WO2009157525A1 - ３－メチル－２－チオフェンカルボン酸の製造方法 - Google Patents
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- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
Definitions
- the present invention relates to a method for producing 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid, which is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals.
- Patent Document 1 describes a method for producing 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid by reacting 3,4-dihalobutan-2-one with thioglycolic acids in the presence of a base.
- this method has problems in industrial implementation such as the use of odorous thioglycolic acid.
- Non-Patent Document 1 discloses that after preparing a Grignard reagent of 2-bromo-3-methylthiophene obtained by brominating 3-methylthiophene, it is reacted with carbon dioxide to give 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid. Is described. However, this method does not provide a sufficient production yield of 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid.
- 3-Methyl-2-thiophenecarboxylic acid is useful as an intermediate for the production of medicines and agrochemicals, and it has been demanded to produce it more simply and efficiently and more economically in an environmentally friendly manner.
- a production route in which a compound of the following formula (I) is used as a Grignard reagent of the following formula (II) and subsequently reacted with carbon dioxide to obtain 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid has utility value for an industrial production method. Although high, under normal reaction conditions, conversion to the corresponding Grignard reagent is not satisfactory even when relatively highly reactive 2-bromo-3-methylthiophene is used as a starting material. In addition, 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid cannot be obtained in high yield.
- An object of the present invention is to provide a method for producing 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid in a high yield by an environmentally friendly method in a simple and efficient manner.
- 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid which is useful as an intermediate for the production of medical and agrochemicals, can be produced more economically in a simple, efficient and environmentally friendly manner.
- reaction flow (process) will be described in detail for the method for producing 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid according to the present invention.
- the first step is a reaction in which a compound of formula (I) and magnesium are reacted in the presence of an alkyl halide to prepare a Grignard reagent of formula (II), by reacting the alkyl halide with magnesium.
- This is a reaction in which the reactivity is improved by activating magnesium and the desired Grignard reagent is efficiently produced.
- the addition order of the compound of formula (I), magnesium and alkyl halide in this reaction is batch addition, any addition order, for example, magnesium and alkyl halide are reacted in advance, and then halogenated there.
- Alkyl halide (which may be the same or different from the one added earlier) and the compound of formula (I) are added simultaneously or separately, or the alkyl halide is gradually added dropwise to the mixture of the compound of formula (I) and magnesium. It may be a method to do so.
- Examples of the halogenated alkyl used in the first step include alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Specific examples include methyl iodide, ethyl bromide, isopropyl bromide, ethylene dibromide, isopropyl chloride and the like. Among these, methyl iodide, ethyl bromide or isopropyl bromide is preferable, and ethyl bromide is more preferable. In addition, alkyl halides may be used alone or in combination of two or more appropriately selected.
- the Grignard reagent of the formula (II) obtained in the first step is reacted with carbon dioxide, and the reaction product is acidified to produce 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid.
- the acidification treatment referred to in the present invention means that the system is acidified by adding an acid or an acidic aqueous solution.
- 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid can be purified by a conventional method if necessary. For example, it can be purified by forming an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt.
- the production method of the present invention is a method for producing 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid by the first step and the second step.
- the compound of formula (I) and magnesium are converted to an alkyl halide. After reacting in the presence and then with carbon dioxide, the procedure of acidifying the reactant can be carried out continuously.
- the production method of the present invention can be carried out usually in the presence of a solvent through the first step and the second step.
- the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
- ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, cyclopentylmethyl ether, diethoxyethane, methyl t-butyl ether
- Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; saturated hydrocarbons such as normal paraffin, isoparaffin and naphthene;
- the solvent one or more of these can be appropriately selected.
- ethers are preferable, and tetrahydrofuran or tetrahydropyran is more preferable.
- the amount of the solvent to be used cannot be generally specified due to differences in raw materials, solvent types, and reaction conditions. ⁇ 10 parts by weight.
- the first step and the second step are preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, or argon because the yield decreases when contacted with water.
- an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, or argon because the yield decreases when contacted with water.
- the amount of each of the compound of formula (I), magnesium, alkyl halide, and carbon dioxide cannot be specified unconditionally due to differences in raw materials, solvent types, reaction conditions, etc.
- the ratio is as follows with respect to 1 mol. That is, magnesium has a ratio of 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.50 mol, alkyl halide is 0.01 to 0.3 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol, and carbon dioxide is 1.0 to 3.0 mol.
- the ratio is preferably 1.0 to 2.0 mol.
- reaction temperature and reaction time in the present invention vary depending on the type, use form, order of addition, amount of use, etc. of the compound represented by formula (I), magnesium, alkyl halide, carbon dioxide, and solvent. Cannot be specified.
- the reaction temperature in the first step is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
- the reaction temperature in the second step is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
- the compound of the formula (I) can be produced by the following method.
- 2-chloro-3-methylthiophene As the compound of the formula (I), it is economical to use 2-chloro-3-methylthiophene as the compound of the formula (I), and the utility value as an industrial production method becomes higher.
- 2-Chloro-3-methylthiophene can be produced by various methods, and can be produced by reacting 3-methylthiophene with a chlorinating agent.
- the reaction for producing 2-chloro-3-methylthiophene by reacting 3-methylthiophene with a chlorinating agent is conducted in the absence of a solvent or in the presence of a solvent at a reaction temperature of 0 to 150 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours. It can be carried out.
- chlorinating agent used in the reaction for producing 2-chloro-3-methylthiophene include N-chlorosuccinimide (NCS), sulfuryl chloride, chlorine and the like. Of these, sulfuryl chloride or chlorine is preferred industrially.
- the amount of chlorinating agent used cannot be specified unconditionally due to differences in raw materials, solvent types, reaction conditions, etc. 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
- the solvent used when the reaction for producing 2-chloro-3-methylthiophene is carried out in the presence of a solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
- a solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol; acids such as acetic acid; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; methylene chloride, chloroform, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane and 1,1,2-trichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, nitrobenzene and chlorobenzene; saturated hydrocarbons such as normal paraffin, isoparaffin and naphthene Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, 1,4-dioxane,
- the solvent one or more of these can be appropriately selected. Further, this reaction can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, or argon as necessary.
- the amount of the solvent used cannot be specified unconditionally due to differences in raw materials, solvent types, reaction conditions, etc., but usually 3-methylthiophene 1
- the amount is 1 to 30 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, based on parts by weight.
- a compound of formula (I) is reacted with magnesium in the presence of an alkyl halide to prepare a Grignard reagent of formula (II), which is reacted with carbon dioxide, and then the reaction product is acidified. To produce 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid.
- the chlorinating agent is sulfuryl chloride or chlorine.
- the method according to any one of (1) to (4) above, wherein the alkyl halide is methyl iodide, ethyl bromide or isopropyl bromide.
- Example 1 In a four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser, and dropping funnel, 11.8 g of magnesium and 250 mL of tetrahydrofuran were charged in a nitrogen atmosphere, then 2.05 g of ethyl bromide was added, and the mixture was heated under reflux. Reacted for 1 minute. Thereafter, a mixed liquid of 50 g of 2-chloro-3-methylthiophene and 4.1 g of ethyl bromide was dropped while maintaining the reflux state, and the mixture was reacted for 30 minutes while heating under reflux. Thereafter, 4.11 g of ethyl bromide was added, and the mixture was further reacted for 1 hour under heating and reflux.
- Carbon dioxide was introduced into the obtained reaction solution at 25 to 35 ° C. and reacted at room temperature for 2 hours. After water was added to the obtained reaction solution, concentrated hydrochloric acid was added to adjust the reaction solution to pH 2 or lower. Thereafter, the aqueous layer was separated and water was added to the obtained organic layer, and then the solvent was distilled off to obtain a slurry of 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid. The obtained slurry was filtered and dried to obtain 50.5 g of 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid.
- Example 2 A four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser, and dropping funnel was charged with 1.65 g of magnesium and 50 mL of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere, and then 0.69 g of isopropyl bromide was added and heated for 30 minutes under reflux. Reacted. Thereafter, 10 g of 2-bromo-3-methylthiophene was added dropwise while maintaining the reflux state, and the mixture was allowed to react for 30 minutes with heating under reflux. Carbon dioxide was introduced into the obtained reaction solution at 25 to 35 ° C. and reacted at room temperature for 2 hours. After water was added to the obtained reaction solution, concentrated hydrochloric acid was added to adjust the reaction solution to pH 2 or lower.
- the production method of the present invention can produce 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid, which is useful as an intermediate for the production of medical and agricultural chemicals, in a simple and efficient manner, in an environmentally friendly manner, and at a lower cost. Industrially useful. It should be noted that the entire contents of the specification, claims, and abstract of Japanese Patent Application No. 2008-167970 filed on June 26, 2008 are incorporated herein as the disclosure of the specification of the present invention. Is.
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Abstract
３-メチル-２-チオフェンカルボン酸の製造方法を提供する。 式(I)： （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させて式(II)；（式中、Ｘは前述の通りである）で表されるグリニャール試薬を調製し、式(II)のグリニャール試薬と二酸化炭素とを反応させた後、反応物を酸性化処理して３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法。
Description
本発明は、医農薬の製造中間体等として有用な３－メチル－２－チオフェンカルボン酸の製造方法に関する。
特許文献１には、３，４－ジハロブタン－２－オンとチオグリコール酸類とを、塩基の存在下に反応させて３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、悪臭物であるチオグリコール酸の使用等、工業的実施には問題がある。
また、非特許文献１には、３－メチルチオフェンを臭素化して得た２－ブロモ－３－メチルチオフェンのグリニャール試薬を調製した後、二酸化炭素と反応させて３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸の製造収率が十分なものではない。
また、非特許文献１には、３－メチルチオフェンを臭素化して得た２－ブロモ－３－メチルチオフェンのグリニャール試薬を調製した後、二酸化炭素と反応させて３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸の製造収率が十分なものではない。
J.Am.Chem.Soc. 73、2779－2781（1951）
３－メチル－２－チオフェンカルボン酸は医農薬の製造中間体として有用であり、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法で、より経済的に製造することが求められていた。後記式（I）の化合物を後記式（II）のグリニャール試薬とし、続いて二酸化炭素と反応させて３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を得る製造ルートは、工業的製造法への利用価値が高いものであるが、通常の反応条件では、比較的反応性の高い２－ブロモ－３－メチルチオフェンを出発物質として用いても相当するグリニャール試薬への転化率は満足できるものではなく、結果的に３－メチル－２－チオフェンカルボン酸は高収率で得られない。また、安価な２－クロロ－３－メチルチオフェンを出発物質として用いた場合は、反応性が低い為に相当するグリニャール試薬がほとんど生成しないという課題があった。
本発明の目的は、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法により、高収率で３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法を提供することにある。
本発明の目的は、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法により、高収率で３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法を提供することにある。
本発明者らは前記課題を解決すべく研究した結果、グリニャール試薬の調製反応をハロゲン化アルキルの存在下で行った場合、グリニャール試薬への転化率が格段に向上し、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸が高収率で得られるという知見を得、更に、２－クロロ－３－メチルチオフェンのような反応性が低い化合物を出発物質として用いた場合であっても同様の効果が得られるとの知見を得、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、式(I)：
即ち、本発明は、式(I)：
本発明によれば、医農薬の製造中間体等として有用な３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法で、より経済的に製造することができる。
以下に、本発明に係わる３－メチル－２－チオフェンカルボン酸の製造方法につき、反応フロー（工程）を示し詳述する。
式中、Ｘは前述の通りである。
第１工程は、式（I）の化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させて式（II）のグリニャール試薬を調製する反応であり、ハロゲン化アルキルとマグネシウムとを反応させることによりマグネシウムを活性化して反応性を向上させ、所望のグリニャール試薬を効率的に生成させる反応である。この反応における式（I）の化合物、マグネシウム及びハロゲン化アルキルの添加順序は、一括添加であっても、任意の添加順序、例えばマグネシウムとハロゲン化アルキルとを予め反応させておき、そこへハロゲン化アルキル（先に添加したものと同種でも異種でもよい）と式（I）の化合物とを同時に又は別々に添加する方法や、式（I）の化合物とマグネシウムの混合物にハロゲン化アルキルを徐々に滴下する方法などであってもよい。
第１工程は、式（I）の化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させて式（II）のグリニャール試薬を調製する反応であり、ハロゲン化アルキルとマグネシウムとを反応させることによりマグネシウムを活性化して反応性を向上させ、所望のグリニャール試薬を効率的に生成させる反応である。この反応における式（I）の化合物、マグネシウム及びハロゲン化アルキルの添加順序は、一括添加であっても、任意の添加順序、例えばマグネシウムとハロゲン化アルキルとを予め反応させておき、そこへハロゲン化アルキル（先に添加したものと同種でも異種でもよい）と式（I）の化合物とを同時に又は別々に添加する方法や、式（I）の化合物とマグネシウムの混合物にハロゲン化アルキルを徐々に滴下する方法などであってもよい。
第１工程において使用されるハロゲン化アルキルとしては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換された炭素数１～６のアルキルが挙げられる。具体的には、ヨウ化メチル、臭化エチル、臭化イソプロピル、二臭化エチレン、塩化イソプロピルなどが挙げられる。これらの中でも、ヨウ化メチル、臭化エチル又は臭化イソプロピルが好ましく、臭化エチルが更に好ましい。また、ハロゲン化アルキルは1種単独で用いても、2種以上を適宜選択して併用してもよい。
第２工程は、第１工程で得られた式（II）のグリニャール試薬と二酸化炭素とを反応させ、反応物を酸性化処理することにより、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を生成させる反応である。
本発明でいう酸性化処理とは、酸又は酸性水溶液等の添加によって系内を酸性にすることを意味する。
反応終了後、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸は必要に応じて常法により精製を施すこともできる。例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を形成させることにより精製することができる。
本発明でいう酸性化処理とは、酸又は酸性水溶液等の添加によって系内を酸性にすることを意味する。
反応終了後、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸は必要に応じて常法により精製を施すこともできる。例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を形成させることにより精製することができる。
本発明の製造方法は、前記第１工程及び第２工程により、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法であるが、通常、式（I）の化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させ、次いで二酸化炭素と反応させた後、反応物を酸性化処理する手順を連続して行うことができる。
本発明の製造方法は、第１工程と第２工程を通じて、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエトキシエタン、メチルt－ブチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類；などが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中では、エーテル類が好ましく、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランが更に好ましい。また、溶媒としては、必要に応じて蒸留または脱水剤で脱水したものを使用してもよい。溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）で表される化合物1重量部に対して、1～30重量部、好ましくは2～10重量部である。
第１工程及び第２工程は、水と接触すると収率が低下するため、窒素、ヘリウム、アルゴンのような不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
本発明において、式（I）の化合物、マグネシウム、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素各々の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違などにより一概に規定できないが、通常式（I）の化合物 1 molに対して、以下の割合である。即ち、マグネシウムが、1.0～3.0 mol、好ましくは1.0～1.50 molの割合であり、ハロゲン化アルキルが、0.01～0.3 mol、好ましくは0.05～0.2 molの割合であり、二酸化炭素が、1.0～3.0 mol、好ましくは1.0～2.0 molの割合である。
本発明における反応温度及び反応時間は、式（I）で表される化合物、マグネシウム、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素、及び溶媒の、それぞれの種類、使用形態、添加順序、使用量などによって異なり、一概に規定できない。
しかし、第１工程における反応温度は、通常、0～150℃、好ましくは0～100℃であり、反応時間は0.1～24時間、好ましくは1～10時間である。
また、第２工程における反応温度は通常、0～150℃、好ましくは0～100℃であり、反応時間は0.1～24時間、好ましくは0.5～10時間である。
しかし、第１工程における反応温度は、通常、0～150℃、好ましくは0～100℃であり、反応時間は0.1～24時間、好ましくは1～10時間である。
また、第２工程における反応温度は通常、0～150℃、好ましくは0～100℃であり、反応時間は0.1～24時間、好ましくは0.5～10時間である。
本発明における種々の構成要素は、前述した複数の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。即ち式（I）で表される化合物、マグネシウム、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素、及び溶媒の、それぞれの種類、使用形態、添加順序又は使用量；反応温度；反応時間；などは、前述した通常範囲の例示や条件と、好ましい範囲の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。
式（I）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
式（I）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
本発明においては、式（I）の化合物として、２－クロロ－３－メチルチオフェンを使用すると経済的であり、工業的製造法としての利用価値がより高くなる。
２－クロロ－３－メチルチオフェンは、種々の方法で製造できるが、３－メチルチオフェンと塩素化剤を反応させて製造することができる。
３－メチルチオフェンと塩素化剤を反応させ、２－クロロ－３－メチルチオフェンを製造する反応は、無溶媒下又は溶媒存在下、0～150℃の反応温度、0.1～24時間の反応時間で行うことができる。
２－クロロ－３－メチルチオフェンは、種々の方法で製造できるが、３－メチルチオフェンと塩素化剤を反応させて製造することができる。
３－メチルチオフェンと塩素化剤を反応させ、２－クロロ－３－メチルチオフェンを製造する反応は、無溶媒下又は溶媒存在下、0～150℃の反応温度、0.1～24時間の反応時間で行うことができる。
２－クロロ－３－メチルチオフェンを製造する反応で使用される塩素化剤の具体例としては、N－クロロスクシンイミド（NCS）、塩化スルフリル、塩素などが挙げられる。これらの中で、工業的には塩化スルフリル又は塩素が好ましい。
２－クロロ－３－メチルチオフェンを製造する反応において、塩素化剤の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件等の相違により一概に規定できないが、通常、３－メチルチオフェン1当量に対して、1.0～5.0当量、好ましくは1.0～1.5当量である。
２－クロロ－３－メチルチオフェンを製造する反応において、塩素化剤の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件等の相違により一概に規定できないが、通常、３－メチルチオフェン1当量に対して、1.0～5.0当量、好ましくは1.0～1.5当量である。
２－クロロ－３－メチルチオフェンを製造する反応を溶媒存在下で行う場合に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない。例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類；酢酸のような酸類；アセトニトリルのようなニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル類；ピリジン、キノリンのような含窒素芳香族化合物；などが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択できる。また本反応は、必要に応じ窒素、ヘリウム、アルゴンのような不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
２－クロロ－３－メチルチオフェンの製造反応を溶媒存在下で行う場合、溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件等の相違により一概に規定できないが、通常、３－メチルチオフェン1重量部に対して、1～30重量部、好ましくは1～10重量部である。
２－クロロ－３－メチルチオフェンの製造反応を溶媒存在下で行う場合、溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件等の相違により一概に規定できないが、通常、３－メチルチオフェン1重量部に対して、1～30重量部、好ましくは1～10重量部である。
以下に本発明の好ましい実施形態の一例を列記するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）ハロゲン化アルキルの存在下、式（I）の化合物をマグネシウムと反応させて式（II）のグリニャール試薬を調製し、このものを二酸化炭素と反応させた後、反応物を酸性化処理して３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法。
（２）式（I）の化合物が２－クロロ－３－メチルチオフェンである前記（１）の方法。
（３）２－クロロ－３－メチルチオフェンが３－メチルチオフェンと塩素化剤を反応させて得たものであることを特徴とする前記（２）の方法。
（４）塩素化剤が塩化スルフリル又は塩素である前記（３）の方法。
（５）ハロゲン化アルキルがヨウ化メチル、臭化エチル又は臭化イソプロピルである前記（１）～（４）のいずれかの方法。
（１）ハロゲン化アルキルの存在下、式（I）の化合物をマグネシウムと反応させて式（II）のグリニャール試薬を調製し、このものを二酸化炭素と反応させた後、反応物を酸性化処理して３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を製造する方法。
（２）式（I）の化合物が２－クロロ－３－メチルチオフェンである前記（１）の方法。
（３）２－クロロ－３－メチルチオフェンが３－メチルチオフェンと塩素化剤を反応させて得たものであることを特徴とする前記（２）の方法。
（４）塩素化剤が塩化スルフリル又は塩素である前記（３）の方法。
（５）ハロゲン化アルキルがヨウ化メチル、臭化エチル又は臭化イソプロピルである前記（１）～（４）のいずれかの方法。
次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
（実施例１）
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、窒素雰囲気下マグネシウム 11.8 gとテトラヒドロフラン 250 mLとを仕込んだ後に、臭化エチル 2.05 g を投入し、加熱還流下15分間反応させた。その後、還流状態を保持しながら２－クロロ－３－メチルチオフェン 50 gと臭化エチル 4.1 gとの混合液を滴下し、加熱還流下30分間反応させた。その後、臭化エチル 4.11 gを投入し、加熱還流下さらに1時間反応させた。
得られた反応液に25～35℃で二酸化炭素を導入し、室温で2時間反応させた。得られた反応液に水を投入後、濃塩酸を加え、反応液をpH２以下に調整した。その後、水層を分液除去し、得られた有機層に水を加えた後、溶媒を留去して、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸のスラリーを得た。得られたスラリーをろ過、乾燥し、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸 50.5 gを得た。
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、窒素雰囲気下マグネシウム 11.8 gとテトラヒドロフラン 250 mLとを仕込んだ後に、臭化エチル 2.05 g を投入し、加熱還流下15分間反応させた。その後、還流状態を保持しながら２－クロロ－３－メチルチオフェン 50 gと臭化エチル 4.1 gとの混合液を滴下し、加熱還流下30分間反応させた。その後、臭化エチル 4.11 gを投入し、加熱還流下さらに1時間反応させた。
得られた反応液に25～35℃で二酸化炭素を導入し、室温で2時間反応させた。得られた反応液に水を投入後、濃塩酸を加え、反応液をpH２以下に調整した。その後、水層を分液除去し、得られた有機層に水を加えた後、溶媒を留去して、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸のスラリーを得た。得られたスラリーをろ過、乾燥し、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸 50.5 gを得た。
（実施例２）
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、窒素雰囲気下マグネシウム 1.65 gとテトラヒドロフラン 50 mLとを仕込んだ後に、臭化イソプロピル 0.69 g を投入し加熱還流下30分間反応させた。その後、還流状態を保持しながら２－ブロモ－３－メチルチオフェン 10 gを滴下し、加熱還流下30分間反応させた。
得られた反応液に25～35℃で二酸化炭素を導入し、室温で2時間反応させた。得られた反応液に水を投入後、濃塩酸を加え、反応液をpH２以下に調整した。その後、酢酸エチルにて抽出し、水層を分液除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸 7.95 gを得た。
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、窒素雰囲気下マグネシウム 1.65 gとテトラヒドロフラン 50 mLとを仕込んだ後に、臭化イソプロピル 0.69 g を投入し加熱還流下30分間反応させた。その後、還流状態を保持しながら２－ブロモ－３－メチルチオフェン 10 gを滴下し、加熱還流下30分間反応させた。
得られた反応液に25～35℃で二酸化炭素を導入し、室温で2時間反応させた。得られた反応液に水を投入後、濃塩酸を加え、反応液をpH２以下に調整した。その後、酢酸エチルにて抽出し、水層を分液除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、３－メチル－２－チオフェンカルボン酸 7.95 gを得た。
（参考例）
２－クロロ－３－メチルチオフェンの合成
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３－メチルチオフェン 20 gを仕込み、15℃以下で塩化スルフリル 28.6 g を滴下し、15℃以下で1時間反応させた。
得られた反応液に、酢酸エチルを加えて希釈した後、水洗し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（10質量％水溶液）にて洗浄して、2-クロロ-3-メチルチオフェンの酢酸エチル溶液を得た。得られた溶液を減圧蒸留し、沸点84-86℃/ 120-133 hPaの２－クロロ－３－メチルチオフェン 24.7 gを得た。
２－クロロ－３－メチルチオフェンの合成
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３－メチルチオフェン 20 gを仕込み、15℃以下で塩化スルフリル 28.6 g を滴下し、15℃以下で1時間反応させた。
得られた反応液に、酢酸エチルを加えて希釈した後、水洗し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（10質量％水溶液）にて洗浄して、2-クロロ-3-メチルチオフェンの酢酸エチル溶液を得た。得られた溶液を減圧蒸留し、沸点84-86℃/ 120-133 hPaの２－クロロ－３－メチルチオフェン 24.7 gを得た。
本発明の製造方法は、医農薬の製造中間体等として有用な３－メチル－２－チオフェンカルボン酸を、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法で、より安価に製造することができ、産業上有用である。
なお、２００８年６月２６日に出願された日本特許出願２００８－１６７９７０号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
なお、２００８年６月２６日に出願された日本特許出願２００８－１６７９７０号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (6)
- 式(I)：
- 前記式(I)で表される化合物が、式(I)中のＸが塩素原子である化合物である請求項１に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アルキルが、ヨウ化メチル、臭化エチル又は臭化イソプロピルである請求項１又は２に記載の方法。
- 前記式(I) で表される化合物が、３－メチルチオフェンとハロゲン化剤とを反応させて得たものである請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- 前記ハロゲン化剤が塩素化剤である請求項４に記載の方法。
- 前記塩素化剤が塩化スルフリル又は塩素である請求項５に記載の方法。
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