MXPA06002455A - Formas de dosificacion de liberacion sostenida de ziprasidona. - Google Patents

Abstract

Se provee una forma de dosificacion oral solida de liberacion sostenida para el tratamiento de un trastorno psicotico, pro ejemplo, esquizofrenia, en un mamifero, forma de dosificacion oral que comprende ziprasidona en una cantidad efectiva para tratar a dicho trastorno psicotico y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE ZIPRASIDONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden ziprasidona. La ziprasidona es una medicación antipsicótica atípica comercializada actualmente en los Estados Unidos como GEODON®, en una formulación de cápsulas orales de liberación inmediata (IR) para el tratamiento agudo y prolongado de la esquizofrenia y en una formulación intramuscular (IM) de liberación inmediata para el control agudo de la agitación en pacientes con esquizofrenia. La cápsula oral de liberación inmediata se toma típicamente dos veces por día. Las cápsulas orales de liberación inmediata se encuentran disponibles como cápsulas de 20, 40, 60 y 80 mgA. (El término "mgA" significa aquí la cantidad de ziprasidona activa - ziprasidona como base libre en mg). La dosis inicial es típicamente de 20 mgA dos veces por día tomadas con la comida. La dosis se ajusta luego en base a la respuesta del paciente. Se desea proveer una forma de dosificación de ziprasidona oral de liberación sostenida. Una forma de dosificación de este tipo debería proveer niveles de ziprasidona en sangre eficaces durante un período de tiempo más prolongado que la cápsula oral de liberación inmediata, pero idealmente no produciría niveles máximos en sangre que fueran mayores que los producidos por una cápsula oral de liberación inmediata que contiene la misma cantidad de ziprasidona. Una forma de dosificación de este tipo puede aumentar el cumplimiento del paciente y maximizar la aceptación por parte del paciente y del médico, por ejemplo, por la disminución de los efectos colaterales. Una forma de dosificación de este tipo también puede proveer un perfil de seguridad y tolerabilidad tan bueno como o mejor que el régimen de cápsulas orales de liberación inmediata debido a los niveles de ziprasidona en sangre relativamente más bajos en comparación con la cápsula oral de liberación inmediata a la misma dosis. Para lograr niveles en sangre eficaces durante períodos de tiempo prolongados, la forma de dosificación de liberación sostenida debería liberar ziprasidona en el tracto gastrointestinal de manera tal que permita que la ziprasidona sea absorbida durante un período de tiempo prolongado. Sin embargo, la formulación de ziprasidona en forma de dosificación de liberación sostenida presenta numerosos problemas. Si bien la ziprasidona tiene una solubilidad relativamente buena al pH gástrico, tiene relativamente poca solubilidad al pH intestinal. La forma de base libre de ziprasidona tiene una solubilidad de aprox. 0,2 Dg/ml a un pH de aprox. 6,5. Esta baja solubilidad al pH intestinal inhibe la absorción de ziprasidona en los intestinos. Además, si la ziprasidona se vuelve sobresaturada en una solución acuosa (es decir, disuelta a una concentración que es mayor que la solubilidad de equilibrio de la droga a pH intestinal, como ocurre cuando se pasa de un ambiente gástrico de pH bajo a un ambiente intestinal de pH más alto), tiene una tendencia a precipitar rápidamente como la forma de base libre cristalina de la droga, reduciendo así rápidamente la concentración de la ziprasidona disuelta a la solubilidad de la forma cristalina de la base libre (forma de energía más baja) de ziprasidona. Curatolo y col., patente U.S. No. 6.548.555 B1 revelan mezclas de drogas básicas y polímeros que inhiben la precipitación tales como hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS). Curatolo y col. enseñan que la droga se disolverá en el estómago y el polímero que inhibe la precipitación mantendrá una alta concentración de droga disuelta a medida que la droga disuelta entra en el intestino. Curatolo y col., publicación US No. 2002/0006443 A1 y Curatolo y col., publicación US No. 2003/0072801 A1 revelan mezclas físicas de formas de solubilidad mejorada de drogas de baja solubilidad combinadas con polímeros para proveer un aumento de la concentración acuosa de droga disuelta. En particular se revelan varias formas de solubilidad mejorada de ziprasidona mezcladas con polímeros tales como hidroxipropil metil celulosa acetato succinato. La WO 01/47500 revela una forma de dosificación de liberación controlada osmótica. La solicitud revela en el Ejemplo 10 una forma de dosificación osmótica que contiene 20 mgA de ziprasidona en la forma de una dispersión amorfa sólida de la droga en el polímero hidroxipropilmetil celulosa acetato succinato. Se desea proveer una forma de dosificación oral que permita la liberación sostenida de ziprasidona que suministre una cantidad farmacéuticamente efectiva de ziprasidona a un paciente que lo requiere.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una forma de dosificación oral sólida de liberación sostenida (SR) para el tratamiento de un trastorno psicótico, por ejemplo, esquizofrenia, en un mamífero, forma de dosificación oral que comprende ziprasidona en una cantidad efectiva para tratar dicho trastorno psicótico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, la presente invención provee una forma de dosificación oral sólida para el tratamiento de un trastorno psicótico, por ejemplo, esquizofrenia, en un mamífero, forma de dosificación oral que comprende ziprasidona en una cantidad efectiva para tratar dicho trastorno psicótico y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad efectiva de ziprasidona es liberada durante un período de tiempo prolongado. En una forma de realización, la forma de dosificación oral es un comprimido. En otra forma de realización, la forma de dosificación oral es una cápsula. En otra forma de realización, el período de tiempo prolongado es de por lo menos aproximadamente 24 horas. En otras formas de realización, el período de tiempo prolongado oscila entre aprox. 4 horas y aprox. 24 horas. El período de tiempo prolongado puede ser de por lo menos aprox. 4 horas, por lo menos aprox. 6 horas, por lo menos aprox. 8 horas, por lo menos aprox. 10 horas, por lo menos aprox. 12 horas, o por lo menos aprox. 16 horas. En otra forma de realización, el período de tiempo prolongado es de aprox. 24 horas. Usando la frase "de por lo menos aproximadamente 6 horas" como un ejemplo, la frase "por lo menos aproximadamente", como se usa en este contexto, significa en una forma de realización que sustancialmente toda (por ej., aprox. 80% en peso o más) la ziprasidona en la forma de dosificación es liberada de la forma de dosificación después de la administración durante un período de tiempo de aprox. 6 horas, liberándose no más de aprox. 20% en peso después de 6 horas. En otra forma de realización significa que sustancialmente toda (por ej., aprox. 80% en peso o más) la ziprasidona es liberada de la forma de dosificación después de la administración durante un período de tiempo mayor que aprox. 6 horas. En otra forma de dosificación, la forma de dosificación oral comprende más de una capa, por ejemplo, 2 o 3 capas. En una forma de realización preferida, la forma de dosificación oral comprende un núcleo de dos capas, que comprende una capa activa y una capa de un agente de expasión. El núcleo puede estar recubierto. La forma de dosificación oral que comprende múltiples capas puede comprender, en una forma de realización, uno o más agujeros en la superficie del recubrimiento en el lado de la capa activa. En un aspecto, una forma de dosificación oral de liberación sostenida comprende una cantidad farmacéuticamente activa de ziprasidona y medios de liberación sostenida para liberar por lo menos una parte de la ziprasidona, en donde después de la administración para alcanzar un estado estable, la forma de dosificación provee una concentración mínima (Cm¡n) de ziprasidona en sangre en estado estable de por lo menos 20 ng/ml y una concentración máxima (Cmax) de ziprasidona en sangre en estado estable de menos de 330 ng/ml. Por concentración de ziprasidona en sangre se entiende concentración de ziprasidona en sangre, en suero o en plasma. En una forma de realización preferida la relación en estado estable entre Cmax y Cmin es menor de aprox. 2,6 cuando se dosifica dos veces por día. En otra forma de realización preferida la relación entre Cmax y Cm¡n es menor de aprox. 12 cuando se dosifica una vez por día. En un segundo aspecto, una forma de dosificación farmacéutica comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ziprasidona, liberando la forma de dosificación no más de aprox. 90% en peso de la cantidad total de ziprasidona de la forma de dosificación durante las primeras 2 horas después de la administración a una zona de uso. La forma de dosificación contiene por lo menos 30 mgA de ziprasidona. Como se usa en la presente, una "zona de uso" puede ser o bien la zona in vivo, tal como el tracto gastrointestinal de un animal, particularmente un ser humano, o la zona in vitro de una solución de prueba, tal como una solución salina con tampón fosfato (PBS), una solución duodenal en ayunas modelo (MFD) o una solución tampón intestinal simulada. En una tercera forma de realización, una forma de dosificación de liberación sostenida comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ziprasidona y medios de liberación sostenida para liberar por lo menos una parte de la ziprasidona. La ziprasidona contenida en la parte de liberación sostenida es por lo menos una de: (i) droga cristalina y (ii) droga combinada con ciclodextrina. En otro aspecto, la invención provee un método para administrar ziprasidona. El método comprende administrar una forma de dosificación de liberación sostenida, que cuando se dosifica o bien una o dos veces por día a un ser humano en el estado alimentado, provee una concentración mínima Cm¡n en sangre en estado estable de por lo menos 20 ng/ml, y una concentración máxima (Cmax) en sangre en estado estable de menos de aprox. 330 ng/ml. En una forma de realización preferida del método, la relación en estado estable entre Cmax y Cm¡n es no mayor de aprox. 2,6 cuando se dosifica dos veces por día. En otra forma de realización preferida, la relación entre Cmax y Cm¡n es no mayor de aprox. 12 cuando se dosifica una vez por día. "Liberación sostenida" significa que la forma de dosificación libera no más de aprox. 90% en peso de la ziprasidona en la forma de dosificación durante las primeras dos horas después de la administración a una zona de uso. Por lo tanto, la forma de dosificación puede liberar ziprasidona en forma gradual y continua durante un período de liberación, puede liberar ziprasidona de una manera pulsátil o retardada, o puede liberar ziprasidona en una combinación de perfiles de liberación, tal como una liberación brusca inmediata seguida por una liberación brusca retardada o por medio de una liberación gradual y continua. "Administración" a una zona de uso significa, en donde la zona de uso in vivo es el tracto gastrointestinal, suministro por ingestión o deglución u otro medio de este tipo para suministrar la forma de dosificación. En donde la zona de uso es in vitro, "administración" se refiere a la colocación o al suministro de la forma de dosificación al medio de prueba in vitro. Una forma de dosificación de liberación sostenida puede proporcionar numerosas ventajas. Sin desear quedar ligado a la teoría, se cree que la eficacia de la ziprasidona está relacionada con la ocupación del receptor D2. La ocupación a su vez es una función de la concentración de ziprasidona en el cerebro, que está relacionada con la concentración de ziprasidona en la sangre, aumentando sustancialmente la ocupación a medida que aumenta la concentración de la ziprasidona en la sangre. La ocupación de D2 es de aproximadamente 50% cuando la concentración de ziprasidona en sangre es de 16 ng/ml, aproximadamente 65% cuando la concentración de ziprasidona en sangre es de 30 ng/ml y aproximadamente 75% cuando la concentración de ziprasidona en sangre es de 50 ng/ml. Por consiguiente, se prefiere que la forma de dosificación proporcione una concentración mínima de ziprasidona en sangre en estado estable de por lo menos aprox. 20 ng/ml para tener eficacia, más preferentemente por lo menos aprox. 30 ng/ml, y aún más preferentemente por lo menos aprox. 50 ng/ml. Una forma de dosificación de liberación sostenida puede mejorar la eficacia manteniendo el nivel de ziprasidona en sangre en concentraciones suficientemente altas para proporcionar mayor ocupación de D2 durante un período de tiempo más prolongado que la cápsula oral de liberación inmediata. Esto puede lograrse debido a que la forma de dosificación de liberación sostenida puede permitir la dosificación de cantidades más grandes de ziprasidona con relación a la cápsula oral de liberación inmediata, o puede deberse a la absorción de ziprasidona durante un período de tiempo más prolongado con relación a la cápsula oral de liberación inmediata, o a ambos. La forma de dosificación de liberación sostenida puede minimizar también la fluctuación en niveles de ziprasidona en sangre, brindando de este modo una respuesta uniforme. Una forma de dosificación de liberación sostenida puede proporcionar también niveles de ziprasidona en sangre máximos más bajos con respecto a la cápsula oral de liberación inmediata para una dosis dada, reduciendo así potencialmente o mitigando los eventos adversos o efectos colaterales. Alternativamente, se puede administrar una dosis mayor de la forma de dosificación de ziprasidona de liberación sostenida, lo que daría por resultado mayor eficacia en comparación con una cápsula oral de liberación inmediata de dosis más baja y menos eventos adversos o efectos colaterales con respecto a una cápsula oral de liberación inmediata de dosis más alta. Para las formulaciones de liberación sostenida que se administran una vez por día, las formas de dosificación de liberación sostenida pueden brindar mayor conveniencia y cumplimiento debido a la dosificación una vez por día. Esto es particularmente importante debido a que la absorción de ziprasidona es aumentada hasta dos veces en presencia de alimentos y por lo tanto se recomienda que la ziprasidona sea administrada con la comida. El cumplimiento de "tomarlo con alimentos" es más fácil de lograr cuando la frecuencia de la dosificación es una o dos veces por día en comparación con varias veces por día. Lo que antecede y otros objetivos, características y ventajas de la invención se comprenderán más fácilmente después de considerar la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra la concentración de ziprasidona en la sangre (plasma) versus tiempo para una forma de dosificación modelo basada en los resultados del modelo del Ej. 4. La Fig. 2 muestra la concentración de ziprasidona en la sangre (plasma) versus tiempo para otra forma de dosificación modelo basada en los resultados del modelo del Ej. 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La ziprasidona es 5-[2-[4-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,2-dihidro-2H-indol-2-ona, un compuesto conocido que tiene la estructura: La ziprasidona se reveló en las patentes U.S. Nos. 4.831.031 y 5.312.925, ambas incorporadas a la presente como referencia en su totalidad. La ziprasidona tiene utilidad como neuroléptico, y por lo tanto es útil, entre otros, como un antipsicótico. La ziprasidona es administrada típicamente en una dosis diaria de desde aprox. 40 mgA a aprox. 160 mgA, dependiendo del requerimiento del paciente. Por "dosis diaria" se entiende la cantidad total de ziprasidona administrada a un paciente en un día.

Debería entenderse que el término "ziprasidona" incluye cualquier forma farmacéuticamente aceptable del compuesto. Por "forma farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, pseudomorfos, formas neutras, formas de sales de adición de ácidos y prodrogas. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de ziprasidona son preparadas de una manera convencional tratando una solución o suspensión de la base libre con aproximadamente un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Se emplean técnicas convencionales de concentración y recristalización para aislar las sales. Ácidos adecuados ilustrativos son los ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, mesílico, tosílico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico, tal como metanosulfónico, bencenosulfónico, y ácidos relacionados. Las formas preferidas de ziprasidona incluyen la base libre, el clorhidrato de ziprasidona monohidrato, el mesilato de ziprasidona trihidrato y el tosilato de ziprasidona. Las formas de dosificación orales de liberación sostenida de la presente invención contienen una cantidad suficiente de ziprasidona para que sea farmacéuticamente efectiva. La dosis diaria típica para la ziprasidona oscila entre 40 mgA y 240 mgA de ziprasidona. Se pueden administrar una o múltiples formas de dosificación de liberación sostenida simultáneamente para lograr la dosis deseada. En formas de realización preferidas, la forma de dosificación de liberación sostenida contiene por lo menos desde aprox. 40 mgA a aprox. 160 mgA de ziprasidona. Como las formas de dosificación pueden contener una cantidad relativamente grande de ziprasidona, es conveniente ajustar la alta carga de droga de tal modo que la ziprasidona constituya una fracción significativa de la forma de dosificación. Esto permite que la forma de dosificación se mantenga en un tamaño que es conveniente para la administración oral (por ej., preferentemente menos de 1.000 mg y más preferentemente menos de 800 mg). Preferentemente la ziprasidona constituye por lo menos aprox. 5% en peso de la forma de dosificación. La ziprasidona puede constituir cantidades aún mayores de la forma de dosificación, tal como por lo menos aprox. 10% en peso, o incluso por lo menos aprox. 15% en peso de la forma de dosificación. La ziprasidona puede estar presente en forma cristalina o amorfa. Como la ziprasidona tiene una tendencia a cristalizar rápidamente, se prefiere la forma cristalina desde el punto de vista de la estabilidad de la droga en la forma de dosificación. Cuando está presente como droga amorfa, la ziprasidona está presente preferentemente en una forma estable. Una forma amorfa preferida es un co-liófilo de ziprasidona y ciclodextrina. La ziprasidona en la forma de dosificación de liberación sostenida puede encontrarse opcionalmente en una forma de solubilidad mejorada. Por una "forma de solubilidad mejorada" se entiende una forma de ziprasidona que es capaz de proveer un aumento de concentración como se describe con mayores detalles más abajo. Las formas de ziprasidona de solubilidad mejorada se describen con mayores detalles más abajo. Como se informa en la presente, se prefiere una forma de solubilidad mejorada para aquellas formas de realización en donde se desea lograr la absorción de ziprasidona en el intestino delgado distal o en el colon y para aquellas formas de realización en donde se desea realizar la administración una vez por día. En una forma de realización, la forma de solubilidad mejorada de ziprasidona es una forma de sal de alta solubilidad. Se sabe que algunas drogas de baja solubilidad pueden ser formuladas en formas de sales altamente solubles que producen mejoras temporarias en la concentración de la droga en una zona de uso con respecto a otra forma de sal de la droga. Un ejemplo de una forma de sal de este tipo para ziprasidona es la sal mesilato, que tiene una solubilidad acuosa de aprox. 900 Dg/ml a pH 2,5. La solubilidad de varias formas de sales de alta solubilidad se presenta en la siguiente tabla: Las formas de sales de ziprasidona de alta solubilidad preferidas incluyen el clorhidrato, el mesilato, el tosilato, el fosfato y el salicilato. En otra forma de realización, la forma de solubilidad mejorada comprende ziprasidona que tiene un tamaño de partícula promedio de volumen ponderado de menos de aprox. 10 Dm y preferentemente menos de aprox. 5 Dm. El HCl de ziprasidona cristalina estándar se encuentra típicamente en hábitos de bloques o agujas. El tamaño de tales cristales es comúnmente de 30 Dm de largo y 4 Dm de ancho, pero hay un amplio rango que se puede observar. Cuando estos cristales son analizados por un Malvern Mastersizer y estudiados como una lechada húmeda, el diámetro promedio de volumen ponderado es de aprox. 10 Dm. La reducción del tamaño de partícula de ziprasidona puede mejorar su velocidad de disolución, proporcionando así concentraciones de ziprasidona disuelta aumentadas por lo menos temporariamente en un medio de uso acuoso con respecto a la concentración alcanzada con tamaños de cristales más grandes. Partículas pequeñas de este tipo pueden lograrse por técnicas de trituración y molido convencionales. En un procedimiento preferido, la ziprasidona es molida por chorros. La ziprasidona molida por chorros puede tener un diámetro promedio de volumen ponderado de menos de aprox. 5 micrones y preferentemente menos de aprox. 3 micrones.

En otra forma de realización, la ziprasidona puede encontrarse en forma de nanopartículas. El término "nanopartícula" se refiere a ziprasidona en forma de partículas que tienen generalmente un tamaño de cristal promedio efectivo de menos de aprox. 500 nm, más preferentemente menos de aprox. 250 nm y aún más preferentemente menos de aprox. 100 nm. Ejemplos de tales nanopartículas se describen adicionalmente en la patente U.S. No. 5.145.684, incorporada a la presente como referencia. Las nanopartículas de la droga pueden ser preparadas usando cualquier método conocido para preparar nanopartículas. Un método comprende suspender ziprasidona en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partícula de la sustancia de la droga al tamaño de partícula promedio efectivo. Las partículas pueden ser reducidas en tamaño en presencia de un modificador de superficie. Alternativamente, las partículas pueden ser puestas en contacto con un modificador de superficie después de la abrasión. Otros métodos alternativos para formar nanopartículas se describen en la patente U.S. No. 5.560.932 y en la patente U.S. No. 5.874.029, ambas incorporadas como referencia en su totalidad. Otra forma de ziprasidona de solubilidad mejorada comprende ziprasidona combinada con una ciclodextrina (como un complejo de inclusión o como una mezcla física). Como se usa en la presente, el término "ciclodextrina" se refiere a todas las formas y derivados de ciclodextrina. Ejemplos particulares de ciclodextrina incluyen -ciclodextrina, ß-diclodextrina y. -ciclodextrina. Derivados ilustrativos de ciclodextrina incluyen ß-ciclodextrina mono- o polialquilada, ß-ciclodextrina mono- o polihidroxialquilada, tal como hidroxipropil ß-ciclodextrina (hidroxipropilciclodextrina), ß-ciclodextrina mono-, tetra- o hepta-sustituida y sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), tal como sulfobutiléter ciclodextrina (SBECD). Estas formas de solubilidad mejorada, también conocidas como derivados de ciclodextrina, denominadas en la presente a continuación "formas de droga/ciclodextrina" pueden ser mezclas físicas simples. Un ejemplo de éstas se encuentra en la patente U.S. No. 5.134.127 incorporada a la presente como referencia. Alternativamente, la droga y ciclodextrina pueden formar un complejo. Por ejemplo, la droga activa y sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) pueden ser preformadas en un complejo antes de la preparación de la formulación final. Alternativamente, la droga puede ser formulada usando un recubrimiento de película que rodea a un núcleo sólido que comprende un modificador de velocidad de liberación y una mezcla SAE-CD/droga, como se revela en la patente U.S. No. 6.046.177, incorporada a la presente como referencia. Alternativamente, las formulaciones de liberación sostenida que contienen SAE-CD pueden consistir en un núcleo que comprende una mezcla física de uno o más derivados SAE-CD, un modificador de velocidad de liberación opcional, un agente terapéutico, una parte principal del cual no forma un complejo con el SAE-CD, y un recubrimiento modificador de la velocidad de liberación opcional que rodea al núcleo. Otras formas de droga/ciclodextrina contempladas por la invención se encuentran en las patentes U.S. Nos. 5.134.127, 5.874.418, y 5.376.645, las que son incorporadas como referencia. Otra forma de solubilidad mejorada de ziprasidona es una combinación de ziprasidona y un agente solubilizante. Tales agentes solubilizantes promueven la solubilidad acuosa de ziprasidona. Cuando se administra ziprasidona a un medio de uso acuoso en presencia del agente solubilizante, la concentración de la ziprasidona disuelta puede exceder la concentración de equilibrio de la ziprasidona disuelta, por lo menos temporariamente. Ejemplos de agentes solubilizantes incluyen tensioactivos; agentes de control del pH tales como tampones, ácidos orgánicos; glicéridos; glicéridos parciales, derivados de glicéridos; éteres de polioxietileno y polioxipropileno y sus copolímeros; esteres de sorbitán; esteres de sorbitán polioxietileno; alquil sulfonatos; y fosfolípidos. En este aspecto, la droga y el agente solubilizante son ambos preferentemente sólidos. Tensioactivos ilustrativos incluyen ácidos grasos y alquil sulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, que se puede obtener de Lonza, Inc. Fairlawn, Nueva Jersey); dioctil sulfosuccinato de sodio (DOCUSATE SODIUM, que se puede obtener de Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); esteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietileno (TWEEN®, que se puede obtener de ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® O-20, que se puede obtener de Lipochem Inc., Patterson, Nueva Jersey; CAPMUL® POE-0, que se puede obtener de Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); y tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Una clase preferida de agentes solubilizantes consiste en ácidos orgánicos. Los ácidos orgánicos ilustrativos incluyen los ácidos acético, aconítico, adípico, ascórbico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, eanfosulfónico, cólico, cítrico, decanoico, eritórbico, 1 ,2-etanodisulfónico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutámico, glutárico, glioxílico, heptanoico, hipúrico, hidroxietanosulfónico, láctico, lactobiónico, levulínico, lisina, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, múcico, 1- y 2-naftaienosulfónico, nicotínico, pamoico, pantoténico, fenilalanina, 3-fenilpropiónico, ftálico, salicílico, sacárico, succínico, tánico, tartárico, p-toluenosulfónico, triptófano y úrico.-Otra clase de agentes solubilizantes consiste en materiales que forman una microfase lipófila descriptos en la solicitud de patente U.S. publicada 2003/0228358A1 , publicada el 11 de diciembre de 2003, incorporada a la presente como referencia. El material que forma una microfase lipófila puede comprender un tensioactivo o un material lipófilo. Por lo tanto, como se usa en la presente, el "material que forma una microfase lipófila" pretende incluir mezclas de materiales además de un sólo material. Ejemplos de materiales anfífilos adecuados para el uso como el material que forma una microfase lipófila incluyen: hidrocarburos sulfonatados y sus sales, tales como 1,4-bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio, también conocido como docusato sódico (CROPOL) y lauril sulfato de sodio (SLS); poloxámeros, también denominados copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno (PLURONICs, LUTROLs); polioxietileno alquil éteres (CREMOPHOR A, BRIJ); esteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietileno (polisorbatos, TWEEN); gliceril monoalquilatos de cadena corta (HODAG, IMWITTOR, MYRJ); glicéridos poliglicolizados (GELUCIREs); mono-y di-alquilato esteres de polioles, tales como glicerol; tensioactivos no iónicos tales como polioxietileno 20 sorbitán monooleato (polisorbato 80, vendido bajo la marca comercial TWEEN 80, que se puede obtener comercialmente de ICI); polioxietileno 20 sorbitán monolaurato (Polisorbato 20, TWEEN 20); polietileno (40 o 60) aceite de ricino hidrogenado (que se puede obtener bajo las marcas comerciales CREMOPHOR® RH40 y RH60 de BASF); polioxietileno (35) aceite de ricino (CREMOPHOR® EL); aceite de ricino hidrogenado polietileno 60 (Nikkol HCO-60); alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vitamina E TPGS); caprilato/caprato de glicerilo PEG 8 (que se puede obtener comercialmente bajo la marca registrada LABRASOL® de Gattefosse); laurato de glicerilo PEG 32 (vendido comercialmente bajo la marca registrada GELUCIRE 44/14 por Gattefosse), esteres de ácidos grasos de polioxietileno (que se pueden obtener comercialmente bajo la marca registrada MYRJ de ICI), éteres de ácidos grasos de polioxietileno (que se pueden obtener comercialmente bajo la marca comercial registrada BRIJ de ICI). Los alquilato esteres de polioles pueden ser considerados anfífilos o hidrófobos dependiendo del número de alquilatos por molécula y el número de carbonos en el alquilato. Cuando el poliol es glicerol, los mono- y di-alquilatos son considerados frecuentemente anfífilos mientras que los trialquilatos de glicerol son considerados generalmente hidrófobos. Sin embargo, algunos científicos clasifican incluso a los mono- y di-glicéridos de cadena mediana como hidrófobos. Ver, por ejemplo, Patel y col. patente U.S. No. 6.294.192 (B1) que se incorpora a la presente en su totalidad como referencia. Independientemente de la clasificación, las composiciones que comprenden mono- y di-glicéridos son composiciones preferidas de esta invención. Otros materiales anfífilos adecuados se pueden hallar en Patel, patente No. 6.294.192 y son mencionados como "tensioactivos no iónicos hidrófobos y tensioactivos iónicos hidrófilos". Debería señalarse que algunos materiales anfífilos pueden no ser inmiscibles en agua por sí mismos, sino que en cambio son por lo menos un poco solubles en agua. Tales materiales anfífilos pueden ser usados, sin embargo, en mezclas para formar la microfase lipófila, particularmente cuando se usan como mezclas con materiales hidrófobos. Ejemplos de materiales hidrófobos adecuados para usar como el material que forma una microfase lipófila incluyen: gliceril mono-, di-, y tri-alquilatos de cadena mediana (CAPMUL MCM, MIGLYOL 810, MYVEROI 18-92, ARLACEL 186, aceite de coco fraccionado, aceites vegetales livianos); esteres de sorbitán (ARLACEL 20, ARLACEL 40); alcoholes grasos de cadena larga (alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico); ácidos grasos de cadena larga (ácido esteárico); y fosfolípidos (lecitina de huevo, lecitina de soja, lecitina vegetal, ácido taurocólico sódico y 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolina, tal como 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, y otras fosfatidil colinas naturales o sintéticas), mono- y diglicéridos de ácido cáprico y caprílico bajo las siguientes marcas registradas: Capmul® MCM, MCM 8 y MCM 10, que se pueden obtener comercialmente de Abitec, e Imwitor® 988, 742 o 308, que se pueden obtener comercialmente de Condea Vista; aceite de pepita de damasco polioxietileno 6, que se puede obtener bajo la marca registrada Labrafil® M 1944 CS de Gattefosse; aceite de maíz polioxietileno, que se puede obtener comercialmente como Labrafil® M 2125; monolaurato de propilenglicol, que se puede obtener comercialmente como Lauroglycol de Gattefosse; dicaprilato/caprato de propilenglicol que se puede obtener comercialmente como Captex® 200 de Abitec o Migiyol® 840 de Condea Vista, oleato de poliglicerilo que se puede obtener comercialmente como Plural oleique de Gattefosse, sorbitán esteres de ácidos grasos (por ej., Span® 20, Crill® 1, Crill® 4, que se pueden obtener comercialmente de ICI y Croda), y monooleato de glicerol (Maisine, Peceol); triglicéridos de cadena mediana (MCT, C6-C12) y triglicéridos de cadena larga (LCT, C14-C20) y mezclas de mono-, di- y triglicéridos o derivados lipófilos de ácidos grasos tales como esteres con alcoholes alquílicos; aceites de coco fraccionados, tales como Migiyol® 812 que es un triglicérido 56% caprílico (C8) y 36% cáprico (C10), Migiyol® 810 (68% C8 y 28% C10), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355, y Crodamol® GTCC; (los Miglyoles son suministrados por Condea Vista Inc. (Huís), Neobee® por Stepan Europe, Voreppe, Francia, Captex por Abitec Corp., y Crodamol por Croda Corp.); aceites vegetales tales como aceites de soja, de cártamo, de maíz, oliva, semilla de algodón, maní, semilla de girasol, palma o semilla de colza; esteres de ácidos grasos de alcoholes alquílicos tales como oleato de etilo y monooleato de glicerilo. Otros materiales hidrófobos adecuados para usar como el material que forma una microfase lipófila incluyen aquellos mencionados en Patel, patente U.S. No. 6.294.192 como "tensioactivos hidrófobos". Clases ilustrativas de materiales hidrófobos incluyen: alcoholes grasos; alquiléteres de polioxietileno; ácidos grasos; monoésteres de ácidos grasos de glicerol; diésteres de ácidos grasos de glicerol; monoésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; diésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados, esteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; esteres de ácidos grasos de polietilenglicol; esteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol; esteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; esteres de ácidos grasos de sorbitán; esteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietileno; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteróles; derivados de esterales; esteres de azúcar; éteres de azúcar; sucroglicéridos; aceites vegetales polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados polioxietileno; productos de reacción de polioles y por lo menos un miembro del grupo que consiste en ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esterales; y mezclas de los mismos. Mezclas de materiales relativamente hidrófilos, tales como aquellos denominados en la presente como "anfífilos" o en Patel como "tensioactivos hidrófilos" y los materiales hidrófobos arriba mencionados, son particularmente adecuadas. Específicamente, las mezclas de tensioactivos hidrófobos y tensioactivos hidrófilos revelados por Patel son adecuados y para muchas composiciones, preferidos. Sin embargo, a diferencia de Patel, las mezclas que incluyen triglicéridos como un componente hidrófobo también son adecuadas. En una forma de realización, el material que forma la microfase lipófila es seleccionado entre el grupo que consiste en glicéridos poliglicolizados (GELUCIREs); aceite de ricino hidrogenado polietileno (40 o 60) (que se puede obtener bajo las marcas comerciales CREMOPHOR® RH40 y RH60 de BASF); aceite de ricino polioxietileno (35) (CREMOPHOR® EL); aceite de ricino hidrogenado polietileno (60) (Nikkol HCO-60); alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vitamina E TPGS); caprilato/caprato de glicerilo PEG 8 (que se puede obtener comercialmente bajo la marca registrada LABRASOL® de Gattefosse); laurato de glicerilo PEG 32 (vendido comercialmente bajo la marca registrada GELUCIRE 44/14 por Gattefosse); esteres de ácidos grasos de polioxietileno (que se pueden obtener comercialmente bajo la marca registrada MYRJ de ICI); éteres de ácidos grasos de polioxietüeno (que se pueden obtener comercialmente bajo la marca registrada BRIJ de ICI); copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno (PLURONICs, LUTROLs); alquil éteres de polioxietileno (CREMOPHOR A, BRIJ); alcoholes grasos de cadena larga (alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico); ácidos grasos de cadena larga (ácido esteárico); aceite de pepita de damasco polioxietileno 6, que se puede obtener bajo la marca registrada Labrafil® M 1944 CS de Gattefosse; aceite de maíz polioxietileno, que se puede obtener comercialmente como Labrafil® M 2125; monolaurato de propilenglicol, que se puede obtener comercialmente como Lauroglycol de Gattefosse; oleato de poliglicerilo que se puede obtener comercialmente como Plural oleique de Gattefosse; triglicéridos, incluyendo triglicéridos de cadena mediana (MCT, Cß-C?2) y triglicéridos de cadena larga (LCT, C? -C2o); aceites de coco fraccionados, tales como Migiyol® 812 que es un triglicérido 56% caprílico (C8) y 36% cáprico (Cío), Migiyol® 810 (68% C8 y 28% Cío), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355, y Crodamol® GTCC; (los Myglioles son suministrados por Condea Vista Inc. [Huís], Neobee® por Stepan Europe, Voreppe, Francia, Captex por Abitec Corp., y Crodamol por Croda Corp.); aceites vegetales tales como aceites de soja, cártamo, maíz, oliva, semilla de algodón, maní, semilla de girasol, palma o semilla de colza; alquil éteres de polioxietileno; ácidos grasos; esteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; esteres de ácidos grasos de polietilenglicol, esteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol; esteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; aceites vegetales transesterificados; esterales; derivados de esterales; esteres de azúcar; éteres de azúcar; sucroglicéridos; aceites vegetales polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados polioxietileno; productos de reacción de polioles y por lo menos un miembro del grupo que consiste en ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esterales; y mezclas de los mismos. Materiales preferidos que forman microfases lipófilas incluyen mezclas de aceites de ricino polietoxilados y mono- di- y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena mediana (tales como mezclas de CREMOPHOR RH40 y CAPMUL MCM), mezclas de esteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietileno y mono-, di- y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena mediana (tales como mezclas de TWEEN 80 y CAPMUL MCM), mezclas de aceites de ricino polietoxilados y mono-, di- y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena mediana (tales como mezclas de CREMOPHOR RH40 y ARLACEL 20), mezclas de ácido taurocólico sódico y palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina y otras fosfatidilcolinas naturales o sintéticas y mezclas de glicéridos poliglicolizados y mono-, di- y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena mediana (tales como mezclas de Gelucire 44/14 y CAPMUL MCM). Otra forma de solubilidad mejorada de ziprasidona es ziprasidona en forma amorfa. Preferentemente, por lo menos una parte principal de la ziprasidona es amorfa. Por "amorfa" se entiende simplemente que la ziprasidona se encuentra en un estado no cristalino. Como se usa en la presente, el término "una parte principal" de, significa que por lo menos 60% en peso de la droga en la forma de dosificación se encuentra en la forma amorfa, en lugar de en la forma cristalina. Preferentemente, la ziprasidona es sustancialmente amorfa. Como se usa en la presente, "sustancialmente amorfa" significa que la cantidad de ziprasidona en forma cristalina no excede aprox. 25% en peso. Más preferentemente, la ziprasidona es "casi completamente amorfa", lo que significa que la cantidad de ziprasidona en la forma cristalina no excede aprox. 10% en peso. Las cantidades de ziprasidona cristalina pueden ser medidas por difracción de rayos X de polvo (PXRD), análisis con microscopio electrónico de exploración (SEM), calorimetría de exploración diferencial (DSC), o cualquier otra medición cuantitativa estándar. La forma amorfa de ziprasidona puede ser en cualquier forma en la que ziprasidona es amorfa. Ejemplos de formas amorfas de ziprasidona incluyen dispersiones amorfas sólidas de ziprasidona en un polímero, tal como se revela en la solicitud de patente estadounidense publicada 2002/0009494A1 cedida en común, incorporada a la presente como referencia. Alternativamente, la ziprasidona puede ser adsorbida en forma amorfa en un sustrato sólido, tal como se revela en la solicitud de patente estadounidense publicada 2003/0054037A1 , cedida en común, incorporada a la presente como referencia. Como otra alternativa, la ziprasidona amorfa puede ser estabilizada usando un material de matriz, tal como se revela en la solicitud de patente estadounidense 2003/0104063A1 cedida en común, incorporada a la presente como referencia. Otra forma de solubilidad mejorada de ziprasidona es ziprasidona en un estado semi-ordenado, tal como se revela en la solicitud de patente provisoria estadounidense No. de serie 60/403.087, cedida en común, presentada el 12 de agosto de 2002, incorporada a la presente como referencia. Varios métodos, tales como una prueba de disolución in vitro o una prueba de permeación de membrana pueden ser usados para determinar si una forma de ziprasidona es una forma de solubilidad mejorada y el grado de mejora de la solubilidad. Una prueba de disolución in vitro puede ser realizada agregando la forma de solubilidad mejorada de ziprasidona a un medio de prueba de disolución, tal como una solución duodenal en ayunas modelo (MFD), solución salina con tampón fosfato (PBS), solución tampón intestinal simulada, o agua, y agitando para promover la disolución. Una solución PBS apropiada es una solución acuosa que comprende 20 mM de Na2HPO4, 47 mM de KH2PO4, 87 mM de NaCI y 0,2 mM de KCl, ajustada a pH 6,5 con NaOH. Una solución de MFD apropiada es la misma solución PBS en donde también están presentes 7,3 mM de ácido taurocólico sódico y 1,4 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina. Las soluciones tampón intestinales simuladas apropiadas incluyen (1) 50 mM de NaH2PO4 y 2% en peso de lauril sulfato de sodio, ajustado a pH 7,5, (2) 50 mM de NaH2PO4 y 2% en peso de lauril sulfato de sodio, ajustado a pH 6,5, y (3) 6 mM de NaH2PO4, 150 mM de NaCI y 2% en peso de lauril sulfato de sodio, ajustado a pH 6,5. El agua es un medio de disolución preferido para algunas sales que precipitan rápidamente. En un método para evaluar si la forma es una forma de solubilidad mejorada, la forma de solubilidad mejorada de ziprasidona cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro cumple por lo menos una, y preferentemente las dos condiciones siguientes. La primera condición es que la forma de solubilidad mejorada proporcione una mayor concentración de droga disuelta máxima (MDC) de ziprasidona en la prueba de disolución in vitro con respecto a una composición de control que consiste en la forma de base libre cristalina de ziprasidona. Es decir, una vez que la forma de solubilidad mejorada es introducida en una zona de uso, la forma de solubilidad mejorada provee una mayor concentración acuosa de ziprasidona disuelta con respecto a la composición de control. La composición de control es la forma cristalina volumétrica de ziprasidona como base libre solamente. Es importante señalar que la forma de solubilidad mejorada es probada en cuanto a la disolución independientemente de la forma de dosificación de tal modo que el medio de liberación sostenida no interfiere con la evaluación del grado de mejora de la solubilidad. Preferentemente, la forma de solubilidad mejorada provee una MDC de ziprasidona en solución acuosa que es por lo menos 1 ,25 veces la de la composición de control, más preferentemente por lo menos 2 veces y más preferentemente por lo menos 3 veces. Por ejemplo, si la MDC proporcionada por la composición de prueba es de 22 Dg/ml, y la MDC proporcionada por la composición de control es de 2 Dg/ml, la forma de solubilidad mejorada provee una MDC que es 11 veces la proporcionada por la composición de control. La segunda condición es que la forma de solubilidad controlada proporcione una mayor área de disolución bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) de ziprasidona disuelta en la prueba de disolución in vitro con respecto a una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de ziprasidona cristalina como la base libre solamente. Más específicamente, en la zona de uso in vitro, la forma de solubilidad mejorada provee una AUC para cualquier período de 90 minutos desde aprox. 0 a aprox. 270 minutos después de la introducción a la zona de uso que es por lo menos 1,25 veces la de la composición de control descripta más arriba. Preferentemente, la AUC proporcionada por la composición es por lo menos 2 veces, más preferentemente por lo menos 3 veces, la de la composición de control. Una prueba in vitro para evaluar la concentración de ziprasidona aumentada en solución acuosa puede ser llevada a cabo (1) agregando con agitación una cantidad suficiente de composición de control, es decir, la base libre de ziprasidona cristalina solamente, al medio de prueba in vitro, tal como una MFD, una PBS, o una solución tampón intestinal simulada, para lograr una concentración de equilibrio de ziprasidona; (2) en una prueba separada, agregando con agitación una cantidad suficiente de composición de prueba (por ej., la forma de solubilidad mejorada) al mismo medio de prueba, de tal modo que si se disolvió toda la ziprasidona, la concentración teórica de ziprasidona excedería la concentración de equilibrio proporcionada por ia base libre de la ziprasidona cristalina por un factor de por lo menos 2, y preferentemente por un factor de por lo menos 10; y (3) comparando la MDC medida y/o la AUC acuosa de la composición de prueba en el medio de prueba con la concentración de equilibrio y/o con la AUC acuosa de la composición de control. Llevando a cabo una prueba de disolución de este tipo, la cantidad de composición de prueba o composición de control usada es una cantidad tal que si se disuelve toda la ziprasidona, la concentración de ziprasidona sería de por lo menos 2 veces, preferentemente por lo menos 10 veces, y más preferentemente por lo menos 100 veces, ia de la concentración de equilibrio. La concentración de ziprasidona disuelta es medida típicamente en función del tiempo tomando muestras del medio de prueba y representando gráficamente la concentración de ziprasidona en el medio de prueba vs. tiempo de tal modo que se puede determinar la MDC. La MDC es el valor máximo de la ziprasidona disuelta medida en el transcurso de la duración de la prueba. La AUC acuosa es calculada integrando la curva concentración versus tiempo en un período de tiempo de 90 minutos entre el tiempo de introducción de la composición en la zona de uso acuosa (cuando el tiempo es igual a cero) y 270 minutos después de la introducción en la zona de uso (cuando el tiempo es igual a 270 minutos). Típicamente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente (en menos de aprox. 30 minutos), el intervalo de tiempo usado para calcular la AUC es desde tiempo igual cero a tiempo igual 90 minutos. Sin embargo, si la AUC de una composición durante cualquier período de tiempo de 90 minutos descripta más arriba cumple con el criterio de esta invención, entonces se considera que la ziprasidona se encuentra en una forma de solubilidad mejorada. Para evitar partículas de droga grandes que podrían dar una determinación errónea, la solución de prueba es filtrada o centrifugada. La "droga disuelta" es típicamente el material que o bien pasa un filtro de jeringa de 0,45 Dm o, alternativamente, el material que queda en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede llevarse a cabo usando un filtro de jeringa de 0,45 Dm de difluoruro de polivinilidina, de 13 mm, vendido por Scientific Resources bajo la marca comercial TITÁN®. La centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo de microcentrifugadora de polipropileno centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Se pueden emplear otros métodos similares de filtración o centrifugación y obtener resultados útiles. Por ejemplo, el uso de otros tipos de microfiltros puede dar valores algo mayores o menores (±10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado más arriba pero permitirán aún la identificación de formas de solubilidad mejorada preferidas. Debería reconocerse que esta definición de "droga disuelta" comprende no sólo moléculas de droga solvatadas monoméricas sino también un amplio rango de especies tales como conjuntos de polímero/droga que tienen dimensiones de submicrones tales como aglomerados de drogas, aglomerados de mezclas de polímero y droga, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos polímero/droga, y otras especies que contienen la droga de este tipo que están presentes en el filtrado o el sobrenadante en la prueba de disolución especificada. En otro método para la evaluación con respecto a si una forma de droga es una forma de solubilidad mejorada, la velocidad de disolución de la forma de solubilidad mejorada es medida y comparada con la velocidad de disolución de la forma de base libre de ziprasidona que tiene un tamaño de partículas promedio de 10 Dm. La velocidad de disolución puede ser probada en cualquier medio de disolución apropiado, tal como solución PBS, solución MFD, solución tampón intestinal simulada, o agua destilada. El agua destilada es un medio de disolución preferido para formas de sales que precipitan rápidamente. La velocidad de disolución de la forma de solubilidad mejorada es mayor que la velocidad de disolución de la forma de base libre de ziprasidona que tiene un tamaño de partícula promedio de 10 Dm. Preferentemente, la velocidad de disolución es 1 ,25 veces la de la forma de base libre de ziprasidona, más preferentemente por lo menos 2 veces la de la base libre y aún más preferentemente por lo menos 3 veces la de la base libre. Alternativamente, se puede usar una prueba de permeación de membrana in vitro para determinar si la ziprasidona es una forma de solubilidad mejorada. En esta prueba, la forma de solubilidad mejorada es colocada en, disuelta en, suspendida en, o suministrada de otra manera a, la solución acuosa para formar una solución de alimentación. La solución acuosa puede ser cualquier solución fisiológicamente relevante, tal como una MFD o PBS o una solución tampón intestinal simulada, como se describió más arriba. Después de formar la solución de alimentación, la solución puede ser agitada para disolver o dispersar la forma de solubilidad mejorada en la misma o puede ser agregada inmediatamente a un depósito de solución de alimentación. Alternativamente, la solución de alimentación puede ser preparada directamente en un depósito de solución de alimentación. Preferentemente, la solución de alimentación no es filtrada o centrifugada después de la administración de la forma de solubilidad mejorada antes de realizar la prueba de permeación de membrana. La solución de alimentación es puesta en contacto luego con el lado de alimentación de una membrana microporosa, siendo la superficie del lado de alimentación de la membrana microporosa hidrófila. La parte de los poros de la membrana que no es hidrófila está llena de un fluido orgánico, tal como una mezcla de decanol y decano, y el lado del permeato de la membrana se encuentra en comunicación por fluido con una solución de permeato que comprende el fluido orgánico. Tanto la solución de alimentación como el fluido orgánico permanecen en contacto con la membrana microporosa durante toda la prueba. La duración de la prueba puede oscilar entre varios minutos y varias horas o incluso días. La velocidad de transporte de la droga desde la solución de alimentación a la solución de permeato es determinada midiendo la concentración de la droga en el fluido orgánico en la solución de permeato en función del tiempo o midiendo la concentración de la droga en la solución de alimentación en función del tiempo o ambas. Esto se puede lograr por métodos bien conocidos en la técnica, incluyendo por el uso de análisis espectroscópico ultravioleta/visible (UV/Vis), cromatografía líquida de alta performance (HPLC), cromatografía gaseosa (GC), resonancia magnética nuclear (NMR), análisis espectroscópico infrarrojo (IR), luz polarizada, densidad e índice refractario. La concentración de la droga en el fluido orgánico puede ser determinada tomando muestras del fluido orgánico en momentos de tiempo discretos y analizando con respecto a la concentración de la droga o analizando en forma continua la concentración de la droga en el fluido orgánico. Para análisis continuos, se pueden usar las probetas UV/Vis, como células de flujo. En todos los casos, la concentración de la droga en el fluido orgánico es determinada comparando los resultados contra un conjunto de estándares, bien conocidos en la técnica. A partir de estos datos, se calcula el flujo máximo de la droga a través de la membrana multiplicando la pendiente máxima en la representación gráfica de la concentración de la droga en la solución de permeato versus el tiempo, por el volumen de permeato, y dividiendo por el área de membrana. Esta pendiente máxima es determinada típicamente durante los primeros 10 a 90 minutos de la prueba, en donde la concentración de la droga en la solución de permeato aumenta frecuentemente a una velocidad casi constante después de un corto lapso de tiempo de unos pocos minutos. Con tiempos más prolongados, a medida que se remueve más de la droga de la solución de alimentación, la pendiente de la representación gráfica de concentración versus tiempo disminuye. Frecuentemente, la pendiente se aproxima a cero a medida que la fuerza impulsora para transportar la droga a través de la membrana se aproxima a cero; es decir, la droga se aproxima al equilibrio en las dos fases. El flujo máximo es determinado o bien de la parte lineal de la representación gráfica de la concentración versus el tiempo, o es calculada de una tangente a la representación gráfica de concentración versus tiempo en el momento en el cual la pendiente se encuentra en su valor más alto si la curva es no lineal. Mayores detalles de esta prueba de permeación de membrana se presentan en la solicitud de patente U.S. en trámite No. de Serie 60/557.897, titulada "Método y dispositivo para la evaluación de composiciones farmacéuticas", presentada el 30 de marzo de 2004, (expediente No. PC25968) incorporada a la presente como referencia. Una prueba de permeación de membrana in vitro típica para evaluar las formas de droga de solubilidad mejorada puede ser realizada (1) administrando una cantidad suficiente de composición de prueba (es decir, la ziprasidona de solubilidad mejorada) a una solución de alimentación, de tal modo que si se disuelve toda la droga, la concentración teórica de la droga excedería la concentración de equilibrio de la droga por un factor de por lo menos 2; (2) en una prueba separada, agregando una cantidad equivalente de composición de control (es decir, la base libre de la ziprasidona cristalina) a una cantidad equivalente de medio de prueba; y (3) determinando si el flujo máximo medido de la droga proporcionado por la composición de prueba es por lo menos 1 ,25 veces el proporcionado por la composición de control. Una composición es una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona si, cuando se dosifica a una zona de uso acuosa, proporciona un flujo máximo de droga en la prueba indicada más arriba que es por lo menos aprox. 1,25 veces el flujo máximo proporcionado por la composición de control. Preferentemente, el flujo máximo proporcionado por las composiciones es de por lo menos 1 ,5 veces, más preferentemente por lo menos aprox. 2 veces, y aún más preferentemente por lo menos 3 veces el proporcionado por la composición de control. PERFIL DE LIBERACIÓN Las formas de dosificación oral de liberación sostenida liberan por lo menos una parte de la ziprasidona de la forma de dosificación después de aprox. 2 horas después de la administración a una zona de uso. En otras palabras, las formas de dosificación no liberan toda la ziprasidona inmediatamente. Por "liberación inmediata" se entiende que una forma de dosificación libera más de 90% en peso de toda la ziprasidona en la forma de dosificación dentro de las primeras dos horas después de la administración. En una forma de realización, la forma de dosificación de liberación sostenida libera no más de 90% en peso de la ziprasidona de la forma de dosificación durante las primeras 2 horas después de la administración a un zona de uso in vitro. En otras formas de realización, la forma de dosificación libera no más de 80% en peso, no más de 70% en peso, o incluso no más de aprox. 60% en peso, de la ziprasidona durante las primeras 2 horas después de la administración a una zona de uso. El tiempo para liberar por lo menos 80% en peso de la ziprasidona de la forma de dosificación puede ser de por lo menos 4 horas, por lo menos 6 horas, por lo menos 8 horas, por lo menos 10 horas o incluso por lo menos 12 horas. Por "liberación" se entiende la cantidad de ziprasidona que sale de, o es liberada por, la forma de dosificación, en lugar de la cantidad de ziprasidona que es disuelta en la zona de uso. Así, por ejemplo, la forma de dosificación puede liberar ziprasidona que es cristalina (no disuelta) en la zona de uso, la cual luego se disuelve subsiguientemente a la liberación. Se puede usar una prueba in vitro para determinar si una forma de dosificación libera por lo menos una parte de la ziprasidona de la forma de dosificación después de aprox. 2 horas después de la administración a una zona de uso. Las pruebas in vitro son bien conocidas en la técnica. Las pruebas in vitro son diseñadas para simular el comportamiento de la forma de dosificación in vivo. Una prueba de este tipo es una "prueba residual", que se realiza como sigue. Una pluralidad de formas de dosificación son colocadas cada una en matraces de disolución tipo 2 USP agitados, separados, que contenían 900 ml de dihidrógeno fosfato de sodio 0,05 M, pH 6,5, con 2% en peso de lauril sulfato de sodio, a 37°C, simulando un ambiente intestinal. La forma de dosificación es colocada en el medio de disolución y el medio es agitado usando paletas que giran a una velocidad de 75 rpm. Cuando la forma de dosificación se encuentra en la forma de un comprimido, cápsula u otra forma de dosificación sólida, la forma de dosificación puede ser colocada en un soporte de alambre para mantener la forma de dosificación separada del fondo del matraz, de tal modo que todas sus superficies están expuestas al medio de disolución. Después de un intervalo de tiempo dado, se retira una forma de dosificación de un matraz, el material adherido a la superficie es limpiado de la superficie de la forma de dosificación y la forma de dosificación es cortada en mitades y colocada en 100 ml de una solución de recuperación como sigue. Durante las primeras dos horas, la forma de dosificación es agitada en 25 ml de acetona u otro solvente adecuado para disolver cualquier recubrimiento en la forma de dosificación. A continuación, se agregan 75 ml de metanol y se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente para disolver la droga que permanecía en la forma de dosificación. Aproximadamente 2 ml de la solución de recuperación se removieron y centrifugaron y se agregaron 250 DI de sobrenadante a una ampolla de HPLC y se diluyó con 750 DI de metanol. Luego se analiza la droga residual por HPLC. El análisis por HPLC se realiza usando una columna Reliance RxC8 de Zorbax. La fase móvil consiste en 55% de dihidrógeno fosfato de potasio 50 mM, pH 6,5 y 45% de acetonitrilo. La absorbancia UV se mide a 315 nm. La cantidad de droga que permanece en la forma de dosificación es sustraída de la droga total presente inicialmente en la forma de dosificación para obtener la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo. Las formas de dosificación de la presente invención también pueden ser evaluadas usando una así llamada prueba "directa", en donde la forma de dosificación es colocada en un matraz de disolución tipo 2 USP agitado que contiene 900 ml de dihidrógeno fosfato de sodio 0,05 M, pH 6,5, con 2% en peso de lauril sulfato de sodio, a 37°C, simulando un ambiente intestinal como se describió previamente. La forma de dosificación es colocada en un soporte de alambre en el medio de disolución y el medio es agitado usando paletas que giran a una velocidad de 75 rpm. Se toman muestras del medio de disolución a intervalos periódicos, por ejemplo, usando un Dissoette de automuestreo VanKel VK8000 con reemplazo automático de la solución receptora. La concentración de la droga liberada en el medio de disolución es determinada luego por HPLC, como se describió más arriba. (En algunos casos la ziprasidona liberada puede no estar suficientemente solubilizada como para estar completamente disuelta. En tales casos, la ziprasidona suspendida liberada contenida en la muestra es disuelta y luego ensayada). La masa de droga liberada en el medio de disolución es calculada luego a partir de la concentración de droga en el medio y el volumen del medio y expresada como un porcentaje de la masa de droga originalmente presente en la forma de dosificación. En algunas formas de realización, la forma de dosificación de liberación sostenida puede proveer ciertos niveles de ziprasidona en sangre después de la administración. En un aspecto, la forma de dosificación de liberación sostenida provee una concentración de ziprasidona en sangre mínima en estado estable. La forma de dosificación de liberación sostenida provee una concentración de ziprasidona en sangre en estado estable mínima (Cm¡n) de por lo menos 20 ng/ml después de la administración en el estado alimentado o bien una o dos veces por día. Por "estado estable" se entiende el estado alcanzado después de la administración de la forma de dosificación durante un período de tiempo suficiente (por ej., de tres días a una semana) de tal modo que las concentraciones de ziprasidona máximas y mínimas en la sangre han alcanzado una meseta (es decir, han alcanzado un valor relativamente constante). (Por supuesto, la referencia a la administración de una forma de dosificación significa que formas de dosificación que tienen la misma composición son administradas una o dos veces por día para alcanzar un estado estable y no que una forma de dosificación individual es administrada en forma repetida). Preferentemente, la forma de dosificación de liberación sostenida provee una concentración mínima en estado estable de ziprasidona en sangre de por lo menos 30 ng/ml y más preferentemente por lo menos 50 ng/ml. Las formas de dosificación de liberación sostenida también limitan la concentración máxima de ziprasidona en sangre en estado estable (Cmax). La forma de dosificación de liberación sostenida provee una concentración máxima de ziprasidona en sangre en estado estable en la sangre de menos de 330 ng/ml después de la administración en el estado alimentado cuando se administra o bien una o dos veces por día. Preferentemente, la forma de dosificación de liberación sostenida provee una concentración máxima en estado estable de ziprasidona en la sangre de menos de 265 ng/ml, y más preferentemente menos de 200 ng/ml. En una forma de realización preferida, la forma de dosificación limita la relación en estado estable entre Cmax y Cm¡n. En una forma de realización, cuando la forma de dosificación de liberación sostenida es dosificada dos veces por día, la forma de dosificación de liberación sostenida provee una relación en estado estable entre la concentración máxima de ziprasidona en la sangre (Cmax) y la concentración mínima de ziprasidona en la sangre (Cm¡n) que es menor de aprox. 2,6. Manteniendo la relación entre Cmax y Cm¡n baja, la forma de dosificación de liberación sostenida puede proporcionar una respuesta del paciente más uniforme y puede reducir o mitigar los efectos colaterales con respecto a una forma de dosificación de liberación inmediata que contiene la misma cantidad de ziprasidona. En una forma de realización más preferida, la relación en estado estable entre Cmax y Cm¡n es menor de aprax. 2,4, y aún más preferentemente menor de 2,2, cuando se dosifica dos veces por día. En otra forma de realización, cuando se dosifica sólo una vez por día, la forma de dosificación de liberación sostenida provee una relación en estado estable entre la concentración máxima de ziprasidona en la sangre (Cmax) y la concentración mínima de ziprasidona en la sangre (Cm¡n) que es menor de aprox. 12. En una forma de realización más preferida, la relación en estado estable entre Cmax y Cm¡n es menor de aprox. 10, y aún más preferentemente es menor de aprox. 8 cuando se dosifica sólo una vez por día. En otro aspecto, la forma de dosificación de liberación sostenida provee un área de estado estable bajo la curva de concentración de ziprasidona en la sangre versus tiempo después de la administración en el estado alimentado. Para aquellas formas de dosificación que son administradas dos veces por día, la AUCO-T de estado estable (en donde T es el intervalo de dosificación) es preferentemente de por lo menos 240 ng-h/ml, más preferentemente por lo menos 420 ng-h/ml y aún más preferentemente por lo menos 600 ng-h/ml. Para aquellas formas de dosificación administradas una vez por día, la forma de dosificación de liberación sostenida provee preferentemente una AUCo-t de estado estable después de la administración en el estado alimentado que es de por lo menos 480 ng-h/ml, más preferentemente por lo menos 840 ng-h/ml, y aún más preferentemente por lo menos 1200 ng-h/ml. En algunas formas de realización, las formas de dosificación de liberación sostenida pueden proveer mejoras con respecto a la cápsula oral de liberación inmediata. En un aspecto, la forma de dosificación de liberación sostenida reduce la relación en estado estable entre Cmax y Cm¡n con respecto a aquella provista por una cápsula oral de liberación inmediata de control cuando se administra con el mismo intervalo de dosificación. Por "cápsula oral de liberación inmediata de control" se entiende las cápsulas GEODON™ que se pueden obtener comercialmente para la administración oral fabricadas por Pfizer, Inc. que contienen la misma cantidad de ziprasidona activa. Las cápsulas de GEODON™ contienen clorhidrato de ziprasidona monohidrato, lactosa, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. (Si la cápsula de GEODON comercial no está disponible, la cápsula oral de liberación inmediata de control significa una cápsula que libera más de 95% en peso de ziprasidona dentro de las dos horas después de la administración al medio de prueba de disolución descripto en la prueba de disolución ejemplificada en las pruebas de liberación in vitro de los Ejemplos como se informa en la Tabla 6). Más preferentemente, la relación de estado estable entre Cmax y Cm¡n tiene la ventaja de permitir que las formas de dosificación de liberación sostenida contengan mayores cantidades de ziprasidona (con respecto a la cápsula oral de liberación inmediata) y den por resultado dosis más altas sin aumentar las concentraciones máximas de ziprasidona en sangre, o contengan la misma cantidad de ziprasidona (con respecto a la cápsula oral de liberación inmediata) pero disminuyan la concentración máxima de ziprasidona en sangre. También es conveniente que si bien las formas de dosificación reducen la relación entre Cmax y Cm¡n, las formas de dosificación no disminuyen sustancialmente la biodisponibilidad relativa de ziprasidona. Así, en otro aspecto, las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención proveen preferentemente una biodisponibilidad relativa cuando se administran a un paciente humano en el estado alimentado de por lo menos 50% con respecto a una cápsula oral de liberación inmediata de control que contiene la misma cantidad de ziprasidona. En una forma de realización más preferida, la forma de dosificación de liberación sostenida puede proveer una biodisponibilidad relativa de por lo menos 60% con respecto a la cápsula de liberación inmediata. En una forma de realización aún más preferida, la forma de dosificación de liberación sostenida que provee una biodisponibilidad relativa es de por lo menos 70% con respecto a la cápsula de liberación inmediata. La relación Cmax, Cm¡n, Cma?/Cm¡n, y la biodisponibilidad relativa de ziprasidona proporcionada por las formas de dosificación de liberación sostenida pueden ser probadas in vivo en seres humanos usando métodos convencionales para realizar una determinación de este tipo. Se puede usar una prueba in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar la biodisponibilidad relativa de la forma de dosificación de liberación sostenida en comparación con la cápsula oral de liberación inmediata de control que contiene la misma cantidad de ziprasidona activa. En un estudio cruzado in vivo se administró una forma de dosificación de liberación sostenida a la mitad de un grupo de sujetos de prueba y, después de un período de espera apropiado (por ej., una semana) se administró a los mismos sujetos la cápsula oral de liberación inmediata de control que consiste en una cantidad equivalente de ziprasidona. A la otra mitad del grupo se le administró primero la cápsula oral de liberación inmediata, seguido por la forma de dosificación de liberación sostenida de prueba. La biodisponibilidad relativa es medida como el área de la curva (AUC) de la concentración de ziprasidona en la sangre (suero o plasma) versus tiempo determinada para el grupo de prueba dividido por la AUC en la sangre proporcionada por la cápsula oral de liberación inmediata de control. Preferentemente, esta relación prueba/control es determinada para cada sujeto y luego se promedian las relaciones de todos los sujetos en estudio. Las determinaciones in vivo de AUC pueden ser realizadas representando gráficamente la concentración en suero o plasma de la droga a lo largo de la ordenada (eje y) contra el tiempo a lo largo de la abscisa (eje x). Los métodos para determinar las AUCs y la biodisponibilidad relativa de una forma de dosificación son bien conocidos en la técnica. (El cálculo de una AUC es un procedimiento bien conocido en la técnica farmacéutica y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monografía 185 (1986)). Las concentraciones de ziprasidona en sangre y la biodisponibilidad relativa se miden después de la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida y la forma de dosificación oral de control de liberación inmediata en el estado alimentado. Por "estado alimentado" se entiende después de una comida como es sabido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la administración en el estado alimentado puede ser la administración después de un desayuno "estándar" que consiste en 2 huevos fritos en manteca, 2 fetas de panceta, 56,7 g de papas cortadas doradas, 2 rebanadas de tostadas de pan blanco con 2 porciones de manteca y 240 ml de leche entera. Toda la comida debe ser consumida dentro de los 20 minutos antes de recibir la forma de dosificación. INHIBIDORES DE PRECIPITACIÓN Para aquellas formas de realización que liberan ziprasidona durante un largo período de tiempo, particularmente aquellas que permiten una administración una vez por día de la forma de dosificación de liberación sostenida, la forma de dosificación de liberación sostenida libera ziprasidona en una forma y una manera que facilita la absorción del lumen de los intestinos. En estas formas de realización la forma de dosificación contiene ziprasidona en una forma de solubilidad mejorada, y un inhibidor de precipitación para mejorar la concentración de ziprasidona disuelta en la zona de uso. Por un "inhibidor de precipitación" se entiende cualquier material conocido en la técnica que es capaz de retardar la velocidad a la cual ziprasidona cristaliza o precipita a partir de una solución acuosa que está sobresaturada con ziprasidona. Los inhibidores de precipitación adecuados para el uso en las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención deberían ser inertes, en el sentido de que los mismos no reaccionan químicamente con ziprasidona de una manera adversa, son farmacéuticamente aceptables y tienen por lo menos una cierta solubilidad en solución acuosa a pHs fisiológicamente relevantes (por ej., 1-8). El inhibidor de precipitación puede ser neutro o ionizable y debería tener una solubilidad acuosa de por lo menos 0,1 mg/ml en por lo menos una parte del rango de pH de 1-8. Los inhibidores de precipitación pueden ser polímeros o no poliméricos. Los polímeros que inhiben la precipitación adecuados para el uso con la presente invención pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en solución acuosa. De éstos, se prefieren los polímeros ionizables y celulósicos, prefiriéndose especialmente los polímeros celulósicos ionizables. Una clase preferida de polímeros comprende polímeros que son de naturaleza "anfífila", lo que significa que el polímero tiene partes hidrófobas e hidrófilas. La parte hidrófoba puede comprender grupos tales como grupos de hidrocarburos alifáticos o aromáticos. La parte hidrófila puede comprender o bien grupos ionizables o no ionizables que son capaces de una unión hidrógeno, tales como hidroxilos, ácidos carboxílicos, esteres, aminas o amidas. Una clase de polímeros adecuada para el uso con la presente invención comprende polímeros no celulósicos neutros. Polímeras ilustrativos incluyen polímeros y copolímeros vinílicos que tienen sustituyentes de hidroxilo, alquilaciloxi, o ciclicamido; alcoholes polivinílicos que tienen por lo menos una parte de sus unidades de repetición en la forma no hidrolizada (acetato de vinilo); copolímeros de alcohol polivinílico-acetato de polivinilo; polivinilpirrolidona; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, también conocidos como poloxámeros; y copolímeros de polietileno-alcohol polivinílico. Otra clase de polímeros adecuada para el uso con la presente invención comprende polímeros no celulósicos ionizables. Polímeros ilustrativos incluyen: polímeros vinílicos funcionalizados con ácido carboxílico tales como polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico tales como EUDRAGITS® fabricado por Degussa, de Malden, Massachusetts; poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina; proteínas; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón. Los polímeros no celulósicos que son anfífilos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y relativamente hidrófobo. Ejemplos incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato, y copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Grados comerciales ilustrativos de tales copolímeros incluyen los EUDRAGITS, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos, y los PLURONICS suministrados por BASF, que son copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Una clase de polímeros preferidos comprende polímeros celulósicos ionizables y neutros con por lo menos un sustituyente ligado a un éster y/o a un éter en donde el polímero tiene un grado de sustitución de por lo menos 0,1 para cada sustituyente. Debería señalarse que en la nomenclatura de polímeros usada en la presente, los sustituyentes ligados a éteres son mencionados antes de "celulosa" como la parte unida al grupo éter; por ejemplo, "ácido etilbenzoico celulosa" tiene sustituyentes de ácido etoxibenzoico. Análogamente, los sustituyentes ligados a esteres son mencionados después de "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo, "celulosa ftalato" tiene un ácido carboxílico de cada parte ftalato ligada por un éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar. También debería señalarse que un nombre de polímero tal como "celulosa acetato ftalato" (CAP) se refiere a cualquiera de la familia de polímeros celulósicos que tienen grupos acetato y ftalato unidos por medio de uniones éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede oscilar entre 0,1 y 2,9 siempre que se cumplan los otros criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número promedio de los tres hidroxilos por unidad de repetición de sacárido en la cadena de celulosa que han sido sustituidos. Por ejemplo, si todos los hidroxilos en la cadena de celulosa han sido sustituidos por ftalato, el grado ftalato de sustitución es 3. También están incluidos dentro de cada tipo de familia de polímeros los polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales agregados en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente la performance del polímero. Los celulósicos anfífilos comprenden polímeros en donde el polímero celulósico original tiene un grado de sustitución de por lo menos un sustituyente relativamente hidrófobo de por lo menos 0,1. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que, si es sustituido a un nivel o grado de sustitución suficientemente alto, puede hacer que el polímero celulósico sea esencialmente insoluble en agua. Ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo ligados a éteres tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo ligados a esteres tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo ligados a éteres y/o esteres tales como fenilo, benzoato, o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser o bien aquellas partes que están relativamente no sustituidas, ya que los hidroxilos no sustituidos son ellos mismos relativamente hidrófilos, o aquellas regiones que son sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen grupos no ionizables ligados a éteres o esteres, tales como los sustituyentes hidroxi alquilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos de alquil éter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos que son grupos ¡onizables ligados a éteres o esteres tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos. Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Tales polímeros contienen sustituyentes no ionizables, que pueden estar o bien ligados a éteres o ligados a esteres. Los sustituyentes no ionizables ligados a éteres ilustrativos incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxi alquilo tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo tales como fenilo. Los sustituyentes no ionizables ligados a esteres ilustrativos incluyen: grupos alquilo, tales acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen los grupos arilo, el polímero no necesita incluir una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo de tal modo que el polímero tiene por lo menos cierta solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente relevante de 1 a 8.

Polímeros no ionizables ilustrativos que se pueden usar como el polímero incluyen: hidroxipropil metil celulosa acetato, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroxietil celulosa acetato, e hidroxietil etil celulosa. Un conjunto de polímeros celulósicos neutros preferido son aquellos que son anfífilos. Polímeros ilustrativos incluyen hidroxipropil metil celulosa e hidroxipropil celulosa acetato, en donde las unidades de repetición celulósicas que tienen números relativamente altos de sustituyentes metilo o acetato con respecto a los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas con respecto a otras unidades de repetición en el polímero. Una clase preferida de polímeros celulósicos comprende polímeros que son por lo menos parcialmente ¡onizables a un pH fisiológicamente relevante e incluyen por lo menos un sustituyente ionizable, que puede estar o bien ligado a éteres o ligado a esteres. Los sustituyentes ionizables ligados a éteres ilustrativos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros del ácido alcoxiftálico tales como ácido etoxiftálico y ácido etoxiisoftálico, los diversos isómeros del ácido alcoxinicotínico tales como ácido etoxinicotínico, y los diversos isómeros del ácido picolínico tales como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como ácido tioacético, grupos fenoxi sustituidos, tales como hidroxifenoxi, etc.; aminas, tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tales como fosfato etoxi; y sulfonatos, tales como sulfonato etoxi. Los sustituyentes ionizables ligados a esteres ilustrativos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, ¡softalato, trimelitato, y los diversos isómeros del ácido piridinadicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tales como ácido aminosalicílico; aminas, tales como aminoácidos naturales o sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos, tales como acetil fosfato; y sulfonatos, tales como acetil sulfonato. Para que los polímeros sustituidos con aromáticos tengan también la solubilidad acuosa requerida, también es conveniente que suficientes grupos hidrófilos tales como los grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico estén unidos al polímero para hacer que el polímero sea soluble en agua por lo menos a valores de pH en donde grupos ionizables son ionizados. En algunos casos, el grupo aromático puede ser él mismo ¡onizable, tal como los sustituyentes ftalato o trimelitato. Los polímeros celulósicos ilustrativos que están por lo menos parcialmente ionizados a pHs fisiológicamente relevantes incluyen: hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa succinato, hidroxipropil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa succinato, hidroxietil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, hidroxietil metil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa ftalato, carboxietil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil etil celulosa, celulosa acetato ftalato, metil celulosa acetato ftalato, etil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato succinato, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato ftalato, hidroxipropil metí! celulosa succinato ftalato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropil celulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimetilitato, metil celulosa acetato trimelitato, etil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato piridinadicarboxilato, ácido salicíclico celulosa acetato, hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa acetato, etil ácido ftálico celulosa acetato, etil ácido nicotínico celulosa acetato y etil ácido picolínico celulosa acetato. Polímeros celulósicos ilustrativos que cumplen con la definición de anfífilos, que tienen regiones hidrófilas e hidrófobas incluyen polímeros tales como celulosa acetato ftalato y celulosa acetato trimelitato en donde las unidades de repetición celulósicas que tienen uno o más sustituyentes acetato son hidrófobas con respecto a aquellas que no tienen sustituyentes acetato o que tienen uno o más sustituyentes ftalato o trimelitato ionizados. Un subconjunto particularmente conveniente de polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen un sustituyente aromático funcional de ácido carboxílico y un sustituyente alquilato y por lo tanto son anfífiios. Los polímeros ilustrativos incluyen celulosa acetato ftalato, metil celulosa acetato ftalato, etil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato succinato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropil celulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato, metil celulosa acetato trimelitato, etil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulos acetato isoftalato, celulosa acetato piridinadicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa acetato, etil ácido ftálico celulosa acetato, etil ácido nicotínico celulosa acetato y etil ácido picolínico celulosa acetato. Otro subconjunto particularmente conveniente de polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen un sustituyente carboxilato no aromático. Los polímeros ilustrativos incluyen hidroxipropil metil celulosa acetato succínato, hidroxipropil metil celulosa succinato, hidroxipropil celulosa acetato succínato, hidroxietil metil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa succinato, hidroxietil celulosa acetato succinato y carboximetil etil celulosa. Si bien, como se indicó más arriba, se puede usar un amplio rango de polímeros, los inventores han hallado que polímeros relativamente hidrófobos han mostrado la mejor performance como lo demuestran los altos valores MDC y AUC. En particular, los polímeros celulósicos que son insolubles en agua en su estado no ionizado pero son solubles en agua en su estado ionizado dan una muy buena performance. Un subconjunto particular de tales polímeros son los así llamados polímeros "entéricos", que incluyen, por ejemplo, hidoxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), y carboximetil etil celulosa (CMEC). Además, se espera que grados no entéricos de tales polímeros, así como también polímeros celulósicos estrechamente relacionados, den una buena performance debido a las similitudes en las propiedades físicas. Por lo tanto, los polímeros especialmente preferidos son hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil meíil celulosa acetato ftalato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato y carboximetil etil celulosa. Los polímeros celulósicos ionizables que más se prefieren son hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato y carboximetil etil celulosa. Si bien se han comentado polímeros específicos como adecuados para el uso en las composiciones de la presente invención, las mezclas de tales polímeros también pueden ser adecuadas. Así, el término "polímero" pretende incluir mezclas de polímeros además de una sola especie de polímero. En particular, se ha hallado que los polímeros celulósicos ionizables tales como HPMCAS actúan mejor en rangos de pH particulares. Por ejemplo, las propiedades acuosas de los HPMCAS están en función del grado de sustitución de cada uno de los sustituyentes: hidroxipropoxi, metoxi, acetato y succinato, así como también el pH del zona de uso. Por ejemplo, HPMCAS es fabricado por Shin-Etsu, y vendido bajo el nombre comercial AQOAT como tres grados diferentes que difieren en sus niveles de sustituyentes y por lo tanto sus propiedades en función del pH. Así se halló en pruebas in vitro, que se prefiere el grado H de HPMCAS para la inhibición de la cristalización en una zona de uso con pH 6,5. El grado H de HPMCAS tiene 22-26% en peso de metoxi, 6-10% en peso de hidroxipropoxi, 10-14% en peso de acetato y 4-8% en peso de grupos succinato. A valores de pH más bajos, es decir 5 a 6, se prefiere el grado M de HPMCAS. El grado M de HPMCAS tiene 21-25% en peso de metoxi, 5-9% en peso de hidroxipropoxi, 7-11% en peso de acetato y 10-14% en peso de grupos succinato. También se halló que en una zona de uso en donde el pH puede ser variable, tal como en el tracto gastrointestinal de un mamífero, se puede preferir una mezcla de dos o más grados. Específicamente, los inventores han hallado que suministrar una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona, tal como la sal cloruro en forma micronizada, junto con un inhibidor de cristalización que comprende una mezcla de grados de HPMCAS, tal como una mezcla 1 a 1 del grado H y del grado M de HPMCAS, al tracto gastrointestinal de un mamífero, da una excelente absorción de ziprasidona. Otra clase de polímeros preferida consiste en polímeros ácidos neutralizados. Por "polímero ácido neutralizado" se entiende cualquier polímero ácido para el cual una fracción significativa de las "partes acidas" o "sustituyentes ácidos" ha sido "neutralizada"; es decir, existe en su forma desprotonada. Por "polímero ácido" se entiende cualquier polímero que posee un número significativo de partes acidas. En general, un número significativo de partes acidas sería mayor que, o igual a, aprox. 0,1 miliequivalentes de partes acidas por gramo de polímero. "Partes acidas" incluye cualquier grupo funcional que sea suficientemente ácido de modo que, en contacto con, o disuelto en, agua, puede dar por lo menos parcialmente un catión de hidrógeno al agua y así aumentar la concentración de iones de hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente", como se denomina cuando el grupo funcional esta unido en forma covalente a un polímero, que tiene un pKa de menos de aprox. 10. Clases ilustrativas de grupos funcionales que están incluidas en la descripción realizada más arriba incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos y sulfonatos. Tales grupos funcionales pueden formar la estructura primaria del polímero, tal como para el ácido poliacrílico, pero más generalmente están unidos en forma covalente a la estructura del polímero original y por lo tanto son denominados "sustituyentes". Los polímeros ácidos neutralizados se describen con mayores detalles en la solicitud de patente U.S. en trámite cedida en común No. de serie 10/175.566 titulada "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers" presentada el 17 de junio de 2002, cuya revelación pertinente es incorporada como referencia. Además, los polímeros preferidos mencionados más arriba, es decir, polímeros celulósicos anfífilos, tienden a tener mayores propiedades inhibidoras de la precipitación con respecto a los otros polímeros de la presente invención. Generalmente los polímeros que inhiben la precipitación que tienen sustituyentes ionizables tienden a tener una mejor performance. Las pruebas in vitro de las composiciones con tales polímeros tienden a tener mayores valores MDC y AUC que las composiciones con otros polímeros de la invención. Varios métodos, tales como una prueba de disolución in vitro o una prueba de permeación de membrana pueden ser usados para evaluar los inhibidores de precipitación y el grado de aumento de concentración proporcionado por los inhibidores de precipitación. Se puede realizar una prueba de disolución in vitro agregando la forma de solubilidad mejorada de ziprasidona junto con el inhibidor de precipitación a MFD o PBS o una solución tampón intestinal simulada y agitando para promover la disolución. Para evaluar la utilidad de los inhibidores de precipitación en zonas de uso a otros valores de pH, puede ser conveniente usar otros medios de disolución similares que tienen valores de pH ajustados a otros valores. Por ejemplo, un ácido tal como HCl o H3PO4 puede ser agregado a PBS o MFD para ajustar el pH de la solución a 6,0 o 5,0 y luego ser usado en las siguientes pruebas de disolución. Una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona junto con el inhibidor de precipitación, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro cumple con por lo menos una, y preferentemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera condición es que la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación proveen una concentración máxima de droga disuelta (MDC) de ziprasidona superior en la prueba de disolución in vitro con respecto a una composición de control. La composición de control consiste en la forma de solubilidad mejorada de ziprasidona sola (sin el inhibidor de precipitación). Es decir, una vez que la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación son introducidos en una zona de uso, la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación proveen una mayor concentración acuosa de ziprasidona disuelta con respecto a la composición de control. Es importante señalar que la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación son probadas con respecto a la disolución independientemente de la forma de dosificación de modo que el medio de liberación sostenida no interfiere con la evaluación del grado de mejora de la solubilidad. Preferentemente, la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación proveen una MDC de ziprasidona en solución acuosa que es por lo menos 1,25 veces la de la composición de control, más preferentemente por lo menos 2 veces, y más preferentemente 3 veces. Por ejemplo, si la MDC proporcionada por la composición de prueba es de 5 Dg/ml, y la MDC proporcionada por la composición de control es de 1 Dg/ml, la composición de prueba proporciona una MDC que es 5 veces la proporcionada por la composición de control. La segunda condición es que la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación proporcionen un área de disolución mayor bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) de ziprasidona disuelta en la prueba de disolución in vitro con respecto a una composición de control. Más específicamente, en la zona de uso, la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación proveen una AUC para cualquier período de 90 minutos de desde aprox. 0 a aprox. 270 minutos después de la introducción a la zona de uso, que es por lo menos 1 ,25 veces el de la composición de control. Preferentemente, la AUC proporcionada por la composición es por lo menos 2 veces, más preferentemente por lo menos 3 veces la de la composición de control. Alternativamente, se puede usar una prueba de permeación de la membrana in vitro para evaluar al inhibidor de precipitación. En esta prueba, descripta más arriba, la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación son colocados en, disueltos en, suspendidos en, o suministrados de otra manera a, la solución acuosa para formar una solución de alimentación. Una prueba de permeación de membrana in vitro típica para evaluar a los inhibidores de precipitación puede ser llevada a cabo (1) administrando una cantidad suficiente de la composición de prueba (es decir, la ziprasidona de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación) a una solución de alimentación, de tal modo que si se disuelve toda la droga, la concentración teórica de la droga excedería la concentración de equilibrio de la droga por un factor de por lo menos 3; (2) en una prueba separada, agregando una cantidad equivalente de composición de control a una cantidad equivalente de medio de prueba; y (3) determinando si el flujo máximo de droga medido proporcionado por la composición de prueba es por lo menos 1,25 veces el proporcionado por la composición de control. La forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación, cuando se dosifican a una zona de uso acuosa, proporcionan un flujo máximo de droga en la prueba indicada más arriba que es por lo menos aprox. 1,25 veces el flujo máximo proporcionado por la composición de control. Preferentemente, el flujo máximo proporcionado por la composición de prueba es por lo menos aprox. 1,5 veces, más preferentemente por lo menos aprox. 2 veces, y aún más preferentemente por lo menos aprox. 3 veces el proporcionado por la composición de control. Las formas de dosificación de liberación sostenida de esta forma de realización comprenden una combinación de una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona y un polímero que inhibe la precipitación. "Combinación" como se usa en la presente significa que la forma de solubilidad mejorada y el polímero que inhibe la precipitación pueden estar en contacto físico entre sí o muy cercanos sin que sea necesario que se mezclen físicamente. Por ejemplo, la combinación puede ser en la forma de un comprimido de múltiples capas, como se conoce en la técnica, en donde una o más capas comprenden la forma de solubilidad mejorada y una o más capas diferentes comprenden el polímero que inhibe la precipitación. Otro ejemplo puede estar constituido por un comprimido recubierto en donde o bien la forma de solubilidad mejorada de la droga o el polímero que inhibe la precipitación o ambos pueden estar presentes en el núcleo del comprimido y el recubrimiento puede comprender la forma de solubilidad mejorada o el polímero que inhibe la precipitación o ambos. Alternativamente, la combinación puede ser en forma de una simple mezcla física seca en donde la forma de solubilidad mejorada y el polímero que inhibe la precipitación son mezclados en forma de partículas y en donde las partículas de cada una, independientemente del tamaño, retienen las mismas propiedades físicas individuales que las que presentan a granel. Se puede usar cualquier método convencional usado para mezclar el polímero y la droga juntos tales como mezclado físico y granulación en seco o húmedo. La combinación de la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación puede ser preparada mezclando en seco o húmedo la droga o la mezcla de drogas con el inhibidor de precipitación para formar la composición. Los procedimientos de mezclado incluyen procesamiento físico así como también granulación en húmedo y procedimientos de recubrimiento. Por ejemplo, los métodos de mezclado incluyen mezclado por convección, mezclado por corte, o mezclado por difusión. El mezclado por convección comprende mover una masa relativamente grande de material desde una parte de un lecho de polvo a otra, por medio de cuchillas o paletas, un tornillo giratorio, o una inversión del lecho de polvo. El mezclado por corte se realiza cuando se forman planos de deslizamiento en el material a ser mezclado. El mezclado por difusión comprende un intercambio de posición por partículas individuales. Estos procedimientos de mezclado pueden ser realizados usando equipos de un modo continuo o de a lotes. Los mezcladores por agitación en tambor (por ej., de doble envuelta) son equipos usados comúnmente para el procesamiento de a lotes. El mezclado continuo puede ser usado para mejorar la uniformidad de la composición. El molido también puede ser empleado para preparar las composiciones de la presente invención. El molido es el procedimiento mecánico para reducir el tamaño de partícula de sólidos (triturado). Debido a que en algunos casos el molido puede alterar la estructura cristalina y provocar cambios químicos en algunos materiales, se eligen generalmente las condiciones de molido que no alteren la forma física de la droga. Los tipos de equipos de molido más comunes son la cuchilla rotativa, el martillo, el rodillo y los molinos de energía fluida. La elección del equipo depende de las características de los ingredientes en la forma de la droga (por ej., blanda, abrasiva, o friable). Las técnicas de molido en húmedo o en seco pueden ser elegidas para varios de estos procedimientos, dependiendo también de las características de los ingredientes (por ej., estabilidad de la droga en solvente). El procedimiento de molido puede servir simultáneamente como un procedimiento de mezclado si los materiales de alimentación son heterogéneos. Los procedimiento de mezclado y molido convencionales adecuados para el uso en la presente invención son comentados con mayores detalles en Lachman y col., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (3ra. ed., 1986). Los componentes de las composiciones de esta invención también pueden ser combinados por procedimientos de granulación en seco o en húmedo. Además de las mezclas físicas descriptas más arriba, las composiciones de la presente invención pueden constituir cualquier dispositivo o conjunto de dispositivos que logren el objetivo de suministrar a la zona de uso la droga y el inhibidor de precipitación. Así, en el caso de administración oral a un mamífero, la forma de dosificación puede constituir un comprimido en capas en donde una o más capas comprenden la droga y una o más de otras capas comprenden el polímero. Alternativamente, la forma de dosificación puede ser un comprimido recubierto en donde el núcleo del comprimido comprende la droga y el recubrimiento comprende el polímero. Además, la droga y el polímero pueden estar presentes incluso en formas de dosificación diferentes tales como comprimidos o perlas y pueden ser administrados en forma simultánea o separada siempre que ambos, la droga y el polímero, sean administrados de tal modo que la droga y el polímero puedan entrar en contacto en la zona de uso. Cuando la droga y el polímero son administrados separadamente, es preferible generalmente suministrar el polímero antes que la droga. -En una forma de realización preferida, la combinación comprende partículas de la forma de solubilidad mejorada de ziprasidona recubiertas con un polímero que inhibe la precipitación, las partículas pueden ser o bien cristales de ziprasidona, o partículas de alguna otra forma de solubilidad mejorada tal como una droga amorfa o un complejo de ciclodextrina. Esta forma de realización tiene utilidad particularmente cuando se desee proveer la absorción de ziprasidona en los intestinos, particularmente el colon. Sin desear quedar ligado a la teoría, cuando el polímero y la ziprasidona son liberados en la zona de uso intestinal, el polímero puede comenzar a disolverse y gelificar antes de la. disolución de la droga. Así, a medida que la droga se disuelve en la zona de uso intestinal, la droga disuelta encuentra inmediatamente polímero disuelto rodeando a la droga disuelta. Esto tiene la ventaja de evitar la nucleación de la droga, reduciendo así la velocidad de precipitación de la droga. El polímero puede ser recubierto alrededor de los cristales de ziprasidona usando cualquier método convencional. Un método preferido es un procedimiento de secado por rociado. El término secado por rociado se usa convencionalmente y se refiere en general a procedimientos que comprenden la desintegración de mezclas líquidas o suspensiones en pequeñas gotas (atomización) y la remoción rápida del solvente de las gotas en un contenedor en donde hay una gran fuerza de propulsión para la evaporación del solvente. Para recubrir los cristales de ziprasidona por secado por rociado, se forma primero una suspensión de cristales de ziprasidona y polímero disuelto en un solvente. Las cantidades relativas de droga suspendidas en el solvente y de polímero disuelto en el solvente son elegidas para dar la relación deseada entre droga y polímero en las partículas resultantes. Por ejemplo, si se desea una partícula que tiene una relación entre droga y polímero de 0,33 (25% en peso de droga), entonces la solución de rociado comprende 1 parte de partículas de droga cristalinas y 3 partes de polímero disuelto en el solvente. El contenido de sólidos totales de la solución de rociado es preferentemente suficientemente alto de modo que la solución de rociado da por resultado una producción de partículas eficiente. El contenido de sólidos total se refiere a la cantidad de droga sólida, polímero disuelto y otros excipientes disueltos en el solvente. Por ejemplo, para formar una solución de rociado que tiene un 5% en peso de contenido de sólidos disueltos y que da por resultado una partícula que tiene una carga de droga de 25% en peso, la solución de rociado comprendería 1,25% en peso de la droga, 3,75% en peso del polímero y 95% en peso del solvente. Para lograr un buen rendimiento, la solución de rociado tiene preferentemente un contenido de sólidos de por lo menos 3% en peso, más preferentemente por lo menos 5% en peso, y aún más preferentemente por lo menos 10% en peso. Sin embargo, el contenido de sólidos disueltos no debería ser demasiado alto, de lo contrario la solución de rociado puede ser demasiado viscosa para atomizarse eficientemente en forma de pequeñas gotas. Frecuentemente es conveniente que el tamaño de ias partículas de ziprasidona sea relativamente pequeño. Esto promueve un recubrimiento satisfactorio de las partículas de ziprasidona por el polímero. Así, se prefiere generalmente que las partículas de ziprasidona tengan un diámetro de volumen promedio de menos de aprox. 10 Dm y preferentemente menos de aprox. 5 Dm. El solvente es elegido en base a las siguientes características: (1) la droga es ¡nsoluble o sólo levemente soluble en el solvente; (2) el polímero es soluble en el solvente, y (3) el solvente es relativamente volátil. Los solventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil iso-butil cetona; esteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y varios oíros solventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, THF, éteres cíclicos, y 1,1 ,1-tricloroetano. Un solvente preferido es acetona. También se pueden usar mezclas de solventes, como también mezclas con agua siempre que el polímero sea suficientemente soluble para hacer factible un procedimiento de secado por rociado. En algunos casos se puede desear agregar una pequeña cantidad de agua para ayudar a la solubilidad del polímero en la solución de rociado. El secado por rociado para formar recubrimientos de polímero alrededor de partículas de droga es bien conocido y se describe, por ejemplo, en la patente U.S. No. 4.767.789, la patente U.S. No. 5.013.537 y la solicitud de patente U.S. publicada 2002/0064108A1, incorporada a la presente como referencia. Alternativamente, el polímero puede ser recubierto alrededor de cristales de la droga usando un atomizador de disco rotativo, como se describe en la patente U.S. No. 4.675.140, incorporada a la presente como referencia. Alternativamente, el polímero que inhibe la precipitación puede ser rociado sobre las partículas de droga en un mezclador de alto corte o un lecho fluidizado. La cantidad de inhibidor de precipitación puede variar ampliamente. En general, la cantidad de inhibidor de precipitación debería ser suficiente para proveer un aumento de concentración de la droga con respecto a una composición de control que consiste en la droga sola como se describió más arriba. La relación de pesos entre la forma de solubilidad mejorada y el inhibidor de precipitación puede oscilar entre 100 y 0,01. En donde el inhibidor de precipitación es un polímero, se logran buenos resultados generalmente en donde la relación entre polímero y droga es de por lo menos 0,33 (por lo menos 25% en peso de polímero), más preferentemente por lo menos 0,66 (por lo menos 40% en peso de polímero) y aún más preferentemente por lo menos 1 (por lo menos 50% en peso de polímero). Sin embargo, como se desea limitar el tamaño de la forma de dosificación, la cantidad de inhibidor de precipitación puede ser menos que la cantidad que provee el mayor grado de aumento de concentración. MEDIOS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Las formas de dosificación orales de la presente invención proveen la liberación sostenida de ziprasidona. Los medios para proveer la liberación sostenida de ziprasidona pueden ser cualquier forma de dosificación o conjunto de formas de dosificación conocidas en la técnica farmacéutica que permiten el suministro de una droga de una manera sostenida. Las formas de dosificación ilustrativas incluyen formas de dosificación de liberación sostenida de matriz erosionable y no erosionable, formas de dosificación de liberación sostenida osmóticas, partículas múltiples y núcleos con recubrimiento entérico. FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE MATRIZ En una forma de realización, la ziprasidona es incorporada en una forma de dosificación de liberación sostenida de matriz polimérica erosionable o no erosionable. Por una matriz erosionable se entiende erosionable por agua o expansible por agua o soluble en agua en el sentido de que puede ser erosionada o expandida o disuelta en agua pura o que requiere la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica suficientemente para provocar erosión o disolución. Cuando se pone en contacto con la zona de uso acuosa, la matriz polimérica erosionable se embebe en agua y forma un gel que se expande con agua o "matriz" que atrapa a la ziprasidona. La matriz que se expande con el agua gradualmente se erosiona, expande, desintegra, dispersa o disuelve en la zona de uso, controlando de este modo la liberación de ziprasidona a la zona de uso. Ejemplos de tales formas de dosificación son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, 2000. Ejemplos de tales formas de dosificación también se revelan en la solicitud de patente U.S. en trámite cedida en común No. de serie 09/495.059 presentada el 31 de enero de 2000, que reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisoria No. de serie 60/119.400 presentada el 10 de febrero de 1999, cuya revelación pertinente se incorpora a la presente como referencia. Otros ejemplos se revelan en la patente U.S. No. 4.839.177 y la patente U.S. No. 5.484.608, incorporadas a la presente como referencia. La matriz polimérica erosionable en la cual se incorpora ziprasidona puede ser descripta generalmente como un conjunto de excipientes que se mezclan con ziprasidona, el cual, cuando se pone en contacto con la zona de uso acuosa se embebe en agua y forma un gel que se expande con agua o "matriz" que atrapa a la droga. La liberación de la droga puede ocurrir por una variedad de mecanismos: la matriz puede desintegrarse o disolverse desde alrededor de las partículas o granulos de la droga; o la droga puede disolverse en la solución acuosa embebida y difundirse del comprimido, perlas o granulos de la forma de dosificación. Un ingrediente clave de esta matriz expandida con agua es el polímero expansible en agua, erosionable, o soluble, que puede ser descripto generalmente como un osmopolímero, hidrogel o polímero hidrófilo. Tales polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Pueden ser homopolímeros o copolímeros. Aunque pueden ser polímeros sintéticos derivados de monómeros de vinilo, acrilato, metacrilato, uretano, esteres y óxidos, son más preferentemente derivados de polímeros que existen naturalmente tales como polisacáridos o proteínas. Materiales ilustrativos incluyen polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG). Polímeros que existen naturalmente ilustrativos incluyen polisacáridos que existen naturalmente tales como quitina, quitosana, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarroba, goma tragacanto, carrageninas, goma ghatti, goma guar, goma xantano y escleroglucano; almidones tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos tales como pectina; fosfátidos tales como lecitina; alginatos tales como alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; y celulósicos. Por "celulósicos" se entiende un polímero de celulosa que ha sido modificado por reacción de por lo menos una parte de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de sacáridos con un compuesto para formar un sustituyente ligado a esteres o un sustituyente ligado a éteres. Por ejemplo, el celulósico etil celulosa tiene un sustituyente etilo ligado a éter unido a la unidad de repetición del sacárido, mientras que el celulósico acetato de celulosa tiene un sustituyente acetato ligado al éster. Una clase de celulósicos preferida para la matriz erosionable comprende celulósicos solubles en agua y erosionables en agua tales como etil celulosa (EC), metiletil celulosa (MEC) carboximetil celulosa (CMC), carboximetil etilcelulosa (CMEC), hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropil celulosa (HPC), celulosa acetato (CA), celulosa propionato (CPr), celulosa butirato (CB), celulosa acetato butirato (CAB), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato (HPMCAT) y etilhidroxi etilcelulosa (EHEC). Una clase particularmente preferida de tales celulósicos comprende varios grados de HPMC de baja viscosidad (PM menor que, o igual a, 50.000 daltons) y de alta viscosidad (PM mayor que 50.000 daltons). Los polímeros de HPMC de baja viscosidad comercialmente disponibles incluyen las series METHOCEL de Dow E5, E15LV, E50LV y K100LY, mientras que los polímeros HPMC de alta viscosidad incluyen E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M; se prefieren especialmente en este grupo las series de METHOCEL (marca comercial) K. Otros tipos de HPMC que se pueden obtener comercialmente incluyen las series METOLOSE 90SH de Shin Etsu. Aunque el papel principal del material de matriz erosionable es controlar la velocidad de liberación de ziprasidona a la zona de uso, los inventores han hallado que la elección del material de matriz puede tener un gran efecto sobre la concentración máxima de la droga alcanzada por la forma de dosificación así como también el mantenimiento de una alta concentración de la droga. En una forma de realización, el material de matriz es un polímero que inhibe la precipitación, como se define en la presente. Otros materiales útiles como el material de matriz erosionable incluyen, pero no están limitados a, pululano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, esteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, Nueva Jersey) y otros derivados de ácido acrílico tales como los homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacr¡lato, y (trimetilam¡noetil)metacrilato cloruro. El polímero de la matriz erosionable puede contener también una amplia variedad de aditivos y excipientes conocidos en la técnica farmacéutica, incluyendo osmopolímeros, osmoagentes, agentes que retardan o aumentan la solubilidad y excipientes que promueven la estabilidad o el procesamiento de la forma de dosificación. Alternativamente, el medio de liberación sostenida puede ser una forma de dosificación de matriz no erosionable. En tales formas de dosificación, la ziprasidona en una forma de solubilidad mejorada es distribuida en una matriz inerte. La droga es liberada por difusión a través de la matriz inerte. Ejemplos de materiales adecuados para la matriz inerte incluyen plásticos insolubles, tales como copolímeros de etileno y acetato de vinilo, copolímeros de metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo y polietileno; polímeros hidrófilos, tales como etil celulosa, acetato de celulosa, y polivindpirrolidona reticulada (también conocida como crospovidona); y compuestos grasos, tales como cera carnauba, cera microcristalina y triglicéridos. Tales formas de dosificación se describen además en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición (2000). Las formas de dosificación de liberación sostenida de la matriz pueden ser preparadas mezclando ziprasidona y otros excipientes entre sí, y luego dando a la mezcla la forma de comprimidos, caplets, pildoras u otras formas de dosificaciones formadas por fuerzas compresivas. Tales formas de dosificación comprimidas pueden ser formadas usando cualquiera de una amplia variedad de prensas usadas en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas. Ejemplos incluyen prensas de punzonado simple, prensas rotativas para comprimidos, y prensas comprimidos rotativas para comprimidos multicapa, todas bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición (2000). La forma de dosificación en comprimidos puede tener cualquier forma, incluyendo redonda, ovalada, oblonga, cilindrica o triangular. Las superficies superiores e inferiores de la forma de dosificación en comprimidos puede ser plana, redondeada, cóncava o convexa. Cuando se forma por compresión, la forma de dosificación tiene preferentemente una "resistencia" de por lo menos 5 Kiloponds (kp)/cm2, y más preferentemente por lo menos 7 kp/cm2. Aquí "resistencia" es la fuerza de fractura, también conocida como la "dureza" del comprimido, requerida para fracturar un comprimido formado con los materiales, dividido por el área transversal máxima del comprimido normal para esa fuerza. La fuerza de fractura puede ser medida usando un probador de dureza de comprimidos Schleuniger, Modelo 6D. La fuerza de compresión requerida para alcanzar esta resistencia dependerá del tamaño del comprimido, pero generalmente será mayor de aprox. 5 kp. La friabilidad es una medida bien conocida de una resistencia de una forma de dosificación a la abrasión superficial que mide la pérdida de peso en porcentaje después de someter la forma de dosificación a un procedimiento de agitación estandarizado. Los valores de friabilidad de desde 0,8 a 1,0% son considerados como constituyendo el límite superior de aceptabilidad. Las formas de dosificación que tienen una resistencia de más de aprox. 5 kp/cm2 son generalmente muy robustas, teniendo una friabilidad de menos de aprox. 0,5%. Otros métodos para formar las formas de dosificación de liberación sostenida de la matriz son bien conocidos en la técnica farmacéutica. Ver, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición (2000). FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA OSMÓTICAS Alternativamente, ziprasidona puede ser incorporada a una forma de liberación sostenida osmótica. Tales formas de dosificación tienen por lo menos dos componentes: (a) el núcleo que contiene un agente osmótico y ziprasidona: y (b) un recubrimiento permeable al agua, que no se disuelve y no se erosiona que rodea al núcleo, controlando este recubrimiento el flujo de agua hacia el núcleo desde una zona de uso acuosa de modo de provocar la liberación de la droga por extrusión de una parte o de todo el núcleo a la zona de uso. El agente osmótico contenido en el núcleo de esta forma de dosificación puede ser un polímero hidrófilo que se expande con el agua o puede ser un osmógeno, también conocido como un osmoagente. El recubrimiento es preferentemente polimérico, permeable al agua, y tiene por lo menos una abertura de suministro que está pre-formada o es formada in situ Ejemplos de tales formas de dosificación son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición (2000). Ejemplos de tales formas de dosificación también se revelan en la patente U.S. No. 6.706.283, cuya revelación pertinente se incorpora a la presente como referencia.

Además de ziprasidona, el núcleo de la forma de dosificación osmótica ¡ncluye opcionalmente un "agente osmótico". Por "agente osmótico" se entiende cualquier agente que crea una fuerza impulsora para transportar agua desde la zona de uso al núcleo de la forma de dosificación. Agentes osmóticos ilustrativos son polímeros hidrófilos que se expanden con el agua y osmógenos (osmoagentes). Así el núcleo puede incluir polímeros hidrófilos que se expanden con el agua, tanto iónicos como no iónicos, denominados frecuentemente "osmopolímeros" e "hidrogeles". La cantidad de polímeros hidrófilos que se expanden con el agua presentes en el núcleo puede oscilar entre aprox. 5 y aprox. 80% en peso, preferentemente 10 a 50%. Materiales ilustrativos incluyen polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) y PVP reticulada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP y copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metil metacrilato, vinil acetato y similares, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa sódica, carragenina, hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa (CMC) y carboxietil celulosa (CEC), alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma xantano y glicolato de almidón sódico. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros que pueden ser formadas por polimerización por adición o por condensación, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrófilos e hidrófobos tales como los recién mencionados. Los polímeros preferidos para usar como polímeros hidrófilos que se expanden con el agua incluyen PEO, PEG, PVP, croscarmelosa sódica, HPMC, glicolato de almidón sódico, ácido poliacrílico y versiones reticuladas o mezclas de los mismos. El núcleo también puede incluir un osmógeno (u osmoagente). La cantidad de osmógeno presente en el núcleo puede oscilar entre aprox. 2 y aprox. 70% en peso, preferentemente 10 a 50% en peso. Clases típicas de osmógenos adecuados son ácidos orgánicos, sales y azúcares solubles en agua que son capaces de absorber agua para realizar así un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos útiles típicos incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. Los osmógenos particularmente preferidos son glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol y cloruro de sodio. El núcleo puede incluir una amplia variedad de aditivos y excipientes que aumentan la performance de la forma de dosificación o que promueven la estabilidad, la formación de comprimidos o el procesamiento. Tales aditivos y excipientes incluyen auxiliares de formación de comprimidos, tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, ligantes, pigmentos, desintegrantes, antioxidantes, lubricantes y saborizantes. Ilustrativos de tales componentes son celulosa microcristalina; sales metálicas de ácidos tales como estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio y estearato de zinc; agentes de control del pH tales como tampones, ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos y bases orgánicas e inorgánicas; ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos tales como ácido esteárico, ácido palmítico, parafina líquida, alcohol estearílico y palmitol; esteres de ácidos grasos tales como (mono- y di-) estearatos de glicerilo, triglicéridos, éster (palmítico esteárico) de glicerilo, esteres de sorbitán, tales como monoestearato de sorbitán, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa y estearil fumarato de sodio; esteres de sorbitán polioxietileno; tensioactivos, tales como alquil sulfatos, tales como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; polímeros tales como polietilenglicoles, polioxietilenglicoles, éteres de polioxietileno y polioxipropileno y sus copolímeros, y politetrafluoroetileno; y materiales inorgánicos tales como talco y fosfato de calcio dibásico; ciclodextrinas, azúcares tales como lactosa y xilitol; y glicolato de almidón sódico. Ejemplos de desintegrantes son glicolato de almidón sódico (por ej., Explotab™), celulosa microcristalina (por ej., Avicel™), celulosa silicificada microcristalina (por ej., ProSolv™), croscarmelosa sódica (por ej., Ac-Di-Sol™). Una forma de realización de una forma de dosificación osmótica consiste en una o más capas de droga que contienen ziprasidona, y una capa de un agente de expansión que comprende un polímero hidrófilo, con un recubrimiento que rodea la capa de droga y la capa de agente de expansión. Cada capa puede contener otros excipientes tales como auxiliares de formación de comprimidos, osmoagentes, tensioactivos, polímeros solubles en agua y polímeros hidrófilos. Tales formas de dosificación de liberación osmótica pueden ser fabricadas en diversas geometrías, incluyendo de dos capas, en donde el núcleo comprende una capa de droga y una capa de un agente expansible adyacentes entre sí; en donde el núcleo comprende un agente de expansión situado "como en un sandwich" entremedio de dos capas de droga; y concéntrica, en donde el núcleo comprende una composición de un agente de expansión central rodeada por la capa de droga. El recubrimiento de un comprimido de este tipo comprende una membrana permeable al agua pero sustancialmente impermeable a la droga y a los excipientes contenidos dentro del mismo. El recubrimiento contiene uno o más pasajes o aberturas de salida en comunicación con la o las capas que contienen droga para liberar la composición de la droga. La o las capas que contienen droga del núcleo contienen la composición de la droga (incluyen osmoagentes opcionales y polímeros solubles en agua hidrófilos), mientras que la capa de agente de expansión consiste en un hidrogel expansible con o sin agentes osmóticos adicionales. Cuando se coloca en un medio acuoso, el comprimido se embebe en agua a través de la membrana haciendo que la composición forme una composición acuosa dispensable, y haciendo que la capa de hidrogel se expanda y empuje contra la composición que contiene la droga, empujando a la composición fuera del pasaje de salida. La composición puede expandirse, ayudando a empujar a la droga fuera del pasaje. La droga puede ser suministrada desde este tipo de sistema de suministro o disuelta o dispersada en la composición que se expulsa del pasaje de salida. La velocidad de liberación de la droga es controlada por factores tales como la permeabilidad y el espesor del recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene la droga, el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel y el área de superficie de la forma de dosificación. Los expertos en la técnica apreciarán que el aumento del espesor del recubrimiento reducirá la velocidad de liberación, mientras que cualquiera de los siguientes aumentará la velocidad de liberación: aumentar la permeabilidad del recubrimiento; aumentar la hidrofilicidad de la capa de hidrogel; aumentar la presión osmótica de la capa que contiene droga; o aumentar el área de superficie de la forma de dosificación. Materiales ilustrativos útiles para formar la composición que contiene la droga, además de ziprasidona, incluyen HPMC, PEO y PVP y otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, se pueden agregar osmoagentes tales como azúcares o sales, especialmente sacarosa, lactosa, xilitol, manitol, o cloruro de sodio. Materiales que son útiles para formar la capa de hidrogel incluyen CMC sódica, PEO, poli(acrílico ácido), (poliacrilato de) sodio, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, PVP, PVP reticulada, y otros materiales hidrófilos de alto peso molecular. Son particularmente útiles los polímeros de PEO que tienen un peso molecular promedio de aprox. 5.000.000 a aprox. 7.500.000 daltons. En el caso de una geometría de dos capas, la o las aberturas de liberación o pasajes de salida pueden estar ubicados en el lado del comprimido que contiene la composición de la droga o pueden estar en ambos lados del comprimido o aún en el borde del comprimido de tal modo de conectar la capa de la droga y la capa de agente de expansión con el exterior de la forma de dosificación. El o los pasajes de salida pueden ser producidos por medios mecánicos o por perforación con láser o creando una región difícil de recubrir sobre el comprimido usando una herramienta especial durante la compresión del comprimido o por otros medios. La forma de dosificación osmótica también puede ser preparada con un núcleo homogéneo rodeado por un recubrimiento de membrana semipermeable, como en la patente U.S. 3.845.770. La ziprasidona puede ser incorporada a un núcleo de comprimido y se puede aplicar un recubrimiento de membrana semipermeable por medio de técnicas de recubrimiento de comprimidos convencionales tales como usando una revestidora de cubetas. Luego se puede formar un pasaje de liberación de la droga en este recubrimiento perforando un agujero en el recubrimiento, o bien por medio del uso de un láser o por medios mecánicos. Alternativamente, el pasaje puede ser formado rompiendo una parte del recubrimiento o creando una región en el comprimido que es difícil de recubrir, como se describió más arriba. - Una forma de realización particularmente útil de una forma de dosificación osmótica comprende: (a) un núcleo comprimido de una sola capa que comprende: (i) ziprasidona, (ii) una hidroxietilcelulosa, y (iii) un osmoagente, en donde la hidroxietilcelulosa está presente en el núcleo desde aprox. 2,0% a aprox. 35% en peso y el osmoagente está presente desde aprox. 15% a aprox. 70% en peso; (b) una capa permeable al agua e impermeable a la droga que rodea al núcleo; y (c) por lo menos un pasaje dentro de la capa (b) para suministrar la droga a un ambiente fluido que rodea al comprimido. En una forma de realización preferida, la forma de dosificación es conformada de tal modo que la relación entre área de superficie y volumen (de un comprimido expandido con agua) es mayor de 0,6 mm"1; más preferentemente mayor de 1,0 mm"1. Se prefiere que el pasaje que conecta al núcleo con el ambiente fluido esté situado a lo largo del área de banda del comprimido. Una forma particularmente preferida es una forma oblonga en donde la relación entre los ejes de la herramienta que forma el comprimido, es decir los ejes mayor y menor que definen la forma del comprimido, se encuentran entre 1 ,3 y 3; más preferentemente entre 1 ,5 y 2,5. En una forma de realización, la combinación de ziprasidona y el osmoagente tiene una ductilidad promedio de aprox. 100 a aprox. 200 MPa, una resistencia a la tracción promedio de aprox. 0,8 a aprox. 2,0 MPa, y un índice de fractura frágil promedio menor de aprox. 0,2. El núcleo de una sola capa puede incluir opcionalmente un desintegrante, un aditivo que aumenta la biodisponibilidad y/o un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales formas de dosificación se revelan con mayores detalles en la solicitud de patente U.S. en trámite de propiedad en común No. de serie 10/352.283, titulada "Sistema de liberación osmótica", cuya revelación se incorpora a la presente como referencia. El arrastre de partículas de ziprasidona en el fluido extruido durante la operación de tal forma de dosificación osmótica es altamente deseable. Para que las partículas sean bien arrastradas, la forma de droga es preferentemente bien dispersada en el fluido antes de que las partículas tengan la oportunidad de asentarse en el núcleo del comprimido. Un medio para lograr esto es agregando un desintegrante que sirve para desintegrar el núcleo comprimido an sus componentes en partículas. Ejemplos de desintegrantes estándar incluyen materiales tales como glicolato de almidón sódico (por ej., Explotab™ CLV), celulosa microcristalina (por ej., Avicel™), celulosa silicificada microcristalina (por ej., ProSolv™) y croscarmelosa sódica (por ej., Ac-Di-Sol™), y otros desintegrantes conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo de la formulación particular, algunos desintegrantes actúan mejor que otros. Varios desintegrantes tienden a formar geles a medida que se expanden con el agua, evitando así la liberación de droga de la forma de dosificación. Desintegrantes no gelificantes, no expansibles proveen una dispersión más rápida de las partículas de droga dentro del núcleo a medida que el agua entra en el núcleo. Desintegrantes no gelificantes, no expansibles preferidos son resinas, preferentemente resinas de intercambio de iones. Una resina preferida es Amberlite™ IRP 88 (que se puede obtener de Rohm and Haas, Filadelfia, PA). Cuando se usa, el desintegrante está presente en cantidades que oscilan entre aprox. 1-25% de la composición del núcleo. Polímeros solubles en agua son agregados para mantener a las partículas de la droga suspendidas dentro de la forma de dosificación antes de que puedan ser liberadas a través del o de los pasajes (por ej., un orificio). Polímeros de alta viscosidad son útiles para evitar la sedimentación. Sin embargo, el polímero en combinación con la droga es extruido a través del o de los pasajes bajo presiones relativamente bajas. A una presión de extrusión dada, la velocidad de extrusión disminuye típicamente con la viscosidad creciente. Algunos polímeros en combinación con partículas de la droga forman soluciones de alta viscosidad con agua pero aún son capaces de ser extruidos de los comprimidos con una fuerza relativamente baja. Por contraste, los polímeros que tienen un peso molecular promedio en peso bajo (< aprox. 300.000) no forman soluciones suficientemente viscosas dentro del núcleo de comprimidos para permitir una liberación completa debido a la sedimentación de las partículas. La sedimentación de las partículas es un problema cuando tales formas de dosificación son preparadas sin agregado de polímero, lo que lleva a una liberación de droga pobre a menos que el comprimido sea agitado constantemente para evitar que las partículas se asienten dentro del núcleo. La sedimentación también es problemática cuando las partículas son grandes y/o de alta densidad de tal modo que la velocidad de sedimentación aumenta. Los polímeros solubles en agua preferidos para tales formas de dosificación osmóticas no ¡nteractúan con la droga. Se prefieren los polímeros no iónicos. Un ejemplo de un polímero no iónico que forma soluciones que tienen alta viscosidad pero aún son extrudables a bajas presiones es Natrosol™ 250H (hidroxietilcelulosa de alto peso molecular, que se puede obtener de Hercules Incorporated, Aqualon División, Wilmington, DE; PM igual a aprox. 1 millón de daltons y un grado de polimerización igual a aprox. 3.700). Natrosol™ 250H provee un suministro de droga efectivo a concentraciones tan bajas como aprox. 3% en peso del núcleo cuando se combina con un osmoagente. Natrosol™ 250H NF es un éter de celulosa no iónico de grado de alta viscosidad que es soluble en agua caliente o fría. La viscosidad de una solución al 1% de Natrosol™ 250H usando un Brookfield LVT (30 rpm) a 25°C se encuentra entre aprox. 1.500 y aprox. 2.500 cps. Polímeros de hidroxietilcelulosa preferidos para usar en estos comprimidos osmóticos de una sola capa tiene un peso molecular promedio en peso de aprox. 300.000 a aprox. 1,5 millones. El polímero de hidroxietilcelulosa está presente típicamente en el núcleo en una cantidad de aprox. 2,0% a aprox. 35% en peso. Otro ejemplo de una forma de dosificación osmótica es una cápsula osmótica. La cascara de la cápsula o parte de la cascara de la cápsula puede ser semipermeable. La cápsula puede ser llenada o bien con un polvo o un líquido que consiste en ziprasidona, excipientes que se embeben en agua para proveer potencial osmótico y/o un polímero que se expande con el agua, u opcionalmente excipientes solubilizantes. El núcleo de la cápsula también puede ser elaborado de tal modo que tenga una composición de dos capas o capas múltiples análoga a las geometrías de dos capas, de tres capas o concéntricas descriptas más arriba. Otra clase de forma de dosificación osmótica útil en esta invención comprende comprimidos expansibles recubiertos, como se describe en la EP 378.404, incorporada a la presente como referencia. Los comprimidos expansibles recubiertos comprenden un núcleo de comprimido que comprende la forma de solubilidad mejorada de la droga y un material de expansión, preferentemente un polímero hidrófilo, recubierto con una membrana, que contiene agujeros, o poros a través de los cuales, en la zona de uso acuosa, el polímero hidrófilo puede extruir y liberar la composición de la droga. Alternativamente, la membrana puede contener "porosígenos" poliméricos o solubles en agua de bajo peso molecular. Los porosígenos se disuelven en la zona de uso acuosa, proporcionando poros a través de los cuales se puede extruir el polímero hidrófilo y la droga. Ejemplos de porosígenos son polímeros solubles en agua tales como HPMC, PEG y compuestos de bajo peso molecular tales como glicerol, sacarosa, glucosa, y cloruro de sodio. Además, se pueden formar poros en el recubrimiento perforando agujeros en el recubrimiento usando un láser, un medio mecánico, u otros. En esta clase de formas de dosificación osmóticas, el material de membrana puede comprender cualquier polímero formador de película, incluyendo polímeros que son permeables o impermeables al agua, siempre que la membrana depositada en el núcleo del comprimido sea porosa o contenga porosígenos solubles en agua o posea un agujero macroscópico para el ingreso del agua y la liberación de la droga. Formas de realización de esta clase de formas de dosificación de liberación sostenida también pueden ser capas múltiples, como se describe en la EP 378404A2. Las formas de dosificación de liberación sostenida osmóticas de la presente invención también comprenden un recubrimiento. Las restricciones esenciales para el recubrimiento para una forma de dosificación osmótica son que sea permeable al agua, que tenga por lo menos una abertura para la liberación de la droga, y que no se disuelva y no se erosione durante la liberación de la formulación de la droga, de tal modo que la droga sea sustancialmente completamente liberada a través de la o las aberturas de liberación o poros como opuesto a la liberación principalmente por medio de permeación a través del material de recubrimiento propiamente dicho. Por "abertura de liberación" se entiende cualquier pasaje, abertura o poro ya sea hecho mecánicamente, por perforación con láser, por formación de poros o bien durante el procedimiento de recubrimiento o in situ durante el uso o por ruptura durante el uso. El recubrimiento debería estar presente en una cantidad que oscila entre aprox. 5 y 30% en peso, preferentemente 10 y 20% en peso con respecto al peso del núcleo. Una forma de recubrimiento preferida es una membrana polimérica semipermeable que tiene la o las aberturas formadas en la misma o bien antes o durante el uso. El espesor de una membrana polimérica de este tipo puede variar entre aprox. 20 y 800 Dm, y se encuentra preferentemente en el rango de 100 a 500 Dm. La o las aberturas de liberación deberían oscilar generalmente en tamaño de 0,1 a 3000 Dm o más, preferentemente en el orden de 50 a 3000 Dm de diámetro. Tal o tales aberturas pueden formarse poet-recubrimiento por perforación mecánica o con láser o pueden ser formadas in situ por ruptura de los recubrimientos; tal ruptura puede ser controlada incorporando intencionalmente una parte débil relativamente pequeña en el recubrimiento. También se pueden formar aberturas de liberación in situ por erosión de un tapón de material soluble en agua o por ruptura de una parte más delgada del recubrimiento sobre una indentación en el núcleo. Además, se pueden formar aberturas de liberación durante el recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membrana asimétricos del tipo revelado en las patentes U.S. Nos. 5.612.059 y 5.698.220, cuyas revelaciones se incorporan como referencia. Cuando se forma la abertura de liberación in situ por ruptura del recubrimiento, una forma de realización particularmente preferida es una colección de perlas que pueden tener una composición esencialmente idéntica o variable. La droga es liberada primariamente de tales perlas después de la ruptura del recubrimiento y, después de la ruptura, tal liberación puede ser gradual o relativamente repentina. Cuando la colección de perlas tiene una composición variable, la composición puede ser elegida de tal modo que las perlas se rompen en varios momentos después de la administración, dando por resultado la liberación total sostenida de la droga durante un período de tiempo deseado. Los recubrimientos pueden ser densos, microporosos o "asimétricos", teniendo una región densa soportada por una región porosa gruesa tal como la revelada en las patentes U.S. Nos. 5.612.059 y 5.698.220. Cuando el recubrimiento es denso, el recubrimiento está compuesto por un material permeable al agua. Cuando el recubrimiento es poroso, puede estar compuesto por o bien un material permeable al agua o un material impermeable al agua, cuando el recubrimiento está compuesto por un material impermeable al agua, poroso, el agua penetra a través de los poros del recubrimiento ya sea como un líquido o un vapor. Ejemplos de formas de dosificación osmóticas que utilizan recubrimientos densos incluyen las patentes U.S. Nos. 3.995.631 y 3.845.770, cuyas revelaciones correspondientes a recubrimientos densos son incorporadas a la presente como referencia. Tales recubrimientos densos son permeables al fluido externo tal como agua y pueden estar compuestos por cualquiera de los materiales mencionados en estas patentes así como también otros polímeros permeables al agua conocidos en la técnica. Las membranas también pueden ser porosas como se revela en las patentes U.S. Nos. 5.654.005 y 5.458.887 o incluso pueden estar formadas por polímeros resistentes al agua. La patente U.S. No. 5.120.548 describe otro procedimiento adecuado para formar recubrimientos a partir de una mezcla de un polímero insoluble en agua y un aditivo soluble en agua lixiviable, cuyas revelaciones pertinentes se incorporan a la presente como referencia. Las membranas porosas también pueden estar formadas por la adición de formadores de poros como se revela en la patente U.S. No. 4.612.008, cuyas revelaciones pertinentes se incorporan a la presente como referencia. Además, los recubrimientos permeables al vapor también pueden ser formados a partir de materiales extremadamente hidrófobos tales como difluoruro de polivinilideno o polietileno, los que cuando son densos, son esencialmente impermeables al agua, siempre que tales recubrimientos sean porosos. Materiales útiles para formar el recubrimiento incluyen varios grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que son permeables al agua e insolubles al agua a pHs fisiológicamente relevantes, o son susceptibles de ser transformados en ¡nsolubles en agua por alteración química tal como por reticulación. Ejemplos específicos de polímeros adecuados (o versiones reticuladas) útiles para formar el recubrimiento incluyen celulosa acetato (CA) no plastificado y reforzado, celulosa diacetato, celulosa triacetato, CA propionato, celulosa nitrato, celulosa acetato butirato (CAB), CA etil carbamato, CAP, CA metil carbamato, CA succinato, celulosa acetato trimelitato (CAT), CA dimetilaminoacetato, CA etil carbonato, CA cloroacetato, CA etil oxalato, CA metil sulfonato, CA butil sulfonato, CA p-tolueno sulfonato, agar acetato, amilosa triacetato, beta glucano acetato, beta glucano triacetato, acetaldehído dimetil acetato, triacetato de goma de algarroba, vinilacetato-etileno hidroxilado y etil celulosa, PEG, PPG, copolímeros PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, esteres y ácidos poli(acrílicos) y esteres y ácidos poli-(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, éteres y esteres polivinílicos, ceras naturales y ceras sintéticas. Una composición de recubrimiento preferida comprende un polímero celulósico, en particular éteres de celulosa, esteres de celulosa y éteres-esteres de celulosa, es decir, derivados celulósicos que tienen una mezcla de sustituyentes éster y éter. Otra clase preferida de materiales de recubrimiento son esteres y ácidos poli(acrílicos), esteres y ácidos poli(metacrílicos) y copolímeros de los mismos. Una composición de recubrimiento que se prefiere más comprende celulosa acetato. Un recubrimiento que se prefiere más aún comprende un polímero celulósico y PEG. Un recubrimiento más preferido comprende celulosa acetato y PEG. El recubrimiento es realizado de manera convencional, típicamente disolviendo o suspendiendo el material de recubrimiento en un solvente y luego recubriendo por inmersión, recubrimiento por rociado o preferentemente por recubrimiento en cubetas. Una solución de recubrimiento preferida contiene 5 a 15% en peso de polímero. Solventes típicos útiles con los polímeros celulósicos mencionados más arriba incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, monoetil éter de etilenglicol, monoetil acetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nítroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1,4-díoxano, tetrahidrofurano, diglima, agua y mezclas de los mismos. También se pueden agregar formadores de poros y no solventes (tales como agua, glicerol y etanol) o plastificantes (tales como ftalato de dietilo) en cualquier cantidad siempre que el polímero permanezca soluble a la temperatura de rociado. Los formadores de poros y su uso en la preparación de recubrimientos se describen en la patente U.S. No. 5.612.059, cuyas revelaciones pertinentes se incorporan a la presente come referencia. Los recubrimientos también pueden ser capas microporosas hidrófobas en donde los poros están sustancialmente llenos con un gas y no son humedecidos por el medio acuoso pero son permeables al vapor de agua, como se revela en la patente U.S. No. 5.798.119, cuyas revelaciones pertinentes se incorporan a la presente como referencia. Tales recubrimientos hidrófobos pero permeables al vapor de agua están compuestos típicamente por polímeros hidrófobos tales como polialquenos, derivados del ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, éteres y esteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas. Materiales de recubrimiento microporosos hidrófobos especialmente preferidos incluyen poliestireno, polisulfonas, poliétersulfonas, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilideno y politetrafluoroetileno. Tales recubrimientos hidrófobos pueden ser preparados mediante métodos de inversión de fases conocidos usando cualquiera de los siguientes: enfriamiento rápido con vapor, enfriamiento rápido con líquido, procedimientos térmicos, lixiviando material soluble del recubrimiento o sinterizando partículas de recubrimiento. En procedimientos térmicos, una solución de polímero en un solvente latente se lleva a una separación de fases líquido-líquido en un paso de enfriamiento.

Cuando no se evita la evaporación del solvente, la membrana resultante será típicamente porosa. Tales procedimientos de recubrimiento pueden ser llevados a cabo mediante los procedimientos revelados en las patentes U.S. Nos. 4.247.498; 4.490.431 y 4.744.906, cuyas revelaciones se incorporan a la presente como referencia. Las formas de dosificación de liberación sostenida osmóticas pueden ser preparadas usando procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica. Ver, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, 2000. PARTÍCULAS MÚLTIPLES Las formas de dosificación de la presente invención también pueden proveer liberación sostenida de ziprasidona mediante el uso de partículas múltiples. Partículas múltiples se refiere generalmente a formas de dosificación que comprenden una multiplicidad de partículas o granulos cuyo tamaño puede oscilar desde aprox. 10 Dm a 2 mm, más típicamente aprox. 50 Dm a 1 mm de diámetro. Tales partículas múltiples pueden ser encapsuladas, por ej., en una cápsula tal como una cápsula de gelatina o una cápsula formada por un polímero soluble en agua tal como HPMCAS, HPMC almidón; dosificadas como una suspensión o lechada en un líquido; o pueden ser conformadas como un comprimido, caplet, o pildora por compresión u otros procedimientos conocidos en la técnica. Tales partículas múltiples pueden ser preparadas por cualquier procedimiento conocido, tales como los procedimientos de granulación en seco y en húmedo, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, fusión/congelamiento o por secado por rociado de núcleos germen. Por ejemplo, en los procedimientos de granulación en seco y en húmedo, la composición que comprende ziprasidona y excipientes opcionales puede ser granulada para formar partículas múltiples del tamaño deseado. Otros excipientes, tales como un ligante (por ej., celulosa microcristalina) pueden ser mezclados con la composición para ayudar a procesar y formar las partículas múltiples. En el caso de granulación en húmedo, se puede incluir un ligante tal como celulosa microcristalina en el fluido de granulación para ayudar a formar partículas múltiples adecuadas. Ver, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, 2000. En todo caso, las partículas resultantes pueden constituir ellas mismas la forma de dosificación de partículas múltiples o pueden ser recubiertas con varios materiales formadores de película tales como polímeros entéricos o polímeros solubles en agua o que se expanden en el agua, o pueden ser combinados con otros excipientes o vehículos para ayudar en la dosificación a los pacientes. NÚCLEOS CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO Los medios de liberación sostenida pueden comprender un núcleo recubierto con un recubrimiento entérico de tal modo que el núcleo no se disuelve en el estómago. El núcleo puede ser o bien un núcleo de liberación sostenida, tal como un comprimido de matriz o un comprimido osmótico, o alternativamente puede ser un núcleo de liberación inmediata que provee un estallido retardado. Por "recubrimiento entérico" se entiende un recubrimiento resistente al ácido que permanece intacto y que no se disuelve a pH de menos de aprox. 4. El recubrimiento entérico rodea al núcleo de tal modo que el núcleo no se disuelve en el estómago. El recubrimiento entérico puede incluir un polímero de recubrimiento entérico. Los polímeros de recubrimiento entérico son generalmente poliácidos que tienen un pKa de aprox. 3 a 5. Ejemplos de polímeros de recubrimiento entérico incluyen: derivados de celulosa, tales como celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, celulosa acetato succinato, carboxi metil etil celulosa, metilcelulosa ftalato y etilhidroxi celulosa ftalato; polímeros vinílicos, tales como polivinil acetato ftalato, polivinilbutirato acetato, copolímero de vinil acetato-anhídrido maleico; poliacrilatos; y polimetacrilatos tales como copolímero de metil acrilato-ácido metacrílico, copolímero de metacrilato-ác'do metacrílico-octil acrilato; y copolímero de estireno-mono-éster maleico. Estos pueden ser usados o bien solos o en combinación, o junto con otros polímeros distintos de los mencionados más arriba. Una clase de materiales de recubrimiento preferidos sen los copolímeros de ácido metacrílico farmacéuticamente aceptables, que son copolímeros de carácter aniónico, basados en ácido metacrílico y metil metacrilato, que tienen, por ejemplo, una relación entre grupos carboxilo libres : grupos carboxilo metil-esterificados de 1 :>3, por ej., aprox. 1:1 o 1:2, y con un peso molecular promedio de 135000. Algunos de estos polímeros son conocidos y vendidos como polímeros entéricos, por ejemplo, que tienen una solubilidad en medio acuoso a pH 5,5 y mayor, tal como los polímeros entéricos EUDRAGIT que se pueden obtener comercialmente, tales como Eudragit L 30, un polímero catiónico sintetizado a partir de dimetilaminoetil metacrilato, Eudragit S y Eudragit NE. - El recubrimiento puede incluir plastificantes convencionales, incluyendo ftalato de dibutilo; sebacato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; citrato de trietilo; benzoato de bencilo; esteres butílicos y glicólicos de ácidos grasos; aceite mineral; ácido oleico; ácido esteárico; alcohol cetílico; alcohol estearílico; aceite de ricino; aceite de maíz, aceite de coco; y aceite de alcanfor; y otros excipientes tales como agentes anti-adhesivos, deslizantes, etc. Para plastificantes se prefieren particularmente citrato de trietilo, aceite de coco y sebacato de dibutilo. Típicamente el recubrimiento puede incluir desde aprox. 0,1 a aprox. 25% en peso de plastificante y desde aprox. 0,1 a aprox. 10% en peso de un agente anti-adhesivo. El recubrimiento entérico también puede incluir materiales insolubles, tales como derivados de alquil celulosa tales como etil celulosa, polímeros reticulados tales como copolímero de estireno-divinilbenceno, polisacáridos que tienen grupos hidroxilo tales como dextrano, derivados de celulosa que son tratados con agentes reticulantes bifuncionales tales como eµiclorohidrina, diclorohidrina, 1 ,2-, 3,4-diepoxibutano, etc. El recubrimiento entérico también puede incluir almidón y/o dextrina. El recubrimiento entérico puede ser aplicado al núcleo disolviendo o suspendiendo los materiales de recubrimiento entéricos en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados para usar en la aplicación de un recubrimiento incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isómeros de propanol e isómeros de butanol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano y octano; éteres, tales como metil tert-butil éter, etil éter y monoetil éter de etilenglicol; clorocarbonos, tales como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metil pirrolidinona; acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos. El recubrimiento puede ser realizado por técnicas convencionales, tales como por revestidoras de cubetas, granuladores rotativos y revestidoras de lecho fluidizado tales como rociado superior, rociado tangencial o rociado inferior (recubrimiento de Würster), más preferentemente este último. Una solución de recubrimiento preferida consiste en aprox. 40% en peso de Eudragit L30-D55 y 2,5% en peso de trietilcitrato en aprox. 57,5% de agua. Esta solución de recubrimiento entérico puede ser recubierta sobre el núcleo usando una revestidora de cubetas. LIBERACIÓN INMEDIATA Si bien las formas de dosificación oral de liberación sostenida liberan por lo menos una parte de la ziprasidona después de 2 horas después de la administración a la zona de uso, la dosificación de liberación sostenida también puede tener una parte de liberación inmediata. Por "parte de liberación inmediata" se entiende en general que una parte de la ziprasidona separada del medio de liberación sostenida es liberada dentro de las dos horas o menos después de la administración a una zona de uso gástrico. "Administración" a una zona de uso significa, en donde la zona de uso in vivo es el tracto gastrointestinal, el suministro por ingestión o deglución u otro medio similar para suministrar la forma de dosificación. En donde la zona de uso es in vitro, "administración" se refiere a la colocación o el suministro de la forma de dosificación en el medio de prueba in vitro. La forma de dosificación puede liberar por lo menos 70% en peso de la ziprasidona inicialmente presente en la parte de liberación inmediata de la forma de dosificación dentro de las dos horas o menos después de la introducción a una zone de uso gástrico. Preferentemente, la forma de dosificación libera por lo menos 80% en peso durante las primeras dos horas, y más preferentemente, por lo menos 90% en peso de la droga inicialmente en la parte de liberación inmediata de la forma de dosificación durante las primeras dos horas después de administrar la forma de dosificación a una zona de uso gástrica. La liberación inmediata de la droga puede ser lograda por cualquier medio conocido en la técnica farmacéutica, incluyendo recubrimientos de liberación inmediata, capas de liberación inmediata, y partículas múltiples o granulos de liberación inmediata. Se puede usar prácticamente cualquier medio conocido en la técnica farmacéutica para proporcionar una liberación inmediata de una droga con la forma de dosificación de la presente invención. En una forma de realización, la ziprasidona en la parte de liberación inmediata se encuentra en la forma de un recubrimiento de liberación inmediata que rodea al medio de liberación sostenida. La droga en la parte de liberación inmediata puede ser combinada con un polímero dispersable en agua o soluble en agua, tal como HPC, HPMC, HEC, PVP y similares. El recubrimiento puede ser formado usando procedimientos de recubrimiento basados en solvente, procedimientos de recubrimiento con polvo, y procedimientos de recubrimiento con masa fundida caliente, todos bien conocidos en la técnica. En procedimientos basados en solventes, el recubrimiento se realiza formando primero una solución o suspensión que comprende el solvente, la droga, el polímero de recubrimiento y aditivos de recubrimiento opcionales. Preferentemente, la droga es suspendida en el solvente de recubrimiento. Los materiales de recubrimiento pueden ser disueltos completamente en el solvente de recubrimiento, o sólo dispersados en el solvente como una emulsión o suspensión o cualquiera entremedio. Dispersiones de látex, incluyendo dispersiones acuosas de látex, son un ejemplo específico de una emulsión o suspensión que puede ser útil como una solución de recubrimiento. El solvente usado para la solución debería ser inerte en el sentido de que no reacciona con, o degrada a, la droga, y es farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el solvente es un líquido a temperatura ambiente. Preferentemente, el solvente es un solvente volátil. Por "solvente volátil" se entiende que el material tiene un punto de ebullición de menos de aprox. 150°C a presión ambiente, aunque se pueden usar pequeñas cantidades de solventes con puntos de ebullición más altos y aún obtener resultados aceptables. Ejemplos de solventes adecuados para usar en la aplicación de un recubrimiento a un núcleo de liberación sostenida con recubrimiento entérico incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isómeros de propanol e isómeros de butanol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciciohexano, metilciclohexano, octano y aceite mineral; éteres, tales como metil tert-butil éter, etil éter y monoetil éter de etilenglicol; clorocarbonos, tales como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metil pirrolidinona; acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos.

La formulación de recubrimiento también puede incluir aditivos para promover las características de liberación inmediata deseadas o para facilitar la aplicación o mejorar la durabilidad o estabilidad del recubrimiento. Los tipos de aditivos incluyen plastificantes, formadores de poros y deslizantes. Ejemplos de aditivos de recubrimiento adecuados para usar en las composiciones de la presente invención incluyen plastificantes, tales como aceites minerales, vaselina, alcoholes de lanolina, polietilenglicol, polipropilenglicol, citrato de trietilo, sorbitol, trietanolamina, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, triacetina y otros conocidos en la técnica; emulsionantes, tales como polisorbato 80; formadores de poros, tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, hidroxietil celulosa e hidroxipropil-metil celulosa; y deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco y almidón de maíz. En una forma de realización, la droga es suspendida en una formulación de recubrimiento que se puede obtener comercialmente, tal como Opadry® clear (que se puede obtener de Colorcon Inc., West Point, PA). El recubrimiento se realiza de manera convencional, típicamente por inmersión, recubrimiento en lecho fluido, recubrimiento por rociado o recubrimiento en cubetas. El recubrimiento de liberación inmediata también puede ser aplicado usando técnicas de recubrimiento con polvo bien conocidos en la técnica. En estas técnicas, la droga es mezclada con aditivos y excipientes de recubrimiento opcionales para formar una composición de recubrimiento de liberación inmediata. La composición puede ser aplicada luego usando fuerzas de compresión, tal como en una prensa para comprimidos. El recubrimiento puede ser aplicado también usando una técnica de recubrimiento de masa fundida caliente. En este método se forma una mezcla fundida que comprende la droga y aditivos y excipientes de recubrimiento opcionales, y luego se rocía sobre el núcleo de liberación sostenida con recubrimiento entérico. Típicamente, el recubrimiento con masa fundida caliente se aplica en un lecho fluidizado equipado con dispositivo de rociado superior. En otra forma de realización, la parte de liberación inmediata es formada primero como una composición de liberación inmediata, en partículas múltiples o granulos que son combinados con el medio de liberación sostenida. La composición de liberación inmediata, las partículas múltiples o los granulos pueden ser combinados con el medio de liberación sostenida en una cápsula. En un aspecto, la composición de liberación inmediata consiste esencialmente en la droga. En otro aspecto la composición de liberación inmediata comprende ziprasidona y excipientes opcionales, tales como ligantes, agentes estabilizantes, diluyentes, desintegrantes y tensioactivos. Tales composiciones de liberación inmediata pueden ser formadas por cualquier método convencional para combinar la droga y excipientes. Los métodos ilustrativos incluyen granulación en húmedo y en seco. En otra forma de realización, las partículas múltiples de liberación inmediata son llenadas en la misma cápsula de gelatina que las partículas múltiples de liberación sostenida, o, las partículas múltiples de liberación inmediata son mezcladas con las partículas múltiples de liberación sostenida junto con otros excipientes y se comprimen en forma de comprimidos. Además de la droga, la parte de liberación inmediata puede incluir otros excipientes para ayudar a formular la parte de liberación inmediata. Ver, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (2üa ed., 2000). Ejemplos de otros excipientes incluyen desintegrantes, porosígenos, materiales de matriz, cargas, diluyentes, lubricantes, deslizantes y similares, tales como los descriptos previamente. La cantidad relativa de ziprasidona en la parte de liberación inmediata y la parte de liberación sostenida puede ser como se desee para obtener los niveles de droga en sangre deseados. La parte de liberación inmediata puede contener por lo menos 10% en peso, por lo menos 20% en peso, o incluso por lo menos 30% en peso de la ziprasidona en la forma de dosificación. En formas de realización ilustrativas, la parte de liberación inmediata puede contener desde aprox. 10 a 50% en peso de la ziprasidona, mientras que el medio de liberación sostenida puede contener desde aprox. 90% en peso a aprox. 50% en peso de la ziprasidona. EXCIPIENTES DE LA FORMA DE DOSIFICACIÓN La forma de dosificación de liberación sostenida puede contener otros excipientes para mejorar la performance, la manipulación o el procesamiento. Generalmente, los excipientes tales como tensioactivos, modificadores del pH, cargas, materiales de matriz, agentes complejantes, solubilizantes, pigmentos, lubricantes, deslizantes, saborizantes, etc., pueden ser usados para propósitos usuales y en cantidades típicas sin afectar adversamente las propiedades de la forma de dosificación de liberación sostenida. Ver, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences" (18a ed., 1990). Una clase muy útil de excipientes son los tensioactivos, presentes preferentemente de 0 a 10% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y alquil sulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, que se puede obtener de Lonza, Inc., Fairlawn, Nueva Jersey); dioctil sulfosuccinato sódico (DOCUSATE SODIUM, que se puede obtener de Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); esteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietileno (TWEEN®, que se puede obtener de ICI Ámericas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® O-20, que se puede obtener de Lipochem Inc., Patterson, Nueva Jersey; CAPMUL® POE-0, que se puede obtener de Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); y tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Tales materiales pueden ser empleados ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución, por ejemplo, facilitando la humectación, o aumentando de otro modo la velocidad de liberación de la droga desde la forma de dosificación. La adición de modificadores del pH tales como ácidos, bases, o tampones puede ser beneficiosa, retardando la disolución de ziprasidona (por ej., bases tales como acetato de sodio o aminas), o, alternativamente, aumentando la velocidad de disolución de ziprasidona (por ej., ácidos tales como ácido cítrico o ácido succínico). Materiales de matriz convencionales, agentes complejantes, solubilízantes, cargas, agentes de desintegración (desintegrantes) o ligantes también pueden comprender hasta 90% en peso de la forma de dosificación. Ejemplos de cargas, o diluyentes, incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico (anhidro y dihidrato) y almidón. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, alginato de sodio, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa y croscarmelosa sódica, y formas reticuladas de polivinilpirrolidona tales como las vendidas bajo el nombre comercial CROSPOVIDONA (que se puede obtener de BASF Corporation). Ejemplos de ligantes incluyen metil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, y gomas tales como goma guar y tragacanto. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico. Ejemplos de conservantes incluyen sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico y benzoato de sodio. Ejemplos de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma xantano, almidón, goma guar, alginato de sodio, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio y dióxido de titanio. Ejemplos de agentes anti-aglutinantes o cargas incluyen óxido de silicio y lactosa. Ejemplos de solubilizantes incluyen etanol, propilenglicol o polietilenglicol. Otros excipientes convencionales pueden ser empleados en las formas de dosificación de liberación sostenida de esta invención, incluyendo aquellos bien conocidos en la técnica. Generalmente, los excipientes tales como pigmentos, lubricantes, saborizantes, etc., pueden ser usados para propósitos usuales y en cantidades típicas sin afectar adversamente las propiedades de las composiciones.

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN Las formas de dosificación de liberación sostenida pueden ser administradas con cualquier frecuencia conveniente. En una forma de realización, las formas de dosificación de liberación sostenida son administradas por lo menos dos veces por día. En una forma de realización, las formas de dosificación son administradas dos veces por día. Cuando se dosifica dos veces por día, el período entre dosificación es preferentemente de 8 a 16 horas. Las formas de dosificación son administradas preferentemente con la comida. Por ejemplo, cuando las formas de dosificación son administradas dos veces por día, una forma de dosificación puede ser administrada a la mañana con una comida, y otra forma de dosificación de la misma composición puede ser administrada nuevamente a la tarde con una comida. En una forma de realización, el medio de liberación sostenida provee un período de liberación relativamente corto que puede ser adecuado para la administración dos veces por día. El período de liberación para tales formas de dosificación puede ser de 4 a 8 horas. Por "período de liberación" se entiende el tiempo requerido para que la forma de dosificación libere 80% en peso de la ziprasidona en la forma de dosificación, la cantidad de droga en la forma de dosificación puede ser de 20 mgA, 30 mgA, 40 mgA, 60 mgA, 80 mgA, o más. En una forma de realización preferida, la ziprasidona en una forma de dosificación de liberación tan corta es preferentemente una forma de sal de alta solubilidad de ziprasidona. La forma de dosificación es administrada preferentemente dos veces por día en el estado alimentado.

En otra forma de realización, la forma de dosificación de liberación sostenida es administrada sólo una vez por día. Las formas de dosificación son administradas preferentemente con la comida. Por consiguiente, cuando una forma de dosificación es administrada una vez por día, la forma de dosificación puede ser administrada una vez a la mañana con una comida, o puede ser administrada una vez a la tarde con una comida. En otra forma de realización, el medio de liberación sostenida provee un período de liberación relativamente largo que puede se adecuado para la administración dos veces por día. El período de liberación para tales formas de dosificación puede ser de 8 a 24 horas. Por "período de liberación" se entiende el tiempo requerido para que la forma de dosificación libere 80% en peso de la ziprasidona en la forma de dosificación. La cantidad de droga en la forma de dosificación puede ser de 20 mgA, 30 mgA, 40 mgA, 60 mgA, 80 mgA, o más. En una forma de realización preferida, la ziprasidona en esa forma de dosificación de liberación corta se encuentra en una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona y contiene un polímero que inhibe la precipitación. La forma de dosificación es administrada preferentemente una vez por día en el estado alimentado.-Las formas de dosificación de liberación sostenida pueden ser usadas para tratar cualquier condición para la cual puede ser efectiva la ziprasidona. Otras características y formas de realización de la invención resultarán evidentes de los siguientes ejemplos que se dan para ilustración de la invención y no como limitación del alcance previsto.

EJEMPLOS Formas de ziprasidona de solubilidad mejorada Formas de sales de alta solubilidad Las pruebas de disolución en microcentrifugadora fueron realizadas para evaluar las formas de sales cristalinas de mesilato y clorhidrato para verificar que eran formas de solubilidad mejorada de ziprasidona. Para esta prueba se agregó una cantidad suficiente de clorhidrato de ziprasidona monohidrato o mesilato de ziprasidona trihidrato a un tubo de ensayo de microcentrifugadora de modo que la concentración de ziprasidona hubiera sido de 200 DgA/ml, si se hubiera disuelto toda la ziprasidona. Las pruebas se realizaron por duplicado. Los tubos fueron colocados en una cámara de temperatura controlada a 37°C, y se agregaron 1 ,8 ml de solución MFD a pH 6,5 y 290 mOsm/kg a cada tubo respectivo. Las muestras fueron mezcladas rápidamente usando un mezclador de vórtice durante aprox. 60 segundos. Las muestras fueron centrifugadas a 13.000 G a 37°C durante 1 minuto antes de recoger la muestra. La solución de sobrenadante resultante fue muestreada luego y diluida 1:5 (en volumen) con metanol. Se analizaron las muestras por cromatografía líquida de alta performance (HPLC) a una absorbancia UV de 315 nm usando una columna Reliance RxC8 Zorbax y una fase móvil que consistía en 55% (50 mM de dihidrógeno fosfato de potasio, pH 6,5)/45% de acetonitrilo. La concentración de la droga se calculó comparando la absorbancia UV de muestras con la absorbancia de estándares de drogas. El contenido de cada tubo se mezcló en el mezclador de vórtice y se dejó descansar a 37°C hasta que se tomó la siguiente muestra. Las muestras fueron recogidas 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos después de la administración a la solución MFD. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Una prueba similar se realizó con la base libre de ziprasidona cristalina como un control y se agregó una cantidad suficiente de material de modo que la concentración del compuesto hubiera sido de 200 DgA/ml, si se hubiera disuelto toda la ziprasidona. Tabla 1 Las concentraciones de ziprasidona obtenidas en estas pruebas se usaron para determinar la concentración máxima disuelta de ziprasidona ("MDCgo") y el área bajo la curva concentración versus tiempo ("AUCgo") durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Tabla 2 Estos resultados muestran que el clorhidrato de ziprasidona monohidrato proporcionó una MDC90 que era 11 veces la proporcionada por la base libre y una AUCgo que era 14 veces la provista por la base libre. El mesilato de ziprasidona trihidrato proporcionó una MDCgC que era 27 veces la proporcionada por la base libre y una AUCgo que era 13 veces la provista por la base libre. Por lo tanto, las dos formas de sales, el clorhidrato y el mesilato, son formas de solubilidad mejorada de ziprasidona. Cristales de ziprasidona recubiertos con polímeros que inhiben la precipitación Los cristales recubiertos con ziprasidona que comprenden 35% de clorhidrato de ziprasidona monohidrato activo recubierto con el polímero que inhibe la precipitación HPMCAS, fueron preparados como sigue. Se formó primero una suspensión de rociado disolviendo HPMCAS-H (AQOAT grado H, que se puede obtener de Shin Etsu, Tokio, Japón) en acetona en un contenedor equipado con un mezclador montado en la parte superior. Luego se agregaron a la solución de polímero las partículas cristalinas de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, que tienen un tamaño de partícula promedio de aprox. 10 Dm y el mezclado continuó con un mezclador montado en la parte superior. La composición consistía en 3,97% en peso de partículas de clorhidrato de ziprasidona monohidrato cristalinas suspendidas en 6,03% en peso de HPMCAS-HG y 90% en peso de acetona. A continuación se usó una bomba de recirculación (bomba de diafragma accionada por aire Yamada modelo NDP-5FST) para transferir la suspensión a un mezclador en línea de alto corte (mezclador en línea de corte múltiple Bematek modelo LZ-150-6-PB) en donde una serie de cabezales de corte del rotor/estator desintegraron cualquier aglomeración de cristal de droga remanente. El mezclador de alto corte fue operado con un ajuste de 3500 ± 500 rpm, durante 45-60 minutos por 20 kg de solución. La presión de la bomba de recirculación era de 35 ± 10 psig. La suspensión fue bombeada luego usando una bomba de alta presión a un secador de atomización (un secador de atomización portátil XP tipo Niro con un recipiente de procesamiento de alimentación líquida ("PSD-1")), equipado con una tobera de presión (Cuerpo y tobera de presión de sistemas de rociado - SK 74-20). El PSD-1 fue equipado con una extensión de cámara de 1 ,75 m. La extensión de la cámara fue agregada al secador de atomización para aumentar la longitud vertical del secador. La longitud agregada aumentó el tiempo de permanencia dentro del secador, lo que permitió que el producto se secara antes de alcanzar la sección de ángulo del secador de atomización. El secador de atomización también fue equipado con una placa difusora circular de acero inoxidable 316 con agujeros perforados de 1 ,58 mm, que tenían un área abierta de 1%. Esta área abierta pequeña dirigía el flujo del gas de secado para minimizar la recirculación del producto dentro del secador de atomización. La tobera estaba alineada con la placa difusora durante la operación. La suspensión fue suministrada a la tobera a aprox. 285 g/min a una presión de aprox. 300 psig. El sistema de bombeo incluía un amortiguador de pulsación para minimizar la pulsación en la tobera. El gas de secado (por ej., nitrógeno) se hizo circular a través de la placa difusora a un caudal de 1850 g/min, y una temperatura de entrada de 140°C. El solvente evaporado y el gas de secado húmedo salieron del secador de atomización a una temperatura de 40°C. Los cristales recubiertos formados por este procedimiento fueron recogidos en un ciclón, luego secados posteriormente usando un secador de bandeja de convección de paso simple Gruenberg que operaba a 4?°C durante 4 horas. Las propiedades de los cristales recubiertos después del secado eran como sigue: Los cristales recubiertos de ziprasidona fueron evaluados in vitro usando una prueba de permeación de membrana. Se obtuvo una membrana de polipropileno microporosa Accurel® PO 1E de Membrana GmbH (Wuppertal, Alemania). La membrana se lavó en alcohol isopropílico y se enjuagó en metanol en un baño de sonicación durante 1 minuto a temperatura ambiente, y luego se dejó secar al aire a temperatura ambiente. El lado de alimentación de la membrana fue tratado luego con plasma para hacerlo hidrófilo colocando una muestra de la membrana en una cámara de plasma. La atmósfera de la cámara de plasma fue saturada con vapor de agua a una presión de 550 mtorr. Se generó luego un plasma usando energía de radiofrecuencia (RF) acoplada inductivamente a la cámara a través de electrodos anulares a una energía fijada de 50 watts durante 45 segundos. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en la superficie de la membrana tratada con plasma fue de aprox. 40°. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en el lado del permeato de la misma membrana era mayor de aprox. 110°. Se formó un depósito de permeato pegando una muestra de la membrana tratada con plasma a un tubo de vidrio que tenía un diámetro interior de aprox. 1 pulgada (2,54 cm) usando un pegamento basado en epoxi (LOCTITE® E-30CL HYSOL® de Henkel Loctite Corp., Rocky Hill, Connecticut). El lado de alimentación de la membrana estaba orientado de tal modo que se encontraba en ei lado exterior del depósito de permeato, mientras que el lado de permeato de la membrana estaba orientado de tal modo que se encontraba en el interior del depósito. El área de membrana efectiva de la membrana en el depósito de permeato era de aprox. 4,9 cm2. El depósito de permeato fue colocado en un depósito de alimentación de vidrio. El depósito de alimentación fue equipado con una barra de agitación magnética y el depósito fue colocado en una placa de agitación y la velocidad de agitación fue fijada en 100 rpm durante la prueba. El aparato fue colocado en una cámara mantenida a 37°C durante toda la prueba. Mayores detalles del aparato de prueba y los protocolos se presentan en la solicitud de patente U.S. en trámite No. de serie 60/557.897, titulada "Método y dispositivo para la evaluación de composiciones farmacéuticas", presentada el 30 de marzo de 2004 (expediente No. PC25698), incorporada a la presente como referencia. Para formar la solución de alimentación, se colocó una muestra de 1,39 mg de los cristales recubiertos en el depósito de alimentación. A esto se agregaron 5 ml de solución MFD previamente descripta, que consistía en una solución PBS que contenía 7,3 mM de ácido taurocólico sódico y 1,4 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina (0,5% de NaTC/POPC). La concentración de ziprasidona en la solución de alimentación hubiera sido de 100 DgA/ml si se hubiera disuelto toda la ziprasidona. La solución de alimentación se mezcló usando un mezclador de vórtice durante 1 minuto. Antes de que la membrana se pusiera en contacto con la solución alimentada, se colocaron 5 ml de 60% en peso de decanol en decano en el depósito de permeato. El tiempo cero en la prueba era cuando la membrana se ponía en contacto con la solución de alimentación. Se recogió una alícuota de 50 ml de la solución de permeato en los momentos indicados. Las muestras fueron diluidas luego en 250 ml de IPA y analizadas usando HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Como un control, la prueba de membrana se repitió usando una muestra de 0,5 mg de ziprasidona cristalina sola, de modo que la concentración de droga hubiera sido de 100 Dg/mi si se hubiera disuelto toda la droga. Estos resultados también se dan en la Tabla 3. Tabla 3 El flujo máximo de droga a través de la membrana (en unidades de mgA/cm2-min) fue determinado realizado un ajuste de cuadrados mínimos a los datos en la Tabla 3 de 0 a 60 minutos para obtener la pendiente, multiplicando la pendiente por el volumen de permeato (5 ml), y dividiendo por el área de membrana (4,9 cm2). Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla 4, y muestran que los cristales recubiertos de ziprasidona proporcionaron un flujo máximo a través de la membrana que era 2 veces el proporcionado por la base libre de ziprasidona cristalina sola. Tabla 4 Preparación de formas de dosificación de liberación sostenida Forma de dosificación DF-1 Se preparó una forma de dosificación que contenía clorhidrato de ziprasidona monohidrato que proporcionó liberación sostenida de ziprasidona. La forma de dosificación tenía la forma de un comprimido osmótico de dos capas. El comprimido osmótico de dos capas consistía en una composición que contenía la droga, una composición que se expande con el agua y un recubrimiento alrededor de las dos capas. El comprimido de dos capas se preparó como sigue. Preparación de la composición que contiene la droga Para formar la composición que contiene la droga, se mezclaron los siguientes materiales: 10,0% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, 84,0% en peso de óxido de polietileno (PEO)(Polyox WSR N80) que tenía un peso molecular promedio de 200.000, 5,0% en peso de hidroxipropil celulosa y 1 ,0% en peso de estearato de magnesio. Los ingredientes de la composición que contiene la droga se combinaron primero sin estearato de magnesio y se granularon en húmedo usando IPA/agua (85/15) en un granulador mezclador de alto corte SP1 Niro. La granulación se tamizó húmeda y luego se secó en un horno de convección a 40°C durante 16 horas. La granulación secada fue molida luego usando un molino Fitzpatrick M5A. Finalmente, se agregó el estearato de magnesio a la composición que contenía la droga en un mezclador de doble envuelta, y los ingredientes se mezclaron durante 5 minutos adicionales. Preparación de la composición que se expande con el agua Para formar la composición que se expande con el agua, se mezclaron los siguientes materiales: 64,9% en peso de óxido de polietileno (Polyox WSR coagulante) que tenía un peso molecular promedio de 5.000.000, 34,5% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio, y 0,1% en peso de Blue Lake #2. Primero se combinaron el PEO y el cloruro de sodio y se mezclaron en un mezclador de doble envuelta durante 10 minutos, luego, se molieron usando un molino Fitzpatrick M5A. Se tamizó el Blue Lake #2 con un tamiz de malla 40, y se agregó a una parte del PEO y el cloruro de sodio. Los ingredientes se mezclaron usando un mezclador Turbula durante 5 minutos, luego se agregó al PEO y cloruro de sodio restante y se mezcló en un mezclador de doble envuelta durante 10 minutos. Se agregó el estearato de magnesio y la mezcla se mezcló nuevamente durante 5 minutos. Preparación de los núcleos de los comprimidos Los núcleos de los comprimidos de dos capas fueron fabricados usando una prensa de tres capas de Elizabeth-Hata combinando 454,5 mg de la composición que contenía la droga y 150,5 mg de la composición que se expande con el agua con una herramienta de caras lisae cóncava redonda estándar (SRC) de 11 ,11 mm. Los núcleos de los comprimidos fueron comprimidos a una dureza de aprox. 12,6 kiloponds (kp). El núcleo del comprimido de dos capas resultante tenía un peso total de 605 mg y contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa. Aplicación del recubrimiento Se aplicaron recubrimientos para los núcleos de los comprimidos en una revestidora de cubetas Vector LDCS-30. La solución de recubrimiento para DF-1 contenía celulosa acetato (CA 398-10 de Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tennessee), polietilenglicol (PEG 350, Union Carbide), agua, y acetona en una relación de pesos de 7/3/5/85 (% en peso). Se usó una bomba Masterflex para suministrar 20 g de solución por minuto. El caudal de gas de secado calentado a la entrada de la revestidora de cubetas fue ajustado a 1 ,13 m3/min con la temperatura de salida fijada en 28°C. Se usó aire a 22 psi para atomizar la solución de recubrimiento de la tobera de rociado, con una distancia entre tobera y lecho de 66,6 mm. La rotación de las cubetas se fijó en 14 rpm. Los comprimidos así recubiertos fueron secados durante 16 horas a 40°C en un secador de bandeja. El peso de recubrimiento en seco final fue de aprox. 10% en peso del núcleo del comprimido. Se realizó un agujero con láser de 900 Dm de diámetro en el recubrimiento en el lado de la composición que contenía la droga de cada uno de los comprimidos de DF-1 para proporcionar una abertura de suministro para el comprimido. Forma de dosificación DF-2 La forma de dosificación DF-2 fue preparada usando el mismo procedimiento que el indicado para DF-1, excepto que para DF-2, la solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona en una relación de pesos de 8/2/5/85 (% en peso). Forma de dosificación DF-3 Se preparó una forma de dosificación osmótica de dos capas que contenía clorhidrato de ziprasidona monohidrato usando los siguientes procedimientos. Preparación de la composición que contiene la droga Para formar la composición que contiene la droga, se mezclaron los siguientes materiales: 10,0% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, 84,0% en peso de PEO (Polyox WSR N80), y 1,0% en peso de estearato de magnesio. Los ingredientes de la composición que contenía la droga fueron combinados primero sin estearato de magnesio, mezclados durante 20 minutos en un mezclador Turbula, pasados a través de un tamiz de malla 20, y mezclados nuevamente durante 20 minutos. Una mitad del estearato de magnesio se agregó luego a la mezcla y la mezcla se mezcló durante 4 minutos adicionales. A continuación se compactaron con rodillos los ingredientes usando un compactador de rodillos mini Vector TF (presión de los rodillos 1 ton, velocidad de los rodillos 2 rpm, velocidad de tornillo 1,0 rpm), luego se molieron usando un molino Fitzpatrick M5A equipado con una tamiz de rallado a 1500 rpm. Finalmente, se agregó el estearato de magnesio remanente y los ingredientes se mezclaron nuevamente durante 4 minutos. Preparación de la composición que se expande con el agua Para formar la composición que se expande con el agua, se mezclaron los siguientes materiales: 65,0% en peso de PEO (Polyox WSR coagulante), 34,3% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio, y 0,2% en peso de Blue Lake #2. Todos los ingredientes excepto estearato de magnesio y Blue Lake #2 fueron combinados y mezclados durante 20 minutos, pasados a través de un tamiz de malla 20 y mezclados nuevamente durante 20 minutos. Luego se agregaron el estearato de magnesio y el Blue Lake #2, y la mezcla se mezcló durante 4 minutos. Preparación de los núcleos de los comprimidos. Se prepararon núcleos de comprimidos de dos capas usando una prensa F combinando 444 mg de la composición que contenía la droga y 222 mg de la composición que se expande con el agua con una herramienta oe caras lisas cóncava redonda estándar (SRC) de 11,90 mm. Los núcleos de los comprimidos fueron comprimidos a una dureza de aprox. 9,1 kp. El núcleo del comprimido de dos capas resultante tenía un peso total de 666 mg y contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa. Aplicación del recubrimiento Se aplicaron los recubrimientos para los núcleos de los comprimidos en una revestidora de cubetas Vector LDCS-20. La solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua, y acetona en una relación de pesos de 3,5/1 ,5/3/92 (% en peso). El caudal del gas de secado calentado a la entrada de la revestidora de cubetas fue fijado en 1,13 m3/min con la temperatura de salida fijada en 25°C. Se usó nitrógeno a 20 psi para atomizar la solución de recubrimiento de la tobera de rociado, con una distancia entre tobera y lecho de 50,8 mm. La rotación de las cubetas se fijó en 20 rpm. Los comprimidos así recubiertos fueron secados durante 16 horas a 40°C en un secador de bandeja. El peso de recubrimiento en seco final fue de aprox. 16,4% en peso del núcleo del comprimido. Se realizó un agujero con láser de 900 Dm de diámetro en el recubrimiento en el lado de la composición que contenía la droga de cada uno de los comprimidos para proporcionar una abertura de suministro para el comprimido. Forma de dosificación DF-4 La forma de dosificación DF-4 fue preparada usando el mismo procedimiento indicado para DF-1 con las siguientes excepciones. La composición que contenía la droga consistía en 11,96% en peso de mesilato de ziprasidona trihidrato, 82,04% en peso de PEO (Polyox WSR N80), 5% en peso de hidroxipropil celulosa y 1 % en peso de estearato de magnesio. La composición que se expande con el agua consistía en 65,0% en peso de PEO (Poiyox WSR Coagulante), 34,45% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,05% en peso de Blue Lake #2. La solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona en una relación de pesos de 8/2/5/85 (% en peso) y equivalía a 10,4% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-4 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-5 La forma de dosificación DF-4 fue preparada usando el mismo procedimiento indicado para DF-1 con las siguientes excepciones. La composición que contenía la droga consistía en 7,7% en peso de mesilato de ziprasidona trihidrato, 31% en peso de beta-ciclodextrina, 59,9% en peso de PEO (Poiyox WSR N80), 0,4% en peso de hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato (HPMCAS; el grado MF de Shin Etsu) y 1% en peso de estearato de magnesio. La composición que se expande con el agua consistía en 65,0% en peso de PEO (Poiyox WSR Coagulante), 34,4% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,1% en peso dé Blue Lake #2. Los núcleos de los comprimidos fueron preparados usando una herramienta de caras lisas cóncava redonda estándar (SRC) de 10,31 mm. La solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona en una relación de pesos de 8/2/5/85 (% en peso) y equivalía a 11,9% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-5 contenía 20 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-6 La forma de dosificación DF-6 fue preparada usando un co-liófilo de mesilato de ziprasidona y sulfobutiléter ciclodextrina (SBECD) en la composición que contenía la droga. El co-liófilo fue preparado liofilizando una solución acuosa que contenía SBECD y mesilato de ziprasidona en una relación de 14,7:1 (p/p) y removiendo el agua del estado sólido bajo vacío. La torta liofilizada sólida resultante fue molida usando un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa de rallado de 0,8 mm y un impulsor de barras. La forma de dosificación DF-6 fue preparada usando el mismo procedimiento indicado para DF-1 con las siguientes excepciones. La composición que contenía la droga consistía en 38,4% en peso del co-liófilo descripto más arriba, 60,2% en peso de PEO (Poiyox WSR N80), 0,4% en peso de hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato (grado MF de Shin Etsu) y 1% en peso de estearato de magnesio. La composición que se expande con el agua consistía en 65,0% en peso de PEO (Poiyox WSR Coagulante), 34,4% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,1% en peso de Blue Lake #2. Los núcleos de los comprimidos fueron preparados usando una herramienta de caras lisas cóncava redonda estándar (SRC) de 11 ,11 mm. La solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona en una relación de pesos de 7/3/5/85 (% en peso) y equivalía a 19,5% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-6 contenía 20 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-7 Se preparó la forma de dosificación DF-7 usando el mismo procedimiento que el indicado para DF-3 con las siguientes excepciones. La composición que contenía la droga consistía en 10,0% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, 15,0% en peso de HPMCAS (grado HF de Shin Etsu), 74,0% en peso de PEO (Poiyox WSR N80), y 1 ,0% en peso de estearato de magnesio. La composición que contenía la droga se preparó mezclando la ziprasidona, HPMCAS y PEO en un mezclador Turbula durante 20 minutos, pasando la mezcla a través de un tamiz de malla 20, y mezclando durante 20 minutos adicionales, agregando el estearato de magnesio y mezclando durante 4 minutos adicionales. La composición que se expande con el agua consistía en 65,0% en peso de PEO (Poiyox WSR Coagulante), 34,3% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,1% en peso de Blue Lake #2 y fue preparada como se indicó para DF-3. Los núcleos de los comprimidos fueron preparados usando una herramienta SRC de 11,90 mm. La solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona en una relación de pesos de 3,5/1,5/3/92 (% en peso) y equivalía a 18,4% en peso del peso del núcleo. Se realizó un agujero de 900 Dm de diámetro con láser en el recubrimiento en el lado de la composición que contenía la droga de cada uno de los comprimidos. Los comprimidos de dos capas resultantes contenían un total de 40 mg de ziprasidona activa. Forma de dosificación DF-8 La forma de dosificación DF-8 fue preparada usando cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato que habían sido recubiertos con el grado "H" de HPMCAS (HPMCAS-HF, Shin Etsu (en donde "F" indica fino), como se describió previamente. Los cristales recubiertos contenían 35% en peso de ziprasidona activa (% en peso A). La forma de dosificación DF-8 se preparó usando el mismo procedimiento indicado para DF-1 con las siguientes excepciones. La composición que contenía la droga consistía en 25% en peso de cristales recubiertos, 74% en peso de PEO (Poiyox WSR N80) y 1% en peso de estearato de magnesio. La composición que se expande conel agua consistía en 65,0% en peso de PEO (Poiyox WSR Coagulante), 34,3% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,2% en peso de Blue Lake #2. Los núcleos de los comprimidos fueron preparados usando una herramienta de caras lisas cóncava redonda estándar (SRC) de 11,11 mm. La solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona en una relación de pesos de 6,8/1,2/4/88 (% en peso) y equivalía a 8,1% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-8 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-9 La forma de dosificación DF-9 fue preparada usando el mismo procedimiento que el indicado para DF-8, excepto que el recubrimiento equivalía a 10% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-9 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-10 La forma de dosificación DF-10 consistía en un comprimido osmótico de dos capas que contenía cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato que fueron molidos por chorros antes del recubrimiento para reducir el tamaño de las partículas, la forma de dosificación DF-10 fue preparada usando los siguientes procedimientos. Preparación de cristales recubiertos por secado por rociado Los cristales recubiertos de ziprasidona molidos por chorros fueron formados por secado por rociado, como se describió previamente, excepto que el clorhidrato de ziprasidona fue molido por chorros primero para reducir el tamaño m de las partículas. La ziprasidona molida por chorros fue preparada vertiendo lentamente el polvo seco de ziprasidona en un molino de chorros de Glen Mills Laboratory, con dos líneas de nitrógeno ajustadas a aprox. 100 psi. El material molido fue recogido en un frasco receptor, con un tamaño de partícula promedio de aprox. 2 Dm. Los cristales de ziprasidona molidos por chorros fueron recubiertos con HPMCAS-HG y las propiedades de los cristales recubiertos después del secado secundario eran como sigue: Preparación de los núcleos de los comprimidos La composición que contenía la droga fue preparada usando los procedimientos indicados para DF-7 y consistía en 25,0% en peso de cristales recubiertos de ziprasidona, 74,0% en peso de PEO (Poiyox WSR N80) y 1,0% en peso de estearato de magnesio. La composición que se expande con el agua consistía en 65,0% en peso de PEO (Poiyox WSR Coagulante), 34,3% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,2% en peso de Blue Lake #2. Los núcleos de los comprimidos fueron preparados usando una herramienta SRC de 11 ,11 mm. La solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona en una relación de pesos de 4,25/0,75/2,5/92,5 (% en peso) y equivalía a 7,8% en peso del peso del núcleo. Se realizó un agujero de 900 Dm de diámetro con láser en el recubrimiento en el lado de la composición que contenía la droga de cada uno de los comprimidos. Cada comprimido de DF-8 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-11 Se preparó la forma de dosificación DF-11 usando el mismo procedimiento que el indicado para DF-10, excepto que el recubrimiento equivalía a 10,2% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-11 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-12 La forma de dosificación DF-12 consistía en un comprimido de liberación sostenida de matriz usando cristales recubiertos de clorhidrato de ziprasidona. Los cristales recubiertos fueron preparados usando el procedimiento descripto previamente y contenían 35% en peso de ziprasidona activa recubierta con HPMCAS-HF. Los comprimidos de matriz consistían en 42% en peso de cristales recubiertos, 42% en peso de sorbitol, 15% en peso de HPMC (K100LV) y 1% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos fueron preparados mezclando primero los cristales recubiertos, eorbitol y HPMC en un mezclador de doble envuelta durante 20 minutos, moliendo usando un molino Fitzpatric M5A y luego mezclando en el mezclador de doble envuelta durante 20 minutos adicionales. Luego se agregó el estearato de magnesio y la mezcla se mezcló nuevamente durante 5 minutos. Los comprimidos se elaboraron utilizando una prensa F usando 555,5 mg de la mezcla usando una herramienta de caras lisas SRC de 11 mm. Los núcleos de los comprimidos fueron comprimidos a una dureza de aprox. 11 kp. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 80 mg de ziprasidona activa. Forma de dosificación DF-13 La forma de dosificación DF-13 consistía en un comprimido de liberación sostenida de matriz preparado usando una mezcla de clorhidrato de ziprasidona y HPMCAS (grado HF, Shin Etsu) que había sido granulado en húmedo. Para formar la granulación en húmedo, se mezclaron el clorhidrato de ziprasidona y HPMCAS en un mezclador Turbula durante 4 minutos. La mezcla física resultante contenía 34% en peso A de ziprasidona. Luego se preparó una solución de ligante que consistía en 10% en peso de HPMCAS (grado HF, Shin Etsu) disuelta en una mezcla 85/15 (p/p) de alcohol isopropílico/agua. Luego se combinaron na muestra de 10 g de la mezcla física y una muestra de 4 g de la solución ligante en un mortero con mano y se granularon en húmedo manualmente. Los granulos resultantes se secaron luego en un horno a 40aC durante la noche. La granulación en húmedo resultante contenía 36% en peso A de ziprasidona. Los comprimidos de matriz consistían en 40% en peso de la mezcla granulada en húmedo de clorhidrato de ziprasidona y HPMCAS, 44% en peso de sorbitol, 15% en peso de HPMC (K100LV) y 1% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos fueron preparados mezclando primero la mezcla granulada, sorbitol y HPMC en un mezclador de doble envuelta durante 20 minutos, moliendo usando un molino Fitzpatric M5A y luego mezclando en el mezclador de doble envuelta durante 20 minutos adicionales. Se agregó el estearato de magnesio y la mezcla se mezcló nuevamente durante 5 minutos. Los comprimidos fueron elaborados utlizando una prensa F usando 555,5 mg de la mezcla usando una herramienta de caras lisas SRC de 11 mm. Los núcleos de los comprimidos fueron comprimidos a una dureza de aprox. 8 kp. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 80 mg de ziprasidona activa. Forma de dosificación DF-14 La forma de dosificación DF-14 consistía en un comprimido de liberación sostenida de matriz preparado usando cristales recubiertos de clorhidrato de ziprasidona. Los cristales recubiertos fueron preparados usando el procedimiento descripto previamente y contenían 35% en peso de ziprasidona activa recubierta con HPMCAS (grado HF). Los comprimidos de matriz consistían en 30% en peso de cristales recubiertos, 29% en peso de lactosa secada por rociado, 40% en peso de PEO (Poiyox WSRN-10) (100.000 daltons) y 1%o en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos fueron preparados mezclando primero los cristales recubiertos, la lactosa y el PEO en un mezclador de doble envuelta durante 20 minutos, moliendo usando un molino Fitzpatric M5A y luego mezclando en el mezclador de doble envuelta durante 20 minutos adicionales. Luego se agregó el estearato de magnesio y la mezcla se mezcló nuevamente durante 5 minutos. Los comprimidos se elaboraron utilizando una prensa F usando 381 mg de la mezcla usando una herramienta en forma de caplet con dimensiones de 7,62 mm por 15,24 mm. Los núcleos de los comprimidos fueron comprimidos a una dureza de aprox. 13 kp. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa. Forma de dosificación DF-15 La forma de dosificación DF-15 consistía en la forma de dosificación DF-14 que había sido recubierta con un recubrimiento entérico. La solución de recubrimiento consistía en 41,7% en peso de Eudragit L30-D55 y 2,5% en peso de trietilcitrato en 5,8% en peso de agua. Los recubrimientos se aplicaron en una revestidora de cubetas LDCS-20. El peso de recubrimiento era de 10% en peso del peso del núcleo no recubierto. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa. Forma de dosificación DF-16 La forma de dosificación DF-16 consistía en un comprimido osmótico de dos capas preparado usando los procedimientos indicados para DF-3 con las siguientes excepciones. La capa de droga contenía cristales de la forma de sal tosilato de ziprasidona recubiertos con HPMCAS (grado H) usando los procedimientos indicados para recubrir cristales de la sal clorhidrato de ziprasidona. Los cristales recubiertos contenían 35% en peso de ziprasidona activa. La composición de la capa de droga consistía en 25% en peso de los cristales recubiertos de tosilato de ziprasidona, 74% en peso de PEO (Poiyox WSR N80) y 1% en peso de estearato de magnesio. La composición que se expande con el agua consistía en 65,0% en peso de PEO (Poiyox WSR Coagulante), 34,3% en peso de cloruro de sodio, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,2% en peso de Blue Lake #2. Los núcleos de los comprimidos fueron preparados usando una herramienta de caras lisas cóncava redonda estándar (SRC) de 11,11 mm en una relación de pesos de 4,25/0,75/2,5/92,5 (% en peso) y que equivalía a 10,4% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-16 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-17 La forma de dosificación DF-17 consistía en un comprimido osmótico de una sola capa que proporcionó ziprasidona de liberación sostenida. La forma de dosificación contenía cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato recubiertos con HPMCAS (grado H) como se describió previamente. El núcleo del comprimido consistía en 26,5% en peso de los cristales recubiertos de ziprasidona, 60,0% en peso de sorbitol, 8,0% en peso de hidroxi etil celulosa (Natrosol 250HX), 1,5% en peso de lauril sulfato de sodio (SLS), 3,0% en peso de hidroxipropil celulosa (Klucel EXF) y 1,0% en peso de estearato de magnesio. Para formar el núcleo del comprimido se mezclaron todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio en un mezclador de doble envuelta durante 15 minutos. La mezcla se pasó luego a través de un Fitzmilf M5A equipado con un tamiz de rallado Conidur de 0,78 mm a 200 rpm. La mezcla se devolvió luego al mezclador de doble envuelta y se mezcló 15 minutos adicionales. Una mitad del estearato de magnesio se agregó luego a la mezcla y la mezcla se mezcló durante 3 minutos adicionales. La mezcla seca se compactó con rodillos luego usando un compactador de rodillos Vector Feund TF Mini con rodillos "S", usando una presión de rodillos de 390 a 400 psí, una velocidad de rodillos de 3-4 rpm y una velocidad de tornillo de 4-6 rpm. Las cintas compactadas con los rodillos fueron molidas luego usando el Fitzmill M5A. El material molido se devolvió luego a un mezclador de doble envuelta y se mezcló durante 10 minutos, momento en el que se agregó el estearato de magnesio restante y la mezcla se mezcló durante 3 minutos adicionales. Los núcleos del comprimido se formaron luego usando una prensa para comprimidos Killian T100 usando una herramienta ovalada modificada de 7,88 mm por 14,42 mm. Se aplicó un recubrimiento al núcleo del comprimido usando los procedimientos indicados para DF-1 , excepto que la solución de recubrimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua, y acetona en una relación de pesos de 4,5/1,5/5/89 (% en peso) y representaba 7,5% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-17 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación DF-18 La forma de dosificación DF-18 consistía en partículas múltiples de liberación sostenida preparadas usando el siguiente procedimiento. Las partículas múltiples consistían en 40% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, 50% en peso de COMPRITOL 888 ATO (una mezcla de 13 a 21% en peso de monobehenato de glicerilo, 40 a 60% en peso de dibehenato de glicerilo y 21 a 35% en peso de tribehenato de glicerilo de Gattefossé Corporation of Paramus, Nueva Jersey) y 10% en peso de poloxamer 407 (vendido como LUTROL F127 por BASF Corporation de Mt. Olive, Nueva Jersey) y fueron preparados usando el siguiente procedimiento de fusión-congelado. Primero se fundieron el COMPRITOL 888 ATO y el LUTROL F127 a 90°C en un cilindro de jeringa calentado. Luego se agregó ziprasidona y la suspensión de la droga en los componentes fundidos se agitó durante 5 minutos a 700 rpm. Usando una bomba de jeringa se bombeó luego la suspensión de alimentación a una velocidad de 75 g/min al centro de un atomizador de disco rotativo. El atomizador de disco rotativo que fue hecho a medida consistía en un disco de acero inoxidable con forma de bol de 10,1 cm (4 pulgadas) de diámetro. La superficie del atomizador de disco rotativo se mantuvo a 100°C usando un calentador de película delgado debajo de la superficie del disco y el disco se hizo girar a 10.000 rpm. Las partículas múltiples formadas por el atomizador de disco rotativo fueron congeladas a aire ambiente y se recogieron un total de 25 g de partículas múltiples. El diámetro promedio de las múltiples partículas esféricas, lisas, fue de aprox. 110 Dm, como se determinó por microscopía electrónica de exploración (SEM). Forma de dosificación DF-19 La forma de dosificación DF-19 se preparó como sigue. Primero, se preparó un núcleo de liberación sostenida con recubrimiento entérico que comprendía un núcleo de liberación sostenida de matriz que contenía cristales de clorhidrato de ziprasidona recubiertos con polímero. Los cristales recubiertos fueron preparados usando el procedimiento descripto previamente, y contenían 35% en peso de ziprasidona activa recubierta con HPMCAS (grado H). Los comprimidos de matriz consistían en 30% en peso de los cristales recubiertos, 29% en peso de lactosa secada por rociado, 40% en peso de PEO (Poiyox WSRN-10) (100.000 daltons) y 1% de estearato de magnesio. Los comprimidos fueron preparados mezclando primero los cristales recubiertos, lactosa y PEO en un mezclador de doble envuelta durante 20 minutos, moliendo usando un molino Fizpatric M5A y luego mezclando en el mezclador de doble envuelta durante 20 minutos adicionales. Luego se agregó el estearato de magnesio y la mezcla se mezcló nuevamente durante 5 minutos. Los comprimidos fueron elaborados utlizando una prensa F usando 381 mg de la mezcla usando una herramienta con forma de caplet con dimensiones de 7,62 mm por 15,24 mm. Los núcleos de los comprimidos fueron comprimidos a una dureza de aprox. 12-14 kp. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa y tenía una masa total de aprox. 380 mg. La DF-19 fue recubierta luego con un recubrimiento entérico. La solución de recubrimiento consistía en 41 ,7% en peso de Eudragit L30-D55 y 2,5% en peso de trietilcitrato en 55,8% en peso de agua. Los recubrimientos fueron aplicados en una revestidora de cubetas LDCS-20. El peso del recubrimiento fue de 10% en peso del peso del núcleo no recubierto. El comprimido de matriz de liberación sostenida con recubrimiento entérico resultante tenía una masa total de aprox. 419 mg. A continuación se aplicó un recubrimiento de liberación inmediata al núcleo de liberación sostenida entérica. Se formó una suspensión de recubrimiento en acetona que contenía ziprasidona molida por chorros e hidroxipropil metil celulosa. La droga y el polímero son colectivamente 2 a 15% en peso de la suspensión. La suspensión se agitó durante una hora y se filtró a través de un tamiz de 250 Dm antes del uso para remover cualquier partícula de polímero que podría taponar potencialmente la tobera de rociado. Los núcleos de liberación sostenida con recubrimiento entérico son recubiertos en una revestidora de cubetas. Al finalizar el rociado, las formas de dosificación recubiertas son secadas en un secador de bandejas durante una hora a 40°C. Forma de dosificación DF-20 La forma de dosificación DF-20 se prepara usando el mismo procedimiento indicado para DF-6 con las siguientes excepciones. La composición que contiene la droga consiste en 38,4% en peso del co-liófilo descripto más arriba, 56,1% en peso de PEO (Poiyox WSR N80), 4,5% en peso de hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato (grado HF de Shin Etsu) y 1% en peso de estearato de magnesio). Forma de dosificación DF-21 La forma de dosificación DF-21 se prepara usando el mismo procedimiento indicado para DF-6 con las siguientes excepciones. La composición que contiene la droga consiste en 38,4% en peso del co-liófilo descripto más arriba, 56,1% en peso de PEO (Poiyox WSR N80), 2,25% en peso de hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato (grado HF de Shin Etsu), 2,25% en peso de hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato (grado MF de Shin Etsu), y 1% en peso de estearato de magnesio. Forma de dosificación DF-22 La forma de dosificación DF-22 se prepara usando el mismo procedimiento indicado para DF-6 con las siguientes excepciones. La composición que contiene la droga consiste en 38,4% en peso del co-liófilo descripto más arriba, 58,4%o en peso de PEO (Poiyox WSR N80), 1,15% en peso de hidroxipropil metilcelulosa acetato succínato (grado HF de Shin Etsu), 1,1% en peso de hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato (grado MF de Shin Etsu) y 1 % en peso de estearato de magnesio. Forma de dosificación DF-23 La forma de dosificación DF-23 se prepara usando el mismo procedimiento indicado para DF-14 con las siguientes excepciones. Los cristales recubiertos son preparados usando el procedimiento descripto previamente, y contenían 35% en peso de ziprasidona activa recubierta con una mezcla 1 :1 de HPMCAS (grado H) y HPMCAS (grado M). Forma de dosificación DF-24 La forma de dosificación DF-24 consiste en la forma de dosificación DF-23 que está recubierta con un recubrimiento entérico como se aplica en DF-15. Los cristales recubiertos son preparados usando el procedimiento descripto previamente, y contenían 35% en peso de ziprasidona activa recubierta con una mezcla 1 :1 de HPMCAS (grado H) y HPMCAS (grado M). Forma de dosificación DF-25 La forma de dosificación DF-25 se prepara usando el mismo procedimiento indicado para DF-14 con las siguientes excepciones. El comprimido de matriz consiste en 26,9% en peso del co-liófilo, 1,65% en peso de HPMCAS (grado H, Shin Etsu), 1 ,65% en peso de HPMCAS (grado M de Shin Etsu), 29% en peso de lactosa secada por rociado, 40% en peso de PEO (Poiyox WSRN-10) (100.000 daltons) y 1% en peso de estearato de magnesio. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contiene un total de 20 mg de ziprasidona activa. Forma de dosificación de control C1 La forma de dosificación de control C1 consistía en una cápsula de GEODON™ comercial que contenía 40 mgA de ziprasidona. La cápsula contenía clorhidrato de ziprasidona monohidrato, lactosa, almidón pregelatinizado, y estereato de magnesio. Forma de dosificación de control C2 La forma de dosificación de control C2 consistía en 22,65% en peso de mesilato de ziprasidona trihidrato, 66,10% en peso de lactosa, 10% en peso de almidón pregelatinizado y 1 ,25% en peso de estereato de magnesio en una cápsula de liberación inmediata. Cada cápsula contenía 20 mgA de ziprasidona. Forma de dosificación de control C3 La forma de dosificación de control C3 consistía en una cápsula de GEODON™ comercial que contenía 20 mgA de ziprasidona. La cápsula contenía clorhidrato de ziprasidona monohidrato, lactosa, almidón pregelatinizado, y estereato de magnesio. Forma de dosificación de control C4 La forma de dosificación de control C4 consistía en comprimidos de liberación inmediata que contenían 20 mgA de clorhidrato de ziprasidona monohidrato.

Para formar los comprimidos se mezclaron inicialmente 20,61% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, 51,14% en peso de lactosa anhidra, 20,0% en peso de celulosa microcristalina y 5,0% en peso de hidrsxipropil celulosa, durante 30 minutos usando un mezclador V. Luego se agregó 0,75% en peso de magnesio y se mezcló durante 3 minutos. La mezcla se compactó con rodillos en forma de cintas usando un compactador de rodillos Freund TF Mini con rodillos "DPS", a una velocidad de rodillos de 5 rpm, una fuerza de compactación de 30 kg/cm2 y una velocidad de tornillo de 18 rpm. Las cintas resultantes fueron granuladas usando un Cornil (197S) equipado con un impulsor 2A-1601-173 y un tamiz 2A-040G03122329 operado a 500 rpm. La granulación tenía volúmenes no derivados y derivados específicos de 1,66 y 1,12 cm3/g, respectivamente. El material granulado se agregó a un mezclador de doble envuelta y la mezcla se mezcló durante 10 minutos. Se agregó la cantidad final de estearato de magnesio (0,5% en peso) y la granulación se mezcló durante 3 minutos adicionales. Se usó una prensa para comprimidos Killian T-100 rotativa con una herramienta cóncava redonda estándar (SRC) de 5,55 mm para preparar comprimidos de 100 mg con una dureza objetivo de 6-8 kiloponds (kP). Se aplicaron a los comprimidos un recubrimiento de película White Opadry II (4% en peso del peso del comprimido) y un recubrimiento superior Clear Opadry (0,5% en peso del peso del comprimido) en una revestidora de cubetas Vector/Freund HCT-30. Pruebas de liberación in vitro Las pruebas de liberación in vitro de DF-1 a DF-18 fueron realizadas usando análisis de droga directo como sigue. Se colocó primero una forma de dosificación en un matraz Dissoette tipo 2 de USP agitado que contenía 900 ml de un medio de disolución de una solución tampón intestinal simulada. Para DF-1 a DF-9 el tampón intestinal simulado consistía en 50 mM de NaH2PO4 y 2% en peso de lauril sulfato de sodio ajustado a pH 7,5. Para DF-10 a DF-13, y DF-16 a DF-18, el tampón intestinal simulado consistía en 50 mM de de NaH2PO y 2% en peso de lauril sulfato de sodio, ajustado a pH 6,5. Para DF-14 y DF-15, el tampón intestinal simulado consistía en 6 mM de NaH2PO4 , 150 mM de NaCI y 2% en peso de lauril sulfato de sodio, ajustado a pH 6,5. En los matraces, la forma de dosificación fue colocada en un soporte de alambre para mantener la forma de dosificación separada del fondo del matraz, de tal modo que todas las superficies estaban expuestas a la solución tampón que se movía y las soluciones se agitaron usando paletas a una velocidad de 50 o 75 rpm. Se tomaron muestras del medio de disolución a intervalos periódicos usando un Disoette de automuestreo VanKel VK8000 con reemplazo de solución del receptor automático. La concentración de droga disuelta en el medio de disolución se determinó luego por HPLC a una absorbancia de UV de 315 nm usando una columna Reliance RxC8 Zorbax y una fase móvil que consistía en 55% (50 mM de dihidrógeno fosfato de potasio, pH 6,5)/45% de acetonitrilo. La concentración de la droga se calculó comparando la absorbancia UV de muestras con la absorbancia de estándares de drogas. La masa de droga disuelta en el medio de disolución se calculó luego de la concentración de la droga en el medio y el volumen del medio, y se expresó como un porcentaje de la masa de droga originalmente presente en la forma de dosificación. Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6 Tabla 6 (continuación) Los resultados para la cápsula GEODON™ comercial de liberación inmediata (IR) mostraron que más de 95% en peso de la ziprasidona había sido liberada durante las primeras 2 horas después de la introducción al medio de prueba in vitro. Las pruebas in vitro de la forma de dosificación DF-18 en partículas múltiples se realizaron usando el método de análisis de droga directo descripto más arriba con las siguientes excepciones. La forma de dosificación de partículas múltiples fue colocada en una pequeña cubeta y pre-humectada con una muestra del medio de disolución. Las partículas múltiples pre-humectadas fueron agregadas luego al medio de disolución en el momento cero. El medio de disolución se agitó usando paletas a una velocidad de 50 rpm. Se agregó una cantidad suficiente de las partículas múltiples al medio de disolución de modo que la concentración de ziprasidona, una vez que se liberó toda la ziprasidona, era de 90 DgA/ml. Las concentraciones de la droga se determinaron usando HPLC como se describió más arriba. Los resultados se encuentran en la Tabla 7. Tabla 7 De los datos en las Tablas 6 y 7, se calcularon los tiempos para liberar 80% en peso y 90%o en peso de la ziprasidona originalmente presente en las formas de dosificación y se presentan en la Tabla 8. Tabla 8 Ejemplo 1 Las formas de dosificación de liberación sostenida DF-1 y DF-2 y la forma de dosificación de control C1 fueron probadas en pruebas in vivo en seres humanos en un estudio Fase 1 , abierto, aleatorizado, cruzado, de una sola dosis en sujetos sanos. Voluntarios humanos sanos recibieron las formas de dosificación en el estado alimentado, cada forma de dosificación contenía 40 mgA de ziprasidona. Se recogieron muestras de plasma en diversos tiempos post-dosis y se determinaron las concentraciones de ziprasidona. La Tabla 9 muestra Cmax (ng/ml), AUCo-mf (ng-h/ml) y Tmax (h) obtenidos para estas pruebas. Los resultados presentados en la Tabla 9 son después de la dosis inicial y no son valores en estado estable. Tabla 9 Los datos en la Tabla 9 muestran que las formas de dosificación de liberación sostenida DF-1 y DF-2 proporcionaron valores Cmax que eran menores que los del control de liberación inmediata, proporcionando valores Cmax que eran 85% y 44% de los proporcionados por C1 , respectivamente. Además, las relaciones entre Cmas/C2 para DF-1 y DF-2 son menores que las proporcionados por C1. Ejemplo 2 Las formas de dosificación de liberación sostenida DF-4 y DF-5 fueron probadas en pruebas in vivo en seres humanos usando los procedimientos indicados en el Ejemplo 1. Voluntarios humanos sanos recibieron las formas de dosificación en el estado alimentado. Cada sujeto recibió dos comprimidos de DF-5 de modo que se administraron 40 mgA de ziprasidona. Se recogieron muestras de plasma en diversos tiempos post-dosis y se determinaron las concentraciones de ziprasidona. La Tabla 10 muestra Cmax (ng/ml), AUCo-inf (ng-h/ml) y Tmax (h) obtenidos para estas pruebas, sí como también los valores C?2 y C2 . Los resultados presentados en la Tabla 10 son después de la dosis inicial y no son valores en estado estable. En la Tabla 10 se incluyen también los resultados para el C1 de control de liberación inmediata, previamente descripto.

Tabla 10 Los datos en la Tabla 10 muestran que las formas de dosificación de liberación sostenida DF-4 y DF-5 proporcionaron valores Cmax que eran menores que los del control C1 , proporcionando valores Cmax que eran 37% de los proporcionados por C1 , respectivamente. Además, las relaciones entre Cmas/C24 para DF-4 y DF-5 eran menores que las proporcionados por C1. Ejemplo 3 Las formas de dosificación de liberación sostenida DF-3, DF-7, DF-8, DF-9, DF-10, DF-11 , DF-15 y la forma de dosificación de control C1 fueron probadas en pruebas in vivo usando perros beagle en el estado alimentado. Los perros recibieron una lata de dieta líquida canina Clinicare el día antes del estudio. A los perros se les permitió el acceso a agua ad libitum. En la mañana del estudio se administró a los perros 50 g de alimento seco y se les dejó comer durante 15 minutos. Después que los perros terminaron de comer se les administró la forma de dosificación especificada con 50 ml de agua por medio de gavaje inmediatamente después de la administración de la dosis. Luego se colocaron los perros en jaulas de metabolismo o caniles individuales para el resto del estudio. Se les permitió acceso libre al agua y se les dieron raciones normales de comida 8 horas después de la administración de la dosis. Se recogieron muestras de 6 ml de sangre de la vena yugular o cefálica usando un tubo separador de suero plasmático que contenía heparina sódica con una aguja de calibre 20 a las 0, 0,5, 1 , 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras fueron centrifugadas en una centrifugadora refrigerada (5°C) a 2500 rpm durante 15 minutos. Las muestras plasmáticas resultantes fueron vertidas en tubos plásticos criogénicos de 2 ml y almacenados en un freezer (-20°C) dentro de los 30 minutos después de la toma de muestras. Las muestras fueron analizadas luego usando HPLC. La Tabla 11 resume los resultados de estas pruebas. Los resultados presentados en la Tabla 11 son después de la dosis inicial y no son valores en estado estable.

Tabla 11 Los datos en la Tabla 11 muestran que las formas de dosificación sostenida proporcionaron una Cmax menor que el C1 de control de liberación inmediata, con valores Cmax que eran 17% a 40% de los obtenidos con C1. Las formas de dosificación de liberación sostenida también proporcionaron relaciones de Cmax/C2 que eran significativamente menores que las proporcionadas por el (C1) de control de liberación inmediata, con valores que oscilaban entre menos de 13% y menos de 40% de C1. Ejemplo 4 Se realizaron estudios en el hombre de las dos formas de dosificación de ziprasidona, de liberación inmediata y de liberación sostenida, y se usaron los resultados como la base para un estudio modelo para determinar las formas de dosificación apropiadas para lograr concentraciones en estado estable deseadas de ziprasidona en sangre. Los resultados del modelo pueden ser usados para preparar formas de dosificación que proporcionen relaciones Cmax (sangre), Cm¡n (sangre) y Cmax/Cm¡n preferidos. Los datos de la concentración en sangre versus tiempo fueron recogidos de los resultados del estudio conducido en el Ejemplo 1 para la forma de dosificación de liberación sostenida DF-2 y la cápsula oral de liberación inmediata C1. Además, se recogieron los datos de concentración en sangre versus tiempo de un estudio separado para el comprimido de liberación inmediata C4. Los datos fueron ajustados usando un modelo farmacocinético de un compartimiento con absorción de primer orden y eliminación. Los parámetros farmacocinéticos derivados promedio del modelo se informan en la Tabla 12: Tabla 12 (CL/F = Depuración/Biodisponibilidad oral; V = volumen de distribución; Ka = constante de velocidad de absorción; Tretardo = retardo de tiempo; y AUC = concentración de ziprasidona en el área de sangre bajo la curva). Los resultados del modelo fueron usados luego para calcular varias concentraciones de sangre en estado estable de ziprasidona (plasma) para varias formas de dosificación modelo a diferentes intervalos de dosis. Las concentraciones de ziprasidona en sangre (plasma) en estado estable calculados y los parámetros farmacocinéticos se muestran en la Tabla 13.

Tabla 13 (BID = dosificación dos veces por día; QD = dosificación una vez por día; Tmáx es tiempo en horas a Cmax). Los resultados muestran que se espera que cada una de las formas de dosificación de liberación sostenida alcance una performance mejorada con respecto a la cápsula oral de liberación inmediata (IR) y el comprimido de liberación inmediata (IR). Por ejemplo, comparando la cápsula oral de liberación inmediata de 60 mgA con la forma de dosificación de liberación sostenida de 60 mgA, la forma de dosificación de liberación sostenida disminuye significativamente la Cmax, mientras que provee aproximadamente la misma Cmin. Se espera que la Cmax para la cápsula oral de liberación inmediata de 60 mgA sea de 155 ng/ml, mientras que la Cmax para la forma de dosificación de liberación sostenida se cree que será de 104 ng/ml. El modelo indica además que dosis más altas de ziprasidona pueden ser administradas en una forma de liberación sostenida sin aumentar la Cmax con respecto a una forma de dosificación de liberación inmediata (IR) que contiene la misma cantidad de ziprasidona. Por ejemplo, el modelo predice que una forma de dosificación de liberación sostenida de 90 mgA proporcionará una Cmax de 156 ng/ml y una Cm¡n de 91 ,8 ng/ml. Por contraste, una cápsula oral de liberación inmediata proporcionaría una Cmax de 155 ng/ml, pero una Cm¡n de sólo 59 ng/ml. Por lo tanto, el modelo predice que una forma de dosificación de liberación sostenida que tiene 50% más de ziprasidona no aumentará significativamente la Cmax pero si aumentará significativamente la Cm¡n en comparación con una cápsula oral de liberación inmediata. Además, la forma de dosificación de liberación sostenida provee concentraciones de ziprasidona en sangre (plasma) en estado estable calculadas que podrían permitir una administración una vez por día para algunas dosis de ziprasidona. La forma de dosificación de liberación sostenida que contiene 120 mgA de ziprasidona cuando se administra una vez por día provee una Cmin de 25,1 ng/ml y una Cmax de 148 ng/ml, estando ambas dentro del alcance de las concentraciones en sangre en estado estable deseadas para ziprasidona. Por contraste, se predice que una cápsula oral IR que contiene 120 mgA de ziprasidona proporciona una Cm¡n de 16,6 ng/ml, que es menos que la concentración de ziprasidona en sangre mínima deseada de 20 ng/ml. Finalmente, los resultados del modelo fueron combinados luego para predecir la performance de formas de dosificación que tienen tanto partes de liberación inmediata (IR) como partes de liberación sostenida (SR). Los resultados del modelo para DF-2 fueron combinados con los resultados del modelo de C4 suponiendo que la respuesta de la dosis era simplemente lineal. Por ejemplo, la formulación "SR30+IR30" se corresponde con una forma de dosificación que tiene una parte de liberación sostenida de 30 mgA y una parte de liberación inmediata de 30 mgA, en donde la parte de liberación sostenida se comporta como DF-2 y la parte de liberación inmediata se comporta como C4. Los resultados del modelo se muestran en la Tabla 15, mostrándose los resultados calculados para una cápsula oral de liberación inmediata (C1) de 60 mgA para comparación: Tabla 15 (SR se corresponde con los parámetros derivados de DF-2 mientras que IR se corresponde con los parámetros derivados de C4). Los resultados muestran que se predice que las formas de dosificación que tienen partes de liberación inmediata y partes de liberación sostenida lograrán una buena performance. Se predice que todas las formas de dosificación alcanzarán una Cm¡n en estado estable de más de 50 ng/ml y una Cma? de menos de 330 ng/ml. Se predice que varias de las formas de dosificación proporcionarán una Cm¡n en estado estable mayor que 50 ng/ml y una Cmax en estado estable menor que 200 ng/ml: SR30+IR30; SR30+IR45; SR40+IR30; y SR60+IR30. La Fig. 1 muestra concentraciones en sangre de ziprasidona calculadas del modelo de la forma de dosificación SR30+IR30. La línea entera muestra la concentración en sangre (plasma) de ziprasidona calculada después de la dosis inicial, mientras que la línea de rayas muestra la concentración en sangre (plasma) de ziprasidona en estado estable. La Fig. 2 muestra los resultados calculados para la forma de dosificación SR60+IR30. En ambos casos, se predice que las formas de dosificación alcanzarán una Cm¡n en estado estable de más de 50 ng/ml y una Cma? en estado estable de menos de 200 ng/ml. Los términos y expresiones que se emplearon en la memoria que antecede se usan aquí como términos descriptivos y no limitativos, y no existe la intención, en el uso de tales términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descriptas o partes de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención es definido y limitado solamente por las reivindicaciones siguientes.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES I.Una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ziprasidona y un medio de liberación sostenida para liberar por lo menos una parte de dicha ziprasidona, en donde después de la administración para alcanzar un estado estable, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de ziprasidona en sangre mínima (Cm¡n) en estado estable de por lo menos 20 ng/ml y una concentración de ziprasidona en sangre máxima (Cmax) en estado estable de menos de 330 ng/ml. 2.Una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ziprasidona, liberando dicha forma de dosificación no más de 90% en peso de dicha ziprasidona de dicha forma de dosificación durante las primeras 2 horas después de la administración a una zona de uso in vitro, en donde dicha forma de dosificación comprende por lo menos 30 mgA de ziprasidona y dicha zona de uso in vitro es 900 ml de un medio de disolución de una solución tampón intestinal simulada. 3. Una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ziprasidona y un medio de liberación sostenida para liberar por lo menos una parte de dicha ziprasidona, en donde dicha por lo menos una parte de dicha ziprasidona en dicho medio de liberación sostenida es por lo menos una de ziprasidona cristalina y ziprasidona combinada con una ciclodextrina. 4.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en donde dicha forma de dosificación libera no más de 90% en peso de dicha ziprasidona de dicha forma de dosificación durante las primeras 2 horas después de la administración a una zona de uso in vitro, en donde dicha forma de dosificación comprende por lo menos 30 mgA de ziprasidona, y dicha zona de uso in vitro es 900 ml de un medio de disolución de una solución tampón intestinal simulada que consiste en 50 mM de NaH2PO4 con 2% en peso de lauri! sulfato de sodio a pH 7,5 y 37°C. 5.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha forma de dosificación libera no más de 80% en peso de dicha ziprasídona durante las primeras 2 horas después de la administración a dicha zona de uso. 6. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha forma de dosificación libera no más de 70% en peso de dicha ziprasidona durante las primeras 2 horas después de la administración a dicha zona de uso. 7. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha forma de dosificación libera no más de 80% en peso de dicha ziprasidona durante las primeras 2 horas después de la administración a dicha zona de uso. d.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tiempo para liberar por lo menos aprox. 80% en peso de dicha ziprasidona en dicha forma de dosificación es de por lo menos 4 horas. 9.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tiempo para liberar por lo menos aprox. 80% en peso de dicha ziprasidona en dicha forma de dosificación es de por lo menos 6 horas. 10.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde no más de 70% en peso de dicha ziprasidona es liberada en dicha zona de uso durante las primeras 2 horas después de la administración. 11. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después de la administración a un paciente dos veces por día, dicha forma de dosificación proporciona una relación de estado estable entre dicha Cmax y dicha Cmín que es menor que 2,6. 12.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha relación de estado estable entre dicha Cmax y dicha Cm¡n es menor que 2,4. 13. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha relación de estado estable entre dicha Cma? y dicha Cmin es menor que 2,2. 14.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde después de la administración a un paciente una vez por día, dicha forma de dosificación proporciona una relación de estado estable entre dicha Cmax y dicha Cm¡n que es menor que 12. 15.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha relación de estado estable entre dicha Cmax y dicha Cm,n es menor que 10. 16.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicha relación de estado estable entre dicha Cmax y dicha Cm¡n es menor que 8. 17.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde después de la administración a un paciente en el estado alimentado, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de ziprasidona en sangre mínima (Cm¡n) en estado estable de por lo menos 20 ng/ml. 18.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, en donde dicha Cm¡n es de por lo menos 35 ng/ml. 19. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicha Cm¡n es de por lo menos 50 ng/ml. 20. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde después de la administración a un paciente en el estado alimentado, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de ziprasidona en sangre máxima (Cm¡n) en estado estable de menos de 330 ng/ml. 21.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o 20, en donde dicha Cma? es menor que 265 ng/ml. 22. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicha Cmax es menor que 200 ng/ml. 23. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha forma de dosificación proporciona un área de estado estable bajo la curva de concentración de ziprasidona en sangre versus tiempo durante doce horas después de la administración en el estado alimentado que es de por lo menos 240 ng-h/ml cuando se administra dos veces por día. 24.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una relación entre dicha Cmax y dicha Cm¡n es menor que la relación entre la concentración de ziprasidona en sangre máxima en estado estable y la concentración de ziprasidona en sangre mínima en estado estable proporcionada por una cápsula oral de liberación inmediata de control administrada a la misma frecuencia de dosificación, consistiendo dicha cápsula oral de liberación inmediata de control esencialmente en clorhidrato de ziprasidona monohidrato, lactosa, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio, y conteniendo dicha cápsula oral de liberación inmediata de control la misma cantidad de ziprasidona que dicha forma de dosificación. 25.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde dicha forma de dosificación proporciona una relación entre una concentración de ziprasidona en sangre máxima (Cmax) en estado estable y una concentración de ziprasidona en sangre mínima (Cmin) en estado estable que es no mayor que la relación entre la concentración de ziprasidona en sangre máxima en estado estable y la concentración de ziprasidona en sangre mínima en estado estable proporcionada por una cápsula oral de liberación inmediata de control administrada a la misma frecuencia de dosificación, consistiendo dicha cápsula de liberación inmediata de control esencialmente en clorhidrato de ziprasidona monohidrato, lactosa, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio, y conteniendo dicha cápsula oral de liberación inmediata de control la misma cantidad de ziprasidona que dicha forma de dosificación. 26.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde dicha forma de dosificación proporciona una biodisponibilidad relativa de por lo menos 50% con respecto a una cápsula oral de liberación inmediata de control, consistiendo dicha cápsula oral de liberación inmediata de control esencialmente en una cantidad equivalente de ziprasidona activa en forma de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, lactosa, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio. 27.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha ziprasidona es cristalina. 28. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 27, en donde un diámetro de partículas promedio de volumen ponderado de dicha ziprasidona cristalina es menor que aprox. 10 Dm. 29.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha ziprasidona es una forma de solubilidad mejorada. 30.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicha ziprasidona es una forma de sal de alta solubilidad. 31. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 29, que comprende además una ciclodextrina.- 32. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un agente solubilizante. 33. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32, en donde dicho agente solubilizante es una ciclodextrina. 34.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un inhibidor de precipitación. 35.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho inhibidor de precipitación es un polímero. 36.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 35, en donde dicho inhibidor de precipitación es seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa ftalato, y carboxi metil etil celulosa. 37. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dicho inhibidor de precipitación es hidroxipropilmetil celulosa acetato succinato. 38. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 35, en donde dicho inhibidor de precipitación está presente como un recubrimiento en dicha ziprasidona. 39. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende por lo menos una parte de dicha ziprasidona en una forma de solubilidad mejorada y un inhibidor de precipitación. 40. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, que comprende por lo menos 30 mgA de dicha ziprasidona. 41.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde por lo menos 5% en peso de dicha forma de dosificación es ziprasidona. 42. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde por lo menos 10% en peso de dicha ziprasidona es liberada dentro de la primera hora después de la administración a dicha zona de uso. 43.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 42, que comprende además una parte de liberación inmediata. 44.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha forma de dosificación es un comprimido osmótico. 45.La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha forma de dosificación es un comprimido de matriz. 46. Un método para tratar a un paciente que requiere ziprasidona, que comprende administrar la forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 47.EI método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde dicha forma de dosificación es administrada sólo una vez por día. 48. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde dicha forma de dosificación es administrada por lo menos dos veces por día. 49.EI método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde dicha forma de dosificación es administrada dos veces por día. 50.EI método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde la dosis diaria es de por lo menos 40 mgA de ziprasidona. 51.La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 37, en donde dicho hidroxipropilmetil celulosa acetato succinato comprende el grado H y el grado M de dicho hidroxipropilmetil celulosa acetato succinato.