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WO2009071691A2 - Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament - Google Patents

Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament Download PDF

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WO2009071691A2
WO2009071691A2 PCT/EP2008/066937 EP2008066937W WO2009071691A2 WO 2009071691 A2 WO2009071691 A2 WO 2009071691A2 EP 2008066937 W EP2008066937 W EP 2008066937W WO 2009071691 A2 WO2009071691 A2 WO 2009071691A2
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alkyl
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Thorsten Oost
Hervé Geneste
Wilfried Braje
Wolfgang Wernet
Liliane Unger
Wilfried Hornberger
Wilfried Lubisch
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
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    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted oxindole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments and in particular for the treatment of vasopressin-dependent diseases.
  • Vasopressin is an endogenous hormone that has a variety of effects on organs and tissues. In various disease states, such as heart failure and hypertension, it is believed that the vasopressin system plays a role.
  • three receptors V1a, V1b and V3 and V2 are known, through which vasopressin mediates its numerous effects. Therefore, antagonists of these receptors are being investigated as potential new therapeutic approaches to the treatment of disease (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740).
  • novel substituted oxindoles which carry a (het) arylsulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2 / - / - indole-2-ones have already been described as ligands of vasopressin receptors.
  • WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 and WO 01/98295 also describe derivatives which, in the 1-position of the oxindole skeleton, arylsulfonyl groups wear. These compounds differ significantly from the compounds of the invention by the substituents in the 3-position.
  • WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-ones as ligands of vasopressin receptors in which the oxindole skeleton in the 3-position is represented by two alkyl radicals is substituted, which together can also form a cycloalkyl radical (spiro linkage).
  • the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents).
  • WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2 / - / - indole-2-ones as ligands of vasopressin receptors having a nitrogen atom in the 3-position.
  • residues are attached in the 3-position, which are selected from optionally substituted alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl radicals.
  • WO 2005/030755 relates to 1-phenylsulfonyloxindoles in which piperidylpiperazines or piperazinylpiperidines are bonded to the oxindole via a urea, carbamate or 2-oxoethyl group in the 3-position.
  • WO 2006/005609 describes 1-phenylsulfonyloxindoles which carry a phenyl group in the 3-position and also a piperidylpiperazine group or piperazinylpiperidine group bonded via a urea, carbamate or 2-oxoethyl group.
  • vasopressin V1 b receptor binding affinity for the vasopressin V1 b receptor
  • further properties may be advantageous for the treatment and / or prophylaxis of vasopressin-dependent diseases, such as, for example:
  • a selectivity to the vasopressin V1 b receptor compared to the vasopressin V1a receptor i. the ratio of the binding affinity to the V1a receptor (Ki (VIa) (determined in the unit “nanomolar (nM)") and the binding affinity to the V1 b receptor (Ki (VI b)) (determined in the unit "nanomolar (nM)"
  • Ki (VIa) determined in the unit "nanomolar (nM)
  • Ki (VI b) the binding affinity to the V1 b receptor
  • a selectivity to the vasopressin V1 b receptor compared to the vasopressin V2 receptor i. the quotient of the binding affinity for the V2 receptor (Ki (V2) (determined in the unit “nanomolar (nM)") and the binding affinity for the V1 b receptor (Ki (VI b)) (determined in the unit "nanomolar (nM)"
  • a selectivity to the vasopressin V1 b receptor compared to the oxytocin OT receptor i. the quotient of the binding affinity for the OT receptor (Ki (OT) (determined in the unit “nanomolar (nM)") and the binding affinity for the V1 b receptor (Ki (VI b)) (determined in the unit "nanomolar (nM)”
  • Ki (OT) determined in the unit "nanomolar (nM)
  • V1 b binding affinity for the V1 b receptor
  • the metabolic stability for example determined on the basis of in-vitro determined half-lives in liver microsomes of different species (eg rat or Human);
  • Cytochrome P450 is the name of a superfamily of heme proteins with enzymatic activity (oxidase). They also have special significance for the degradation (metabolism) of foreign substances such as drugs or xenobiotics in mammalian organisms. The most important representatives of the types and subtypes of CYP in the human organism are: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 and CYP 3A4.
  • CYP3A4 inhibitors eg, grapefruit juice, cimetidine, erythromycin
  • drugs degraded by this enzyme system and thus compete for the same binding site on the enzyme may slow their degradation, thereby undesirably enhancing the effects and side effects of the drug being administered ;
  • a suitable pharmacokinetics time course of the concentration of the compound according to the invention in the plasma or in tissues, for example brain.
  • Pharmacokinetics can be described by the following parameters: half-life (in h), volume of distribution (in l-kg “1 ), plasma clearance (in lh “ 1- kg “1 ), AUC (" area under the curve "). , Area under the concentration-time curve, in ng-hl "1 ), oral bioavailability (the dose-normalized ratio of AUC after oral administration and AUC after intravenous administration), the so-called brain plasma ratio (the ratio of AUC in brain tissue and AUC in plasma);
  • the blockade of the hERG channel can be measured by means of electrophysiological experiments on cells transfected with the hERG channel by means of so-called “whole-cell patch clamping" (GJ Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods , 50 (2004), 187-199).
  • the object of the present invention was to provide compounds for the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent diseases.
  • the compounds should have high activity and selectivity, especially high affinity and selectivity over the vasopressin V1 b receptor, in particular sufficient selectivity for the V1 b receptor compared to the V1 a receptor.
  • the substance according to the invention should possess one or more of the abovementioned advantages 1) to 8).
  • X 1 is O, NR 9 or CH 2 ;
  • X 2 is N or CH;
  • R 1, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, -C 4 -alkyl, dC 4 fluoroalkyl, dC 4 alkoxy, dC 4 fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 alkyl, halogen or CN stand;
  • R 4 is NR 10 R 11 , OR 11 or a saturated 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered heteromonocyclic or heterobicyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, wherein the heteromonocyclic or heterobicyclic radical is bonded via a nitrogen atom to the carbonyl group of the radical -X 1 -CO- and carries a substituent R 12 and optionally 1 or 2 further substituents R 13 ;
  • R 5 is ethoxy, fluorinated ethoxy, methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, isopropoxy or halogen;
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen, I, Br, Cl, F, CN, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 - fluoroalkyl, Ci-C 4 alkoxy or Ci-C are 4 fluoroalkoxy;
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, CrC 4 alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, -C 4 - alkoxy or CrC are 4 fluoroalkoxy;
  • R 11 is a saturated 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered heteromonocyclic or heterobicyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which also has a group A to the nitrogen or Oxygen atom of the group OR 11 or NR 10 R 11 may be bonded and may carry 1 or 2 substituents R 14 ; with the proviso that R 11 is not bonded via a ring nitrogen atom to the oxygen atom of the group OR 11 or to the nitrogen atom of the group NR 10 R 11 , if it is not bound via a group A,
  • R 12 is C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted by C 1 -C 4 -alkoxy, cyano, amino, C 1 -C 4 -alkylamino or di- (C 1 -C 4 -alkyl) -amino, NR 15 R 16 , or for a saturated 4, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered heteromonocyclic or heterobicyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which may also be bonded via a group B and the radical R 17 and optionally 1 or two further substituents R 18 bears; with the proviso that NR 15 R 16 is not linked to a ring nitrogen atom of the heterocycle R is bound, and with the proviso that the heteromo- nocylic or heterobicyclic radical R 1 12 2 is not bound via a ring nitrogen atom to a ring nitrogen atom of the heterocycle R 4 ;
  • each R 13 and each R 18 each independently dC 4 alkyl, -C 4 fluoroalkyl, dC 4 - alkoxy, dC 4 fluoroalkoxy or halogen;
  • each R 14 is independently C r C 4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 alkoxyC r C 4 alkyl, C r C 4 cyanoalkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -fluoroalkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -fluoro-cycloalkyl, -CH 2 - (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -CH 2 - (C 3 -C 6 -fluorocycloalkyl), where cyclo - alkyl in the four aforementioned radicals may also be substituted by one or two dC 4 - alkyl groups, or a saturated 4-, 5- or 6-membered heterocyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, the 1 or two radicals R 19 can wear; the proviso is that in the event that the radical R 14 is bonded to a
  • R 15 is hydrogen, C r C 4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, C r C 4 alkoxy or C r C 4 fluoroalkoxy;
  • R 16 is hydrogen or C 4 alkyl optionally substituted by cyano, dC 4-4 alkylamino or di- (Ci-C 4 alkyl) amino is substituted alkoxy, amino, Ci-C;
  • R 17 is hydrogen, dC 4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, dd-dd-alkoxy-alkyl, C r C 4 -
  • Cyanoalkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 fluoroalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 fluoroalkynyl, C 3 -Ce cycloalkyl, C 3 -C 6 fluorocycloalkyl, CH 2 - (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -CH 2 - (C 3 -C 6 -fluorocycloalkyl), where cycloalkyl in the four abovementioned radicals may also be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -fluoroalkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -fluoroalkoxycarbonyl, amino, d-
  • each R 19 is independently defined as R 17 ; wherein the proviso applies that in the event that the radical R 19 is bonded to a ring nitrogen atom of the heterocyclic radical R 14 , R 19 does not represent amino, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -fluoroalkylamino, di- ( C 1 -C 4 -alkyl) amino or di- (C 1 -C 4 -fluoroalkyl) amino;
  • R 20, R 21, R 4 -alkyl, Ci-C 4 22 and R 23 are independently hydrogen, C r C - fluoroalkyl, Ci-C 4 -alkoxy or C are 4 fluoroalkoxy;
  • A is C 1 -C 6 -alkylene, where a CH 2 group of the alkylene bridge may also be replaced by a group selected from CO, NR 20 , CONR 20 , NR 20 CO, NR 20 CONR 21 , SO, SO 2 , NR 20 SO 2 and SO 2 NR 20 ; and
  • B is CO, CH 2 , NR 22 , CONR 22 , NR 22 CO, NR 22 CONR 23 , SO, SO 2 , NR 22 SO 2 or SO 2 NR 22 , with the proviso that NR 22 and NR 23 in the groups are not bound to a nitrogen atom of the radical R 4 or R 12 ;
  • Ar is phenyl wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, F, Cl, Br or CN; or is thienyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H, methoxy, methyl or Cl; or is thiazolyl, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl; or isoxazolyl, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl; or imidazolyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is pyridyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is benzothien-2-yl or benzothien-3-yl, wherein R 1 , R 2 and R 3 are H; or is quinolin-8-yl, wherein R 1 , R 2 and R 3 are H; and at the same time R 4 is
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl; and Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N; and at the same time
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen, C r C 4 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, Cl, F or CN; and at the same time
  • R 8 is hydrogen; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the present invention relates to compounds of the formula I (hereinafter also referred to as "compounds I”) and to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds I and to the prodrugs of the compounds I.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula I are generally obtainable by reacting the free base of the compounds I according to the invention (ie the compounds I according to structural formula I) with suitable acids.
  • suitable acids are listed, for example, in "Fort Whitney der Arzneistoffforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Vol.10, p.224-285, which include, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid and fumaric acid.
  • prodrugs is understood as meaning those compounds which are metabolized in vivo to the compounds I according to the invention.
  • prodrugs are described in CG. Wermeth (ed.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pp. 671-715. These include, for example, phosphates, carbamates, amino acids, esters, amides, peptides, ureas and the like.
  • suitable prodrugs may be, for example, those compounds I in which an outer ring nitrogen atom (ie, a nitrogen atom not bonded to R 4 or B) of the nitrogen-containing heterocycle R 12 forms an amide / peptide bond by replacing this nitrogen atom with a CrC 4 Alkylcarbonyl group, for example, by acetyl, propionyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl or tert-butylcarbonyl (pivaloyl), by benzoyl, or by an amino acid residue bonded via CO, eg glycine bound via CO, alanine, serine, phenylalanine and the like is substituted for example in the position of the radical R 17 .
  • alkylcarbonyloxyalkyl carbamates in which such a nitrogen atom, for example in the position of the radical R 17, carries a group of the formula -C (OO) -O-CHR a -OC (OO) -R b , where R a and R b independently represent dC 4 alkyl.
  • Such carbamates are described, for example, in J. Alexander, R. Cargill, SR Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322. These groups can then be cleaved under metabolic conditions and result in compounds I where R 17 is H.
  • C 1 -C 3 -alkyl in the context of the present invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • C 1 -C 4 -alkyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert butyl.
  • C 2 -C 4 -alkyl in the context of the present invention is a linear or branched alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms, such as ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • C 1 -C 6 -alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples of these are, in addition to the radicals mentioned above for C 1 -C 4 -alkyl, n-pentyl, n-hexyl and the positional isomers thereof.
  • C 1 -C 3 -fluoroalkyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, is replaced by fluorine atoms are.
  • C 1 -C 4 -fluoroalkyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, is replaced by fluorine atoms are.
  • Examples include, in addition to the previously mentioned in CrC 3 -Fluoralkyl radicals 1-, 2-, 3- or 4-fluoro-n-butyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2 , 2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 3,4- or 4,4-
  • C 2 -C 4 -Fluoralkyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, are replaced by fluorine atoms , Examples of these are 1- and 2-fluoroethyl, 1,1-, 1,2- and 2,2-difluoroethyl, 1,1,2-, 1,2,2 and 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1 , 2,2-tetrafluoroethyl, 1,2,2,2-tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, 1-, 2- and 3-fluoroprop-1-yl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- and 3,3-difluoroprop-1-yl,
  • C 1 -C 3 -alkoxy in the context of the present invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms bound via an oxygen atom. Examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
  • C 1 -C 4 -alkoxy is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms bound via an oxygen atom. Examples of these are n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy, in addition to the radicals mentioned above for CrC 3 -alkoxy.
  • Fluorinated ethoxy in the context of the present invention represents ethoxy, in which 1, 2, 3, 4 or 5 of the hydrogen atoms are substituted by fluorine atoms.
  • Examples are 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 1, 1-difluoroethoxy, 1, 2-difluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1, 1, 2-trifluoroethoxy, 1, 2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2- Trifluoroethoxy, 1, 1, 2,2-tetrafluoroethoxy, 1, 2,2,2-tetrafluoroethoxy and 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethoxy.
  • dC 3 -fluoroalkoxy is a linear or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, is bonded by fluorine atoms are replaced.
  • C 1 -C 4 -fluoroalkoxy is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, is bonded by fluorine atoms are replaced.
  • Examples of these are, in addition to the radicals mentioned above for dC 3 -fluoroalkoxy, 1-, 2-, 3- or 4-fluoro-n-butoxy, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 1, 4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 3,4- or 4,4-difluoro-n-butoxy, 4,4,4-trifluoro-n-butoxy, 2-fluoro -2-methyl-1-propoxy, 1,1-difluoro-2-methyl-1-propoxy, 2- (trifluoromethyl) -1-propoxy, 3,3,3-trifluoro-2- (trifluoromethyl) -1-propoxy and the same.
  • C 1 -C 4 -aryanoalkyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, as defined above, in which a hydrogen atom is replaced by a cyano group CN.
  • C 1 -C 4 cyanoalkyl is a linear alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms (ie, methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl) in which a hydrogen atom is replaced by a cyano group CN.
  • Examples of these are cyanomethyl, 1- and 2-cyanoethyl, 1-, 2- and 3-cyanoprop-1-yl and 1-, 2-, 3- and 4-cyanobut-1-yl.
  • C 2 -C 4 -Cyanoalkyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms, as defined above, in which a hydrogen atom is replaced by a cyano group CN.
  • Examples of these are 1- and 2-cyanoethyl, 1-, 2- and 3-cyanoprop-1-yl, 1- and 2-cyanoprop-2-yl, 1-, 2-, 3- and 4-cyanobut-1 yl, 1-, 2-, 3- and 4-cyanobut-2-yl, 1-cyano-2-methylpropyl, 2-cyano-2-methylpropyl, 3-cyano-2-methylpropyl and cyano-tert-butyl.
  • C 2 -C 4 cyanoalkyl is a linear alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms (ie, ethyl, n-propyl or n-butyl) in which a hydrogen atom is replaced by a cyano group CN.
  • examples of these are cyanomethyl, 1- and 2-cyanoethyl, 1-, 2- and 3-cyanoprop-1-yl and 1-, 2-, 3- and 4-cyanobut-1-yl.
  • C 2 -C 4 -cyanoalkyl is preferably a linear alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms (ie ethyl, n-propyl or n-butyl) in which a hydrogen atom is replaced by a cyano group CN, where the cyano radical is preferably not in the 1 position.
  • Examples of these are 2-cyanoethyl, 2- and especially 3-cyanoprop-1-yl and 2-, 3- and in particular 4-cyanobut-1-yl.
  • C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, as defined above, in which a hydrogen atom is represented by a C 1 -C 4 -alkoxy group, as defined above, Examples of these are methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butyloxymethyl, sec-butoxymethyl, isobutoxymethyl, tert-butoxymethyl, methoxy-1-ethyl, methoxy-2-ethyl, ethoxy-1-ethyl, ethoxy 2-ethyl, propoxy-1-ethyl, propoxy-2-ethyl, isopropoxy-1-ethyl, isopropoxy-2-ethyl, butoxy-1-ethyl, butoxy-2-ethyl, sec-butoxy-1-ethyl, sec-butoxy-2-ethy
  • Ci-C 4 -alkoxy-C 2 -C 4 -alkyl in the context of the present invention is a linear or branched alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms, as defined above in which a hydrogen atom by a DC 4 alkoxy group, as defined above, , is replaced.
  • Examples of these are methoxy-1-ethyl, methoxy-2-ethyl, ethoxy-1-ethyl, ethoxy-2-ethyl, propoxy-1-ethyl, propoxy-2-ethyl, isopropoxy-1-ethyl, isopropoxy-2 -ethyl, butoxy-1-ethyl, butoxy-2-ethyl, sec-butoxy-1-ethyl, sec-butoxy-2-ethyl, isobutoxy-1-ethyl, isobutoxy-2-ethyl, tert-butoxy-1-ethyl , tert-butoxy-1-ethyl, methoxy-3-propyl, ethoxy-3-propyl, propoxy-3-propyl, butoxy-3-propyl, methoxy-4-butyl, ethoxy-4-butyl, propoxy-4 butyl, butoxy-4-butyl and the like.
  • these are ethoxy-2-ethyl, propoxy-2-ethyl, isopropoxy-2-ethyl, butoxy-2-ethyl, sec-butoxy-2-ethyl, isobutoxy-2-ethyl, tert-butoxy-2-ethyl, metho xy-3-propyl, ethoxy-3-propyl, propoxy-3-propyl, butoxy-3-propyl, methoxy-4-butyl, ethoxy-4-butyl, propoxy-4-butyl, butoxy-4-butyl and the same.
  • C 2 -C 6 -alkenyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkenyl radical, ie an olefinically unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having 2 to 6 carbon atoms with one or two, preferably one, double bonds in any position.
