BRPI1004176A2 - Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos - Google Patents
Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1004176A2 BRPI1004176A2 BRPI1004176-1A BRPI1004176A BRPI1004176A2 BR PI1004176 A2 BRPI1004176 A2 BR PI1004176A2 BR PI1004176 A BRPI1004176 A BR PI1004176A BR PI1004176 A2 BRPI1004176 A2 BR PI1004176A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- pharmaceutical composition
- synthesis process
- och
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses compostos; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos. A presente invenção refere-se a compostos aril e/ou heteroaril uréias funcionalizados de fórmula geral (i) e (ii), assim como seus sais e/ou solvatos e polimorfos capazes de atuar na inibição de proteínas quinases da família mapk e, ainda, na modulação das citocinas como tnf e il1<225>. Além disso, a invenção descreve um processo sintético para tais compostos, o preparo de uma composição farmacêutica que será utilizada na produção de medicamentos para o tratamento ou prevenção de distúrbios associados à dor aguda ou crônica, bem como no tratamento de doenças de natureza inflamatórias, sendo esta inflamação aguda ou crônica.
Description
Relatório Descritivo COMPOSTOS ARIL E/OU HETERO ARIL URÉIAS FUNCIONALIZADOS; PROCESSO DE SÍNTESE DESSES COMPOSTOS; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO TAIS COMPOSTOS E USOS
Campo da Invenção A presente invenção está relacionada a derivados aril e/ou heteroaril uréias funcionalizadas e congêneres de fórmula geral (I) e (II), mais particularmente, relífciona-se a derivados 2-(3-cicloexilureido)~4,5-dimetoxibenzoato de etila (LASSBio- 1494) , 6-(3-cicloexilureido)-l,3~benzodioxola-5-carboxilato de metila (LASSBio- 1495) , 2-(3-cicloexilureido)-benzoato de etila (LASSBio-1496), 2-(3-cicloexilureido)-piridina-3-carboxilato de metila (LASSBio-1497) e seus solvatos e polimorfos, bem como a um processo para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a seu emprego como agente terapêutico para o tratamento de doenças de origem inflamatória e da dor aguda e/ou crônica e/ou neuropática.
Antecedentes da Invenção A proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK p38) é uma serína-treonina quinase ativada por fatores de estresse e estímulos inflamatórios [Zhang, J.; Shen, B.; Lin, A. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2006, 28, 286]; está envolvida na biossíntese de citocinas proinflamatórias, como TNF-α e IL-Ιβ em níveis de transdução e tradução, Diversos membros da família das proteínas quinases já foram identificados até o momento. Estas enzimas catalisam a reação de fosforilação de diferentes substratos, desempenhando funções primordiais em praticamente todas as etapas da vida celular.
Atualmente são conhecidos quatro membros da família das MAPK-p38 designados pelas letras α, β, γ e δ. Essas isoformas diferem quanto à distribuição tecidual, ativação de outras quinases e fosforilação de substratos [Lee, J. C. et aí., Nature, 1994, 372, 739], O grau de homologia da p38a em relação a ρ38β, ρ38γ e ρ38δ é de 75, 62, e 64%, respectivamente. Embora a expressão da p38a e das cinases relacionadas possa variar, essa enzima é predominantemente expressa em células envolvidas com a resposta inflamatória e imunomoduladora do organismo [Lee, J. C. et ah, Nature, 1994, 372, 739], justificando seu papel central no desenvolvimento de patologias de origem inflamatória. A maioria dos compostos descritos como capazes de inibir a MAPK p38 exercem seu mecanismo de ação através da inibição competitiva com o ATP, entretanto, embora menos numerosos, inibidores alostéricos da MAPK p38 são conhecidos e alguns exemplos são ilustrados às fls 3/13 a seguir. [Montalban, A. G. et ai, Bioorganic and Medicinal Chemtstry Letters, 2008,18, 1772]. A constatação de que a MAPK p38 desempenhava papel chave nos processos inflamatórios, associada à demonstração dos efeitos benéficos dos inibidores de p-38 em modelos animais de inflamação e dor, tornam a MAPK p38 um atraente alvo para a intervenção terapêutica visando o tratamento de diferentes doenças de origem inflamatória aguda e/ou crônica e para o controle da dor inflamatória e neuropática [Coulthard, L. R. et al., Trends in Molecular Medicine, 2009, 15, 369].
