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WO2012016266A2 - Tetrahydroanthracenon-derivat - Google Patents

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WO2012016266A2
WO2012016266A2 PCT/AT2011/000334 AT2011000334W WO2012016266A2 WO 2012016266 A2 WO2012016266 A2 WO 2012016266A2 AT 2011000334 W AT2011000334 W AT 2011000334W WO 2012016266 A2 WO2012016266 A2 WO 2012016266A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
use according
resistant
salmonella
talaromanin
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/AT2011/000334
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English (en)
French (fr)
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WO2012016266A3 (de
Inventor
Alexander Pretsch
Heinz Burgmann
Apostolos Georgopoulos
Peter Proksch
Abdessamad Debbab
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sealife Pharma GmbH
Original Assignee
Sealife Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sealife Pharma GmbH filed Critical Sealife Pharma GmbH
Publication of WO2012016266A2 publication Critical patent/WO2012016266A2/de
Publication of WO2012016266A3 publication Critical patent/WO2012016266A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
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    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel tetrahydroanthracenone derivative, a process for its preparation and its use as an anti-infective agent, above all against multiple drug-resistant pathogens.
  • methicillin-resistant Staphylococcus aureus (also abbreviated as MRSA, although more commonly used for "multidrug-resistant Staphylococcus aureus”) means that the use of ⁇ -lactams is ineffective in the therapy of S. aureus, while - For example, glycopeptides show most effect.
  • Altersolanols generally correspond to one (2):
  • R 1 to R 4 may each be H or OH, which in the case of OH in formula (2) in each case gives a chiral carbon atom which may be present both in the R and in the S configuration.
  • the "dimeric" aged porcines are generally of the following formula (3):
  • Flavomannin Such compounds have at least one chiral center in the molecule and are therefore present in the form of enantiomers, with atropisomerism generally also occurring.
  • reports on the antimicrobial efficacy of such compounds are largely missing.
  • only one study is known in which the two atropisomers of atrovirin B, isolated from Talaromyces wortmannii, were tested against microorganisms.
  • the object of the invention was the identification, isolation and preparation of new substances for use as antimicrobial agents in pharmaceutical compositions, especially compounds which show activity against multiple drug resistant (MDR) pathogens.
  • MDR multiple drug resistant
  • the inventors have isolated and characterized from a Talaromyces worfman / culture solution the new chemical compound shown in the formula below: e.ö'-dimethyl ⁇ 'a.S'.e.e' ⁇ '-octahydroxy-ö.S'.e.e'-tetrahydro-l, 1'-bianthracenyl-8,8' (7W, 77- /) -dione.
  • This compound is most likely in the form of several optical isomers because of the two asymmetric carbon atoms at positions 6/6 'and the limited freedom of rotation around the bond between the two anthracenone moieties, their separation and structure elucidation are still not satisfactory a successful degree.
  • the new compound was called by the inventors because of their origin as "Talaromanin":
  • a second aspect of the invention is the use of this novel compound as an anti-infective agent, preferably against Gram-positive and Gram-negative bacteria, in particular as anti-infective agents against multiple drug resistant, MDR) pathogens, propionibacteria and salmonella.
  • the compound is preferably against multiple drug-resistant strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Escherichia coli, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis or faecium, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermis, Acinetobacter baumannii, Enterobacter, Propionibacterium acnes, Clostridium difficile and Enterobacter sp. and against Salmonella enteritidis and Salmonella typhimurium, as evidenced by the later embodiments in detail. As noted in various tests, the new compound is virtually nontoxic.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • Escherichia coli Escherichia coli
  • Klebsiella sp. Pseudomonas aeruginosa
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the novel compound which consists in fermenting a microorganism producing the compound or a precursor thereof under growth conditions, and the compound, optionally after destruction of the cells of the microorganism to increase the yield to win the culture.
  • a pure strain of Talaromyces wortmannii is preferably used as microorganism since the inventors were able to obtain the best yields with this species.
  • any other microorganisms capable of producing the new compound or precursors thereof can also be used for the fermentation.
  • precursors are obtained by the fermentation, these can be converted into the desired new compound by any method well known to those skilled in the art of organic synthesis, wherein optionally also enzyme catalysis process steps can be used to ensure higher stereoselectivity.
  • a possible synthetic route is to isolate a compound from the fermentation broth having a methyl group at C6 and one or more groups (eg, OH groups) at C5, C6 and C7, respectively, which can be conveniently eliminated to form a double bond between C5 and C6 or C6 and C7, and thus to obtain a prochiral center at C6.
  • this double bond can be enzymatically (re) hydrated, which results in a suitable choice of the stereospecificity of the enzyme (eg hydratase, peroxygenase) the desired compound of the present invention.
  • the enzyme eg hydratase, peroxygenase
  • the same procedure can, of course, also be carried out on the corresponding atoms of the second anthracenone main body in the molecule.
  • Suitable enzymes for the synthesis steps for the reaction of precursors of the desired compound can in some cases also be isolated from that used for fermentation or else from another microorganism. The latter case may be useful if, for example, a microorganism produces the desired product, but e.g. in so small amounts or so heavily contaminated that it is more economical to obtain a precursor of the product by culturing another strain (or even another species or genus) and to convert it to the target compound by enzymatic synthesis.
  • the extraction of the compound is carried out according to the present invention, however, preferably by extraction and subsequent isolation from a crude extract of a culture, for example by fractional crystallization or chromatography, more preferably preparative HPLC, which has so far again yielded the best yields with the highest purity.
  • a crude extract of a culture for example by fractional crystallization or chromatography, more preferably preparative HPLC, which has so far again yielded the best yields with the highest purity.
  • other isolation methods such as direct fractional crystallization of the crude extract or absorption methods, conceivable.
  • the person skilled in the art can determine the isolation method suitable for the particular culture (or synthesis or partial synthesis) step without undue experimentation.
  • novel compound of the invention was obtained by cultivating Talaromyces worfmannii and subsequent extraction.
  • Aloe vera The leaves of Aloe vera (true aloe) minced into small pieces were used to insulate the endophytic fungus. The surface of the pieces was sterilized twice with 70% ethanol for 2 minutes and then rinsed with sterile water to remove the alcohol. To distinguish any remaining epiphytic fungi from endophytic fungi, an imprint of the leaf surface on biomalt agar was made. Small tissue samples from the interior were aseptically sliced and pressed into petri dishes on malt agar medium containing antibiotic to suppress bacterial growth.
  • the composition of the insulating medium was as follows: 15 g / l malt extract, 15 g / l agar and 0.2 g / l chloramphenicol in distilled water, pH 7.4-7.8). From the cultures, a pure mushroom strain was obtained by repeated inoculation on malt agar plates.
  • the fungal culture was determined according to a molecular biological protocol by DNA amplification and sequencing of the ITS region as Talaromyces sp. identified. To clarify the species, a sample was sent to the German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH (DSMZ) in Braunschweig, Germany, where the fungal strain was identified as Talaromyces wortmannii. Sequence data were deposited with GenBank under accession number HM 807532.
  • the fractions containing the desired compound were pooled and subjected to semipreparation HPLC (Merck, Hitachi L-7100) using a Eurosphere 100-10 C18 column (300 x 8 mm, L x id) and a linear water-methanol gradient subjected to increasing polarity as eluent. In this way the novel compound of the invention was obtained in pure form.
  • the 1 H-NMR spectrum shows signals of a tertiary methyl group at ⁇ 1, 43 (3H, s, H-1 1), two methylene groups at ⁇ 2.83 (2H, m, H-7) and ⁇ 3.05 ( 2H, m, H-5) and two aromatic protons at ⁇ 6.72 (1H, s, H-4) and ⁇ 6.87 (1H, s, H-10).
  • the 13 C spectrum comprises 15 carbon signals which are measured by DEPT measurements of a methyl group, two methylene groups, two methine groups and ten quaternary carbon atoms can be assigned.
  • the HMBC data confirm this and show proton-carbon distance correlations within the compound.
  • the aromatic proton at ⁇ 6.72 (1 H, s, H-4) correlates with three oxygen-bearing aromatic carbon atoms at ⁇ 159.0, 161, 5, and 167.8, corresponding to C2, C3, and C9. Furthermore, H-4 correlates via ⁇ -correlations also with the carbon atoms C10 and C10a.
  • the COZY spectrum shows far-distance correlations between protons H-5 in an aliphatic ring and proton H-10 in an aromatic ring, which was confirmed by ROESY. Confirmation of the spin system in the aliphatic ring was made by the observed COZY crosspeaks and HMBC measurement.
  • MIC stands for the "minimal inhibitory concentration" (MIC for "minimal inhibitory concentration ”) and refers to the lowest concentration of a substance that can not be observed by the naked eye to increase the number of microorganisms.
  • the MIC is determined by a so-called titer method, in which the substance is diluted out and then the pathogen is added determines the concentration of an antibiotic that just barely inhibits the growth of a bacterial strain.
  • MIC is expressed in micrograms per milliliter (pg / ml) and dilutions are usually in log2 increments.
  • a starting concentration of 250 g / ml was in each case doubled, which consequently resulted in test concentrations of 250 ⁇ g / ml, 125 ⁇ g / ml, 62.5 ⁇ g / ml, 31, 25 ⁇ g / ml, 15.6 ⁇ g / ml, 7.8 pg / ml and so on. Lower values therefore reflect better activity as an anti-infective agent.
  • a new compound which shows very good activity against multi-drug-resistant bacterial pathogens as well as Salmonella and Propionibakterien and therefore broad application as anti-infective agent, as well as feed additive or as an antibacterial agent in medical or cosmetic preparations, eg against acne, can find.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die neue chemische Verbindung 6,6'-Dimethyl-2,2',3,3',6,6',9,9'-octahydroxy-5,5',6,6'-tetrahydro-1,1'-bianthracenyl-8,8'(7H,7'H)-dion ("Talaromanin"), deren Verwendung als Antiinfektivum sowie ein Herstellungsverfahren dafür (Formel (A)).

Description

Tetrahydroanthracenon-Derivat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Tetrahydroanthracenon-Derivat, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Antiinfektivum, vor al- lern gegen mehrfach wirkstoffresistente Erreger.
STAND DER TECHNIK
Durch den höchst erfolgreichen Einsatz antimikrobieller Arzneimittel wurde in den späten 1960er- und frühen 1970er-Jahren angenommen, dass Infektionskrankheiten fortan keine Gefahr mehr darstellen würden. Dies sollte sich als schwerer Irrtum herausstellen, zumal die Mikroben 40 Jahre danach eine größere Bedrohung als jemals zuvor darstellen, weswegen ein dringender Bedarf an neuen antimikrobiellen Wirkstoffen besteht. Heutzutage sind Infektionskrankheiten die dritthäufigste Todesursache in den USA und die zweithäufigste weltweit. Für die meisten dieser Fälle sind un- wirksame antimikrobielle Arzneimittel verantwortlich, und die Resistenz mancher Bakterien und Pilze gegen diese Wirkstoffe stellt in unserer Gesellschaft ein ernstes Problem dar. Statistischen Daten aus den USA zufolge wird der Großteil der im Krankenhaus erlittenen Infektionen (den sog. nosokomialen Infektionen) von wenigen Bakterienspezies hervorgerufen, nämlich von Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter sp., die nach ihren Anfangsbuchstaben als "ESKAPE' -Pathogene bezeichnet werden (Boucher et al., "IDSA Report on Development Pipeline", CID 2009:48, Infectious Disease Society of America, 1. Januar 2009). Mit diesem Begriff soll freilich gleichzeitig ausgedrückt werden, dass sich diese resistenten Erreger der Wirkung antibakterieller Arzneimittel entziehen (engl.: to escape), zumal Antibiotikaresistenz auf molekularer Ebene nichts anderes bedeutet als, dass ein Mikroorganismus die Fähigkeit erlangt hat, sich der wachstumshemmenden oder bakteriziden Wirkung einer antimikrobiellen Substanz zu widersetzen. Das heißt, die Substanz wird klinisch unwirksam. So bedeutet etwa "methicillinresistenter Staphylococcus aureus" (auch als MRSA abgekürzt, wiewohl dieselbe Abkürzung auch in allgemeinerer Weise für "multiresistenten Staphylococcus aureus" gebraucht wird), dass die Verwendung von ß-Lactamen in der Therapie von S. aureus unwirksam ist, während bei- spielsweise Glykopeptide zumeist Wirkung zeigen. Es ist daher unbedingt erforderlich die Wirkung von neuen Antiinfektiva gegen multiresistente Stämmen zu testen, da Wirksamkeit gegen dafür empfindliche Spezies oder Stämme nicht zwangsläufig auch Wirksamkeit gegen multiresistente Bakterien bedeutet, wie auch beispielsweise ein gegen grampositive Bakterien wirksames Mittel nicht notwendigerweise gegen gramnegative Bakterien wirkt oder umgekehrt (siehe u.a. Boucher et al., s.o.).
Neben Bakterien und Pilzen fehlen gegenwärtig aber auch wirksame Strategien gegen respiratorische Viren. Zumeist werden lediglich die Symptome geheilt, ohne das Virus selbst zu bekämpfen. Eine Lösung für die Zukunft könnten vor allem Wirkstoffkombinationen sein.
In der Vergangenheit wurden in endophytischen Pilzen zahlreiche Substanzen zur Bekämpfung der Vermehrung von Mikroorganismen gefunden. Diese Substanzen zeigen in einer Reihe von Fällen sehr gute antibakterielle, antifungale und antivirale Aktivität und könnten für zahlreiche Anwendungen eingesetzt werden (G. A. Strobel, Crit. Rev. Biotechnol. 22, 315-333 (2002)). Aufgrund der Tatsache, dass diesbezügliche Forschung überwiegend akademisch war und nicht direkt die Entwicklung neuer Wirkstoffe zum Ziel hatte, sind heute kaum entsprechende Arzneimittel auf dem Markt. Insbesondere das Screenen gegen resistente Mikroben wurde in der Vergangenheit vernachlässigt, so dass nur einige wenige Substanzen gegen arzneimittel- resistente Mikroben gestestet wurden. Noch schlimmer ist die Lage bei respiratorischen Viren, gegen die bisher nahezu keine Substanzen gescreent wurden. Die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstands haben in früheren Arbeiten (vgl. die österreichischen Patentanmeldungen AT AM 842/09, nunmehr Patent AT 507.298, und AT AM 843/09) die Wirksamkeit von sowohl bekannten als auch neuen Altersolanol- und Alterporriol-Derivaten als Antiinfektiva herausgefunden. Dabei handelt es sich um optisch aktive Anthrachinon-Derivate, die durch die nachstehenden allgemeinen Formeln dargestellt werden können und deren Namen von den Pilzen abgeleitet wurde, aus denen die jeweils ersten Vertreter isoliert werden konnten, nämlich Alternaria solani, einem Schimmelpilz, der die sog. Dürrfleckenkrankheit bei Kartoffeln hervorruft, und Altemaria porri, Erreger der Purpurfleckenkrankheit bei Zwiebelgemüse. Die erste, bereits 1969 isolierte Verbindung wurde als Altersolanol A bezeichnet:
Figure imgf000004_0001
Altersolanol A:
7-Methoxy-2-methyl-(1/?,2S,3/?,4S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1 ,2,3,4,5-penta ydroxyant racen-9, 10-dion
Altersolanole entsprechen im Allgemeinen einer (2):
Figure imgf000004_0002
wobei R1 bis R4 jeweils H oder OH sein können, was im Falle von OH in Formel (2) jeweils ein chirales Kohlenstoffatom ergibt, das sowohl in R- als auch in S-Konfigura- tion vorliegen kann. Die "dimeren" Alterporriole entsprechen im Allgemeinen der folgenden Formel (3):
Figure imgf000004_0003
wobei ähnlich vielfältige Substitutions- und Hydrierungsmuster an den aromatischen Ringen möglich sind wie für die "monomeren" Altersolanole. Aufgrund eingeschränk- ter Freiheit der Rotation um die Achse der chemischen Bindung zwischen den An- thrachinon-Kernen liegen zahlreiche Alterporriol-Derivate in Form zweier Atropisome- re vor. Die Erfinder haben in Ergänzung der wenigen älteren Berichte über mögliche anti- infektive Wirksamkeit derartiger Verbindungen herausgefunden, dass es unmöglich ist vorherzusagen, ob ein bestimmtes Altersolanol- bzw. Alterporriol-Isomer oder -Derivat antiinfektive Wirkung zeigt oder nicht, geschweige denn gegen welche Gattungen oder gar Spezies von (Mikro-)Organismen (d.h. Viren, Bakterien, Pilze).
Dies gilt natürlich gleichermaßen für andere, strukturell ähnliche Mono- und Bis- anthracenone. Bekannte Vertreter, wie die nachstehend als Beispiele für mögliche Substitutionsmuster-Variationen angeführten Atrovirin B (erstmalig aus Cortinarius atrovirens isoliert), Icterinoidin und Flavomannin, wurden zumeist ebenfalls aus Pil- zen isoliert und finden gelegentlich auch in der Medizin Verwendung. So haben sich beispielsweise Flavomannine und Methylether davon aufgrund ihrer antiproliferativen Wirkung als wirksame Antitumormittel erwiesen.
Figure imgf000005_0001
Atrovirin B Icterinoidin
Figure imgf000005_0002
Flavomannin Derartige Verbindungen weisen zumindest ein Chiralitätszentrum irn Molekül auf und liegen daher in Form von Enantiomeren vor, wobei in der Regel auch Atropisomerie auftritt. Berichte bezüglich der antimikrobiellen Wirksamkeit derartiger Verbindungen fehlen jedoch weitestgehend. So ist lediglich eine Studie bekannt, in der die beiden Atrop- isomere von Atrovirin B, aus Talaromyces wortmannii isoliert, gegen Mikroorganismen getestet wurden. Als Ergebnis zeigten beide Isomere keinerlei Aktivität gegen Bacillus subtilis, Saccharomyces cerevisiae, Cladospohum cucumerinum und Clado- sporium herbarum (I.D. Intriani, "Biodiversität von Pilzen mariner Herkunft und Identifizierung ihrer Sekundärstoffe", Diss., Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (2007)).
Das Ziel der Erfindung war vor diesem Hintergrund die Identifikation, Isolierung und Herstellung neuer Substanzen zur Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe in phar- mazeutischen Zusammensetzungen, vor allem von Verbindungen, die Aktivität gegen mehrfach wirkstoffresistente ("multiple drug resistant", MDR-) Erreger zeigen.
