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WO2010053127A1 - α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤 - Google Patents

α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤 Download PDF

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Publication number
WO2010053127A1
WO2010053127A1 PCT/JP2009/068914 JP2009068914W WO2010053127A1 WO 2010053127 A1 WO2010053127 A1 WO 2010053127A1 JP 2009068914 W JP2009068914 W JP 2009068914W WO 2010053127 A1 WO2010053127 A1 WO 2010053127A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/068914
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正森 菅原
友浩 檀上
高雄 中島
真一 内田
範明 上坂
崇子 堀田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of WO2010053127A1 publication Critical patent/WO2010053127A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to an ⁇ 1GABA A receptor modulator or ⁇ 5GABA A receptor modulator having a pyridopyrimidone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • GABA A and GABA C receptors with built-in ion channels and GA protein B- coupled GABA B receptors, of which GABA A receptors are four-transmembrane subunits.
  • a heteropentameric structure consisting of The subunit types are: ⁇ : 6 species ( ⁇ 1-6), ⁇ : 3 species ( ⁇ 1-3), ⁇ : 3 species ( ⁇ 1-3), ⁇ : 3 species ( ⁇ 1-3) and ⁇ , ⁇ , ⁇ is one each, but most receptors are composed of three types, ⁇ , ⁇ , and ⁇ .
  • GABA A receptors, Cl contained in the receptor by binding of GABA - increasing the permeability of the ion channel, Cl - is possible to suppress the excitation of nerve cells are known by influx of ions.
  • an agonist binds to the benzodiazepine binding site contained in the GABA A receptor, and acts to enhance the action of GABA for GABA A receptor, Cl - increase the flux of ions.
  • benzodiazepine derivatives such as diazepam have anticonvulsant, anti-anxiety, muscle relaxation, hypnosis, and amnesia effects, so GABA A receptors are epilepsy, anxiety, muscle contraction, arousal, learning / memory, etc. [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 300, p. 2 (2002)].
  • the pharmacological actions of these GABA and benzodiazepine derivatives are considered to be based on the diversity of ⁇ subunits constituting the GABA A receptor and the distribution of in vivo expression of each subtype.
  • GABA A receptors containing ⁇ 1 subunits ⁇ 1GABA A receptors
  • ⁇ 1GABA A receptors are known to be widely distributed in the brain.
  • benzodiazepine receptor inverse agonists have been reported to improve cognitive function and promote arousal [Nature (321), p.864 (1986), pharmacology, biochemistry, And Behavior (Pharmacology Biochemistry and Behavior), Volume 35, p. 889 (1990)].
  • Benzodiazepine receptor antagonists have been reported for use in overdose benzodiazepines to release sedation and improve respiratory depression [Emergency Medicine Journal, Vol. 23, p. 162. (2006)].
  • ligands for the ⁇ 1GABA A receptor include, for example, sleep disorders, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, Down syndrome, cerebrovascular dementia, and cognitive impairment associated with psychiatric / neurological diseases ( Treatment and / or prevention of central nervous system diseases such as ataxia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc., or release of sedation with sedative hypnotics, anesthetics, muscle relaxants, benzodiazepines and Expected to improve respiratory depression.
  • GABA A receptor containing ⁇ 2 subunit exists mainly in the limbic system
  • GABA A receptor containing ⁇ 3 subunit ⁇ 3GABA A receptor
  • GABA A receptor containing ⁇ 5 subunit ( ⁇ 5GABA A receptor) is localized particularly in the hippocampus, and mice lacking this receptor reported higher spatial learning / memory ability than wild type. [The Journal of Neuroscience, Vol. 22, p. 5572 (2002)].
  • inverse agonists to ⁇ 5GABA A receptor show an effect of improving cognitive function, and ⁇ 5GABA A receptor is considered to be involved in learning and memory [Journal of Medicinal Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry), 47, p. 5829 (2004)].
  • ligands for ⁇ 5GABA A receptor are cognitive dysfunctions associated with Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, neuropsychiatric disorders (e.g. attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, Bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc.), and are expected as therapeutic and / or preventive drugs for central nervous system diseases such as drug dependence (such as alcoholism).
  • neuropsychiatric disorders e.g. attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, Bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc.
  • drug dependence such as alcoholism
  • Examples of ⁇ 1GABA A receptor modulators include imidazopyridine derivatives (Patent Document 1), imidazopyrazine derivatives (Patent Document 2), pyrazolopyrimidine derivatives (Patent Document 3), quinolone derivatives (Patent Document 4), cinnoline derivatives ( A large number of compounds such as Patent Document 5) are known.
  • Examples of ⁇ 5GABA A receptor modulators include imidazotriazolobenzodiazepine derivatives (Patent Document 6), imidazopyridine derivatives (Patent Document 7), triazoloindane derivatives (Patent Document 8), and triazolopyridazine derivatives (Patent Document 9). Many compounds such as phenylpyridazine derivatives (Patent Document 10) are known.
  • a compound represented by the following formula (A) (Patent Document 11) is known as a compound having a lower alkyl substituted with an aryl group at the 2-position.
  • compounds represented by the following formulas (B) and (C) (Patent Document 12, Non-Patent Document 1) and the like are also known as compounds having an amino group substituted with a lower alkyl group at the 2-position.
  • a compound represented by the following (D) (Patent Document 13) is also known.
  • compounds having a lower alkyl group at the 1-position and a hydrogen atom at the 2-position compounds represented by the following formulas (E) and (F) (Non-patent Document 2) are also known.
  • An object of the present invention is to provide an ⁇ 1GABA A receptor modulator, an ⁇ 5GABA A receptor modulator or the like containing a pyridopyrimidone derivative as an active ingredient. Another object is to provide an ⁇ 1GABA A receptor modulator, a novel pyridopyrimidone derivative having an ⁇ 5GABA A receptor modulatory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (30).
  • R 1 represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted cycloalkyl
  • R 2 represents optionally substituted lower alkyl.
  • R 3 represents —NR 6 R 7 ( In the formula, R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted.
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, halogen, hydroxy, Nitro, azide, amino, cyano, carboxy, formyl, lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkynyl optionally having substituent, substituent Lower alkanoyl optionally substituted Lower alkoxy which may have a group, cycloalkyl which may have a substituent, lower alkylamino which may have a substituent, di-lower alkylamino which may have a substituent, Aryl which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent, aroyl which may have a substituent, aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, substituent Represents an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic alkyl which may have a substituent, substituent Represents an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an
  • R 1 represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted cycloalkyl
  • R 2 represents optionally substituted lower alkyl.
  • R 3 represents —NR 6 R 7 ( In the formula, R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted.
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, halogen, hydroxy, Nitro, azide, amino, cyano, carboxy, formyl, lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkynyl optionally having substituent, substituent Lower alkanoyl optionally substituted Lower alkoxy which may have a group, cycloalkyl which may have a substituent, lower alkylamino which may have a substituent, di-lower alkylamino which may have a substituent, Aryl which may have a substituent, aralkyl which may have a substituent, aroyl which may have a substituent, aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, substituent An aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic alkyl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic alky
  • R 1A represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted cycloalkyl
  • R 2A represents optionally substituted lower alkyl.
  • R 3A represents —NR 6A R 7A ( In the formula, R 6A and R 7A are the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl optionally having substituent (s), a lower alkenyl optionally having substituent (s), or a substituent (s).
  • R 3A is not unsubstituted aryl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof (however, 2-butyl Except -5-methyl-7-methylamino-1-[(2 '-(tetrazol-5-yl) biphen-4-yl) methyl] pyrido [2,3-d] pyrimidin-4 (1H) -one ).
  • R 1A is a hydrogen atom.
  • R 3A is tetrahydroisoquinolin-2-yl or tetrahydroisoquinolin-2-yl having 1 or 2 substituents, or a pyridopyrimidone derivative according to (3) or (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt.
  • R 3A is piperazin-1-yl substituted with an aromatic heterocyclic group at the 4-position or tetrahydropyridin-1-yl substituted with an aromatic heterocyclic group at the 4-position (3) or (4) The described pyridopyrimidone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (10) The pyridopyrimidone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (3) to (9), wherein R 2A is lower alkyl optionally having substituent (s).
  • (11) The pyridopyrimidone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (3) to (9), wherein R 2A is cycloalkyl which may have a substituent.
  • a method for modulating an ⁇ 1GABA A receptor comprising administering an effective amount of the compound according to any one of (1) or (3) to (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Treatment of a disease associated with ⁇ 1GABA A receptor comprising administering an effective amount of the compound according to any one of (1) or (3) to (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • And / or preventive methods comprising administering an effective amount of the compound according to any one of (2) or (3) to (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides an ⁇ 1GABA A receptor modulator or ⁇ 5GABA A receptor modulator containing a pyridopyrimidone derivative as an active ingredient.
  • various diseases involving ⁇ 1GABA A receptor that regulate ⁇ 1GABA A receptor eg sleep disorders, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, cognitive impairment associated with psychiatric / neurological disorders
  • central nervous disease such as attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome
  • treatment and / or prevention drugs or sedative hypnotics, anesthetics
  • Useful as a muscle relaxant, benzodiazepine release sedation and respiratory suppression or has ⁇ 5GABA A receptor modulation, such as Alzheimer's disease, schizophrenia, cerebrovascular dementia, drug dependence ( A novel pyridopyrimidone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful for the treatment and / or prevention of alcohol dependence, etc. .
  • the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I).
  • Examples of the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxy, lower alkylamino and di-lower alkylamino include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically methyl, ethyl Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • lower alkenyl examples include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, etc. Can be given.
  • lower alkynyl examples include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • aryl and the aryl moiety of aralkyl and aroyl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
  • aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic alkyl examples include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic fragrance containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group part of the aliphatic heterocyclic alkyl include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic fat containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a heterocyclic heterocyclic group a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring, and a condensed aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom More specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolinyl, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl 5,6-dihydro-2H-pyranyl, oxazolidinyl, mole Lino, morpholinyl, thioxazolidinyl, thiomorpholinyl, 2H-oxazolyl
  • Examples of the aralkyl and the alkylene moiety of the aromatic heterocyclic alkyl and the aliphatic heterocyclic alkyl include linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically methylene, ethylene, propylene, tetra Examples include methylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene and the like.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is , Which may contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms), condensed bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered rings and containing at least one nitrogen atom ( The condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, Imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidin
  • the lower alkoxy which may have a substituent, the lower alkylamino which may have a substituent, and the di-lower alkylamino which may have a substituent may be the same or different.
  • R X and R Y are the same or different, a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, an aromatic heterocyclic group, C 7-16 aralkyl, C 2 -11 alkanoyl, C 7-15 aroyl, C 1-10 alkoxycarbonyl or C 7-16 aralkyloxycarbonyl), C 2-11 alkanoyl, C 7-15 aroyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 6- And a substituent selected
  • substituent in the aromatic heterocyclic alkyl optionally having the same or different, for example, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 1-10 alkyl, having 1 to 3 substituents, Trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl, -NR X R Y (wherein , R X and R Y are the same meanings as defined above, respectively),
  • an optionally substituted cycloalkyl an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an optionally substituted aliphatic heterocyclic alkyl or an adjacent nitrogen atom
  • the substituents in the nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent may be the same or different, for example, oxo, halogen, hydroxy, hydroxyethyl, sulfanyl, nitro, cyano having 1 to 3 substituents.
  • Examples of the C 1-10 alkyl moiety of diC 1-10 alkylcarbamoyl include the groups exemplified above for the lower alkyl.
  • the two C 1-10 alkyls in the diC 1-10 alkylcarbamoyl may be the same or different.
  • the C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl moiety cycloalkoxy, e.g. groups mentioned for illustrative said cycloalkyl is exemplified.
  • Examples of the aryl moiety of C 6-14 aryl and C 6-14 aryloxy, C 7-15 aroyl, C 7-15 aroyloxy and C 6-14 aryloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples.
  • Examples of the aromatic heterocyclic moiety of the aromatic heterocyclic carbonyl include the groups exemplified above for the aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the aryl moiety of C 7-16 aralkyloxy, C 7-16 aralkyl, and C 7-16 aralkyloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl, and examples of the alkyl moiety include, for example, the alkylene part of the aralkyl.
  • the groups mentioned in the above examples are exemplified.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen include the groups exemplified in the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen.
  • the aliphatic heterocyclic alkyl has the same meaning as described above.
  • R 1A is a hydrogen atom
  • R 2A is optionally substituted lower alkyl
  • R 3A is —NR 6A R 7A (wherein R 6A and R 7A are each As defined above, a compound in which R 4A is a hydrogen atom or R 5A is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl is preferable.
  • R 1A is a hydrogen atom
  • R 2A is an optionally substituted lower alkyl
  • R 3A is —NR 6AA R 7AA (wherein R 6AA and R 7AA Are as defined above)
  • R 4A is a hydrogen atom or R 5A is a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having substituent (s) are preferred.
  • R 1A is a hydrogen atom
  • R 2A is a lower alkyl optionally having substituent (s)
  • R 3A is tetrahydroisoquinolin-2-yl or a tetrahydro having 1 or 2 substituents Isoquinolin-2-yl, isoindoline-2-yl or isoindoline-2-yl having 1 or 2 substituents, or piperazin-1-yl or 4-position substituted with an aromatic heterocyclic group at the 4-position
  • the compound is tetrahydropyridin-1-yl substituted with an aromatic heterocyclic group
  • R 4A is a hydrogen atom
  • R 5A is a hydrogen atom or a lower alkyl which may have a substituent.
  • the ⁇ 1GABA A receptor modulator means an ⁇ 1GABA A receptor agonist, an ⁇ 1GABA A receptor antagonist, or an ⁇ 1GABA A receptor inverse agonist.
  • the ⁇ 5GABA A receptor modulator means an ⁇ 5GABA A receptor agonist, an ⁇ 5GABA A receptor antagonist or an ⁇ 5GABA A receptor inverse agonist, and an ⁇ 5GABA A receptor inverse agonist is preferred.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compounds (I) and (IA) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds (I) and (IA) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, and citric acid.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, and the like.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable ammonium salt include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include morpholine and piperidine.
  • Examples of pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamine. Addition salts and the like.
  • the ⁇ 1GABA A receptor modulator of the present invention can be used for various diseases involving the ⁇ 1GABA A receptor (for example, sleep disorders, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, and cognitive impairment associated with psychiatric / neurological disorders.
  • diseases involving the ⁇ 1GABA A receptor for example, sleep disorders, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, and cognitive impairment associated with psychiatric / neurological disorders.
  • central nervous disease such as attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome
  • treatment and / or prevention drugs or sedative hypnotics, anesthetics
  • It is used as a muscle relaxant, a benzodiazepine-based sedation release agent, and an agent for improving respiratory depression.
  • Examples of the disease involving the ⁇ 5GABA A receptor to be treated and / or prevented by the ⁇ 5GABA A receptor modulator of the present invention include Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, and cognitive dysfunction associated with a psychiatric / neurological disorder ( For example, attention-deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc.), central nervous system diseases such as drug dependence (such as alcoholism), and the like.
  • a psychiatric / neurological disorder For example, attention-deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc.
  • central nervous system diseases such as drug dependence (such as alcoholism), and the like.
  • Compound (I) can be produced according to the following steps. Manufacturing method 1 Among compounds (I), compound (IA) in which R 3 is —NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are as defined above) can be produced by the following steps. .
  • Process 1 Compound (a-3) is preferably compound (a-1), preferably 1 to 20 equivalents of compound (a-2), in the absence of solvent or in a solvent, preferably 1 to 20 equivalents of a base.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used or, if necessary, at a temperature higher than the boiling point using a microwave reactor for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-1) is obtained as a commercially available product, or by the method described in US5200522 or a method analogous thereto.
  • a known method from the corresponding carboxylic acid compound [for example, Experimental Chemistry Course 5th edition, Volume 16, p.119, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2005)] or a method according to them, or the corresponding nitrile It can also be obtained by subjecting the compound to hydrolysis [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 16, p.135, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2005)].
  • Compound (a-2) is obtained as a commercially available product or obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course 5th edition, Volume 14, p.351, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2005)] or a method analogous thereto. It is done.
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), N, N-dimethylaminopyridine.
  • DMAP potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4- Examples include dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), pyridine, water, etc., either alone or in combination.
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMA N-dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Process 2 Compound (a-5) is preferably compound (a-3) with 1 to 200 equivalents of compound (a-4a) in the absence of a solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of an acid.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-4a) is obtained as a commercially available product or obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course 5th edition, Volume 16, p.95, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2005)] or a method analogous thereto. It is done.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, and the like.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, acetonitrile, THF, ethyl acetate, diethyl ether, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine. , Acetic acid, acetic anhydride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • compound (a-5) is preferably compound (a-3), preferably 1 to 20 equivalents of compound (a-4b), without solvent or in a solvent, preferably 1 to 20 equivalents of a base. It can also be obtained by reacting in the presence at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-4b) can be obtained as a commercially available product or by a known method [for example, Experimental Chemistry Course 5th edition, Volume 16, p.99, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2005)] or a method analogous thereto. It is done.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, DBU, DMAP, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, Examples thereof include potassium hydroxide and potassium phosphate.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, acetonitrile, THF, ethyl acetate, diethyl ether, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine.
  • Process 3 Compound (IA) is preferably compound (a-5) with 1 to 20 equivalents of compound (a-6) in the absence of a solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used or, if necessary, at a temperature higher than the boiling point using a microwave reactor for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-6) is obtained as a commercially available product or obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course 5th edition, Volume 14, p.351, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2005)] or a method analogous thereto. It is done.
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, DBU, DMAP, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, Examples thereof include potassium hydroxide and potassium phosphate.
  • the solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, acetonitrile, THF, ethyl acetate, diethyl ether, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine. , Acetic acid, acetic anhydride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Manufacturing method 2 Among the compounds (I), the compound (IB) in which R 3 is an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group is produced by the following steps. be able to.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and Y 2 are the same as defined above, and A is an aryl which may have a substituent or an aromatic which may have a substituent.
  • M is B (OR ma ) (OR mb ) (wherein R ma and R mb are the same or different and represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or R ma and R mb are Together with C 1-6 alkylene which may be substituted by methyl) or SnR mc R md R me (wherein R mc , R md and R me are the same or different and are C 1-6 alkyl or phenyl Represents).
  • Compound (IB) is preferably compound (a-5), preferably 1 to 10 equivalents of compound (a-7), and preferably in the presence of 0.001 to 1 equivalents of a palladium catalyst, preferably 0.1 to 1 equivalents of palladium catalyst.
  • the reaction can be carried out in the presence of ⁇ 10 equivalents of base at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-7) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course 5th edition, Volume 18, p.95, 183, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2004)] or It can be obtained by a method according to them.
  • the palladium catalyst include compounds in which a phosphine ligand is coordinated to a palladium atom
  • examples of the palladium source include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and chloroform adducts thereof. can give.
  • phosphine ligand examples include triphenylphosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) ferrocene, o-tolylphosphine, etc., and these are preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the palladium source. .
  • a commercially available reagent such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium can also be used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, DBU, DMAP, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, Examples thereof include potassium hydroxide and potassium phosphate.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine. , Water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Some compounds (I) and (IA) may have stereoisomers such as positional isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers, etc., but all possible Isomers and mixtures thereof are used or included in the present invention.
  • a salt of compound (I) or (IA) When it is desired to obtain a salt of compound (I) or (IA), it can be purified as it is when compound (I) or (IA) is obtained in the form of a salt. Isolation and purification may be performed by dissolving or suspending (I) or (IA) in a suitable solvent and adding an acid or base to form a salt.
  • compounds (I) and (IA) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the present invention. Or included.
  • Test Example 1 GABA A receptor ( ⁇ 1 ⁇ 3 ⁇ 2s) binding action [ 3 H] Ro15-1788 binding inhibition test was performed by the method of Strakhova et al. [Molecular Pharmacology, Vol. 58, p.1434-1440 (2000) )].
  • ⁇ 1 subunit Accession No. NM_183326
  • ⁇ 3 subunit Accession No. NM_017065
  • ⁇ 2s subunit Accession No. NM_183327
  • Membrane specimens (final protein concentration 800 ⁇ g / mL) were combined with test compound and [ 3 H] Ro15-1788 (PerkinElmer, final concentration 1 nmol / L) with assay buffer [10 mmol / L Tris-HCl (pH 7 .4), 1 mmol / L EDTA] at 4 ° C. for 1 hour, and then filtered through a 0.3% polyethyleneimine-treated filter (UniFilter GF / B, Packard BioScience). After washing with assay buffer, the radioactivity on the filter was determined with a micro scintillation counter (TopCount NXT, Packard Instruments).
  • the inhibitory activity of the test compound on [ 3 H] Ro15-1788 binding to the rat GABA A receptor was calculated by the following formula.
  • the test compound concentration is 10 ⁇ mol / L.
  • the total binding amount in the formula is the radioactivity in the absence of the test compound, and the non-specific binding amount is the radiation in the presence of 10 ⁇ mol / L flunitrazepam (Sigma-Aldrich). Active.
  • ⁇ 5 subunit (Accession No. NM_017295), ⁇ 3 subunit (Accession No. NM_017065), and ⁇ 2s subunit (Accession No. NM_183327) of rat GABA receptor were expressed simultaneously and transiently.
  • a membrane fraction prepared from CHO-K1 cells was used. Membrane specimens (final protein concentration 150 ⁇ g / mL) were combined with test compound and [ 3 H] Ro15-1788 (PerkinElmer, final concentration 1 nmol / L) with assay buffer [10 mmol / L Tris-HCl (pH 7 .4), 1 mmol / L EDTA] at 4 ° C.
  • the inhibitory activity of the test compound on [ 3 H] Ro15-1788 binding to the rat GABA A receptor was calculated by the following formula.
  • the test compound concentration is 1 ⁇ mol / L, and the total binding amount in the formula is the radioactivity in the absence of the test compound, and the nonspecific binding amount is the radiation in the presence of 10 ⁇ mol / L flunitrazepam (Sigma-Aldrich). Active.
  • Compounds 1, 2, 4, 5, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32 are at a concentration of 1 ⁇ mol / L.
  • the binding inhibitory activity was 50% or more. From the above, it was confirmed that Compound (I) has a strong affinity for the ⁇ 5GABA A receptor.
  • Test Example 3 ⁇ 5GABA A receptor reverse agonist activity test was performed according to the method of Adkins et al. [The Journal of Biological Chemistry, 276, p.38934-38939 (2001)]. It was.
  • test compounds of the present invention inhibit changes in membrane potential when stimulated with 100 nM GABA. did. From these results, it was confirmed that these compounds have reverse agonist activity against rat ⁇ 5GABA A receptor. In other words, these compounds are associated with ⁇ 5GABA A receptor-related diseases (Alzheimer's disease, Down syndrome, cerebrovascular dementia, cognitive dysfunction associated with psychiatric / neurological disorders (eg attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar) sexual disorders, depression, chronic fatigue syndrome, etc.), central nervous diseases such as drug dependence (such as alcoholism), etc.) and / or prevention. Test Example 4 The action test on scopolamine-induced spatial memory impairment was performed according to the method of Itoh et al. [European Journal of Pharmacology, Vol. 236, page 341 (1993)].
  • AF64A was prepared from Acetyl AF64A (Acetylethylcholine mustard hydrochloride, Sigma-Aldrich) and administered into the left ventricle of ddY mice (male, SLC Japan) (10 nmol / 5 ⁇ L / mouse). Mice were used for the study with a recovery period of one week or longer. Any of the radial water maze experimental device [6 arms made of black acrylic wall (33cm long, 20cm wide, 25cm deep) connected at an angle of 60 degrees each] A platform was placed at one end of the arm. The mouse was placed in one end of the arm other than the one with the platform and allowed to swim freely for 1 minute in the maze.
  • the state where all the limbs of the mouse were in one arm was defined as entry into the arm, and the number of times the mouse entered the arm without the platform before reaching the platform was recorded as the number of errors.
  • the above 1 minute work was set as 1 trial, and 15 trials were carried out by changing the starting point for each trial. After 15 trials, mice were grouped so that the average number of errors in the last 3 trials was equal.
  • the test compound or solvent was orally administered to the mice, and 15 trials were performed again 30 minutes after the treatment. Using the number of errors as an index, the effect on AF64A-induced spatial memory impairment was compared between the test compound administration group and the solvent group.
  • Ethanol was administered intraperitoneally (0.75 g / kg) to SD rats (male, Charles).
  • the rat was placed in the experimental box of the contextual learning experimental device (Ohara Seisakusho) and presented with foot shock (0.5 mA, 1 second) three times as an unconditional stimulus.
  • rats were placed in the same experimental box for 4 minutes to measure the onset time of freezing, an indicator of conditioned fear memory.
  • the behavior of animals in the test cage was recorded by a CCD camera installed on the ceiling of the experiment box and analyzed with a PC system. An immobile state that continued for 2 seconds or more was defined as freezing, and the freezing rate was calculated by the following formula.
  • Freezing rate (%) (Freezing time / measurement time) x 100 Test compounds or solvents were administered orally 30 minutes before ethanol treatment. Using freezing as an index, the effect on ethanol-induced fear-conditioned memory impairment was compared between the test compound-administered group and the solvent group.
  • test compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was found to be associated with a disease involving ⁇ 5GABA A receptor (eg, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction associated with psychiatric / neurological disorder (eg, attention deficit hyperactivity) Disability, Schizophrenia, Bipolar Disorder, Depression, Chronic Fatigue Syndrome, etc.), Drug Addiction (such as Alcoholism), etc.).
  • a disease involving ⁇ 5GABA A receptor eg, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction associated with psychiatric / neurological disorder (eg, attention deficit hyperactivity) Disability, Schizophrenia, Bipolar Disorder, Depression, Chronic Fatigue Syndrome, etc.), Drug Addiction (such as Alcoholism), etc.
  • Test Example 7 The action test on the delayed non-sample matching task was performed according to the method of Roux et al. [Pharmacology Biochemistry and Behavior, 49, 683 (1994)].
  • test compound or solvent was orally administered to the rats subjected to the above training, and the test was performed 30 minutes after the treatment.
  • the effect on the positive selection rate of rats and the time until selection (selection reaction time) after 2 levers were presented was compared between the test compound administration group and the solvent group.
  • the selection reaction time was shortened without affecting the positive selectivity.
  • the test compound has an attention function and an information processing ability improvement effect.
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a cognitive dysfunction associated with ⁇ 5GABA A receptor-related diseases (Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, psychiatric / neurological disorder) (Eg, attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc.)) were considered useful for the treatment and / or prevention.
  • ⁇ 5GABA A receptor-related diseases Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, psychiatric / neurological disorder
  • Eg attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc.
  • Test Example 8 Effects on pentylenetetrazole-induced convulsions
  • Non-selective benzodiazepine receptor inverse agonists are known to enhance pentylenetetrazole-induced convulsions [Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry (Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry), 12, 951 (1988)]. Then, the effect
  • Pentylenetetrazole (40 or 60 mg / kg, Tokyo Chemical Industry) was intraperitoneally administered to ddY mice (male, Japan SLC), and the presence or absence of convulsions was recorded for 1 hour immediately after that. Test compounds or solvents were administered orally 60 minutes prior to pentylenetetrazole treatment. The effect on pentylenetetrazole-induced convulsions was compared between the test compound administration group and the solvent group. As a test compound, it was shown that pentylenetetrazole-induced convulsions were not enhanced in the group administered with the compound of the present invention.
  • Test compounds or solvents were orally administered to ddY mice (male, Japan SLC). After 60 minutes of treatment, the mouse was placed in the light room of a light / dark box device (Unicom) and allowed to freely explore the device for 5 minutes. At this time, the state where all the limbs of the animal were in the bright room was defined as entry into the bright room, and the staying time and the number of times of entry of the animal were measured. The presence or absence of anxiety-inducing action was compared between the test compound administration group and the solvent group using the staying time in the light room and the number of times of entry as indices.
  • a light / dark box device Unicom
  • Compound (I) or (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention contains the compound (I) or (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. Can do.
  • these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
  • examples of the dosage form include tablets and injections. Suitable for oral administration, such as tablets, excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and surface activity such as fatty acid esters And a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • these parenteral agents one kind selected from excipients, disintegrating agents, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and diluents, preservatives, flavors and the like exemplified for oral agents. Or more auxiliary components may be added.
  • Compound (I) or (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form when used for the above purpose.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc., but usually oral, 0.01 to 1000 mg per adult, preferably Administer once or several times daily in the range of 0.05 to 500 mg.
  • parenteral administration such as intravenous administration, usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 300 mg per adult is administered once to several times a day, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day. Administer continuously.
  • the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • Reference example 2 7-chloro-1-propylpyrido [2,3-d] pyrimidin-4 (1H) -one (compound b)
  • Process 1 Compound a (382 mg, 2.00 mmol) obtained in Reference Example 1 is dissolved in 1,4-dioxane (2.5 mL), propylamine (0.820 mL, 10.0 mmol) is added, and 110 ° using a microwave reactor. Stir at C for 30 min. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was filtered through diatomaceous earth, extracted with ethyl acetate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Process 2 4- (Pyridin-3-yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (423 mg, 1.62 mmol) obtained in Step 1 was added to a 1% hydrogen chloride methanol solution (5.0 The reaction mixture was dissolved in mL) and stirred for 3 days under reflux. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (200 mg, 77%).
  • an ⁇ 1GABA A receptor modulator or an ⁇ 5GABA A receptor modulator containing a pyridopyrimidone derivative as an active ingredient.
  • various diseases involving ⁇ 1GABA A receptor that regulate ⁇ 1GABA A receptor eg sleep disorders, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, Down's syndrome, cerebrovascular dementia, cognitive impairment associated with psychiatric / neurological disorders
  • Treatment and / or prevention of central nervous disease eg attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, bipolar disorder, depression, chronic fatigue syndrome, etc.
  • sedative hypnotics, anesthetics muscles relaxants useful as such improve drug release and respiratory depression sedation by benzodiazepines, or having Arufa5GABA a receptor modulating effects, such as Alzheimer's disease, schizophrenia, vascular dementia, drug addiction (alcohol A novel pyridopyrimidone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful for the treatment and / or prevention of

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Abstract

一般式（I）［式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルなどを表し、R2は置換基を有していてもよい低級アルキルなどを表し、R3は－NR6R7(式中、R6は水素原子などを表わし、R7は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルなどを表す)などを表し、R4およびR5は同一または異なって、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルなどを表す］で表されるピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤、またはα5GABAA受容体調整剤などを提供する。

Description

α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤
　本発明はピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として有するα1GABAA受容体調整剤またはα5GABAA受容体調整剤などに関する。
　GABA（γ-aminobutyric acid：γ-アミノ酪酸）は、グルタミン酸脱炭酸酵素によってグルタミン酸から合成され、脳の広汎な領域で抑制性の神経伝達物質として働いている。GABAに対する受容体は、イオンチャネル内蔵型のGABAAおよびGABAC受容体とGタンパク質共役型のGABAB受容体の3種類が存在し、そのうちGABAA受容体は、4回膜貫通型のサブユニットからなるヘテロ5量体構造をとる。そのサブユニットのタイプは、α：6種（α1-6）、β：3種（β1-3）、γ：3種（γ1-3）、ρ：3種（ρ1-3）とδ、ε、θが1種ずつあるが、ほとんどの受容体はα、β、γの3種類から構成されている。GABAA受容体は、GABAの結合により受容体に含まれるCl-イオンチャネルの透過性を増大し、Cl-イオンの流入により神経細胞の興奮を抑制することが知られている。また、GABAA受容体に含まれるベンゾジアゼピン結合部位にアゴニストが結合すると、GABAA受容体に対するGABAの作用を増強する方向に作用し、Cl－イオンの流入を増加させる。これにより、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン誘導体は、抗痙攣作用、抗不安作用、筋弛緩、催眠、健忘などの作用を示すことから、GABAA受容体はてんかん、不安、筋収縮、覚醒、学習・記憶などに関与すると考えられている［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第300巻、p.2（2002年）］。これらのGABAおよびベンゾジアゼピン誘導体の薬理作用は、GABAA受容体を構成するαサブユニットの多様性と、各サブタイプの生体内発現分布に基づくものと考えられる。このうち、α1サブユニットを含むGABAA受容体（α1GABAA受容体）は、脳内に広く分布していることが知られている。点変異マウスを用いた検討から、ベンゾジアゼピン系薬剤の鎮静、健忘、抗痙攣作用には、α1GABAA受容体アゴニスト活性が重要であることが報告されている［ネイチャー（Nature）、第401巻、p.796（1999年）、ネイチャー・ニューロサイエンス（Nature Neuroscience）、第3巻、p.587（2000年）］。また、睡眠導入剤であるzolpidemは、α1GABAA受容体アゴニスト活性により作用を示すことも報告されており、α1GABAA受容体は、鎮静、筋収縮、睡眠、学習・記憶、てんかんなどに関与すると考えられている［ニューロレポート（Neuroreport）、第15巻、p.2299（2004年）］。また、ベンゾジアゼピン受容体の逆作動剤は、認知機能改善や覚醒促進作用を示すことが報告されている［ネイチャー（Nature）、第321巻、p.864（1986年）、ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Pharmacology Biochemistry and Behavior）、第35巻、p.889（1990年）］。ベンゾジアゼピン受容体の拮抗剤は、ベンゾジアゼピン系薬剤の過量投与による鎮静の解除および呼吸抑制の改善への使用が報告されている［エマージェンシー・メディシン・ジャーナル（Emergency Medicine Journal）、第23巻、p.162（2006年）］。従って、α1GABAA受容体に対するリガンドは、例えば睡眠障害、うつ病、てんかん、アルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）などの中枢神経疾患などの治療および／または予防薬、あるいは、鎮静催眠薬、麻酔薬、筋弛緩薬、ベンゾジアゼピン系薬剤による鎮静の解除および呼吸抑制の改善薬などとして期待される。α2サブユニットを含むGABAA受容体（α2GABAA受容体）は主に大脳辺縁系、α3サブユニットを含むGABAA受容体（α3GABAA受容体）はモノアミン作動性ニューロンに存在し、不安などに関与すると考えられている［カレント・オピニオン・イン・ファーマコロジー（Current Opinion in Pharmacology）、第6巻、p.18（2006年）］。α5サブユニットを含むGABAA受容体（α5GABAA受容体）は、特に海馬に局在しており、この受容体を欠損するマウスは、野生型よりも高い空間学習・記憶能を示すことが報告されている［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、第22巻、p.5572（2002年）］。また、α5GABAA受容体に対する逆作動剤が、認知機能改善作用を示すことも報告されており、α5GABAA受容体は学習・記憶に関与すると考えられている［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、第47巻、p.5829（2004年）］。従って、α5GABAA受容体に対するリガンド、とりわけ逆作動剤は、例えばアルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）、薬物依存症（アルコール依存症など）などの中枢神経疾患の治療および／または予防薬などとして期待される。
　α1GABAA受容体調整剤としては、例えば、イミダゾピリジン誘導体（特許文献1）、イミダゾピラジン誘導体（特許文献２）、ピラゾロピリミジン誘導体（特許文献３）、キノロン誘導体（特許文献４）、シンノリン誘導体（特許文献５）など多数の化合物が知られている。
　α5GABAA受容体調整剤としては、例えば、イミダゾトリアゾロベンゾジアゼピン誘導体（特許文献６）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献７）、トリアゾロインダン誘導体（特許文献８）、トリアゾロピリダジン誘導体（特許文献９）、フェニルピリダジン誘導体（特許文献１０）など多数の化合物が知られている。
　一方、ピリドピリミドン誘導体としては、例えば2位にアリール基が置換した低級アルキルを有する化合物として、下記式(Ａ）で示される化合物(特許文献１１)が知られている。また、2位に低級アルキル基が置換したアミノ基を有する化合物として下記式（Ｂ）、（Ｃ）で示される化合物(特許文献１２、非特許文献１)なども知られている。また、１位にアリール基が置換した低級アルキルを有し、2位に低級アルキル基が置換した化合物として下記（D）で示される化合物（特許文献１３）なども知られている。また、1位に低級アルキル基を有し、2位が水素原子である化合物として下記式（E）および（F）で示される化合物（非特許文献２）なども知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
欧州特許出願公開第１８０３７２２号明細書 国際公開第２００７／１１０４３８号パンフレット 国際公開第２００８／０１５２５３号パンフレット 国際公開第２００８／０１７７１０号パンフレット 国際公開第２００７／０７３２８３号パンフレット 米国特許出願公開第２００７／００８２８９０号明細書 国際公開第２００７／０８２８０６号パンフレット 米国特許第７０２２７２４号明細書 国際公開第１９９８／００４５６０号パンフレット 国際公開第２００４／０１４８６５号パンフレット 国際公開第２００２／０３０９１１号パンフレット 米国特許第３９３１１８３号明細書 欧州特許出願公開第４８１６１４号明細書
「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（Journal of Combinatorial Chemistry）」、2005年、第7巻、p.96 ＣＡＳレジストリー・データベース（ＣＡＳ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　Ｄａｔａｂａｓｅ）、レジストリー番号：１００１０５０－７１－０、１００１０５０－７０－９
　本発明の目的は、ピリドピリミドン誘導体を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤、またはα5GABAA受容体調整剤などを提供することにある。
　また別の目的は、α1GABAA受容体調整剤、またはα5GABAA受容体調整作用を有する新規なピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩などを提供することにある。
　本発明は以下の（１）～（３０）に関する。
（１）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、R2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表し、R3は－NR6R7(式中、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表すか、またはR6とR7が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、R4およびR5は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表す］で表されるピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤。
（２）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、R2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表し、R3は－NR6R7(式中、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表すか、またはR6とR7が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、R4およびR5は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表す］で表されるピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα5GABAA受容体調整剤。
（３）一般式（IA）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、R1Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、R2Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表し、R3Aは－NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表すか、またはR6AとR7Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、R4AおよびR5Aは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表す。ただし、R2Aがブチルまたはイソブチルで、かつR5AがトリフルオロメチルのときR3Aは非置換のアリールではない］で表されるピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩（ただし、２－ブチル－５－メチル－７－メチルアミノ－１－[（２’－（テトラゾール－５－イル）ビフェン－４－イル）メチル]ピリド[２，３－ｄ]ピリミジン－４（１H）－オンを除く）。
（４）R1Aが水素原子である（３）記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）R3Aが－NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aはそれぞれ前記と同義である)である（３）または（４）記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６）R3Aが－NR6AAR7AA(式中、R6AAおよびR7AAは隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)である（３）または（４）記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）R3Aが、テトラヒドロイソキノリン－２－イルまたは１もしくは２個の置換基を有するテトラヒドロイソキノリン－２－イルである（３）または（４）記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）R3Aが、イソインドリン－２－イルまたは１もしくは２個の置換基を有するイソインドリン－２－イルである（３）または（４）記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）R3Aが、４位に芳香族複素環基が置換したピペラジン－１－イルまたは４位に芳香族複素環基が置換したテトラヒドロピリジン－１－イルである（３）または（４）記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０）R2Aが、置換基を有していてもよい低級アルキルである（３）～（９）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１）R2Aが、置換基を有していてもよいシクロアルキルである（３）～（９）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２）R4Aが、水素原子である（３）～（１１）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３）R5Aが、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである（３）～（１２）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４）下記のいずれかのピリドピリミドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
１）１－プロピル－７－［４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
２）１－プロピル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
３）７－（イソインドリン－２－イル）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
４）１－プロピル－７－［４－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンー１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
５）１－ｔｅｒｔ－ブチル－７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
６）７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－２－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
７）７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
８）５－メチル－１－プロピル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
（１５）（３）～（１４）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤。
（１６）（１）または（３）～（１４）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。
（１７）（３）～（１４）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα5GABAA受容体調整剤。
（１８）（２）または（３）～（１４）のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。
（１９）（１）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α1GABAA受容体の調整方法。
（２０）（１）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２１）（２）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α5GABAA受容体の調整方法。
（２２）（２）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２３）α1GABAA受容体調整剤の製造のための（１）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２４）α1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２５）α5GABAA受容体調整剤の製造のための（２）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２６）α5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための（２）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２７）α1GABAA受容体の調整に使用するための（１）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
（２８）α1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための（１）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
（２９）α5GABAA受容体の調整に使用するための（２）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
（３０）α5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための（２）または（３）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
　本発明により、ピリドピリミドン誘導体を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤、またはα5GABAA受容体調整剤などが提供される。
　また、α1GABAA受容体調整作用を有する、α1GABAA受容体が関与する各種疾患（例えば睡眠障害、うつ病、てんかん、アルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）などの中枢神経疾患など)の治療および／または予防薬、あるいは、鎮静催眠薬、麻酔薬、筋弛緩薬、ベンゾジアゼピン系薬剤による鎮静の解除および呼吸抑制の改善薬などとして有用な、あるいはα5GABAA受容体調整作用を有する、例えばアルツハイマー病、統合失調症、脳血管性認知症、薬物依存症（アルコール依存症など）などの治療および／または予防などに有用な、新規なピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩などが供給される。
　以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
　一般式(I)および（IA）の各基の定義において、
　低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１～１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
　低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２～１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
　低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２～１０のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
　シクロアルキルとしては、例えば炭素数３～８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
　アリール、ならびにアラルキルおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６～１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
　芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３～８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
　脂肪族複素環基および脂肪族複素環アルキルの脂肪族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３～８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ－オキサゾリル、２Ｈ－チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ－２Ｈ－クロマニル、ジヒドロ－１Ｈ－クロマニル、ジヒドロ－２Ｈ－チオクロマニル、ジヒドロ－１Ｈ－チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
　アラルキル、ならびに芳香族複素環アルキルおよび脂肪族複素環アルキルのアルキレン部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１～１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。
　ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３～８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ－オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ－チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロベンゾオキセピニル、テトラヒドロピリドインドリル、ジヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、テトラヒドロベンゾアゼピニルなどがあげられる。
　置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１～３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１６アラルキルオキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ７－１５アロイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、－ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７－１６アラルキル、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルまたはＣ７－１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
　置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１～３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１６アラルキルオキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ７－１５アロイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、－ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ前記と同義である）、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイル、からなる群から選ばれる置換基があげられる。
　置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１～３の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシエチル、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１６アラルキルオキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ７－１５アロイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、－ＮＲＸAＲＹA（式中、ＲＸAおよびＲＹAは同一または異なって、水素原子、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７－１６アラルキル、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、芳香族複素環カルボニル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルまたはＣ７－１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、芳香族複素環カルボニル、脂肪族複素環アルキル、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１－１０アルキルカルバモイル、からなる群から選ばれる置換基があげられる。
　ここで示したＣ１－１０アルキルならびにＣ１－１０アルコキシ、Ｃ２－１１アルカノイルオキシ、Ｃ１－１０アルキルスルファニル、Ｃ２－１１アルカノイル、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル、Ｃ１－１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１－１０アルキルカルバモイルのＣ１－１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ１－１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ１－１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。
　Ｃ３－８シクロアルキルおよびＣ３－８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
　Ｃ６－１４アリールならびにＣ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１５アロイル、Ｃ７－１５アロイルオキシおよびＣ６－１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
　芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環部分としては、例えば前記芳香族複素環基の例示であげた基が例示される。
　Ｃ７－１６アラルキルオキシ、Ｃ７－１６アラルキルおよびＣ７－１６アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えば前記アラルキルのアルキレン部分の例示であげた基が例示される。
　脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。脂肪族複素環アルキルは、前記と同義である。
　化合物（IA）としては、式中、R1Aが水素原子、R2Aが置換基を有していてもよい低級アルキル、R3Aが－NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aはそれぞれ前記と同義である)、R4Aが水素原子あるいはR5Aが水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物が好ましい。さらに、化合物（IA）としては、式中、R1Aが水素原子、R2Aが置換基を有していてもよい低級アルキル、R3Aが－NR6AAR7AA(式中、R6AAおよびR7AAはそれぞれ前記と同義である)、R4Aが水素原子あるいはR5Aが水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物が好ましい。さらに、化合物（IA）としては、R1Aが水素原子、R2Aが置換基を有していてもよい低級アルキル、R3Aがテトラヒドロイソキノリンー２－イルまたは１もしくは２個の置換基を有するテトラヒドロイソキノリンー２－イルであるか、イソインドリンー２－イルまたは１もしくは２個の置換基を有するイソインドリンー２－イルであるか、あるいは４位に芳香族複素環基が置換したピペラジンー１－イルまたは４位に芳香族複素環基が置換したテトラヒドロピリジンー１－イルであり、R4Aが水素原子あるいはR5Aが水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物がより好ましい。
　α1GABAA受容体調整剤とは、α1GABAA受容体作動剤、α1GABAA受容体拮抗剤またはα1GABAA受容体逆作動剤を意味する。
　α5GABAA受容体調整剤とは、α5GABAA受容体作動剤、α5GABAA受容体拮抗剤またはα5GABAA受容体逆作動剤を意味し、α5GABAA受容体逆作動剤が好ましい。
　化合物(I)及び（IA）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物(I)及び（IA）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
　本発明のα1GABAA受容体調整剤は、α1GABAA受容体が関与する各種疾患（例えば睡眠障害、うつ病、てんかん、アルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）などの中枢神経疾患など)の治療および／または予防薬、あるいは、鎮静催眠薬、麻酔薬、筋弛緩薬、ベンゾジアゼピン系薬剤による鎮静の解除および呼吸抑制の改善薬などとして用いられる。
　本発明のα5GABAA受容体調整剤によって治療および／または予防されるα5GABAA受容体が関与する疾患としては、例えばアルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）、薬物依存症（アルコール依存症など）などの中枢神経疾患などがあげられる。
　次に化合物(I)の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley&Sons Inc.）（1999年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
　化合物(I)は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
　化合物(I)のうち、R3が－NR6R7（式中、R6およびR7はそれぞれ前記と同義である）である化合物(I－A)は以下の工程によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、R1、R2、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ前記と同義であり、Y1、Y2およびY3は同一または異なって塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Raは低級アルキルを表す。］
工程１
　化合物(a-3)は、化合物（a-1）を、好ましくは１～２０当量の化合物(a-2)と無溶媒でまたは溶媒中、必要に応じて好ましくは１～２０当量の塩基存在下、－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、または必要に応じてマイクロウェーブ反応装置を用いて沸点以上の温度にて、5分～72時間反応させることにより得ることができる。
　化合物（a-1）は市販品として、またはUS5200522記載の方法もしくはそれに準じた方法によって得られる。または対応するカルボン酸化合物より公知の方法［例えば実験化学講座第5版、第16巻、p.119、日本化学会編、丸善（2005年）］もしくはそれらに準じた方法によって、もしくは対応するニトリル化合物を加水分解［例えば実験化学講座第5版、第16巻、p.135、日本化学会編、丸善（2005年）］に付すことによっても得られる。化合物（a-2）は市販品として、または公知の方法［例えば実験化学講座第5版、第14巻、p.351、日本化学会編、丸善（2005年）］もしくはそれに準じた方法によって得られる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（DBU）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（DMAP）、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2－ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、酢酸エチル、ジエチルエーテル、1,2－ジメトキシエタン(DME)、1,4－ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ピリジン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２
　化合物（a-5）は、化合物（a-3）を好ましくは１～２００当量の化合物（a-4a）と無溶媒でまたは溶媒中、必要に応じて好ましくは１～２０当量の酸存在下、－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分～72時間反応させることにより得ることができる。
　化合物（a-4a）は市販品として、または公知の方法［例えば実験化学講座第5版、第16巻、p.95、日本化学会編、丸善（2005年）］もしくはそれに準じた方法によって得られる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などがあげられる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2－ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、ジエチルエーテル、DME、1,4－ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、酢酸、無水酢酸、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　また、化合物（a-5）は、化合物（a-3）を好ましくは１～２０当量の化合物（a-4b）と無溶媒でまたは溶媒中、必要に応じて好ましくは１～２０当量の塩基存在下、－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分～72時間反応させることにより得ることもできる。
　化合物（a-4b）は市販品として、または公知の方法［例えば実験化学講座第5版、第16巻、p.99、日本化学会編、丸善（2005年）］もしくはそれに準じた方法によって得られる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、DBU、DMAP、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2－ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、ジエチルエーテル、DME、1,4－ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、酢酸、無水酢酸、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３
　化合物(I‐A)は、化合物（a-5）を好ましくは１～２０当量の化合物（a-6）と無溶媒でまたは溶媒中、必要に応じて好ましくは１～２０当量の塩基存在下、－１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、または必要に応じてマイクロウェーブ反応装置を用いて沸点以上の温度にて、5分～72時間反応させることにより得ることができる。
　化合物（a-6）は市販品として、または公知の方法［例えば実験化学講座第5版、第14巻、p.351、日本化学会編、丸善（2005年）］もしくはそれに準じた方法によって得られる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、DBU、DMAP、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2－ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、ジエチルエーテル、DME、1,4－ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、酢酸、無水酢酸、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法２
　化合物(I)のうち、R3が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(I－B)は以下の工程によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、R1、R2、R4、R5およびY2はそれぞれ前記と同義であり、Aは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、MはB(ORma)(ORmb)(式中、RmaおよびRmbは同一または異なって、水素原子、C1-6アルキルを表すか、RmaとRmbが一緒になってメチルが置換しても良いC1-6アルキレンを表す)またはSnRmcRmdRme(式中、Rmc、RmdおよびRmeは同一または異なってC1-6アルキルまたはフェニルを表す)を表す。］
工程１
　化合物(I―B)は、化合物(a-5)を好ましくは1～10当量の化合物(a-7)と、溶媒中、好ましくは0.001～1当量のパラジウム触媒存在下、必要により好ましくは0.1～10当量の塩基存在下、－10℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間～72時間反応させることにより得ることができる。
　化合物(a-7)は、市販品として得られるか、または公知の方法［例えば実験化学講座第5版、第18巻、p.95、183、日本化学会編、丸善（2004年）］もしくはそれらに準じた方法によって得ることができる。
　パラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物があげられ、パラジウム源としては例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、1，1，－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o－トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して1～10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、DBU、DMAP、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2－ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4－ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独または混合して用いられる。
　上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物(I)及び（IA）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明に使用されるか、包含される。
　化合物(I)または（IA）の塩を取得したいとき、化合物(I)または（IA）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)または（IA）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　また、化合物(I)及び（IA）ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に使用されるか、包含される。
　本発明によって得られる化合物(I)及び（IA）の具体例を第１表に示す。ただし、本発明に使用される、または本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　次に、代表的な化合物(I)の薬理活性について試験例で説明する。
試験例1　GABA A 受容体（α1β3γ2ｓ）結合作用　[ 3 H]Ro15-1788結合阻害実験
　試験はStrakhovaらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）、第58巻、p.1434-1440（2000年）］に準じて行った。
　膜標本には、ラットGABA受容体のα1サブユニット（Accession No. NM_183326）、β3サブユニット（Accession No. NM_017065）、およびγ2sサブユニット（Accession No. NM_183327）を同時且つ一過性に発現させたCHO-K1細胞から膜画分を調製したものを用いた。膜標本（最終蛋白濃度800 μg/mL）を、試験化合物及び[3H]Ro15-1788（PerkinElmer社製、最終濃度1 nmol/L）とともに、アッセイ緩衝液[10 mmol/L Tris-HCl（pH7.4）、1 mmol/L EDTA]中、4℃で1時間インキュベーションした後、0.3％ポリエチレンイミン処理したフィルター（UniFilter GF/B、Packard BioScience社製）にて濾過した。アッセイ緩衝液にて洗浄後、マイクロシンチレーションカウンター（TopCount NXT、Packard Instruments社製）にてフィルター上の放射活性を求めた。
　ラットGABAA受容体への[3H]Ro15-1788結合に対する試験化合物の阻害活性は、次式により算出した。試験化合物濃度は10 μmol/Lとし、式中の総結合量は試験化合物非存在下での放射活性、非特異的結合量は10 μmol/Lフルニトラゼパム（Sigma-Aldrich社製）存在下での放射活性とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
　化合物１、２、５、１０、１４、１６、１７、２０、２２、２３、２４、２５、２９、３０、３１、３２、３３、３４は10 μmol/Lの濃度で50％以上の結合阻害活性を示した。
　以上より、化合物（I）はα1GABAA受容体に対し強い親和性を有することが確かめられた。
試験例2　GABA A 受容体（α5β3γ2ｓ）結合作用　[ 3 H]Ro15-1788結合阻害実験
　試験はStrakhovaらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）、第58巻、p.1434-1440（2000年）］に準じて行った。
　膜標本には、ラットGABA受容体のα5サブユニット（Accession No. NM_017295）、β3サブユニット（Accession No. NM_017065）、およびγ2sサブユニット（Accession No. NM_183327）を同時且つ一過性に発現させたCHO-K1細胞から膜画分を調製したものを用いた。膜標本（最終蛋白濃度150 μg/mL）を、試験化合物及び[3H]Ro15-1788（PerkinElmer社製、最終濃度1 nmol/L）とともに、アッセイ緩衝液[10 mmol/L Tris-HCl（pH7.4）、1 mmol/L EDTA]中、4℃で1時間インキュベーションした後、0.3％ポリエチレンイミン処理したフィルター（UniFilter GF/B、Packard BioScience社製）にて濾過した。アッセイ緩衝液にて洗浄後、マイクロシンチレーションカウンター（TopCount NXT、Packard Instruments社製）にてフィルター上の放射活性を求めた。
　ラットGABAA受容体への[3H]Ro15-1788結合に対する試験化合物の阻害活性は、次式により算出した。試験化合物濃度は1 μmol/Lとし、式中の総結合量は試験化合物非存在下での放射活性、非特異的結合量は10 μmol/Lフルニトラゼパム（Sigma-Aldrich社製）存在下での放射活性とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
　化合物１、２、４，５、１０、１１、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２９、３０、３１、３２は1 μmol/Lの濃度で50％以上の結合阻害活性を示した。
　以上より、化合物（I）はα５GABAA受容体に対し強い親和性を有することが確かめられた。
試験例3　α5GABA A 受容体逆作動活性
　試験はAdkinsらの方法［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）第276巻、p.38934-38939（2001年）］に準じて行った。
　ラットGABAA受容体のα5サブユニット、β3サブユニットおよびγ2sサブユニットを共発現させた細胞で、本発明のいくつかの試験化合物は、100 nMのGABAで刺激した際の膜電位の変化を阻害した。以上より、これらの化合物はラットα5GABAA受容体に対し逆作動活性を有することが確かめられた。すなわちこれらの化合物は、α5GABAA受容体が関与する疾患（アルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）、薬物依存症（アルコール依存症など）などの中枢神経疾患など）の治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例4　スコポラミン誘発空間記憶障害への作用
　試験はItohらの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、236巻、341ページ（1993年）］に準じて行った。
　ddYマウス（雄性、日本エスエルシー）に生理食塩液またはスコポラミン（(-)-scopolamine hydrobromide trihydrate、シグマ-アルドリッチ社）を腹腔内投与（0.75 mg/kg）した。スコポラミン処置30分後に、マウスをY字迷路実験装置［黒色アクリル製の壁でできた3本のアーム（長さ25 cm、幅5 cm、高さ20 cm）が、それぞれ120度の角度で接続された装置で、3つのアームをそれぞれA、B、Cと区別する］のいずれかのアームの先端に入れ、迷路内を7分間自由に探索させた。このとき、動物の四肢が全て1つのアーム内に入った状態をアームへの進入と定義し、動物がアームに進入した順番を記録した。異なる3つのアームに連続して進入する行動を自発交替行動と定義し、交替行動の回数を求めた。全アームの進入回数から2を減じた進入回数に対する交替行動回数の割合を自発交替行動率（％）として算出した。
（数３）
自発交替行動率 (％) = {交替行動回数 /（全アームの進入回数 -2）}×100
　スコポラミン処置群では、生理食塩液投与群に比べて、自発交替行動率の有意な低下が認められ、空間記憶障害が確認された。試験化合物または溶媒をスコポラミン処置の30分前に経口投与し、スコポラミン誘発空間記憶障害への影響を試験化合物投与群と溶媒群で比較した。
　スコポラミンによる自発交替行動率の低下（スコポラミン誘発記憶障害）を、化合物１、４、１１、１５、１９、３０、３１、３２は改善した。
　上記試験の結果から、これらの化合物は、α5GABAA受容体が関与する疾患（アルツハイマー病など）の治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例5　マウス放射状水迷路試験を用いたAF64A誘発空間記憶障害への作用
　コリン神経毒AF64Aの処置はFisherらの方法［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、222巻、140ページ（1982年）］、放射状水迷路試験はAlamedらの方法［ネイチャー・プロトコール（Nature Protocol）、1巻、1671ページ（2006年）］に準じて行った。
　Acetyl AF64A（Acetylethylcholine mustard hydrochloride、シグマ-アルドリッチ社）からAF64Aを調製し、ddYマウス（雄性、日本エスエルシー）の左側脳室内に投与した（10 nmol/5μL/mouse）。マウスは、1週間以上の回復期間をおき、試験に用いた。放射状水迷路実験装置［黒色アクリル製の壁でできた6本のアーム（長さ33 cm、幅20 cm、深さ25 cm）が、それぞれ60度の角度で接続された装置］のいずれかのアームの一端にplatformを置いた。マウスをplatformがあるアーム以外のアームの一端に入れ、迷路内を1分間自由に泳がせた。このとき、マウスの四肢が全て1つのアーム内に入った状態をアームへの進入と定義し、マウスがplatformに到達するまでに、platformの無いアームに進入した回数をエラー数として記録した。上記の1分間の作業を、1トライアルとし、トライアル毎にスタート地点を変えて、15トライアル実施した。15トライアル終了後、最後の3トライアルのエラー数の平均値が等しくなるように、マウスの群分けを行った。翌日、マウスに試験化合物または溶媒を経口投与し、処置30分後から再び15トライアル実施した。エラー数を指標として、AF64A誘発空間記憶障害への影響を試験化合物投与群と溶媒群で比較した。
　試験化合物として、本発明の化合物を投与した群ではAF64A誘発空間記憶障害が改善されることが示された。
　上記試験の結果から、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、α5GABAA受容体が関与する疾患（アルツハイマー病など）の治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例6　エタノール誘発恐怖条件付け記憶障害への作用
　試験はMeliaらの方法［ニューロサイエンス（Neuroscience）、74巻、313ページ（1996年）］に準じて行った。
　SDラット（雄性、チャールズ）にエタノールを腹腔内投与（0.75 g/kg）した。エタノール処置の30分後に、ラットをコンテクシャルラーニング実験装置（小原製作所）の実験箱に入れ、無条件刺激としてフットショック（0.5mA, 1秒）を3回呈示した。翌日、ラットを同じ実験箱に4分間入れて、条件付けされた恐怖記憶の指標であるフリージングの発現時間を計測した。試験ケージ内における動物の行動は、実験箱の天井に設置されたCCDカメラにより記録し、PCシステムで解析した。2秒以上連続する不動状態をフリージングと定義し、フリージング発現率は以下の式で算出した。
（数４）
フリージング発現率（％）＝（フリージング発現時間/ 測定時間）×100
　試験化合物または溶媒は、エタノール処置の30分前に経口投与した。フリージングを指標として、エタノール誘発恐怖条件付け記憶障害への影響を試験化合物投与群と溶媒群で比較した。
　試験化合物として、本発明の化合物を投与した群ではエタノール誘発恐怖条件付け記憶障害が改善されることが示された。
　上記試験の結果から、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、α5GABAA受容体が関与する疾患（アルツハイマー病、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）、薬物依存症（アルコール依存症など）など）の治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例7　遅延非見本合わせ課題への作用
　試験はRouxらの方法［ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Pharmacology Biochemistry and Behavior）、49巻、683ページ（1994年）］に準じて行った。
　2-lever operant 装置（室町機械工業）を用いて、F344ラット（雄性、日本エスエルシー）にレバーを押せば報酬として餌ペレット（Dustless Precision Pellets 45 mg、BIO-SERV）が獲得できることを10日間学習させた。15分以内に10回以上のレバー押しを習得したラットに、遅延交替課題の訓練を行った。遅延交替課題は、最初に左か右の1レバーを呈示し、レバー押し反応後に報酬を与えた。5秒後に2つのレバーをテストケージ内に呈示し、5秒前に呈示したレバーとは異なるレバーを押した場合を正選択とし、報酬を与えた。同じレバーに反応した場合は、誤選択とし、報酬を与えなかった。20秒以内にレバー押しが無い場合は、報酬なしでレバーを格納した。セッションは、2レバー押しを完全に35試行実行した場合あるいは開始から30分後に終了した。4週間の訓練後、最後の2セッションの正選択率が60％未満のラットは実験群から除外した。次に、1レバーと2レバー呈示の間に5、10および20秒間の遅延時間を設けた。3種の遅延時間はランダムに発生させ、セッション中で均一になるように設定した。セッションは完全に36試行実行した場合あるいは開始から30分後に終了した。この訓練を4日間行った。
　以上の訓練を施したラットに、試験化合物または溶媒を経口投与し、処置30分後から試験を実施した。ラットの正選択率および2レバー提示後に正選択をするまでの時間（選択反応時間）への影響を試験化合物投与群と溶媒群で比較した。
　試験化合物として、本発明の化合物を投与した群では正選択率には影響せずに、選択反応時間が短縮された。この結果、試験化合物が注意機能および情報処理能力向上作用を有することが示唆された。
　上記試験の結果から、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、α5GABAA受容体が関与する疾患（アルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）など）の治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例8　ペンチレンテトラゾール誘発痙攣への作用
　非選択的なベンゾジアゼピン受容体の逆作動剤は、ペンチレンテトラゾール誘発痙攣を増強することが知られている［プログレス・イン・ニューロサイコファーマコロジー・アンド・バイオロジカル・サイカイアトリー（Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)、12巻、951ページ（1988年）］。そこで、本発明の化合物を用いて、ペンチレンテトラゾール誘発痙攣に対する作用を検討した。試験はKawasakiらの方法［プログレス・イン・ニューロサイコファーマコロジー・アンド・バイオロジカル・サイカイアトリー（Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)、20巻、1413ページ（1996年）］に準じて行った。
　ddYマウス（雄性、日本エスエルシー）にペンチレンテトラゾール（40あるいは60 mg/kg、東京化成工業）を腹腔内投与し、その直後から1時間、痙攣発現の有無を記録した。試験化合物または溶媒は、ペンチレンテトラゾール処置の60分前に経口投与した。ペンチレンテトラゾール誘発痙攣への影響を試験化合物投与群と溶媒群で比較した。
　試験化合物として、本発明の化合物を投与した群ではペンチレンテトラゾール誘発痙攣が増強されないことが示された。
試験例9　不安惹起作用の検討
　非選択的なベンゾジアゼピン受容体の逆作動剤は、不安を惹起することが知られている［ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Pharmacology Biochemistry and Behavior)、32巻、777ページ（1988年）］。そこで、本発明の化合物を用いて、不安惹起に対する作用を検討した。試験はTorderaらの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience）、25巻、281ページ（2007年）］に準じて行った。
　ddYマウス（雄性、日本エスエルシー）に試験化合物または溶媒を経口投与した。処置60分後に、マウスを明暗箱装置（ユニコム社）の明室に入れ、装置内を5分間自由に探索させた。このとき、動物の四肢が全て明室内に入った状態を明室への進入と定義し、動物の明室での滞在時間および進入回数を測定した。明室での滞在時間および進入回数を指標として、不安惹起作用の有無を試験化合物投与群と溶媒群で比較した。
　試験化合物として、本発明の化合物を投与した群では不安が惹起されないことが示された。
　化合物(I)もしくは（IA）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)もしくは（IA）またはその薬学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される1種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造することができる。
　非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
　また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
　化合物(I) もしくは（IA）またはその薬学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、1回につき0.01～1000mg、好ましくは0.05～500mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人１人当り0.001～1000mg、好ましくは0.01～300mgを1日1回ないし数回投与するか、または1日1～24時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
　以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
　実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は270MHzまたは300MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
１－プロピル－７－［４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１）
　参考例２で得られる化合物ｂ（100 mg, 0.447 mmol）をＴＨＦ（2 mL）に溶解し、１－（２－ピリジル）ピペラジン（0.341 mL, 2.24 mmol）を加え、マイクロウェーブ合成装置を用いて90℃で30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1 (体積比））で精製することにより、標記化合物（127 mg, 81%）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90 (tq, J = 7.1, 7.4 Hz, 2H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 4H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+351.
７－［４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２）
　実施例１と同様にして、４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジンを用いて標記化合物（31.0 mg, 65%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.94 (m, 10H), 1.99-2.17 (m, 2H), 2.56-2.80 (m, 5H), 3.00 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 356.
７－（Ｎ－メチルブチルアミノ）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物３）
　実施例１と同様にして、Ｎ－メチルブチルアミンを用いて標記化合物（9.6 mg, 27%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.94-1.05 (m, 6H), 1.38 (td, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.63 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20-8.34 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 275.
１－プロピル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物４）
　実施例１と同様にして、２－（ピペラジン－１－イル）ピラジンを用いて標記化合物（337 mg, 96%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.86 (m, 4H), 3.87-3.98 (m, 4H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 8.09-8.16 (m, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 352.
７－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物５）
　実施例１と同様にして、２－（ピペラジン－１－イル）エタノールを用いて標記化合物（16.0 mg, 100%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 318.
７－［４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピペラジン－１－イル］－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物６）
　実施例１と同様にして、１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピペラジンを用いて標記化合物（13.0 mg, 65%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 408.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物７）
　実施例１と同様にして、６，７－ジメトキシ－１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（9.00 mg, 46%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 381.
７－［２－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－メチルエチルアミノ］－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物８）
　実施例１と同様にして、２－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－メチルエチルアミンを用いて標記化合物（28.0 mg, 54%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.89 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 8H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.59-6.86 (m, 4H), 8.23-8.32 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 383
７－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ナフチルメチル）アミノ］－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物９）
　実施例１と同様にして、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ナフチルメチル）アミンを用いて標記化合物（29.0 mg, 60%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.70 (br s, 3H), 1.59-1.70 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.96 (br s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 359.
７－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２（９Ｈ）－イル）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１０）
　実施例１と同様にして、１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを用いて標記化合物（42.0 mg, 87%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.92 (tq, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.96 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27-8.37 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 360.
７－（イソインドリン－２－イル）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１１）
　実施例１と同様にして、イソインドリンを用いて標記化合物（306 mg, 100%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.95 (tq, J =7.3, 7.3 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.85 (br s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 307.
７－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１２）
　参考例２で得られる化合物ｂ（30.0 mg, 0.130 mmol）に３，５－ジメトキシアニリン（0.2 mL）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて 110°Cで70分攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝19／1 (体積比））で精製することにより標記化合物（7.50 mg, 18%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.91 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 4.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.29 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 341.
７－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１３）
　実施例１と同様にして、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンを用いて標記化合物（21.0 mg, 50%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 312.
７－（７，８－ジメトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１４）
　実施例１と同様にして、７，８－ジメトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピンを用いて標記化合物（37.0 mg, 71%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83-2.00 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.96-4.18 (m, 4H), 4.72 (br s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 395.
１－プロピル－７－［４－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンー１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１５）
　実施例１と同様にして、参考例１８で得られる化合物ｒを用いて標記化合物（44.0 mg, 95%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.92 (tq, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.35 (br s, 2H), 6.25 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 348.
７－［４－（２－フロイル）ピペラジン－１－イル］－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１６）
　実施例１と同様にして、１－（２－フロイル）ピペラジンを用いて標記化合物（130 mg, 79%）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.82-1.95 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 4H), 3.95-4.04 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 368.
１－シクロブチル－７－（シクロブチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１７）
　実施例１と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ、シクロブチルアミンを用いて標記化合物（95.0 mg, 83%）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.67-2.05 (m, 6H), 2.34-2.63 (m, 6H), 5.05-5.36 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 271.
１－シクロブチル－７－［４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１８）
　実施例１と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ、１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンを用いて標記化合物（1.40 mg, 8%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
１－ｔｅｒｔ－ブチル－７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物１９）
　実施例１と同様にして、参考例４で得られる化合物ｄ、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（37.4 mg, 75%）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.91 (s, 9H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 395.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－１－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２０）
　実施例１と同様にして、参考例５で得られる化合物e、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを用い標記化合物（15.3 mg, 57%）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 2.88-2.97 (m, 2H), 3.77-3.97 (m, 11H), 4.77 (s, 2H), 6.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.26-8.32 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 353.
１－（２－ヒドロキシエチル）－７－［４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２１）
　実施例１と同様にして、参考例６で得られる化合物ｆを用いて標記化合物（16.0 mg, 33%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.61-3.38 (m, 4H), 3.73 (dt, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81-3.88 (m, 4H), 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 353.
１－エチル－７－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２２）
　実施例１と同様にして、参考例７で得られる化合物ｇ、および４－フェニルピペリジンを用いて標記化合物（10.0 mg, 57%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
１－エチル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２３）
　実施例１と同様にして、参考例７で得られる化合物ｇ、および２－（ピペラジン－１－イル）ピラジンを用いて標記化合物（8.4 mg, 50%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 338.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－１－エチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２４）
　実施例１と同様にして、参考例７で得られる化合物ｇ、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（8.80 mg, 48%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 367.
１－シクロプロピル－７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２５）
　実施例１と同様にして、参考例８で得られる化合物ｈ、および６，７－ジメトキシ－１、２、３、４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（6.80 mg, 36%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 379.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－１－イソプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２６）
　実施例１と同様にして、参考例９で得られる化合物i、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（11.0 mg, 60%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 381.
１－イソブチル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２７）
　実施例１と同様にして、参考例１０で得られる化合物ｊ、および２－（ピペラジン－１－イル）ピラジンを用いて標記化合物（12.0 mg, 67%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
１－（２，２－ジフルオロエチル）－７－［４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２８）
　実施例１と同様にして、参考例１１で得られる化合物ｋを用いて標記化合物（9.00 mg, 20%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.72-3.79 (m, 4H), 3.85-3.92 (m, 4H), 4.49 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 6.18 (tt, J = 56.1, 4.1 Hz, 1H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－１－（２－メトキシエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物２９）
　実施例１と同様にして、参考例１２で得られる化合物ｌ、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（8.60 mg, 43%）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－２－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物３０）
　実施例１と同様にして、参考例１３で得られる化合物ｍ、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（22.0 mg, 45%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.85 (tq, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 395.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物３１）
　実施例１と同様にして、参考例１５で得られる化合物o、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（41.0 mg, 82%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90 (tq, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 8H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 8.12 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 395.
５－メチル－１－プロピル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物３２）
　実施例１と同様にして、参考例１５で得られる化合物o、および２－（ピペラジン－１－イル）ピラジンを用いて標記化合物（42.0 mg, 91%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.88 (tq, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.85-3.92 (m, 4H), 4.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.17-8.21 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－１－プロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物３３）
　実施例１と同様にして、参考例１７で得られる化合物ｑ、および６，７－ジメトキシ－１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンを用いて標記化合物（18.0 mg, 58%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (br s, 2H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 449.
７－フェニル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物３４）
　参考例２で得られる化合物ｂ（11 mg, 0.050 mmol）、フェニルボロン酸（9.1 mg, 0.075 mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィン（5.8 mg, 0.005 mmol）の混合物に１，４－ジオキサン（0.2 mL）および2 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液（0.015 mmol）を加えて90℃で1時間攪拌した。反応液をろ過して濾液を酢酸エチルで抽出し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０／１ (体積比））で精製することにより、標記化合物（7.0 mg, 53%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.95 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H), 4.09 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.63 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20-8.26 (m, 2H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H). 
ESIMS m/z: [M+H]+ 266.
参考例１
２，６－ジクロロニコチンアミド（化合物ａ）
　２，６－ジクロロニコチン酸（5.00 g, 26.0 mmol）をクロロホルム（12.5 mL）に溶解し、塩化チオニル（5.69 mL, 78.0 mmol）を加え、加熱還流下、1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にトルエンを加え、減圧下塩化チオニルを共沸した。氷冷した28%アンモニア水（10 mL）に残渣を少しずつ滴下し、得られた結晶を濾取し、水で洗浄することにより、標記化合物（4.67 g, 94%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.10 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例２
７－クロロ－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｂ）
工程１
　参考例１で得られる化合物ａ（382 mg, 2.00 mmol）を１，４－ジオキサン（2.5 mL）に溶解し、プロピルアミン（0.820 mL, 10.0 mmol）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110°Cで30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 mL）を加え、けいそう土を用いて濾過し、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル = 3 / 1  ～ 1 / 3 (体積比））で精製することにより、６－クロロ－２－（プロピルアミノ）ニコチンアミド（388 mg, 91%)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 5.75 (br s, 2H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (br s, 1H).
工程２
　工程１で得られる６－クロロ－２－（プロピルアミノ）ニコチンアミド（1.07 g, 5.00 mmol)をオルトギ酸トリメチル（10 mL）に溶解し、メタンスルホン酸（0.330 mL, 5.00 mmol）を加え、50°Cで1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム / メタノール = 19 /1 (体積比））で精製することにより、標記化合物（0.930 g, 83%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.92 (tq, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
参考例３
７－クロロ－１－シクロブチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン （化合物ｃ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、シクロブチルアミンを用いて標記化合物（1.71 g, 55%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.78-1.96 (m, 2H), 2.40-2.64 (m, 4H), 5.02-5.19 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
参考例４
１－ｔｅｒｔ－ブチル－７－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｄ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルアミンを用いて標記化合物（500 mg, 48%）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.89 (s, 9H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
参考例５
７－クロロ－１－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｅ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、メチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物（76.8 mg, 27%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ ppm): 3.72 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 7.66 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
参考例６
７－クロロ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｆ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、２－アミノエタノールを用いて標記化合物（96.0 mg, 21%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 5.4, 4.8 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
参考例７
７－クロロ－１－エチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｇ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、エチルアミンの 70% 水溶液を用いて標記化合物（193 mg, 61%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
参考例８
７－クロロ－１－シクロプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｈ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを用いて標記化合物（193 mg, 61%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.97-1.09 (m, 2H), 1.23-1.37 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H),7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
参考例９
７－クロロ－１－イソプロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｉ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを用いて標記化合物（372 mg, 83%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 5.43-5.57 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例１０
７－クロロ－１－イソブチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｊ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、イソブチルアミンを用いて標記化合物（220 mg, 46%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.21-2.35 (m, 1H), 4.06, (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
参考例１１
７－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｋ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、２，２－ジフルオロエチルアミンを用いて標記化合物（103 mg, 42%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.60 (td, J = 13.3, 4.1 Hz, 2H), 6.22 (tt, J = 55.5, 4.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
参考例１２
７－クロロ－１－（２－メトキシエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｌ）
　参考例２と同様にして、プロピルアミンの代わりに、２－メトキシエチルアミンを用いて標記化合物（193 mg, 54%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.34 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例１３
７－クロロ－２－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｍ）
　参考例２の工程１で得られる６－クロロ－２－（プロピルアミノ）ニコチンアミド（107 mg, 0.5 mmol）をクロロホルム（5.0 mL）に溶解し、氷冷下アセチルクロリド（0.23 mL, 3.0 mmol）を加え、加熱還流下、7時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム / メタノール = 49 /1 (体積比））で精製することにより、標記化合物（83 mg, 70%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.83 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 4.30-4.35 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
参考例１４
２，６－ジクロロ－４－メチルニコチンアミド（化合物ｎ）
　２，６－ジクロロ－３－シアノ－４－メチルピリジン（560 mg, 3.00 mmol）を 80% 硫酸水溶液（5.0 mL）に溶解し、100°Cで3時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（605 mg, 98%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.42 (s, 3H), 5.88 (br s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H).
参考例１５
７－クロロ－５－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｏ）
　参考例２と同様にして、２，６－ジクロロニコチンアミドの代わりに、参考例１４で得られる化合物ｎ（205 mg, 1.0 mmol）を用いて標記化合物（154 mg, 65%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.88 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
参考例１６
２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物ｐ）
　参考例１４と同様にして、２，６－ジクロロ－３－シアノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて標記化合物（226 mg, 58%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.84 (br s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H).
参考例１７
７－クロロ－１－プロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物ｑ）
　参考例２と同様にして、２，６－ジクロロニコチンアミドの代わりに、参考例１６で得られる化合物ｐ（93 mg, 0.36 mmol）を用いて標記化合物（22.0 mg, 21%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
参考例１８
３－［１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン（化合物ｒ）
工程１
　シンセシス（Synthesis）、ｐ９９３（１９９１年）に記載の方法に従って得られる４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンー１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（497 mg, 1.50 mmol）、リチウムクロリド（191 mg, 4.5 mmol）、ピリジン－３－イルボロン酸（283 mg, 2.30 mmol）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（87.0 mg, 0.0750 mmol）を１，２－ジメトキシエタン（5.0 mL）に溶解し2 mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液（2.3 mL）を加えた後、アルゴン雰囲気下にて、加熱還流下、1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル= 19 / 1 ～ 17 / 3 (体積比））で精製することにより、４－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（390 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 2.53 (br s, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 7.43-7.73 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
工程２
　工程１で得られる４－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（423 mg, 1.62 mmol）を 1% 塩化水素メタノール溶液（5.0 mL）に溶解し、加熱還流下、3日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（200 mg, 77%）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.42-2.52 (m, 2H), 3.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 6.16-6.25 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.61-7.73 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
　本発明により、ピリドピリミドン誘導体を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤、またはα5GABAA受容体調整剤などを提供することができる。
　また、α1GABAA受容体調整作用を有する、α1GABAA受容体が関与する各種疾患（例えば睡眠障害、うつ病、てんかん、アルツハイマー病、ダウン症、脳血管性認知症、精神・神経疾患に伴う認知機能障害(例えば、注意欠陥多動性障害、統合失調症、双極性障害、うつ病、慢性疲労症候群など）などの中枢神経疾患など)の治療および／または予防薬、あるいは鎮静催眠薬、麻酔薬、筋弛緩薬、ベンゾジアゼピン系薬剤による鎮静の解除および呼吸抑制の改善薬などとして有用な、あるいはα5GABAA受容体調整作用を有する、例えばアルツハイマー病、統合失調症、脳血管性認知症、薬物依存症（アルコール依存症など）などの治療および／または予防などに有用な、新規なピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩などを供給することができる。

Claims (30)

  1. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、R2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表し、R3は－NR6R7(式中、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表すか、またはR6とR7が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、R4およびR5は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表す］で表されるピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤。
  2. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、R2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表し、R3は－NR6R7(式中、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表すか、またはR6とR7が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、R4およびR5は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表す］で表されるピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα5GABAA受容体調整剤。
  3. 一般式（IA）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、R1Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、R2Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表し、R3Aは－NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表すか、またはR6AとR7Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、R4AおよびR5Aは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環アルキルを表す。ただし、R2Aがブチルまたはイソブチルで、かつR5AがトリフルオロメチルのときR3Aは非置換のアリールではない］で表されるピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩（ただし、２－ブチル－５－メチル－７－メチルアミノ－１－[（２’－（テトラゾール－５－イル）ビフェン－４－イル）メチル]ピリド[２，３－ｄ]ピリミジン－４（１H）－オンを除く）。
  4. R1Aが水素原子である請求項３記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  5. R3Aが－NR6AR7A(式中、R6AおよびR7Aはそれぞれ前記と同義である)である請求項３または４記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  6. R3Aが－NR6AAR7AA(式中、R6AAおよびR7AAは隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)である請求項３または４記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  7. R3Aが、テトラヒドロイソキノリン－２－イルまたは１もしくは２個の置換基を有するテトラヒドロイソキノリン－２－イルである請求項３または４記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  8. R3Aが、イソインドリン－２－イルまたは１もしくは２個の置換基を有するイソインドリン－２－イルである請求項３または４記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  9. R3Aが、４位に芳香族複素環基が置換したピペラジン－１－イルまたは４位に芳香族複素環基が置換したテトラヒドロピリジン－１－イルである請求項３または４記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  10. R2Aが、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項３～９のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  11. R2Aが、置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項３～９のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  12. R4Aが、水素原子である請求項３～１１のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  13. R5Aが、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項３～１２のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  14. 下記のいずれかのピリドピリミドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
    １）１－プロピル－７－［４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
    ２）１－プロピル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
    ３）７－（イソインドリン－２－イル）－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
    ４）１－プロピル－７－［４－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンー１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
    ５）１－ｔｅｒｔ－ブチル－７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
    ６）７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－２－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
    ７）７－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－メチル－１－プロピルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
    ８）５－メチル－１－プロピル－７－［４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン
  15. 請求項３～１４のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα1GABAA受容体調整剤。
  16. 請求項１または３～１４のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。
  17. 請求項３～１４のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα5GABAA受容体調整剤。
  18. 請求項２または３～１４のいずれかに記載のピリドピリミドン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。
  19. 請求項１または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α1GABAA受容体の調整方法。
  20. 請求項１または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
  21. 請求項２または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α5GABAA受容体の調整方法。
  22. 請求項２または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、α5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
  23. α1GABAA受容体調整剤の製造のための請求項１または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  24. α1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項１または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  25. α5GABAA受容体調整剤の製造のための請求項２または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  26. α5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項２または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  27. α1GABAA受容体の調整に使用するための請求項１または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
  28. α1GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項１または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
  29. α5GABAA受容体の調整に使用するための請求項２または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
  30. α5GABAA受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項２または３～１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤。
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