Sumário da Invenção É objeto da presente invenção os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, capazes de inibirem em animais mamíferos humano.s e não humanos as proteínas quinases pertencentes a família das MAPK.
Ainda é objeto da presente invenção os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizadas de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos capazes de modular a expressão e/ou inibição de citocinas, particularmente, TNF e IL1 β em animais mamíferos humanos e não humanos. O terceiro objeto da presente invenção refere-se ao processo de síntese doè-compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados fórmula geral (I) e (II), assim como seus derivados, seus possíveis sais e/ou solvatos e/ou polimorfos capazes de inibirem a proteínas quinases da família da MAPK. O quarto objeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, capazes de inibirem as proteínas quinases da família MAPK. O quinto objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica, contendo os compostos aril e/ou hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos capazes de inibir as proteínas quinases da família MAPK, no tratamento de processos ou doenças relacionadas com a regulação das proteínas quinases da família MAPK em animais mamíferos humanos e não humanos. O sexto objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para a produção de um medicamento contendo os compostos aril é!é>>' hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos, capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF e IL1 β e/ou inibir as proteínas quinases da família MAPK, no tratamento de doenças inflamatórias aguda e/ou crônica em animais mamíferos humanos e não humanos. O sétimo objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para a produção de um medicamento contendo os compostos aril e/ou hetel*o aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos, capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF e ÍLl β e/ou inibir as proteínas quinases da família MAPK, no tratamento de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crônica e/ou neuropática em animais mamíferos humanos e não humanos.
Descrição das Figuras Figura 1- A figura I mostra o efeito de LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496 e LASSBio-1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a expressão gênica de TNF (A) e na secreção de TNF (B) por células THP-1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo.
Figura 2- A figura 5 mostra o efeito de LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496 e LASSBio-1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, no modelo de viabilidade celular em macrófagos humanos, utilizando o teste do MTT.
Figura 3- A figura 3 mostra o efeito de LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496 e LASSBio-1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a expressão gênica de IL-Ιβ (A) e na secreção de IL-Ιβ em células THP-1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo.
Figura 4- A figura 4 mostra o efeito de LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBiq-1;49A e LASSBio-1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre aTnibição da fosforilação da MAPK p38 através de ensaio de Western Blotting.
Figura 5- A figura 5 mostra o efeito anti-hipernociceptivo temporal de LASSBio-1494, LASSBio-1495, LASSBio-1496 e LASSBio-1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, no modelo de hipernocicepção térmica induzida por capsaicina (A) e (B). N de 8-10 animais, dose = 100 μιηοΙ/Kg, via oral, *P <0,05 comparados ao veículo.
Descrição detalhada t A produção e secreção de mediadores liberados nos processos e doenças inflamatórias sâo dependentes da cascata de sinalização intracelular regulada pelas proteínas quinases e fosfatases. As quinases são responsáveis pela fosforilação de proteínas nas células, tendo o ATP como substrato, enquanto as fosfatases regulam esta fosforilação. Nos últimos anos as quinases tornaram-se o alvo farmacológico mais estudado pelas indústrias farmacêuticas na busca por inibidores destas proteínas para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas.
Os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionali/.ados de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e solvatos e/ou polimorfos que são objeto desta invenção, são capaz.es de inibir as proteínas quinases, sendo mais preciso as da família MAPK tais como as proteínas quinases reguladas extracelularmente (ERKs), proteínas quinases da junção-C N-terminal (JNKs) proteínas quinases ativadas por estresse (MAPK p38) e a ERK5 (também conhecida como BMK1), sendo mais preferencialmente, ainda, para a presente invenção, a inibição da proteína quinase MAPKp-38 e suas isoformas. A inibição das MAPK p-38 pelos compostos se prevalece pelo fato dos mesmos ligarem-se a um sítio diferente do ATP, conhecido como sítio alostérico. Após essa ligação as MAPK p-38 diminuem sua afinidade pelo seu substrato natural, o ATP, assim interrompendo a cascata de ativação e transcrição de citocinas proinflamatórias envolvidas em processos e doenças inflamatórias, onde, tanto para o composto de fórmula geral (I) e (II) R. pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para R um grupo OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2I:I5)2, N(CH3)2, NI-1NH2; onde Y pode ser C, CH, N, NH; onde Y1 pode ser C, CH, N, NH; onde RI qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados.Sendo preferencialmente para este radical RI um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril.
Somente para o composto de fórmula geral (I), onde X pode ser H, O, OH, OCH3, N, NH, NH2; onde XI pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; onde n pode ser 0, CH2, CH, C2H4.
Os compostos de fórmula geral (I) e (II), assim como seis sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, além de atuarem na inibição das proteínas quinases da famlia MAPK, são capazes de modular a expressão das citocinas proinflamatórias TNF e IL1 β .Essa modulação é estabelecida devido a esses compostos competirem pelo sítio de ligação das citocinas. Quando os compostos (I) e (II) ligam-se ao sitio desencadeiam uma; resposta antagonista às das citocinas proinflamatorias citadas anteriormente. DessfeV forma, esses compostos ao ligarem-se a este sitio promovem a paralização da cascata de ativação que seria gerada pelas citocinas proinflamatórias.
Os compostos de formula geral (I) e (II) onde, tanto para o composto de fórmula geral (I) e (II) R pode ser pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para R um grupo OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NHNH2; onde Y pode ser C, CH, N, NH; onde Y1 pode ser C, CH, N, NH; onde RI qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para este radical RI um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril. Somente para o composto de fórmula geral (I), onde X pode ser H, O, OH, OCH3, N, NH, NH2; onde XI pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; onde n pode ser 0, CH2, CH, C2H4. O processo de síntese dos compostos de fórmula geral (I) e (II) compreende a formação de um intermediário carbamato funcionalizado, obtido pela reação entre unia amina funcionalizada e jonitrofenil-cloroformato. O processo de síntese do composto de fórmula geral (I) e (II) são divididos nas seguintes etapas: Etapa (a)- Condensação da amina de fórmula molecular (III) e/ou fórmula molecular (IV) ao p-nilrotenil-cloroformato, para obtenção do carbamato de fórmula geral (V) e/ou fórmula geral (VI) Etapa (b) - Adição nucleofílica, seguida de eliminação, de aminas funcionalizadas (NH2R1) ao intermediário carbamato de fórmula geral V e/ou VI, O que difere no processo de síntese do composto fórmula geral (I) para composto de fórmula geral (II) está relacionado com a amina precursora. No caso da síntese do composto fórmula geral (I), a amina precursora é a de fórmula geral (III), no caso do composto de fórmula geral (II) a amina precursora é a de fórmula geral (IV). As demais etapas do processo são idênticas para os 2 compostos, sendo respeitado o número de etapas , todas as concentrações, todos os solventes envolvidos, todos os método de separação e purificação, assim como as temperaturas e pressões. A etapa (a) ocorre pela adição nucleofílica da amina de fórmula geral (III), para síntese do composto de fórmula geral (I), ou a amina de fórmula geral (IV) para a formação do composto de fórmula geral (II). onde os radical R pode ser OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2; onde Y pode ser C, 0; onde Y1 pode ser N, CH, NH; onde X pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; e onde XI Kode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2 , com o />-nitrofenil-cloroformato, em meio de clorofórmio. A reação inicia com a adição de 0,2 a 2 mmol da amina escolhida, sendo preferencialmente de 0,5 a 1,0 mmol da amina precursora em um balão contendo clorofórmio e p-nitrofenil-cloroformato. A mistura é mantida a temperatura ambiente sob processo de agitação magnética por até 24 horas. A etapa é finalizada com a formação de um composto, o carbamato de fórmula geral V e/ou VI. A purificação do carbamato intermediário é realizada pela recristalização em solvente orgânico como etanol, propanol, hexano, propanona, sendo preferencialmente o hexano, sendo mais preferencialmente ainda o n-hexano. A etapa (b) baseia-se no tratamento do intermediário carbonato funcionalizado de fórmula geral (V) e/ou fórmula geral (VI) com uma amina funcionalizada (NH2Ri), para obtenção da aril e/ou hetero aril ureias funcionalizadas de fórmula geral (I) e (II), os quais são purificados por recristalização utilizando um solvente orgânico ou em mistura de solvente orgânico-água, este solvente orgânico pode ser etanol, propanol, isopropanol, isobutanol, acetona, acetato, diclorometano, sendo preferencialmente o etanol, sendo mais preferencialmente ainda a mistura etanol/água na proporção de 1:1.
Sendo este intermediário carbonato funcionalizado, preparado na etapa anteríbr íat. apresenta fórmula geral V e/ou VI os sadical R pode ser OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHCaHs, NHCH(CH3)2, NHC(CH3)b, N(C2H5)2, N(CH3)2; onde Y pode ser C, 0; onde Y1 pode ser N, CH, NH; onde W pode ser N, CI I, NH; onde X pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; e onde XI pode ser H, O, OH, OCII3, CH2, N, NH, NH2. A amina funcionali/.ada possui fórmula geral (NH2-R1), onde o radical R| pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. O quarto objeto da invenção consiste numa composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e/ou (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, na inibição das proteínas quinases da família MAPK, preferencialmente a MAPK p38 e suas isoformas ρ38α, ρ38β, ρ38γ e ρ38δ, em mamíferos humanos e não humanos. Para tal formulação aceitamos, além dos compostos ditos acima, outras substâncias farmaceuticamente não ativas como adjuvantes, excipientes, dispersantes, antioxidantes, emolientes, edulcorantes, flavorizantes, conservantes, além de outras substâncias farmaceuticamente não ativas já conhecidas por um técnico na arte. O nosso quinto objeto é uma composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou porlimorfos, para a modulação da expressão das leucinas proinflamatórias TNF e ILip em animais mamíferos humanos e não humanos. Outras substâncias farmaceuticamente não ativas já conhecidas no estado da arte estão incluídas nesta composição, sendo preferencialmente adjuvantes, excipientes, dispersantes, antioxidantes, emolientes, edulcorantes, flavorizantes, conservantes. A concentração dos compostos encontrada nestas composições são todas aquelas farmaceuticamente aceitáveis para os mesmo, podendo variar de 0,026 mmol a 2,6 mmol, sendo preferencialmente, 0,078 mmol a 0,78 mmol. O nosso sexto objeto descreve o uso da composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de formula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvados e/ou polimorfos, para produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias agudas e/ou crônica associados com a inibição das proteínas quinases da família MAPK e na modulação da expressão das leucinas proinflamatórias TNF e IL1 β, em animais mamíferos humanos e não humanos, O último objeto desta invenção está relacionado com o uso de uma composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, para a produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crônica e/ou neuropática em animais mamíferos humanos e não humanos. Esses compostos são capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF e ΕΕΙβ e/ou inibir as proteínas quinases da família ΜΑΡΚ.
Tais distúrbios e doenças ditas anteriormente incluem as diferentes formas de artrite, preferencialmente a artrite reumatoide, osteoartrite, Lúpus, psoríase, doença de Crohn, asma, COPD, melanoma, doença de Alzheimer, mal de Parkinson. Além da dor aguda e/ou crônica, incluindo a dor neuropática, associada aos distúrbios citados e/ou a qualquer manifestação álgica (i.e. dolorosa) dependente da participação das MAPKs, preferencialmente a MAPK p38, e/ou de citocinas proinflamatórias, particularmente ΙΡΙβ e TNFa. * Os medicamentos ditos anteriormente podem ser encontrados em diversas formas farmacêuticas descritas no estado da arte, entretanto, sendo preferencialmente as formas farmacêuticas de uso através da via oral. Mais preferencialmente, ainda, para esta invenção, as formas farmacêuticas de uso por via oral são comprimidos, pastilhas, cápsulas, drágeas, pílulas, xaropes, suspensão, emulsão e soluções, incluindo-se as formas farmacêuticas orais de liberação prolongada, lenta ou sustentada.
Claims (17)
1. Compostos arii e/ou hetero aril uréia caracterizados por apresentarem fórmula geral (I) e (II) sendo R qualquer grupo dentre cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados, sendo preferencialmente OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NHNH2; X sendo selecionado dentre H, O, OH, OCH3, N=, NH, NH2; XI sendo selecionado dentre H, O, OH, OCH3, CH2, N=, NH, NH2; n podendo ser 0, CH2, CH=, C2H4; Y ser selecionado dentre CH, N, NH, O, C- W; Y1 ser selecionado dentre CH, N, NH, O, C- W; R1 ser qualquer grupo de cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados, sendo preferencialmente um grupo cicloheptila, ciclohexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, alquil linear, alquil ramificado, W sendo selecionado dentre N, CH, NH seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou polimorfos.
2. Compostos de fórmula geral (I) e (lí) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por inibirem, assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, as proteínas quinases pertecentes à família das MAPK, sendo preferencialmente ERKs, JNKs, ERK5, sendo mais preferencialmente ainda MAPK p38 e suas isoformas, em animais mamíferos humanos e não humanos.
