[go: up one dir, main page]

CN117561058A - Cdk2抑制剂及其使用方法 - Google Patents

Cdk2抑制剂及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117561058A
CN117561058A CN202280045458.1A CN202280045458A CN117561058A CN 117561058 A CN117561058 A CN 117561058A CN 202280045458 A CN202280045458 A CN 202280045458A CN 117561058 A CN117561058 A CN 117561058A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
optionally substituted
nitrogen
sulfur
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280045458.1A
Other languages
English (en)
Inventor
L·C·柯曼
C·E·施瓦茨
W·米科夫斯基
D·A·小波特
J·费特里尔
J·里佩尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cedilla Treatment Co ltd
Original Assignee
Cedilla Treatment Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cedilla Treatment Co ltd filed Critical Cedilla Treatment Co ltd
Publication of CN117561058A publication Critical patent/CN117561058A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开一般涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的化学化合物及其在抑制CDK2活性中的用途。本公开还提供了包含本文公开的化合物的药学上可接受的组合物，以及在与CDK2活性有关的各种障碍的治疗中使用所述化合物和组合物的方法。

Description

CDK2抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月26日提交的美国临时申请号63/202,844的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开一般涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的化学化合物及其在抑制CDK2活性中的用途。本公开还提供了包含本文公开的化合物的药学上可接受的组合物，以及在与CDK2活性有关的各种障碍的治疗中使用所述化合物和组合物的方法。
背景技术
细胞周期失调(包括细胞生长失控、细胞分化受损和凋亡异常)已有表明是由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过度活性引起的。CDK是重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其与特定的细胞周期蛋白搭配物结合时会变得活跃。CDK有多种亚型，每种亚型在细胞周期中都有不同的作用，在每个期都具有不同的活性水平。CDK1，CDK2，CDK4和CDK6已被发现是特别重要的亚型，其中一种或多种亚型的过度活性可能导致细胞周期失调和多种癌症的发展。细胞周期的S期负责DNA复制，是可能发生异常DNA复制的阶段。CDK2/细胞周期蛋白E复合物是细胞周期从G1期过渡到S期所必需的，CDK2/周期蛋白A复合物是细胞周期从S期过渡到G2期所必需。因此，CDK2/细胞周期蛋白E和/或CDK2/周期蛋白A复合物的选择性抑制可以阻止异常DNA复制，并可用于治疗某些癌症。
因此，需要开发能够抑制CDK2/细胞周期蛋白复合物活性的化合物及其药物组合物，以预防和治疗CDK2相关疾病或障碍。
发明内容
本公开至少部分基于结合和抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的化合物的识别以及使用其以治疗与CDK2活性相关的疾病的方法。本文公开了根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个变量如本文所定义和描述。
本公开的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与CDK2活性相关的多种疾病、障碍或病症。这样的疾病、障碍或病症包括本文中描述的那些。
某些实施方案的详细描述
1.本公开的化合物的一般描述：
本公开提供了能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)和/或CDK2/细胞周期蛋白复合物的化合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
RA是
L1是共价键或饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R1是氢、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；
R2是氢、任选取代的C1-6脂族基团、-C(O)OR、-C(O)NR2或任选取代的选自苯基和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；
R3的每个实例独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团；
R4是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代；
R5的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团；
L2是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R6是任选取代的C1-6脂族基团或选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代；
R7的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(O)S(O)2R、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、或Cy，或在同一碳原子上的R6的两个实例一起形成氧代基团；
L3是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R8是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代；
R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的C1-6脂族-Cy基团或Cy；
每个Cy独立地是任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；并且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的苯基、任选取代的3-7元饱和的或部分不饱和的碳环、任选取代的3-7元饱和的或部分不饱和的杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)或任选取代的5-6元杂芳基环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或
在相同氮上的两个R基团与介于它们之间的原子一起形成任选取代的4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环(除了氮之外，还含有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
其中该化合物不是化合物X，其中化合物X在本文中定义。
CDK2的过度表达与细胞周期的异常调节有关。细胞周期蛋白E/CDK2复合物在G1/S过渡、组蛋白生物合成和中心体复制的调节中起着重要作用。通过细胞周期蛋白D/Cdk4/6和细胞周期蛋白E/Cdk2对视网膜母细胞瘤(Rb)的逐步磷酸化释放了G1转录因子、E2F，并促进了S期的进入。在S期早期，细胞周期蛋白A/CDK2的激活促进了内源性底物的磷酸化，从而允许DNA复制和E2F失活，以完成S期。(Asghar et al.,Nat.Rev.Drug.Discov.2015；14(2):130-146)。
细胞周期蛋白E(CDK2的调节性细胞周期蛋白)在癌症中经常过度表达。细胞周期蛋白E扩增或过度表达长期与在乳腺癌中不好的结果相关。(Keyomarsi et al.,Cyclin Eand survival in patients with breast cancer.N Engl JMed.(2002)347:1566-75)。细胞周期蛋白E2(CCNE2)的过度表达与在乳腺癌细胞中的内分泌抵抗有关，据报道，抑制CDK2可以在他莫昔芬耐药和CCNE2过度表达的细胞中恢复对他莫西芬或CDK4抑制剂的敏感性。(Caldon et al.,Mol.Cancer Ther.(2012)11:1488-99；Herrera-Abreu et al.,CancerRes.(2016)76:2301-2313)。据报道，细胞周期蛋白E的扩增也有助于在HER2+乳腺癌中的曲妥珠单抗的耐药。(Scaltriti et al.,Proc Natl Acad Sci.(2011)108:3761-6)。据报道，细胞周期蛋白E的过度表达也在基底样和三阴性乳腺癌(TNBC)以及炎症性乳腺癌中发挥作用。(Elsawaf&Sinn,Breast Care(2011)6:273-278；Alexander et al.,Oncotarget(2017)8:14897-14911)。
细胞周期蛋白E1(CCNE1)的扩增或过度表达也与在卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌和其他癌症中的不好的结果有关。(Nakayama et al.,Gene amplification CCNE1 is relatedto poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer,Cancer(2010)116:2621-34；Etemadmoghadam et al.,Clin Cancer Res(2013)19:5960-71；Au-Yeung et al.,Clin.Cancer Res.(2017)23:1862-1874；Ayhan et al.,Modern Pathology(2017)30:297-303；Ooi et al.,Hum Pathol.(2017)61:58-67；Noske et al.,Oncotarget(2017)8:14794-14805)。
在本领域中仍然需要CDK抑制剂，尤其是选择性CDK2抑制剂，其可能有助于癌症或其他增殖性疾病或病症的治疗。特别是，CDK2抑制剂可在治疗CCNE1或CCNE2扩增的肿瘤中有用。
2.化合物和定义：
本公开的化合物包括本文一般描述的那些，并通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。除非另有说明，如本文所用的以下定义应适用。就本公开而言，化学元素根据元素周期表(CAS版)，化学和物理手册(101st Ed)进行识别。此外，有机化学的一般原则在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2005，以及“March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions Mechanisms and Structure”,8thEd.,Ed.:Smith,M.B.,John Wiley&Sons,New York:2019中描述，其内容通过引用整体并入于此。
本文使用的术语“脂族”或“脂族基团”指的是完全饱和的或含有一个或多个不饱和的单元的直链(即，非支链)或支链、取代或未取代的烃链，或者完全饱和的或含有一个或多个不饱和的单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族(本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一的连接点。除非另有规定，脂族基团包含1至6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1至5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1至4个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1至3个脂族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团包含1到2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)指的是完全饱和的或包含一个或多个不饱和的单元但不是芳族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一的连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基基团及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“双环”或“双环体系”指的是在环体系的两个环之间具有一个或多个共同原子的任何双环体系(即碳环或杂环，饱和的或具有一个或多个不饱和的单元)。因此，该术语包括任何允许的环融合，例如邻位稠合的或螺环的。如本文所用，术语“杂双环”是“双环”的子集，其要求一个或多个杂原子存在于双环的一个或两个环中。这样的杂原子可以存在于环连结处并且任选地被取代，并且可选自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式如砜类和磺酸盐)、磷(包括氧化形式如膦酸酯和磷酸酯)、硼等。在一些实施方案中，双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用，术语“桥双环”指的是具有至少一个桥的任何双环体系(即碳环或杂环，饱和的或部分不饱和的)。根据IUPAC的定义，“桥”是连接两个桥头的无支链的原子链或原子或价键，其中“桥头”是与三个或更多骨架原子(不包括氢)结合的环体系的任何骨架原子。在一些实施方案中，桥双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。这样的桥双环基团在本领域中是众所周知的，并且包括下面列出的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另有规定，桥双环基团任选地被一个或多个如前所述的脂族基团取代基取代。此外或作为替代，桥双环基团的任何可取代的氮任选地被取代。示例性的双环包括：
示例性的桥双环包括：
术语“化合物X”是指5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺。化合物X也可以被描述为
术语“低级烷基”指的是C1-4直链或支链的烷基基团。示例性的低级烷基基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是被一个或多个卤原子取代的C1-4直链或支链的烷基基团。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或在杂环中的氧、硫、氮、磷或硅原子)中的一个或多个。
本文使用的术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和的单元的部分。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和的或不饱和的、直链或支链烃链”指的是如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”指的是二价烷基基团。“亚烷基链”是多亚甲基基团(即-(CH2)n-)，其中n是正整数，优选地为从1至6、从1至4、从1至3、从1至2或从2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的多亚甲基基团。合适的取代基包括下面描述的那些取代的脂族基团。
术语“亚烯基”指的是二价烯基基团。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的多亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基取代。合适的取代基包括下面描述的那些取代的脂族基团。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”单独使用或作为较大部分如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分使用，其指的是总共具有4至14个环成员的单环或双环体系，其中在体系中至少有一个环是芳族，并且其中在体系中的每个环包含3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本公开的某些实施方案中，“芳基”指的是芳香环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。在本文所用术语“芳基”的范围内，还包括芳香环稠合至一个或多个非芳香环的基团，如茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
术语“杂芳基”和“杂芳-”单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用，其是指具有5至10个环原子(优选地5、6或9个环原子)的基团；在环形阵列中共享6、10或14π电子；并且除碳原子外还具有1至5个杂原子。在“杂芳基”的上下文中的术语“杂原子”特别包括但不限于氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基基团包括不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中该基团或连接点位于杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环或双环。杂芳基环可包含一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳环”互换使用，任何该术语都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”指的是被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环基团”可互换使用，并且指的是饱和的或部分不饱和的稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，并且除碳原子外还含有一个或多个(优选地1至4个)杂原子(如上文所定义的)。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在饱和的或部分不饱和的环(含有0至3个选自氧、硫和氮的杂原子)中。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至所提供的化合物，并且任何环原子可以任选被取代。此类饱和的或部分不饱和的杂环基团的实例包括不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环庚三烯基、氧杂氮杂环庚三烯基(oxazepinyl)、硫氮杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基基团”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基基团可以是单环或双环、桥双环或螺环。杂环可包含一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂环基烷基”指的是被杂环基取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“部分不饱和的”指的是包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在包含具有多个不饱和的位点的环，但不旨在包括如本文定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本公开的化合物可包含“取代的”部分。通常，术语“取代的”是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明，“任选取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被一个以上选自特定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置上可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定或化学上可行的那些化合物。本文所用的术语“稳定的”指的是当经受允许它们的生产、检测，以及在某些实施方案中，它们的回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本上没有改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-6Ro；-(CH2)0-6ORo；-O(CH2)0-6Ro,-O-(CH2)0-6C(O)ORo；-(CH2)0-6CH(ORo)2；-(CH2)0- 6SRo；-(CH2)0-6Ph，其中Ph可以被Ro取代；-(CH2)0-46O(CH2)0-1Ph，其中Ph可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其中Ph可以被Ro取代；-(CH2)0-6O(CH2)0-1-吡啶基，该吡啶基可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-6N(Ro)2；-(CH2)0-6N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-6N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-6N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-6C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-6C(O)ORo；-(CH2)0-6C(O)SRo；-(CH2)0-6C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-6OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-6SRo，-(CH2)0-6SC(O)Ro；-(CH2)0-6C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-6OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-6SSRo；-(CH2)0-6S(O)2Ro；-(CH2)0-6S(O)2ORo；-(CH2)0-6OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-6S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-P(O)(ORo)2；-OP(O)(Ro)ORo；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义被取代并且独立地是氢、C1-6脂族、-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5至6元杂芳环)或3至6元饱和的、部分不饱和的或芳环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的Ro与其介于其间的原子一起形成3至12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其可以如下文所定义被取代。
在Ro(或通过两个独立出现的Ro与其介于其间的原子一起形成的环)上合适的一价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未被取代或其在“卤代”之前仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5至6元饱和的、部分不饱和的或芳环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在Ro的饱和的碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代”基团的饱和的碳原子上的合适的二价取代基包括下述：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、C1-6脂族，其可以如下定义被取代，以及是未取代的5至6元饱和的、部分不饱和的或芳基环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。与“任选取代的”基团的相邻的可取代的碳结合的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、C1-6脂族其可如下定义被取代，以及是未取代的5至6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
在R*的脂族基团上合适的取代基包括卤素、R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2、或-NO2，其中每个R·是未取代的或者其在“卤代”之前仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5至6元饱和的、部分不饱和的或芳基环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括 其中每个独立地是氢、C1-6脂族其可如下定义被取代、未取代的-OPh或未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的与介于它们之间的原子一起形成未取代的3至12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
在的脂族基团上合适的取代基独立地是卤素，-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤素R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或NO2，其中每个R·是未取代的或其在“卤代”之前仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环(含有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
如本文所用，术语“所提供的化合物”或“本公开的化合物”指的是本文所述的任何属、亚属和/或种类。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指的是在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有异常毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是氨基基团与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用在本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐、磷酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当合适时，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和使用抗衡离子(例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的胺阳离子。
除非另有说明，本文所述的结构还意在包括该结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体，以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物都在本公开的范围内。除非另有说明，本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。此外，除非另有说明，本文所描述的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在中不同的化合物。例如，具有本结构的化合物，包括用氘或氚代替氢，或用13C-或14C-富集的碳代替碳，都在本公开的范围内。这些化合物是有用的，例如依照本公开用作分析工具、在生物测定中的探针或治疗剂。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制CDK2的化合物。在某些实施方案中，当在适当的测定中测量时，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50M、小于约1M、小于约500M、小于约100M、小于约10M或小于约1M。
如本文所用，术语“患者”是指动物，优选地哺乳动物，并且最优选人类。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的不会破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒的载体、佐剂或媒介物。可用于本公开的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指本公开化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在施用于接受者时能够直接地或间接地提供本公开化合物或其抑制或降解活性的代谢物或残留物。
如本文所用，术语“其抑制活性的代谢物或残留物”是指其代谢物或残留物也是CDK2蛋白或其突变体的抑制剂。
3.示例性实施方案的描述：
在一些实施方案中，本文提供了根据式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
RA是
L1是共价键或饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R1是氢、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；
R2是氢、任选取代的C1-6脂族基团、-C(O)OR、-C(O)NR2或任选取代的选自苯基和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；
R3的每个实例独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团；
R4是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代；
R5的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团；
L2是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R6是任选取代的C1-6脂族基团、或选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代；
R7的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(O)S(O)2R、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、或Cy，或在同一碳原子上的R6的两个实例一起形成氧代基团；
L3是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R8是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代；
R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的C1-6脂族-Cy基团、或Cy；
每个Cy独立地是任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；并且
每个R独立地是氢、或任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的苯基、任选取代的3-7元饱和的或部分不饱和的碳环、任选取代的3-7元饱和的或部分不饱和的杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)或任选取代的5-6元杂芳基环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或
在同一氮上的两个R基团与介于它们之间的原子一起形成任选取代的4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环(除了氮之外，还含有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
其中该化合物不是化合物X，其中化合物X在本文中定义。
如上文一般定义，RA是在一些实施方案中，RA是在一些实施方案中，RA是在一些实施方案中，RA是在一些实施方案中，RA是在一些实施方案中，RA是在一些实施方案中，RA是在一些实施方案中，RA是或在一些实施方案中，RA选自下表1的化合物中描述的那些。
如上文一般定义，L1是共价键或饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。在一些实施方案中，L1是共价键。在一些实施方案中，L1是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。在一些实施方案中，L1是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链。在一些实施方案中，L1是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链。在一些实施方案中，L1是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的1或2个亚甲基单元被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。在一些实施方案中，L1是任选取代的饱和的、直链或支链的、二价C1-4烃链。在一些实施方案中，L1是部分不饱和的、直链或支链的、二价C1-4烃链。在一些实施方案中，L1是任选取代的饱和的、直链的、二价C1-6烃链，其中L1的1-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。在一些实施方案中，L1是任选取代的直链或支链的C1-6亚烷基链，其中L1的1-2个亚甲基单元独立地被-O-、-C(O)O-、-C(O)-、或-NRC(O)-替代。在一些实施方案中，L1是任选取代的直链或支链的C1-4亚烷基链，其中L1的1-2个亚甲基单元独立地被-O-、-C(O)O-、-C(O)-、或-NRC(O)-替代。在一些实施方案中，L1是任选取代的直链或支链的C1-4亚烷基链，其中L1的1个亚甲基单元被-O-替代。在一些实施方案中，L1是任选取代的直链或支链C1-4亚烷基链，其中L1的1个亚甲基单元被-NRC(O)-替代。在一些实施方案中，L1是任选取代的直链或支链的C1-4亚烷基链，其中L1的1个亚甲基单元被-NHC(O)-或-N(CH3)C(O)-替代。在一些实施方案中，L1是未取代的直链C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L1是未取代的直链C1-4亚烯基。在一些实施方案中，L1是未取代的直链C1-4亚炔基。在一些实施方案中，L1选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是
如上文一般定义，R1是氢、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-4脂族基团。在一些实施方案中，R1是C1-4脂族基团。在一些实施方案中，R1是异丙基基团。在一些实施方案中，R1是叔丁基基团。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R1是任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的选自苯基、环己基、环戊基、环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吲哚和苯并三唑的环状基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的苯基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的环己基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的环戊基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的环庚基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的吡啶基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的哒嗪基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的四氢呋喃基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的四氢吡喃基基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的吲哚基团。在一些实施方案中，R1是任选取代的苯并三唑基团。在一些实施方案中，R1选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，R1是氢、甲基、
在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是
如上文一般定义，R2是氢、任选取代的C1-6脂族基团、-C(O)OR、-C(O)NR2或任选取代的选自苯基和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团。在一些实施方案中，R2是任选取代的C1-6脂族基团、-C(O)OR、-C(O)NR2或任选取代的选自苯基和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团。在一些实施方案中，R2是氢、甲基、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH或任选取代的5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施方案中，R2是氢、甲基、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、-C(O)OCH3或-C(O)OH。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，R2是-C(O)NH2。在一些实施方案中，R2是-C(O)OCH3。在一些实施方案中，R2是-C(O)OH。在一些实施方案中，R2是5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施方案中，R2是噁唑基基团。在一些实施方案中，R2是嘧啶基基团。
在一些实施方案中，R2选自下表1的化合物中所描述的那些。
如上文一般定义，R3的每个实例独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R3的每个实例是氢。
如上文一般定义，R4是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代。
在一些实施方案中，R4是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是选自苯基、吡啶和哌啶的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是苯基，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是吡啶，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是哌啶，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，R4被0、1或2个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4被1个R5的实例取代。R3被2个R5的实例取代。R4被3个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是未取代的。
如上文一般定义，R5的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团。
在一些实施方案中，R5是-OR、-C(O)R、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团。在一些实施方案中，R5是-OR。在一些实施方案中，R5是-C(O)R。在一些实施方案中，R5是任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R5是任选取代的-C1-6脂族-Cy基团。在一些实施方案中，R5是任选取代的苄基基团、任选取代的苯甲酰基基团、任选取代的苯氧基基团或任选取代的苯乙酰基基团。在一些实施方案中，R5是任选取代的苄基基团。在一些实施方案中，R5是任选取代的苯甲酰基基团。在一些实施方案中，R5是任选取代的苯氧基基团。在一些实施方案中，R5是任选取代的苯乙酰基基团。在一些实施方案中，R5选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，RA是表A1或表A2的取代基：
表A1：示例性RA取代基
表A2：另外的示例性RA取代基
在一些实施方案中，RA是表A1或表A2的取代基。在一些实施方案中，RA是表A1的取代基。在一些实施方案中，RA是表A2的取代基。
在一些实施方案中，RA是
如上文一般定义，L2是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。在一些实施方案中，L2是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR替代。在一些实施方案中，L2是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链。在一些实施方案中，L2是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的1个亚甲基单元被-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR替代。在一些实施方案中，L2是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，L2是-CH2-或-C(O)-。在一些实施方案中，L2是-CH2-。在一些实施方案中，L2是-C(O)-。在一些实施方案中，L2选自下表1的化合物中所描述的那些。
如上文一般定义，R6是任选取代的C1-6脂族基团、或选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代。
在一些实施方案中，R6是任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R6是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是选自苯基、8-10元双环芳族碳环、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代。
在一些实施方案中，R6是选自环己基、苯基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,3-二氢苯并[d]呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并[1,2,3]三唑、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、异二氢吲哚基和2,3,-二氢苯并[d]噁唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代。
在一些实施方案中，R6是环己基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是苯基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是喹啉基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是异喹啉基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是喹喔啉基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是异噁唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是咪唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是噻唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡啶基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡嗪基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是哒嗪基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是嘧啶基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是2,3-二氢苯并[d]呋喃基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是苯并呋喃基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R5是吲哚基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是苯并[1,2,3]三唑，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是苯并咪唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是咪唑并[1,2-a]吡嗪基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吲唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是二氢吲哚基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吲嗪基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是异二氢吲哚基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是2,3,-二氢苯并[d]噁唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，R6被0、1、2或3个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6被1个R7的实例取代。R6被2个R7的实例取代。R6被3个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是未取代的。
如上文一般定义，每个R7独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(O)S(O)2R、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团或Cy，或在同一碳原子上的R6的两个实例一起形成氧代基团。
在一些实施方案中，每个R7独立地是卤素、-CN、-OR、-NR2、-S(O)2NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团或Cy，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团。在一些实施方案中，每个R7独立地是-OR、任选取代的C1-6脂族基团、Cy，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团。
在一些实施方案中，每个R7独立地是氟、氯、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、异丁氧基、苯氧基、2-环丙基乙氧基、甲基、乙基、环丙基、异丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙烷甲酰胺基、2-环丙基乙酰胺基、(甲基磺酰基)甲酰胺基、氰基、羟基甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨磺酰基或氨基，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团。在一些实施方案中，每个R7独立地是-OR。在一些实施方案中，每个R7独立地选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，-L2-R6是表B1或表B2的取代基：
表B1：示例性-L2-R6取代基
表B2：另外的示例性-L2-R6取代基
在一些实施方案中，-L2-R6是表B1的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是表B2的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是
如上文一般定义，L3是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。在一些实施方案中，L3是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR替代。在一些实施方案中，L3是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链。在一些实施方案中，L3是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的1个亚甲基单元被-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR替代。在一些实施方案中，L3是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，L3是饱和的、直链的、取代的二价C1-4烃链，其中L3的1个亚甲基单元被-C(O)-替代，并且其中C1-4烃链在同一碳原子上被取代两次并形成3-6元饱和的或部分不饱和的单环碳环。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-、-C(O)C(CH3)H-、-C(O)C(CH3)2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、或-C(O)-。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-或-C(O)C(CH3)H-。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)C(CH3)H-。在一些实施方案中，L3是-C(O)C(CH3)2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2CH2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)-。在一些实施方案中，L3是在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-、或-C(O)C(CH3)H-。在一些实施方案中，L3选自下表1的化合物中所描述的那些。
如上文一般定义，R8是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，R8是选自苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、四唑基、喹喔啉基、吲嗪基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基和四氢吡喃基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并咪唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，R8是吲哚基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲唑基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是苯并咪唑基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是苯并呋喃基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是苯基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吡啶基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是嘧啶基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是哒嗪基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吡嗪基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是喹啉基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是异喹啉基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吡唑基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是四唑基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是喹喔啉基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲嗪基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是噻唑基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是噁唑基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吡咯基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是咪唑并[1,2-a]吡嗪基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是四氢吡喃基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，R8被0、1或2个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8被1个R9的实例取代。R8被2个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是未取代的。
如上文一般定义，R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的C1-6脂族基团-Cy基团或Cy。
在一些实施方案中，R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-OR、任选取代的C1-6脂族基团或Cy。在一些实施方案中，R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-OR或C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R9的每个实例独立地是氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、环丙基甲氧基、2-甲氧基乙基、苯基或吡啶基。在一些实施方案中，R9的每个实例独立地是氯、溴、-CN、甲基或甲氧基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自下表1的化合物中所描述的那些。
在一些实施方案中，-L3-R8是表C1或表C2的取代基：
表C1：示例性-L3-R8取代基
表C2：另外的示例性-L3-R8取代基
在一些实施方案中，-L3-R8是表C1的取代基。在一些实施方案中，-L3-R8是表C2的取代基。在一些实施方案中，-L3-R8是
在一些实施方案中，Cy的每个实例独立地是苯基或5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
在一些实施方案中：
RA是
L1是
R1是C1-4脂族基团或任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；
R2是氢、甲基、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH或任选取代的5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
R4是选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代；
每个R5独立地是-OR、-C(O)R、任选取代的C1-6脂族基团、或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团；
L2是-C(O)-；
R6是选自苯基、8-10元双环芳族碳环、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代；
每个R7独立地是-OR、任选取代的C1-6脂族基团、Cy，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团；
L3是-C(O)CH2-、或-C(O)C(CH3)H-；
R8是8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R9的实例取代；
R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-OR或C1-6脂族基团；并且
Cy的每个实例独立地是苯基或5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、L2、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基，并且-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基，并且-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基，并且-L3-R8是来自表C1的取代基。并且在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基，-L2-R6是来自表B1的取代基，并且-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中：
RA是
L1是
R1是C1-4脂族基团或任选取代的选自3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；
R2是氢、甲基、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH或5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
R4是3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R5的实例取代；
每个R5独立地是-OR、-C(O)R、任选取代的C1-6脂族基团、或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团；
L2是-C(O)-；
R6是选自苯基、8-10元双环芳族碳环、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代；
每个R7独立地是-OR、任选取代的C1-6脂族基团、Cy，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团；
L3是-C(O)CH2-、或-C(O)C(CH3)H-；
R8是8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R9的实例取代；
R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-OR或C1-6脂族基团；并且
Cy的每个实例独立地是苯基或5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、L1、L2、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基，并且-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，R1是任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选取代的环己基。在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，R2是-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，L2是-C(O)-。在一些实施方案中，R6是苯基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)C(CH3)H-。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并咪唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲哚基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R4、L2、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基，并且-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，R4是吡啶基，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是哌啶基，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，L2是-C(O)-。在一些实施方案中，R6是苯基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)C(CH3)H-。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并咪唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲哚基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基，并且-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，R6是苯基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式Va或Vb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、R7、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基，并且-L3-R8是来自表C1的取代基。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR或卤素。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)C(CH3)H-。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并咪唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲哚基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、L2、R6和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基，并且-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并咪唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲哚基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、L2、R6和R9及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基，并且-L2-R6是来自表B1的取代基。在一些实施方案中，R9是卤素、甲基或-CN。在一些实施方案中，R9是氯。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VIIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、R6和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，R6是苯基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并咪唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲哚基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、R6和R9及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，R6是苯基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R6是吡唑基，其任选地被一个或多个R7的实例取代。在一些实施方案中，R9是卤素、甲基或-CN。在一些实施方案中，R9是氯。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、R7和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR或卤素。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR。在一些实施方案中，L3是-C(O)CH2-。在一些实施方案中，L3是-C(O)C(CH3)H-。在一些实施方案中，R8是选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并咪唑基的环状基团，其中该环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。在一些实施方案中，R8是吲哚基，其任选地被一个或多个R9的实例取代。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VIIe或VIIf的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、R7和R9及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，RA是来自表A1的取代基。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR或卤素。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR。在一些实施方案中，R9是卤素、甲基或-CN。在一些实施方案中，R9是氯。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VIIIa或VIIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R7和R9及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，R1是任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选取代的环己基。在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，R2是-C(O)NHCH3。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR或卤素。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR。在一些实施方案中，R9是卤素、甲基或-CN。在一些实施方案中，R9是氯。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式VIIIc或VIIId的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R4、R7和R9及其组成基团各自如本文所定义和描述。在一些实施方案中，R4是吡啶基，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R4是哌啶基，其任选地被一个或多个R5的实例取代。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR或卤素。在一些实施方案中，R7的每个实例都是-OR。在一些实施方案中，R9是卤素、甲基或-CN。在一些实施方案中，R9是氯。
本公开的示例性化合物列于下表1中。
表1.示例性化合物
在一些实施方案中，本公开提供了上表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开提供了上表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐，及其任何对映体、非对映体或构象异构体。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物、佐剂或稀释剂。在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含上表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物、佐剂或稀释剂。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含额外的治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供了包含CDK2蛋白和本公开的化合物的复合物。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的方法。在一些实施方案中，该方法包含使本公开的化合物与CDK接触。在一些实施方案中，该化合物和CDK在体内接触。在一些实施方案中，该化合物和CDK在体外接触。
在一些实施方案中，本公开提供了相对于其他细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)选择性地抑制CDK2的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物相对于一种或多种选自CDK1、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12和CDK13的其它CDK选择性地抑制CDK2。在一些实施方案中，本公开的化合物相对于CDK4选择性地抑制CDK2。在一些实施方案中，本公开的化合物相对于CDK6选择性地抑制CDK2。在一些实施方案中，本公开的化合物相对于CDK4和CDK6选择性地抑制CDK2。
在一些实施方案中，本公开提供了相对于其它CDK复合物选择性地抑制CDK2/细胞周期蛋白E复合物的化合物。
在任何前述的实施方案中，本文所描述的任何化合物或式的中心双环核心可以是多种立体化学构型中的一种，或者是两种或更多种立体化学构型的混合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、L2、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、L2、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、L2、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物，其是下式Id的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RA、L2、R6、L3和R8及其组成基团各自如本文所定义和描述。
在一些实施方案中，本公开提供了式II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa、VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIIa、VIIIb、VIIIc或VIIId中任一个的化合物，或表1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式或化合物的中心双环核心具有如下所示的立体化学构型：
或两种或更多种上述立体化学构型的组合。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(a)”。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(b)”。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(c)”。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(d)”。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(e)”。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(f)”。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(g)”。在一些实施方案中，该化合物具有立体化学构型“(h)”。
4.提供本发明化合物的一般方法
本公开的化合物通常可通过本领域技术人员已知的类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文实施例中详细描述的方法制备或分离。
在下面的方案中，描述了特定的保护基团(“PG”)、离去基团(“LG”)或转化条件，本领域普通技术人员将理解，其他保护基团、离去基团和转化条件也是合适的并且是可考虑的。这种基团和转化在March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith and J.March,5th Edition,John Wiley&Sons,2001,Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,2nd Edition,John Wiley&Sons,1999,and Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rdedition,John Wiley&Sons,1999中详细描述，其每一个通过引用整体并入本文。
如本文所用，短语“离去基团”(LG)包括但不限于卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯(nosylate)、三氟甲磺酸酯)、重氮等。
氨基保护基团在本领域中是众所周知的并且包括在Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其通过引用整体并入本文。合适的氨基保护基团包括但不限于芳烷基胺类、氨基甲酸酯类、环状酰亚胺类、烯丙胺类、酰胺类等。此类基团的实例包括叔丁氧羰基(BOC)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
本公开的化合物，包括式I的化合物和表1的化合物，通常可以根据下述方法制备。本领域普通技术人员可以根据需要使用公知常识对试剂和条件进行修改和替代，以得到本公开的化合物。
方案1：一般合成方法1
方案2：一般合成方法2
方案3：一般合成方法3
5.用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在本公开的组合物中的化合物的量使得其在生物样品或患者中有效的可测量地抑制CDK2蛋白或其突变体。在某些实施方案中，在本公开的组合物中的化合物的量使得其在生物样品或患者中有效的可测量地抑制CDK2蛋白或其突变体。在某些实施方案中，本公开的组合物被配制用于向有需要的患者施用这种组合物。在一些实施方案中，本公开的组合物被配制用于患者的口服施用。
本公开的组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、经颊、阴道或通过植入的储存器施用。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，该组合物是口服、腹膜内或静脉内施用。本公开的组合物的无菌注射形式可以是含水或含油的悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可是在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂之中可使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于包括乳剂和悬浮剂的药学上可接受的剂型的配制。其他常用的表面活性剂，如吐温类、Spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，其常用于药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备，也可用于配制目的。
本公开的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、含水的悬浮液或溶液。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用含水的悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂相结合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本公开的药学上可接受的组合物可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包括通过局部应用容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道疾病。可以容易地为这些区域或器官中的每一个制备合适的局部制剂。
下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠制剂来实现。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于局部施用本公开化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成合适的乳液或乳膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成在等渗、pH调节的无菌生理盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制成在含有或不含防腐剂(如苯扎氯铵)的等渗、pH调节的无菌生理盐水中的溶液。或者，对于眼部应用，药学上可接受的组合物可以配制成软膏(如凡士林)。
本公开的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。这样的组合物是根据药物制剂领域中众所周知的技术制备的，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备成生理盐水溶液。
最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。这种制剂可以与或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将根据治疗的主体和特别的施用方式而变化。优选地，所提供的组合物应当配制成以便可以向接受这些组合物的患者施用在该化合物的0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量。
还应该理解，对于任何特定患者的具体剂量和治疗疗程将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合，以及主治医生的判断和正在治疗的特定疾病的严重程度。本公开的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的具体化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文描述的化合物和组合物通常用于调节CDK2的活性。在一些实施方案中，本文描述的化合物和组合物是CDK2抑制剂。
在一些实施方案中，本公开的化合物和组合物用于治疗与CDK2活性相关的疾病和障碍，包括但不限于癌症、骨髓增生性障碍、自身免疫性障碍、炎症性障碍、病毒感染、纤维化障碍和神经退行性障碍。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制CDK2活性的方法，该方法包含使本公开的化合物或其药学上可接受的盐与CDK2接触。在一些实施方案中，该接触发生在体外。在一些实施方案中，该接触发生在体内。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗、预防或减轻在患者中与CDK2活性相关的疾病或障碍的严重性的方法，其包括但不限于癌症、骨髓增生性障碍、自身免疫性障碍、炎症性障碍、纤维化障碍和神经退行性障碍，所述方法包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐，或包含有效量的本公开化合物或其药理学上可接受的盐的药物组合物。
本公开进一步提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗与CDK2活性相关的疾病或障碍。
本公开进一步提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐，或包含有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于制备用于治疗与CDK2活性相关的疾病或障碍的药物。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是CDK2介导的疾病或障碍。在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是由CDK2过度活性引起的疾病或障碍。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是癌症。
在一些实施方案中，该癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
在一些实施方案中，该癌症的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该乳腺癌是乳腺癌选自ER-阳性/HR-阳性乳腺癌、HER2-阴性乳腺癌、ER-阳性/HR-阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、炎症性乳腺癌、内分泌耐药性乳腺癌、曲妥珠单抗耐药性乳腺癌、对CDK4/CDK6抑制有原发性或获得性耐药性的乳腺癌、晚期乳腺癌和转移性乳腺癌。在一些实施方案中乳腺癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，该卵巢癌是高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)。在一些实施方案中该卵巢癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，该膀胱癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是子宫癌。在一些实施方案中，该子宫癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，该前列腺癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是肺癌。在一些实施方案中，该肺癌是肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌和间皮瘤。在一些实施方案中，该肺癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。在一些实施方案中，该肺癌是CCNE1扩增的鳞状细胞癌或CCNE1扩增的腺癌。
在一些实施方案中，该癌症是头颈癌。在一些实施方案中，该头颈癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，该结直肠癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是肾癌。在一些实施方案中，该肾癌是肾细胞癌(RCC)。在一些实施方案中，该肾癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是肝癌。在一些实施方案中，该肝癌是肝细胞癌(HCC)。在一些实施方案中，该肝癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，该胰腺癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是胃癌。在一些实施方案中，该胃癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，该癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中，该黑色素瘤的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。CDK2的表达受必需的黑素细胞转录因子MITF的调节。已发现CDK2耗尽抑制黑色素瘤的生长(Du et al.,Cancer Cell.2004Dec；6(6):565-576)
在一些实施方案中，该癌症是甲状腺癌。在一些实施方案中，该甲状腺癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或过度表达。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是骨髓增生性障碍。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是神经退行性疾病或障碍。在一些实施方案中，该神经退行性疾病或障碍是阿尔茨海默氏病(AD)。据报道，在患有AD的受试者中的神经元细胞死亡之前发生了细胞周期事件。一种或多种CDKs的抑制可以抑制细胞周期事件并因此避免神经元细胞死亡(Yang et al.,J Neurosci.2003Apr 1；23(7):2557-2563)。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是肝脏疾病。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是肝纤维化。据报道，CCNE1敲除小鼠在暴露于促纤维化毒素CCl4后不会出现肝纤维化，这表明肝纤维化可以通过施用CDK2抑制剂来治疗(Nevzorova,et al.,Hepatology.2012Sep；56(3):1140-1149)。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是库欣病。垂体细胞周期蛋白E/E2F1信号传导是下丘脑-垂体-肾上腺轴潜在的神经内分泌调节的分子机制，并因此为垂体ACTH依赖性皮质醇增多症(也称为库欣病)的CDK2抑制剂提供了亚细胞治疗靶点(Liu,etal.,J Clin Endocrinol Metab.2015Jul；100(7):2557-2564)。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是肾脏疾病。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是多囊性肾病。据报道，CDK2/CDK5抑制剂骨癌痛(roscovitine)在多囊性肾病的小鼠模型中对囊性肾病产生有效抑制(Bukanov,et al.,Nature.2006Dec 14；444(7121):949-52)。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是自身免疫性障碍。CDK2消融已被证明通过支持调节性T细胞的功能来促进免疫耐受(Chunder et al.,JImmunol.2012Dec 15；189(12):5659-66)。
在一些实施方案中，与CDK2活性相关的疾病或障碍是炎症性障碍。细胞周期蛋白E消融已被证明可以减轻小鼠的肝炎，而p27敲除小鼠表现出肾脏炎症的恶化(Ehedego etal.,Oncogene.2018Jun；37(25):3329-3339.；Ophascharoensuk et al.,NatMed.1998May；4(5):575-80.)。在一些实施方案中，炎症性障碍是肝炎。
在一些实施方案中，本公开的化合物和组合物可用作雄性避孕药。基于雄性CDK2敲除小鼠不育的发现，CDK2抑制剂已被研究作为可能的雄性避孕药(Faber,et al.,BiolReprod.2020Aug；103(2):357-367.)。在一些实施方案中，本公开提供了降低雄性生育能力的方法，包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐，或包含有效量的本公开化合物或其药理学上可接受的盐的药物组合物。
组合疗法
依赖于待治疗的特定的病症或疾病，通常施用以治疗该病症的额外的治疗剂可以与本公开的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常施用于治疗特定疾病或病症的额外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。
在某些实施方案中，所提供的组合或其组合物与另一个治疗剂组合施用。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗公开的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，并同时或依次地共同施用有效量的一种或多种额外的治疗剂，例如本文描述的那些。在一些实施方案中，该方法包括共同施用一种额外的治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括共同施用两种额外的治疗剂。在一些实施方案中，公开的化合物和额外的一种或多种治疗剂的组合协同作用。
还可以与本公开的化合物组合的药剂的实例包括不限于：内分泌治疗剂、化疗剂和其他CDK抑制性化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗公开的疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，并同时或依次地共同施用有效量的内分泌治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗公开的疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，并同时或依次地共同施用有效量的一种或多种额外的CDK抑制性化合物。在一些实施方案中，CDK抑制性化合物是CDK4或CDK4/CDK6抑制剂。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗公开的疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，并同时或依次地共同施用有效量的化疗剂。在一些实施方案中，该化疗剂是紫杉烷。在一些实施方案中，该化疗剂是铂剂。在一些实施方案中，该化疗剂是曲妥珠单抗。
如本文所用，术语“组合”、“结合”和相关术语指的是根据本公开同时或依次施用治疗剂。例如，本公开的组合可以与另一个治疗剂以单独的单位剂型同时或依次施用或者以单个单位剂型一起施用。
在本公开的组合物中存在的额外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，在本公开的组合物中额外的治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
作为多剂量方案的一部分，一种或多种其他治疗剂可以与本公开的化合物或组合物分开施用。或者，一种或多种其他治疗剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本公开的化合物混合到一起。如果作为多剂量方案施用，一种或多种其他治疗剂和本公开的化合物或组合物可以同时、依次或在一段时间内彼此间隔施用，例如在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内彼此间隔施用。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂和本公开的化合物或组合物以多剂量方案在间隔大于24小时内施用。
在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含提供的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种额外的治疗剂。该治疗剂可以与所提供的化合物或其药学上可接受的盐一起施用，或者可以在施用提供的化合物或其药学上可接受的盐之前或之后施用。合适的治疗剂在下面进一步详细描述。在某些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。在其它实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。
实施例
如以下实施例描述，在某些示例性实施方案中，根据本文提供的一般步骤制备化合物。应当理解，尽管该一般方法描述了本公开的某些化合物的合成，但该一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法都可以应用于所有化合物以及这些化合物中的每种的亚类和种类(如本文所述)。
一般程序
缩写：氯仿-d(氘代氯仿)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；Boc(叔丁氧羰基)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；DMSO(二甲基亚砜)；PE(石油醚)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；ESI(电喷雾大气压电离)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；二噁烷(1,4-二噁烷)；THF(四氢呋喃)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；nm(纳米)；1H NMR(质子核磁共振)；Hz(赫兹)；LCMS(液相色谱-质谱)；MS(质谱)；mg(毫克)；MHz(兆赫)；min(分钟)；mL(毫升)、mmol(毫摩尔)；ppm(百万分之一)；Rt(保留时间)；RT(室温)；TLC(薄层色谱法)；v/v(体积/体积)；m/z(质荷比)；HCl(盐酸)；KOAc(乙酸钾)；NaOAc(乙酸钠)；Pd/C(在活性炭上的钯)；n-BuLi(正丁基锂)；MeI(碘甲烷)；EtI(碘乙烷)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；NaHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基钠)；TMSOI(三甲基碘化亚砜)；TMSCHN2(三甲基甲硅烷基重氮甲烷)；LDA(二异丙基氨基锂)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯)；TMSCF3(三甲基(三氟甲基)硅烷)；X-Phos(2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯)；NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；SEMCl(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯)；AIBN(2,2'-偶氮二(异丁腈))；CO(一氧化碳)；DIPEA或DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；TBAF(四丁基氟化铵)；TBAI(四丁基碘化铵)；DAST(二乙胺基三氟化硫)；MW(微波)；Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)；NaH(氢化钠)；PPh3(三苯基膦)；HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)；TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)；ee(对映体过量)；NiCl2(dme)(二氯(二甲氧基乙烷)镍)；HOBt(羟基苯并三唑)；DCM(二氯甲烷)；DMA(二甲基乙酰胺)；制备型TLC(制备型薄层色谱)、制备型HPLC(制备型高效液相色谱)；DEA(二乙胺)；CbzCl(氯甲酸苄酯)；ACN(乙腈)，DCC(二环己基碳二亚胺)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；定量(定量收率)；MTBE(甲基叔丁基醚)；DIBAL-H(二异丁基氢化铝)；DCE(1,2-二氯乙烷)；DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；IPA(异丙醇)；LDA(二异丙基氨基锂)；TBN(亚硝酸叔丁酯)；PMBCl(4-甲氧基苄基氯)；CAN(硝酸铈铵)；CDI(N,N'-羰基二咪唑)；FmocOSu(N-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺)。
材料和方法
NMR：使用Bruker AVANCE 400MHz光谱仪在400MHz记录1HNMR光谱。1H的数据报告为化学位移(ppm)和多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)。
LCMS(Shimadzu 3min方法)：
LC：Shimadzu LC-20AD系列，二元泵，二极管阵列检测器。Agilent Poroshell120EC-C18,2.7μm,4.6×50mm柱。流动相：A：0.05％甲酸/水(v/v)，B：0.05％甲酸/MeCN(v/v)。采集时间：3分钟。LC梯度：保持15％ B持续0.28min；然后在2.1min内从15％至90％；然后在0.01min内从90％至100％；然后保持100％持续0.3min；然后在0.01min内从100％至15％；保持在15％持续0.3min。流速：1.5mL/min，在25℃。检测波长：214nm、254nm。
MS：2020，四极杆LC/MS，离子源：API-ESI，TIC：100～900m/z，干燥气流量：15L/min，雾化器压力：1.5L/min，干燥气温度：250℃，电压Vcap：4500V。
LC-MS(Shimadzu 5min方法)：
LC：Shimadzu LC-20AD系列，二元泵，二极管阵列检测器。Agilent Poroshell120EC-C18,2.7μm,4.6×50mm柱。流动相：A：0.05％甲酸/水(v/v)，B：0.05％甲酸/MeCN(v/v)。采集时间：5min。LC梯度：保持15％ B持续0.5min；然后在3.5min内从15％至85％；然后在0.01min内从85％至100％；然后保持100％持续0.49min；然后在0.01min内从100％至15％；保持在15％持续0.49min。流速：1mL/min，在25℃。检测波长：214nm、254nm。
MS：2020，四极杆LC/MS，离子源：API-ESI，TIC：100～900m/z，干燥气流量：15L/min，雾化器压力：1.5L/min，干燥气温度：250℃，Vcap：4500V。
LC-MS(Agilent 5min方法)：
LC：Agilent Technologies 1290系列、二元泵、二极管阵列检测器。AgilentPoroshell 120EC-C18,2.7μm,4.6×50mm柱。流动相：A：0.05％甲酸/水(v/v)，B：0.05％甲酸/MeCN(v/v)。采集时间：5min。LC梯度：保持10％ B持续0.5min；然后在3.5min内从10％至90％；然后在0.01min内从90％至100％；然后保持100％持续0.49min；然后在0.01min内从100％至10％；保持在10％持续0.49min。流速：1mL/min，在25℃。检测波长：214nm、254nm。
MS：G6120A，四极杆LC/MS，离子源：API-ESI，TIC：70～1000m/z，碎裂电压(Fragmentor)：70，干燥气流量：12L/min，雾化器压力：36psi，干燥气温度：350℃，Vcap：3000V。
制备型HPLC通用方法：
HPLC仪器：Shimadzu 20AP UV检测器：SPD-20A。UV波长：214nm和254nm。
条件1：流动相A：具有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：甲醇。
条件2：流动相A：具有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：乙腈。
柱：Agilent 10Prep-C18 250x 21.2mm。柱温：环境温度
LC梯度：在20min内从20％至85％；然后在0.01min内从85％至100％；然后保持100％持续5min；然后在0.01min内从100％至20％；保持在20％持续5min。
LC流速：20mL/min二元泵。
实施例1：前体化合物和中间体的合成
Int-1和Int-2的合成
步骤1：4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯
向4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(30.0g,0.117mol)在MeOH(500mL)中的溶液添加NaBH3CN(8.04g,0.128mol)。将HCl水溶液(1M,110mL)边搅拌边逐滴添加使pH维持在～3-4。当添加完成时，将反应搅拌5h并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品残留物通过柱色谱法(20％EtOAc/PE)纯化，得到产物(27.0g,89.4％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝260.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.57-4.49(m,1H),4.17(dq,J＝7.2,1.6Hz,2H),3.78-3.41(m,3H),3.37-2.64(m,3H),1.44(app d,J＝1.4Hz,9H),1.32-1.19(m,3H)。
步骤2：2,5-二氢-1H-吡咯-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯
在0℃向4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(27.0g,0.104mol)和PPh3(32.8g,0.125mol)在无水甲苯(300mL)中的溶液逐滴添加DIAD(25.3g,0.125mol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(10％EtOAc/PE)纯化，得到产物(19.0g,76.4％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.77(dt,J＝13.4,1.9Hz,1H),4.23-4.07(m,6H),1.41(d,J＝2.3Hz,9H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯
向2,5-二氢-1H-吡咯-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(19.0g,0.079mol)和2-氰基乙酸乙酯(17.8g,0.157mol)在DMF(250mL)中的溶液添加KOH(8.83g,0.158mol)。将混合物搅拌4h，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品通过柱色谱法(30％ EtOAc/PE)纯化，得到产物(19.8g,71％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.38-4.19(m,4H),3.85-3.38(m,6H),3.19-3.09(m,1H),1.54-1.50(m,9H),1.42-1.23(m,6H)。
步骤4：4-氧代八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯
向4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(19.8g,0.056mol)在EtOH(250mL)中的溶液添加阮内镍(5g)。将所得混合物在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗品通过柱色谱法(50％ EtOAc/PE)纯化，得到产物(13.9g,79％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.25-4.14(m,2H),3.84-3.33(m,6H),3.28-2.67(m,3H),1.46(d,J＝3.7Hz,9H),1.28(dt,J＝7.2,3.0Hz,3H)。
步骤5：八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯(Int-1)和(Int-2)
向4-氧代八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯(13.9g,0.044mol)和PhSiH3(12.11g,0.112mol)在无水甲苯(300mL)中的溶液添加NiCl2(dme)(1.23g,0.006mol)。将混合物在N2下加热回流过夜。除去溶剂并将残留物溶解在EtOAc中。将有机相用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品残留物通过柱色谱法(2.5％ MeOH/DCM)纯化，得到Int-1(4.0g,30％)，其为第一洗脱非对映体，和Int-2(2.1g,14％)，其为第二洗脱非对映体。Int-1:LCMS m/z＝299.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.16-4.04(m,2H),3.36-3.18(m,4H),3.10-3.02(m,1H),2.86-2.75(m,2H),2.69-2.57(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.38-2.28(m,2H),1.43-1.37(m,9H),1.24-1.17(m,3H).Int-2:LCMS m/z＝299.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.21-4.10(m,2H),3.46-3.34(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.18-3.00(m,2H),2.95-2.68(m,4H),2.41-2.22(m,2H),1.50-1.43(m,9H),1.30-1.23(m,3H)。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯的替代合成
步骤1：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯在N2下将4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(20.0g,0.078mol)、2-氰基乙酸乙酯(8.8g,0.093mol)和哌啶(20.0g,0.078mol)的混合物搅拌2天。将所得混合物在真空中浓缩，并将粗品通过柱色谱法(6％EtOAc/PE)纯化，得到产物(8.11g,29.6％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.66-4.49(m,1H),4.46-3.60(m,8H),1.53-1.44(m,9H),1.39-1.22(m,6H)。
步骤2：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯
向InCl3(204mg,0.92mmol)和NaBH4(387mg,10.2mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加4-(1-氰基)-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(2.4g,6.8mmol)在乙腈(15mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将粗品通过柱色谱法(30％EtOAc/PE)纯化，得到产物(1.5g,62.2％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝299.1[M-tBu+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.39-4.17(m,4H),3.85-3.65(m,2H),3.64-3.35(m,4H),3.18-3.05(m,1H),1.55-1.48(m,9H),1.41-1.28(m,6H)。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺的合成
步骤1：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基戊酸(3.0g,10.2mmol)、HATU(5.83g,15.3mmol)和DIEA(5.3g,40.8mmol)在DMF中的溶液((15mL)在室温搅拌30min，然后添加盐酸甲胺(830mg,12.3mmol)并将混合物再搅拌6h。添加水并通过过滤收集沉淀物，然后用水洗涤并在真空下干燥，得到产物(2.1g,67％)，其为白色固体。LCMS m/z＝307.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,6.85mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，20mL)并将混合物在室温搅拌2h。除去溶剂以得到产物(1.65g，定量)，其为白色固体。LCMS m/z＝207.1[M+H]+。
(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺所描述的类似的方法制备，用(叔丁氧羰基)-L-色氨酸代替(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基戊酸开始。LCMS m/z＝218.0[M+H]+。
(R)-2-氨基-N-甲基-3-苯基丙酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺所描述的类似的方法制备，用(叔丁氧羰基)-D-苯基丙氨酸代替(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基戊酸开始。LCMS m/z＝179.1[M+H]+。
(R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺所描述的类似的方法制备，用(叔丁氧羰基)-D-酪氨酸代替(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基戊酸开始。LCMS m/z＝195.2[M+H]+。
(R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺所描述的类似的方法制备，用(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸代替(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-苯基戊酸开始。LCMS m/z＝179.2[M+H]+。
4-(2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
步骤1：4-(2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg,0.55mmol)在无水THF(3mL)中的溶液添加2-环丙基乙-1-醇(57mg,0.66mmol)和PPh3(288mg,1.10mmol)。在0℃搅拌10min后，添加DIAD(166mg,082mmol)并将反应混合物温热至室温并再搅拌2h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过制备型TLC(50％PE/EtOAc)纯化，得到4-(2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,59％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),3.87(d,J＝1.5Hz,6H),1.71(q,J＝6.7Hz,2H),0.96-0.84(m,1H),0.53-0.45(m,2H),0.18-0.11(m,2H)。
步骤2：4-(2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸
向4-(2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,0.32mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1M,0.5mL)。将所得混合物搅拌3h。在浓缩后将所得残留物用水稀释并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水层用EtOAc萃取三次并将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，得到4-(2-环丙基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(50mg,67％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(t,J＝6.6Hz,2H),3.87(s,3H),1.71(q,J＝6.7Hz,2H),0.89(td,J＝7.3,4.0Hz,2H),0.55-0.45(m,1H),0.22-0.11(m,2H)。
2-苯基噁唑-5-甲酸的合成
步骤1：N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺
向苯甲酰氯(1.0g,7.14mmol)和TEA(2.7g,26.7mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴添加丙-2-炔-1-胺(0.43g,7.80mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.80g,71.4％)，其为无色固体。LCMS m/z＝160.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.6Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.58-7.42(m,3H),4.05(dd,J＝5.6,2.5Hz,2H),3.11(t,J＝2.5Hz,1H)。
步骤2：2-苯基噁唑-5-甲腈
向N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(350mg,2.201mmol)在乙腈(5mL)中的溶液添加Ph3PauNTf2(23.2mg,0.110mmol)、t-BuONO(680.1mg,6.603mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(107.6mg,0.660mmol)、双(2,4-戊二酮)钴(bis(2,4-pentanedionato)cobalt)(42.2mg,0.165mmol)和氧化镁(266.1mg,6.603mmol)。将混合物在50℃加热3h。在真空下除去溶剂，并将残留物通过制备型TLC(6.6％ MeOH/DCM)纯化，得到2-苯基噁唑-5-甲腈(34mg,9.1％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝171.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.12-8.03(m,2H),7.69-7.57(m,3H)。
步骤3：2-苯基噁唑-5-甲酸
向2-苯基噁唑-5-甲腈(35mg,0.205mmol)在DMSO(1mL)和H2O(0.5mL)的混合物中的溶液添加NaOH(24.6mg,0.615mmol)。将混合物在100℃加热3h。在添加1M HCl将pH调节至～1后，将水相用EtOAc萃取三次。在除去溶剂后得到2-苯基噁唑-5-甲酸(34mg,87.2％)，其为白色固体。LCMS m/z＝190.0[M+H]+。
3-甲氧基-4-氨磺酰基苯甲酸的合成
向2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(1.00g,4.97mmol)在H2O(5mL)中的溶液添加NaHCO3(0.34g,3.98mmol)和KMnO4(3.14g,19.88mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。在过滤后，将滤液通过添加1M HCl酸化直到pH至～2，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后得到3-甲氧基-4-氨磺酰基苯甲酸(200mg,17％)，其为白色固体。LCMSm/z＝232.1[M+H]+。
4-(环丙烷甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
步骤1：4-(环丙烷甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,2.76mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TEA(836mg,8.26mmol)和环丙烷甲酰氯(346mg,3.31mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1h。在浓缩后将残留物通过柱色谱法(30％EtOAc/PE)纯化，得到4-(环丙烷甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(400mg,58.2％)，其为白色固体。LCMS m/z＝250.1[M+H]+。
步骤2：4-(环丙烷甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸
向4-(环丙烷甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(150.0mg,0.60mmol)在THF(2mL)和H2O(2mL)的混合物中的溶液添加LiOH(43mg,1.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。通过添加1M HCl将反应混合物的pH调节至～2，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，得到4-(环丙烷甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(140mg,98.9％)，其为白色固体。LCMS m/z＝236.0[M+H]+。
3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸的合成
步骤1：3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯
在0℃向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,2.7mmol)在DCM(5mL)和吡啶(0.5mL)中的溶液添加甲磺酰氯(720mg,4.2mmol)和DMAP(20mg,0.135mmol)。将所得混合物搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后将残留物通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(680mg,97％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.12(s,1H),3.92(d,J＝13.0Hz,6H),3.03(s,3H)。
步骤2：3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸
向3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(680mg,2.62mmol)在MeOH(10mL)和THF(5mL)中的溶液添加LiOH(275mg,6.55mmol)。将混合物搅拌2h。在真空下除去溶剂，并将所得残留物用水稀释，并通过添加1MHCl将pH调节至～1。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(563mg,87.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.83(t,J＝1.0Hz,2H),6.77-6.69(m,1H),3.14(d,J＝0.9Hz,3H),2.20(d,J＝1.0Hz,3H)。
(3-氨基哌啶-1-基)(苯基)甲酮盐酸盐的合成
步骤1：(1-苯甲酰哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.5mmol)在DMA(5mL)中的溶液添加苯甲酸(275.0mg,28.2mmol)、EDCI(430.7mg,2.25mmol)、HOBt(243mg,1.85mmol)和DIPEA(232.3mg,1.85mmol)。将所得混合物搅拌过夜。向反应混合物中添加水，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后将残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到(1-苯甲酰哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(367mg,81％)，其为白色固体。LCMS m/z＝305.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.31(m,5H),3.46(d,J＝58.1Hz,2H),3.05(d,J＝47.2Hz,2H),2.11-1.68(m,3H),1.66-1.20(m,12H)。
步骤2：(3-氨基哌啶-1-基)(苯基)甲酮盐酸盐。向(1-苯甲酰哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(367mg,1.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，3mL)。将所得混合物搅拌4h。除去溶剂，得到(3-氨基哌啶-1-基)(苯基)甲酮盐酸盐(390mg，定量)。LCMS m/z＝205.1[M+H]+。
1-(3-氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙-1-酮盐酸盐的合成
步骤1：(1-(2-苯基乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg,1.0mmol)在DMA(5mL)中的溶液添加2-苯乙酸(204.0mg,1.5mmol)、EDCI(287.1mg,1.5mmol)、HOBt(162.0mg,1.2mmol)和DIPEA(154.9mg,1.2mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将水添加到反应混合物中，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到(1-(2-苯基乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(234mg,74％)，其为白色固体。LCMS m/z＝319.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.17(m,5H),3.94-3.66(m,4H),3.44-3.34(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.01-1.66(m,1H),1.57-1.36(m,12H)。
步骤2：1-(3-氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙-1-酮盐酸盐
向(1-(2-苯基乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(367mg,1.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，3mL)。将所得混合物搅拌4h。除去溶剂，得到1-(3-氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙-1-酮盐酸盐(240mg，定量)。LCMS m/z＝219.1[M+H]+。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺的合成
步骤1：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向甲胺盐酸盐(950mg,14.07mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊-4-炔酸(2.0g,9.38mmol)、EDCI(2.7g,14.07mmol)、HOBt(1.9g,14.07mmol)和DIPEA(3.6g,28.14mmol)。将所得混合物在室温搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(5％MeOH/DCM)纯化，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,76％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.18(t,J＝6.7Hz,1H),2.74(s,3H),2.67-2.60(m,1H)2.58-2.49(m,1H),2.36(s,1H),1.45(s,9H)。
步骤2：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下将(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,1.33mmol)、2-溴吡啶(210mg,1.33mmol)、Pd(PPh3)4(116mg,0.13mmol)、CsF(445mg,2.93mmol)、CuI(25mg,0.13mmol)在DMF(5mL)中的混合物在100℃加热3h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过制备型TLC(7％ MeOH/DCM)纯化，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(142mg,35％)，其为棕色油状物。LCMS m/z＝304[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(tt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,1H),2.95-2.81(m,2H),2.76(s,3H),1.44(d,J＝0.9Hz,9H)。
步骤3：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-2-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.33mmol在MeOH(2mL)中的溶液添加Pd/C(10％,10mg)。将所得混合物在H2气氛下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，除去溶剂并将残留物通过制备型TLC(7％ MeOH/DCM)纯化，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-2-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,33％)，其为无色油状物LCMS m/z＝308[M+H]+。
步骤4：(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-2-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.098mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，1mL)。将所得混合物在室温搅拌3h。在减压下除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺(22mg，定量)。LCMSm/z＝208[M+H]。
(2R,3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基丁酰胺的合成
步骤1：(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸
向D-别苏氨酸(1.0g,8.4mmol)在THF和H2O(10mL/2mL)的混合物中的溶液添加K2CO3(2.3g,16.8mmol)和Boc酸酐(2.0g,9.2mmol)。将所得混合物搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸(700mg,39％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(d,J＝7.7Hz,1H),3.90-3.79(m,2H),1.38(s,9H),1.08(d,J＝5.5Hz,3H)。
步骤2：O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸
在0℃向(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸(700mg,3.2mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液分批添加NaH(270mg,6.7mmol)。在搅拌1h后，添加BnBr(544mg,3.2mmol)并将反应混合物再搅拌14h。除去溶剂并将残留物通过RP柱纯化，得到O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸(345mg,35％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.23(m,5H),4.63-4.51(m,2H),4.46(d,J＝4.9Hz,1H),3.92(p,J＝6.5Hz,1H),1.45(s,9H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤3：((2R,3R)-3-(苄氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸(100mg,0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加CH3NH2.HCl(26mg,0.39mmol)、EDCI(93mg,0.48mmol)、HOBt(66mg,0.48mmol)和DIPEA(209mg,1.62mmol)。将所得混合物在室温搅拌14h。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(1％ MeOH/DCM)纯化，得到((2R,3R)-3-(苄氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,80％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.21(m,5H),4.52(q,J＝11.5Hz,2H),3.83(t,J＝6.4Hz,1H),2.73(s,3H),2.45-2.30(m,1H),1.44(s,9H),1.19(t,J＝6.7Hz,3H)。
步骤4：(2R,3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基丁酰胺。向((2R,3R)-3-(苄氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.25mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。将所得混合物搅拌3h。在减压下除去溶剂，得到(2R,3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基丁酰胺(55mg，定量)。该产物直接用于下一步。
(2S,3S)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基丁酰胺的合成
使用与合成(2R,3R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基丁酰胺所描述的类似的方法制备。LCMS m/z＝223.1[M+H]+。
(S)-2-氨基-5-环戊基-N-甲基戊酰胺的合成
步骤1：(S)-(5-环戊基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.877mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加乙烯基环戊烷(169mg,1.754mmol)和Grubbs催化剂(150mg,0.17mmol)。将所得混合物在室温搅拌12h。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(33％ EtOAc/PE)纯化，得到(S)-(5-环戊基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(58mg,22％)，其为白色固体。LCMS m/z＝297[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.61-5.17(m,2H),4.05-3.84(m,1H),2.72(d,J＝3.6Hz,3H),2.32(ddt,J＝61.8,14.6,7.8Hz,3H),1.81-1.52(m,6H),1.44(s,9H),1.34-1.24(m,2H)。
步骤2：(S)-(5-环戊基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(5-环戊基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(58mg,0.196mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加10％ Pd/C(10mg)。将所得混合物在H2气氛下在室温搅拌3h。将通过硅藻土垫的滤液浓缩，得到(S)-(5-环戊基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,99％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.97(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),2.73(s,3H),1.87-1.47(m,9H),1.44(s,9H),1.41-0.82(m,7H)。
步骤3：(S)-2-氨基-5-环戊基-N-甲基戊酰胺
向(S)-(5-环戊基-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.167mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，1mL)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩，得到(S)-2-氨基-5-环戊基-N-甲基戊酰胺。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)环己基)戊酰胺的合成
步骤1：三氟甲磺酸4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基酯
在-78℃向4-(三氟甲基)环己-1-酮(500mg,3.01mmol)在THF(8mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(3.6mL,3.61mmol)并搅拌30min。然后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(1.18g,3.31mmol)在THF(1mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到三氟甲磺酸4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基酯(400mg,45％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.81-5.76(m,1H),2.55-2.39(m,3H),2.38-2.25(m,2H),2.15(ddt,J＝13.1,4.9,2.5Hz,1H),1.77(dtd,J＝13.0,11.1,6.3Hz,1H)。
步骤2：((2S,E)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲磺酸4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基酯(250mg,0.838mmol)、(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(172mg,0.755mmol)、Pd(OAc)2(19mg,0.084mol)和NaHCO3(211mg,2.52mmol)在DMF/H2O(4mL/1mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(1.5％ MeOH/DCM)纯化，得到((2S,E)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,38％)。LCMS m/z＝377[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23-5.63(m,2H),5.56-4.80(m,2H),4.12(d,J＝7.1Hz,1H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.60-2.26(m,3H),2.27-1.92(m,3H),1.48-1.39(m,9H),1.29-1.23(m,2H)。
步骤3：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)环己基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向((2S,E)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸酯(120mg,0.319mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加10％Pd/C(12mg)。将所得混合物在H2下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并从滤液中除去溶剂，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)环己基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,83％)。LCMS m/z＝381[M+H]+。
步骤4：(S)-2-氨基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)环己基)戊酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)环己基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.263mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(3mL)。将混合物搅拌3h。除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)环己基)戊酰胺(76mg，定量)。LCMS m/z＝281[M+H]+
(S)-2-氨基-5-环庚基-N-甲基戊酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)环己基)戊酰胺所描述的类似的方法制备，从环庚酮开始，代替4-(三氟甲基)环己-1-酮。LCMS m/z＝227.1[M+H]+。
(S)-2-氨基-N,6,6-三甲基庚酰胺的合成
步骤1：(S,E)-(6,6-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代庚-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.19mmol)和3,3-二甲基丁-1-烯(992.0mg,10.9mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加第二代Hoveyda-Grubbs催化剂(274.4mg,0.428mmol)。将混合物在100℃搅拌两天。将所得混合物在真空中浓缩。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(25％ EtOAc/PE)纯化，得到(S,E)-(6,6-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代庚-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(85.0mg,14％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H),5.56(m,1H),5.41-5.04(m,1H),2.80(d,J＝4.9Hz,3H),2.54-2.22(m,2H),1.43(s,9H),0.98(s,9H)。
步骤2：(S)-(6,6-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S,E)-(6,6-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代庚-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.299mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)。将混合物在H2气氛下搅拌8h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并从滤液中除去溶剂，得到(S)-(6,6-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(76.0mg,80％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝287[M+H]+。
步骤3：(S)-2-氨基-N,6,6-三甲基庚酰胺
向(S)-(6,6-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(76.0mg,0.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，3mL)。将所得混合物搅拌3h。除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N,6,6-三甲基庚酰胺(80mg，定量)。LCMS m/z＝186[M+H]+。
(S)-2-氨基-N,6-二甲基庚酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-N,6,6-三甲基庚酰胺所描述的类似的方法制备，使用3-甲基丁-1-烯和Grubbs催化剂分别代替3,3-二甲基丁-1-烯和Hoveyda-Grubbs催化剂。在真空中除去溶剂，并将粗品产物直接用于合成其他化合物。
(S)-2-氨基-5-环己基-N-甲基戊酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-N,6,6-三甲基庚酰胺所描述的类似方法制备，使用乙烯基环己烷和Grubbs催化剂分别代替3,3-二甲基丁-1-烯和Hoveyda-Grubbs催化剂。LCMS m/z＝213.1[M+H]+。
2-氨基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺的合成
步骤1：(2-氧代-2-((3-苯基丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(叔丁氧羰基)甘氨酸(500mg,2.85mmol)、EDCI(821mg,4.28mmol)和HOBt(463mg,3.42mmol)在DMA(10mL)中的溶液添加3-苯基丙-1-胺(424mg,3.14mmol)和DIEA(1.11g,8.56mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。将粗品通过柱色谱法(2.5％MeOH/DCM)纯化，得到(2-氧代-2-((3-苯基丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(538mg,64％)。LCMS m/z＝293.3[M+H]+。
步骤2：2-氨基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺
将(2-氧代-2-((3-苯基丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.71mmol)在HCl(4M在二噁烷中，5mL)中的溶液搅拌1h。在真空下除去挥发物，得到2-氨基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺(486mg，定量)。
(S)-2-氨基-N-甲基-N-(3-苯基丙基)丙酰胺的合成
使用与合成2-氨基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺所描述的类似的方法，从N-甲基-3-苯基丙-1-胺和(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸开始制备。LCMS m/z＝221.3[M+H]+。
2-氨基-N-甲基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺的合成。使用与合成2-氨基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺所描述的类似的方法，从N-甲基-3-苯基丙-1-胺和(叔丁氧羰基)甘氨酸开始制备。LCMS m/z＝207.2[M+H]+。
(2S,3R)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺的合成
步骤1：N-(叔丁氧羰基)-O-(环己基甲基)-L-苏氨酸
向O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸(400mg,1.29mmol)在IPA(15mL)中的溶液添加Rh-Al2O3(5％,50mg)。将所得混合物在H2下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，除去溶剂并通过将残留物柱色谱法(10％MeOH/DCM)纯化，得到N-(叔丁氧羰基)-O-(环己基甲基)-L-苏氨酸(390mg,95.6％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.17-3.09(m,1H),1.79-1.62(m,4H),1.53-1.40(m,9H),1.34-1.09(m,8H),1.00-0.81(m,2H)。
步骤2：((2S,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(叔丁氧羰基)-O-(环己基甲基)-L-苏氨酸(390mg,1.24mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加盐酸甲胺(167mg,2.47mmol)、EDCI(357mg,1.86mmol)、HOBt(202mg,1.49mmol)和DIPEA(320mg,2.47mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(1.9％MeOH/DCM)纯化，得到((2S,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,88％)，其为白色固体。LCMS m/z＝329.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(br,1H),5.47(d,J＝6.8Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.41-3.21(m,2H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H),1.75-1.61(m,6H),1.45(s,9H),1.29-1.04(m,6H),0.96-0.83(m,2H)
步骤3：(2S,3R)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺
向((2S,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,1.06mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将所得混合物搅拌2h。除去溶剂，得到(2S,3R)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺(370mg，定量)。LCMS m/z＝229.2[M+H]+。
(2R,3R)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺的合成
步骤1：N-(叔丁氧羰基)-O-(环己基甲基)-D-别苏氨酸
向O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸(70mg,0.22mmol)在IPA(2mL)中的溶液添加Rh-Al2O3(5％,20mg)。将所得混合物在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并除去溶剂，得到N-(叔丁氧羰基)-O-(环己基甲基)-D-别苏氨酸(50mg,71％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝316.1[M+H]+。
步骤2：((2R,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(叔丁氧羰基)-O-(环己基甲基)-D-别苏氨酸(50mg,0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加甲胺盐酸盐(13mg,0.19mmol)、EDCI(46mg,0.24mmol)、HOBt(32mg,0.24mmol)和DIPEA(62mg,0.48mmol)。将所得混合物搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到((2R,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg,73％)，其为白色固体。LCMS m/z＝329.3[M+H]+。
步骤3：(2R,3R)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺
向((2R,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg,0.12mmol)在DCM(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中的溶液添加TFA(1mL)。将所得混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，得到(2R,3R)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺(27mg，定量)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝229.2[M+H]+。
(2S,3S)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺的合成
向(2S,3S)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基丁酰胺(100mg,0.45mmol)在AcOH(2mL)中的溶液添加PtO2(20mg)并将混合物在H2(2atm)气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，得到(2S,3S)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺(90mg,87％)。LCMS m/z＝229.2[M+H]+。
(S)-2-氨基-5-(4-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺的合成
步骤1：1-(苄氧基)-4-溴苯
向4-溴苯酚(1g,5.78mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加BnBr(1.037g,6.07mmol)和K2CO3(2.4g,17.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(5％MeOH/DCM)纯化，得到1-(苄氧基)-4-溴苯(1.215g,80％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.27(m,7H),6.94-6.88(m,2H),5.04(s,2H)。
步骤2：(S,E)-(5-(4-(苄氧基)苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(苄氧基)-4-溴苯(100mg,0.38mmol)在NMP(2mL)中的溶液添加(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(86.6mg,0.38mmol)、Pd(PPh3)4(22mg,0.019mmol)和NaOAc(62.3mg,0.76mmol)。将混合物在110℃加热过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(50％ EtOAc/PE)纯化，得到(S,E)-(5-(4-(苄氧基)苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-氨基甲酸基叔丁酯(37.8mg,24.3％)，其为白色固体。LCMS m/z＝411.2[M+H]+。
步骤3：(S)-(5-(4-羟基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S,E)-(5-(4-(苄氧基)苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(37.8mg,0.092mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加Pd/C(10％,50mg)。将所得混合物在H2气氛下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤并除去溶剂，得到(S)-(5-(4-羟基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(33mg，定量)，其为无色油状物。LCMS m/z＝323.2[M+H]+。
步骤4：(S)-2-氨基-5-(4-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺
向(S)-(5-(4-羟基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(33mg,0.102mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，0.5mL)。将混合物在室温搅拌2h。除去溶剂，得到(S)-2-氨基-5-(4-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺(25.5g，定量)。LCMS m/z＝223.1[M+H]+。
(S)-2-氨基-5-(4-羟基环己基)-N-甲基戊酰胺的合成
步骤1：(S)-(5-(4-羟基环己基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-(5-(4-羟基环己基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.048mmol)在IPA(1mL)中的溶液添加Rh/Al2O3(5％,49mg)。将混合物在H2下在室温搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(5-(4-羟基环己基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16.7mg，定量)，其为无色油状物LCMS m/z＝329.2[M+H]+.
步骤2：(S)-2-氨基-5-(4-羟基环己基)-N-甲基戊酰胺
向(S)-(5-(4-羟基环己基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16mg,0.048mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，得到(S)-2-氨基-5-(4-羟基环己基)-N-甲基戊酰胺(16mg，定量)。LCMS m/z＝226.9[M-H]-。
2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸的合成
步骤1：(4-氯-2-硝基苯基)甘氨酸叔丁酯
向4-氯-1-氟-2-硝基苯(200mg,1.14mmol)在DMSO(3mL)中的溶液添加甘氨酸叔丁酯(164mg,1.25mmol)和DIPEA(294mg,2.28mmol)。将所得混合物搅拌并加热至60℃过夜。将水添加到反应混合物中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到(4-氯-2-硝基苯基)甘氨酸叔丁酯(1.1g,73％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝9.1Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.76(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：(2-氨基-4-氯苯基)甘氨酸叔丁酯
向(4-氯-2-硝基苯基)甘氨酸叔丁酯(100mg,0.33mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加阮内镍(0.2mL)。将所得混合物在H2气氛下搅拌3h。将残留物通过硅藻土过滤，除去溶剂，并将残留物通过制备型TLC(50％ PE/EtOAc)纯化，得到(2-氨基-4-氯苯基)甘氨酸叔丁酯(40mg,42％)，其为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.52(d,J＝8.2Hz,1H),6.43(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.20(d,J＝2.3Hz,1H),5.21(t,J＝6.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.79(d,J＝6.2Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤3：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸叔丁酯
向(2-氨基-4-氯苯基)甘氨酸叔丁酯(20mg,0.078mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加三甲氧基甲烷(10mg,0.093mmol)和氨磺酸(1mg,0.008mmol)mmol)。将所得混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残留物通过制备型TLC(50％ PE/EtOAc)纯化，得到2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(7mg,33％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.07(s,2H),1.47(s,9H)。
步骤4：2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸
向2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(50mg,0.19mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)。将所得混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到2-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸，其为黄色油状物。LCMS m/z＝210.9[M+H]+。
2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸的合成
步骤1：2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
向1H-吲哚-6-甲腈(200mg,1.41mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加2-重氮乙酸乙酯(293mg,2.57mmol)和Cu(OTf)2(62mg,0.17mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(40mg,12.4％)，其为无色油状物。
步骤2：2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸
向2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(40mg,0.18mmol)在THF/H2O(1.5mL/1.5mL)中的溶液添加LiOH·H2O(22.1mg,0.53mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。通过添加1M HCl将水溶液酸化至pH＝2-3，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相在减压下浓缩，得到2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙酸(28mg,79.8％)，其为白色固体。LCMS m/z＝199.0[M-H]-。
2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸的合成
步骤1：2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯
将6-氯苯并呋喃-3(2H)-酮(169mg,1.0mmol)和(三苯基膦酰亚基)乙酸乙酯(ethyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(524mg,1.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热回流24h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(171mg,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(d,J＝1.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(155mg,0.65mmol)和KOH(55mg,0.98mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃加热1h。通过添加1M HCl将反应混合物酸化并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸(132mg,96％收率)。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺的合成
步骤1：(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下将(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.22mmol)、3-溴吡啶(31mg,0.20mmol)、Pd(OAc)2(5mg)、NaHCO3(55mg,0.66mmol)在DMF/H2O(1mL/0.2mL)中的混合物在70℃加热4h。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过制备型TLC(8％ MeOH/DCM)纯化，得到(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(24mg,35％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝306.1[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-3-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.26mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(10％,8mg)。将所得混合物在H2气氛下搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-3-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80.5mg，定量)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝308.2[M+H]+。
步骤3：(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-3-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(74mg,0.23mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)。将所得混合物搅拌3h。在减压下除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺(51mg，定量)。
5-苄基吡啶-3-胺的合成
步骤1：3-苄基-5-硝基吡啶
向3-溴-5-硝基吡啶(200mg,0.985mmol)在二噁烷(15mL)和水(3mL)的混合物中的溶液添加2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(322.3mg,1.48mmol)、Pd(dppf)2Cl2(144.2mg,0.197mmol)和K3PO4(627.4mg,2.96mmol)。将所得混合物在90℃加热5h。将水添加到反应混合物中并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱(25％ EtOAc/PE)纯化，得到3-苄基-5-硝基吡啶(92mg,44％)。LCMS m/z＝215.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(t,J＝2.2Hz,1H),7.38-7.21(m,5H),4.16(s,2H)。
步骤2：5-苄基吡啶-3-胺
向3-苄基-5-硝基吡啶(92mg,0.43mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(10.0mg)。将反应混合物在H2下搅拌5h。在通过硅藻土垫过滤后，浓缩滤液，得到5-苄基吡啶-3-胺(60mg,75％)，其为白色固体。LCMS m/z＝185.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,3H),6.68(s,1H),5.21(s,2H),3.79(s,2H)。
2-苄基吡啶-4-胺的合成
使用与合成5-苄基吡啶-3-胺所描述的类似的方法制备，使用2-溴-4-硝基吡啶代替3-溴-5-硝基吡啶
5-苯氧基吡啶-3-胺的合成
步骤1：3-硝基-5-苯氧基吡啶
将3-溴-5-硝基吡啶(500mg,2.46mmol)、苯酚(255mg,2.71mmol)和K3CO3(408mg,2.96mmol)在DMSO(6mL)中的混合物在120℃搅拌3h。将水添加到反应混合物中并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到3-硝基-5-苯氧基吡啶(93mg,17％)，其为白色固体。LCMS m/z＝217.0[M+H]+。
步骤2：5-苯氧基吡啶-3-胺。向3-硝基-5-苯氧基吡啶(93mg,0.43mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加10％ Pd/C(10mg)。将所得混合物在H2下搅拌3h。在通过硅藻土垫过滤后，浓缩滤液，得到5-苯氧基吡啶-3-胺(50mg,62％)，其为白色固体。LCMS m/z＝187.1[M+H]+。
(2S,3S)-2-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)丁酰胺的合成
步骤1：N-(叔丁氧羰基)-O-(4-氟苄基)-L-别苏氨酸
在0℃向(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸(500mg,2.28mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液分批添加NaH(187mg,4.67mmol)。在搅拌1h后，添加1-(溴甲基)-4-氟苯(431mg,2.28mmol)并将反应混合物再搅拌14h。在浓缩后，将残留物通过反相柱纯化，得到N-(叔丁氧羰基)-O-(4-氟苄基)-L-别苏氨酸(140mg,19％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝328.2[M+H]+。
步骤2：((2S,3S)-1-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将HATU(179mg,0.47mmol)添加至N-(叔丁氧羰基)-O-(4-氟苄基)-L-别苏氨酸(100mg,0.92mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液。在搅拌30min后，添加NH4Cl(50mg,0.93mmol)并将溶液再搅拌2h。在浓缩后，将残留物通过反相柱纯化，得到((2S,3S)-1-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,50％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝327.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.33(m,2H),7.07-7.00(m,2H),4.53(s,2H),4.33(d,J＝6.0Hz,1H),3.85(t,J＝6.4Hz,1H),1.45(s,9H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3：(2S,3S)-2-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)丁酰胺。将TFA(2.0mL)添加至((2S,3S)-1-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.15mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液并将反应混合物搅拌3h。在减压下除去溶剂，得到(2S,3S)-2-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)丁酰胺(209mg，定量)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝226.9[M+H]+。
(2S,3R)-2-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)丁酰胺的合成
使用与合成(2S,3S)-2-氨基-3-((4-氟苄基)氧基)丁酰胺所描述的类似方法，从(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸开始制备。LCMS m/z＝227.0[M+H]+。
4-(2-环丙基乙酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
步骤1：4-(2-环丙基乙酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。将2-环丙基乙酸(332mg,3.31mmol)添加至4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,2.76mmol)、DIEA(1.07g,8.28mmol)和HATU(380.23mg,4.14mmol)在DMA(15.0mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌14h。将反应物用水处理并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到4-(2-环丙基乙酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(333mg,46％)，其为白色固体。LCMS m/z＝264.1[M+H]+。
步骤2：4-(2-环丙基乙酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸
向4-(2-环丙基乙酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(50mg,0.19mmol)在MeOH/H2O(1mL/0.2mL)中的溶液添加NaOH(22.8mg,0.57mmol)。将所得混合物搅拌4h。将反应用水处理并通过添加1M HCl将水相的pH调节至～1，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩得到4-(2-环丙基乙酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(40mg,85％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝250.1[M+H]+。
(S)-2-氨基-5-(2-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺的合成
步骤1：1-(苄氧基)-2-溴苯
将BnBr(2.17g,12.7mmol)添加至3-溴苯酚(2g,11.6mmol)和K2CO3(3.2g,23.2mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌3h。将反应用水处理并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(20％EtOAc/PE)纯化，得到1-(苄氧基)-2-溴苯(2.8g,92％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.20(m,7H),7.00-6.82(m,2H),5.04(s,2H)。
步骤2：(S,Z)-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向1-(苄氧基)-2-溴苯(1g,3.80mmol)在NMP(10.0mL)中的溶液添加(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g,4.56mmol)、Pd(PPh3)4(218mg,1.90mmol)和NaOAc(1.55g,11.4mmol)。将所得混合物在100℃加热14h。将反应用水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(20％EtOAc/PE)纯化，得到(S,Z)-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,40％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝411.1[M+H]+。
步骤3：(S)-(5-(2-羟基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在H2气氛下将Pd/C(5mg)添加至(S,Z)-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.12mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液，并将反应在室温搅拌14h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(5-(2-羟基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，定量)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z＝323.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-氨基-5-(2-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺
将TFA(1.5mL)添加至(S)-(5-(2-羟基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.12mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液，并将反应搅拌4h。除去溶剂，得到(S)-2-氨基-5-(2-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺(30mg，定量)，其无需进一步纯化即可使用。
(S)-2-氨基-5-(3-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺的合成
使用与合成(S)-2-氨基-5-(2-羟基苯基)-N-甲基戊酰胺所描述的类似的方法制备。LCMS m/z＝223.1[M+H]+。
2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸的合成
步骤1：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(500mg,2.392mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加浓H2SO4(1mL)。将所得混合物在80℃加热2h，然后在真空下除去溶剂。将所得残留物用水稀释，并通过添加10％ NaOH将pH调节至～8。将水层用EtOAc萃取三次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(490mg,92％)，其为白色固体。LCMS m/z＝223.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(d,J＝0.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),3.75(d,J＝0.8Hz,2H),3.67(s,3H)。
步骤2：6-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯
向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(350mg,1.569mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加氯甲酸乙酯(340mg,3.139mmol)和TBAI(57mg,0.157mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(20％ EtOAc/PE)纯化，得到6-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(440mg,95％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(t,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(d,J＝1.0Hz,2H),3.70(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：6-氯-3-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯
在-70℃在N2气氛下向6-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(440mg,1.49mmol)在无水THF(3mL)中的溶液添加LDA(2M在THF中,1.2mL,2.4mmol)和MeI(318mg,2.24mmol)。将混合物温热至室温并再搅拌5h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将所得残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到6-氯-3-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(70mg,15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.57(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.45(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.20(dq,J＝8.5,1.6Hz,1H),4.46(qd,J＝7.1,1.0Hz,2H),3.70(d,J＝7.3Hz,6H),1.44(t,J＝7.1Hz,4H)。
步骤4：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
向6-氯-3-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(70mg,0.226mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加10％ NaOH(1ml)。将所得混合物搅拌3h，然后在真空下除去溶剂。将所得残留物用水稀释，并通过添加1M HCl将pH调节至～2。将水层用EtOAc萃取三次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸(45mg,90％)，其为白色固体。LCMS m/z＝221.9[M-H]-。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)戊酰胺的合成
步骤1：三氟甲磺酸3,6-二氢-2H-吡喃-4-基酯
在-78℃向四氢-4H-吡喃-4-酮(500mg,4.995mmol)在无水THF(3mL)中的溶液添加LiHMDS(1M在THF中，6mL,5.994mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(phenyltriflimide)(1.96g,5.494mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(6％ EtOAc/PE)纯化，得到三氟甲磺酸3,6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(350mg,30％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.92(tt,J＝2.9,1.4Hz,1H),4.24(q,J＝2.9Hz,2H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),2.46(ttd,J＝5.5,2.8,1.4Hz,2H)。
步骤2：(S,E)-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向三氟甲磺酸3,6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(300mg,1.293mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液添加(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(265mg,1.164mmol)、NaHCO3(326mg,3.879mmol)和Pd(OAc)2(29mg,0.129mmol)。在N2气氛下将所得混合物在100℃加热过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(20％EtOAc/PE)纯化，得到(S,E)-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,45％)，其为黄色油。LCMS m/z＝311.2[M+H]+。
步骤3：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S,E)-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,0.145mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加10％Pd/C(10mg)。在H2气氛下将所得混合物在室温搅拌3h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,88％)，其为白色油状物。LCMS m/z＝315.2[M+H]+。
步骤4：(S)-2-氨基-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)戊酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.127mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，1mL)。将混合物在室温搅拌3h。在减压下除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)戊酰胺，其直接用于下一步。LCMS m/z＝215.1[M+H]+。
2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸的合成
步骤1：2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
向5,6-二氯-1H-吲哚(2.0g,10.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加2-重氮乙酸乙酯(1.8g,16.2mmol)和Cu(OTf)2(180mg,1.1mmol))。将所得混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(20％EtOAc/PE)纯化，得到2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(700mg,24％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝269.8[M-H]-。
步骤2：2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸
向2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(100mg,0.37mmol)在THF(1mL)中的溶液添加10％ NaOH(1mL)。将所得混合物搅拌3h，然后在真空下除去溶剂。将所得残留物用水稀释并通过添加1M HCl将pH调节至～2。将水层用EtOAc萃取三次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(70mg,78％)，其为白色固体。LCMS m/z＝241.8[M-H]-.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),3.70(d,J＝0.9Hz,2H)。
2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸的合成
使用与合成2-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙酸所描述的类似的方法，从7-甲氧基-1H-吲哚开始制备。LCMS m/z＝206.0[M+H]+。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺的合成
步骤1：(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.446mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(100mg,0.446mmol)、Pd(PPh3)4(25mg,0.023mmol)和NaOAc(73mg,0.892mmol)。将所得混合物在100℃加热4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(20％EtOC/PE)纯化，得到(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,84％)，其为白色油状物。LCMS m/z＝373.0[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.27mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加10％ Pd/C(14mg)。在H2气氛下将所得混合物在室温搅拌6h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,71％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝375.1[M+H]+。
步骤3：(S)-2-氨基-N-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.167mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，1mL)。将混合物在室温搅拌3h。在减压下除去溶剂，并且产物直接使用。LCMS m/z＝275.0[M+H]+。
(S,E)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊-4-烯酰胺的合成
步骤1：(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg,1.973mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加溴苯(300mg,1.923mmol)、Pd(PPh3)4(114mg,0.099mmol)和NaOAc(324mg,3.946mmol)。将所得混合物在100℃加热4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(20％ EtOAc/PE)纯化，得到(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,84％)，其为白色固体。LCMS m/z＝305.0[M+H]+。
步骤2：(S,E)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊-4-烯酰胺
向(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.167mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，1mL)。将混合物在室温搅拌3h。在减压下除去溶剂，得到(S,E)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊-4-烯酰胺，其直接使用。LCMS m/z＝205.0[M+H]+。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊-4-炔酰胺的合成
步骤1：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.442mmol)在NMP(3mL)中的溶液添加碘苯(300mg,1.923mmol)、PdCl2(PPh3)2(30mg,0.044mmol)和CuI(8mg,0.044mmol)。在N2气氛下将所得混合物在100℃加热保持4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过柱色谱法(20％EtOAc/PE)纯化，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(82mg,62％)，其为白色固体。LCMS m/z＝303.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊-4-炔酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.167mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，1mL)。将混合物在室温搅拌3h。在减压下除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊-4-炔酰胺，其直接用于下一步。LCMS m/z＝203.2[M+H]+。
(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-4-基)戊酰胺的合成
步骤1：(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-4-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.877mmol)在DMF(4mL)和H2O(2mL)的混合物中的溶液添加4-溴吡啶(187mg,0.964mmol)、Pd(OAc)2(20mg)和NaHCO3(294mg,3.5mmol)。将所得混合物在70℃加热过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-4-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,26％)，其为白色固体。LCMS m/z＝306.0[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-4-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S,E)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-4-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.23mmol)在THF(2mL)中的溶液添加Pd/C(10％,50mg)。在H2气氛下将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-4-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，定量)，其为无色油状物。LCMS m/z＝308.0[M+H]+。
步骤3：(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-4-基)戊酰胺
向(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-(吡啶-4-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.228mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，2mL)。将所得混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-甲基-5-(吡啶-4-基)戊酰胺(50mg，定量)LCMS m/z＝208.0[M+H]+。
6-苄基吡啶-3-胺的合成
步骤1：2-苄基-5-硝基吡啶。将2-溴-5-硝基吡啶(500mg,2.46mmol)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(218mg,3.69mmol)Pd(dppf)Cl2(催化剂)和K3PO4(1.57g,7.39mmol)在二噁烷(5mL)和H2O(1mL)的混合物中的混合物在90℃加热2h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(10％ EtOAc/PE)纯化，得到2-苄基-5-硝基吡啶(249mg,47％)，其为白色固体。LCMS m/z＝215.2[M+H]+。
步骤2：6-苄基吡啶-3-胺
向2-苄基-5-硝基吡啶(249mg,1.16mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加10％ Pd/C(10mg)。在H2气氛下将所得混合物搅拌3h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到6-苄基吡啶-3-胺(100mg,47％收率)，其为白色固体。LCMS m/z＝185.1[M+H]+。
(S)-2-氨基-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-N-甲基戊酰胺的合成
步骤1：4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
将TBN(2.2g,21.4mmol)添加至3-溴苯-1,2-二胺(2g,10.7mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌2h。除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.7g,81％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝197.9[M+H]+。
步骤2：4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
向4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.6mg,8.04mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液添加PMBCl(1.38g,8.84mmol)和TEA(2.9g,27.21mmol)。将所得混合物搅拌4h。除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.1g,41％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝317.8[M+H]+。
步骤3：(S,E)-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(950mg,2.99mmol)在DMF(10mL)和H2O(2mL)的混合物中的溶液添加(S)-(1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(820mg,3.60mmol)、Pd(OAc)2(67mg,0.03mmol))和NaHCO3(754mg,8.97mmol)。将所得混合物在70℃加热14h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过柱色谱法(2％MeOH/DCM)纯化，得到(S,E)-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,43％)，其为白色固体。LCMS m/z＝466.1[M+H]+。
步骤4：(S)-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将Pd/C(10％,84mg)添加到(S,E)-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.77mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，并将反应混合物在H2气氛下搅拌14h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，定量)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMSm/z＝468.1[M+H]+.。
步骤5：(S)-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.48mmol)在DMF(5mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液添加CAN(808mg,1.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过制备型TLC纯化，得到(S)-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,34％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝348.0[M+H]+。
步骤6：(S)-2-氨基-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-N-甲基戊酰胺
将TFA(0.5mL)添加至(S)-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.11mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液，并将反应物搅拌4h。除去溶剂，得到(S)-2-氨基-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-N-甲基戊酰胺(32mg，定量)，其无需进一步纯化即可使用。
2-(6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸的合成
步骤1：6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚
向1H-吲哚-6-醇(500mg,3.76mmol)在丙酮(10mL)中的溶液添加(溴甲基)环丙烷(0.8mL)和K2CO3(1.55g,11.3mmol)。将混合物加热回流24h并添加额外量的(溴甲基)环丙烷(0.5mL)。将混合物回流再加热2天。将反应混合物在真空中浓缩。将粗品通过柱色谱法(15％ EtOAc/PE)纯化，得到6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚(570mg,81％)。LCMS m/z＝188.0[M+H]+。
步骤2：2-(6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯
向6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚(100mg,0.53mmol)和Cu(OTf)2(19mg,0.05mmol)在DCM(3mL)中的溶液逐滴添加重氮乙酸乙酯(430mg,3.77mmol)。将混合物在室温搅拌24h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物通过柱色谱法(12％ EtOAc/PE)纯化，得到2-(6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(122mg,14.6％)。LCMS m/z＝274.1[M+H]+。
步骤3：2-(6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸
向2-(6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(122mg,0.45mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加10％ NaOH(4mL)。将混合物在室温搅拌3h。通过添加1M HCl将pH调节至～2并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层在真空中浓缩，得到2-(6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸，其直接用于合成其他化合物。
1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁-1-胺的合成
步骤1：(S)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
将噁唑-2-甲醛(300mg,3.09mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg,3.71mmol)和Ti(OEt)4(1.41g,6.18mmol)在THF(10.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(30％ EtOAc/PE)纯化，得到(S)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,49％)。LCMS m/z＝201.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.41(s,1H),1.29(d,J＝1.1Hz,9H)。
步骤2：(S)-2-甲基-N-(1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁基)丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃向(S)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,1.5mmol)在无水THF中的溶液添加(3-苯基丙基)溴化镁(1.67g,7.49mmol)。在N2气氛下将混合物在室温搅拌。添加NH4Cl溶液并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化，得到(S)-2-甲基-N-(1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(82mg,17％)。LCMS m/z＝321.2[M+H]+。
步骤3：1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁-1-胺
将(S)-2-甲基-N-(1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(82mg,0.256mmol)在HCl(4M在二噁烷中，3mL)中的溶液在室温搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，得到1-(噁唑-2-基)-4-苯基丁-1-胺(60mg，定量)。LCMS m/z＝217.2[M+H]+。
4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-1-胺的合成
步骤1：(S)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
将吡啶-2-甲醛(3.0g,28.0mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.06g,33.6mmol)和Ti(OEt)4(12.8g,56mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后添加水并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/PE)纯化，得到(S,E)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,21％)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(ddd,J＝4.9,1.7,0.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.13(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.00(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),1.29(s,9H)。
步骤2：(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁基)丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃在N2下向(S)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,1.4mmol)在无水THF中的溶液逐滴添加(3-苯基丙基)溴化镁(466mg,2.1mmol)。将反应混合物在该温度搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过硅胶柱色谱法(5％ MeOH/DCM)纯化，得到(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(86mg,18％)，其为非对映体的混合物(2/5)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(ddd,J＝4.9,1.7,1.0Hz,1H),7.80(qd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.44(ddt,J＝10.8,8.0,1.1Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.26-7.18(m,2H),7.13(td,J＝6.1,5.6,2.9Hz,3H),4.47-4.37(m,1H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.54(m,4H),1.19(s,9H,主要异构体),1.15(s,9H,次要异构体)。
步骤3：4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-1-胺
将(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(30mg,0.09mmol)在HCl(4M在二噁烷中，2mL)中的溶液在室温搅拌3h。将反应混合物浓缩，得到4-苯基-1-(吡啶-2-基)丁-1-胺，其直接使用。
4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺的合成
步骤1：(S)-2-甲基-N-(嘧啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(353mg,2.91mmol)添加至嘧啶-2-甲醛(300mg,2.78mmol)和KHSO4(397mg,2.91mmol)在甲苯(20mL)中的溶液并将混合物在50℃加热14h。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱法(30％ EtOAc/PE)纯化，得到(S)-2-甲基-N-(嘧啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(330mg,56％)。LCMS m/z＝212.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(d,J＝4.8Hz,2H),8.61(s,1H),7.61(t,J＝4.8Hz,1H),1.31(s,9H)。
步骤2：(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁基)丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃在N2下向(S)-2-甲基-N-(嘧啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(130mg,0.62mmol)在THF(3.0mL)中的溶液添加(3-苯基丙基)溴化镁(1M在THF中，2.0mL)。将混合物在-78℃搅拌10min，然后温热至室温并继续搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱法(50％ EtOAc/PE)纯化，得到(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(54mg,26％)。
步骤3：4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺
将(S)-2-甲基-N-(4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(54mg,0.16mmol)在HCl(4M在二噁烷中，2mL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，得到4-苯基-1-(嘧啶-2-基)丁-1-胺(37mg，定量)，直接使用。
3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸的合成
将H2O2(72mg,1.19mmol)添加至3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(80mg,0.36mmol)、NaH2PO4(282mg,1.19mmol)和NaClO(164mg,1.19mmol)在DMSO/H2O(2.0mL/0.5mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌5h。添加水并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物浓缩并使用而无需进一步纯化。LCMS m/z＝234.9[M-H]-.
1-(1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲酸的合成
步骤1：1-(1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲腈
在-30℃将2-(1H-吲哚-3-基)乙腈(500mg,3.20mmol)在THF中的溶液用LDA(2M在THF中，6.4mL,12.8mmol)处理。将溶液温热至-5℃搅拌30min，然后冷却至-30℃并逐滴添加1-溴-2-氯乙烷(550mg,3.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。添加水并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水相用EtOAc萃取三次并将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过硅胶柱(20％ EtOAc/PE)纯化，得到1-(1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲腈(235mg,40％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.19-7.05(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.41-1.28(m,2H)。
步骤2：1-(1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲酸
向1-(1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲腈(40mg,0.22mmol)在DMSO(2mL)中的溶液添加NaOH(35.2mg,0.88mmol)。将混合物在70℃加热过夜。添加水并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水相用EtOAc萃取三次并将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂以得到1-(1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲酸(43mg,97％)，其为无色油状物，其直接使用。
7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸的合成
步骤1：3-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯
将2-甲基丙-2-烯-1-醇(396mg,5.49mmol)添加至4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1g,5.49mmol)、DIAD(258mg,5.49mmol)和PPh3(1.44g,5.49mmol)在THF(8.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌14h。除去溶剂并将残留物通过硅胶柱(3％ EtOAc/PE)纯化，得到3-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(1g,77％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(s,1H),4.96(s,1H),4.53(s,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),1.76(s,3H)。
步骤2：4-羟基-3-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯
将3-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(100mg,0.42mmol)溶解在NMP(1.5mL)中，并将溶液在205℃加热7h。使反应冷却，添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过制备型TLC(5％ MeOH/DCM)纯化，得到4-羟基-3-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(80mg,80％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.42-7.29(m,2H),4.75(s,1H),4.61(s,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.28(s,2H),1.64(s,3H)。
步骤3：7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯
向4-羟基-3-甲氧基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(60mg,0.25mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液添加甲酸(0.5mL)。将所得混合物在密封管中在45℃加热14h。除去溶剂并将残留物通过制备型TLC(7％ MeOH/DCM)纯化，得到7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(55mg,92％)，其为白色油状物。LCMS m/z＝237.0[M+H]+。
步骤4：7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸。将NaOH(18.6mg,0.47mmol)添加到7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(55mg,0.23mmol)在MeOH(2mL)和H2O(0.4mL)的混合物中的溶液。将反应混合物在室温搅拌14h。添加水并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水相用EtOAc萃取三次并将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(205mg，定量)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.04(s,2H),1.42(s,6H)。
1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
步骤1：4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向丙-2-胺(274mg,4.64mmol)在THF(5mL)中的溶液添加4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(500mg,2.32mmol)和Et3N(704mg,6.96mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将粗品通过硅胶柱(20％ EtOAc/PE)纯化，得到4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(552mg，定量)。LCMS m/z＝239.2[M+H]+。
步骤2：3-氨基-4-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯
向4-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(552mg,2.32mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加Pd/C(10％,52mg)。在H2气氛下将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到3-氨基-4-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(442mg,92％)。LCMSm/z＝209.2[M+H]+。
步骤3：1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。向3-氨基-4-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(370mg,1.78mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液添加CDI(346mg,2.13mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品通过硅胶柱(5％ MeOH/DCM)纯化，得到1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(224mg,54％)。
步骤4：1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。在室温向1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(100mg,0.43mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加NaH(51mg,1.28mmol)。将混合物搅拌30min，然后添加MeI(91mg,0.64mmol)。然后将反应混合物再搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品通过硅胶柱(3％ MeOH/DCM)纯化，得到1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(93mg,88％)。LCMSm/z＝249.2[M+H]+。
步骤5：异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。向1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(93mg,0.37mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加NaOH(10％,1mL)并将反应搅拌2h。添加水并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水相用EtOAc萃取三次，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到异丙基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(86mg，定量)。
1-异丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸的合成
步骤1：3-碘-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
向3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(300mg,1mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加2-碘丙烷(336mg,2mmol)和Cs2CO3(972mg,3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过硅胶柱(20％ EtOAc/PE)纯化，得到3-碘-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(280mg,81％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝345.0[M+H]+。
步骤2：1-异丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
向3-碘-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(150mg,0.43mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加Cs2CO3(281mg,0.87mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-邻二氮杂菲(20mg,0.085mmol)和CuI(8mg,0.043mmol)。在微波反应器中将所得混合物在140℃加热2h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物浓缩和通过硅胶柱(12％EtOAc/PE)纯化，得到1-异丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(45mg,42％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝249.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.97(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.09(s,3H),3.91(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤3：1-异丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸
向1-异丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(45mg,0.18mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加10％NaOH水溶液(1mL)，并将反应在室温搅拌3h。除去溶剂并添加水。通过添加1MHCl将pH调节至～1并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到1-异丙基-3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸(30mg,71％)，其为无色油状物。LCMSm/z＝235.1[M+H]+。
7-异丙氧基苯并呋喃-4-甲酸的合成
步骤1：苯并呋喃-7-醇
在-78℃向BBr3(1M在DCM中，2mL,2mmol)的溶液逐滴添加7-甲氧基苯并呋喃(150mg,1mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物温热至室温并在N2下搅拌4小时。添加水，并将水相用乙醚萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过制备型TLC(30％ EtOAc/PE)纯化，得到苯并呋喃-7-醇(55mg,31％)，其为黑色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.20-7.08(m,2H),6.84(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H)。
步骤2：7-异丙氧基苯并呋喃
向苯并呋喃-7-醇(50mg,0.37mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加2-碘丙烷(76mg,0.45mmol)和K2CO3(155mg,1.1mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时。在真空中除去溶剂，并将残留物通过制备型TLC(30％ EtOAc/PE)纯化，得到7-异丙氧基苯并呋喃(44mg,68％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),6.82(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H),4.80(p,J＝6.0Hz,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤3：7-异丙氧基苯并呋喃-4-甲醛
在N2下向7-异丙氧基苯并呋喃(44mg,0.25mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加POCl3(230mg,1.5mmol)，并将反应在100℃加热4h。将反应冷却至室温并将混合物倒入饱和Na2CO3溶液中并用乙醚萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物通过制备型TLC(30％EtOAc/PE)纯化，得到7-异丙氧基苯并呋喃-4-甲醛(40mg,78％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝205.1[M+H]+。
步骤4：7-异丙氧基苯并呋喃-4-甲酸
向7-异丙氧基苯并呋喃-4-甲醛(40mg,0.2mmol)在DMSO(1mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液添加NaClO2(115mg,1.0mmol)、NaH2PO4(160mg,1.0mmol)和30％ H2O2(113mg,1.0mmol)。在N2下将所得混合物在室温搅拌4h。添加水并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物通过制备型TLC(20％ EtOAc/PE)纯化，得到7-异丙氧基苯并呋喃-4-甲酸(20mg,45％)，其为白色固体。LCMS m/z＝221.0[M+H]+。
O-苄基-L-别苏氨酸甲酯的合成
步骤1：(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸
在0℃向L-别苏氨酸(1.0g,8.4mmol)和K2CO3(2.3g,16.8mmol)在THF(10mL)和H2O(2mL)的混合物中的溶液添加(Boc)2O(2.0g,9.2mmol)。将所得混合物搅拌5小时，然后添加水，并将水相用Et2O萃取三次，并弃去有机层。通过添加1M HCl将水层的pH调节至～1并用20％ MeOH/DCM萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸(1.0g,55％)。LCMS m/z＝164.1[M-叔丁基+H]+。
步骤2：O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸。在0℃向(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸(2.0g,9.12mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加NaH(728mg,18.2mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟。然后添加溴化苄(1.1mL,9.12mmol)并将反应混合物在室温再搅拌3小时。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过反相柱纯化，得到O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸(1.7g,61％)。LCMS m/z＝254.2[M-叔丁基+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),7.39-7.21(m,5H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(s,2H),4.28(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.88-3.77(m,1H),1.39(s,9H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤3：O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸甲酯
向O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸(480mg,1.55mmol)和K2CO3(429mg,3.10mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加CH3I(330.7mg,2.33mmol)并将反应搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过硅胶柱(20％ EtOAc/PE)纯化，得到O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸甲酯(498mg,99％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝268.2[M-叔丁基+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),5.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.60-4.49(m,3H),3.97-3.80(m,1H),3.75(s,3H),1.43(s,9H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤4：O-苄基-L-别苏氨酸甲酯
向O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸甲酯(480mg,1.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFA(2.5mL)。将混合物搅拌4小时。除去溶剂，得到O-苄基-L-别苏氨酸甲酯(400mg，定量)。LCMS m/z＝224.2[M+H]+。
(S)-(5-(2-氨基-5-(3-羟基苯基)戊酰氨基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成
步骤1：(S)-(1-((5-叠氮基戊基)氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊-4-烯酸(517mg,2.4mmol)、5-叠氮基戊-1-胺(280mg,2.18mmol)、EDCI(630mg,3.3mmol)、HOBt(443mg,3.3mmol)和DIEA(1.12g,8.8mmol)在DMA(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过硅胶柱(50％ EtOAc/PE)纯化，得到(S)-(1-((5-叠氮基戊基)氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg,46％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝326.2[M+H]+。
步骤2：(S,E)-(1-((5-叠氮基戊基)氨基)-5-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-(1-((5-叠氮基戊基)氨基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.07g,3.3mmol)和1-(苄氧基)-3-碘苯(1.02g,3.3mmol)在DMF(8mL)和H2O(2mL)的混合物中的溶液添加Pd(OAc)2(73mg,0.33mmol)和NaHCO3(1.1g,13.2mmol)。将反应混合物在75℃加热为4h。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过硅胶柱(50％ EtOAc/PE)纯化，得到(S,E)-(1-((5-叠氮基戊基)氨基)-5-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g,82％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.467.40(m,2H),7.39-7.27(m,3H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.47-6.38(m,1H),6.24-6.12(m,1H),5.07(s,2H),4.16-4.07(m,1H),3.29-3.20(m,1H),3.17-3.06(m,3H),2.68-2.43(m,2H),1.51-1.39(m,12H),1.37-1.27(m,3H)。
步骤3：(S)-(1-((5-氨基戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S,E)-(1-((5-叠氮基戊基)氨基)-5-(3-(苄氧基)苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,2.76mmol)在MeOH(8mL)中的溶液添加Pd/C(10％,200mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到(S)-(1-((5-氨基戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(970mg,89％)，其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.56(m,3H),4.03-3.90(m,1H),3.26-3.09(m,2H),2.67-2.50(m,4H),1.73-1.48(m,7H),1.44(s,9H),1.40-1.28(m,3H)。
步骤4：(S)-(1-((5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-((5-氨基戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.5mmol)和FmocOSu(189mg,0.55mmol)在THF(4mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液添加NaHCO3(85mg,1mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残留物通过硅胶柱(50％EtOAc/PE)纯化，得到(S)-(1-((5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(137mg,44％)，其为白色固体。LCMS m/z＝616.2[M+H]+
步骤5：(S)-(5-(2-氨基-5-(3-羟基苯基)戊酰氨基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
向(S)-(1-((5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(2mL)，并将反应混合物在室温搅拌2h。在减压下除去溶剂，得到产物(57mg，定量)，其为白色固体。LCMS m/z＝516.2[M+H]+。
(2S,3S)-2-氨基-N-(5-叠氮基戊基)-3-(苄氧基)丁酰胺的合成
步骤1：((2S,3S)-1-((5-叠氮基戊基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-L-别苏氨酸(220mg,0.71mmol)在DMA(1mL)中的溶液添加5-叠氮基戊-1-胺(100mg,0.78mmol)、EDCI(205mg,1.07mmol)、HOBt(144mg,1.07mmol)和DIEA(460mg,3.56mmol)。在N2下将所得混合物在室温搅拌4小时。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将所得残留物通过硅胶柱(30％ EtOAc/PE)纯化，得到((2S,3S)-1-((5-叠氮基戊基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,73％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝420.3[M+H]+。
步骤2：(2S,3S)-2-氨基-N-(5-叠氮基戊基)-3-(苄氧基)丁酰胺
向((2S,3S)-1-((5-叠氮基戊基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(244mg,0.58mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，2mL)。将所得混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，得到(2S,3S)-2-氨基-N-(5-叠氮基戊基)-3-(苄氧基)丁酰胺(220mg，定量)LCMS m/z＝320.3[M+H]+。
实施例2：示例性化合物的合成
5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-1的合成
步骤1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯
向八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯(Int-1,6.4g,21.5mmol)在DMF(60mL)中的溶液添加2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(5.9g,28.2mmol)、EDCI(6.8g,35.3mmol)、HOBt(4.8g,35.3mmol)和DIPEA(9.1g,70.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌14h。然后添加水并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。将残留物通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到产物(5.3g,46％)，其为白色固体。LCMS m/z＝490.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64-7.50(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.24-7.14(m,1H),7.04-6.96(m,1H),4.68-3.66(m,5H),3.52-3.37(m,1H),3.29-2.06(m,7H),1.98-1.77(m,1H),1.46-1.35(m,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-(叔丁氧羰基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯(2.0g,4.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1M，4.1mL)。将所得混合物搅拌3h，然后在真空下除去溶剂。将所得残留物用水稀释并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水层用EtOAc萃取三次，并将合并有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到产物(1.7g,90％)，其为白色固体。LCMS m/z＝462.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-7.47(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.05-6.96(m,1H),4.71-4.11(m,2H),4.07-3.70(m,2H),3.54-3.36(m,1H),3.29-2.04(m,7H),2.00-1.77(m,1H),1.47-1.35(m,9H)。
步骤3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯
以与步骤1报道的程序类似的方式，使2-(叔丁氧羰基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸与(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺偶联，在柱色谱法(2％ MeOH/DCM)后得到产物(1.8g，定量)，其为白色固体。LCMS m/z＝650.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68-6.87(m,9H),4.53-3.66(m,5H),3.56-3.38(m,1H),3.28-2.77(m,4H),2.76-1.98(m,9H),1.87-1.51(m,4H),1.50-1.33(m,9H).。
步骤4：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐。向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(1.8g,2.77mmol)在DCM和MeOH(20mL/10mL)的混合物中的溶液添加在二噁烷中的HCl(4M,6mL)。将所得混合物搅拌3h，然后在减压下除去溶剂，得到产物(1.7g，定量)。LCMS m/z＝550.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68-6.89(m,9H),4.49-3.73(m,5H),3.61-3.34(m,1H),3.30-2.81(m,4H),2.78-2.28(m,8H),1.89-1.55(m,4H)。
步骤5：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(I-1)
将步骤4的产物(73mg,0.12mmol)、4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(27mg,0.15mmol)、EDCI(36mg,0.19mmol)、HOBt(20mg,0.15mmol)和DIEA(65mg,0.5mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱法(3.3％ MeOH/DCM)纯化，得到I-1(33.4mg,39％)，其为白色固体。LCMS m/z＝712.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66-6.77(m,13H),4.79-3.35(m,9H),3.29-2.98(m,2H),2.98-2.76(m,1H),2.76-2.48(m,6H),2.43(ddd,J＝12.4,7.2,3.8Hz,1H),2.37-1.99(m,1H),1.97-1.43(m,4H),1.42-1.22(m,7H)。
使用I-1所示的那些类似的方法，使用适当的市售试剂和/或中间体，合成表2中列出的化合物。除非另有说明，最终实施例以非对映体的混合物得到。
表2.通过类似于I-1的方法制备的化合物
N-((R)-1-苄基哌啶-3-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-88的合成
步骤1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯盐酸盐
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯(3.5g,7.14mmol；参见I-1的合成)的产物在DCM(40mL)中的溶液添加HCl在二噁烷中的溶液(4M,20mL)。将所得混合物搅拌3h。在真空下除去溶剂，得到产物(3.0g，定量)。LCMS m/z＝390.2[M+H]+。
步骤2：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯
将5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯盐酸盐(1.74g,4.1mmol)、4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(1.03g,4.92mmol)、EDCI(1.18g,6.15mmol)、HOBt(830mg,6.15mmol)和DIEA(1.06g,8.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱法(2.5％ MeOH/DCM)纯化以得到产物(2.1g,88％)，其为白色固体。LCMS m/z＝582.3[M+H]+。
步骤3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(2.1g,3.61mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加NaOH的水溶液(1M,7.2mL)。将所得混合物搅拌3h。在真空下除去溶剂，并将所得残留物用水稀释。通过添加1M HCl将pH调节至～1，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到产物(1.7g,85％收率)，其为白色固体。LCMS m/z＝554.2[M+H]+。
步骤4：N-((R)-1-苄基哌啶-3-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(I-88)
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(50mg,0.09mmol)在DMA(1mL)中的溶液添加(R)-1-苄基哌啶-3-胺(21mg,0.11mmol)、EDCI(26mg,0.14mmol)、HOBt(18mg,0.14mmol)和DIPEA(44mg,0.27mmol)。将所得混合物搅拌14h。添加水并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过制备型TLC(6％ MeOH/DCM)纯化，得到I-88(30mg,46％)，其为白色固体。LCMS m/z＝726.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-6.69(m,12H),4.75-4.30(m,2H),3.92-3.46(m,12H),3.22-2.48(m,7H),2.34-1.65(m,5H),1.41-1.26(m,8H)。
使用I-88所示的那些类似的方法，使用适当的市售试剂和/或中间体，合成表3中列出的化合物。最终实施例以非对映体(或对映体(适用的情况下))的混合物得到，或通过如所示的制备型手性HPLC分离。
表3.通过类似于I-88的方法制备的化合物
2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-5-(2-苯基乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-154的合成
步骤1：六氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5,7(3H)-三甲酸5-苄基2-(叔丁基)酯7-乙基酯
向Int-1(5g,16.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加Et3N(3.4g,33.5mmol)。在搅拌30min后，添加CbzCl(3.1g,18.4mmol)并继续搅拌4h。用水淬灭反应并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(20％ EtOAc/PE)纯化，得到产物(5.7g,79％)，其为白色固体。LCMS m/z＝333.3[M-Boc+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.26(m,5H),5.13(d,J＝3.9Hz,2H),4.31-3.47(m,4H),3.46-3.32(m,3H),3.30(d,J＝1.6Hz,1H),3.24-1.58(m,5H),1.46(s,9H),1.29-1.23(m,3H)。
步骤2：5-((苄氧基)羰基)-2-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸
向六氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5,7(3H)-三甲酸5-苄基2-(叔丁基)酯7-乙基酯(5.7g,13.2mmol)在MeOH(60mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1M,20mL)。将混合物在室温搅拌3h，然后用水稀释并通过添加1M HCl将pH调节至～3。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩得到产物(4.7g,88％)，其为白色固体。LCMS m/z＝305.3[M-Boc+H]+。
步骤3：7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)六氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5(3H)-二甲酸5-苄基酯2-(叔丁基)酯。向5-((苄氧基)羰基)-2-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(4.5g,11.1mmol)在DMA(50mL)中的溶液添加(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺(3.4g,16.7mmol)、EDCI(3.2g,16.7mmol)、HOBt(1.7g,12.2mmol)和DIEA(2.9g,22.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。用水淬灭反应并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(5％ MeOH/DCM)纯化，得到产物(5.3g,80％)，其为白色固体。LCMS m/z＝493.4[M-Boc+H]+。
步骤4：7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯盐酸盐
向7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)六氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,5(3H)-二甲酸5-苄基酯2-(叔丁基)酯(5.3g,8.9mmol)在DCM(25mL)中的溶液添加HCl在二噁烷中的溶液(4M,25mL)。将所得混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，得到产物(7.8g，定量)。LCMS m/z＝493.4[M+H]+。
步骤5：2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯
将7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯盐酸盐(5.1g,9.8mmol)、4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(2.47g,11.7mmol)、EDCI(2.8g,14.7mmol)、HOBt(2.0g,14.7mmol)和DIEA(3.87g,30mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱法(5％ MeOH/DCM)纯化，得到产物(6.7g，定量)，其为无色油状物。LCMS m/z＝685.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46-6.78(m,13H),5.49(s,1H),5.14(d,J＝2.7Hz,2H),4.67-4.47(m,1H),4.34-4.11(m,2H),3.83(d,J＝7.0Hz,4H),3.59(d,J＝3.7Hz,2H),3.46-3.34(m,1H),2.98(d,J＝53.8Hz,1H),2.76-2.46(m,7H),2.40(t,J＝7.3Hz,1H),1.62(d,J＝33.2Hz,3H),1.39-1.21(m,8H)。
步骤6：2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
向2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-7-(((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)氨基甲酰基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(6.7g,9.8mmol)在MeOH(70mL)中的溶液添加Pd/C(10％,600mg)。将所得混合物在H2下在室温搅拌过夜。将溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩得到产物(5.2g,97％)。LCMS m/z＝551.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-6.81(m,8H),4.74-4.48(m,1H),4.37-4.15(m,1H),3.90-3.81(m,3H),3.78-3.35(m,4H),3.06-2.82(m,3H),2.78-2.16(m,9H),1.89-1.38(m,4H),1.34-1.24(m,6H)。
步骤7：2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-5-(2-苯基乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(I-154)
将2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(55mg,0.1mmol)、2-苯乙酸(16mg,0.12mmol)、EDCI(23mg,0.12mmol)、HOBt(20mg,0.15mmol)和DIEA(32mg,0.25mmol)在DMA(1.0mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到I-154(24.2mg,37％)，其为白色固体。LCMS m/z＝669.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-6.79(m,13H),4.69-3.76(m,9H),3.74-3.34(m,3H),3.28-2.87(m,2H),2.87-2.49(m,6H),2.48-2.17(m,2H),2.03-1.48(m,4H),1.40-1.26(m,7H)。
使用I-154所示的那些类似的方法，使用适当的市售试剂和/或中间体，合成表4中列出的化合物。最终实施例以非对映体的混合物获得，或者通过如所示的制备型HPLC或制备型TLC分离。
表4.通过类似于I-154的方法制备的化合物
N-(5-苄基吡啶-3-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-238的合成
步骤1：向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(100mg,0.18mmol；参见I-88的合成)在DCM(3mL)中的溶液添加DCC(31.0mg,0.27mmol)和HOSu(42mg,0.36mmol)。将混合物搅拌8h。将所得混合物过滤并浓缩，得到活化酯，其为白色固体。LCMS m/z＝651.2[M+H]+。
步骤2：在0℃向5-苄基吡啶-3-胺(50mg,0.077mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(2M在THF中，0.153mmol)。在搅拌30min后，将活化酯添加到混合物中并搅拌，I-238(5mg,10％)，其为白色固体。LCMS m/z＝720.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20-8.89(m,1H),8.46-8.30(m,1H),8.20-7.80(m,1H),7.63-6.72(m,12H),4.77-4.42(m,1H),4.38-4.05(m,3H),4.02-3.88(m,2H),3.87-3.55(m,6H),3.55-3.33(m,2H),3.25-3.09(m,1H),2.96-1.99(m,4H),1.46-1.20(m,8H)。
使用I-238所示的那些类似的方法，使用适当的市售试剂和/或中间体，合成表5中列出的化合物。最终实施例以非对映体的混合物获得。
表5.通过类似于I-229的方法制备的化合物
5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-((2S,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-2-(4-环丙氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-242的合成
步骤1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯(500mg,1.02mmol；参见I-1的合成)在DCM(10mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，10mL)。将所得混合物搅拌2h。除去溶剂得到产物(500mg，定量)。LCMS m/z＝390.2[M+H]+。
步骤2：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-环丙氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯
以在制备I-1的步骤1中报道的程序的类似的方式，将5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯和4-环丙氧基苯甲酸偶联，在柱色谱法(2.5％ MeOH/DCM)后得到产物(413mg,76％)，其为白色固体。
步骤3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-环丙氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-环丙氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(413mg,0.753mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1M,3mL)。将所得混合物搅拌3h。在真空下除去溶剂，将残留物用水稀释并通过添加1M HCl将pH调节至～1。水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到产物(381.0mg,97％)，其为白色固体。LCMS m/z＝522.3[M+H]+。
步骤4：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-((2S,3R)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-2-(4-环丙氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
以与在制备I-1的步骤1中的程序类似的方式，将5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-环丙氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸和(2S,3R)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺偶联，在柱色谱法(2.8％MeOH/DCM)后得到I-242(40mg,51％)，其为白色固体。LCMS m/z＝732.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06-6.94(m,8H),4.68-3.35(m,10H),3.27-2.07(m,9H),1.80-1.58(m,5H),1.57-1.39(m,1H),1.38-1.06(m,7H),1.04-0.72(m,7H)。
使用I-242所示的那些类似的方法，使用适当的市售试剂和/或中间体，合成表6中列出的化合物。最终实施例以非对映体的混合物获得。
表6.通过类似于I-242的方法制备的化合物
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-247的合成
步骤1：5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯
向Int-1(400mg,1.34mmol)在DMA(10mL)中的溶液添加2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸(330mg,1.61mmol)、EDCI(385mg,2.01mmol)、HOBt(217mg,1.61mmol)和DIPEA(520mg,4.02mmol)。将所得混合物搅拌过夜。添加水并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后除去溶剂，并将粗品通过柱色谱法(2％MeOH/DCM)纯化，得到产物(410mg,63％)，其为白色固体。LCMS m/z＝486[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(dd,J＝21.3,8.6Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.92-6.85(m,1H),6.69(td,J＝8.5,3.9Hz,1H),4.60(s,1H),4.31(dt,J＝16.2,12.8Hz,1H),4.20-3.94(m,3H),3.80(d,J＝4.9Hz,3H),3.73(t,J＝13.9Hz,1H),3.31(dq,J＝4.2,2.9,2.2Hz,3H),3.05(s,3H),2.92(s,3H),1.45-1.36(m,9H),1.28-1.17(m,3H)。
步骤2：5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯盐酸盐。向5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,7-二甲酸2-(叔丁基)酯7-乙基酯(410mg,0.84mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加HCl(4M在二噁烷中，3mL)。将所得混合物搅拌3h。除去溶剂，得到目标化合物(443mg，定量)。LCMSm/z＝386[M+H]+。
步骤3：2-(3,4-二氯苯甲酰基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯
以与在步骤1中的程序类似的方式，将5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯盐酸盐和3,4-二氯苯甲酸偶联，在柱色谱法(2％MeOH/DCM)后得到所需的产物(86mg,26％)，其为白色固体。LCMS m/z＝558[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-6.46(m,7H),4.54-4.08(m,1H),4.08-3.83(m,1H),3.82-3.61(m,4H),3.61-3.34(m,2H),3.28-3.12(m,1H),3.12-2.88(m,1H),2.81-2.32(m,2H),2.30-1.19(m,6H),1.18-0.61(m,3H)。
步骤4：2-(3,4-二氯苯甲酰基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸。向2-(3,4-二氯苯甲酰基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(86mg,0.15mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1M,3mL)。将混合物在室温搅拌5h，然后在真空下除去溶剂。将所得残留物用水稀释并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水层用EtOAc萃取三次并将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到产物(48mg,59％)，其为白色固体。LCMSm/z＝530[M+H]+。
步骤5：2-(3,4-二氯苯甲酰基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺。以与步骤1中的程序类似的方式，将2-(3,4-二氯苯甲酰基)-5-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸和(S)-2-氨基-N-甲基-5-苯基戊酰胺偶联，在柱色谱法(2％ MeOH/DCM)后得到I-247(10mg,15％)，其为白色固体。LC-MS m/z＝718.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77-6.60(m,12H),4.66-4.01(m,3H),4.01-3.70(m,5H),3.69-3.44(m,2H),3.43-3.33(m,1H),3.29-2.14(m,11H),2.06-1.31(m,5H)。
使用I-247所示的那些类似的方法，使用适当的市售试剂和/或中间体，合成表7中列出的化合物。最终实施例以非对映体的混合物获得。
表7.通过类似于I-247的方法制备的化合物
5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-((2S,3S)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-249的合成
步骤1：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(358mg,0.92mmol；参见I-242的合成)在DMF(5.0mL)中的溶液添加3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(207mg,1.1mmol)、EDCI(264mg,1.38mmol)、HOBt(186mg,1.38mmol)和DIPEA(593mg,4.59mmol)。将所得混合物搅拌14h。然后添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将粗品通过柱色谱法(2％ MeOH/DCM)纯化，得到5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(350mg,68％)，其为黄色固体。
步骤2：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸
向5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(350mg,0.62mmol)在THF和H2O(5.0mL/1.0mL)的混合物中的溶液添加NaOH(75mg,1.87mmol)并将溶液搅拌4h。通过添加1N HCl将pH调节至2，然后浓缩，得到产物(450mg，定量)，其为白色固体。LCMS m/z＝532.1[M+H]+。
步骤3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-N-((2S,3S)-3-(环己基甲氧基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
以与步骤1的产物的合成报道类似的方式，将5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-5)-羰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸和(2S,3S)-2-氨基-3-(环己基甲氧基)-N-甲基丁酰胺偶联，在制备型TLC(6％MeOH/DCM)后，得到I-249(20mg,28％)，其为白色固体。LCMS m/z＝742.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00-6.80(m,10H),4.65-3.40(m,11H),3.25-2.46(m,9H),1.79-1.54(m,5H),1.26-0.73(m,10H)。
使用I-249所示的那些类似的方法，使用适当的市售试剂和/或中间体，合成表8中列出的化合物。最终实施例以非对映体的混合物获得。
表8.通过类似于I-249的方法制备的化合物
2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-5-(2-(喹啉-4-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-253的合成
步骤1：4-(2,2-二溴乙烯基)喹啉
在N2气氛下将喹啉-4-甲醛(500mg,3.18mmol)、四溴化碳(3.16g,9.54mmol)和三苯基膦(5.19g,19.08mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌1.5h。添加水并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(6％ MeOH/DCM)纯化，得到4-(2,2-二溴乙烯基)喹啉(45.5mg,4.6％)，其为棕色固体。
步骤2：2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-5-(2-(喹啉-4-基)乙酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
向4-(2,2-二溴乙烯基)喹啉(25mg,0.08mmol)在DMF(1.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液添加2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(45mg,0.08mmol；参见I-154的合成)和DIEA(31mg,0.24mmol)。将所得混合物在室温搅拌4h。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到产物(31mg,48％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝720.4[M+H]+1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.22-9.00(m,1H),8.45-7.83(m,5H),7.29-6.83(m,8H),4.72-3.37(m,13H),3.22-2.00(m,9H),1.92-1.18(m,11H)。
5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-254的合成
步骤1：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(210mg,1.0mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液添加浓H2SO4(3mL)。将混合物在65℃加热1h。将混合物倒入冰水中并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(20％EtOAc/PE)纯化，得到2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(121mg,54％)，其为白色固体。
步骤2：2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醛
在-78℃向2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(121mg,0.54mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液添加DIBAL-H(4M在甲苯中，0.2mL)。将所得混合物在-78℃在N2下搅拌3h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂并将残留物通过柱色谱法(33％ EtOAc/PE)纯化，得到2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醛(26mg,25％收率)，其为白色固体。
步骤3：5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
向2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-((S)-1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(50mg,0.09mmol；参见I-154的合成)和2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醛(12.0mg,0.06mmol)在DCE(2.0mL)中的溶液添加NaBH(OAc)3(38.5mg,0.18mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到产物(11.2mg,25.4％)，其为白色固体。LCMS m/z＝728.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-6.74(m,12H),4.68-3.91(m,3H),3.87-3.79(m,3H),3.72-3.34(m,4H),2.96-2.89(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.75-2.51(m,8H),2.49-2.39(m,2H),1.79-1.50(m,4H),1.36-1.28(m,8H)。
(2S,3S)-3-(苄氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺基)丁酸甲酯I-255的合成
将O-苄基-L-别苏氨酸甲酯(60.45mg,0.271mmol)、5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(100mg,0.181mmol)(I-88，步骤3)、EDCI(52.0mg,0.271mmol)、HOBt(36.6mg,0.271mmol)和DIEA(70.0mg,0.542mmol)在DMF(5mL)中的的混合物在室温搅拌过夜。添加水并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将所得残留物通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3S)-3-(苄氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺基)丁酸甲酯(80mg,58％)，其为白色固体。LCMS m/z＝759.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75-6.58(m,12H),4.79-4.47(m,3H),4.40-3.98(m,2H),3.98-3.60(m,8H),3.59-3.35(m,3H),3.17-2.97(m,2H),2.83-1.98(m,4H),1.62-1.19(m,8H),1.15-1.05(m,1H),0.94-0.67(m,2H)。
O-苄基-N-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羰基)-L-别苏氨酸I-256的合成
向I-255在MeOH(5mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1M,2mL)。将所得混合物搅拌3h，然后在真空下除去溶剂。将所得残留物用水稀释并通过添加1M HCl将pH调节至～1。将水层用EtOAc萃取三次并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到O-苄基-N-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羰基)-L-别苏氨酸(500mg,90％)，其为白色固体。LCMS m/z＝745.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78-6.64(m,12H),4.80-4.39(m,3H),4.38-3.95(m,2H),3.94-3.68(m,5H),3.67-3.37(m,3H),3.24-2.96(m,1H),2.92-2.16(m,3H),1.45-1.37(m,3H),1.36-1.10(m,8H),0.97-0.67(m,2H).LCMS m/z＝745.4[M+H]+。
N-((S)-1-((5-氨基戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺I-257和I-258的合成
步骤1：(5-((2S)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰氨基)-5-(3-羟基苯基)戊酰氨基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
使用(S)-(5-(2-氨基-5-(3-羟基苯基)戊酰氨基)戊基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，采用与制备I-255相同的程序进行制备。在硅胶柱(50％ EtOAc/PE)后得到两种非对映体(各30mg)。LCMS m/z＝1051.3[M+H]+。
步骤2：N-((S)-1-((5-氨基戊基)氨基)-5-(3-羟基苯基)-1-氧代戊-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
向来自步骤1的第一洗脱非对映体(40mg,0.038mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液添加NH4OH水溶液(1mL)并将混合物在65℃在密封管中加热过夜。在减压下除去溶剂并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到I-257(5.4mg,19％)，其为无色固体。LCMS m/z＝829.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-6.48(m,11H),4.70-3.75(m,9H),3.69-3.35(m,3H),3.22-2.74(m,6H),2.69-2.04(m,5H),1.79-1.49(m,7H),1.43-1.25(m,10H)。以相同方式处理来自步骤1的第二洗脱非对映体，得到I-258(10.8mg,38％)，其为无色固体。LCMS m/z＝829.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72-6.46(m,11H),4.78-4.42(m,2H),4.36-4.01(m,2H),3.97-3.42(m,8H),3.26-2.78(m,7H),2.66-2.10(m,5H),1.74-1.22(m,16H)。
(5-((2S,3S)-3-(苄氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰氨基)丁酰氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯I-259和I-260的合成
步骤1：N-((2S,3S)-1-((5-叠氮基戊基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺。使用I-257/I-258第1步报告的程序，使用(2S,3S)-2-氨基-N-(5-叠氮基戊基)-3-(苄氧基)丁酰胺制备，得到标题产物(100mg,20％)，其为黄色固体。LCMSm/z＝855.3[M+H]+。
步骤2：N-((2S,3S)-1-((5-氨基戊基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
向N-((2S,3S)-1-((5-叠氮基戊基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(270mg,0.31mmol)在THF(2mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液添加PPh3(162mg,0.62mmol)。将所得混合物在室温搅拌14小时。除去溶剂并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(174mg,68％)，其为白色固体。LCMS m/z＝829.5[M+H]+。
步骤3：(5-((2S,3S)-3-(苄氧基)-2-(5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰氨基)丁酰氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯。向N-((2S,3S)-1-((5-氨基戊基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(25mg,0.03mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加Boc2O(6.5mg,0.03mmol)和Et3N(9mg,0.06mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残留物通过制备型HPLC在Agilent 10Prep-C18柱(21.2mm I.D.×25cm,10um)上，使用H2O/ACN 0.1％TFA以20mL/min的流速(波长214nm)纯化，得到第一洗脱(Rt＝9.3min)非对映体(16mg,57％)I-259，其为白色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-6.66(m,12H),4.73-4.31(m,5H),4.15-3.36(m,9H),3.26-2.90(m,6H),2.87-1.99(m,5H),1.43(s,9H),1.39-1.13(m,15H).LCMS m/z＝929.6[M+H]+，以及第二洗脱(Rt＝10.5min)非对映体(10mg,35％)I-260，其也为白色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67-6.63(m,12H),4.75-3.35(m,16H),3.28-2.93(m,7H),2.85-2.44(m,3H),2.29-1.97(m,1H),1.42(s,9H),1.38-1.18(m,11H),0.93-0.67(m,2H).LCMS m/z＝929.6[M+H]+。
实施例A1：Caliper测定
使用CaliperEZ Reader迁移率变化测定评估在本公开化合物存在下对CDK2/细胞周期蛋白E1活性的抑制。在测定中，激活的CDK2/细胞周期蛋白E1催化荧光标记肽5-FAM-QSPKKG-CONH2(PerkinElmer,FL Peptide 18)的磷酸化，其诱导了在毛细管电泳迁移率中的差异。测量肽底物和产物，并使用转化率来确定CDK2/细胞周期蛋白E1的抑制作用(以％活性和IC50值表示)。反应含有50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EDTA、2mMDTT、0.01％ Brij35、0.5mg/mL BSA、0.1％ DMSO、2.5nM CDK2/细胞周期蛋白E1(14-475)、100μM ATP和1.5μM荧光肽底物。
将在100％ DMSO中的抑制剂的剂量滴定与在反应缓冲液中的3.25nM CDK2/细胞周期蛋白E1(14-475)和130μM的ATP合并。将混合物孵育30分钟，然后添加荧光肽底物以引发激酶反应。最终条件为2.5nM CDK2/细胞周期蛋白E1(14-475)、100μM ATP和1.5μM荧光肽。100min后添加EDTA(6mM最终EDTA浓度)停止反应。在CaliperEZ Reader II上分析停止的反应。将转化率标准化为收率％活性，相对于化合物浓度绘图，并拟合到四参数方程以确定每种化合物的IC50。
Caliper测定的结果报告于下表X中。IC50小于或等于0.5μM的化合物指定为“A”。IC50大于0.5μM且小于或等于5.0μM的化合物指定为“B”。IC50大于5.0μM且小于或等于10.0μM的化合物指定为“C”。IC50大于10.0μM的化合物指定为“D”。
实施例A2：BrdU细胞增殖测定
使用BrdU测定作为基于增殖细胞的DNA复制过程的增殖测量。BrdU(嘧啶类似物)被添加到细胞培养物中并掺入增殖细胞的DNA中。然后通过比色ELISA测量BrdU类似物的存在。细胞固定和透化后，添加识别BrdU的过氧化物酶缀合的抗体并孵育，然后彻底清洗以除去未结合的抗体。为了确定结合的抗体量的数量，添加过氧化物酶底物并产生可在450nm测量的颜色。
在第-1天，将Kuramochi细胞(Sekisui XenoTech JCRB0098)以2,000个细胞/孔接种在150μL培养基的96孔板(Corning,CLS3596)的第2-12列中，并使其在37度及5％ CO2粘附过夜。为了评估化合物的特异性，还对Kuramochi RBKO细胞进行铺板和处理，因为预计RBKO细胞不会对CCNE/CDK特异性抑制剂表现出增殖反应。
在第0天，通过添加10mM化合物并针对每种化合物的4点剂量反应进行3倍连续的稀释来制备源板。使用多通道移液器，在Nunc 96DeepWellTM板(未处理的96DeepWell板，2mL/孔，无菌，天然，60/cs)(Sigma Z717274)的每个孔中将2μL源板内容物冲压到具有500μL RPMI 1640培养基、GlutaMAX补充剂(Life Technologies,61870127)的中间板中并充分混合。将来自该中间板的A行的50uL添加到先前接种的Kuramochi细胞的一个板的A-H行中，并且将中间板的每个后续行添加到完整的细胞板中。
在第4天，根据制造商的说明(Roche,11647229001)使用BrdU ELISA细胞增殖测定对板进行显影。简而言之，将BrdU在中稀释至1:100，并添加20μL/孔，在350rpm振荡10分钟，然后返回培养箱孵育1小时。孵育后，弃去培养基，并将细胞通过添加200μL固定/变性溶液固定。将抗BrdU过氧化物酶抗体在OptiMEM中稀释至1:1000，以100μL/孔添加，并振荡(350rpm)孵育1小时。用PBS洗涤3次以去除任何未结合的抗体，然后向每个孔中添加100μL底物溶液。然后添加μL/孔的1M硫酸溶液以终止反应，并使用设置为读取450nm吸光度的Envision分光光度计(Perkin Elmer)读取板。从所有样品中减去空孔的背景吸光度值，然后标准化为DMSO处理的孔。
BrdU细胞增殖测定的结果报告在下表X中。IC50小于或等于0.5μM的化合物指定为“A”。IC50大于0.5μM且小于或等于5.0μM的化合物指定为“B”。IC50大于5.0μM且小于或等于10.0μM的化合物指定为“C”。IC50大于10.0μM的化合物指定为“D”。
实施例A3：HotSpotTM激酶抑制测定
使用HotSpotTM测定(Reaction Biology Corporation专有)评估在本公开化合物存在下对选定组(panel)的CDK2/CCNE1活性的抑制。在该测定中，激活的CDK2/细胞周期蛋白E1催化放射性磷酸盐转移至肽或蛋白质底物的氨基酸残基，其通过辐射进行检测。减去源自含有无活性酶的对照反应的背景后，激酶活性数据表示为与不存在抑制剂的反应相比在测试样品中剩余激酶活性的百分比。反应混合物含有20mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.02％ Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、1％DMSO、1.5nM CDK2/细胞周期蛋白E1(14-475)、10μM ATP和从小牛胸腺中分离出的20μM组蛋白H1蛋白(Sigma)。
将CDK2/细胞周期蛋白E1(14-75)和组蛋白H1在反应缓冲液中混合。通过声学传递向该混合物中添加剂量滴定的在100％ DMSO中的抑制剂化合物。将化合物混合物孵育20分钟，然后通过添加ATP和33P ATP的混合物(最终浓度为10μM总ATP、20μM组蛋白H1和1.5nMCDK2/细胞周期蛋白E1(14-475))来引发激酶反应。反应进行120分钟，然后点样在P81离子交换滤纸上，并用0.75％磷酸充分洗涤。将所得放射性计数标准化为收率％活性，相对于化合物浓度绘图，并拟合到四参数方程以确定每种化合物的IC50。
HotSpotTM测定的结果报告在下表X中。IC50小于或等于1.0μM的化合物指定为“A”。IC50大于1.0μM且小于或等于10μM的化合物指定为“B”。IC50大于10μM且小于或等于100μM的化合物指定为“C”。IC50大于100μM的化合物指定为“D”。
实施例A4：细胞增殖测定
将用mApple-H2B标记的Kuramochi细胞和用NucLight green(Sartorius,4475)标记的Kuramochi RB1-/-细胞与不同浓度的测试化合物一起铺在384孔分析准备板上。将板置于Sartorius中并在0小时和72小时进行扫描。软件用于计算在每个孔中荧光核的数量。将用增加的化合物浓度(10pts、1/2log稀释、20μM最高浓度)处理的孔中从0小时到72小时的细胞计数中的倍数变化标准化为DMSO对照孔。将标准化的细胞计数与剂量反应曲线拟合并计算GI50。
Kuramochi细胞活力测定的结果报告于下表X中。GI50小于或等于1.0μM的化合物指定为“A”。GI50大于1.0μM且小于或等于10.0μM的化合物指定为“B”。GI50大于10.0μM且小于或等于20.0μM的化合物指定为“C”。GI50大于20.0μM的化合物指定为“D”。
表X.测定结果

Claims (75)

1.一种化合物，其中所述化合物是下式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
RA是
L1是共价键或饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R1是氢、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
R2是氢、任选取代的C1-6脂族基团、-C(O)OR、-C(O)NR2或任选取代的选自苯基和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团；
R3的每个实例独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团；
R4是选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代；
R5的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团；
L2是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R6是任选取代的C1-6脂族基团或选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代；
R7的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(O)S(O)2R、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、或Cy，或在同一碳原子上的R6的两个实例一起形成氧代基团；
L3是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代；
R8是选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代；
R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的C1-6脂族-Cy基团或Cy；
每个Cy独立地是任选取代的选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；并且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团、任选取代的苯基、任选取代的3-7元饱和的或部分不饱和的碳环、任选取代的3-7元饱和的或部分不饱和的杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)或任选取代的5-6元杂芳基环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或
在相同氮上的两个R基团与介于它们之间的原子一起形成任选取代的4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环(除了氮之外，还含有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
其中所述化合物不是5-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酰基)-2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-N-(1-(甲基氨基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺。
2.权利要求1所述的化合物，其中RA是
3.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是共价键。
4.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是饱和的或不饱和的、直链或支链的、任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的0-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或-NRC(O)NR-替代。
5.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是任选取代的直链或支链的C1-4亚烷基链，其中L1的1-2个亚甲基单元独立地被-O-、-NR-、-C(O)O-或-NRC(O)-替代。
6.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是
7.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是
8.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1是
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
10.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-6脂族基团。
11.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
12.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
13.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的选自以下的环状基团：苯基、环己基、环戊基、环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吲哚和苯并三唑。
14.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的环己基。
15.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的C1-6脂族基团、-C(O)OR、-C(O)NR2或任选取代的选自苯基和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的环状基团。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是C(O)NR2。
18.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是氢、甲基、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、-C(O)OCH3或-C(O)OH。
19.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
20.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是噁唑基或嘧啶基基团。
21.权利要求1所述的化合物，其中RA是
22.权利要求1或21所述的化合物，其中R4是选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代。
23.权利要求1或21所述的化合物，其中R4是选自苯基、吡啶和哌啶的环状基团，其中所述环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代。
24.权利要求1或21-23所述的化合物，其中R5是-OR、-C(O)R、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团。
25.权利要求1或21-23所述的化合物，其中R5是任选取代的苄基基团、任选取代的苯甲酰基基团、任选取代的苯氧基基团或任选取代的苯乙酰基基团。
26.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中每个R3是氢。
27.权利要求1所述的化合物，其中RA是表A1或表A2的取代基。
28.权利要求1所述的化合物，其中RA是表A1的取代基。
29.权利要求1所述的化合物，其中RA是表A2的取代基。
30.权利要求1所述的化合物，其中RA是
31.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中L2是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L2的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
32.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中L2是-C(O)-。
33.权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R6是选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7-12元饱和的或部分不饱和的双环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代。
34.权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R6是选自以下的环状基团：苯基、8-10元双环芳族碳环、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代。
35.权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R6是选自以下的环状基团：环己基、苯基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、2,3-二氢苯并[d]呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并[1,2,3]三唑、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、异二氢吲哚基和2,3,-二氢苯并[d]噁唑基，其中所述环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代。
36.权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地是卤素、-CN、-OR、-NR2、-S(O)2NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、或Cy，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团。
37.权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地是卤素、-CN、-OR、-NR2、-S(O)2NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)S(O)2R、任选取代的C1-6脂族基团、或Cy，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团。
38.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是表B1或表B2的取代基。
39.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是表B1的取代基。
40.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是表B2的取代基。
41.权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是
42.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中L3是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的1个亚甲基单元被-O-、-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRC(O)-或-C(O)NR替代。
43.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中L3是饱和的、直链的、任选取代的二价C1-4烃链，其中L3的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。
44.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中L3是-C(O)CH2-、-C(O)C(CH3)H-、-C(O)C(CH3)2-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、或-C(O)-。
45.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中L3是-C(O)CH2-、或-C(O)C(CH3)H-。
46.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R8是选自以下的环状基团：苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7-12元饱和的或部分不饱和的双环杂环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。
47.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R8是8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R9的实例取代。
48.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R8是选自以下的环状基团：吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、四唑基、喹喔啉基、吲嗪基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基和四氢吡喃基，其中所述环状基团任选地被一个或多个R9的实例取代。
49.权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-OR或任选取代的C1-6脂族基团。
50.权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中R9的每个实例独立地是氯、溴、-CN、甲基或甲氧基。
51.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是表C1或表C2的取代基。
52.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是表C1的取代基。
53.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是表C2的取代基。
54.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中-L2-R6是
55.权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是下式II化合物：
或其药学上可接受的盐。
56.权利要求1或权利要求55所述的化合物，其中
RA是
L1是
R1是C1-4脂族基团或任选取代的选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
R2是氢、甲基、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、-C(O)OCH3、-C(O)OH或5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；
R4是选自以下的环状基团：3-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环(含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R5的实例取代；
每个R5独立地是-OR、-C(O)R、任选取代的C1-6脂族基团或任选取代的-C1-6脂族-Cy基团；
L2是-C(O)-；
R6是选自以下的环状基团：苯基、8-10元双环芳族碳环、5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被一个或多个R7的实例取代；
每个R7独立地是-OR、任选取代的C1-6脂族基团、Cy，或在同一碳原子上的R7的两个实例一起形成氧代基团；
L3是-C(O)CH2-、或-C(O)C(CH3)H-；
R8是8-10元双环杂芳环(含有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其任选地被一个或多个R9的实例取代；
R9的每个实例独立地是卤素、-CN、-OR或C1-6脂族基团；并且
Cy的每个实例独立地是苯基或5-6元单环杂芳环(含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。
57.权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是下式III的化合物：
或其药学上可接受的盐。
58.权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是下式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐。
59.权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是下式V化合物：
或其药学上可接受的盐。
60.权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是下式Va化合物：
或其药学上可接受的盐。
61.权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是下式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐。
62.权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是下式VIa化合物：
或其药学上可接受的盐。
63.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是表1中的化合物之一或其药学上可接受的盐。
64.药学上可接受的组合物，其包含权利要求1-63中任一项的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物、佐剂或稀释剂。
65.权利要求64所述的药学上可接受的组合物，其进一步包含额外的治疗剂。
66.抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的方法，其包括使权利要求1-63中任一项的化合物与所述CDK接触。
67.在患者中治疗与CDK2活性相关的疾病或障碍的方法，其包括向所述有需要的患者施用权利要求1-63中任一项的化合物或权利要求64-65中任一项的药物组合物。
68.权利要求67所述的方法，其中所述与CDK2活性相关的疾病或障碍选自癌症、骨髓增生性障碍、自身免疫性障碍、炎症性障碍、病毒感染和纤维化障碍。
69.权利要求67所述的方法，其中所述与CDK2活性相关的疾病或障碍是癌症。
70.权利要求67所述的方法，其中所述与CDK2活性相关的疾病或障碍是选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤和甲状腺癌的癌症。
71.权利要求67所述的方法，其中所述与CDK2活性相关的疾病或障碍是肝纤维化。
72.权利要求67所述的方法，其中所述与CDK2活性相关的疾病或障碍是库欣病。
73.权利要求67所述的方法，其中所述与CDK2活性相关的疾病或障碍是多囊性肾病。
74.权利要求67所述的方法，其中所述与CDK2活性相关的疾病或障碍是阿尔茨海默氏病。
75.降低雄性生育能力的方法，其包括向所述有需要的患者施用权利要求1-63中任一项的化合物或权利要求64-65中任一项的药物组合物。
CN202280045458.1A 2021-06-26 2022-06-24 Cdk2抑制剂及其使用方法 Pending CN117561058A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163202844P 2021-06-26 2021-06-26
US63/202,844 2021-06-26
PCT/US2022/034963 WO2022272106A1 (en) 2021-06-26 2022-06-24 Cdk2 inhibitors and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117561058A true CN117561058A (zh) 2024-02-13

Family

ID=84544960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280045458.1A Pending CN117561058A (zh) 2021-06-26 2022-06-24 Cdk2抑制剂及其使用方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US12053459B2 (zh)
EP (1) EP4358954A4 (zh)
CN (1) CN117561058A (zh)
CA (1) CA3225439A1 (zh)
IL (1) IL309571A (zh)
MX (1) MX2023015436A (zh)
TW (1) TW202317560A (zh)
WO (1) WO2022272106A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112023015210A2 (pt) 2021-01-29 2023-11-07 Cedilla Therapeutics Inc Inibidores de cdk2 e métodos de uso dos mesmos
IL308314A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Kymera Therapeutics Inc CDK2 compounds and their uses
MX2023015436A (es) 2021-06-26 2024-02-21 Cedilla Therapeutics Inc Inhibidores de cdk2 y metodos de uso de los mismos.
WO2026024674A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genesis Therapeutics, Inc. Methods of treating skp2-associated cancers

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10360745A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2669736C (en) 2005-11-03 2017-02-21 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US20080247964A1 (en) 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
WO2007140383A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Neurogen Corporation Spirocyclic sulfonamides and related compounds
CN101541795A (zh) 2006-09-15 2009-09-23 先灵公司 用于治疗疼痛、糖尿病和脂类代谢紊乱的螺-稠合氮杂环丁烷衍生物
WO2009019286A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
AR069126A1 (es) 2007-10-31 2009-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
EP2440542B1 (en) 2009-06-08 2013-12-18 Grünenthal GmbH Substituted benzimidazoles, benzonthiazoles and benzoxazoles
CN102480971B (zh) 2009-09-04 2014-11-26 杨森制药公司 化合物
UY33199A (es) 2010-01-26 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas.
KR101528688B1 (ko) 2010-12-02 2015-06-12 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
CN102952118B (zh) 2011-08-17 2016-03-23 上海迪诺医药科技有限公司 聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及其用途
WO2013131010A2 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Function of chemokine receptor ccr8 in melanoma metastasis
MA37756B1 (fr) 2012-06-13 2018-09-28 Hoffmann La Roche Nouveaux composés diazaspirocycloalcane et azaspirocycloalcane
SI2900669T1 (sl) * 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic
AR095079A1 (es) * 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
WO2015048567A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Spirocyclic ebi2 modulators
WO2015051230A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Drexel University Novel compositions useful for inhibiting hiv-1 infection and methods using same
HRP20190039T1 (hr) 2014-04-04 2019-03-08 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitori ciklin-ovisne kinaze 7 (cdk7)
ES2774923T3 (es) 2014-04-28 2020-07-23 China Resources Pharmaceutical Holdings Company Ltd Derivados de isoquinolinsulfonilo como inhibidores de RHO quinasa
WO2015173392A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
WO2015179414A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Merial, Inc. Anthelmintic compounds
US10246464B2 (en) 2014-09-09 2019-04-02 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
CA2994688C (en) 2015-08-04 2020-11-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US10323038B2 (en) 2015-11-20 2019-06-18 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
AU2017306164B2 (en) 2016-08-01 2021-10-21 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
CN109715634B (zh) 2016-09-14 2022-09-27 詹森药业有限公司 Menin-mll相互作用的稠合二环抑制剂
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US10259787B2 (en) 2016-10-14 2019-04-16 Heptares Therapeutics Limited Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists
WO2018106820A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
CN108456208B (zh) 2017-02-22 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
AU2018271876B2 (en) 2017-05-23 2021-10-21 H. Lundbeck A/S. Pyrazole MAGL inhibitors
JOP20190267A1 (ar) 2017-05-23 2019-11-18 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات بيرازول magl
BR112020001157A2 (pt) 2017-07-21 2020-07-21 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. compostos de peptídeo amida, método de preparação dos mesmos e uso em medicina
JOP20200022A1 (ar) 2017-08-29 2020-02-02 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مركبات حلقية لولبية وطرق تصنيعها واستخدامها
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
CN111902386A (zh) 2017-12-28 2020-11-06 瑞璞鑫(苏州)生物科技有限公司 作为fto抑制剂的苯基甲酮衍生物
CN110156674A (zh) 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
WO2019169156A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Low affinity poly(ad-ribose) polymerase 1 dependent cytotoxic agents
TW202021964A (zh) * 2018-08-16 2020-06-16 日商大分大學先端醫學研究所股份有限公司 用於狂犬病之治療之化合物及其方法
JP2022503792A (ja) 2018-09-26 2022-01-12 クラ オンコロジー，インク． メニン阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の処置
JP7628305B2 (ja) 2018-10-24 2025-02-10 アラクセス ファーマ エルエルシー 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
MA55131B1 (fr) 2018-11-22 2023-10-31 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques
MA54313A (fr) 2018-11-28 2022-03-09 H Lundbeck As Méthodes de traitement d'une maladie à l'aide d'inhibiteurs de magl
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN111138358B (zh) 2019-12-17 2023-04-18 中国药科大学 Usp8抑制剂及其制备方法与应用
BR112023015210A2 (pt) 2021-01-29 2023-11-07 Cedilla Therapeutics Inc Inibidores de cdk2 e métodos de uso dos mesmos
MX2023015436A (es) 2021-06-26 2024-02-21 Cedilla Therapeutics Inc Inhibidores de cdk2 y metodos de uso de los mismos.
EP4562016A2 (en) 2022-07-28 2025-06-04 Cedilla Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CA3263003A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Cedilla Therapeutics, Inc. CDK2 INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE
TW202412763A (zh) 2022-07-29 2024-04-01 美商賽迪拉治療股份有限公司 Cdk2抑制劑及使用彼等之方法
CA3263008A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Cedilla Therapeutics, Inc. CDK2 INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE
CA3263134A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Cedilla Therapeutics, Inc. CDK2 INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE

Also Published As

Publication number Publication date
US12053459B2 (en) 2024-08-06
IL309571A (en) 2024-02-01
US20230121337A1 (en) 2023-04-20
EP4358954A4 (en) 2025-09-03
TW202317560A (zh) 2023-05-01
WO2022272106A1 (en) 2022-12-29
MX2023015436A (es) 2024-02-21
EP4358954A1 (en) 2024-05-01
CA3225439A1 (en) 2022-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115192577B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN114867720B (zh) 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
JP7716110B2 (ja) ピリミジン－４（３ｈ）－オンヘテロ環式化合物、その調製方法、およびその医薬的使用
CN116323625A (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
WO2021088945A1 (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
CN115594666A (zh) 一种磷酸酶降解剂的合成和应用
CN115485278A (zh) 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)及其使用方法
CN111212834A (zh) 作为变构shp2抑制剂的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
CN117561058A (zh) Cdk2抑制剂及其使用方法
CN110431134A (zh) 作为变构shp2抑制剂的吡啶化合物
WO2017189829A1 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
CN117177744A (zh) Cdk2抑制剂及其使用方法
WO2019079626A1 (en) 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
CN115515949A (zh) 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
AU2014307437A1 (en) Novel fused pyrimidine compound or salt thereof
CN116888108A (zh) 新型egfr降解剂
EP3632903A1 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
CN111560012A (zh) 一种作为irak抑制剂的化合物
EP4561552A2 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN115490671A (zh) Parp7抑制剂及其制备方法
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CN115667251A (zh) 杂芳基衍生物化合物、及其用途
CN119053596A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、其组合物及使用方法
CA3249844A1 (en) PYRAZOLOPYRIMIDINES USED AS SPERM OXIDASE MODULATORS
CN113087724B (zh) 异噻唑并嘧啶酮类化合物，包含其的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20240213