  • Examples of these are ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2 -propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl , 1-
  • C 2 -C 6 -fluoroalkenyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, is replaced by fluorine atoms are.
  • Examples of these are 1-fluorovinyl, 2-fluorovinyl, 2,2-difluorovinyl, 3-fluoropropen-1-yl, 3,3-difluoropropen-1-yl, 3,3,3-trifluoropropen-1-yl, 1, 1 Difluoro-2-propenyl, 1-fluoro-2-propenyl and the like.
  • C 2 -C 6 -alkynyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkynyl radical, ie an aliphatic hydrocarbon radical having a triple bond in any position, having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of these are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methylethynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2 -propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-1-butynyl, 2-methyl-1-butynyl, 3-methyl-1-butynyl , 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 3-methyl-3-butynyl, 1 , 1-dimethyl-2-propynyl, 1, 2-dimethyl-1-propynyl, 1, 2-dimethyl-2
  • C 2 -C 6 -fluoroalkynyl in the context of the present invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, are replaced by fluorine atoms.
  • Examples of these are 3-fluoropropyne-1-yl, 3,3-difluoropropyne-1-yl, 3,3,3-trifluoropropyne-1-yl, 1, 1-difluoro-2-propynyl, 1-fluoro-2-propynyl and the same.
  • C ß -Ce-cycloalkyl is a saturated cycloaliphatic radical having 3 to 6 carbon ring members. Examples of these are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • C 3 -C 6 -fluorocycloalkyl is a saturated cycloaliphatic radical having 3 to 6 carbon ring members, as defined above, in which at least one hydrogen atom, for example 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms, are replaced by fluorine atoms.
  • Examples of these are 1- or 2-fluorocyclopropyl, 1, 2, 2,2 and 2,3-difluorocyclopropyl, 2,2,3-trifluorocyclopropyl, 2,2,3,3-trifluorocyclopropyl, 1-, 2- or 3 Fluorocyclobutyl, 1, 2, 1, 3, 2,2, 2,3 and 2,4-difluorocyclobutyl, 1, 2,2, 1,2,3, 1,3,3, 1, 2,4-, 2,2,3-, 2,2,4-, 2,3,4- and 2,3,3-trifluorobutylcyclopropyl, 1-, 2- and 3-fluorocyclopentyl, 1, 2- , 1, 3, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 3,3 and 3,4-difluorocyclopentyl, 1-, 2-, 3- and 4-fluorocyclohexyl, 1, 2-, 1, 3-, 1, 4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,3-, 3,4- and 3,5-difluorocyclo
  • dC 4 alkylcarbonyl is a radical R-CO- wherein R is as defined above dC 4 -, alkyl.
  • C 1 -C 4 -fluoroalkylcarbonyl is a radical R-CO- in which R is C 1 -C 4 -fluoroalkyl as defined above.
  • C 1 -C 4 alkoxycarbonyl is a radical R-CO- in which R is dC 4 -alkoxy as defined above.
  • C 1 -C 4 -fluoroalkoxycarbonyl is a radical R-CO- in which R is dC 4 -fluoroalkoxy as defined above.
  • C 1 -C 4 -alkylamino is a radical R - H - -, in which R is as defined above for C 1 -C 4 -alkyl.
  • Di- (C 1 -C 4 -alkyl) -amino represents a group RR'N- in which R and R 'independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl as defined above.
  • Ci-C 4 -Fluoralkylamino represents a radical RHN-, wherein R is as defined above CrC 4 - fluoroalkyl.
  • Di (C 1 -C 4 -fluoroalkyl) -amino represents a group RR'N- in which R and R 'independently of one another are dC 4 -fluoroalkyl as defined above.
  • C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl is a radical RHN-CO- in which R is C r C 4 -alkyl as defined above.
  • Di (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl is a group RR'N-CO- wherein R and R 'are independently dC 4 alkyl as defined above.
  • C 1 -C 4 -fluoroalkylaminocarbonyl is a radical RHN-CO- in which R is dC 4 -fluoroalkyl as defined above.
  • Di- (C 1 -C 4 -fluoroalkyl) aminocarbonyl is a radical R-R'N-CO- wherein R and R 'are independently C 1 -C 4 fluoroalkyl as defined above.
  • Ci-C 4 alkylsulfonyl is a radical R-SO 2 -, wherein R is as defined above Ci-C 4 -, alkyl.
  • C 1 -C 4 -fluoroalkylsulfonyl is a radical R-SO 2 -, in which R is d-C 4 -fluoroalkyl as defined above.
  • -C 4 alkoxysulfonyl stands for a group R-SO2 - wherein R is as defined above -C 4 - alkoxy stands.
  • dC 4 -Fluoralkoxysulfonyl is a radical R-SO 2 -, wherein R is as defined above d-C 4 -Fluoralkoxy.
  • C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl is a radical RHN-SO 2 -, in which R is C r C 4 -alkyl as defined above.
  • Di- (C 1 -C 4 -alkyl) -aminosulfonyl is a radical RR 1 N-SO 2 -, where R and R 'are independently gigeineiner for as defined above Ci-C 4 alkyl.
  • C 1 -C 4 -fluoroalkylaminosulfonyl represents a radical RHN-SC> 2 -, in which R is dC 4 -fluoroalkyl as defined above.
  • Di- (C 1 -C 4 -fluoroalkyl) -aminosulfonyl is a radical R R 1 N-SO 2 -, wherein R and R 'are independently C 1 -C 4 -fluoroalkyl as defined above.
  • C 1 -C 4 -alkylene is a linear or branched divalent alkyl radical ("alkylene bridge") having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • alkylene bridge divalent alkyl radical
  • Examples are -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH (CHs) CH 2 -, -CH 2 CH (CHs) -, -C (CHs) 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C (CH 3 ) 2 - and the same.
  • C 1 -C 6 -alkylene is a linear or branched divalent alkyl radical ("alkylene bridge") having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • alkylene bridge divalent alkyl radical
  • Examples are, in addition to the groups mentioned above for C 1 -C 4 -alkylene, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 2 -,
  • Examples of C 1 -C 6 -alkylene in which one CH 2 group is represented by a group Z selected from CO, NR 20 , CONR 20 , NR 20 CO, NR 20 CONR 21 , SO, SO 2 , NR 20 SO 2 and SO 2 NR 20 , are -Z-, -Z-CH 2 -, -CH 2 -Z-, -Z-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -Z-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -Z-
  • C 1 -C 4 -alkylene in which a CH 2 group in is replaced by a carbonyl group are -CO-, -CH 2 -CO-, -CO-CH 2 -, -CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 -CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -CO-, -CH (CH 3 ) -CO-, -CO-CH (CH 3 ) -, -CO-CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 -CO-CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -CO-, -CH (CH 3 ) -CO-CH 2 -, -CH (CH 3 ) CH 2 -CO-, -CO-CH 2 CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CO-CH (CH 3 ) -, -CH 2 ) CH 2 -CO-, -CO-CH 2 CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CO-
  • C 6 -C 4 -Aryl represents a carboaromatic radical having 6 to 14 carbon atoms. Examples are phenyl, naphthyl, anthracenyl and phenanthrenyl. Aryl is preferably phenyl or naphthyl and in particular phenyl.
  • the 5-membered hetaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms as ring members selected from N, O and S contains, in the case where it has two heteroatoms as ring members, a nitrogen atom and another heteroatom which is selected under N, O and S.
  • the 5-membered hetaryl has three heteroatoms as ring members, it contains two nitrogen atoms and another heteroatom selected from N, O and S.
  • Examples of 5-membered hetaryl having 1, 2 or 3 Heteroatoms as ring members selected from N, O and S are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl.
  • the 6-membered hetaryl contains 1, 2 or 3 nitrogen atoms as ring members. Examples are pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Examples of 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms as ring members, which are selected from N, O and S, which is fused to phenyl, are indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzopyrazolyl, benzimidazolyl, Benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl and phthalazinyl.
  • the binding to the rest of the molecule can take place both via the hetaryl ring and via the benzene ring.
  • saturated A-, 5- or 6-membered heterocycles also referred to as A-, 5- or 6-membered heteromonocyclic radicals
  • A-, 5- or 6-membered heteromonocyclic radicals having one or two nitrogen atoms as ring members are azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, hexahydropyrimidinyl and piperazinyl.
  • saturated A-, 5- or 6-membered heterocycles having one or two nitrogen atoms as ring members bonded via N are 1-azidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1- or 2-pyrazolidinyl, 1- or 3-imidazolidinyl, 1-piperidinyl, 1- or 3-hexahydropyrimidinyl and 1- or 4-piperazinyl.
  • saturated A, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered heteromonocyclic radicals having one or two nitrogen atoms as ring members are, in addition to the radicals mentioned above in the A- to 6-membered heterocycles, azepanyl, Diazepanyl, azacyclooctanyl, diacacyclooctanyl and the like.
  • the saturated A-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered heterobicyclic radicals having one or two nitrogen atoms as ring members are in particular 7-, 8-, 9- or 10-membered heterobicyclic radicals. Examples of these are radicals of the following formulas:
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine and in particular fluorine, chlorine or bromine.
  • solvates are crystalline forms of the compounds I or of their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, which contain solvent molecules incorporated in the crystal lattice.
  • solvent molecules are incorporated in stoichiometric proportions.
  • Hydrate is a special form of solvate; the solvent is water here.
  • the invention provides compounds of the formula I, but with the exception of compounds wherein
  • Ar is phenyl, wherein R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, C d- 4 -alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -fluoroalkoxy, F, Cl , Br or CN stand; or is thienyl, where R 3 is H and R 1 and R 2 are each independently H,
  • R 4 is a radical of the formula
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl; and Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N; and at the same time
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen, C r C 4 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, Br, Cl, F or CN; and at the same time
  • R 8 is hydrogen; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the invention provides compounds of the formula I, but with the exception of compounds wherein
  • Ar is phenyl, in which R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen,
  • R 4 is a radical of the formula
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N;
  • R B and R c independently of one another are C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -fluoroalkyl;
  • u, v, w and x are independently 1, 2 or 3; and
  • y and z are independently 0, 1 or 2; and at the same time
  • R 6 is hydrogen; while R 7 is hydrogen, C r C 4 alkyl, trifluoromethyl, methoxy, Br, Cl, F or CN; and at the same time
  • R 8 is hydrogen; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the invention provides compounds of the formula I, but with the exception of compounds in which
  • Ar is phenyl, wherein R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, C d- 4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -fluoroalkoxy, F, Cl , Br or CN stand; or is thienyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H, methoxy, methyl or Cl; or represents thiazolyl, wherein R 1 and R 2 independently of one another are H or methyl; or isoxazolyl, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl; or imidazolyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is pyridyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is benzothien-2-yl or benzothien-3-yl, wherein R 1 , R 2 and R 3 are H; or is quinolin-8-yl, where
  • R 4 is a radical of the formula
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl; and Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N; and at the same time R 6 is hydrogen; and at the same time
  • R 7 is hydrogen, C r C 4 alkyl, CF 3 , methoxy, Cl, F, Br or CN; and at the same time
  • R 8 is hydrogen; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the invention provides compounds of the formula I, but with the exception of compounds in which
  • Ar is phenyl, wherein R 1, R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen, Cr C4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -fluoroalkoxy, F, Cl, Br or CN stand; or is thienyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H, methoxy, methyl or Cl; or is thiazolyl, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl; or isoxazolyl, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl; or imidazolyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is pyridyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is benzothien-2-yl or benzothien-3-yl, wherein R 1 , R 2 and R 3 are H; or is quinolin-8-yl, wherein R 1
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N;
  • R B and R c independently of one another are C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -fluoroalkyl; u, v, w and x are independently 1, 2 or 3; and y and z are independently 0, 1 or 2; and at the same time R 6 is hydrogen; and at the same time
  • R 7 is hydrogen, C r C 4 alkyl, CF 3 , methoxy, Cl, F, Br or CN; and at the same time
  • R 8 is hydrogen; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the invention provides compounds of the formula I, but with the exception of compounds in which
  • Ar is phenyl, wherein R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, C d- 4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -fluoroalkoxy, F, Cl , Br or CN stand; or is thienyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H, methoxy, methyl or Cl; or represents thiazolyl, wherein R 1 and R 2 independently of one another are H or methyl; or isoxazolyl, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl; or imidazolyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is pyridyl, wherein R 3 is H and R 1 and R 2 are independently H or methyl; or is benzothien-2-yl or benzothien-3-yl, wherein R 1 , R 2 and R 3 are H; or is quinolin-8-yl, where
  • R 4 is a radical of the formula
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N;
  • R B and R c independently of one another are C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -fluoroalkyl; u, v, w and x are independently 1, 2 or 3; and y and z are independently 0, 1 or 2; and at the same time
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , methoxy, Cl, F, Br or CN; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the subject of the invention are compounds of
  • Ar is phenyl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzothien-2-yl or benzothien-3-yl, wherein R 1 , R 2 and R 3 have one of the meanings given above; and at the same time
  • R 4 is a radical of the formula
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N;
  • R B and R c independently of one another are C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -fluoroalkyl;
  • u, v, w and x are independently 1, 2 or 3; and
  • y and z are independently 0, 1 or 2; and at the same time
  • R 6 is hydrogen; and at the same time R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -fluoroalkyl, methoxy, Cl, F, Br or CN; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
  • the invention provides compounds of the formula I, but with the exception of compounds in which R 4 is a radical of the formula
  • R A is hydrogen, C r C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; and Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 stands for N and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs from that.
  • the invention provides compounds of the formula I, but with the exception of compounds in which R 4 is a radical of the formula
  • R A is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are N or CH, with the proviso that Y 1 and Y 2 are not simultaneously N and that at least one of Y 2 and Y 3 is N;
  • R B and R c independently of one another are C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -fluoroalkyl; u, v, w and x are independently 1, 2 or 3; and y and z independently represent 0, 1 or 2.
  • the compounds I are preferably provided in the form of the free base (i.e. according to structural formula I) or in the form of their acid addition salts.
  • Suitable radicals Ar are, for example, phenyl, naphthyl, anthraceny and phenanthrenyl (C 6 -C 4 -aryl), pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl (5 hetaryl), pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl (6-membered hetaryl) and indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzopyrazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinn
  • the bond to the remainder of the molecule can take place both via the hetaryl ring and via the benzene ring.
  • the bond to the rest of the molecule can take place both via a nitrogen atom and via a carbon atom.
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 which the rest of Ar can carry, depending on the nature of Ar.
  • a 5-membered hetaryl with two heteroatoms as ring members, wherein a heteroatom of N is different and a 5-membered hetaryl with three nitrogen atoms as ring members carry a maximum of two radicals (eg R 1 and R 2 ), while a 5- membered hetaryl having three heteroatoms as ring members, wherein a heteroatom of N is different, even only a radical (eg R 1 ) can carry.
  • Ar is preferably selected from phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
  • Ar is more preferably selected from phenyl, naphthyl, pyridyl, quinolinyl and isoquinolinyl. In particular, Ar is phenyl.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkyl, particularly preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 6 -alkyl and in particular hydrogen or d-C3-alkoxy.
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen or methoxy.
  • C 1 -C 3 -alkoxy is preferably ethoxy or methoxy and especially methoxy.
  • C 1 -C 3 -fluoroalkoxy is preferably C 1 -C 2 -fluoroalkoxy, ie fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1- and 2-fluoroethoxy, 1, 1, 1, 2 and 2,2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 1 , 2,2 and 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 1,2,2,2-tetrafluoroethoxy or pentafluoroethoxy, preferred for fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2 , 2,2-trifluoroethoxy, and especially for 2,2-difluoroethoxy or trifluoroethoxy.
  • At least one of R 1 , R 2 , R 3 is hydrogen.
  • Ar is phenyl
  • R 1 be attached at the 2-position, R 2 at the 2-position and R 3 at the 4-position relative to the 1-position of the sulfonyl group, ie Ar is the following radical:
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another, preferably represent hydrogen, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkyl, particularly preferably hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl. Alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl and in particular hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy. Specifically, R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen or methoxy.
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 is hydrogen.
  • R 1 and R 3 independently of one another preferably represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl and particularly preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy.
  • dC 3 -alkoxy preferably stands for ethoxy or methoxy and especially for methoxy.
  • R 1 is hydrogen, methoxy or ethoxy, and in particular hydrogen or methoxy.
  • R 3 is hydrogen, methoxy or ethoxy, in particular hydrogen or methoxy and especially methoxy.
  • radical Ar.a at least one of the radicals R 1 and R 3 is methoxy.
  • R 1 and R 3 are methoxy and R 2 is hydrogen.
  • R 5 is preferably ethoxy, fluorinated ethoxy, methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or isopropoxy, particularly preferably ethoxy or fluorinated ethoxy, more preferably ethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2,2, 2-trifluoroethoxy and especially ethoxy.
  • R 6 is preferably H.
  • X 2 is N. In an alternatively preferred embodiment, X 2 is CH.
  • X 2 is N.
  • R 5 is ethoxy
  • R 6 is H
  • X 2 is N.
  • R 5 is ethoxy
  • R 6 is H
  • X 2 is CH.
  • R 7 and R 8 in compounds I are independently hydrogen, I, Br, Cl, F, CN, dC 4 alkyl, -C 4 fluoroalkyl, dC dC 4 alkoxy or fluoroalkoxy 4.
  • R 7 and R 8 independently of one another preferably represent hydrogen, I, Br, Cl, F, CN, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -fluoroalkoxy and particularly preferably hydrogen, I, Br, Cl, F or CN , dC 4 alkyl in the above definition is preferably methyl or ethyl and in particular methyl, dC 4 fluoroalkyl is preferably fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, dC 4 alkoxy is preferably methoxy or ethoxy and especially methoxy and dC 4 -Fluoralkoxy is preferably fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy.
  • R 7 and R 8 are not simultaneously CN.
  • one of R 7 or R 8 is CN.
  • one of R 7 and R 8 is CN and the other is H or F or one of R 7 and R 8 is Cl and the other is H or F.
  • R 7 is attached in the 5-position and R 8 in the 6-position of the 2,3-dihydroindol-2-one ring:
  • R 9 in the radical X 1 is preferably H or methyl and in particular H.
  • X 1 is preferably NR 9 or O.
  • R 9 is preferably H or methyl and in particular H.
  • X 1 is NR 9 .
  • R 9 is preferably H or methyl and in particular H.
  • X 1 is O.
  • X 1 is NR 9 .
  • R 9 is preferably H or methyl and in particular H.
  • R 4 is NR 10 R 11 .
  • R 10 is preferably hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, particularly preferably hydrogen, methyl or ethyl, in particular hydrogen or methyl and especially hydrogen.
  • the ring is preferably not linked via a ring nitrogen atom.
  • R 11 in the radical NR 10 R 11 preferably represents a saturated 4-, 5- or 6-membered heteromonocyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which is also bonded via a group A to the nitrogen atom of the group NR 10 R 11 and which may carry 1 or 2 substituents R 14 , as defined above.
  • the heteromonocyclic radical is preferably selected from azetidinyl, in particular azetidin-1-yl or azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, in particular pyrrolidin-1-yl or pyrrolidin-3-yl, piperdiniyl, in particular piperidin-1-yl or piperidine -4-yl, and piperazinyl, especially piperazin-4-yl.
  • the heteromonocyclic radical is azetidinyl, in particular azetidin-3-yl, or piperazinyl, in particular piperazin-4-yl and, more particularly, azetidinyl, in particular azetidin-3-yl.
  • R 11 is piperazin-4-yl or another, via a ring nitrogen atom bonded heterocyclic radical, such as azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl, it is preferably bonded via a group A.
  • the heteromonocyclic or heterobicyclic ring in the radical R 11 preferably carries one or no radical R 14 .
  • the heteromonocyclic or heterobicyclic ring R 11 is not bound via a group A, it preferably carries a radical R 14 .
  • the heteromonocyclic or heterobicylic ring R 11 bears a substituent R 14 , it is preferably attached to a nitrogen atom of the ring, for example in the case of heteromonocycles at the 1-position of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl. It goes without saying that in this position otherwise a hydrogen atom is bonded.
  • R 14 is preferably selected from dC 4 alkyl, -C 4 fluoroalkyl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C4 - alkyl, C r C 4 cyanoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl, -CH 2 - (C 3 -C 6 cycloalkyl), -CH 2 - (C 3 -C 6 fluorocycloalkyl), wherein cycloalkyl in the four aforementioned radicals also be substituted by one or two dC 4 alkyl groups can, and a saturated 4-, 5- or 6-membered heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which in turn can carry a radical R 19 , which is as defined above.
  • R 14 is selected from C r C 4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, C r C 4 alkoxy-C 2 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 cyanoalkyl, C 3 -C 6 -Cycloalkyl, C 3 -C 6 fluorocycloalkyl and a saturated 4-, 5- or 6-membered heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which in turn can carry a radical R 19 , which is as defined above.
  • R 19 is preferably dC 4 -alkyl and especially methyl.
  • the heterocycle is of course a heteromonocycle.
  • heterocycles examples include azetidinyl, in particular azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, in particular pyrrolidin-3-yl, piperdiniyl, in particular piperidin-4-yl, and piperazinyl, in particular piperazin-4-yl.
  • R 14 is selected from dC 4 alkyl and a saturated 4-, 5- or ⁇ -membered heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which is as defined above.
  • the heterocycle is preferably selected from piperidinyl and piperazinyl.
  • this heterocycle is preferably not bound via a ring nitrogen atom.
  • the group A is preferably C 1 -C 4 -alkylene, where a CH 2 group of the alkylene bridge may also be replaced by CO.
  • A is - (CH 2 ) 3 -, - (CHz) 4 -, - (CHz) 2 -CO-, - (CHz) 3 -CO-, -CO- (CHz) 2 -, -CO- (CHz) 3 - or -CH 2 -CO-CH 2 - and especially for - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 2 -CO- or - (CH 2 ) 3 -CO-.
  • A is - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 2 -CO-, and more particularly, - (CH 2 ) 2 -CO-.
  • the heteromonocyclic or heterobicyclic ring R 11 is directly attached to the nitrogen atom of the group NR 10 R 11 , ie not bound via a group A, if it is not bonded via a ring nitrogen atom. However, it is then preferably attached via a group A when the binding site is a ring nitrogen atom (such as when R 11 is azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl or Piperazin-4-yl).
  • R 4 is OR 11 .
  • the ring is preferably not linked via a ring nitrogen atom.
  • the heterocyclic ring R 11 is bonded via a group A to the oxygen atom of the group OR 11 .
  • the group A is preferably C 1 -C 4 -alkylene, where a CH 2 group of the alkylene bridge may also be replaced by CO.
  • A is - (CH 2 ) S-, - (CHz) 4 -, - (CH 2 ) Z-CO-, - (CHz) 3 -CO-, -CO- (CHz) 2 -, -CO - (CHz) 3 - or -CH 2 -CO-CH 2 - and especially for - (CHz) 3 -, - (CHz) 4 -, - (CHz) 2 -CO- or - (CHz) 3 -CO- , Specifically, A is - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 2 -CO- and more particularly - (CH 2 ) 3 -.
  • R 11 in the radical OR 11 is preferably a saturated 4-, 5- or 6-membered hetero-cyclonocyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members which is bonded via a group A to the oxygen atom of the group OR 11 and 1 or 2 substituents can carry R 14 , which is as defined above.
  • A has the general or preferred meaning given above.
  • the heteromonocylic radical is preferably selected from azetidinyl, in particular azetidin-1-yl or azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, in particular pyrrolidin-1-yl or pyrrolidin-3-yl, piperdiniyl, in particular piperidin-1-yl or piperidine 4-yl, and piperazinyl, especially piperazin-4-yl.
  • the heteromonocylic radical is azetidinyl, in particular azetidin-3-yl, or pi perazinyl, especially piperazin-4-yl, and more particularly piperazinyl, especially piperazin-4-yl.
  • R 11 in the radical OR 11 is preferably a saturated 4-, 5- or 6-membered heteromonocyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members which is not bound via a group A but directly to the oxygen atom of the group OR 11 and which may carry 1 or 2 substituents R 14 , which is as defined above.
  • R 11 When the heteromonocyclic or heterobicyclic ring R 11 is not bound via a group A, it preferably carries a radical R 14 .
  • the heteromonocyclic see residue is not bound via a ring nitrogen atom to the oxygen atom of the group OR 11 .
  • R 11 is preferably selected from azetidinyl, in particular azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, in particular pyrrolidin-3-yl, and piperdiniyl, in particular piperidin-4-yl.
  • R 11 in the radical OR 11 is particularly preferably a saturated 4-, 5- or 6-membered heteromonocyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, via a group A to the oxygen atom the group OR 11 is bound.
  • the heteromonocyclic or heterobicyclic ring in the radical R 11 preferably carries one or no radical R 14 .
  • the heteromonocyclic or heterobicyclic ring R 11 is not bound via a group A, it preferably carries a radical R 14 .
  • the heteromonocyclic or heterobicylic ring carries a substituent R 14 , it is preferably attached to a nitrogen atom of the ring, for example in the case of heteromonocycles at the 1-position of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl. It goes without saying that in this position otherwise a hydrogen atom is bonded.
  • R 14 is preferably selected from dC 4 alkyl, -C 4 fluoroalkyl, dC dC 4 -alkoxy 4 alkyl, C r C 4 cyanoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl, -CH 2 - (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -CH 2 - (C 3 -C 6 -fluorocycloalkyl), where cycloalkyl in the four aforementioned radicals may also be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, and a saturated 4-, 5- or 6-membered heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which in turn may carry a radical R 19 , which is as defined above.
  • R 14 is selected from dC 4 alkyl, dC 4 fluoroalkyl, -C 4 -alkoxy-C 2 -C 4 - alkyl, C 2 -C 4 cyanoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 - C 6 -fluorocycloalkyl and a saturated 4-, 5- or 6-membered heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, the ne note can carry a residue R 19 , which is as defined above. However, R 19 is preferably dC 4 -alkyl and especially methyl.
  • the heterocycle is of course a heteromonocycle.
  • heterocycles examples include azetidinyl, in particular azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, in particular pyrrolidin-3-yl, piperdiniyl, in particular piperidin-4-yl, and piperazinyl, in particular piperazin-4-yl.
  • R 14 is selected from dC 4 alkyl and a saturated 4-, 5- or 6-membered heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which is as defined above.
  • the heterocycle is preferably selected from piperidinyl and piperazinyl.
  • R 14 is selected from C 1 -C 4 alkyl and is especially methyl.
  • this heterocycle is preferably not bound via a ring nitrogen atom.
  • R 4 is a saturated 4-, 5- or 6-membered heteromonocyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, wherein the heterocycle via a nitrogen atom to the carbonyl group of the radical -X 1 -CO- and bears a substituent R 12 and optionally 1 or 2 further substituents R 13 , where R 12 and R 13 are as defined above or below.
  • the heteromonocyclic radical R 4 carries no substituents R 13 .
  • Preferred heterocycles R 4 are azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl and piperazin-1-yl. Particularly preferred among these are piperidin-1-yl and piperazin-1-yl.
  • the heteromonocyclic radical R 4 is piperidin-1-yl or piperazin-1-yl which carry the substituent R 12 in the 4-position.
  • R 12 has one of the abovementioned general or preferably one of the preferred meanings given below.
  • R 12 is selected from a 4-, 5- or ⁇ -membered heteromonocyclic radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which may also be bonded via a group B and the radical R 17 and optionally 1 or two further substituents R 18 bears; with the proviso that the heteromonocylic radical R 12 does not react via a nitrogen atom to an atom of the heterocycle R 4 is bonded
  • R 12 is selected in accordance with the abovementioned proviso under piperidinyl and piperazinyl bound directly (ie not via a group B), the radical R 17 and optionally 1 or two further substituents R 18 where R 17 and R 18 have one of the general meanings given above or preferably one of the abovementioned preferred meanings.
  • R 18 is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl.
  • piperidinyl or piperazinyl radical R 12 does preferably bear no substituent R 18 .
  • R 4 is piperidin-1-yl, which carries R 12 in the 4-position, wherein R 12 is piperidin-1-yl, piperidin-4-yl or piperazin-4-yl or R 4 is piperazin-1-yl bearing R 12 in the 4-position wherein R 12 is piperidin-4. More preferably R 4 is piperidin-1-yl bearing R 12 in the 4-position, wherein
  • R 12 is piperidin-4-yl or piperazin-4-yl, or R 4 is piperazin-1-yl bearing R 12 in the 4-position wherein R 12 is piperidin-4-yl.
  • the piperidin-4-yl ring or the piperazin-4-yl ring R 12 in the 1-position carry a radical R 17 which has one of the meanings given above or preferably as below has.
  • R 17 is preferably different from hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl, CH 2 F, CHF 2 and CF 3 different.
  • R 17 is preferably selected out of dC 4 fluoroalkyl (preferably C 2 -C 4 fluoroalkyl), dC 4 cyanoalkyl (preferably C 2 -C 4 cyanoalkyl), Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 alkyl (preferably C C 4 -alkoxy-C 2 -C 4 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl, C r C 4 alkylcarbonyl, aminocarbonyl amino, Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl, CrC 4 -Fluoralkylaminocarbonyl, di- (dC 4 alkyl) - aminocarbonyl, di- (Ci-C4 fluoroalkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, CrC 4 - alkylaminosulfonyl, 4 dC -Fluoralkylaminosulf
  • R 17 is particularly preferably selected from CrC 4 - Fluoroalkyl (preferably C 2 -C 4 fluoroalkyl), dC 4 cyanoalkyl (preferably C 2 -C 4 cyanoalkyl), Ci-C 4 alkoxy-dC 4 alkyl (preferably Ci-C 4 -alkoxy-C 2 - C 4 alkyl), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 - fluorocycloalkyl, Ci-C4-alkylcarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, CrC 4 - Fluoralkylaminocarbonyl, di- (Ci-C 4 -alkyl) -aminocarbonyl, di (dC 4 -fluoroalkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 4 -fluoroalkyl
  • R 17 is C 1 -C 4 -fluoroalkyl (preferably C 2 -C 4 -fluoroalkyl), especially fluoroethyl, in particular 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl or 2,2,2-trifluoroethyl, C 4 cyanoalkyl (preferably C 2 -C 4 cyanoalkyl), especially for 2- cyanoethyl, Ci-C 4 -alkoxy-CrC 4 alkyl (preferably C 4 -alkoxy-C 2 -C 4 alkyl), before all for 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl, or for C 3 -C 6 -cycloalkyl, especially for cyclopropyl.
  • C 4 cyanoalkyl preferably C 2 -C 4 -fluoroalkyl
  • C 4 cyanoalkyl especially for 2- cyanoethyl
  • a particularly preferred embodiment of embodiment C.1.1 relates to compounds I. C
  • Ar, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X 1 , and X 2 has one of the general meanings given above or preferably one of the abovementioned preferred meanings;
  • X 3 and X 4 are N or CH, with the proviso that they do not simultaneously represent N;
  • R 17 is selected from dC 4 -fluoroalkyl (preferably C 2 -C 4 -fluoroalkyl), CrC 4 -
  • Cyanoalkyl Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl, d- C 4 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, CrC 4 -
  • Fluoralkylaminocarbonyl di- (Ci-C 4 alkyl) aminocarbonyl, di- (dC 4 fluoroalkyl) - aminocarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C4-alkylaminosulfonyl, Ci-C 4 - Fluoralkylaminosulfonyl, di- (Ci-C 4 - alkyl) -aminosulfonyl and di- (dC 4 -fluoroalkyl) -aminosulfonyl.
  • R 17 is selected in formula I.
  • C under dC 4 fluoroalkyl preferably C 2 -C 4 fluoroalkyl
  • C r C 4 cyanoalkyl preferably C 2 -C 4 cyanoalkyl
  • dC 4 -alkoxy-dC 4 - alkyl preferably Ci-C 4 -alkoxy-C 2 -C 4 alkyl
  • C 3 -C 6 cycloalkyl C 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl
  • dd fluoroalkyl preferably C 2 -C 4 fluoroalkyl
  • dC 4 cyanoalkyl preferably C 2 -C 4 - cyanoalkyl
  • Ci-C 4 alkoxy-Ci-C4-alkyl
  • R 17 in formula I C is C 1 -C 4 -fluoroalkyl (preferably C 2 -C 4 -fluoroalkyl), especially fluoroethyl, in particular 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl or 2,2, 2-trifluoroethyl, for dC 4 cyanoalkyl (preferably C 2 -C 4 cyanoalkyl), especially 2-cyanoethyl, 4 alkoxy dC dC-4 alkyl (preferably C 4 -alkoxy-C 2 - C 4 alkyl), especially for 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl, or for C 3 -C 6 cycloalkyl, especially for cyclopropyl.
  • fluoroethyl in particular 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl or 2,2, 2-trifluoroethyl
  • dC 4 cyanoalkyl preferably C 2
  • C is one of the variables X 3 , X 4 is N and the other is CH.
  • X 3 is N and X 4 is CH. In an alternative particularly preferred embodiment, X 3 is CH and X 4 stands for N.
  • both variables X 3 , X 4 stand for CH.
  • Ar has one of the meanings given above as being preferred or particularly preferred.
  • Ar is phenyl.
  • R 1 , R 2 and R 3 reference is made to the preceding statements.
  • R 1 is H or methoxy
  • R 2 is H and R 3 is H or methoxy. More particularly, R 1 is methoxy, R 2 is H and R 3 is methoxy.
  • R 5 and R 6 have one of the meanings given above as being preferred or particularly preferred.
  • R 5 is ethoxy and R 6 is H.
  • X 2 is N or CH and especially N.
  • R 7 is in the 5-position and R 8 is attached in the 6-position of the 2,3-dihydroindol-2-one ring.
  • R 7 and R 8 have one of the meanings given above as being preferred or particularly preferred.
  • R 7 is CN and R 8 is H or F, or R 7 is Cl and R 8 is H or F.
  • X 1 is NR 9 or O.
  • R 9 is preferably H or methyl and especially H.
  • X 1 is NR 9 , where R 9 is preferably H or methyl and stands specifically for H.
  • R 12 is selected from piperidinyl and piperazinyl, which are attached via a group B and one radical R 17 and optionally one or two or more Substituents carry R 18 , wherein B, R 17 and R 18 have one of the above general or preferably one of the above or below specified preferred meanings.
  • R 18 is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl.
  • piperidinyl or piperazinyl radical R 12 does preferably bear no substituent R 18 .
  • R 12 is piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, in the embodiment C.1.2
  • R 4 is piperidin-1-yl which bears R 12 linked via a group B in the 4-position, or piperazin-4-yl, or R4 is piperazin-1-yl which bears R 12 linked via a group B in the 4-position, wherein R 12 is piperidin-4-yl.
  • R 4 is piperidin-1-yl which bears R 12 linked via a group B in the 4-position, wherein R 12 is piperidin-4-yl or piperazin-4-yl, or R 4 is piperazine -1- yl which R 12 is bonded via a group B in the 4-position bears, wherein R 12 is piperidin-4-yl.
  • piperidin-4-yl ring or the piperazin-4-yl ring R 12 in the 1-position carry a radical R 17 which has one of the meanings given above or preferably as below has.
  • R 17 is preferred in this case selected from hydrogen, Ci-C 4 alkyl, dC 4 fluoroalkyl, dC 4 cyanoalkyl, Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl, C r C 4 - alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl 4 dC, dC ⁇ Fluoralkylaminocarbonyl, di- (Ci-C 4 alkyl) aminocarbonyl, di- (dC 4 fluoroalkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, -C 4 - alkylaminosulfonyl, -C ⁇ Fluoralkylaminosulfonyl, di (-C 4 alkyl) aminosulfonyl and di- (-C 4 fluoroalkyl) aminosulfonyl.
  • R 17 is selected from hydrogen, dC 4 alkyl, dC 4 fluoroalkyl (preferably C 2 -C 4 fluoroalkyl), and C 3 -C 6 cycloalkyl, more preferably hydrogen, -C 3 alkyl, such as methyl, Ethyl, n-propyl or isopropyl, C 1 -C 3 -fluoroalkyl, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl ( preferably C 2 -C 4 -fluoroalkyl, such as 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl
  • B in the embodiment C.1.2 is preferably selected from CO and CH 2 and stands in particular for CO.
  • R 12 is a saturated heteromonocyclic 4- or 5-membered radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, the radical R 17 and optionally 1 or two further Substituents R 18 carries and which may also be bound via a group B, wherein B, R 17 and R 18 have one of the above general or preferably one of the above or below specified preferred meanings.
  • R 18 is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl.
  • heteromonocyclic radical in R 12 bears no substituent R 18 .
  • the heteromonocyclic radical R 12 is preferably selected from azetidinyl, in particular azetidin-3-yl or azetidin-1-yl, and pyrrolidinyl, in particular pyrrolidin-3-yl or pyrrolidin-1-yl, and is particularly preferably azetidinyl and in particular azetidine 3-yl or azetidin-1-yl.
  • heteromonocyclic 4- or 5-membered radical R 12 carries the substituent
  • R 17 in the 1-position if he has the 3-position at the remainder R 4 or the group B gebudendndenn , odedeerr iinn ddeerr 33-position, if he over the 1-position to the remainder R 4 or the group B is bound.
  • R C is preferably 17 thereby selected from hydrogen, -C 4 alkyl, dC 4 fluoroalkyl, dC 4 cyanoalkyl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl, Ci-C 4 - alkylcarbonyl, CrC 4 -Fluoralkylcarbonyl, dC 4 alkoxycarbonyl, dC 4 -Fluoralkoxy- carbonyl, aminocarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C (4 -Fluoralkylaminocarbonyl, di- Ci -C 4 alkyl) aminocarbonyl, di- (Ci-C4 fluoroalkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, dC 4 - alkylaminosulfonyl, dd-Fluoralkyl
  • R 17 is particularly preferably selected from hydrogen, dd-alkyl, amino, dd-alkylamino, di (dC 4 -alkyl) amino, dC 4 -alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, di (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl and di (C 1 -C 4 alkyl) aminosulfonyl, and more preferably under hydrogen, C 1 -C 4 alkyl , Amino, C 1 -C 4 -alkylamino and di- (C 1 -C 4 -alkyl) -amino.
  • B is preferably selected from NR 22 , CO and CH 2 , more preferably from NR 22 and CO and is in particular NR 22 .
  • R 22 is preferably H or C 1 -C 4 -alkyl and in particular H or methyl.
  • R 12 is a saturated heterobicyclic 7-, 8-, 9- or 10-membered radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, the radical R 17 and optionally 1 or two further Substituents R 18 bears and which may also be bound via a group B, wherein B, R 17 and R 18 have one of the above general or preferably one of the above or below given preferred meanings.
  • R -> 18 is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl.
  • heterobicyclic radical R 12 bears no substituent R 18 .
  • the heterobicyclic radical R 12 is preferably selected from radicals of the following formulas
  • R 17 and the binding site to R 4 and to group B may also be on a nitrogen atom (and replace H in the above formulas);
  • R 17 is as defined above.
  • R 17 is preferred in this case selected from hydrogen, -C 4 alkyl, -C 4 fluoroalkyl, C 4 d- cyanoalkyl, Ci-C 4 -alkoxy-CrC 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 -Fluorcycloalkyl, Ci-C 4 - alkylcarbonyl, dC 4 -Fluoralkylcarbonyl, dC 4 alkoxycarbonyl, dC 4 -Fluoralkoxy- carbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl 4 dC, dC 4 -Fluoralkylaminocarbonyl, di- (Ci-C 4 alkyl) aminocarbonyl, di- (Ci-C4 fluoroalkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, CrC 4 - alkylaminosulfonyl, Ci-C 4 -Flu
  • R 17 is particularly preferably selected from hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, Di- (C 1 -C 4 -alkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl and di- (C 1 -C 4 -alkyl) -aminosulfonyl, and more preferably under hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, amino, C 1 -C 4 Alkylamino and di (Ci-C 4 alkyl) amino.
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl, C r C 4 fluoroalkyl, or C 3 -C 6 - cycloalkyl, and in particular hydrogen, -C 4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl , C 1 -C 3 -fluoroalkyl, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl, or cyclopropyl.
  • R 17 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and more particularly for Hydrogen or methyl.
  • the radical R 12 is bonded via a group B, then B is preferably selected from NR 22 , CO and CH 2 , more preferably from NR 22 and CO and is in particular CO.
  • R 22 is preferably H or C 1 -C 4 -alkyl and in particular H or methyl.
  • the heterobicyclic radical R 12 is bonded directly to R 4 , ie not via the group B.
  • R 12 is a saturated heteromonocyclic or heterobicyclic 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which bears a radical R 17 and optionally 1 or two further substituents R 18 and which is bonded via a group B, where B, R 17 and R 18 have one of the abovementioned general or preferably one of the above or below given preferred meanings.
  • R 18 is preferably C 1 -C 4 -alkyl and in particular methyl.
  • heteromonocyclic or heterobicyclic radical R 12 does not bear any substituent R 18 .
  • the heteromonocyclic radical R 12 is preferably 4-, 5- or 6-membered.
  • the heteromonocyclic radical is particularly preferably selected from azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, and more preferably from azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl and piperazine-1 yl.
  • the heterobicyclic radical R 12 is preferably 7-, 8-, 9- or 10-membered. Particularly preferably, the heterobicylic radical is selected from among the radicals described in C.2.
  • B is preferably selected from NR 22 , CO and CH 2 and more preferably from NR 22 and CO.
  • R 22 is preferably H or C 1 -C 4 -alkyl and in particular H or methyl.
  • R 12 is NR 15 R 16 , wherein R 15 and R 16 have one of the abovementioned general or preferably one of the preferred meanings given above or below.
  • R 15 is preferably H or C 1 -C 4 -alkyl and in particular H or methyl.
  • R 16 stands for -C 4 -alkyl which is optionally substituted by cyano, dC 4 alkoxy, amino, dC 4 alkylamino or di- (dC 4 alkyl) amino is substituted, more preferably C 2 -C 4 - alkyl substituted by cyano, dC 4 alkoxy, amino, Ci-C 4 alkylamino or di (CrC 4 - alkyl) amino is substituted, and in particular C 2 -C 4 alkyl substituted by 4-amino dC , C 1 -C 4 -alkylamino or di- (C 1 -C 4 -alkyl) -amino.
  • R 12 is C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted by cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, amino, C 1 -C 4 -alkylamino or di- (C 1 -C 4 -alkyl) -amino can, particularly preferably for C 1 -C 6 -alkyl which is substituted by cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, amino, C 1 -C 4 -alkylamino or di- (C 1 -C 4 -alkyl) -amino and in particular for C 1 -C 4 -alkyl, by Amino, C 1 -C 4 -alkylamino or di- (C 1 -C 4 -alkyl) -amino.
  • R 4 is a saturated 7-, 8-, 9- or 10-membered heterobicyl radical having 1 or 2 nitrogen atoms as ring members, which via a nitrogen atom to the carbonyl group of the radical -X 1 - CO- and having a radical R 12 and optionally 1 or 2 further substituents R 13 bears, wherein R 12 and R 13 have one of the above general or preferably one of the above or below given preferred meanings.
  • the heterobicyclic radical R 4 bears no substituent R 13 .
  • the heterobicyclic radical R 4 is preferably selected from radicals of the following formulas
  • R 12 may also be on a nitrogen atom when the bicyclic ring contains two ring nitrogen atoms (and replaces H at these nitrogens) and where R 12 may also be attached via a group B;
  • B and R s12 have one of the general meanings given above, or preferably one of the meanings given below.
  • R 12 is an A-, 5- or ⁇ -membered saturated heteromonocyclic radical which may also be bonded via a group B and which carries a radical R 17 .
  • R 12 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.
  • R 12 is bonded via a group B, this is preferably selected from CH 2 , CO and NR 22 and more preferably from CO and NR 22 .
  • R 22 is preferably H or methyl.
  • R 17 is preferably selected from hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - Fluoroalkyl, Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 alkyl, C r C 4 cyanoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 3 -C 6 - fluorocycloalkyl, particularly preferably from hydrogen, dC 4 alkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl, more preferably hydrogen, dC 4 alkyl and cyclopropyl, and in particular from hydrogen and C r C 4 alkyl.
  • Examples of preferred embodiment of the present invention are compounds of formulas 1.1 to 1.22 and the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, wherein the radicals X 1, X 2, A, R 1, R 3, R 7, R 8, R 11, R 12 , R 15 , R 16 and R 17 have the general or particularly preferred meanings given above, and wherein R 12 'has one of the meanings given in Tables 3999 to 4030 below and in which X 3 and X 4 are CH or N, with provided that they are not simultaneously N in compounds 1.6 and 1.14.
  • the radicals are particularly preferred X 1, X 2, A, R 1, R 3, R 7, R 8, R 11, R 12, R 12 ', R 15, R 16 and R 17 which (in Tables 1-4166 A, R 11 , R 12 , R 12 ', R 15 , R 16 and R 17 ) and in Table A (X 1 , X 2 , R 1 , R 3 , R 7 , R 8 ) given meanings.
  • Table 33 Compounds of the formula 1.1, in which R 11 is 1-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 50 Compounds of the formula 1.1, in which R 11 is 1-methylpiperidin-4-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 71 Compounds of the formula 1.1, wherein R 11 is 1- (piperidin-4-yl) -piperidin-4-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one Line in Table A corresponds
  • Tables 361 to 432 Compounds of the formula 1.3, in which R 11 is as defined in one of Tables 1 to 72, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A. and A stands for CO
  • Tables 721 to 792 Compounds of the formula 1.3, wherein R 11 is as defined in one of Tables 1 to 72, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A. and A is -CH 2 CH 2 CH 2 -CO-
  • Table 872 Compounds of the formula 1.3, in which R 11 is azetidin-1-yl, A is -CO-CH 2 CH 2 - and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds to one row in Table A.
  • Tables 895 to 904 Compounds of the formula 1.3, wherein A is as defined in one of Tables 865 to 874, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is piperazin-1-yl
  • Tables 945 to 954 Compounds of the formula 1.3, wherein A is as defined in one of Tables 865 to 874, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is 4-butylpiperazin-1-yl
  • Tables 995 to 1004 Compounds of the formula 1.3, wherein A is as defined in one of Tables 865 to 874, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is 4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl
  • Tables 1005 to 1014 Compounds of formula 1.3, wherein A is as defined in any one of Tables 865 to 874, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 to 4 -Ethoxycarbonylpiperazin-1-yl is Table 1015 to 1024 Compounds of Formula 1.3 wherein A is as defined in any one of Tables 865 to 874, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 each corresponds to one line in Table A, and R 11 is 4-propoxycarbonylpiperazin-1-yl, Table 1025-1034
  • Tables 1 115 to 1124 Compounds of the formula 1.3, wherein A is as defined in one of Tables 865 to 874, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A. and R 11 is 4- (piperidin-4-yl) piperazin-1-yl
  • Tables 2269 to 2340 Compounds of the formula 1.6, wherein R 11 is as defined in one of Tables 1 to 72, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A. and A is 1, 3-propylene
  • Tables 2341 to 2412 Compounds of the formula 1.6 in which R 11 is as defined in one of Tables 1 to 72, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and A for 1 , 4-Butylene stands
  • Tables 2413 to 2484 Compounds of the formula 1.6, in which R 11 is as defined in one of Tables 1 to 72, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A. and A stands for CO
  • Tables 2773 to 2844 Compounds of the formula 1.6, in which R 11 is as defined in one of Tables 1 to 72, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one
  • Tables 2937 to 2946 Compounds of the formula 1.6, wherein A is as defined in one of the Tables 2917 to 2926, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is piperidin-1-yl
  • Tables 2987 to 2996 Compounds of the formula 1.6, wherein A is as defined in one of the tables 2917 to 2926, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is 4-isopropylpiperazin-1-yl
  • Tables 3037 to 3046 Compounds of the formula 1.6, wherein A is as defined in one of the Tables 2917 to 2926, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is 4-cyclopropylpiperazin-1-yl
  • Tables 3087 to 3096 Compounds of the formula 1.6, wherein A is as defined in one of the tables 2917 to 2926, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is 4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl
  • Tables 3097 to 3106 Compounds of formula 1.6, wherein A is as defined in any one of Tables 2917 to 2926, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 to 4 sec-butoxycarbonyl-piperazin-i-yl
  • Tables 3107 to 31 16 Compounds of the formula 1.6, in which A is as defined in one of the Tables 2917 to 2926, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A. and R 11 is 4-isobutoxycarbonylpiperazin-1-yl
  • Tables 3157 to 3166 Compounds of the formula 1.6, wherein A is as defined in one of the Tables 2917 to 2926, the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A and R 11 is 4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) piperazin-1-yl
  • Table 3195 Compounds of formula 1.7, wherein R 17 is 3-cyanopropyl, X 3 is N, X 4 is CH and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one line in Table A corresponds
  • Table 3206 Compounds of formula 1.7 wherein R 17 is 2-fluorocyclopropyl, X 3 is N, X 4 is CH and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is one each Line in Table A corresponds
  • Table 3212 Compounds of formula 1.7, wherein R 17 is aminosulfonyl, X 3 is N, X 4 is CH and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one line in Table A. corresponds to
  • X 4 is CH and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • Table 3301 Compounds of the formula 1.8, wherein R 17 is carboxy, X 3 is N, X 4 is CH and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one line in Table A corresponds
  • X 4 is CH and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • Tables 3419 to 3455 Compounds of the formula 1.9, wherein R 17 is as defined in one of the Tables 3271 to 3307 and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Tables 3604 to 3640 Compounds of the formula 1.13 in which R 17 is as defined in one of Tables 3271 to 3307 and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Tables 3641 to 3677 Compounds of formula 1.14 in which R 17 is as defined in one of Tables 3271 to 3307 and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Tables 3678 to 3714 Compounds of the formula 1.15 in which R 17 is as defined in one of Tables 3271 to 3307, X 3 is N, X 4 is CH and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • Tables 3863 to 3899 Compounds of the formula 1.18 in which R 17 is as defined in one of Tables 3271 to 3307 and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 3902 Compounds of the formula 1.19 in which R 15 is H, R 16 is ethyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 3911 Compounds of the formula 1.19 in which R 15 is H, R 16 is 3-methoxypropyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 3912 Compounds of the formula 1.19 in which R 15 is H, R 16 is ethoxymethyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 3918 Compounds of the formula 1.19 in which R 15 is H, R 16 is 2-aminoethyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 3929 Compounds of the formula 1.19 in which R 15 is H, R 16 is 4- (methylamino) -butyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one row in Table A
  • Table 3930 corresponds to compounds of the formula 1.19 in which R 15 is H, R 16 is 4- (dimethylamino) -butyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one line Table A corresponds to Table 3931
  • R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • Table 4009 Compounds of the formula 1.20 in which R 12 'is 3-methoxypropyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4014 Compounds of the formula 1.20 in which R 12 'is 2-cyanoethyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4037 Compounds of the formula 1.21 in which R 12 is 1-isopropylazetidin-3-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4046 Compounds of the formula 1.21 in which R 12 is 1-ethylpyrrolidin-3-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4055 Compounds of the formula 1.21 in which R 12 is piperidin-3-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4069 Compounds of the formula 1.21 in which R 12 is 4- (2-fluoroethyl) -piperazin-1-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one row in Table A corresponds to
  • R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • Table 4081 Compounds of the formula 1.21, in which R 12 is methoxymethyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4086 Compounds of the formula 1.21 in which R 12 is 2-ethoxypropyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4109 Compounds of the formula I.22, in which R 12 is 1-propylazetidin-3-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4124 Compounds of the formula 1.22 in which R 12 is 1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.
  • Table 4132 Compounds of the formula 1.22, wherein R 12 is 1- (2-fluoroethyl) -piperidin-4-yl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 is in each case one line in Table A corresponds
  • R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one row in Table A.
  • Table 4146 Compounds of the formula 1.22 in which R 12 is ethoxymethyl and the combination of R 1 , R 3 , R 7 , R 8 , X 1 and X 2 corresponds in each case to one line in Table A.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen.

Description

Oxindol-Derivate und ihre Verwendung als Medikament
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung als Medikament und insbesondere zur Be- handlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen.
Vasopressin ist ein endogenes Hormon, das verschiedenste Wirkungen an Organen und Gewebe ausübt. Bei verschiedenen Krankheitszuständen, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz und Bluthochdruck, vermutet man, dass das Vasopressin-System eine Rolle spielt. Derzeit sind drei Rezeptoren (V1a, V1 b bzw. V3 und V2) bekannt, über die Vasopressin seine zahlreichen Wirkungen vermittelt. Daher werden Antagonisten dieser Rezeptoren als mögliche neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten untersucht (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).
Vorliegend werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in der 1 -Position eine (Het)Arylsulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. Auch die WO 93/15051 , WO 95/18105, WO 98/25901 , WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 und WO 01/98295 beschreiben Derivate, die in der 1 -Position des Oxindolgerüsts Arylsulfon- lygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich durch die Substituenten in der 3-Position.
So werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol- 2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol- Gerüst in der 3-Position durch zwei Alkylreste substituiert ist, die gemeinsam auch einen Cycloalkylrest (Spiroverknüpfung) bilden können. Als Alternative kann der Spiroring Hete- roatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituenten), enthalten.
Die WO 95/18105 beschreibt 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Position besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Position Reste gebunden, die unter gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylresten ausgewählt sind.
In der WO 03/008407 werden 1-Phenylsulfonyloxindole beschrieben, in denen in der 3- Position Pyridylpiperazine über eine Harnstoff-, Carbamat- oder 2-Oxoethyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
Die WO 2005/030755 betrifft 1-Phenylsulfonyloxindole, in denen in der 3-Position Piperi- dylpiperazine oder Piperazinylpiperidine über eine Harnstoff-, Carbamat- oder 2-Oxoethyl- Gruppe am Oxindol gebunden sind.
In der WO 2006/005609 werden 1-Phenylsulfonyloxindole beschrieben, die in der 3- Position eine Phenylgruppe und außerdem eine über eine Harnstoff-, Carbamat- oder 2- Oxoethyl-Gruppe gebundene Piperidylpiperazingruppe oder Piperazinylpiperidingruppe tragen.
Neben der Bindungsaffinität zum Vasopressin V1 b Rezeptor können weitere Eigenschaften vorteilhaft für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen sein, wie beispielsweise:
1.) eine Selektivität zum Vasopressin V1 b Rezeptor im Vergleich zum Vasopressin V1a Rezeptor, d.h. der Quotient aus der Bindungsaffinität zum V1a Rezeptor (Ki(VIa) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)") und der Bindungsaffinität zum V1 b Rezeptor (Ki(VI b)) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)"). Je größer der Quotient Ki(VI a)/Ki(V1 b) ist, desto größer ist die V1 b-Selektivität;
2.) eine Selektivität zum Vasopressin V1 b Rezeptor im Vergleich zum Vasopressin V2 Rezeptor, d.h. der Quotient aus der Bindungsaffinität zum V2 Rezeptor (Ki(V2) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)") und der Bindungsaffinität zum V1 b Rezeptor (Ki(VI b)) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)"). Je größer der Quotient Ki(V2)/Ki(V1 b) ist, desto größer ist die V1 b-Selektivität;
3.) eine Selektivität zum Vasopressin V1 b Rezeptor im Vergleich zum Oxytozin OT Rezeptor, d.h. der Quotient aus der Bindungsaffinität zum OT Rezeptor (Ki(OT) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)") und der Bindungsaffinität zum V1 b Rezeptor (Ki(VI b)) (bestimmt in der Einheit "Nanomolar (nM)"). Je größer der Quotient Ki(OT)/Ki(V1 b) ist, desto größer ist die V1 b-Selektivität.
4.) die metabolische Stabilität, beispielsweise bestimmt anhand der in-vitro ermittelten Halbwertszeiten in Lebermikrosomen von verschiedenen Spezies (z.B. Ratte oder Mensch);
5.) keine oder nur geringe Inhibierung von Cytochrom P450 (CYP) Enzymen: Cytochrom P450 (CYP) ist die Bezeichnung für eine Superfamilie von Hämproteinen mit enzymati- scher Aktivität (Oxidase). Besondere Bedeutung besitzen sie auch für den Abbau (Metabolismus) von Fremdstoffen wie Pharmaka oder Xenobiotika in Säugetierorganismen. Die wichtigsten Vertreter der Typen und Untertypen von CYP im menschlichen Organismus sind: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 und CYP 3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP 3A4-Hemmstoffen (z.B. