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WO2012054996A1 - Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses compostos; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos - Google Patents

Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses compostos; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos Download PDF

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WO2012054996A1
WO2012054996A1 PCT/BR2011/000389 BR2011000389W WO2012054996A1 WO 2012054996 A1 WO2012054996 A1 WO 2012054996A1 BR 2011000389 W BR2011000389 W BR 2011000389W WO 2012054996 A1 WO2012054996 A1 WO 2012054996A1
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WO
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formula
och
compounds
aryl
heteroaryl
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PCT/BR2011/000389
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English (en)
French (fr)
Inventor
Lídia MOREIRA LIMA
Jesus De Lacerda Barreiro Eliezer
Kleiton Freitas De Lima Cleverton
Raquel De Oliveira Lopes
Ana Luisa Palhares De Miranda
Euzenir Nunes Sarno
Roberta Olmo Pinheiro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ
Fundacao Oswaldo Cruz
Original Assignee
Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ
Fundacao Oswaldo Cruz
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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Definitions

  • the present invention relates to functionalized and congenic aryl and / or heteroaryl urea derivatives of formula (I) and (II), more particularly, it relates to ethyl 2- (3-cyclohexylurido) -4,5-dimethoxybenzoate derivatives (LASSBIO-
  • Mitogen-Activated Protein Kinase p38 is a serine threonine kinase activated by stress factors and inflammatory stimuli [Zhang, J .; Shen, B .; Lin, A. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2006, 28, 286]; It is involved in the biosynthesis of proinflammatory cytokines such as TNF- ⁇ and IL- ⁇ ⁇ at transduction and translation levels.
  • proinflammatory cytokines such as TNF- ⁇ and IL- ⁇ ⁇ at transduction and translation levels.
  • Several members of the protein kinases family have been identified so far. These enzymes catalyze the phosphorylation reaction of different substrates, performing primary functions at virtually every stage of cell life.
  • There are currently four known members of the MAP-p38 family designated by the letters ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ . These isoforms differ in tissue distribution, activation of other kinases, and substrate phosphorylation [Lee, JC et ah, at
  • the degree of homology of p38a in relation to ⁇ 38 ⁇ , ⁇ 38 ⁇ and ⁇ 38 ⁇ is 75, 62, and 64%, respectively.
  • expression of p38a and related kinases may vary, this enzyme is predominantly expressed in cells involved with the organism's inflammatory and immunomodulatory response [Lee, JC et al., Nature, 1994, 372, 739], justifying its central role in the development. of pathologies of inflammatory origin.
  • p38 MAPK played a key role in inflammatory processes, coupled with demonstration of the beneficial effects of p-38 inhibitors in animal models of inflammation and pain, make p38 MAPK an attractive target for therapeutic intervention to treat different diseases of acute and / or chronic inflammatory origin and for the control of inflammatory and neuropathic pain [Coulthard, LR et al., Trends in Molecular Medicine, 2009, 75, 369].
  • An object of the present invention is the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and (II), as well as their salts and / or solvates and / or polymorphs, capable of inhibiting human and non-human mammalian animals.
  • protein kinases belonging to the MAPK family are functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and (II), as well as their salts and / or solvates and / or polymorphs, capable of inhibiting human and non-human mammalian animals.
  • Still further object of the present invention are the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and (II). as well as their salts and / or solvates and / or polymorphs capable of modulating the expression and / or inhibition of cytokines, particularly TNF and IL 1 ⁇ in human and non-human mammalian animals.
  • the third object of the present invention relates to the process of synthesizing functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and (II), as well as their derivatives, their possible salts and / or solvates and / or polymorphs capable of inhibit the protein kinases of the MAP family.
  • the fourth object of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of general formula.
  • the fifth object of the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition containing the aryl and / or heteroaryl urea compounds and / or their salts, solvates and / or polymorphs capable of inhibiting the MAPK family protein kinases in the treatment of processes. or diseases related to the regulation of MAPK family protein kinases in human and non-human mammalian animals.
  • the sixth object of the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament containing the aryl and / or heteroaryl urea compounds and / or their salts, solvates and / or polymorphs capable of modulating expression and / or TNF and IL1 ⁇ production and / or inhibit the protein kinases of the family
  • MAPK MAPK
  • the seventh object of the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament containing the aryl and / or heteroaryl urea compounds and / or their salts, solvates and / or polymorphs capable of modulating the composition.
  • FIG. 1 shows the effect of LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496 and LASSBio-1497, compared to the effect of LASSBio-998 and SB203580 standards on TNF (A) gene expression and secretion.
  • Figure 2- Figure 5 shows the effect of LASSB io-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496 and LASSBio-1497, compared to the effect of LASSBio-998 and SB203580 standards on the human macrophage cell viability model. performing the MTT test.
  • Figure 3- Figure 3 shows the effect of LASSBio-1 94, LASSBio-1495, LASSBio-1496 and LASSBio-1497, compared to the effect of LASSBio-998 and SB203580 standards on IL- ⁇ ⁇ (A) gene expression. and in the secretion of IL- ⁇ in LPS-stimulated THP-1 cells. P ⁇ 0.05 relative to the vehicle.
  • Figure 4- Figure 4 shows the effect of LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496, and LASSBio-1497 compared to the effect of LASSBio-998 and SB203580 standards on inhibition of MAPK p38 phosphorylation by Western blot. Blotting.
  • Figure 5- Figure 5 shows the temporal antihypernociceptive effect of LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496, and LASSBio-1497 compared to the effect of LASSBio-998 and SB203580 standards on the capsaicin-induced thermal hypernociception model ( A) and (B).
  • N of 8-10 animals, dose 100 imol / kg orally, * P ⁇ 0.05 compared to vehicle.
  • kinases are responsible for protein phosphorylation in cells, with ATP as a substrate, while phosphatases regulate this phosphorylation.
  • phosphatases regulate this phosphorylation.
  • kinases have become the most studied pharmacological target by pharmaceutical industries in the search for inhibitors of these proteins for the treatment of chronic inflammatory diseases.
  • the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of general formula (I) and (II), as well as their salts and solvates and / or polymorphs which are the object of this invention, are capable of inhibiting protein kinases, being more precise those of MAPK family such as extracellularly regulated protein kinases (ERKs), N-terminal C-junction protein kinases (JNKs) stress-activated protein kinases (MAPK p38) and ERK5 (also known as BMK 1), most preferably , for the present invention, inhibition of MAPKp-38 protein kinase and its isoforms.
  • MAPKs extracellularly regulated protein kinases
  • JNKs N-terminal C-junction protein kinases
  • MAPK p38 stress-activated protein kinases
  • BMK 1 also known as BMK 1
  • p-38 MAPKs Inhibition of p-38 MAPK by the compounds is prevalent because they bind to a different site than ATP, known as the allosteric site. Following this binding, p-38 MAPKs decrease their affinity for their natural substrate, ATP, thereby disrupting activation and transcription cascade of proinflammatory cytokines involved in inflammatory processes and diseases,
  • R may be any cycloalkane group of 3 to 7 carbon atoms, alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, aryl and heteroaryl; whereas such radicals may further be optionally substituted, unsaturated and / or branched
  • R a group is OH, OCH 3, OC 2 H 5, OCH (CH 3) 2, OC (CH 3) 3, NH 2, NHCH 3, NHC 2 H 5, NHCH (CH 3), NC (CH 3) 3, N (C 2 H 5) 2, N (CH 3) 2, NH H 2
  • Y may be C, CH, N, NH where Y 1 may be C 1 CH, N, NH where R 1 is any cycloalkane group of 3 to 7 carbon atoms, alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, aryl and heteroaryl, and such radicals may further be optionally substituted, unsaturated and / or branched.
  • the compounds of formula (I) and (II), as well as six salts and / or solvates and / or polymorphs, in addition to inhibiting MAPK protein kinases, are:
  • R may be any cycloalkane group of 3 to 7 carbon atoms, alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, aryl and heteroaryl; wherein such radicals may further be optionally substituted, unsaturated and / or branched.
  • R is OH, OCH 3, OC 2 H 5, OCH (CH 3) 2, OC (CH 3) 3, NH 2, NHCH 3, NHC 2 H 5, NHCH (CH 3), NC (CH 3) 3, N (C 2 H 5) 2, N (CH 3 ) 2, NHNH 2; where Y may be C, CH, N, NH; where Y1 may be C, CH, N, NH; where R1 is any cycloalkane group of 3 to 7 carbon atoms, alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, aryl and heteroaryl; wherein such radicals may further be optionally substituted, unsaturated and / or branched.
  • R 1 is a cycloeptyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclopropyl group.
  • X may be H, O, OH, OCH 3, N, NH, NH 2;
  • XI may be H, O, OH, OCH 3 , CH 2 , N, NH, NH 2 ; where n may be 0, C3 ⁇ 4, CH, C 2 H 4. 1,000389
  • the synthesis process of the compounds of formula (I) and (II) comprises the formation of a functionalized carbamate intermediate obtained by the reaction between a functionalized amine and p-nitrophenyl chloroformate.
  • Step (a) - Condensation of the amine of molecular formula (III) and / or molecular formula (IV) to -nitrophenyl chloroformate to obtain carbamate of formula (V) and / or formula (VI)
  • Step (b) Nucleophilic addition followed by elimination of functionalized amines (H 2 R 1) to the carbamate intermediate of formula V and / or VI.
  • Step (a) occurs by nucleophilic addition of the amine of formula (III) for synthesis of the compound of formula (I) or the amine of formula (IV) to form the compound of formula (II).
  • radicals R may be OH, OCH 3, OC 2 H 5) OCH (CH 3 ) 2 .
  • Y may be C, 0; where Y1 may be N, CH, NH;
  • X may be H, O, OH, OCH 3; CH 2 , N, NH, NH 2 ; and where XI may be O, OH, OCH 3 .
  • CH 2 , N, NH, NH 2 with the -nitrophenyl chloroformate in chloroform medium where the radicals R may be OH, OCH 3, OC 2 H 5) OCH (CH 3 ) 2 .
  • the reaction begins with the addition of 0.2 to 2 mmol of the chosen amine, preferably 0.5 to 1.0 mmol of the precursor amine in a flask containing chloroform and ⁇ -nitrophenylchloroformate.
  • the mixture is kept at room temperature under magnetic stirring for up to 24 hours.
  • the step is completed with the formation of a compound, the carbamate of formula V and / or VI.
  • Purification of the intermediate carbamate is accomplished by recrystallization from organic solvent such as ethanol, propanol, hexane, propanone, preferably hexane, most preferably n-hexane.
  • Step (b) is based on treating the functionalized carbonate intermediate of formula (V) and / or formula (VI) with a functionalized amine (NH 2 R
  • (I) and (II) which are purified by recrystallization using an organic solvent or organic-water solvent mixture, this organic solvent may be ethanol, propanol, isopropanol, isobutanol, acetone, acetate, dichloromethane, preferably ethanol being most preferably the ethanol / water mixture in a 1: 1 ratio.
  • Functionalized carbonate prepared in the previous step (a) has the general formula V and / or VI
  • the fourth object of the invention is a pharmaceutical composition containing alone or in combination the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and / or (II), and / or their salts and solvates and / or polymorphs.
  • inhibition of MAP family protein kinases preferably MAP p38 and its isoforms ⁇ 38 ⁇ , ⁇ 38 ⁇ , ⁇ 38 ⁇ and ⁇ 38 ⁇ , in human and non-human mammals.
  • non-active pharmaceutical substances such as adjuvants, excipients, dispersants, antioxidants, emollients, sweeteners, flavorings, preservatives, in addition to other non-active pharmaceutical substances already known to one skilled in the art.
  • Our fifth object is a pharmaceutical composition containing alone or in combination the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and (II), and / or their salts and solvates and / or porphorphs, for the modulation of expression of TNF and IL 1 ⁇ proinflammatory leucines in human and non-human mammalian animals.
  • Other non-active pharmaceutically active substances already known in the art are included in this composition, preferably being adjuvants, excipients, dispersants, antioxidants, emollients, sweeteners, flavorants, preservatives.
  • the concentration of compounds found in these compositions are all those pharmaceutically acceptable for them, and may range from 0.026 mmol to 2.6 mmol, preferably 0.078 mmol to 0.78 mmol.
  • Our sixth object describes the use of the pharmaceutical composition containing alone or in combination the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and (II), and / or their salts and solvents and / or polymorphs, for production. of a medicament used for the treatment and / or prevention of acute and / or chronic inflammatory diseases associated with inhibition of MAPK family protein kinases and modulation of TNF and IL 1 ⁇ proinflammatory leucine expression in human and non-human mammalian animals.
  • the last object of this invention relates to the use of a pharmaceutical composition containing alone or in combination the functionalized aryl and / or heteroaryl urea compounds of formula (I) and (II), and / or their salts and solvates and / or polymorphs, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of acute and / or chronic and / or neuropathic pain-related disorders in human and non-human mammalian animals.
  • These compounds are capable of modulating TNF and IL 1 ⁇ expression and / or production and / or inhibiting MAPK family protein kinases.
  • Experiments were performed with LPS-stimulated THP-1 cells. P ⁇ 0.05 with respect to the vehicle, where it has been shown that the compounds of the present invention are capable of modulating TNF expression and / or production as shown in Figure 1.
  • disorders and diseases mentioned above include the different forms of arthritis, preferably rheumatoid arthritis, osteoarthritis, lupus, psoriasis, Crohn's disease, asthma. COPD, melanoma, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
  • neuropathic pain associated with the aforementioned disorders and / or any pain (i.e. painful) manifestation dependent on the involvement of MAPKs.
  • MAPKs preferably MAPK p38, and / or proinflammatory cytokines, particularly IL1 ⁇ and TNF ⁇ .
  • the foregoing medicaments may be found in various pharmaceutical forms described in the state of the art, however, preferably being the oral dosage forms. More preferably, for this invention, the oral dosage forms are tablets, lozenges, capsules, pills, pills, syrups, suspension, emulsion and solutions, including the slow, sustained or prolonged release oral dosage forms. .

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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos aril e/ou heteroaril uréias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e/ou solvatos e polimorfos capazes de atuar na inibição de proteínas quinases da família MAPK e, ainda, na modulação das citocinas como TNF e IL1β. Além disso, a invenção descreve um processo sintético para tais compostos, o preparo de uma composição farmacêutica que será utilizada na produção de medicamentos para o tratamento ou prevenção de distúrbios associados à dor aguda ou crónica, bem como no tratamento de doenças de natureza inflamatórias, sendo esta inflamação aguda ou crónica.

Description

Relatório Descritivo
COMPOSTOS ARIL E/OU HETERO ARIL URÉIAS FUNCIONALIZADOS;
PROCESSO DE SÍNTESE DESSES COMPOSTOS; COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA CONTENDO TAIS COMPOSTOS E USOS
Campo da Invenção
t
A presente invenção está relacionada a derivados aril e/ou heteroaril uréias funcionalizadas e congéneres de fórmula geral (I) e (II), mais particularmente, relaciona-se a derivados 2-(3-cicloexilureido)-4,5-dimetoxibenzoato de etila (LASSBio-
1494) , 6-(3-cicloexilureido)-l ,3-benzodioxola-5-carboxilato de metila (LASSBio-
1495) , 2-(3-cicloexilureido)-benzoato de etila (LASSBio-1496), 2-(3-cicloexilureido)- piridina-3-carboxilato de metila (LASSBio-1497) e seus solvatos e polimorfos, bem como a um processo para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a seu emprego como agente terapêutico para o tratamento de doenças de origem inflamatória e da dor aguda e/ou crónica e/ou neuropática.
Antecedentes da Invenção
A proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAP p38) é uma serina- treonina quinase ativada por fatores de estresse e estímulos inflamatórios [Zhang, J.; Shen, B.; Lin, A. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2006, 28, 286]; está envolvida na biossíntese de citocinas proinflamatórias, como TNF-α e IL- Ι β em níveis de transdução e tradução. Diversos membros da família das proteínas quinases já foram identificados até o momento. Estas enzimas catalisam a reação de fosforilação de diferentes substratos, desempenhando funções primordiais em praticamente todas as etapas da vida celular. Atualmente são conhecidos quatro membros da família das MAP -p38 designados pelas letras α, β, γ e δ. Essas isoformas diferem quanto à distribuição tecidual, ativação de outras quinases e fosforilação de substratos [Lee, J. C. et ah, Λ 'ature, 1994, 372, 739].
O grau de homologia da p38a em relação a ρ38β, ρ38γ e ρ38δ é de 75, 62, e 64%, respectivamente. Embora a expressão da p38a e das cinases relacionadas possa variar, essa enzima é predominantemente expressa em células envolvidas com a resposta inflamatória e imunomoduladora do organismo [Lee, J. C. et ai, Nature, 1994, 372, 739], justificando seu papel central no desenvolvimento de patologias de origem inflamatória.
A maioria dos compostos descritos como capazes de inibir a MAPK p38 exercem seu mecanismo de ação através da inibição competitiva com o ATP. entretanto, embora menos numerosos, inibidores alostéricos da MAPK p38 são conhecidos e alguns exemplos são ilustrados às fls 3/13 a seguir. [Montalban, A. G. et ai, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letlers, 2008, 18, 1772].
A constatação de que a MAPK p38 desempenhava papel chave nos processos inflamatórios, associada à demonstração dos efeitos benéficos dos inibidores de p-38 em modelos animais de inflamação e dor, tornam a MAPK p38 um atraente alvo para a intervenção terapêutica visando o tratamento de diferentes doenças de origem inflamatória aguda e/ou crónica e para o controle da dor inflamatória e neuropática [Coulthard, L. R. et ai, Trends in Molecular Medicine, 2009, 75, 369].
Figure imgf000005_0001
Sumário da Invenção
E objeto da presente invenção os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, capazes de inibirem em animais mamíferos humanos e não humanos as proteínas quinases pertencentes a família das MAPK.
Figure imgf000005_0002
(D <n>
Ainda é objeto da presente invenção os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizadas de fórmula geral (I) e (II). assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos capazes de modular a expressão e/ou inibição de citocinas, particularmente, TNF e IL 1 β em animais mamíferos humanos e não humanos.
O terceiro objeto da presente invenção refere-se ao processo de síntese dos compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados fórmula geral (I) e (II), assim como seus derivados, seus possíveis sais e/ou solvatos e/ou polimorfos capazes de inibirem a proteínas quinases da família da MAP .
Figure imgf000006_0001
(X) W
O quarto objeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral
(I) e (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, capazes de inibirem as proteínas quinases da família MAPK.
Figure imgf000006_0002
O quinto objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica, contendo os compostos aril e/ou hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos capazes de inibir as proteínas quinases da família MAPK, no tratamento de processos ou doenças relacionadas com a regulação das proteínas quinases da família MAPK em animais mamíferos humanos e não humanos. O sexto objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para a produção de um medicamento contendo os compostos aril e/ou hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos, capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF e IL1 β e/ou inibir as proteínas quinases da família
> MAPK, no tratamento de doenças inflamatórias aguda e/ou crónica em animais mamíferos humanos e não humanos.
O sétimo objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para a produção de um medicamento contendo os compostos aril e/ou hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos, capazes de modular a
) expressão e/ou produção de TNF e IL1 β e/ou inibir as proteínas quinases da família MAPK, no tratamento de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crónica e/ou neuropática em animais mamíferos humanos e não humanos.
Descrição das Figuras
Figura 1- A figura 1 mostra o efeito de LASSBio- 1494, LASSBio- 1495, LASSB io- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a expressão gênica de TNF (A) e na secreção de TNF (B) por células THP- 1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo.
Figura 2- A figura 5 mostra o efeito de LASSB io- 1494, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, no modelo de viabi l idade celular em macrófagos humanos, util izando o teste do MTT.
Figura 3- A figura 3 mostra o efeito de LASSBio- 1 94, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a expressão gênica de IL- Ι β (A) e na secreção de IL- Ι β em célu las THP- 1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo. Figura 4- A figura 4 mostra o efeito de LASSBio- 1494, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a inibição da fosforilação da MAPK p38 através de ensaio de Western Blotting.
Figura 5- A figura 5 mostra o efeito anti-hipernociceptivo temporal de LASSBio- 1494, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio- 998 e SB203580, no modelo de hipernocicepção térmica induzida por capsaicina (A) e (B). N de 8- 10 animais, dose = 100 imol/Kg, via oral, *P <0,05 comparados ao veículo.
Descrição detalhada
A produção e secreção de mediadores liberados nos processos e doenças inflamatórias são dependentes da cascata de sinalização intracelular regulada pelas proteínas quinases e fosfatases. As quinases são responsáveis pela fosforilação de proteínas nas células, tendo o ATP como substrato, enquanto as fosfatases regulam esta fosforilação. Nos últimos anos as quinases tornaram-se o alvo farmacológico mais estudado pelas indústrias farmacêuticas na busca por inibidores destas proteínas para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas.
Os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e solvatos e/ou polimorfos que são objeto desta invenção, são capazes de inibir as proteínas quinases, sendo mais preciso as da família MAPK tais como as proteínas quinases reguladas extracelularmente (ERKs), proteínas quinases da junção-C N-terminal (JNKs) proteínas quinases ativadas por estresse (MAPK p38) e a ERK5 (também conhecida como BMK 1 ), sendo mais preferencialmente, ainda, para a presente invenção, a inibição da proteína quinase MAPKp-38 e suas isoformas. A inibição das MAPK p-38 pelos compostos se prevalece pelo fato dos mesmos ligarem-se a um sítio diferente do ATP, conhecido como sítio alostérico. Após essa ligação as MAPK p- 38 diminuem sua afinidade pelo seu substrato natural, o ATP, assim interrompendo a cascata de ativação e transcrição de citocinas proinflamatórias envolvidas em processos e doenças inflamatórias,
Figure imgf000009_0001
(D (Π) onde. tanto para o composto de fórmula geral (I) e (II) R pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para R um grupo OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NH H2; onde Y pode ser C, CH, N, NH; onde Y l pode ser C, i CH, N, NH; onde RI qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para este radical R I um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila. ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril.
i Somente para o composto de fórmula geral (I), onde X pode ser H, O, OH,
OCH3, N, NH, NH2; onde X I pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; onde n pode ser 0, CH2, CH, C2H4.
Os compostos de fórmula geral (I) e (II), assim como seis sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, além de atuarem na inibição das proteínas quinases da famlia MAPK, são
) capazes de modular a expressão das citocinas proinflamatórias TNF e IL i .Essa modulação é estabelecida devido a esses compostos competirem pelo sítio de ligação das citocinas. Quando os compostos (I) e (II) ligam-se ao sitio desencadeiam uma resposta antagonista às das citocinas proinflamatorias citadas anteriormente. Dessa forma, esses compostos ao ligarem-se a este sitio promovem a paralização da cascata de ativação que seria gerada pelas citocinas proinflamatórias.
Os compostos de formula geral (I) e (II)
Figure imgf000010_0001
onde, tanto para o composto de fórmula geral (I) e (II) R pode ser pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para R um grupo OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NHNH2; onde Y pode ser C, CH, N, NH; onde Y l pode ser C, CH, N, NH; onde Rl qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para este radical R l um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril. Somente para o composto de fórmula geral (I), onde X pode ser H, O, OH, OCH3, N, NH, NH2; onde X I pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; onde n pode ser 0, C¾, CH, C2H4. 1 000389
9
Alguns radicais propostos nesta invenção, somente serão possíveis serem inseridos, caso os compostos de fórmula geral (I) e (II) estiverem na forma de sal. Caso contrário, esses radicais não terão as suas valências completadas.
O processo de síntese dos compostos de fórmula geral (I) e (II) compreende a formação de um intermediário carbamato funcionalizado, obtido pela reação entre uma amina funcionalizada e p-nitrofenil-cloroformato.
Figure imgf000011_0001
(Π)
O processo de síntese do composto de fórmula geral (I) e (II) são divididos nas seguintes etapas:
Etapa (a)- Condensação da amina de fórmula molecular (III) e/ou fórmula molecular (IV) ao -nitrofenil-cloroformato, para obtenção do carbamato de fórmula geral (V) e/ou fórmula geral (VI)
Etapa (b) - Adição nucleofílica, seguida de eliminação, de aminas funcionalizadas ( H2R 1 ) ao intermediário carbamato de fórmula geral V e/ou VI.
O que difere no processo de síntese do composto fórmula geral (I) para composto de fórmula geral (II) está relacionado com a amina precursora. No caso da síntese do composto fórmula geral (I), a amina precursora é a de fórmula geral (III), no caso do composto de fórmula geral (II) a amina precursora é a de fórmula geral (IV). As demais etapas do processo são idênticas para os 2 compostos, sendo respeitado o número de etapas , todas as concentrações, todos os solventes envolvidos, todos os método de separação e purificação, assim como as temperaturas e pressões. A etapa (a) ocorre pela adição nucleofílica da amina de fórmula geral (III), para síntese do composto de fórmula geral (I), ou a amina de fórmula geral (IV) para a formação do composto de fórmula geral (II).
Figure imgf000012_0001
Formula Geral (III) Formula Geral (IV)
onde os radical R pode ser OH, OCH3, OC2H5) OCH(CH3)2. OC(CH3)3) NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2; onde Y pode ser C, 0; onde Y l pode ser N, CH, NH; onde X pode ser H, O, OH, OCH3 ; CH2, N, NH, NH2; e onde X I pode ser O, OH, OCH3. CH2, N, NH, NH2 , com o -nitrofenil-cloroformato, em meio de clorofórmio.
A reação inicia com a adição de 0,2 a 2 mmol da amina escolhida, sendo preferencialmente de 0,5 a 1 ,0 mmol da amina precursora em um balão contendo clorofórmio e /?-nitrofeni]-cloroformato. A mistura é mantida a temperatura ambiente sob processo de agitação magnética por até 24 horas. A etapa é finalizada com a formação de um composto, o carbamato de fórmula geral V e/ou VI. A purificação do carbamato intermediário é realizada pela recristalização em solvente orgânico como etanol, propanol, hexano, propanona, sendo preferencialmente o hexano, sendo mais preferencialmente ainda o n-hexano.
A etapa (b) baseia-se no tratamento do intermediário carbonato funcionalizado de fórmula geral (V) e/ou fórmula geral (VI) com uma amina funcionalizada (NH2R| ), para obtenção da aril e/ou hetero aril ureias funcionalizadas de fórmula geral (I) e (II), os quais são purificados por recristalização utilizando um solvente orgânico ou em mistura de solvente orgânico-água, este solvente orgânico pode ser etanol, propanol, isopropanol, isobutanol, acetona, acetato, diclorometano, sendo preferencialmente o etanol, sendo mais preferencialmente ainda a mistura etanol/água na proporção de 1 : 1. Sendo este intermediário carbonato funcionalizado, preparado na etapa anterior (a), apresenta fórmula geral V e/ou VI
Figure imgf000013_0001
Formula Geral (VI)
Formula Geral (V) onde os radical R pode ser OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2. OC(CH3)3, NH2. NHCH3, NHC:H5, NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH )2; onde Y pode ser C, 0; onde Yl pode ser N, CH, NH; onde W pode ser N, CH, NH; onde X pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; e onde XI pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2 A amina funcionalizada possui fórmula geral (NH2-R1), onde o radical R| pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados.
O quarto objeto da invenção consiste numa composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e/ou (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, na inibição das proteínas quinases da família MAP , preferencialmente a MAP p38 e suas isoformas ρ38α, ρ38β, ρ38γ e ρ38δ, em mamíferos humanos e não humanos. Para tal formulação aceitamos, além dos compostos ditos acima, outras substâncias farmaceuticamente não ativas como adjuvantes, excipientes, dispersantes, antioxidantes, emolientes, edulcorantes, flavorizantes, conservantes, além de outras substâncias farmaceuticamente não ativas já conhecidas por um técnico na arte.
O nosso quinto objeto é uma composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou porlimorfos, para a modulação da expressão das leucinas proinflamatórias TNF e IL 1 β em animais mamíferos humanos e não humanos. Outras substâncias farmaceuticamente não ativas já conhecidas no estado da arte estão incluídas nesta composição, sendo preferencialmente adjuvantes, excipientes, dispersantes, antioxidantes, emolientes, edulcorantes, flavorizantes, conservantes.
A concentração dos compostos encontrada nestas composições são todas aquelas farmaceuticamente aceitáveis para os mesmo, podendo variar de 0,026 mmol a 2,6 mmol, sendo preferencialmente, 0,078 mmol a 0,78 mmol.
O nosso sexto objeto descreve o uso da composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de formula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvados e/ou polimorfos, para produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias agudas e/ou crónica associados com a inibição das proteínas quinases da família MAPK e na modulação da expressão das leucinas proinflamatórias TNF e IL 1 β, em animais mamíferos humanos e não humanos.
O último objeto desta invenção está relacionado com o uso de uma composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), e /ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, para a produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crónica e/ou neurópática em animais mamíferos humanos e não humanos. Esses compostos são capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF e IL 1 β e/ou inibir as proteínas quinases da família MAPK. Experimentos foram feitos com células THP- 1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo, onde foi comprovado que os compostos da presente invenção são capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF, conforme pode ser comprovado na Figura 1 .
Tais distúrbios e doenças ditas anteriormente incluem as diferentes formas de artrite, preferencialmente a artrite reumatóide, osteoartrite, Lúpus, psoríase, doença de Crohn, asma. COPD, melanoma, doença de Alzheimer, mal de Parkinson. Além da dor aguda e/ou crónica, incluindo a dor neuropática, associada aos distúrbios citados e/ou a qualquer manifestação álgica (i.e. dolorosa) dependente da participação das MAPKs. preferencialmente a MAPK p38, e/ou de citocinas proinflamatórias, particularmente IL 1 p e TNFa.
Os medicamentos ditos anteriormente podem ser encontrados em diversas formas farmacêuticas descritas no estado da arte, entretanto, sendo preferencialmente as formas farmacêuticas de uso através da via oral. Mais preferencialmente, ainda, para esta invenção, as formas farmacêuticas de uso por via oral são comprimidos, pastilhas, cápsulas, drágeas, pílulas, xaropes, suspensão, emulsão e soluções, incluindo-se as formas farmacêuticas orais de liberação prolongada, lenta ou sustentada.

Claims

Reivindicações:
Compostos aril e/ou hetero aril uréia caracterizados por apresentarem fórmula geral (I) e (II)
Figure imgf000016_0001
sendo R qualquer grupo dentre cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados, sendo preferencialmente OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NHNH2;
X sendo H, O, OH, OCH3, N, NH, NH2;
XI sendo H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; n podendo ser 0, CH2, CH, C2H4;
Y ser CH, N, NH; Y1 ser CH, N, NH;
R1 ser qualquer grupo de cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados, sendo preferencialmente um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril; seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou polimorfos.
2. Compostos de fórmula geral (I) e (II) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por inibirem, assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, as proteínas quinases pertecentes à família das MAPK, sendo preferencialmente ERKs, JNKs, ERK5, sendo mais preferencialmente ainda MAPK p38 e suas isoformas, em animais mamíferos humanos e não humanos.
3. Compostos de fórmula geral (I) e (II) de acordo com as reivindicação 1 caracterizados por modularem e/ou inibirem, assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, a expressão de interleucinas tais como TNF e ILi p em animais mamíferos humanos e não humanos.
4. Processo de síntese dos compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II),
Figure imgf000017_0001
(D caracterizado por apresentarem as seguintes etapas:
A) Condensação da amina
B) Adição nucleofílica
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela etapa (A) ocorrer a condensação da amina de fórmula molecular (III) ou (IV) p-nitrofenil-cloroformato.
Figure imgf000018_0001
Formula Geral (III) Formula Geral (IV)
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelas aminas de fórmula geral (III) e (IV) apresentarem os radical R como OH, OCH3 OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2; Y como C, 0; Y1 podendo ser N, CH, NH; X como H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; e X1 podendo ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2
7. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela etapa (A) iniciar com uma concentração variando de 0,2 a 2 mmol da amina precursora, sendo preferencialmente 0,5 a 1 ,0 mmol, em um balão contendo o clorofórmio e o p-nitrofenil-cloroformato.
8. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela reação ser mantida por até 24 horas em temperatura ambiente para a formação de um carbamato de fórmula geral (V) ou (VI)
Figure imgf000019_0001
Formula Geral (VI)
Formula Geral (V)
9. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelos radicais dos carbamatos de fórmula geral (V) e (IV) serem para R OH, OCH3 OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3)2l NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2 , para Y C, 0; para Y1 pode ser N, CH, NH; para W pode ser N, CH, NH; para X pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; para X1 pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2
10. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela etapa (B) ser baseada no tratamento do carbamato com uma amína funcionalizada de fórmula geral (NH2-R1), onde R1 pode ser qualquer grupo cicloalcano de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, grupo arila e heteroarila, podendo ser substituído, insaturados e/ou ramificados.
1 1 . Processo de síntese de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo tratamento do carbamato com a amina funcionalizada formar os compostos aril e hetero aril de fórmula geral (I) e(ll), quais são purificados por recristalização.
12. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1 1 , caracterizado pelo processo de cristalização utilizar um solvente orgânico ou uma mistura de solvente orgânico com água na proporção de 1 :1
13. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo solvente orgânico empregado pertencer ao grupo consistido de etanol, propanol, isopropanol, isobutanol, acetona, acetato,
diclorometano, sendo preferencialmente o etanol, sendo mais preferencialmente ainda a mistura etanol/água na proporção de 1 : 1
14. Composição farmacêutica caracterizada por conter os compostos aril e/ou hetero aril funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), seus sais e/ou seus solvatos e/ou polimorfos, isoladamente ou em associação.
Figure imgf000020_0001
(Π) e um veículo farmaceuticamente aceitável
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,
caracterizada por inibirem as proteínas da família MAPK, sendo preferencialmente a MAPK p-38.
16. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por serem usadas para a produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crónica e/ou neuropática em animais mamíferos humanos e não humanos.
17. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo medicamento ser encontrado em diversas formas farmacêuticas descrita no estado da arte, sendo preferencialmente, por via oral, mais preferencialmente ainda, os comprimidos, pastilhas, cápsulas, drágeas, pílulas, xaropes, suspensões, emulsões, incluindo as formas farmacêuticas orais de liberação prolongada, lenta ou sustentada.
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