Die Erfinder konnten nun im Verlauf ihrer Forschungen eine Substanz mit bisher unveröffentlichter Struktur, d.h. eine neue chemische Verbindung, identifizieren, die gu- te Aktivität gegen Mikroorganismen, insbesondere auch gegen M DR-Erreger, zeigt.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Konkret haben die Erfinder aus einer Talaromyces worfman/i/V- ulturlösung die in nachstehender Formel dargestellte neue chemische Verbindung isoliert und charak- terisiert: e.ö'-Dimethyl^^'.a.S'.e.e'^.Q'-octahydroxy-ö.S'.e.e'-tetrahydro-l , 1 '-bianthra- cenyl-8,8'(7W,77-/)-dion. Diese Verbindung liegt aufgrund der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome an den Positionen 6/6' und der eingeschränkten Freiheit der Rotation um die Bindung zwischen den beiden Anthracenon-Einheiten höchstwahrscheinlich in Form von mehreren optischen Isomeren vor, deren Trennung und Strukturauf- klärung bislang noch nicht in zufrieden stellendem Ausmaß gelungen ist. Die neue Verbindung wurde von den Erfindern aufgrund ihrer Herkunft als "Talaromanin" bezeichnet:
Figure imgf000007_0001
Talaromanin
Bezüglich der Nomenklatur sei darauf hingewiesen, dass für derartige Anthracen- Dimerstrukturen anstelle von Bianthracenyl auch die Bezeichnungen Biathracen oder Bisanthracen geläufig sind, wobei die Nummerierung der Kohlenstoffatome mitunter an der Stelle der Ketogruppe beginnt, was die neue Verbindung zu einem 8,8'-Bi(s)- anthracen machen würde. In Anlehnung an Biphenyl und andere Biaryle sind derartige Verbindungen jedoch gemäß lUPAC-Empfehlungen als 1 ,1'-Bianthracenyle zu bezeichnen.
Da die neue Verbindung in Screening-Versuchen ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung zeigte, besteht ein zweiter Aspekt der Erfindung in der Verwendung dieser neuen Verbindung als Antiinfektivum, vorzugsweise gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere als Antiinfektiva gegen mehrfach wirkstoffresisten- te ("multiple drug resistant", MDR-) Erreger, Propionibakterien und Salmonellen.
Speziell wird die Verbindung vorzugsweise gegen mehrfach wirkstoffresistente Stämme von methicillinresistentem Staphylococcus aureus (MRSA), Escherichia coli, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis bzw. faecium, Strep- tococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermis, Acinetobacter baumannii, Enterobacter, Propionibacterium acnes, Clostridium difficile und Enterobacter sp. sowie gegen Salmonella enteritidis und Salmonella typhimurium eingesetzt, was durch die späteren Ausführungsbeispiele im Detail belegt wird. Wie in verschiedenen Tests festgestellt wurde, ist die neue Verbindung nahezu nichttoxisch. Daher sollte diese auch in verhältnismäßig hohen Dosen, wie z.B. mehreren hundert Milligramm pro Tag, eingenommen oder auch topisch verabreicht werden können, ohne unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Die genauen Dosierun- gen, Verabreichungswege und Formulierungen sind Gegenstand derzeitiger Forschungen der Erfinder, können aber auch vom einschlägigen Fachmann für den jeweiligen Zweck ohne übermäßiges Experimentieren ermittelt werden. Aufgrund dessen und ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit gegen Salmonellen und Propionibakte- rien wird auch eine Verwendung der neuen Verbindung als Futtermittelzusatz für Nutztiere, insbesondere Schweine, sowie als Inhaltstoff für medizinische oder kosmetische Präparate, insbesondere gegen Akne, z.B. als Creme, Tinktur, Lotion oder dergleichen, in Betracht gezogen. Sonstige Begleitstoffe solcher Futtermittelzusätze und kosmetischer Präparate sind nicht speziell eingeschränkt, solange die Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindung nicht beeinträchtigt wird, und können bei- spielsweise weitere pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe, pharmazeutisch annehmbare Träger und Exzipienten, Vitamine usw. umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung, das darin besteht, einen die Verbindung oder einen Vorläufer da- von produzierenden Mikroorganismus unter Wachstumsbedingungen zu fermentieren und die Verbindung, gegebenenfalls nach Zerstörung der Zellen des Mikroorganismus zur Erhöhung der Ausbeute, aus der Kultur zu gewinnen. In einem solchen Fermentationsverfahren wird als Mikroorganismus vorzugsweise ein reiner Stamm von Talaromyces wortmannii eingesetzt, da die Erfinder mit dieser Spezies die bes- ten Ausbeuten erzielen konnten. Alternativ dazu können jedoch auch beliebige andere Mikroorganismen, die in der Lage sind, die neue Verbindung oder Vorstufen davon zu produzieren, zur Fermentation eingesetzt werden. Werden durch die Fermentation Vorstufen erhalten, können diese nach beliebigen, dem einschlägigen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese wohlbekannten Verfahren in die gewünschte neue Verbindung übergeführt werden, wobei gegebenenfalls auch Verfahrensschritte unter Enzymkatalyse eingesetzt werden können, um höhere Stereoselektivität zu gewährleisten. Ein möglicher Syntheseweg besteht im Isolieren einer Verbindung aus der Fermentationsbrühe, die eine Methylgruppe an C6 sowie eine oder mehrere Gruppen (z.B. OH-Gruppen) an C5, C6 bzw. C7 aufweist, die auf geeignete Weise eliminiert werden können, um eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 bzw. C6 und C7 und so- mit ein prochirales Zentrum an C6 zu erhalten. Anschließend kann diese Doppelbindung enzymatisch (re)hydratisiert werden, was bei geeigneter Wahl der Stereospezi- fität des Enzyms (z.B. Hydratase, Peroxygenase) die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung ergibt. Dieselbe Vorgangsweise kann natürlich auch an den entsprechenden Atomen des zweiten Anthracenon-Grundkörpers im Molekül durch- geführt werden.
Geeignete Enzyme für die Syntheseschritte zur Umsetzung von Vorläufern der gewünschten Verbindung können in manchen Fällen ebenfalls aus dem zur Fermentation eingesetzten oder auch aus einem anderen Mikroorganismus isoliert werden. Letzterer Fall kann sinnvoll sein, wenn beispielsweise ein Mikroorganismus zwar das gewünschte Produkt produziert, aber z.B. in so geringen Mengen oder so stark verunreinigt, dass es wirtschaftlicher ist, durch Kultivierung eines anderen Stamms (oder sogar einer anderen Spezies oder Gattung) einen Vorläufer des Produkts zu erhalten und diesen mittels enzymatischer Synthese zur Zielverbindung umzusetzen.
Die Gewinnung der Verbindung erfolgt gemäß vorliegender Erfindung jedoch vorzugsweise durch Extraktion und anschließende Isolierung aus einem Rohextrakt einer Kultur, z.B. mittels fraktionierter Kristallisation oder Chromatographieverfahren, noch bevorzugter präparativer HPLC, was bisher erneut die besten Ausbeuten bei gleichzeitig höchster Reinheit ergeben hat. Freilich sind speziell bei Ansätzen in größerem Maßstab auch andere Isolierungsverfahren, wie z.B. direkte fraktionierte Kristallisation des Rohextrakts oder auch Absorptionsmethoden, denkbar. Der Fachmann kann jedoch ohne übermäßiges Experimentieren das für den jeweiligen Kultivie- rungs- (bzw. Synthese- oder Partialsynthese-) Schritt geeignete Isolierungsverfahren ermitteln. BEISPIELE
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf konkrete Ausführungsbeispiele näher beschrieben, die jedoch den Schutzumfang nicht einschränken sollen. Die neue Verbindung der Erfindung wurde durch Kultivierung von Talaromyces worf- mannii und anschließende Extraktion erhalten.
Isolierung des Mikroorganismus
In kleine Stückchen zerkleinerte Blätter von Aloe vera (Echte Aloe) wurden zur Isolie- rung des endophytischen Pilzes verwendet. Die Oberfläche der Stücke wurde zweimalig mit 70%igem Ethanol 2 min lang sterilisiert und danach mit sterilem Wasser abgespült, um den Alkohol zu entfernen. Zur Unterscheidung etwaiger verbliebener epi- phytischer Pilze von endophytischen Pilzen wurde ein Abdruck der Blattoberfläche auf Biomalzagar angefertigt. Kleine Gewebeproben aus dem Inneren wurden asep- tisch aufgeschnitten und in Petrischalen auf Malzagarmedium gepresst, das zur Unterdrückung von bakteriellem Wachstum ein Antibiotikum enthielt. Die Zusammensetzung des Isoliermediums war folgende: 15 g/l Malzextrakt, 15 g/l Agar und 0,2 g/l Chloramphenicol in destilliertem Wasser, pH 7,4-7,8). Aus den Kulturen wurde durch wiederholtes Überimpfen auf Malzagarplatten ein reiner Pilzstamm erhalten.
Die Pilzkultur wurde nach einer molekularbiologischen Vorschrift mittels DNA-Amplifi- kation und Sequenzierung der ITS-Region als Talaromyces sp. identifiziert. Zur Klärung der Spezies wurde eine Probe an die Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) in Braunschweig, Deutschland, gesandt, wo der Pilzstamm als Talaromyces wortmannii identifiziert wurde. Die Sequenzdaten wurden bei GenBank unter der Zugriffsnummer HM 807532 hinterlegt.
Kultivierung
Zur Kultivierung von Talaromyces wortmannii wurden zwei 1-Liter-Erlenmeyer-Kol- ben, die jeweils 100 g Reis und 100 ml destilliertes Wasser enthielten, autoklaviert, um ein gequollenes, festes Reismedium zu erhalten. Ein kleiner Teil des obigen Isoliermediums, das den reinen Pilzstamm enthielt, wurde unter sterilen Bedingungen auf das feste Reismedium aufgebracht, und der Pilz wurde bei Raumtemperatur (22 °C) 40 d lang kultiviert.
Extraktion und Isolierung
Nach 40 d wurde die Kultur zweimal mit 300 ml Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen n-Hexan und 90%igem Methanol verteilt. Eindampfen der Methanol-Phase ergab einen Rückstand, der Säulenchromatographie über eine Diaion HP20-Säule mit Laufmitteln abnehmender Polarität, nämlich Wasser/Methanol, Aceton/Methanol und reinem Aceton, unter Detektion mittels Dünnschichtchromatographie (DC) auf Kieselgel F245 (Merck, Darmstadt, Deutschland) unterzogen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und semipräparati- ver HPLC (Merck, Hitachi L-7100) unter Verwendung einer Eurosphere 100-10 C18- Säule (300 x 8 mm, L x i.d.) und eines linearen Wasser-Methanol-Gradienten mit zu- nehmender Polarität als Laufmittel unterzogen. Auf diese Weise wurde die neue Verbindung der Erfindung in reiner Form erhalten.
Analytik
Diese Verbindung wurde als braunes, amorphes Pulver mit guter Löslichkeit in Me- thanol erhalten. Im UV-Spektrum sind Maxima bei 234,7, 279,4 und 410,3 nm zu erkennen. Bei der obigen HPLC wurde eine Retentionszeit von 23,6 min festgestellt. Aus dem ESI-MS-Spektrum im positiven Modus ergibt sich das Molekülion bei m/z [M+H]+ 547,4 als Basispeak, während die Messung im negativen Modus einen Molekülion-Peak bei m/z [M-H] 545,4 zeigt, woraus ein Molekulargewicht von etwa 546 g/mol folgt. Aus dem Wert m/z [M+H]+ 547,2074 als Pseudomolekülion-Peak bei HRESI-MS ergibt sich die Summenformel zu C30H27O10 (ber.: 547,53), d.h. eine Summenformel von C30H26O10, woraus ein Molekulargewicht von 546,52 folgt. Die Daten der 1H- und 13C-NMR-Spektren sind in nachstehender Tabelle 1 angegeben. Das 1H- NMR-Spektrum zeigt Signale einer tertiären Methylgruppe bei δ 1 ,43 (3H, s, H-1 1), zwei Methylengruppen bei δ 2,83 (2H, m, H-7) und δ 3,05 (2H, m, H-5), sowie zwei aromatische Protonen bei δ 6,72 (1 H, s, H-4) und δ 6,87 (1 H, s, H-10). Das 13C- Spektrum umfasst 15 Kohlenstoffsignale, die gemäß DEPT-Messungen einer Methyl- gruppe, zwei Methylengruppen, zwei Methingruppen und zehn quaternären Kohlenstoffatomen zugeordnet werden können. Die HMBC-Daten bestätigen dies und zeigen innerhalb der Verbindung Proton-Kohlenstoff-Fernkorrelationen. Das aromatische Proton bei δ 6,72 (1 H, s, H-4) korreliert mit drei Sauerstoff tragenden aromati- sehen Kohlenstoffatomen an δ 159,0, 161 ,5 und 167,8, die C2, C3 und C9 entsprechen. Weiters korreliert H-4 über ω-Korrelationen auch mit den Kohlenstoffatomen C10 und C10a. Darüber hinaus zeigt das COSY-Spektrum Fernkorrelationen zwischen den in einem aliphatischen Ring liegenden Protonen H-5 und dem in einem aromatischen Ring liegenden Proton H-10, was mittels ROESY bestätigt wurde. Eine Bestätigung des Spinsystems im aliphatischen Ring erfolgte durch die beobachteten COSY-Crosspeaks und die HMBC-Messung.
Tabelle 1: H-NMR- und 13C-NMR-Daten
Figure imgf000012_0001
* 13C-Daten wurden dem HMBC-Spektrum entnommen.
Die Aufklärung der Stereochemie an den chiralen Zentren und der Ra- und Sa- bzw. Plus- (P-) und Minus- (M-) Konfigurationen der höchstwahrscheinlich vorhandenen Atropisomere soll in Kürze erfolgen.
Aktivitätsbestimm u ng
Die Aktivität der neuen Verbindung wurden in zwei unterschiedlichen Screeningsys- temen getestet. Die antibakterielle Aktivität wurde in einem MHK-Test untersucht. MHK steht für die "minimale Hemm-Konzentration" (engl.: MIC für "minimal inhibitory concentration") und bezeichnet die niedrigste Konzentration einer Substanz, bei der mit bloßem Auge keine Vermehrung von Mikroorganismen wahrgenommen werden kann. Bestimmt wird die MHK mit einem so genannten Titerverfahren, bei dem die Substanz ausverdünnt und anschließend der Erreger zugefügt wird. In der Regel wird so die Konzentration eines Antibiotikums bestimmt, die das Wachstum eines Bakterienstamms gerade noch hemmt.
Die MHK wird in Mikrogramm pro Milliliter (pg/ml) angegeben, und die Verdünnungen erfolgen in der Regel in log2-Schritten. Hierin wurde eine Ausgangskonzentration von 250 g/ml jeweils auf das Doppelte verdünnt, was folglich Testkonzentrationen von 250 Mg/ml, 125 Mg/ml, 62,5 Mg/ml, 31 ,25 Mg/ml, 15,6 Mg/ml, 7,8 pg/ml usw. ergab. Niedrigere Werte spiegeln demnach bessere Aktivität als Antiinfektivum wider.
Die Tests wurden nach den vom EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) geforderten Standards durchgeführt. In der umseitigen Tabelle 2 sind die Testergebnisse bezüglich der antiinfektiven Wirkung gegen einige multiresistente Bakterien für die neue Verbindung sowie einige bekannte Vergleichssubstanzen angeführt. Sämtliche Daten sind Mittelwerte von Mehrfachbestimmungen. Es ist klar ersichtlich, dass die neue Verbindung der Erfindung - mitunter ausgezeichnete - Aktivität gegen sämtliche getesteten Bakterienspezies zeigt, wobei sie in dieser Testreihe ein sehr breites Aktivitätsspektrum aufweist, gegen sämtliche getesteten Bakterien zumindest gleich wirksam wie oder sogar besser war als die Vergleiche und somit einen bestens geeigneten Kandidaten für Wirkstoffe in Breitband-Anti- biotika, als Futtermittelzusatz, insbesondere gegen Salmonellen, sowie als Wirkstoff in medizinischen oder kosmetischen Präparaten gegen Akne darstellt. Insbesondere letztere Anwendung empfiehlt sich, zumal die neue Verwendung in den Tests gegen Propionibacterium acnes die beste Aktivität gezeigt hat, die sogar höher war als jene der bekannten antibakteriellen Vergleichssubstanzen Altenusin und Macrosporin. Tabelle 2: MHK-Werte bei Bakterien
Figure imgf000014_0001
EC E. coli
KL Klebsiella sp.
PS Pseudomonas aeruginosa
EK Enterococcus faecalis bzw. faecium
MRSA methicillinresistenter Staphylococcus aureus
STR Streptococcus pneumoniae
SE Staphylococcus epidermis
AB Acinetobacter baumannii
EB Enterobacter sp.
PB Propionibacterium acnes
CL Clostridium difficile
SA Salmonella enteritidis
ST Salmonella typhimurium
Somit wird eindeutig belegt, dass gemäß vorliegender Erfindung eine neue Verbindung bereitgestellt wird, die sehr gute Wirksamkeit gegen mehrfach arzneimittelresis- tente bakterielle Erreger sowie gegen Salmonellen und Propionibakterien zeigt und daher breite Anwendung als Antiinfektivum, so auch als Futtermittelzusatz oder als antibakterieller Wirkstoff in medizinischen oder kosmetischen Präparaten, z.B. gegen Akne, finden kann.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. e.e'-Dimethyl^^'.S.S'.e.e'.Q.g'-octahydroxy-ö.S'.e.e'-tetrahydro-l , 1 '-bianthra- cenyl-8,8'(7H,7'H)-dion ("Talaromanin"):
Figure imgf000016_0001
Talaromanin
2. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Antiinfektivum.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung gegen grampositive und/oder gramnegative Bakterien eingesetzt wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung als Antiinfektivum gegen mehrfach wirkstoffresistente ("multiple drug resistant", MDR-) Erreger eingesetzt wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung gegen mehrfach wirkstoffresistente Stämme, ausgewählt aus Stämmen von Staphylococcus aureus (MRSA), Escherichia coli, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis bzw. faecium, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermis, Acinetobacter baumannii, Clostridium difficile und Enterobacter sp., eingesetzt wird.
6. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung als Wirkstoff gegen Salmonellen, z.B. Salmonella enteritidis und Salmonella typhi- murium, eingesetzt wird.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung als Futtermittelzusatz eingesetzt wird.
8. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung gegen Priopionibakterien, z.B. Propionibacterium acnes, eingesetzt wird.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung als Wirkstoff in einem medizinischen oder kosmetischen Präparat gegen Akne eingesetzt wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein die Verbindung produzierender Mikroorganismus, insbesondere ein Stamm von Talaromyces wortmannii, unter Wachstumsbedingungen fermentiert wird und die Verbindung, gegebenenfalls nach Zerstörung der Zellen des Mikroorganismus, aus der Kultur gewonnen wird.
1 1. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung durch Extraktion und anschließende Isolierung aus dem Rohextrakt gewonnen wird.
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