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WO2010061846A1 - 口腔内速崩壊性錠及びその製造方法 - Google Patents

口腔内速崩壊性錠及びその製造方法 Download PDF

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WO2010061846A1
WO2010061846A1 PCT/JP2009/069850 JP2009069850W WO2010061846A1 WO 2010061846 A1 WO2010061846 A1 WO 2010061846A1 JP 2009069850 W JP2009069850 W JP 2009069850W WO 2010061846 A1 WO2010061846 A1 WO 2010061846A1
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WO
WIPO (PCT)
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weight
parts
tablet
water
disintegrating tablet
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/069850
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English (en)
French (fr)
Inventor
昌陽 杉本
健一 北岡
泰紀 齊藤
勝治 上村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP20090829094 priority patent/EP2368544A4/en
Priority to CN200980147342.3A priority patent/CN102223880B/zh
Priority to KR1020117011761A priority patent/KR101753411B1/ko
Priority to KR1020147020335A priority patent/KR101704156B1/ko
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention is a novel intraoral speed that can be manufactured with ordinary tablet manufacturing equipment, has a practical formulation strength in each process such as manufacturing, distribution, and dispensing, and exhibits rapid disintegration in the oral cavity.
  • the present invention relates to a disintegrating tablet and a method for producing the same.
  • intraoral rapidly disintegrating tablets have been developed and marketed, such as preparations produced using a freeze-drying method, but in recent years, from the viewpoint of production costs, special prescription ingredients and Research and development on intraoral rapidly disintegrating preparations that can be prepared with ordinary equipment without using production equipment has become the mainstream.
  • intraoral rapidly disintegrating tablets do not break during the manufacturing, distribution and dispensing processes, and operations such as taking out from PTP (Press Through Package). Physical strength (hardness) is required. From the standpoint of ingestion, the tablets are often blended with a sugar alcohol having a refreshing feeling (mannitol, erythritol, etc.) as an excipient.
  • mannitol erythritol, etc.
  • Patent Document 1 discloses an intraorally rapidly disintegrating tablet obtained by compression molding a mixture comprising a sugar alcohol or saccharide having an average particle size of 30 ⁇ m or less, an active ingredient and a disintegrant. Is disclosed.
  • pulverized mannitol is used as a prescription ingredient, it is easy to induce tableting troubles such as adhesion to a pestle and mortar, and there is a problem that the fluidity of the tableting mixture is lowered.
  • Patent Document 2 discloses an intraoral rapid disintegration obtained by compression molding a mixture of sugar alcohol or saccharide having an average particle size of 30 to 300 ⁇ m, an active ingredient, a disintegrant and celluloses.
  • Patent Document 3 discloses compression molding of a mixture comprising an active ingredient, crystalline cellulose, lactose, agar powder and low-substituted hydroxypropylcellulose or hydroxypropyl starch.
  • An intraorally rapidly disintegrating tablet obtained by the method is disclosed. Since these tablets have a relatively large amount of water-insoluble components in the preparation, they have a drawback such as a bad touch when taken.
  • Patent Document 4 JP 2000-44490 A discloses a fast disintegrating tablet containing a C-type methacrylic acid copolymer listed in the United States Pharmacopeia (USP / NF) as a disintegrant or a disintegration aid.
  • USP / NF United States Pharmacopeia
  • this tablet is basically produced by a direct tableting method, and the polymer that can be used is also limited to C-type methacrylic acid copolymer (registered trademark: Eudragit L100-55 or L30D-55). .
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-315483 (Patent Document 5) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-199632 (Patent Document 6), a granulated product made of a mixture containing sugar or sugar alcohol and a water-insoluble hydrophilic component is compression-molded.
  • An intraorally rapidly disintegrating tablet obtained by the method is disclosed. These tablets include trehalose, lactose or mannitol (or mixtures thereof) as excipients, starch as a water-insoluble hydrophilic component, starch-containing flour, fine silica, hydroxypropyl starch or crospovidone (or their Mixture).
  • Patent Document 5 describes test results showing that tablet hardness decreases to about 1 ⁇ 2 under humidified storage conditions (25 ° C./75% RH).
  • Non-patent Document 1 The 27th Annual Meeting of the PLCM Symposium (Non-patent Document 1) includes a water-insoluble substance in a mixture of mannitol and crospovidone as an excipient suitable for the production of an orally rapidly disintegrating tablet by direct compression.
  • a granule obtained by spray granulation of Kollicoat SR30D an aqueous dispersion of vinyl acetate is disclosed.
  • this document does not describe water-insoluble substances other than Kollicoat SR30D.
  • the formulation characteristics in the oral cavity
  • the material has the property that the disintegration property and hardness of the material can be substantially maintained.
  • the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity can be manufactured with normal tablet manufacturing equipment, and the characteristics of the formulation (tablet hardness and oral cavity) in each process such as manufacturing, distribution and dispensing. It is desired to develop a preparation that can substantially maintain the rapid disintegration property.
  • the inventors of the present invention have prepared excipients with good wettability (wetability) in water as a prescription component in producing an orally rapidly disintegrating tablet.
  • Sugar alcohol, etc. and water-insoluble polymers that have good moldability and do not reduce the wettability of the excipient in water.
  • a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity is obtained that has sufficient hardness and is difficult to cause changes in characteristics due to factors such as humidity (decrease in tablet hardness and delay of rapid disintegration time in the oral cavity).
  • the present invention has been completed.
  • the present invention is: (1) (a) active ingredient; (b) excipient with good wettability in water; (c) water with good moldability and which does not substantially reduce the wettability of the excipient into water.
  • An insoluble polymer and (d) an intraoral rapidly disintegrating tablet obtained by compression molding a mixture comprising a disintegrant and having an oral disintegration time of 60 seconds or less;
  • the excipient having good wettability with water is one or more sugar alcohols selected from the group consisting of mannitol, erythritol and xylitol, and the moldability is good and the excipient has good wettability with water.
  • a water-insoluble polymer that does not substantially reduce water is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S, and aminomethacrylate copolymer
  • the intraorally rapidly disintegrating tablet according to (1) which is the above water-insoluble polymer; (3) 30 to 95 parts by weight of an excipient having good water wettability with respect to 100 parts by weight of the tablet, and substantially good wettability of the excipient with good moldability
  • the intraoral rapidly disintegrating tablet according to (3) wherein the tablet strength is 100 to 300 N / cm 2 ; (5)
  • the active ingredient is nicergoline, imidapril hydrochloride, bisoprolol fumarate or taltilelin hydrate, and the amount of the active ingredient is 1 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet.
  • Oral disintegrating tablets (17) The intraoral rapidly disintegrating tablet according to (12), wherein the active ingredient is allopurinol or avanafil, and the amount of the active ingredient is 10 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet; (18) (a) an active ingredient selected from the group consisting of nicergoline, imidapril hydrochloride, bisoprolol fumarate, tartyreline hydrate, allopurinol and avanafil; (b) one or more selected from the group consisting of mannitol, erythritol and xylitol Excipient; (c) one or more water-insolubles selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S and aminomethacrylate copolymer Polymer: (d)
  • the active ingredient is nicergoline, imidapril hydrochloride, bisoprolol fumarate, taltyreline hydrate, allopurinol or avanafil, and the excipient with good wettability to water is mannitol, erythritol or xylitol, and the moldability is good
  • the water-insoluble polymer that does not substantially reduce the wettability of the excipient in water is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S and One or more water-insoluble polymers selected from the group consisting of amino methacrylate copolymers, and the disintegrant is carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose,
  • the active ingredient used in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug that can be administered orally, but typical active ingredients include, for example, vitamins (vitamin A, vitamin B 1 , vitamin B 6). , Vitamin C, vitamin D, vitamin E, etc.), antipyretic analgesic / anti-inflammatory agents (aspirin, etenzamide, acetaminophen, ibuprofen, etc.), antipsychotics (chlorpromazine, reserpine, etc.), central nervous system drugs (tartilelin hydrate, etc.) , Antidepressants (such as imipramine), hypnotic sedatives (such as diazepam, nitrazepam, quazepam), antispasmodic drugs (such as scopolamine hydrobromide), cerebral metabolism improving drugs (such as meclofenixate hydrochloride), cerebral circulation improving drugs (such as Pinbocetin, nicergoline, etc.), antiepileptic drugs (pheny
  • the amount of the active ingredient to be used is not particularly limited and varies depending on the type of the active ingredient. Generally, for example, 0.1 to 70 parts by weight, preferably 100 parts by weight, based on the tablet. May be 0.5 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 30 parts by weight. More specifically, the blending amount of each active ingredient in the tablet is preferably determined so that a therapeutically effective amount is contained in one tablet according to its usage and dosage. For example, when the active ingredient is imidapril hydrochloride, bisoprolol fumarate, nicergoline or tartilerin hydrate, the amount of the active ingredient used is, for example, 0.1 to 70 parts by weight, preferably 0 to 100 parts by weight of the tablet.
  • the amount of the active ingredient used is, for example, 10 to 50 parts by weight, preferably 10 to 40 parts by weight, and more preferably 10 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet. can do.
  • the “excellent wettability with water” excipient is defined as follows. That is, when the wetting time of the tablet obtained by compression molding with a tableting pressure of 1000 kg using a flat punch having a diameter of 10 mm was measured by the operation described in Experimental Example 1 below, the wetting time was When it is within 300 seconds, the excipient corresponds to an excipient having “good water wettability”.
  • excipient having good water wettability as described above examples include one or more sugars or sugar alcohols selected from the group consisting of mannitol, erythritol and xylitol. Of these, mannitol is preferred.
  • the average particle size of these excipients is not particularly limited, but usually 0.1 to 500 ⁇ m, preferably 0.5 to 300 ⁇ m, particularly preferably 1 to 100 ⁇ m, is used.
  • the above-mentioned excipients may be blended alone, or two or more kinds of excipients may be blended in combination.
  • the blending amount of the excipient can be 30 to 95 parts by weight, preferably 40 to 95 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the tablet.
  • the “water-insoluble polymer having“ good moldability ”and“ not substantially lowering the wettability of the excipient in water ” refers to the characteristics defined in the following (1) and (2) Is a water-insoluble polymer comprising
  • Granules obtained by adding 5 parts by weight of ethanol aqueous solution (80% W / W) to a mixture comprising 97 parts by weight of excipient and 3 parts by weight of water-insoluble polymer, kneading, and drying.
  • a molded product having a hardness of a molding (tablet) obtained by compression molding (tablet with a diameter of 10 mm, tableting pressure: 1000 kg).
  • the water-insoluble polymer corresponds to a “water-insoluble polymer having good moldability”.
  • the wetting time of a tablet composed of the excipient and water-insoluble polymer prepared as described in (1) above is measured by the method described in Experimental Example 1 below, the wetting time is within 300 seconds.
  • the water-insoluble polymer corresponds to a water-insoluble polymer that does not substantially reduce the wettability of the excipient in water.
  • the water-insoluble polymer that has good moldability as described above and does not substantially reduce the wettability of the excipient to water is not particularly limited as long as it has such characteristics.
  • Propylmethylcellulose acetate succinate eg HPMC-AS / Shin-Etsu Chemical
  • ethylcellulose eg etosel / Dow Chemical
  • methacrylic acid copolymer L eg Eudragit L / Rame
  • methacrylic acid copolymer S eg Eudragit S / Rame
  • Enteric polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate (eg HP-50 / Shin-Etsu Chemical) or carboxymethylethylcellulose (eg CMEC / Sanyo Chemical Industries), or aminomethacrylate copolymers (eg Eudragit RS or RL / R).
  • hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate is preferred.
  • the average particle size of these water-insoluble polymers is not particularly limited, but usually 0.1 to 500 ⁇ m, preferably 0.5 to 300 ⁇ m, particularly preferably 1 to 100 ⁇ m, is used.
  • the above water-insoluble polymers may be blended alone or in combination of two or more water-insoluble polymers.
  • the compounding amount of the water-insoluble polymer can be 1 to 10 parts by weight, preferably 3 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet.