3. Compostos de fórmula geral (I) e (II) de acordo com as reivindicação 1 caracterizados por modularem e/ou inibirem, assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, a expressão de interleucinas tais como TNF e IL1 β em animais mamíferos humanos e não humanos.
4. Processo de síntese dos compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), caracterizados por apresentarem as seguintes etapas: a) Adição nucleofílica entre amina e p-nitrofenil-cloroformato em clorofórmio; b) Manter a mistura à temperatura ambiente sob processo de agitação magnética por até 24horas, levando a formação de moléculas de carbamato intermediário; c) Purificar, o carbamato intermediário, obtido na etapa anterior, através do processo de recristalização em um solvente orgânico; d) Promover a reação de adição nucleofílica do carbamato intermediário recristalizado, na etapa anterior, com amina funcionalizada de fórmula (NH2-Ri), onde R1 pode ser qualquer grupo cicloalcano de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, podendo ser substituído, insaturados e/ou ramificados; e) Adicionar à reação, um solvente orgânico ou uma mistura de solvente orgânico-água; f) Purificar os compostos aril e hetero aril de fórmula geral (I) e (II) após a recristalização.
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela amina precursora apresentar fórmula molecular (III) ou (IV) onde: R poder ser selecionado dentre OH, OCH3, OC2H5, ΟΟΗ(ΟΗ3)2, OC(CH3)2, OC(CH3)3, NH2i NHCH3, NHC2H5i NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3i N(C2H5)2i N(CH3)2, NHNH2; Y é selecionado dentre CH, N, NH, C- W, O Y1 é selecionado dentre CH, N, NH, C- W,0 X é selecionado dentre H, O, OH, OCH3, CH2, N=, NH, NH2 n podendo ser 0, CH2 CH=, C2H4 W sendo selecionado dentre N, CH, NH
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela etapa (a) iniciar com uma concentração variando de 0,2 a 2 mmol da amina precursora, sendo preferencialmente 0,5 a 1,0 mmol.
7. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo carbamato intermediário obtido na etapa (b) possuir fórmula geral (V) ou (IV). onde, R é selecionado dentre OH, OCH3l OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3i NHC2H5i NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, nhnh2 Y é selecionado dentre CH, Ν, C-W, NH, O Y1 é selecionado dentre CH, N, C-W, NH, O X é selecionado dentre H, O, OH, OCH3, CH2, N=, NH, NH2 XI é selecionado dentre H, O, OH, OCH3l CH2i N=, NH, NH2 N podendo ser 0, CH2, CH=, C2H4 W é selecionado dentre N, CH, NH
8. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo solvente orgânico utilizado na etapa (c) de recristalização poder ser o etanol, propanol, hexano, propanona, sendo preferencialmente, o hexano e mais preferencialmente ainda o n-hexano.
9. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo solvente orgânico empregado no processo de cristalização da etapa (e) pertencer ao grupo consistido de etanol, propanol , isopropanol, isobutanol, acetona, acetato, diclorometano, sendo preferencialmente o etanol.
10. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela mistura solvente orgânico-água empregado no processo de cristalização da etapa (e) ocorrer na proporção 1:1.
11. Composição farmacêutica caracterizada por conter os compostos aril e/ou hetero aril de fórmula geral (I) e (li), seus sais e/ou seus solvatos e/ou polimorfos, isoladamente ou em associação e um veículo farmaceuticamente aceitável, onde os radicais substituintes passuem o mesmo significado da reivindicação 1.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por apresentar substâncias farmaceuticamente não ativas como adjuvantes, excipientes, dispersantes, antioxidantes, eduicorantes, flavorizantes.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelos compostos ativos farmaceuticamente, de fórmula geral (I) e (II), estarem em uma concentração que pode variar de 0,026 mmol a 2,6 mmol, sendo preferencial mente 0,078 mmol a 0,78 mmol.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por modularem a expressão de citocinas proinflamatórias, exemplo do TNF e ΙΙ_1β.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por inibirem as proteínas da família MAPK, sendo oreferencialmente a MAPK d-38.
16. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por serem usadas para a produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crônica e/ou neuropática em animais mamíferos humanos e não humanos.
17. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo medicamento ser encontrado em diversas formas farmacêuticas descrita no estado da arte, sendo preferenciaimente, por via oral, mais preferencialmente ainda, os comprimidos, pastilhas, cápsulas, drágeas, pílulas, xaropes, suspensões, emulsões, incluindo as formas farmacêuticas orais de liberação prolongada, lenta ou sustentada.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1004176-1A BRPI1004176A2 (pt) | 2010-10-25 | 2010-10-25 | Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos |
| PCT/BR2011/000389 WO2012054996A1 (pt) | 2010-10-25 | 2011-10-25 | Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses compostos; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1004176-1A BRPI1004176A2 (pt) | 2010-10-25 | 2010-10-25 | Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1004176A2 true BRPI1004176A2 (pt) | 2015-08-11 |
Family
ID=45992984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1004176-1A BRPI1004176A2 (pt) | 2010-10-25 | 2010-10-25 | Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI1004176A2 (pt) |
| WO (1) | WO2012054996A1 (pt) |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR245716A1 (es) * | 1986-03-28 | 1994-02-28 | Janus Farma Srl | Procedimiento para la sintesis de niperotidina que tiene actividad terapeutica anti-ulcera. |
| WO1996025157A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| EP0932405A4 (en) * | 1996-06-27 | 2001-10-17 | Smithkline Beckman Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US6093742A (en) * | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
| HK1042251B (en) * | 1999-01-13 | 2012-07-20 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
| DE60024830T2 (de) * | 1999-07-09 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen |
| US7053070B2 (en) * | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
| DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
| WO2006018662A2 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Prosidion Limited | Aryl urea derivatives for treating obesity |
| BRPI0502016B8 (pt) * | 2005-06-03 | 2021-05-25 | Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj | composto ureídicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias |
| MX2008006979A (es) * | 2005-12-01 | 2009-01-14 | Bayer Healthcare Llc | Compuestos de urea utiles en el tratamiento contra el cancer. |
| CN102161663B (zh) * | 2008-03-05 | 2014-03-19 | 梅特希尔基因公司 | 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂 |
-
2010
- 2010-10-25 BR BRPI1004176-1A patent/BRPI1004176A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-10-25 WO PCT/BR2011/000389 patent/WO2012054996A1/pt not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012054996A1 (pt) | 2012-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2461967T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
| US3313692A (en) | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates | |
| ES2900815T3 (es) | Compuestos y métodos para inducir la condrogénesis | |
| JP2022504601A (ja) | Ｍｓｔ１キナーゼ阻害剤及びその使用 | |
| KR20100126434A (ko) | 피리다진 유도체 및 피부 장애의 치료에서의 치료제로서의 그의 용도 | |
| ES3026660T3 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
| PT850215E (pt) | Derivados de acidos n-(aroil)glicina-hidroxamicos e compostos relacionados | |
| FI72969B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. | |
| BR112021003620A2 (pt) | pirrolinas fundidas que atuam como inibidoras da protease específica para a ubiquitina 30 (usp30) | |
| CA3135740A1 (en) | Cancer treatments targeting cancer stem cells | |
| DE10252665A1 (de) | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate | |
| EP3670500A1 (en) | Chemical compound, pharmaceutical composition thereof, and use and application thereof | |
| AU2004277436A1 (en) | Arylalkylcarbamate derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| CN101600426A (zh) | 用于治疗肠道疾病的异山梨醇单硝酸酯衍生物 | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| AU2014335859B2 (en) | Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the TCR-Nck interaction | |
| BRPI0708114A2 (pt) | sal de antagonista de cd80 | |
| BRPI1004176A2 (pt) | Compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados; processo de síntese desses composto; composição farmacêutica contendo tais compostos e usos | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| PT86776B (pt) | Processo para a preparacao de acido piperazinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| WO2020202072A1 (en) | Modulators of intracellular chloride concentration | |
| JP2025512487A (ja) | ピラゾロピリミジン化合物の新規な使用 | |
| CN105949180A (zh) | 治疗中枢神经系统退行性疾病的化合物及其应用 | |
| PT92155B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos 2-amino-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO2006072588A1 (en) | Substituted 2-amino-quinazolin-4-cn compounds for use in the treatment of cns disorders, pain, stroke, addiction and epilepsy, their preaparation and use as intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention | ||
| B08F | Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08G | Application fees: restoration | ||
| B08F | Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law | ||
| B08G | Application fees: restoration | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according art. 34 industrial property law | ||
| B07E | Notice of approval relating to section 229 industrial property law |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06T | Formal requirements before examination | ||
| B07A | Technical examination (opinion): publication of technical examination (opinion) | ||
| B09B | Decision: refusal | ||
| B09B | Decision: refusal |
Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL |