[go: up one dir, main page]

WO2010022590A1 - 一种美罗培南的制备方法 - Google Patents

一种美罗培南的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2010022590A1
WO2010022590A1 PCT/CN2009/000982 CN2009000982W WO2010022590A1 WO 2010022590 A1 WO2010022590 A1 WO 2010022590A1 CN 2009000982 W CN2009000982 W CN 2009000982W WO 2010022590 A1 WO2010022590 A1 WO 2010022590A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
organic
xviii
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2009/000982
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
卢兆强
龙利松
陈曦
邹灼天
张恒利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Publication of WO2010022590A1 publication Critical patent/WO2010022590A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of a beta-methyl carbapenem antibiotic (Carbapenem), and more particularly to a process for the preparation of meropenem (Meropenem). Background technique
  • Reaction Route A (USP4933333) from Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd., as follows:
  • the second is Lederle Ltd.'s Reaction Route B (USP4990613), as shown below:
  • Route A is readily available and is widely used. However, due to the long reaction route and the need to separate a variety of intermediates, especially chiral intermediates, it does not meet the requirements of atomic economy, which brings some trouble to the operation. It also causes pollution to the environment; in addition, because of the need to make compound (X) With the noble metal ruthenium compound as a catalyst, with the shortage of precious metal ruthenium and the increasing price, the preparation cost of the route is also increasing, which is not an ideal preparation method.
  • route B is shorter than route A, it is not a good preparation method because the raw material (XII) is not easily obtained and has the same defects as route A.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a new preparation of meropenem 0 with a short synthesis step, convenient operation, easy separation of products, high yield, avoidance of use of precious metal ruthenium catalyst, and less influence on the environment. method.
  • the present invention provides a preparation method of meropenem, which comprises the following steps:
  • step 1 The compound of the formula (IV) has a good stereoselective reaction with ⁇ -bromopropionamide (XIV) having a large inducing group, and most of the product forms a ⁇ -configuration product.
  • the present invention adopts the method of Chinese Patent Application No. 200610083362.7.
  • the compound of the formula (VI) is prepared by a "one-pot” synthesis method from the compound of the formula (IV), that is, a 3- ⁇ (2R)-2-[(3S, 4R)-3-[ 1)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-carbonylazetidin-4-yl]propyl ⁇ -spiro[2,3-dihydro-4H-1,3-benzo
  • the compound of the formula (VI) and the compound of the formula (XV) are in N, ⁇ '-carbonyldiimidazole. (CDI) or dicyclohexanediamine (DCC) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) are reacted in an organic solvent to produce a compound of the formula (XVI) having a meropenem branch in a higher yield.
  • the reaction time is 2 to 12 hours, and the reaction temperature is 0 to 4 (TC, preferably room temperature.
  • the organic solvent used may be selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, toluene, diphenylbenzene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, isopropyl ether, methyl tert-butyl Ether, methyl t-butanone, dichloromethane, chloroform, etc., preferably dichloromethane.
  • the crude product obtained is used in the next step without purification, and the solvent can be recycled after simple recovery.
  • step 3 the compound of the formula (XVI) and p-nitrobenzyl chloroacetoate (XVII) are reacted in an organic solvent under the action of a base to give a compound of the formula (XVIII) in a higher yield.
  • the molar ratio of p-nitrobenzyl chloroacetoate (XVII) to the compound of formula (XVI) is usually from 1.5 to 3:1, preferably 2:1.
  • the base used may be an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogen phosphate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium hydrogen phosphate, potassium hydride, etc.; bases such as pyridine, triethylamine, diisopropyl ethyl amine (DIPEA), 4 - dimethylaminopyridine (DMAP), 2, 6- lutidine and the like, preferably an organic base such as pyridine.
  • the amount of the base should be such that the reaction proceeds sufficiently.
  • the molar ratio of the base to the p-nitrobenzyl chlorobenzyl ester (XVII) is usually from 1 to 2:1, preferably 1.5:1.
  • the organic solvent used is selected from the group consisting of toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), dioxane, methyl tert-butyl ether, benzoin, dichlorodecane, chloroform, acetone, hydrazine, hydrazine-difluorenyl.
  • the reaction time is 1 to 3 hours, and the reaction temperature is -20 to 5 ° C, preferably - 10 to 0 ° C.
  • the crude product obtained was used in the next step without purification, and the solvent was recycled after simple recovery.
  • the compound of the formula (XVIII) is first reacted with an organophosphorus reagent in an inert solvent to form a phosphorus ylide, and the meropenem precursor compound (XIX) is formed by a Wittig reaction under the action of a catalyst.
  • the organophosphorus reagent used in the reaction may be in an organic scale reagent such as triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, triethyl phosphite, tridecyl phosphite, triisopropyl phosphite or diethyl methyl phosphate.
  • the amount of the organic monument reagent is such that the reaction proceeds sufficiently, and the molar ratio of the organophosphorus reagent to the compound of the formula (XVIII) is usually from 2 to 10:1, preferably 2.5:1.
  • the catalyst can be selected from phenol and hydroquinone, preferably hydroquinone.
  • the inert solvent may be selected from solvents which do not react with the organophosphorus reagent, such as saturated alkanes (n-heptane, n-octane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, etc.), preferably xylene.
  • the reaction can be carried out under normal pressure to nitrogen pressure, preferably at atmospheric pressure.
  • the reaction time is preferably 5 to 12 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to recover the solvent, and the crude product obtained was purified by ethyl acetate. The purity and content were over 97%.
  • the solvent used for the reaction and recrystallization can be recycled after being recovered by the cartridge.
  • the compound of the formula (XIX) is hydrolyzed by an acid, a fluorine-containing compound or a mixture of a fluorine-containing compound and an acid in an organic solvent to form a meropenem precursor compound of the formula (XX) in a higher yield. .
  • the acid may be an inorganic acid such as dilute hydrochloric acid, hydrofluoric acid or the like, or an organic acid such as acetic acid;
  • the fluorine-containing compound may be ammonium hydrogen fluoride or the like; and the combination of the fluorine-containing compound and the acid is preferably tetrabutylammonium fluoride ( Combination of TBA) and acetic acid.
  • the organic solvent to be used may be tetrahydrofuran, acetone, N,N-dimethylformamide, dichloromethane, ethyl acetate, N-methylpyrrolidone or the like, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is 0 to 40 ° C, and room temperature is preferred.
  • the reaction time is 24 to 72 hours.
  • the solvent used can be recycled after being recovered by the cartridge. The product was directly charged to the next step without further purification.
  • the target compound of the formula (I) is produced from the compound of the formula (XX) by catalytic reduction under the action of a catalyst and hydrogen, and the catalyst used is palladium, palladium/carbon or palladium hydroxide, preferably palladium/ carbon.
  • the solvent used in the reaction is an organic solvent or an aqueous organic solvent selected from the group consisting of alcohols, ethers, organic acids and the like, and may be a mixture of one or more.
  • the alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, etc.
  • the ether is selected from the group consisting of tetrahydrofuran and dioxane
  • the organic acid may be acetic acid or the like.
  • the base used in the reaction is a compound in which all of the anions formed during ionization are hydroxide ions, and may generally include; and are not salty, such as N-dimercaptoaniline, N-methylmorpholine, diisopropyl B. Amine, 2,6-lutidine, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogen phosphate, and the like.
  • the base added to the reaction can be used to adjust the pH of the reaction solution, and the molar ratio of the base to the compound of the formula (XX) is usually from 1 to 10:1, preferably from 1 to 4:1.
  • the reaction is carried out at atmospheric pressure or in a hydrogenation environment at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • the invention has the following advantages:
  • the synthetic route is short and easy to operate.
  • meropenem (I) can be obtained by a six-step reaction from the compound of the formula (IV), and the conventional route (for example, Reaction Route A of Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd., Lederle Ltd.) Reaction route B) requires a seven-step reaction, and the present invention meets the requirements of atomic economy.
  • the reaction intermediates of each step except the compound of the formula (XIX) and the formula (VI) need to be purified by recrystallization, and the other reaction products are directly input into the next step without further purification, thereby greatly shortening the production cycle. , the operation of the tube.
  • the solvent used in each step of the reaction can be recycled simply by simple recycling, which reduces the amount of solvent used and environmental pollution, and reduces the production cost of the plant.
  • the raw material cylinder of the invention is easy to obtain, the price is low, and the reaction yield is high in each step.
  • the invention does not need to apply the noble metal ruthenium catalyst which is increasingly expensive, thereby greatly saving the production cost. detailed description
  • test materials used in the present invention are commercially available products unless otherwise stated.
  • 1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-one (IV) and 319.50g (0.909 mol) 3-(2-bromopropyl)-spiro[2,3-dihydrogen -4H-1, 3-benzoxazine-2,1,-cyclohexyl]-4-one (XIV) is a mixed solution of 640 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and the reaction rate is preferably such that the reaction liquid does not bounce.
  • the mixture was refluxed for 30 minutes, cooled to room temperature, 18 g of diatomaceous earth was added to the reaction mixture, the reaction mixture was suction filtered, the residue was washed with an appropriate amount of tetrahydrofuran, and the filtrate and the washings were combined, and 215 ml of toluene was added thereto, and 710 ml of the mixture was added thereto.
  • reaction mixture was added 535 ml of tetrahydrofuran, the temperature was controlled at 5 15 ° C, 96 g of 30% hydrogen peroxide was added under stirring, and 74.55 g of lithium hydroxide monohydrate was added thereto, and the reaction was stirred at the same temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was adjusted to pH 2 with about 460 ml of 4N hydrochloric acid under stirring, and the organic phase was washed three times with brine.
  • the organic phase was adjusted to pH 10 by adding 700 ml of a 6 % sodium hydroxide solution under stirring at 5 to 15 ° C, and then 180 ml of a 17% sodium hydroxide solution was added until the solution starch KI test paper did not change color. After suction filtration, the filter residue was washed 3 to 4 times with water, and the filtrate and washing solution were combined. The aqueous phase was washed again with ethyl acetate for 3 times, and the ethyl acetate in the aqueous phase was vacuum-purified.
  • IR ⁇ cm' 1 1755, 1627, 1393, 1252, 1130
  • the resulting mixture was subjected to a hydrogen pressure of 1.8 MPa. The reaction was carried out for 1.5 hours.
  • the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was diluted with 750 ml of acetone under stirring. Then, 400 ml of acetone was added dropwise at 5 to 15 ° C, and after stirring, the mixture was stirred for 30 minutes, and crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with 50 ml of acetone.
  • the invention provides a method for preparing meropenem, which has the advantages of short synthesis step, simple operation, high yield, avoiding the use of precious metal ruthenium catalyst, less influence on the environment, lowering the preparation cost of the product, and facilitating industrialization. Sustainable production and environmental development.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：1) 使式（IV）化合物与式（XIV）化合物反应得到式（VI）化合物；2）使式 (VI) 化合物和式 (XV) 化合物反应生成式 (XVI) 化合物；3）使式 (XVI) 化合物和式 (XVII) 化合物反应生成式 (XVIII) 化合物；4）使式 (XVIII) 化合物制备得到式 (XIX) 化合物；5）使式(XIX) 化合物水解得到式 (XX) 化合物；6）使式 (XX) 化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式 (I)的美罗培南。本发明采用的方法其合成路线较短，操作简便，原料简单易得，而且不需应用贵金属铑催化剂。

Description

一种美罗培南的制备方法 技术领域
本发明涉及一种 β-甲基碳青霉烯类抗生素 （Carbapenem) 的制备方法，尤 其是涉及美罗培南 （Meropenem) 的制备方法。 背景技术
以美罗培南 （I) (Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.) , 亚胺培南 （II) (Merck & Co., Inc.)和比阿培南 （III) (Lederle Ltd.)等为代表的碳青霉烯类抗 生素以其广谘的抗菌活性， 自其被发现之日起， 得到了极其广泛的重视， 寻找 高效的制备方法一直是学界和产业界的研究重点和热点之一。
Figure imgf000003_0001
(Π) (ΠΙ) 经过多年的努力，目前 β-曱基碳青霉烯类抗生素母核的制备已经发展出多 种方法。 其中， 有代表性的合成路线主要有如下两条：
其一是 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.公司 的反应路线 A (USP4933333), 如下所示：
Figure imgf000004_0001
其二是 Lederle Ltd.公司的反应路线 B (USP4990613), 如下所示:
Figure imgf000004_0002
(VIII) (IX)
Figure imgf000004_0003
(X) (XI)
( TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3； PNB = p-N02-C6H4CH2 )
路线 A原料易得， 目前得到了广泛应用， 但由于该反应路线较长且有多 种中间体特别是手性中间体需要分离， 不符合原子经济性的要求，给操作带来 了一定麻烦， 对环境也造成了污染； 另外， 由于在合成化合物 （X) 时需要使 用贵金属铑的化合物作催化剂，随着贵金属铑的短缺和价格日益高涨，该路线 的制备成本也日益高涨， 不是一个较理想的制备方法。
路线 B虽较路线 A短， 但由于原料 (XII) 不易获得， 且存在与路线 A相 同的缺陷， 仍不是一种较好的制备方法。
在上述两种制备方法的基 上， 中国专利申请 200610083362.7曾发展了 一种三步"一锅煮，， 的方法制备美罗培南 （I) (如下所示)， 该方法虽采用了三 步"一锅煮，，的方法制备化合物 （XI), 简化了操作， 减少了中间体的分离次数， 但在合成化合物（XI) 的过程中，仍需要使用价格昂贵的贵金属铑的化合物作 催化剂， 制备成本仍然较高， 不利于可持续发展。
Figure imgf000005_0001
(XX) (I)
( TBDMS = Si(CH3)2C(CH3>3； PNB = p-N02-C6H4CH2； PNZ = p-N02-C6H4CH2OCO)
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短、操作筒便、产物易分 离、 收率高、避免了贵金属铑催化剂的使用， 对环境的影响程度较小的制备美 罗培南 0 的新方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种美罗培南的制备方法， 包括下 述步驟：
1)使式（IV)化合物与式（XIV)化合物反应得到式 （VI)化合物；
2 )使式 （VI)化合物和式（XV)化合物反应生成式（XVI)化合物； 3 )使式 (XVI)化合物和式 (XVII)化合物反应生成式 (XVIII)化合物；
4 )使式（XVIII)化合物制备得到式（XIX)化合物；
5 )使式 (XIX)化合物水解得到式 (XX)化合物;
6 )使式 （XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式（I)的美罗培南; 其反应路线如下：
Figure imgf000006_0001
(IV) (xiv) (VI)
CICOCOOPNB (XVII)
Figure imgf000006_0002
(XVI)
Figure imgf000006_0003
(XVIII) (XIX)
Figure imgf000006_0004
(XX) (I)
( TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3； PNB = p-N02-C6H4CHz； PNZ = p-N02-C6H4CH2OCO) 在上述步骤 1中，式 （IV)化合物与带有大诱导基团的 α-溴丙酰胺（XIV) 反应具有很好的立体选择性， 绝大部分生成 β-构型产物， 本发明采用中国专 利申请 200610083362.7 的方法， 从式（IV )化合物采用"一锅煮 "的合成方法 制备得到式 ( VI )化合物，即用已知的方法制备含 3-{(2R)-2-[(3S, 4R)-3-[ (1 )-1- 叔丁基二甲基硅氧乙基] -2-羰基氮杂环丁 -4-基]丙基 } -螺 [2, 3-二氢 -4H-1, 3-苯 并噁嗪 -2, Γ-环己基 ]-4-酮的反应液， 该反应液不经过分离直接用于下一步反 应， 将其生成物水解生成式（VI)化合物。
在上述步骤 2中， 式（VI)化合物和式（XV)化合物在 N, Ν'-羰基二咪唑 (CDI)或二环己二胺 （DCC)和 4-二甲氨基吡啶（DMAP) 的作用下于有机溶 剂中反应， 以较高收率生成带有美罗培南支链的式 （XVI)化合物。 反应时间 为 2〜12小时， 反应温度为 0〜4(TC , 优选室温。 所用有机溶剂可以选自丙酮、 乙腈、 甲苯、 二曱苯、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 异丙醚、 甲基叔丁醚、 甲基叔丁 酮、 二氯甲烷、 三氯甲烷等， 优选二氯曱烷。 所得产物粗品不经纯化直接用于 下步反应， 溶剂经简单回收后可循环套用。
在上述步骤 3 中， 式（XVI)化合物和氯草酸对硝基苄酯 （XVII)在碱的 作用下于有机溶剂中反应，以较高收率生成式（XVIII)化合物。氯草酸对硝基 苄酯 （XVII)与式 (XVI)化合物的摩尔比通常是 1.5~3:1 , 首选 2:1。 所用的碱可 以是无机碱，如氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氢氧化钾、 碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、 氢化钾等； 也可以是有机碱， 如吡啶、三乙胺、 二异丙基乙基胺（DIPEA)、 4-二甲氨基吡啶（DMAP)、 2， 6-二甲基吡啶等， 优 选有机碱吡啶。 碱的用量应使反应充分进行， 碱与氯草酸对硝基苄酯 （XVII) 的摩尔比通常是 1~2:1 , 首选 1.5:1。 所用有机溶剂选自曱苯、 乙酸乙酯、 四氢 呋喃 （THF)、 二氧六环、 甲基叔丁醚、 苯曱醚、 二氯曱烷、 三氯甲烷、 丙酮、 Ν, Ν-二曱基曱酰胺（DMF)、 Ν, Ν-二甲基乙酰胺（DMAc)、 乙腈等，优选甲苯。 反应时间为 1~3小时， 反应温度为 -20~5°C , 优选- 10~0°C。 所得产物粗品不经 纯化直接用于下步反应， 溶剂经简单回收后可循环套用。
在上述步骤 4中，式（XVIII)化合物先与有机磷试剂在惰性溶剂中反应生 成磷叶立德，再在催化剂的作用下经 Wittig反应关环生成美罗培南前体化合物 (XIX)。 该反应所用的有机磷试剂可以在三苯基磷、 三正丁基磷、 亚磷酸三乙 酯、 亚磷酸三曱酯、 亚磷酸三异丙酯、 甲基磷酸二乙酯等有机鱗试剂中选取， 优选亚磷酸三乙酯和亚磷酸三甲酯。有机碑试剂的用量应使反应充分进行，有 机磷试剂与式（XVIII)化合物的摩尔比通常是 2〜10:1， 首选 2.5:1。 催化剂可 以在苯酚和对苯二酚中选取，优选对苯二酚。惰性溶剂可以选自不与有机磷试 剂反应的溶剂，如饱和烷烃（正庚烷、正辛烷等）， 芳香烃（甲苯、二甲苯等）， 优选二甲苯。反应可以在常压至氮气加压下进行，优选常压。反应时间以 5〜12 小时为宜。反应结束后， 减压浓缩反应液回收溶剂， 所得产物粗品经乙酸乙酯 重结晶纯化后，纯度和含量可达 97%以上。反应和重结晶所用溶剂经筒单回收 后可循环套用。 在上述步骤 5中， 式（XIX)化合物在酸、 含氟化合物或含氟化合物与酸 的混合物作用下于有机溶剂中水解硅酸键， 以较高收率生成美罗培南前体式 (XX)化合物。 所述酸可以为无机酸， 如稀盐酸、 氢氟酸等， 也可以为有机酸， 如醋酸；含氟化合物可以为氟化氢铵等；含氟化合物与酸的组合优选四丁基氟 化铵 (TBA )和醋酸的组合。 所用有机溶剂可以选用四氢呋喃、 丙酮、 N, N- 二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 乙酸乙酯、 N-甲基吡咯烷酮等， 优选四氢呋喃。 反 应温度为 0~40°C , 首选室温。 反应时间为 24~72小时。 所用溶剂经筒单回收 后可循环套用。 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
在上述步骤 6中，由式（XX)化合物生成式（I) 的目标化合物是在催化剂 和氢气的作用下进行的催化还原反应， 所用催化剂为钯、 钯 /碳或氢氧化钯， 优选钯 /碳。 反应中所用的溶剂为有机溶剂或含水有机溶剂， 所述有机溶剂选 自醇类、 醚类、 有机酸类等， 可以为一种或多种的混合物。 其中， 醇类选自甲 醇、 乙醇等； 醚类选自四氢呋喃、 二氧杂环己烷等； 有机酸类可选用乙酸等。 反应中所用的碱为电离时生成的阴离子全部是氢氧根离子的化合物，通常可以 包括有;^和无 咸， 如 N-二曱基苯胺、 N-甲基吗啉、 二异丙基乙基胺、 2, 6-二甲基吡啶、 碳酸氢钠、磷酸氢钾等。 反应中加入的碱可用于调节反应液 的 pH值, 碱与式 (XX)化合物的摩尔比通常为 1-10:1 , 优选 1~4:1。 反应在 大气压力或加氢环境中进行， 温度为 0~100°C , 优选 0~40°C。
本发明与现有技术相比， 具有如下优点：
1、 合成路线较短， 操作简便。 在本发明中， 由式 （IV)化合物为原料， 只需经过六步反应就可以得到美罗培南 （I) , 而传统路线 （如 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.的反应路线 A, Lederle Ltd.的反应路线 B) 则需要经过 七步反应， 本发明符合原子经济性的要求。在本发明中，各步反应中间体除式 (XIX)和式 (VI)化合物需要经过重结晶纯化外， 其它各步反应产物均不需进一 步纯化而直接投入下步反应， 大大缩短了生产周期， 筒化了操作。 另外， 各步 反应所用溶剂只需进行简单回收即可循环套用，减少了溶剂的使用数量和对环 境的污染， 降低了工厂的生产成本。
2、 本发明原料筒单易得， 价格便宜， 各步反应收率高， 另外， 本发明不 需应用价格日益高涨的贵金属铑催化剂， 从而大大节省了生产成本。 具体实施方式
本发明所用的试验材料 , 如无特别说明， 均为市售购买产品。
【实施例 1】（3S, 4R)-3-[(lR)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-[(2R)-2-曱基 -1- 羧乙基] -氮杂环丁 -2-酮 （VI) 的合成
将 120.70g (1.857mol) 的锌粉加入 215ml的无水四氢呋喃中， 搅拌下加热 至沸，然后加入 177.50g ( 0.618 mol ) ( 3S, 4R )- 4-乙酰氧基 -3-[ (1R)-1-叔丁基二 曱基硅氧乙基] 氮杂环丁 -2-酮 （IV) 和 319.50g ( 0.909 mol ) 3-(2-溴丙基) -螺 [2,3-二氢 -4H-1, 3-苯并噁嗪 -2,1，-环己基 ]-4-酮 （XIV) 溶于 640ml 的无水四氢 呋喃形成的混合溶液， 加入速度以反应液不爆沸为宜， 加完后回流 30分钟 , 降温至室温， 反应混合物中加入 18g硅藻土， 反应混合物抽滤， 滤渣用适量的 四氢呋喃洗涤，合并滤液和洗液，加入 215ml的甲苯，在该混合物中加入 710ml 的 2N盐酸， 调节 pH为 5~6, 有机相用盐水洗涤两次， 即为 3-{(2R)-2-[(3S, 4R)-3-[ (1R)小叔丁基二甲基硅氧乙基] -2-羰基氮杂环丁 -4-基]丙基 } -螺 [2, 3-二 氢 -4H-1, 3-苯并噁嗪 -2, Γ-环己基 ]-4-酮的四氢呋喃 -甲苯溶液。该混合物不经分 离进入下一步。
上述反应混合物中加入 535ml的四氢呋喃， 温度控制在 5 15°C , 搅拌下 加入 96g 30%的双氧氷，再加入 74.55g的一水氢氧化锂，在相同温度下搅拌反 应 3小时。 反应结束后， 反应混合物在搅拌下加入 460ml左右的 4N盐酸调节 pH为 2, 有机相用盐水洗涤 3次。 有机相在 5~15°C搅拌下加入 700ml 6 %的 氢氧化钠溶液调节 pH为 10, 然后加入 180ml 17%亚^ <酸钠溶液至溶液淀粉 KI试纸不变色。 抽滤， 滤渣用水洗 3~4次， 合并滤液和洗液。 水相再用乙酸 乙酯洗 3 4次， 真空抽干净水相中的乙酸乙酯， 然后反应混合物在 5~15°C搅 拌下加入 4N盐酸调节 pH为 2, 有大量结晶析出， 在相同温度下搅拌反应 2 小时， 过滤， 用水洗涤晶体， 干燥， 得到 150.68 g (收率 81%) 的 （3S, 4R)-3-[(lR)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基] -4-[(2R)-2-甲基 -1-羧乙基] -氮杂环丁 -2- 酮 （VI) 白色结晶。
Mp: 146-147 °C
IR "e (cm ): 1740, 1465, 1330, 1255, 1043 837
!HNMR: 0.08 (6H, s), 0.7 (9H, s), 1.24 (3H, d, J=7), 1.30 (3H, d, J=7.5), 2.78 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.24 (1H, m), 6.37 (1H, br)。
【实施例 2】(3S, 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-{(2R)-2-曱基 -1- 羰乙基 -[(2S, 4R)- 4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] }-氮杂环 丁 -2-酮 （XVI) 的合成
室温下向 90.3g (0.30mol) (3S, 4R)- 3- [(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙 基] -4-[(2R)-2-甲基 -1-羧乙基] -氮杂环丁 -2-酮 （VI)和 68.1 g (0.33 mol)二环己 二胺（DCC)溶于 400ml二氯甲烷的溶液中加入 3g 4-二甲氨基吡啶（DMAP), 然后向反应液中滴加 111.30g (0.315mol) (2S， 4S)-2-二曱胺羰基 -4-巯基 -1- (对硝 基苄氧羰基)吡咯烷（XV)溶于 500ml二氯甲烷的溶液， 室温下反应 12小时。 反应完毕后， 过滤， 收集滤液， 分别以 600ml 5 %的醋酸溶液， 饱和碳酸氢钠 溶液和饱和盐水洗涤甲苯溶液各一次，收集二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压回收二氯甲烷以备循环套用， 得 198.60g (3S, 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁 基二甲基硅氧基）乙基] -4-{(2R)-2-甲基 -1-羰乙基 -[(2S, 4R)-4- ( 对硝基苄氧羰 基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] } -氮杂环丁 -2-酮 （XVI) 固体粗品 （HPLC外 标其中含式（XVI)化合物 171.91g， 收率 90.1 %), 不经进一步纯化， 直接投入 下步反应。
【实施例 3】(3S， 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-{(2R)-2-甲基 -1- 羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基- 2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]}-氮杂环 丁 -2-酮 （XVI)的合成
室温下将 100 g (0.332 mol) (0.30 mol) (3S, 4R)-3-[(lR)-l-叔丁基二曱基硅 氧乙基 ]-4-[(2R)-2-甲基小羧乙基] -氮杂环丁 -2-酮 （VI)和 55.12 g (0.349mol) N: N，-羰基二咪唑 （CDI) 溶于 500ml 丙酮中， 然后向反应液中滴加 111.69g (0316mol) (2S, 4S)-2-二甲胺羰基 -4-巯基小 (对硝基苄氧羰基)吡咯烷 (XV)溶 于 600ml丙酮的溶液， 室温下反应 2.5小时。 反应完毕后， 減压回收丙酮以备 循环套用， 余液加入 500ml甲苯溶解， 以 700ml清水洗涤甲苯溶液一次， 收 集甲苯层，加入无水疏酸钠干燥,过滤，减压回收甲苯以备循环套用 ,得 227.63g 黄色泡沫状固体（3S， 4R)-3-[(lR)小 (叔丁基二曱基硅氧基)乙基] -4-{(2R)-2-甲 基 -1-羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]}-氮 杂环丁 -2-酮 （XVI)粗品 （HPLC外标其中含式（XVI)化合物 167.14g, 收率 87.6%), 不经进一步纯化， 直接投入下步反应。 【实施例 4】（3S, 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基）乙基] -4-{(2R)-2-曱基 -1- 羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二曱胺基羰基)吡咯烷基硫 ]}-1- (对硝 基苄氧草酰基) -氮杂环丁 _2 -酮 （XVIII) 的合成
取 32.66g 上步反应所得 (3S , 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二曱基硅氧基）乙 基] -4-{(2R)-2-甲基小羰乙基 -[(2S, 4R)- 4-(1-对硝基苄氧藏基 -2-二曱胺基羰基) 吡咯烷基硫； )}-氮杂环丁 -2-酮 （XVI)粗品 （HPLC 外标其中含式 （XVI)化合 物 28.20g， 0.044mol)溶于 250 ml甲苯中， 将溶液温度降至 -10Ό以下， 加入 21.44g (0.066mol)氯草酸对硝基苄酯 （XVII), 然后向反应液中滴加 10.65 ml (0.132 mol)吡啶（滴加时控温于 -5°C以下)。 滴完后， 于相同温度下反应 1小 时， 然后緩慢滴入 300ml冰水。 滴完后于相同温度下继续搅拌 10分钟， 分出 曱苯层， 加入饱和碳酸氢钠溶液洗潦三次， 每次 300ml。 收集甲笨层， 加入无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压回收甲苯以备循环套用。 将所得浓缩产物于 50°C 真空干燥 3 小时， 得 41.30g (3S , 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二曱基硅氧基）乙 基] -4-{(2R)-2-曱基 -1-羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二曱胺基羰基) 吡咯烷基硫； 1}-1- (对硝基苄氧草酰基) -氮杂环丁 -2-酮 （XVIII) 固体粗品 (HPLC外标其中含式（XVIII)化合物 35.73g， 收率 95.6%), 产物不经进一步 纯化直接投入下步反应。
【实施例 5】（3S, 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] - 4- {(2R)-2-甲基 -1- 羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]}-1- (对硝 基苄氧草酰基) -氮杂环丁 -2 -酮 （XVIII) 的合成
取 40.18g (0.165mol) 氯草酸对硝基苄酯 （XVII)溶于 100ml二氯甲烷中， 将溶液温度降至 -10°C以下， 向溶液中緩慢滴加 20ml (0.248mol)吡啶（滴加时 控温于 -5°C以下)，滴完后，于相同温度下继续搅拌 15分钟。另一方面，将 41.44g 上步反应所得 (3S, 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基）乙基] -4-{(2R)-2-甲基 -1-羰乙基 -[(2S, 4R)- 4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]}-氮杂 环丁 -2-酮 （XVI)粗品 （HPLC外标其中含式（XVI)化合物 35.22 g, 0.055 mol) 溶于 300ml二氯甲烷中， 将溶液温度降至 -10°C以下， 然后向溶液中緩慢加入 上述氯草酸对硝基苄酯 （XVII)和吡啶的反应液 (控温于 -5Ό以下)。 加完后， 于相同温度下反应 1小时， 然后緩慢滴入 500ml水水。 滴完后于相同温度下 继续搅拌 10钟， 分出甲苯层， 加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次， 每次 500ml。 收集二氯甲烷层， 加入无水疏酸镁干燥， 过滤， 减压回收曱苯以备循环套用。 将所得浓缩产物于 50°C真空干燥 3小时， 得 53.82g (3S, 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁 基二甲基硅氧基)乙基] -4-{(2R)-2-甲基 -1-羰乙基 -〖(2S, 4R)"4- (1-对硝基苄氧羰 基 -2-二甲胺基羰基）吡咯烷基硫 ]}小 (对硝基苄氧草酰基) -氮杂环丁 -2-酮 (XVIII) 固体粗品 （HPLC外标其中含式（XVIII)化合物 45.21g，收率 97.5 %), 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例 6】（3S, 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二曱基硅氧基）乙基] -4-{(2R)-2-甲基 -1- 羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫〗 }小 (对硝 基苄氧草酰基)-氮杂环丁 -2 -酮 （XVIII) 的合成
取 30.56 g上步反应所得 (3S , 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基）乙 基]- 4-{(2R)-2-甲基小羰乙基 -[(2S, 4R)- 4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基） 吡咯烷基硫; ]}-氮杂环丁 -2-酮 （XVI)粗品 （HPLC外标其中含式 （XVI)化合 物 24.45g, 0.038mol)溶于 200ml , N-二甲基曱酰胺 (DMF)中， -10°C以下加 入 1.83g氢化钠 （0.076mol )， 加完后， 于相同温度下继续搅拌 30分钟， 然后 緩慢加入 18.51 g (0.076mol) 氯草酸对硝基苄酯 （XVII) (控温于 -5 °C以下）， 加 完后， 于相同温度下反应 1小时， 然后缓慢滴入 100ml冰水。 滴完后于相同 温度下继续搅袢 10分钟， 分出甲笨层， 加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次， 每 次 200 ml。 收集二氯甲浣层， 加入无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压回收甲苯以备 循环套用。 将所得浓缩产物于 50°C真空干燥 3 小时， 得 36.48g (3S , 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基）乙基] -4-{(2R)-2-曱基 -1-羰乙基 -[(2S， 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] (对硝基苄氧草酰 基) -氮杂环丁 -2-酮 （XVIII) 固体 （HPLC 外标其中含式 （XVIII) 化合物 29.95g, 收率 93.5%), 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例 7】（5R， 6S, 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二甲 胺基羰基)吡咯烷基硫 ]-6-[(l，，R)- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XIX)的合成
将上步所得 35.29g (3S , 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基）乙 基] -4- {(2R)-2-曱基小羰乙基 -[(2S， 4R)-4-( 1 -对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基） 吡咯烷基硫： (对硝基苄氧草酰基) -氮杂环丁 -2-酮 （XVIII) 固体 （HPLC夕卜 标其中含式（XVIII)化合物 30.53g， 0.036mol)、 15.6ml亚磷酸三乙酯 （0.09 mol) 和 lg对苯二酚催化剂溶于 120ml二曱苯， 氮气保护下升温至回流， 保温搅拌 5小时后， 减压蒸除溶剂， 余液中用乙酸乙酯重结晶， 收集所得固体并于 50°C 真空干燥得 (5R, 6S, 8R, 2，S， 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二曱 胺基羰基)吡咯烷基硫 ]-6-[1- (叔丁基二曱基硅氧基）乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]- 庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 (XIX) 固体 21.93g, 收率 75.1 %, HPLC纯度 98.3 %, HPLC含量 98 .6%„
化合物（5R, 6S, 8R, 2，S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二甲 胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[(r，R)-(叔丁基二甲基硅氧基）乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XIX) 的物理性质测定结果：
MR 6 (CD3CN): 0.05 (6H, s)， 1.84 (9H, s), 1.21-1.33 (6H, m), 2.15-2.20
(2H, m)， 2.82-3.05 (1H， m), 3.21-3.38 (2H, m), 3.25-3.38 (1H, m), 3.65-3.88 (1H, m), 4.14-4.35 (3H, m), 4.63-4.81 (1H, m), 5.19-5.25 (4H, m), 7.42-7.70 (4H， m), 8.18-8.22 (4H, d)。
[a]D 24 = +44.49。（ c = 2.5 , CHC13)
【实施例 8】（5R, 6S， 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二甲 胺基羰基)吡咯烷基硫 ]-6-[(l，，R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XIX) 的合成
取上步所得 14.88g (3S , 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基）乙 基 ]-4-{(2R)-2-甲基小羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基 -2-二曱胺基羰基) 吡咯烷基硫 ]}-1- (对硝基苄氧草酰基) -氮杂环丁 -2-酮 （XVIII) 固体（HPLC外 标其中含式 （XVIII)化合物 12.65g, 0.015mol) , 加入 5.2ml 亚嶙酸三乙酯 (0.03mol), 氮气保护下升温至 65~70°C , 保温搅拌 2小时后， 加入 40ml二曱 苯和 0.3g对苯二酚催化剂， 升温至回流搅拌 6小时后， 减压蒸除溶剂以备循 环套用， 向余液中加入 120ml乙酸乙酯重结晶， 收集所得固体并于 50Ό真空 干燥得（5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基 羰基)吡咯烷基硫] -6-[1- (叔丁基二曱基硅氧基）乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2- 烯 _7-酮 -2-羧酸酯 （XIX) 固体 8.54g， 收率 70.2%， HPLC純度 97.3%, HPLC 含量 97 .8%, 物理性质测定结果同实施例 7。
【实施例 9】（5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二甲 胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[(l，，R)- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XIX) 的合成
取上步所得 25.40g (3S， 4R)-3-[(lR)-l- (叔丁基二甲基硅氧基）乙 基] -4-{(2R)-2-甲基 -1-羰乙基 -[(2S, 4R)-4-(l-对硝基苄氧羰基- 2-二曱胺基羰基） 吡咯垸基硫] }-1- (对硝基苄氧草酰基) -氮杂环丁 -2-酮 （XVIII) 固体 （HPLC 外 标其中含式（XVIII)化合物 21.08 g, 0.025mol)溶于 80ml 甲苯， 加入 43ml 亚磷酸三乙酯 （0.25mol), 氮气保护下升温至 80~90°C , 保温搅拌 4小时后， 减压蒸除甲苯和有机碑， 然后加入 120ml二曱苯和 0.5 g对苯二酚催化剂 , 升 温至回流搅拌 6小时后， 減压蒸除溶剂以备循环套用， 向余液中加入 200 ml 乙酸乙酯重结晶， 收集所得固体并于 50°C真空干燥得（5R， 6S, 8R， 2，S, 4，S)- 对硝基苄基 -3-[4-(l-对硝基苄氧欺基 -2-二甲胺基藏基)吡咯烷基硫] -6-[l- (叔丁 基二甲基硅氧基)乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯（XIX) 固体 14.46 g， 收率 71.3%, HPLC纯度 98.5%, HPLC含量 98.1%, 物理性质测定 结果同实施例 7。
【实施例 10】 （5R， 6S， 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基- 3-[4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]-6-[(1，，R)-羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 OQ的合成
室温下， 将上步所得（51 , 68, 81 , 2，8, 4，8)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄 氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[(l"R)- (叔丁基二甲基硅氧基）乙 基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯- 7-酮- 2-羧酸酯（XIX) 固体 20.50g (0.025mol) 溶于 110ml四氢呋喃中， 依次加入 13ml醋酸溶于 110ml四氢呋喃和 19.58g 四丁基氟化铵溶于 250ml四氢呋喃的溶液，室温下搅拌 72小时。反应完毕后， 冰浴下向反应液中加入 160ml炮和碳酸氢钠水溶液搅拌 10分钟，加入 500ml 二氯甲烷萃取， 分出二氯曱烷层， 加入 300ml水洗涤二氯甲烷溶液， 加入无 7 硫酸镁干燥， 浓缩回收二氯甲烷， 得到黄色固体 25.65g(HPLC外标其中含 式（XX)化合物 16.03g,收率 92%),产物不经进一步纯化直接投入下步反应。 【实施例 11】 （5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对硝基苄氧羰基 -2-二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]-6-[(l"R)-羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XX)的合成
室温下， 将上步所得（5R， 6S, 8R, 2，S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对硝基苄 氧羰基 -2-二曱胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[( 1 (叔丁基二甲基硅氧基)乙基] -4- 氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XIX) 固体 16.75g (0.021mol)溶于 50ml Ν, Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 7.20g氟化氢铵， 升温至 40°C , 保温搅拌反 应 48小时后， 剧烈搅拌下加入大量冰水。 然后， 加入 300ml乙酸乙酯萃取， 分出有机层，加入 100ml水洗涤乙酸乙酯溶液，加入无水硫酸镁干燥， 浓缩回 收乙酸乙酯，得到黄色固体 18.21g (HPLC外标其中含式（XX)化合物 12.92g, 收率 88.3 %), 产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
【实施例 12】 （5R, 6S, 8R, 2 S, 4，S)-3-[4-(2-二曱胺基羰基）吡咯烷基 硫] -6-[(l "R)-羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸三水合物 (I) 的合成
向 1 L热压釜中加入上步所得 (5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4-(1-对 硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]-6-[(1，，R)-羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0 庚- 2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XX) 固体 20 g (HPLC定量 12.5g, 0.018mol), 250ml 四氢呋喃， 200ml水， 5.78g 2 6-二曱基吡啶（0.054mol)和 2g钯 /碳。 将所得混合物在 1.8MPa的氢气压下反应 1小时。 过滤除去催化剂， 滤液在搅 拌下用 800ml丙酮稀释。 然后， 在 5~15°C下滴加 400 ml 丙酮， 滴完后搅拌 30分钟，过滤收集晶体，并用 50ml丙酮洗涤晶体， 40 °C下真空干燥，得到 5.74g (5R, 6S， 8R, 2'S, 4，S)-3-[4-(2-二曱胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[(l"R)-羟基乙 基] _4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 _2_烯 -7-酮 -2-羧酸三水合物（I) 的浅黄色晶体， 收率 73%
化合物 (5R, 6S, 8R, 2'S, 4 S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫 ]-6-[(l，，R)- 羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸三水合物 (I) 的物理性质测 定结果：
UV " nm : 297
IR^^cm'1： 1755, 1627, 1393, 1252, 1130
1HNMR 5 (D20): 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.81-1.96 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.14-3.20 (3H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m)， 4.14-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, t, J = 8.5 Hz)。
【实施例 13】 （5R, 6S， 8R， 2'S, 4，S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基）吡咯烷基 硫]- 6-[(l"R)-羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸三水合物 （I) 的合成 向 1 L热压釜中加入上步所得 (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-对硝基苄基 -3- [4-(1- 对硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[(l，，R)-羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XX) 固体 15 g (HPLC定量 9.75g, 0.014 mol), 175ml四氢呋喃， 140ml水， 2.44g磷酸氢钟 (0.014mol)和 1.56g钯 /碳。 将所 得混合物在 l.SMPa的氢气压下反应 3小时。过滤除去催化剂， 滤液在搅拌下 用 650ml丙酮稀释。 然后， 在 5~15°C下滴加 350ml 丙酮， 滴完后搅拌 30分 钟，过滤收集晶体，并用 50ml丙酮洗涤晶体， 40°C下真空干燥，得到 3.98g (5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-3-[4-(2-二曱胺基欺基)吡咯烷基硫 ]-6-[(l，，R)-羟基乙基] -4-氮 杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸三水合物 （I) 的浅黄色晶体， 收率 65%, 物理性 ^测定结果同实施例 12。
【实施例 14】 （5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-3-[4-(2-二甲胺基羰基）吡咯烷基 硫] -6-[(l"R)-羟基乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸三水合物 （I) 的合成
向 1 L热压釜中加入上步所得 (5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-对硝基苄基 -3-[4- (1-对 硝基苄氧羰基 -2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[(l"R 羟基乙基]- 4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸酯 （XX) 固体 16g (HPLC定量 11.35 g， 0.016 mol), 200ml 四氢呋喃， 160ml水， 16.16 g N-曱基吗啉（0.16mol)和 1.78 g钯 /碳。 将所得混合物在 1.8MPa的氢气压下反应 1.5小时。 过滤除去催^剂， 滤液在 搅拌下用 750ml丙酮稀释。 然后， 在 5〜15°C下滴加 400ml 丙酮， 滴完后搅拌 30分钟， 过滤收集晶体， 并用 50ml 丙酮洗涤晶体， 40°C下真空干燥， 得到 4.06g (5R, 6S, 8R, 2'S, 4，S)-3-[4-(2-二曱胺基羰基)吡咯烷基硫] -6-[(l"R)-羟基 乙基] -4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚 -2-烯 -7-酮 -2-羧酸三水合物 （I) 的浅黄色晶体， 收 率 58%, 物理性质测定结果同实施例 12。
本发明不限于以上实施例,根据本发明的任何修改或变型均属于本发明技 术及其等同技术的范围之内。
工业应用性
本发明提供了一种制备美罗培南的方法，该方法合成步骤较短、操作简便、 收率高，避免使用贵金属铑催化剂，对环境的影响程度较小， 降低了产品的制 备成本， 有利于工业化生产和环境的可持续发展。

Claims

09P403745 权利要求书
1、 一种美罗培南的制备方法， 包括下述步驟：
1 )使式（IV)化合物与式 （XIV)化合物反应得到式（VI)化合物；
2 )使式（VI)化合物和式（XV)化合物反应得到式（XVI)化合物；
3 )使式（XVI)化合物和式（XVII)化合物反应得到式（XVIII)化合物；
4 )使式 (XVIII)化合物制备得到式 (XIX)化合物；
5 )使式（XIX)化合物水解得到式（XX)化合物；
6 )使式（XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式（I) 的美罗培南; 其反应路线如下：
Figure imgf000017_0001
(IV) (XIV) (VI)
CICOCOOPNB (XVII)
Figure imgf000017_0002
(XVI)
Figure imgf000017_0003
(XVIII) (XIX)
Figure imgf000017_0004
(XX) (I)
( TBD S二 Si(CH3)2C(CH3)3； PNB = p-N02-C6H4CH2； PNZ = p-NOrC6H4CH2OCO) 。
2、权利要求 1所述的制备方法， 其中所述步骤 2 )于有机溶剂中在 Ν, Ν，- 羰基二咪唑或在二环己二胺和 4-二甲氨基吡啶的作用下反应， 反应温度为 0〜40。C, 反应时间为 2〜12小时， 所述有机溶剂选自丙酮、 乙腈、 曱苯、 二甲 苯、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 异丙醚、 甲基叔丁醚、 甲基叔丁酮、 二氯曱烷、 三 氯甲烷。
3、 权利要求 2所述的制备方法， 其中所述的有机溶剂为二氯曱烷。
4、 权利要求 1所述的制备方法， 其中所述步驟 3 )的反应在有机溶剂中 于减作用下进行， 碱与式（XVII)化合物的摩尔比为 1~2:1 , 式 （XVII)化合 物与式（XVI)化合物的摩尔比为 1.5~3:1 ,所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、 四氢呋喃、 二氧六环、 甲基叔丁醚、 苯曱醚、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 丙酮、 Ν, Ν-二甲基甲酰胺、 Ν, Ν-二曱基乙酰胺、 乙腈， 所述碱为有机碱或无积减， 无机减选自氢氧化钠、 氢化钠、 碳酸钠、碳酸氢钠、 磷酸氢钠、 氢氧化钾、 碳 酸钾、 碳酸氢钾、磷酸氢钾、 氢化钾， 有机碱选自吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙 基胺、 4-二曱氨基吡啶、 2, 6-二曱基吡啶。
5、 权利要求 4所述的制备方法， 其中所述碱与式（XVII )化合物的摩尔 比为 1.5: 1 , 所述式（XVII )化合物与式（XVI )化合物的摩尔比为 2: 1 , 所述有机溶剂为曱苯， 所述碱为吡啶。
6、 权利要求 1所述的制备方法， 其中所述步骤 4 )的式（XVIII)化合物 在惰性溶剂中先与有机碑试剂反应生成磷叶立德，然后在催化剂的作用下生成 式 化合物， 所述有机磷试剂与式 (XVIII)化合物的摩尔比为 2〜10:1 , 反 应时间为 5~12小时， 所述惰性溶剂选自饱和烷烃、 芳香烃， 所述有机磚试剂 选自三苯基磷、 三正丁基磷、 亚磷酸三乙酯、 亚磷酸三甲酯、 亚磷酸三异丙酯 或甲基磷酸二乙酯， 所述催化剂为苯酚或对苯二酚。
7、 权利要求 6所述的制备方法， 其中所述有机磯试剂与式（XVIII )化合 物的摩尔比为 2.5:1 , 所述有机磷试剂为亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯， 惰性 溶剂为二曱苯， 催化剂为对苯二酚。
8、权利要求 1或 6所述的制备方法，其中所述步驟 4 )进一步包括式（XIX) 化合物的重结晶步骤。
9、 权利要求 1所述的制备方法， 其中所述步骤 5 )的式（XIX)化合物在 有机溶剂中于酸、 含氟化合物或其混合物的作用下水解得到式（XX)化合物， 所述有机溶剂选自四氢呋喃、 丙酮、 Ν, Ν-二曱基甲酰胺、 二氯甲烷、 乙酸乙 酯、 Ν-甲基吡咯烷酮， 所述酸为有机酸或无机酸， 所述含氟化合物为氟化氢铵 或四丁基氟化按。
10、 权利要求 9所述的制备方法， 其中所述式（XIX)化合物在四氢呋喃 溶剂中于四丁基氟化按和醋酸的作用下水解得到式（XX)化合物。
11、 权利要求 1所述的制备方法， 其中所述步骤 6 )的反应是在有机溶剂 或含水有机溶剂中于碱存在下进行， 所述催化剂选自钯、 钯 /碳或氢氧化钯， 所述碱为无机碱或有机碱，有机溶剂选自醇类、 醚类、有机酸中的一种或其任 意混合物。
12、 权利要求 11所述的制备方法， 其中所述的碱与式（XX)化合物的摩 尔比为 1〜10:1。
13、 权利要求 12所述的制备方法， 其中所述的碱与式（XX)化合物的摩 尔比为 1~4:1。
14、 权利要求 11所述的制备方法， 其中所述催化剂为钯 /碳。
15、 权利要求 1所述的制备方法， 包括下述步骤：
1 )使式（IV)化合物与式（XIV)化合物反应后，加入曱苯到反应溶液中， 用盐酸洗至 pH为偏酸性， 然后加入双氧水和氢氧化锂进行水解， 洗涤、 重结 晶得到式（VI)化合物；
2 )使式（VI)化合物溶于二氯甲烷中，加入 Ν, Ν'-羰基二咪唑或加入二环 己二胺和 4-二甲氨基吡啶，加入式（XV)化合物，反应得到式 （XVI)化合物；
3 )将式（XVI)化合物溶于甲苯， 加入式（XVII )化合物和吡啶， 反应得 到式 (XVIII)化合物， 吡啶与式（XVII)化合物的摩尔比为 2:1 , 式（XVII)化 合物与式（XVI) 的摩尔比为 1.5:1;
4 )使式（XVIII)化合物溶于二甲苯， 加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯或亚 磷酸三甲酯，反应后除去溶剂并重结晶得到式 (XIX)化合物，其中亚磷酸三乙 酯或亚磷酸三甲酯与式（XVIII)化合物的摩尔比为 2.5:1;
5 )使式 （XIX)化合物溶于四氢呋喃中， 加入四丁基氟化铵和醋酸使式
(XIX)化合物水解得到式 pcx)化合物；
6 )使式（XX)化合物在 2, 6-二甲基吡啶和钯 /碳作用下， 于氢气压下还 原生成式 （I) 的美罗培南， 其中 2, 6-二甲基吡啶与式 (XX)化合物的摩尔比 为 1~4:1。
PCT/CN2009/000982 2008-08-29 2009-08-28 一种美罗培南的制备方法 Ceased WO2010022590A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008101421375A CN101348486B (zh) 2008-08-29 2008-08-29 一种美罗培南的制备方法
CN200810142137.5 2008-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010022590A1 true WO2010022590A1 (zh) 2010-03-04

Family

ID=40267479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2009/000982 Ceased WO2010022590A1 (zh) 2008-08-29 2009-08-28 一种美罗培南的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101348486B (zh)
WO (1) WO2010022590A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101348486B (zh) * 2008-08-29 2010-09-29 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南的制备方法
CN102233278B (zh) * 2010-04-29 2013-11-06 湖北益泰药业有限公司 培南类药物生产中回收铑催化剂的方法
CN101935321A (zh) * 2010-07-20 2011-01-05 深圳市海滨制药有限公司 1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法
CN102336756A (zh) * 2010-07-20 2012-02-01 湖北益泰药业有限公司 美罗培南合成中脱保护基的方法
CN101962383A (zh) * 2010-11-12 2011-02-02 上海巴迪生物医药科技有限公司 一种美罗培南的合成方法
CN102532139A (zh) * 2010-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种替比培南的制备方法
CN102532140B (zh) * 2010-12-21 2015-03-11 北大方正集团有限公司 一种美罗培南三水合物的制备方法
CN102603745A (zh) * 2011-01-18 2012-07-25 深圳市海滨制药有限公司 β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法
CN102267997B (zh) * 2011-07-15 2013-01-23 海南美兰史克制药有限公司 一种美罗培南化合物及其制法
CN102372715A (zh) * 2011-12-07 2012-03-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备美罗培南的方法
CN103894210B (zh) * 2014-04-29 2015-08-12 西安凯立化工有限公司 一种可套用的美罗培南合成用钯炭催化剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006035300A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of meropenem
WO2007031858A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
CN1948312A (zh) * 2006-03-14 2007-04-18 深圳市海滨制药有限公司 美罗培南的制备方法
CN101348486A (zh) * 2008-08-29 2009-01-21 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006035300A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of meropenem
WO2007031858A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
CN1948312A (zh) * 2006-03-14 2007-04-18 深圳市海滨制药有限公司 美罗培南的制备方法
CN101348486A (zh) * 2008-08-29 2009-01-21 深圳市海滨制药有限公司 一种美罗培南的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101348486A (zh) 2009-01-21
CN101348486B (zh) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010022590A1 (zh) 一种美罗培南的制备方法
CN101570537A (zh) 帕尼培南的制备方法
FI66001C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-aminoetyltio-6-(1-hydroxietyl)-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-7-on-2-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter och estrar
AU2006290416B2 (en) An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
CN1984898A (zh) 生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体
EP4471045A1 (en) Synthesis method for high-purity cholesterol
CN108069998A (zh) 一种培南类药物中间体的合成方法
CN103897025A (zh) 一种匹多莫德的制备方法
CN108239089A (zh) 一种阿维巴坦钠的合成方法
WO2012062035A1 (zh) 一种美罗培南的合成方法
CN1752090A (zh) 尔他培南钠盐的制备方法
CN114105988B (zh) 一种厄他培南钠的合成方法
CN101376633B (zh) 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用
CN1932025B (zh) 一种工业化生产3r,4r-3-[(1r)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的方法
CN1800162A (zh) N－保护尔他培南中间体的制备方法
WO2008020597A1 (fr) Procédé de production d&#39;un intermédiaire pour la production de 1-méthylcarbapenem
CN111675734B (zh) 培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法
CN100497347C (zh) 一种工业化生产法罗培南钠的方法
CN100582106C (zh) 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体
CN101891665B (zh) (3s,4s)-4-乙酰基-3-((r)-1-羟基乙基)-2-氮杂环丁酮及其制备方法
CN101585847A (zh) 法罗培南钠的合成方法
CN108586517A (zh) 一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法
CN104703986A (zh) 厄他培南中间体的制备
CN115028570B (zh) （1r，2s，5s）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己基-2-羧酸酯的制备方法
CN101235044B (zh) 法罗培南酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09809175

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09809175

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1