  • Disintegrators include, for example, carboxymethylcellulose calcium, low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, celluloses such as crosslinked sodium carboxymethylcellulose or crystalline cellulose, starches such as corn starch, partially pregelatinized starch or carboxymethyl starch sodium, crosslinked And polyvinyl pyrrolidone.
  • the amount of the disintegrant to be added is usually 1 to 15 parts by weight, preferably 3 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, talc, polyethylene glycol and the like.
  • the blending amount of the lubricant can be 0.01 to 3 parts by weight, preferably 0.01 to 2 parts by weight, and more preferably 0.01 to 1 part by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet.
  • additives other than the above may be blended in an appropriate amount depending on the blending purpose, if desired.
  • such components include binders, plasticizers, coating agents, anti-aggregating agents, solubilizers, sweeteners, acidulants, corrigents, pH adjusters, solubilizers, colorants, and fragrances.
  • the binder include sodium alginate, gelatin, dextrin, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and the like.
  • the plasticizer include triethyl citrate, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the coating agent include ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.
  • Examples of the aggregation inhibitor include talc and calcium stearate.
  • Examples of the solubilizer include sucrose fatty acid ester, sorbitan monostearate, sodium lauryl sulfate and the like.
  • Examples of the sweetener include aspartame, saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, stevia and the like.
  • Examples of acidulants (organic acids) include citric acid, malic acid, ascorbic acid, fumaric acid and the like.
  • Examples of the corrigent include l-menthol, sodium chloride, acesulfame potassium, sucralose and the like.
  • Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, acetate and the like.
  • Examples of the solubilizer include cyclodextrin, arginine, lysine, trisaminomethane and the like.
  • Examples of the colorant include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, and copper chlorophyllin sodium.
  • Examples of the fragrance include orange oil, lemon oil, mint oil, eucalyptus oil and the like.
  • the intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention can be produced by a conventional method in tablet production.
  • i) (a) an active ingredient; (b) an excipient having good wettability in water; c) a water-insoluble polymer that has good moldability and does not substantially reduce the wettability of the excipient in water; and (d) a mixture of disintegrants (the mixture is a lubricant, binder, plasticizer, Even if it contains one or more additives selected from the group consisting of a coating agent, an anti-aggregation agent, a solubilizer, a sweetener, a sour agent, a corrigent, a pH adjuster, a solubilizing agent, a colorant and a fragrance. Good) and then ii) by compression molding the mixture obtained in i) above.
  • the above components (a) to (d) and other additives can be mixed by sequentially mixing the powders of the components.
  • desired ingredients for example, excipient and water-insoluble polymer, or active ingredient, excipient and water-insoluble polymer
  • desired ingredients for example, excipient and water-insoluble polymer, or active ingredient, excipient and water-insoluble polymer
  • the granule and the remaining ingredients Disintegrants, lubricants, sweeteners, sour additives, etc.
  • the components (a) to (d) or other additives may be coated in advance by conventional means using a water-soluble or water-insoluble film-forming polymer, if necessary.
  • the method of mixing each of the above components is not particularly limited, and is a double cone mixer (for example, double cone mixer / manufactured by Yashima Koki), a fluidized bed granulator (manufactured by Multiplex / Paurek, Spiral Flow). / Freund's), high-speed agitation granulator (high speed mixer / Fukae Powtec, vertical granulator / Powrec), vibrating sieve (Maldalton's vibrating sieve), etc. can be used according to conventional methods. .
  • a double cone mixer for example, double cone mixer / manufactured by Yashima Koki
  • a fluidized bed granulator manufactured by Multiplex / Paurek, Spiral Flow
  • / Freund's high-speed agitation granulator
  • high speed mixer / Fukae Powtec high speed mixer / Fukae Powtec, vertical granulator / Powrec
  • vibrating sieve Mildalton's vibr
  • a dry granulation method for example, a dry granulation method, a wet granulation method or the like can be used.
  • desired granules can be obtained by granulating the powder mixture of the components (a) to (d) using a roller compactor, a roll granulator or the like.
  • a water-insoluble polymer (c ) Solution for example, ethanol solution, ethanol / water solution
  • aqueous dispersion for example, by spraying or the like
  • the resulting granulated product is dried to be suitable for subsequent compression molding
  • desired granules can be obtained.
  • the granulated granules thus obtained are subjected to various additives (eg, disintegrants, lubricants, solubilizers, sweeteners, acidulants, corrigents, pH adjusters, solubilizers) as necessary prior to compression molding. May be mixed with one or more additives selected from the group consisting of an agent, a colorant and a fragrance.
  • additives eg, disintegrants, lubricants, solubilizers, sweeteners, acidulants, corrigents, pH adjusters, solubilizers
  • the compression molding of the mixture of components (a) to (d) thus obtained can be carried out using a conventional tableting machine such as a single tableting machine or a rotary tableting machine.
  • the tableting pressure may be appropriately selected according to the properties (hardness and the like) of the target tablet, but is usually 10 to 5000 kg / ⁇ , preferably about 20 to 4000 kg / ⁇ , and particularly preferably about 100 to 2000 kg / ⁇ .
  • the tableting pressure can be carried out.
  • compression molding in order to prevent tableting troubles such as sticking, tableting of a mixture of the above components (a) to (d) and tableting of a mixture of a lubricant and a fluidizing agent are performed.
  • An alternating method Japanese Patent Laid-Open No. 10-298061
  • a method of compression molding while spraying lubricant powder onto a tableting punch Japanese Patent Publication No. 48-20103
  • the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is, for example, A) Water-insoluble in a mixture of the active ingredient (a) and an excipient (b) having good wettability to water, which has good moldability and does not substantially reduce the wettability of the excipient to water.
  • Granulate while adding polymer (c) solution (for example, ethanol / water solution) or aqueous dispersion, and after drying the granulated product, the resulting granule and disintegrant, and other desired additions as required Or a mixture of a product (a lubricant, a sweetener, a sour agent such as an organic acid, etc.) and compression-molding the mixture, or B) an excipient having good moldability and good wettability to water
  • a solution of a water-insoluble polymer (c) that has good moldability and does not substantially reduce the wettability of the excipient to water for example, an ethanol / water solution
  • an aqueous dispersion is added.
  • the active ingredient (a), a disintegrant, and other desired additives as required can be mixed, and the mixture can be compression-molded.
  • the active ingredient or other additives may be coated with a film-forming polymer such as ethyl cellulose, if necessary.
  • the shape of the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited, and may be various shapes such as a circle, an ellipse, a caplet type, and a donut type.
  • preferable tablet hardness (hardness measured by a tablet hardness meter) varies depending on factors such as shape, size, weight, etc., but for example, a circular tablet having a diameter of 5 to 10 mm ( In the case of a weight of 100 to 300 mg), it is usually 15 N to 90 N, preferably 20 N to 90 N, more preferably 40 N to 90 N, still more preferably 50 to 90 N.
  • the tablet strength (value of the ratio between tablet hardness and tablet break area) in the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention is usually 100 N / cm 2 or more, preferably 110 to 300 N / cm 2 , more preferably 120. ⁇ 300 N / cm 2 .
  • the disintegration time in the oral cavity of the tablet of the present invention varies depending on its shape and thickness, but is usually within 60 seconds (5 to 60 seconds), preferably 5 to 45 seconds, more preferably 5 to 35 seconds, It is preferably 5 to 30 seconds, particularly preferably within 20 seconds (5 to 20 seconds).
  • tablets suitable for packaging using an automatic tablet packaging machine can be easily obtained. Such tablets are desirable for reducing or avoiding tablet breakage during the packaging operation.
  • Such a tablet varies depending on factors such as the shape, size, and weight of the tablet.
  • the value of the ratio of hardness to tablet weight is 0.2 N / mg or more, preferably 0.3 N / mg or more.
  • Experimental example 1 300 mg of a mixture of 97 parts by weight (or 90 parts by weight) of excipient and 3 parts by weight (or 10 parts by weight) of a water-insoluble polymer (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, HPMC-AS, grade; HF) is applied to a compaction analyzer (Kikusui). Tablets were obtained by compression molding with a tableting pressure of 1000 kg / ⁇ using a flat plate made by Seisakusho (diameter: 10 mm in diameter). Water wettability (wetting time) and hardness of each tablet were measured according to the following evaluation methods, respectively, and the excipients were classified into the following two groups based on the measurement results (Table 1 below). .
  • a water-insoluble polymer hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, HPMC-AS, grade; HF
  • Tablets were obtained by compression molding with a tableting pressure of 1000 kg / ⁇ using a flat plate made by Seisakusho (diameter: 10
  • Group A An excipient having good wettability to water and moldability when containing a water-insoluble polymer, wherein the tablet wetting time is within 300 seconds and the tablet hardness is 3 times or more of the excipient alone.
  • Group B An excipient having poor wettability to water or moldability when containing a water-insoluble polymer, wherein the tablet wetting time is 300 seconds or more, or the tablet hardness is 3 times or less of the excipient alone.
  • Evaluation methods a) Water wettability of tablets (wetting time) The wettability (wetting time) of the tablet with water is determined by a known method [Chem. Pharm. Bull. 44 (1), 2121-2127 (1996)], the measurement was performed as follows.
  • tissue paper 205 mm ⁇ 120 mm, Kimwipe S-200, manufactured by Nippon Paper Crecia
  • One tablet was allowed to stand, and the time (wetting time) required until the entire tablet was wet was measured.
  • Tablet hardness The tablet hardness was measured using a tablet hardness tester (manufactured by Schleuniger, model: 6D). The measurement was performed three times, and the average value was taken as the hardness of the tablet.
  • the wettability (wetting time) and hardness of each tablet in water were measured according to the evaluation method described in Experimental Example 1. Based on the measurement results (Table 2 below), the water-insoluble polymers were classified into the following three groups.
  • Group 1 A water-insoluble polymer having a tablet wetting time of 300 seconds or less, a tablet hardness of 3 times or more that of mannitol alone, and having good moldability without reducing the wettability of sugar alcohol with water.
  • Group 2 Tablets containing water-insoluble polymers have a wetting time of less than 300 seconds, and tablet hardness is 3 times or less that of mannitol alone, but do not reduce the wettability of sugar alcohol to water, but have poor moldability.
  • Group 3 A tablet containing a water-insoluble polymer has a wetting time of 300 seconds or more and a tablet hardness of 3 times or more that of mannitol alone. molecule.
  • the water-insoluble polymer classified into Group 1 is preferable as the water-insoluble polymer applied to the orally disintegrating preparation according to the present invention.
  • Example 1 (1) 80% of 5 parts by weight in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade: HF) sieved with a 22-mesh screen of Japanese Pharmacopoeia (opening: 710 ⁇ m) ( W / W) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated granule was obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • HF hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 84 N, disintegration time in the oral cavity: 15 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1250 kg / kg. It was.
  • Example 2 (1) 5 parts by weight of 80% (W / W) in a mixture of 90 parts by weight of erythritol and 10 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (grade; HF) sieved with a 60-mesh screen of Japanese Pharmacopoeia (opening: 250 ⁇ m) W) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, granulation granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer. (2) 283.5 parts by weight of the granulated granules (1), 15 parts by weight of crospovidone and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to obtain granules for tableting.
  • Example 3 (1) Preparation of granules 90 parts by weight of xylitol, which was pulverized using an agate mortar and then sieved with a Japanese pharmacopoeia 60 mesh sieve (opening: 250 ⁇ m), and 10 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) After granulation while adding 5 parts by weight of 80% (W / W) aqueous ethanol solution to the mixture, granulation granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • Example 4 (1) 80% of 5 parts by weight in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; MF) sieved with a Japanese pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) W / W) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated granule was obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • grade; MF hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 87 N, disintegration time in the oral cavity: 17 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1100 kg / kg. It was.
  • Example 5 (1) 80% of 5 parts by weight in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; LF) sieved with a Japanese pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) W / W) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated granule was obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • grade; LF hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 82 N, disintegration time in the oral cavity: 22 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1350 kg / kg. It was.
  • Example 6 While adding 5 parts by weight of 80% (W / W) ethanol aqueous solution to a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of ethylcellulose sieved with a 22-mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) After granulation, the granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 80 N, disintegration time in the oral cavity: 16 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1400 kg / kg. It was.
  • Example 7 (1) 5 parts by weight in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) and 3 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose phthalate (grade; HP-50) ground with an agate mortar After granulating while adding 80% (W / W) aqueous ethanol solution, granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 80 N, disintegration time in the oral cavity: 17 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1500 kg / kg. It was.
  • Example 8 (1) 80% (W / W) of 5 parts by weight in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of aminomethacrylate copolymer (Eudragit RSPO) sieved with a 22-mesh pharmacopoeia (mesh size: 710 ⁇ m) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • Eudragit RSPO aminomethacrylate copolymer
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 86 N, disintegration time in the oral cavity: 18 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1500 kg / kg. It was.
  • Example 9 (1) 80% (W / W) of 5 parts by weight in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of aminomethacrylate copolymer (Eudragit RLPO) sieved with a 22-mesh screen of Japanese Pharmacopoeia (aperture: 710 ⁇ m) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • Eudragit RLPO aminomethacrylate copolymer
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 84 N, disintegration time in the oral cavity: 16 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1250 kg / kg. It was.
  • Example 10 (1) 5% by weight of 80% (W / W) in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of methacrylic acid copolymer (Eudragit L100) sieved with a 22-mesh sieve of Japanese Pharmacopoeia (opening: 710 ⁇ m) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • Eudragit L100 methacrylic acid copolymer
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 81 N, disintegration time in the oral cavity: 19 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1250 kg / kg. It was.
  • Example 11 (1) 5 parts by weight of 80% (W / W) in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of methacrylic acid copolymer (Eudragit S100) sieved with a Japanese pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer.
  • Eudragit S100 methacrylic acid copolymer
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 84 N, disintegration time in the oral cavity: 19 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1900 kg / kg. It was.
  • Example 12 (1) 5 parts by weight of 80% (W / W) ethanol aqueous solution was added to a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of carboxymethyl ethyl cellulose sieved with a 22-mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m). Then, after granulation, granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a ventilated box dryer.
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 84 N, disintegration time in the oral cavity: 19 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1900 kg / kg. It was.
  • Example 13 (1) 1.8 parts by weight of imidapril hydrochloride and 95 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) were placed in a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, MP-01 / 03). The mixture was granulated while spraying 39.7 parts by weight of an aqueous solution of 80% (W / W) ethanol of 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) at an air supply temperature of 60 ° C. over about 30 minutes. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 86 N, disintegration time in the oral cavity: 20 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1400 kg / kg. It was.
  • Example 14 (1) 1.8 parts by weight of imidapril hydrochloride and 95 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) were placed in a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, MP-01 / 03). The mixture was granulated while spraying 39.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; MF) at a supply air temperature of 60 ° C. over about 30 minutes. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity (weight: 300 mg, hardness: 87 N, disintegration time in the oral cavity: 22 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1400 kg / kg. It was.
  • Example 15 (1) 1.8 parts by weight of imidapril hydrochloride and 95 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) were placed in a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, MP-01 / 03). The mixture was granulated while spraying 39.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; LF) at an air supply temperature of 60 ° C. over about 30 minutes. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • a fluidized bed granulator manufactured by Paulec, MP-01 / 03
  • the mixture was granulated while spraying 39.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% hydroxypropylmethyl
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 80 N, disintegration time in the oral cavity: 26 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1600 kg / kg. It was.
  • Example 16 (1) 1.8 parts by weight of imidapril hydrochloride and 95 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) were placed in a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, MP-01 / 03). The mixture was charged and granulated while spraying 39.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% hydroxypropylmethylcellulose phthalate (grade: HP-50) at an air supply temperature of 60 ° C. over about 30 minutes. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 84 N, disintegration time in the oral cavity: 23 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1400 kg / kg. It was.
  • Example 17 (1) 1.8 parts by weight of imidapril hydrochloride and 95 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) were placed in a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, MP-01 / 03). The mixture was granulated while spraying 39.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% amino methacrylate copolymer (Eudragit RSPO) at an air supply temperature of 60 ° C. over about 30 minutes. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • a fluidized bed granulator manufactured by Paulec, MP-01 / 03
  • the mixture was granulated while spraying 39.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% amino methacrylate cop
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 82 N, disintegration time in the oral cavity: 20 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 800 kg / kg. It was.
  • Example 18 (1) 1.8 parts by weight of imidapril hydrochloride and 95 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) were placed in a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, MP-01 / 03). The mixture was granulated while spraying 39.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol solution of 8% carboxymethylethylcellulose at an air supply temperature of 60 ° C. over about 30 minutes. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • An intraoral rapidly disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 81 N, disintegration time in the oral cavity: 27 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 950 kg / kg. It was.
  • Example 19 283.5 parts by weight of the granulated granules of Example 14 (1), 15 parts by weight of carboxymethyl cellulose and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to obtain granules for tableting.
  • a compaction analyzer manufactured by Kikusui Seisakusho, ⁇ : diameter 10 mm, tableting pressure: 800 kg / ⁇
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 80 N, disintegration time in the oral cavity: 25 seconds) is obtained in the same manner as in the above (1) except that the tableting pressure is 1400 kg / kg. It was.
  • Example 20 283.5 parts by weight of granulated granules of Example 14 (1), 6 parts by weight of croscarmellose sodium and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to obtain granules for tableting.
  • a compaction analyzer manufactured by Kikusui Seisakusho, ⁇ : diameter 10 mm, tableting pressure: 800 kg / ⁇
  • a fast disintegrating tablet in the oral cavity (weight: 291 mg, hardness: 81 N, disintegration time in the oral cavity: 23 seconds) is obtained in the same manner as (1) except that the tableting pressure is 1450 kg / kg. It was.
  • Example 21 283.5 parts by weight of granulated granules of Example 14 (1), 15 parts by weight of carmellose calcium and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to obtain granules for tableting.
  • a compaction analyzer manufactured by Kikusui Seisakusho, ⁇ : diameter 10 mm, tableting pressure: 800 kg / ⁇
  • a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity (weight: 300 mg, hardness: 83 N, disintegration time in the oral cavity: 33 seconds) is obtained in the same manner as (1) except that the tableting pressure is 1450 kg / kg. It was.
  • Example 22 283.5 parts by weight of granulated granules of Example 14 (1), 9 parts by weight of sodium carboxymethyl starch and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to obtain granules for tableting.
  • a compaction analyzer Karl Fischer, ⁇ : diameter 10 mm, tableting pressure: 850 kg / ⁇ ⁇
  • a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity (weight: 294 mg, hardness: 81 N, disintegration time in the oral cavity: 35 seconds) is obtained in the same manner as in the above (1) except that the tableting pressure is 1500 kg / kg. It was.
  • Example 23 (1) Fluidized bed granulator (manufactured by Paulek, MP-01 / 03) was added 1.8 parts by weight of bisoprolol fumarate and 95 parts by weight of D-mannitol sieved with Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m). Then, 39.7 parts by weight of an 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) 80% (W / W) ethanol aqueous solution was sprayed over about 30 minutes at an air supply temperature of 60 ° C. and granulated. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • HF 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • W / W 80%
  • An intraoral rapidly disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 83 N, disintegration time in the oral cavity: 24 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1400 kg / kg. It was.
  • Example 24 Fluidized bed granulator comprising 2 parts by weight of bisoprolol fumarate, 88 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh opening: 710 ⁇ m) and 10 parts by weight of methacrylic acid copolymer L (Eudragit L) (Powrec, MP-01 / 03), granulated while spraying 54.1 parts by weight of purified water over a period of about 25 minutes at an air supply temperature of 60 ° C, and then the temperature of the granulated product is 40 ° C or higher By drying to the end, granulated granules were obtained.
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 330 mg, hardness: 80 N, disintegration time in the oral cavity: 27 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1800 kg / kg. It was.
  • Example 25 (1) 97 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) was charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Pauleck, MP-01 / 03) at an air supply temperature of 60 ° C. After granulation while spraying 37.5 parts by weight of 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) 80% (W / W) ethanol aqueous solution over about 30 minutes, the temperature of the granulated product is 40 ° C. By drying to the above, granulated granules were obtained.
  • a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve aperture: 710 ⁇ m
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 85 N, disintegration time in the oral cavity: 20 seconds) is obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure is 1400 kg / kg. It was.
  • Example 26 (1) High-speed agitation granulation of 2 parts by weight of talcylerin hydrate, 88 parts by weight of D-mannitol and 10 parts by weight of methacrylic acid copolymer S (Eudragit S) sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh opening: 710 ⁇ m) It was charged in an apparatus (Fukae Pautech, ultra-compact high-speed mixer) and premixed for 1 minute. After granulating for about 3 minutes while adding 9.3 parts by weight of purified water to the mixture, the granulated product was dried at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer to obtain granulated granules.
  • methacrylic acid copolymer S Eudragit S
  • An intraoral rapidly disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 82 N, disintegration time in the oral cavity: 18 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 1250 kg / kg. It was.
  • Example 27 35 parts by weight of allopurinol and 62 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Pauleck, MP-01 / 03). After granulation while spraying 39.7 parts by weight of 80% (W / W) aqueous ethanol solution of 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) at an air temperature of 60 ° C. over about 15 minutes, the granulated product Granules were obtained by drying until the temperature became 40 ° C. or higher.
  • An intraoral quick disintegrating tablet (weight: 300 mg, hardness: 85 N, disintegration time in the oral cavity: 23 seconds) is obtained in the same manner as in the above (2) except that the tableting pressure is 900 kg / kg. It was.
  • Example 28 (1) A fluidized bed granulator (Powrec, MP-01 / 03) containing 34.5 parts by weight of avanafil and 61.9 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) And granulated while spraying a liquid in which 3.6 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) is dispersed in 53.1 parts by weight of purified water at an air supply temperature of 50 ° C. over about 25 minutes. did. The active ingredient granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 37 ° C or higher.
  • the hardness and disintegration time in the oral cavity of the tablet after storing the above tablet at 25 ° C./75% RH for 1 month were measured. As a result, the hardness was 42 N and the disintegration time in the oral cavity was 26 seconds.
  • Example 29 290 parts by weight of the main drug granules of Example 28 (1), 46 parts by weight of fumaric acid granules of Example 28 (2), 3.5 parts by weight of crospovidone, 3.5 parts by weight of aspartame and 7 parts by weight of magnesium stearate
  • granules for tableting were obtained.
  • compression molding is carried out with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho, COLLECT 12HUK, punch: diameter 10 mm, tableting pressure: 600 kg / ⁇ ) by using the granules for tableting.
  • a rapidly disintegrating tablet (hardness: 52 N, disintegration time in the oral cavity: 25 seconds) was obtained.
  • the hardness and disintegration time in the oral cavity of the tablet after storing the above tablet at 25 ° C./75% RH for 1 month were measured. As a result, the hardness was 46 N and the disintegration time in the oral cavity was 26 seconds.
  • Example 30 (1) 36.2 parts by weight of avanafil and 60 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) were charged into a fluidized bed granulator (MP-01 / 03, manufactured by Paulek). At a supply temperature of 50 ° C., granulation was carried out while spraying a solution in which 3.8 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) was dispersed in 55.7 parts by weight of purified water over about 25 minutes. The active ingredient granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 37 ° C or higher.
  • MP-01 / 03 fluidized bed granulator
  • the hardness and disintegration time in the oral cavity of the tablet after storing the above tablet at 25 ° C./75% RH for 1 month were measured. As a result, the hardness was 40 N and the disintegration time in the oral cavity was 32 seconds.
  • Example 31 (1) 3.1 parts by weight of imidapril hydrochloride and 90.9 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) were added to a fluidized bed granulator (MP-01 / 03, manufactured by Paulec). And granulated while spraying 38.5 parts by weight of 80% (W / W) ethanol solution of 8% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) at an air supply temperature of 60 ° C. over about 30 minutes did. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • the hardness and disintegration time in the oral cavity of the tablet after storing the above tablet at 25 ° C./75% RH for 1 month were measured. As a result, the hardness was 39 N and the disintegration time in the oral cavity was 23 seconds.
  • Example 32 (1) 3.1 parts by weight of imidapril hydrochloride and 92.9 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) were added to a fluidized bed granulator (MP-01 / 03, manufactured by Paulec). And spraying 38.7 parts by weight of an aqueous solution of 80% (W / W) ethanol of 2.7% hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) at an air supply temperature of 50 ° C. over about 15 minutes. Granulated. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • the hardness and disintegration time in the oral cavity of the tablet after storing the above tablet at 25 ° C./75% RH for 1 month were measured. As a result, the hardness was 41 N and the disintegration time in the oral cavity was 13 seconds.
  • Example 33 (1) 3.1 parts by weight of imidapril hydrochloride and 90.9 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) were added to a fluidized bed granulator (MP-01 / 03, manufactured by Paulec). And granulated while spraying 38.5 parts by weight of 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% ethyl cellulose over about 15 minutes at an air supply temperature of 50 ° C. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • the hardness and disintegration time in the oral cavity of the tablet after storing the above tablet at 25 ° C./75% RH for 1 month were measured. As a result, the hardness was 36N and the disintegration time in the oral cavity was 22 seconds.
  • Example 34 (1) 3.1 parts by weight of imidapril hydrochloride and 90.9 parts by weight of D-mannitol sieved with a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) were added to a fluidized bed granulator (MP-01 / 03, manufactured by Paulec). And granulated while spraying 38.7 parts by weight of an 80% (W / W) ethanol aqueous solution of 8% ethylcellulose over about 15 minutes at an air supply temperature of 50 ° C. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 40 ° C or higher.
  • the hardness and disintegration time in the oral cavity of the tablet after storing the above tablet at 25 ° C./75% RH for 1 month were measured. As a result, the hardness was 50 N and the disintegration time in the oral cavity was 20 seconds.
  • Comparative Example 1 (1) 5 parts by weight of 80% (W / W) in a mixture of 97 parts by weight of sorbitol and 3 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF) sieved with a 60-mesh screen (mesh size: 250 ⁇ m) W) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, the granulated product was dried at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer to obtain granulated granules. (2) 283.5 parts by weight of the granulated granules (1), 15 parts by weight of crospovidone and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to prepare granules for tableting.
  • tablets were obtained by compression molding with a compaction analyzer (manufactured by Kikusui Seisakusho, ⁇ : diameter 10 mm, tableting pressure: 200 kg / ⁇ ) to give 300 mg per tablet (hardness: 57N, disintegration time in the oral cavity: 129 seconds).
  • Comparative Example 2 (1) Mixing in a weight ratio of 97 parts by weight of refined white sugar and 3 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade; HF), which was pulverized in an agate mortar and then passed through a 60-mesh pharmacopoeia (mesh size: 250 ⁇ m). Finally, 5 parts by weight of 80% (W / W) ethanol aqueous solution was added and granulated, and then dried at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer to obtain granulated granules.
  • HF hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • Comparative Example 3 (1) 5 parts by weight in a mixed powder having a weight ratio of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose (grade: TC-5EW) sieved with a 22-mesh screen (mesh size: 710 ⁇ m) After granulation while adding an 80% (W / W) aqueous ethanol solution, the granulated product was dried at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer to obtain granulated granules. (2) 283.5 parts by weight of the granulated granules (1), 15 parts by weight of crospovidone and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to prepare granules for tableting.
  • tablets were obtained by compression molding with a compaction analyzer (manufactured by Kikusui Seisakusho, cocoon: diameter 10 mm, tableting pressure: 900 kg / ⁇ ) to give 300 mg per tablet (hardness: 52N, disintegration time in the oral cavity: 105 seconds).
  • a compaction analyzer manufactured by Kikusui Seisakusho, cocoon: diameter 10 mm, tableting pressure: 900 kg / ⁇
  • Comparative Example 4 (1) 5% by weight of 80% (W) in a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of hydroxypropylcellulose (grade: HPC-SL) sieved with a 22-mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) / W) After granulation while adding an aqueous ethanol solution, granulation granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer. (2) 283.5 parts by weight of the granulated granules of (1), 15 parts by weight of crospovidone and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to prepare granules for tableting.
  • Tablets were obtained by using the granules for tableting by compression molding with a compaction analyzer (manufactured by Kikusui Seisakusho, cocoon: diameter 10 mm, tableting pressure: 850 kg / ⁇ ⁇ ) so as to be 300 mg per tablet (hardness: 52N, disintegration time in the oral cavity: 37 seconds).
  • a compaction analyzer manufactured by Kikusui Seisakusho, cocoon: diameter 10 mm, tableting pressure: 850 kg / ⁇ ⁇
  • a tablet (weight: 300 mg, hardness: 81 N, disintegration time in the oral cavity: 46 seconds) was obtained in the same manner as (2) except that the tableting pressure was 1350 kg / kg.
  • Comparative Example 5 (1) 5 parts by weight of 80% (W / W) ethanol aqueous solution was added to a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of corn starch sieved with a Japanese pharmacopoeia 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m). Then, after granulation, granulated granules were obtained by drying at 50 ° C. for 2 hours in a ventilated box dryer. (2) 283.5 parts by weight of the granulated granules (1), 15 parts by weight of crospovidone and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to prepare granules for tableting.
  • Tablets were obtained by using the granules for tableting and compression-molding with a compaction analyzer (manufactured by Kikusui Seisakusho, cocoon: diameter 10 mm, tableting pressure: 2000 kg / ⁇ ) to give 300 mg per tablet (hardness: 57N, disintegration time in the oral cavity: 15 seconds). On the other hand, even when the tableting pressure was increased to 2000 kg / kg, tablets having a tablet hardness of 80 N or more could not be prepared.
  • a compaction analyzer manufactured by Kikusui Seisakusho, cocoon: diameter 10 mm, tableting pressure: 2000 kg / ⁇
  • Comparative Example 6 (1) 5 parts by weight of 80% (W / W) ethanol aqueous solution was added to a mixture of 97 parts by weight of D-mannitol and 3 parts by weight of crospovidone sieved with a 22-mesh pharmacopoeia (mesh size: 710 ⁇ m). After granulation, the granulated product was dried at 50 ° C. for 2 hours in a vented box dryer to obtain granulated granules. (2) 283.5 parts by weight of the granulated granules (1), 15 parts by weight of crospovidone and 1.5 parts by weight of magnesium stearate were mixed to prepare granules for tableting.
  • tablets were obtained by compression molding with a compaction analyzer (manufactured by Kikusui Seisakusho, cocoon: diameter 10 mm, tableting pressure: 1500 kg / ⁇ ) so as to be 300 mg per tablet (hardness: 52N, disintegration time in the oral cavity: 15 seconds). On the other hand, even when the tableting pressure was increased to 2000 kg / kg, tablets with a tablet hardness of 80 N or more were not obtained.
  • the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention can be manufactured with a normal tablet manufacturing facility, and has a sufficient hardness with little risk of breakage in handling in each process such as manufacturing, distribution and dispensing.
  • the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention has characteristics changes due to factors such as humidity during the operation and subsequent storage period of the automatic tablet packaging machine (decrease in tablet hardness and delay of rapid disintegration time in the oral cavity). Etc.), it is highly practical as a pharmaceutical preparation.

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Abstract

　本発明は、通常の錠剤製造設備で製造が可能で、実用上充分な硬度を有し、また、湿度等の要因による特性の変化（錠剤の硬度低下及び口腔内での速崩時間の遅延）を生じ難いという特長を有する口腔内速崩壊性錠を提供する。本発明は、硬度４０Ｎ以上で口腔内での崩壊時間が６０秒以内である口腔内速崩壊性錠であって、（ａ）活性成分；（ｂ）水への濡れ性が良好な賦形剤；（ｃ）成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子；及び（ｄ）崩壊剤の混合物を圧縮成形して得られることを特徴とする当該口腔内速崩壊性錠に関する。

Description

口腔内速崩壊性錠及びその製造方法
　本発明は、通常の錠剤製造設備で製造が可能であり、製造、流通及び調剤等の各過程における実用的な製剤強度を有すると共に、口腔内での速やかな崩壊性を示す新規な口腔内速崩壊性錠、及びその製造方法に関する。
　医療における口腔内速崩壊性錠のニーズは、一般に、パーキンソン病患者、認知症患者、摂食・嚥下障害を有する患者において高いが、上体を起こすことが困難な術後患者等においても同様である。また、これまでに、凍結乾燥法を用いて製造される製剤等、種々の口腔内速崩壊性錠が開発・上市されているが、近年では、製造コスト等の観点から、特殊な処方成分や製造設備を用いることなく、通常の設備で調製可能な口腔内速崩壊性製剤に関する研究・開発が主流となっている。
　口腔内速崩壊性錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加えて、製造、流通及び調剤の各過程、並びにＰＴＰ（Press Through Package）からの取出し等の操作において、破損することがない物理的強度（硬度）が要求される。当該錠剤には、服用性の観点から、清涼感のある糖アルコール（マンニトール、エリスリトール等）が賦形剤として配合されることが多い。例えば、国際公開第９７／０４７２８７号パンフレット（特許文献１）には、平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコール又は糖類、活性成分及び崩壊剤からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示されている。しかし、微粉化されたマンニトールを処方成分とする場合、杵・臼への付着などの打錠障害を誘発し易く、また、打錠用混合物の流動性が低下するという難点もある。
　特開２００６－７００４６号公報（特許文献２）には、平均粒子径が３０～３００μｍの糖アルコール又は糖類、活性成分、崩壊剤及びセルロース類からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示され、また、特開２０００－１１９１７５号公報（特許文献３）には、活性成分、結晶セルロース、乳糖、カンテン末及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルスターチからなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示されている。これらの錠剤は、製剤中の水不溶性成分の配合量が比較的多いことから、服用時の舌触りが悪い等の難点がある。
　特開２０００－４４４９０号公報（特許文献４）には、米国薬局方（ＵＳＰ／ＮＦ）収載のＣ型メタクリル酸コポリマーを崩壊剤又は崩壊助剤として配合した速崩壊性錠が開示されている。しかしながら、この錠剤は、基本的には直接打錠法により製造されるものであり、また、使用できるポリマーもＣ型メタクリル酸コポリマー（登録商標：オイドラギットＬ１００－５５又はＬ３０Ｄ－５５）に限定される。
　特開２００４－３１５４８３号公報（特許文献５）、特開２００６－１９９６３２号公報（特許文献６）には、糖又は糖アルコールと水不溶性親水性の成分を含む混合物からなる造粒物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示されている。これらの錠剤には、賦形剤としてトレハロース、乳糖又はマンニトール（或いはそれらの混合物）、水不溶性親水性の成分としてデンプン、デンプンを含む穀粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチ又はクロスポビドン（或いはそれらの混合物）が配合されている。しかし、上記の水不溶性親水性成分は吸湿性が高いため、保存中に錠剤の硬度が低下し易い等の難点がある。実際、特許文献５には、加湿保存条件下（２５℃／７５％ＲＨ）では、錠剤硬度が約１／２にまで低下することを示す試験結果が記載されている。
　ＰＬＣＭ第２回シンポジウム講演要旨集第２７頁（非特許文献１）には、直打法による口腔内速崩壊性錠の製造に適した賦形剤として、マンニトールとクロスポビドンの混合物に水不溶性物質であるコリコートＳＲ３０Ｄ（酢酸ビニルの水分散体）を噴霧造粒して得られる顆粒が開示されている。しかしながら、当該文献には、コリコートＳＲ３０Ｄ以外の水不溶性物質は記載されていない。
　近年、調剤薬局において、自動錠剤分包機を用いて複数の固形製剤を一包化することが多くなっている。このような一包化により患者における誤服用が回避でき、服薬コンプライアンスが向上するという利点がある。その一方、自動錠剤分包機による一包化に際しては、製剤は、包装操作中に破損することのないよう、充分な硬度を有することが求められる。この点に関しては、口腔内速崩壊性錠の場合、錠剤硬度（ｋｇ）を錠剤重量（ｍｇ）で除した値が０．０２２以上であれば、自動錠剤分包機による操作が可能とする報告もある（非特許文献２：PHARM TECH JAPAN Vol.22 No.3 (2006)）。
　また、上記の一包化に際しては、ＰＴＰ包装から一旦製剤を取り出してから包装されるまでの一定期間、製剤が大気に曝されることとなるため、吸湿による製剤特性等の変化が懸念される。同時に、分包後の包材はＰＴＰ包装ほどの防湿性を有していないため、吸湿性の高い製剤の場合、服薬時までに製剤特性（特に錠剤硬度）が著しく低下することも懸念される。このため、口腔内速崩壊性錠に関しては、ＰＴＰ包装から一旦錠剤を取出した後の一定期間（分包操作中及び分包後服用されるまでの一定期間）においても、製剤特性（口腔内での崩壊性及び硬度）が実質的に維持され得るという特性を具備するものであることが望まれている。
　上記のような状況のもと、口腔内速崩壊性錠に関しては、通常の錠剤製造設備で製造が可能であり、製造、流通及び調剤等の各過程において製剤の特性（錠剤の硬度及び口腔内速崩壊性）が実質的に維持され得る製剤の開発が望まれる。
国際公開第９７／０４７２８７号パンフレット 特開２００６－７００４６号公報 特開２０００－１１９１７５号公報 特開２０００－４４４９０号公報 特開２００４－３１５４８３号公報 特開２００６－１９９６３２号公報
ＰＬＣＭ第２回シンポジウム講演要旨集第２７頁 PHARM TECH JAPAN Vol.22 No.3 (2006)
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、口腔内速崩壊性錠を製するにあたり、処方成分として、水への濡れ性（wettability）が良好な賦形剤（糖アルコール等）と、成形性が良好で且つ当該賦形剤の水への濡れ性を低下させない水不溶性高分子とを組み合わせて使用することにより、通常の錠剤製造設備で製造が可能で、実用上充分な硬度を有し、また、湿度等の要因による特性の変化（錠剤の硬度低下及び口腔内での速崩時間の遅延）を生じ難いという特長を有する口腔内速崩壊性錠が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　本発明は：
　　（１）（ａ）活性成分；（ｂ）水への濡れ性が良好な賦形剤；（ｃ）成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子；及び（ｄ）崩壊剤からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が６０秒以内である口腔内速崩壊性錠；
　　（２）水への濡れ性が良好な賦形剤がマンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる１種以上の糖アルコールであり、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる１種以上の水不溶性高分子である、前記（１）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（３）錠剤１００重量部に対し、水への濡れ性が良好な賦形剤の配合量が３０～９５重量部、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子の配合量が１～１０重量部、かつ崩壊剤の配合量が１～１５重量部である前記（１）又は（２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（４）錠剤強度が１００～３００Ｎ／ｃｍ２である、前記（３）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（５）錠剤強度が１１０～３００Ｎ／ｃｍ２である、前記（３）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（６）錠剤強度が１２０～３００Ｎ／ｃｍ２である、前記（３）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（７）口腔内での崩壊時間が５～４５秒である、前記（４）、（５）又は（６）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（８）口腔内での崩壊時間が５～３０秒である、前記（４）、（５）又は（６）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（９）口腔内での崩壊時間が５～２０秒である、前記（４）、（５）又は（６）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１０）硬度と錠剤重量との比の値が０．２Ｎ／ｍｇ以上である、前記（４）、（５）又は（６）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１１）硬度と錠剤重量との比の値が０．３Ｎ／ｍｇ以上である、前記（４）、（５）又は（６）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１２）活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルである、前記（４）、（５）又は（６）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１３）活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して０．１～７０重量部である、前記（１１）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１４）活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して０．５～２０重量部である、前記（１２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１５）活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して１～１５重量部である、前記（１２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１６）活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して１～１０重量部である、前記（１２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１７）活性成分がアロプリノール又はアバナフィルであり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して１０～５０重量部である、前記（１２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（１８）（ａ）ニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール及びアバナフィルからなる群から選ばれる活性成分；（ｂ）マンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる１種以上の賦形剤；（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる１種以上の水不溶性高分子；（ｄ）カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１種以上の崩壊剤；及び（ｅ）滑沢剤の混合物（当該混合物は結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有していてもよい）を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が６０秒以内である口腔内速崩壊性錠；
　　（１９）錠剤１００重量部に対し、賦形剤の配合量が３０～９５重量部、水不溶性高分子の配合量が１～１０重量部、崩壊剤の配合量が１～１５重量部、滑沢剤の配合量が０．０１～３重量部である、前記（１８）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２０）錠剤強度が１００～３００Ｎ／ｃｍ２である、前記（１９）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２１）錠剤強度が１１０～３００Ｎ／ｃｍ２である、前記（１９）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２２）錠剤強度が１２０～３００Ｎ／ｃｍ２である、前記（１９）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２３）口腔内での崩壊時間が５～４５秒である、前記（２０）、（２１）又は（２２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２４）口腔内での崩壊時間が５～３０秒である、前記（２０）、（２１）又は（２２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２５）口腔内での崩壊時間が５～２０秒である、前記（２０）、（２１）又は（２２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２６）硬度と錠剤重量との比の値が０．２Ｎ／ｍｇ以上である、前記（２０）、（２１）又は（２２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２７）硬度と錠剤重量との比の値が０．３Ｎ／ｍｇ以上である、前記（２０）、（２１）又は（２２）記載の口腔内速崩壊性錠；
　　（２８）賦形剤がマンニトール、水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はカルボキシメチルエチルセルロースである、前記（２０）、（２１）又は（２２）記載の口腔内速崩壊性錠。
　　（２９）ｉ）（ａ）活性成分；（ｂ）水への濡れ性が良好な賦形剤；（ｃ）成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子；及び（ｄ）崩壊剤の混合物（当該混合物は滑沢剤、結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有していてもよい）を調製し、次いでｉｉ）上記ｉ）で得られた混合物を圧縮成形することからなる、口腔内での崩壊時間が６０秒以内である口腔内速崩壊性錠の製造方法； 
　　（３０）活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルであり、水への濡れ性が良好な賦形剤がマンニトール、エリスリトール又はキシリトールであり、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる１種以上の水不溶性高分子であり、崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又は架橋ポリビニルピロリドンである、前記（２９）記載の製造方法；
　　（３１）口腔内速崩壊性錠の錠剤強度が１００～３００Ｎ／ｃｍ２である、前記（３０）記載の製造方法；及び
　　（３２）直径５～１０ｍｍ、重量１００～３００ｍｇの錠剤であって、硬度が１５Ｎ～９０Ｎである前記（１）又は（１８）記載の口腔内速崩壊性錠
に関する。
　本発明で用いられる活性成分は、経口投与可能な薬物であれば、特に限定されるものではないが、代表的な活性成分としては、例えば、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ等）、解熱鎮痛消炎剤（アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、抗精神薬（クロルプロマジン、レセルピン等）、中枢神経用薬（タルチレリン水和物等）、抗うつ薬（イミプラミン等）、催眠鎮静剤（ジアゼパム、ニトラゼパム、クアゼパム等）、鎮痙薬（臭化水素酸スコポラミン等）、脳代謝改善薬（塩酸メクロフェニキセート等）、脳循環改善薬（ピンボセチン、ニセルゴリン等）、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム等）、交感神経興奮薬（塩酸イソプロテレノール等）、抗潰瘍薬（オメプラゾール、ランソプラゾール、ファモチジン、シメチジン等）、気管支拡張薬（テオフィリン、塩酸トリメトキノール等）、鎮咳剤（ヒベンズ酸チペピジン等）、抗アレルギー薬（セラトロダスト、ペミロラストカリウム等）、抗ヒスタミン薬（塩酸ジフェンヒドラミン等）、強心剤（カフェイン等）、抗不整脈薬（塩酸プロプラノロール等）、利尿薬（ヒドロクロロチアジド等）、降圧薬（塩酸ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピンの如きカルシウム拮抗薬、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル又はエナラプリルの如きＡＣＥ阻害薬、カンデサルタンシレキセチル又はロサルタンカリウムの如きアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、塩酸ベタキソロール又はフマル酸ビソプロロールの如きβ受容体遮断薬等）、冠血管拡張薬（塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張薬（シンナリジン等）、高脂血症薬（プラバスタチン、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウムの如きＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、抗糖尿病薬（トルブタミド、ボグリボース、グリベンクラミド等）、高尿酸血症治療薬（アロプリノール等）、勃起不全治療薬（クエン酸シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィル又はタダラフィルの如きＰＤＥ５阻害薬等）、抗リウマチ薬（メトトレキセート等）等があげられる。これらのうち、とりわけ、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、ニセルゴリン、タルチレリン水和物、アバナフィル又はアロプリノールが好ましい。
　上記活性成分の使用量は、特に制限されるものではなく、当該活性成分の種類によっても異なるが、一般的には、錠剤１００重量部に対して、例えば、０．１～７０重量部、好ましくは０．５～５０重量部、更に好ましくは１～３０重量部とすることができる。より具体的には、各活性成分の錠剤への配合量は、その用法・用量に応じて、１錠中に治療有効量が含まれるように決定されるのが好ましい。例えば、活性成分が塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、ニセルゴリン又はタルチレリン水和物である場合、活性成分の使用量は、例えば、錠剤１００重量部に対して、０．１～７０重量部、好ましくは０．５～２０重量部、より好ましくは１～１５重量部、とりわけ好ましくは１～１０重量部とすることができる。活性成分がアバナフィル又はアロプリノールである場合、活性成分の使用量は、例えば、錠剤１００重量部に対して、１０～５０重量部、好ましくは１０～４０重量部、更に好ましくは１０～３０重量部とすることができる。
　本発明において、「水への濡れ性が良好な」賦形剤とは、次のように定義される。即ち、賦形剤を直径１０ｍｍの平面杵を用い、打錠圧１０００ｋｇで圧縮成形して得られる錠剤の水への濡れ時間を後記実験例１に記載の操作で測定したとき、その濡れ時間が３００秒以内である場合、当該賦形剤は、「水への濡れ性が良好な」賦形剤に該当する。
　上記の如き水への濡れ性が良好な賦形剤としては、例えば、マンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる１種以上の糖又は糖アルコールがあげられる。これらのうち、マンニトールが好ましい。これら賦形剤の平均粒子径は特に制限されないが、通常、０．１～５００μｍ、好ましくは０．５～３００μｍ、とりわけ好ましくは１～１００μｍの賦形剤が用いられる。本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記した賦形剤をそれぞれ単独で配合してもよく、また２種以上の賦形剤を組み合わせて配合することもできる。賦形剤の配合量は、錠剤１００重量部に対し、３０～９５重量部、好ましくは４０～９５重量部とすることができる。
　本発明において、「成形性が良好」で且つ「賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない」水不溶性高分子とは、以下の（１）及び（２）で定義された特性を同時に具備する水不溶性高分子をいう。
　（１）賦形剤９７重量部及び水不溶性高分子３重量部からなる混合物に５重量部のエタノール水溶液（８０％Ｗ／Ｗ）を添加して練合後、乾燥して得られる顆粒（３００ｍｇ）を圧縮成形（直径１０ｍｍの平面杵、打錠圧：１０００ｋｇ）して得られる成形物（錠剤）の硬度が、同じ賦形剤のみを同様に圧縮成形して得られる成形物（錠剤）の硬度に比して３倍以上高くなった場合、当該水不溶性高分子は「成形性が良好な」水不溶性高分子に該当する。
　（２）前記（１）の如くして製した賦形剤と水不溶性高分子からなる錠剤の水への濡れ時間を後記実験例１に記載の方法で測定したとき、濡れ時間が３００秒以内である場合、当該水不溶性高分子は「賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない」水不溶性高分子に該当する。
　上記の如き成形性が良好で且つ賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子としては、当該特性を有するものであれば特に限定されないが、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、ＨＰＭＣ－ＡＳ／信越化学）、エチルセルロース（例えば、エトセル／ダウケミカル）、メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、オイドラギットＬ／レーム）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、オイドラギットＳ／レーム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰ－５０／信越化学）又はカルボキシメチルエチルセルロース（例えば、ＣＭＥＣ／三洋化成工業）の如き腸溶性高分子、又はアミノメタクリレートコポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ又はＲＬ／レーム）があげられる。このうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好ましい。これら水不溶性高分子の平均粒子径は特に制限されないが、通常、０．１～５００μｍ、好ましくは０．５～３００μｍ、とりわけ好ましくは１～１００μｍの水不溶性高分子が用いられる。
　本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記した水不溶性高分子をそれぞれ単独で配合してもよく、また２種以上の水不溶性高分子を組み合わせて配合することもできる。水不溶性高分子の配合量は、錠剤１００重量部に対し、１～１０重量部、好ましくは３～１０重量部とすることができる。
　崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又は結晶セルロースの如きセルロース類、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン又はカルボキシメチルスターチナトリウムの如きスターチ類、架橋ポリビニルピロリドン等があげられる。崩壊剤の配合量は、錠剤１００重量部に対し、通常１～１５重量部、好ましくは３～１０重量部である。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール等があげられる。滑沢剤の配合量は、錠剤１００重量部に対し、０．０１～３重量部、好ましくは０．０１～２重量部、更に好ましくは０．０１～１重量部とすることができる。
　本発明の口腔内速崩壊性錠には、所望により、上記以外の添加物を、その配合目的に応じた適量を配合してもよい。このような成分としては、例えば結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料、香料等があげられる。結合剤としては、例えばアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等があげられる。可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられる。コーティング剤としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等があげられる。凝集防止剤としては、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム等があげられる。可溶化剤としては、例えばショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等があげられる。甘味料としては、例えばアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア等があげられる。酸味料（有機酸）としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、フマル酸等があげられる。矯味剤としては、例えば、ｌ－メントール、塩化ナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース等があげられる。ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩等があげられる。溶解補助剤としては、例えばシクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等があげられる。着色料としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、銅クロロフィリンナトリウム等があげられる。香料としては、例えばオレンジ油、レモン油、ハッカ油、ユーカリ油等があげられる。
　本発明の口腔内速崩壊性錠は、錠剤製造における慣用の方法により製造することができ、例えば、ｉ）（ａ）活性成分；（ｂ）水への濡れ性が良好な賦形剤；（ｃ）成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子；及び（ｄ）崩壊剤の混合物（当該混合物は滑沢剤、結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有していてもよい）を調製し、次いでｉｉ）上記ｉ）で得られた混合物を圧縮成形することにより製造することができる。
　上記各成分（ａ）～（ｄ）及びその他の添加物の混合は、各成分の粉体を順次混合することにより得ることができる。また、所望の成分（例えば、賦形剤及び水不溶性高分子、或いは活性成分、賦形剤及び水不溶性高分子）を慣用の造粒手法を用いて顆粒とし、当該顆粒と残りの配合成分（崩壊剤、滑沢剤、甘味料、酸味料の如き添加物）とを混合してもよい。尚、（ａ）～（ｄ）の各成分又はその他の添加物は、必要に応じ、水溶性又は水不溶性のフィルム形成性ポリマー等を用いた慣用の手段によって予めコーティングされていてもよい。
　上記の各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、二重円錐混合機（例えば、ダブルコーンミキサー／八洲化工機製）、流動層造粒機（マルチプレックス／パウレック製、スパイラーフロー／フロイント製）、高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー／深江パウテック製、バーティカルグラニュレータ／パウレック製）、振動篩（マルダルトン社製振動篩）等を用いた慣用の方法に従って実施することができる。
　上記成分を造粒する場合、その造粒法としては、例えば、乾式造粒法、湿式造粒法等を用いることができる。乾式造粒法の場合、上記成分（ａ）～（ｄ）の粉体混合物をローラーコンパクタ、ロールグラニュレータ等を用いて造粒することにより、所望の顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合、流動層造粒機、高速撹拌造粒機等を用いて、流動下、活性成分（ａ）と賦形剤（ｂ）の粉体混合物に、水不溶性高分子（ｃ）の溶液（例えば、エタノール溶液、エタノール／水溶液）又は水性分散液を、例えば噴霧等の手段により添加しつつ造粒後、得られた造粒物を乾燥することにより、その後の圧縮成形に適した、所望の顆粒を得ることができる。
　かくして得られる造粒顆粒は、圧縮成形に先立ち、必要に応じて、各種添加物（例えば、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる１種以上の添加物）と混合してもよい。
　かくして得られる成分（ａ）～（ｄ）の混合物の圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機等の慣用の打錠機を用いて実施することができる。打錠圧は、目的とする錠剤の特性（硬度等）に応じて適宜選択すればよいが、通常１０～５０００ｋｇ／杵、好ましくは約２０～４０００ｋｇ／杵、とりわけ好ましくは約１００～２０００ｋｇ／杵の打錠圧で実施することができる。尚、圧縮成形に際しては、スティッキング等の打錠障害を防止するために、上記成分（ａ）～（ｄ）の混合物の打錠と、滑沢剤と流動化剤との混合物の打錠とを交互に行う方法（特開平１０－２９８０６１号）、滑沢剤粉末を打錠杵に噴霧しながら圧縮成形する方法（特公昭４８－２０１０３号）等を採用し得る。
　本発明の口腔内速崩壊性錠の製造方法について、その態様の一つをより具体的に説明すれば、以下の通りである。即ち、本発明の口腔内速崩壊性錠は、例えば、
　Ａ）活性成分（ａ）と水への濡れ性が良好な賦形剤（ｂ）との混合物に、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子（ｃ）の溶液（例えば、エタノール／水溶液等）又は水分散液を添加しつつ造粒し、造粒物を乾燥後、得られた顆粒と崩壊剤、並びに要すればその他所望の添加物（滑沢剤、甘味料、有機酸の如き酸味料等）とを混合し、当該混合物を圧縮成形するか、或いは
　Ｂ）成形性が良好で且つ水への濡れ性が良好な賦形剤（ｂ）に、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子（ｃ）の溶液（例えば、エタノール／水溶液等）又は水分散液を添加しつつ造粒し、造粒物を乾燥後、得られた顆粒と活性成分（ａ）、崩壊剤、並びに要すればその他所望の添加物（滑沢剤、甘味料、有機酸の如き酸味料等）とを混合し、当該混合物を圧縮成形することにより製することができる。尚、上記製造方法において、活性成分又はその他の添加物は、必要に応じ、エチルセルロースの如きフィルム形成性ポリマー等でコーティングされていてもよい。
　かくして得られる本発明の口腔内速崩壊性錠の形状は特に制限されるものではなく、円形、楕円形、カプレット型、ドーナツ型等の各種形状であり得る。
　　本発明の口腔内速崩壊性錠において、好ましい錠剤硬度（錠剤硬度計により測定した硬度）は、その形状、大きさ、重量等の要素によっても異なるが、例えば、直径５～１０ｍｍの円形錠（重量１００～３００ｍｇ）の場合、通常１５Ｎ～９０Ｎ、好ましくは２０Ｎ～９０Ｎ、より好ましくは４０Ｎ～９０Ｎ、更に好ましくは５０～９０Ｎである。また、本発明の口腔内速崩壊性錠における錠剤強度（錠剤硬度と錠剤の破断面積との比の値）は、通常１００Ｎ／ｃｍ２以上、好ましくは１１０～３００Ｎ／ｃｍ２、更に好ましくは１２０～３００Ｎ／ｃｍ２である。
　本発明の錠剤の口腔内での崩壊時間は、その形状及び厚さによっても異なるが、通常６０秒以内（５～６０秒）、好ましくは５～４５秒、より好ましくは５～３５秒、更に好ましくは５～３０秒、とりわけ好ましくは２０秒以内（５～２０秒）である。
　更に、上記本発明によれば、自動錠剤分包機を用いた一包化に適した錠剤も容易に取得することができる。当該錠剤は、分包操作中の錠剤の破損を低減又は回避する上で望ましい。このような錠剤としては、錠剤の形状、大きさ、重量等の要因によっても異なるが、例えば、硬度と錠剤重量との比の値が０．２Ｎ／ｍｇ以上、好ましくは０．３Ｎ／ｍｇ以上である錠剤などがあげられる。
　実験例１
　　賦形剤９７重量部（又は９０重量部）と水不溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ＨＰＭＣ－ＡＳ、グレード；ＨＦ）３重量部（又は１０重量部）の混合物３００ｍｇをコンパクションアナライザー（菊水製作所製、平面杵：直径１０ｍｍ）を用いて、打錠圧１０００ｋｇ／杵で圧縮成形することにより、錠剤を得た。各錠剤の水への濡れ性（濡れ時間）及び硬度を、それぞれ下記の評価方法に従って測定し、当該測定結果（下記表１）をもとに、賦形剤を次の２つのグループに分類した。
グループＡ：　錠剤の濡れ時間が３００秒以内、かつ錠剤硬度が賦形剤単独の３倍以上である、水不溶性高分子含有時の水への濡れ性及び成形性が良好な賦形剤。
グループＢ：　錠剤の濡れ時間が３００秒以上、又は錠剤硬度が賦形剤単独の３倍以下である、水不溶性高分子含有時の水への濡れ性又は成形性が不良な賦形剤。
評価方法：
　ａ）錠剤の水への濡れ性（濡れ時間）
　　錠剤の水への濡れ性（濡れ時間）は、公知の方法〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４４（１），２１２１－２１２７（１９９６）〕に準じて、以下のように測定した。即ち、秤量皿に精製水６ｍＬを入れ、その中にティシュ・ペーパー（２０５ｍｍ×１２０ｍｍ、キムワイプＳ－２００、日本製紙クレシア製）を４つ折りにして敷き、これを完全に濡らした後、この上に錠剤１錠を静置し、錠剤全体が湿潤するまでに要した時間（濡れ時間）を測定した。
　ｂ）錠剤の硬度
　　錠剤の硬度は、錠剤硬度計（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製、型式：６Ｄ）を用いて測定した。測定は３回行い、その平均値をもってその錠剤の硬度とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実験例２
　Ｄ－マンニトール９７重量部と各種水不溶性高分子３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加してステンレス容器中で練合した後、日本薬局方２２号篩で整粒し、得られた造粒物を通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。この造粒顆粒３００ｍｇをコンパクションアナライザー（菊水製作所製）で圧縮成形（平面杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：１０００kg／杵）することにより、錠剤を得た。各錠剤の水への濡れ性（濡れ時間）及び硬度を実験例１に記載の評価方法に従って測定した。また当該測定結果（下記表２）に基づき、水不溶性高分子を以下の３つのグループに分類した。
グループ１：
　錠剤の濡れ時間が３００秒以内、錠剤硬度がマンニトール単独の３倍以上である、糖アルコールの水への濡れ性を低下させず、かつ成形性が良好な水不溶性高分子。
グループ２：
　水不溶性高分子を含有する錠剤の濡れ時間が３００秒以内、錠剤硬度がマンニトール単独の３倍以下である、糖アルコールの水への濡れ性を低下させないが、成形性が不良である水不溶性高分子。
グループ３：
　水不溶性高分子を含有する錠剤の濡れ時間が３００秒以上、錠剤硬度がマンニトール単独の３倍以上である、糖アルコールの水への濡れ性を低下させるが、成形性が良好である水不溶性高分子。
実験例３
　実験例１に記載の各種賦形剤と水不溶性高分子（ＨＰＭＣ－ＡＳ／ＨＦ）を用い、実施例１～３及び比較例１～２に記載した方法で錠剤を得た。当該錠剤の硬度を実験例１に記載の評価方法と同様にして測定した。また、当該錠剤の口腔内での崩壊時間を以下のようにして測定した。
口腔内での崩壊時間：
　健康な成人男子（３人）がそれぞれ錠剤１錠を口に含み、口中に静置させた状態（噛む、舌を激しく動かす等の行為をしない）で、唾液により、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を算出した。
　結果）
　各錠剤の硬度及び口腔内での崩壊時間は下記表３の通りである。表３から明らかな通り、グループＡの賦形剤を用いて得られた錠剤（実施例１～３の錠剤）の場合、いずれも硬度が４０Ｎ以上で、かつ口腔内での崩壊時間は１５～４２秒であり、口腔内崩壊性製剤として良好な特性を示した。一方、グループＢに分類される賦形剤を用いた錠剤（比較例１～２の錠剤）の場合、硬度は５０Ｎ以上であったが、口腔内での崩壊時間は６０秒を超えるものとなり、口腔内崩壊性製剤として実用上十分な特性を有していなかった。これらの試験結果より、本発明による口腔内崩壊性製剤に適用する賦形剤としては、グループＡに分類される賦形剤が好ましいことが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実験例４
　実験例２に記載の各種水不溶性高分子と賦形剤（Ｄ－マンニトール）を用い、実施例１、４～１２及び比較例３～６に記載した方法で錠剤を得た。当該錠剤の硬度及び口腔内での崩壊時間に関する比較試験結果を下記表４に示した。
　表４から明らかな通り、グループ１の水不溶性高分子（糖アルコールの水への濡れ性を低下させず、かつ成形性が良好な水不溶性高分子）を用いた場合、５０～６０Ｎの硬度を有する錠剤の口腔内崩壊時間は２０秒以内であり、８０Ｎ以上の硬度を有する錠剤の口腔内崩壊時間は２２秒以内であった。これらの錠剤は、口腔内崩壊性製剤として良好な特性を示した。
　一方、グループ２の水不溶性高分子（トウモロコシデンプン又はクロスポビドン）を用いた場合、打錠圧を２０００ｋｇ／杵としても８０Ｎ以上の硬度を有する錠剤を得ることはできなかった。
　更に、グループ３に分類される水不溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ＴＣ－５ＥＷ又はヒドロキシプロピルセルロース／ＨＰＣ－ＳＬ）を用いた場合、約５０Ｎの硬度を有する各錠剤の口腔内崩壊時間は３０秒を超えており、口腔内崩壊性製剤として満足のいく特性を有していなかった。
　上記の結果より、本発明による口腔内崩壊性製剤に適用する水不溶性高分子としては、グループ１に分類される水不溶性高分子が好ましいことが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実験例５
　下記表５～７記載の成分を用いて、後記実施例１３～２７に記載の各方法で口腔内速崩壊性錠を得た。
　これら錠剤につき、硬度及び口腔内での崩壊時間を、それぞれ前記実験例１及び３に記載の方法で測定した。その結果は下記表８～１０に示す通りである。いずれの錠剤も、口腔内での崩壊時間は３５秒以内であり、口腔内崩壊性製剤として良好な特性を示した。更に、硬度８０Ｎ以上の口腔内速崩壊性錠においては、その硬度を錠剤重量で除して得られる値が、いずれも０．２１６Ｎ／ｍｇを上回っていることから、当該錠剤は、自動錠剤分包機を用いた一包化にも好適に適用し得ると考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
実験例６
　アバナフィル（活性成分、化学名：（Ｓ）－２－［２－ヒドロキシメチル－１－ピロリジニル－４－（３－クロロ－４－メトキシベンジルアミノ）－５－［Ｎ－（２－ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン）、Ｄ－マンニトール（賦形剤）及びＨＰＭＣＡＳ／ＨＦ（水不溶性高分子）を含有する口腔内速崩壊性錠を、後記実施例２８～３０に記載した方法で得た。当該口腔内速崩壊性錠の処方成分と配合量、並びに各錠剤の特性は、それぞれ下記表１１及び表１２に示した通りである。
実験例７
　塩酸イミダプリル、Ｄ－マンニトール（賦形剤）、ＨＰＭＣＡＳ／ＨＦ又はＥＣ＃１０（水不溶性高分子）を含有する口腔内速崩壊性錠を、後記実施例３１～３４に記載した方法で得た。当該口腔内速崩壊性錠の処方成分と配合量、並びに各錠剤の特性は、それぞれ下記表１３及び表１４に示した通りである。
実験例８
　実施例２８～３４で得られた各錠剤を２５℃／７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存した後、硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した（表１２及び表１４参照）。その結果、これらの錠剤に関して、口腔内での崩壊時間の遅延は観察されず、また硬度の低下も僅かであった。これらの結果から、本発明の口腔内速崩壊性錠は、ＰＴＰ包装から錠剤を取出してから自動錠剤分包機中の大気雰囲気に曝される期間、並びに分包後服用されるまでの期間を通じて、口腔内速崩壊性錠として好適な崩壊性が維持され、かつ取り扱い上十分な硬度が維持され得るものであることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　実施例１
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：７５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５６Ｎ、口腔内での崩壊時間：１７秒）を得た。
　（３）打錠圧を１２５０ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１５秒）を得た。
　実施例２
　（１）日本薬局方６０メッシュ篩（目開き：２５０μｍ）で篩過したエリスリトール９０重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）１０重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：１０００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：１５秒）。
　実施例３
（１）顆粒の調製
　　メノウ乳鉢を用いて粉砕後に日本薬局方６０メッシュ篩（目開き：２５０μｍ）で篩過したキシリトール９０重量部、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）１０重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
　　上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：２０００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：４４Ｎ、口腔内での崩壊時間：４２秒）。
　実施例４
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＭＦ）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：７００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：６０Ｎ、口腔内での崩壊時間：１５秒）を得た。
　（３）打錠圧を１１００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８７Ｎ、口腔内での崩壊時間：１７秒）を得た。
　実施例５
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＬＦ）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　（３）打錠圧を１３５０ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８２Ｎ、口腔内での崩壊時間：２２秒）を得た。
　実施例６
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びエチルセルロース３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：９００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５３Ｎ、口腔内での崩壊時間：１８秒）を得た。
　（３）打錠圧を１４００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８０Ｎ、口腔内での崩壊時間：１６秒）を得た。
　実施例７
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びメノウ乳鉢で粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード；ＨＰ－５０）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：９００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：１８秒）を得た。
　（３）打錠圧を１５００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８０Ｎ、口腔内での崩壊時間：１７秒）を得た。
　実施例８
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びアミノメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：９００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５６Ｎ、口腔内での崩壊時間：１７秒）を得た。
　（３）打錠圧を１５００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８６Ｎ、口腔内での崩壊時間：１８秒）を得た。
　実施例９
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びアミノメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＬＰＯ）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５３Ｎ、口腔内での崩壊時間：１６秒）を得た。
　（３）打錠圧を１２５０ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１６秒）を得た。
　実施例１０
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びメタクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ１００）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：１６秒）を得た。
　（３）打錠圧を１２５０ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８１Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　実施例１１
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びメタクリル酸コポリマー（オイドラギットＳ１００）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：１０００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　（３）打錠圧を１９００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　実施例１２
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部及びカルボキシメチルエチルセルロース３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：１０００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：５４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　（３）打錠圧を１９００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　実施例１３
　（１）塩酸イミダプリル１．８重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９５重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（重量：３００ｍｇ、硬度：５５Ｎ、口腔内での崩壊時間：１８秒）。
　（３）打錠圧を１４００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８６Ｎ、口腔内での崩壊時間：２０秒）を得た。
　実施例１４
　（１）塩酸イミダプリル１．８重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９５重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＭＦ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（重量：３００ｍｇ、硬度：５９Ｎ、口腔内での崩壊時間：２２秒）。
　（３）打錠圧を１４００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８７Ｎ、口腔内での崩壊時間：２２秒）を得た。
　実施例１５
　（１）塩酸イミダプリル１．８重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９５重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＬＦ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：９００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）。
　（３）打錠圧を１６００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２６秒）を得た。
　実施例１６
　（１）塩酸イミダプリル１．８重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９５重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード；ＨＰ－５０）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５３Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）。
　（３）打錠圧を１４００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８４Ｎ、口腔内での崩壊時間：２３秒）を得た。
　実施例１７
　（１）塩酸イミダプリル１．８重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９５重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％アミノメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：５５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５７Ｎ、口腔内での崩壊時間：２３秒）。
　（３）打錠圧を８００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８２Ｎ、口腔内での崩壊時間：２０秒）を得た。
　実施例１８
　（１）塩酸イミダプリル１．８重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９５重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％カルボキシメチルエチルセルロースの８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：６００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５６Ｎ、口腔内での崩壊時間：２６秒）。
　（３）打錠圧を９５０ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８１Ｎ、口腔内での崩壊時間：２７秒）を得た。
　実施例１９
　（１）実施例１４（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、カルボキシメチルセルロース１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２３秒）。
　（２）打錠圧を１４００ｋｇ／杵とする以外は上記（１）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２５秒）を得た。
　実施例２０
　（１）実施例１４（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスカルメロースナトリウム６重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり２９１ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：２０秒）。
　（２）打錠圧を１４５０ｋｇ／杵とする以外は上記（１）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：２９１ｍｇ、硬度：８１Ｎ、口腔内での崩壊時間：２３秒）を得た。
　実施例２１
　（１）実施例１４（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、カルメロースカルシウム１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（重量：３００ｍｇ、硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２８秒）。
　（２）打錠圧を１４５０ｋｇ／杵とする以外は上記（１）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８３Ｎ、口腔内での崩壊時間：３３秒）を得た。
　実施例２２
　（１）実施例１４（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム９重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり２９４ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５３Ｎ、口腔内での崩壊時間：２９秒）。
　（２）打錠圧を１５００ｋｇ／杵とする以外は上記（１）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：２９４ｍｇ、硬度：８１Ｎ、口腔内での崩壊時間：３５秒）を得た。
　実施例２３
　（１）フマル酸ビソプロロール１．８重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９５重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約３０分間かけて噴霧し、造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：７００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：２２秒）。
　（３）打錠圧を１４００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８３Ｎ、口腔内での崩壊時間：２４秒）を得た。
　実施例２４
　（１）フマル酸ビソプロロール２重量部、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール８８重量部及びメタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギット　Ｌ）１０重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、精製水５４．１重量部を約２５分間かけて噴霧しながら造粒後、造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２９５．５重量部、カルボキシメチルセルロース３３重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：７００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５８Ｎ、口腔内での崩壊時間：２５秒）を得た。
　（３）打錠圧を１８００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３３０ｍｇ、硬度：８０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２７秒）を得た。
　実施例２５
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部を流動層造粒機（パウレック製，ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３７．５重量部を約３０分間かけて噴霧しつつ造粒後、造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２７８．５重量部、ニセルゴリン５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　（３）打錠圧を１４００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８５Ｎ、口腔内での崩壊時間：２０秒）を得た。
　実施例２６
　（１）タルチレリン水和物２重量部、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール８８重量部及びメタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ）１０重量部を高速撹拌造粒装置（深江パウテック製、超小型ハイスピードミキサー）に仕込み、１分間予混合した。当該混合物に精製水９．３重量部を添加しながら約３分間造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２６８．５重量部、カルボキシメチルセルロース３０重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。
　（３）打錠圧を１２５０ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８２Ｎ、口腔内での崩壊時間：１８秒）を得た。
　実施例２７
　（１）アロプリノール３５重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール６２重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３９．７重量部を約１５分間かけて噴霧しながら造粒後、造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：５００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２２秒）を得た。
　（３）打錠圧を９００ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、口腔内速崩壊性錠（重量：３００ｍｇ、硬度：８５Ｎ、口腔内での崩壊時間：２３秒）を得た。
　実施例２８
　（１）アバナフィル３４．５重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール６１．９重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度５０℃で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）３．６重量部を精製水５３．１重量部に分散させた液を約２５分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３７℃以上になるまで乾燥することにより、主薬顆粒を得た。
　（２）フマル酸８７重量部を流動層造粒機（株式会社パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、エチルセルロース６．５重量部及びステアリン酸カルシウム６．５重量部を８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液１６９．５重量部に分散させた液を約１８０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４５℃以上になるまで乾燥することにより、フマル酸顆粒を得た。
　（３）上記（１）の主薬顆粒２９０重量部、上記（２）のフマル酸顆粒４６重量部、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム７重量部、アスパルテーム３．５重量部及びステアリン酸マグネシウム７重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３５３．５ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＣＯＬＬＥＣＴ　１２ＨＵＫ、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：６５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５３Ｎ、口腔内での崩壊時間：２３秒）を得た。
　上記の錠剤を２５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は４２Ｎであり、口腔内での崩壊時間は２６秒であった。
　実施例２９
　実施例２８（１）の主薬顆粒２９０重量部、実施例２８（２）のフマル酸顆粒４６重量部、クロスポビドン３．５重量部、アスパルテーム３．５重量部及びステアリン酸マグネシウム７重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３５０ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＣＯＬＬＥＣＴ　１２ＨＵＫ、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：６００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：２５秒）を得た。
　上記の錠剤を２５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は４６Ｎであり、口腔内での崩壊時間は２６秒であった。
　実施例３０
　（１）アバナフィル３６．２重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール６０重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度５０℃で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）３．８重量部を精製水５５．７重量部に分散させた液を約２５分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３７℃以上になるまで乾燥することにより、主薬顆粒を得た。
　（２）上記（１）の主薬顆粒２７６重量部、実施例２８（２）のフマル酸顆粒４６重量部、カルボキシメチルセルロース１７．５重量部、アスパルテーム３．５重量部及びステアリン酸マグネシウム７重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３５０ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＣＯＬＬＥＣＴ　１２ＨＵＫ、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：７５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：２６秒）を得た。
　上記の錠剤を２５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は４０Ｎであり、口腔内での崩壊時間は３２秒であった。
実施例３１
　（１）塩酸イミダプリル３．１重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９０．９重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度６０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３８．５重量部を約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒１５６重量部、クロスカルメロースナトリウム３．２重量部及びステアリン酸マグネシウム１．６重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり１６０．８ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＶＥＲＡ、杵：直径７．５ｍｍ、打錠圧：５００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：４７Ｎ、口腔内での崩壊時間：２７秒）。
　上記の錠剤を２５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は３９Ｎであり、口腔内での崩壊時間は２３秒であった。
実施例３２
　（１）塩酸イミダプリル３．１重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９２．９重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度５０℃で、２．７％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３８．７重量部を約１５分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒１５５．２重量部、クロスカルメロースナトリウム３．２重量部及びステアリン酸マグネシウム１．６重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり１６０ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＶＥＲＡ、杵：直径７．５ｍｍ、打錠圧：６００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：４１Ｎ、口腔内での崩壊時間：１３秒）。
　上記の錠剤を２５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は４１Ｎであり、口腔内での崩壊時間は１３秒であった。
実施例３３
　（１）塩酸イミダプリル３．１重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９０．９重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度５０℃で、８％エチルセルロースの８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３８．５重量部を約１５分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒１５５．２重量部、クロスカルメロースナトリウム３．２重量部及びステアリン酸マグネシウム１．６重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり１６０．８ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＶＥＲＡ、杵：直径７．５ｍｍ、打錠圧：５００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：４２Ｎ、口腔内での崩壊時間：２４秒）。
　上記の錠剤を２５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は３６Ｎであり、口腔内での崩壊時間は２２秒であった。
実施例３４
　（１）塩酸イミダプリル３．１重量部及び日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９０．９重量部を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ－０１／０３）に仕込み、給気温度５０℃で、８％エチルセルロースの８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液３８．７重量部を約１５分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が４０℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）で得られた造粒顆粒１５５．２重量部、クロスカルメロースナトリウム３．２重量部及びフマル酸ステアリルナトリウム１．６重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり１６０ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＶＥＲＡ、杵：直径７．５ｍｍ、打錠圧：５００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た（硬度：４６Ｎ、口腔内での崩壊時間：２１秒）。
　上記の錠剤を２５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は５０Ｎであり、口腔内での崩壊時間は２０秒であった。
　比較例１
　（１）日本薬局方６０メッシュ篩（目開き：２５０μｍ）で篩過したソルビトール９７重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しながら造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：２００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、錠剤を得た（硬度：５７Ｎ、口腔内での崩壊時間：１２９秒）。
　比較例２
　（１）メノウ乳鉢で粉砕後、日本薬局方６０メッシュ篩（目開き：２５０μｍ）で篩過した精製白糖９７重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）３重量部の重量比の混合末に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加して造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：９５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、錠剤を得た（硬度：５３Ｎ、口腔内での崩壊時間：６５秒）。
　比較例３
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（グレード；ＴＣ－５ＥＷ）３重量部の重量比の混合末に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しながら造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：９００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、錠剤を得た（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：１０５秒）。
　比較例４
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部，ヒドロキシプロピルセルロース（グレード；ＨＰＣ－ＳＬ）３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しながら造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部，クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：８５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、錠剤を得た（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：３７秒）。
　（３）打錠圧を１３５０ｋｇ／杵とする以外は上記（２）と同様にして、錠剤（重量：３００ｍｇ、硬度：８１Ｎ、口腔内での崩壊時間：４６秒）を得た。
　比較例５
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部、トウモロコシデンプン３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しながら造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：２０００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、錠剤を得た（硬度：５７Ｎ、口腔内での崩壊時間：１５秒）。一方、打錠圧を２０００ｋｇ／杵まであげても、錠剤硬度が８０Ｎ以上の錠剤は調製できなかった。
　比較例６
　（１）日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過したＤ－マンニトール９７重量部、クロスポビドン３重量部の混合物に５重量部の８０％（Ｗ／Ｗ）エタノール水溶液を添加しながら造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中５０℃で２時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
　（２）上記（１）の造粒顆粒２８３．５重量部、クロスポビドン１５重量部及びステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：１５００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、錠剤を得た（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：１５秒）。一方、打錠圧を２０００ｋｇ／杵まであげても、錠剤硬度が８０Ｎ以上の錠剤は得られなかった。
　本発明の口腔内速崩壊性錠は、通常の錠剤製造設備で製造が可能であり、製造、流通及び調剤等の各過程における取り扱いに際して、破損の虞が少ない充分な硬度を有する。また、本発明の口腔内速崩壊性錠は、自動錠剤分包機による操作やその後の保存期間中における湿度等の要因による特性の変化（錠剤の硬度の低下及び口腔内での速崩時間の遅延等）を生じ難いという特長をも有することから、医薬製剤等として実用性が高い。

Claims (32)

  1. 　（ａ）活性成分；（ｂ）水への濡れ性が良好な賦形剤；（ｃ）成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子；及び（ｄ）崩壊剤からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が６０秒以内である口腔内速崩壊性錠。
  2. 　水への濡れ性が良好な賦形剤がマンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる１種以上の糖アルコールであり、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる１種以上の水不溶性高分子である、請求項１記載の口腔内速崩壊性錠。
  3. 　錠剤１００重量部に対し、水への濡れ性が良好な賦形剤の配合量が３０～９５重量部、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子の配合量が１～１０重量部、かつ崩壊剤の配合量が１～１５重量部である請求項１又は２記載の口腔内速崩壊性錠。
  4. 　錠剤強度が１００～３００Ｎ／ｃｍ２である、請求項３記載の口腔内速崩壊性錠。
  5. 　錠剤強度が１１０～３００Ｎ／ｃｍ２である、請求項３記載の口腔内速崩壊性錠。
  6. 　錠剤強度が１２０～３００Ｎ／ｃｍ２である、請求項３記載の口腔内速崩壊性錠。
  7. 　口腔内での崩壊時間が５～４５秒である、請求項４、５又は６記載の口腔内速崩壊性錠。
  8. 　口腔内での崩壊時間が５～３０秒である、請求項４、５又は６記載の口腔内速崩壊性錠。
  9. 　口腔内での崩壊時間が５～２０秒である、請求項４、５又は６記載の口腔内速崩壊性錠。
  10. 　硬度と錠剤重量との比の値が０．２Ｎ／ｍｇ以上である、請求項４、５又は６記載の口腔内速崩壊性錠。
  11. 　硬度と錠剤重量との比の値が０．３Ｎ／ｍｇ以上である、請求項４、５又は６記載の口腔内速崩壊性錠。
  12. 　活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルである、請求項４、５又は６記載の口腔内速崩壊性錠。
  13. 　活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して０．１～７０重量部である、請求項１２記載の口腔内速崩壊性錠。
  14. 　活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して０．５～２０重量部である、請求項１２記載の口腔内速崩壊性錠。
  15. 　活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して１～１５重量部である、請求項１２記載の口腔内速崩壊性錠。
  16. 　活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して１～１０重量部である、請求項１２記載の口腔内速崩壊性錠。
  17. 　活性成分がアロプリノール又はアバナフィルであり、活性成分の配合量が、錠剤１００重量部に対して１０～５０重量部である、請求項１２記載の口腔内速崩壊性錠。
  18. 　（ａ）ニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール及びアバナフィルからなる群から選ばれる活性成分；（ｂ）マンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる１種以上の賦形剤；（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる１種以上の水不溶性高分子；（ｄ）カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１種以上の崩壊剤；及び（ｅ）滑沢剤の混合物（当該混合物は結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有していてもよい）を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が６０秒以内である口腔内速崩壊性錠。
  19. 　錠剤１００重量部に対し、賦形剤の配合量が３０～９５重量部、水不溶性高分子の配合量が１～１０重量部、崩壊剤の配合量が１～１５重量部、滑沢剤の配合量が０．０１～３重量部である、請求項１８記載の口腔内速崩壊性錠。
  20. 　錠剤強度が１００～３００Ｎ／ｃｍ２である、請求項１９記載の口腔内速崩壊性錠。
  21. 　錠剤強度が１１０～３００Ｎ／ｃｍ２である、請求項１９記載の口腔内速崩壊性錠。
  22. 　錠剤強度が１２０～３００Ｎ／ｃｍ２である、請求項１９記載の口腔内速崩壊性錠。
  23. 　口腔内での崩壊時間が５～４５秒である、請求項２０、２１又は２２記載の口腔内速崩壊性錠。
  24. 　口腔内での崩壊時間が５～３０秒である、請求項２０、２１又は２２記載の口腔内速崩壊性錠。
  25. 　口腔内での崩壊時間が５～２０秒である、請求項２０、２１又は２２記載の口腔内速崩壊性錠。
  26. 　硬度と錠剤重量との比の値が０．２Ｎ／ｍｇ以上である、請求項２０、２１又は２２記載の口腔内速崩壊性錠。
  27. 　硬度と錠剤重量との比の値が０．３Ｎ／ｍｇ以上である、請求項２０、２１又は２２記載の口腔内速崩壊性錠。
  28. 　賦形剤がマンニトール、水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はカルボキシメチルエチルセルロースである、請求項２０、２１又は２２記載の口腔内速崩壊性錠。
  29. 　ｉ）（ａ）活性成分；（ｂ）水への濡れ性が良好な賦形剤；（ｃ）成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子；及び（ｄ）崩壊剤の混合物（当該混合物は滑沢剤、結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有していてもよい）を調製し、次いでｉｉ）上記ｉ）で得られた混合物を圧縮成形することからなる、口腔内での崩壊時間が６０秒以内である口腔内速崩壊性錠の製造方法。
  30. 　活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルであり、水への濡れ性が良好な賦形剤がマンニトール、エリスリトール又はキシリトールであり、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる１種以上の水不溶性高分子であり、崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又は架橋ポリビニルピロリドンである、請求項２９記載の製造方法。
  31. 　口腔内速崩壊性錠の錠剤強度が１００～３００Ｎ／ｃｍ２である、請求項３０記載の製造方法。
  32. 　直径が５～１０ｍｍ、重量が１００～３００ｍｇ、かつ硬度が１５Ｎ～９０Ｎである、請求項１又は１８記載の口腔内速崩壊性錠。
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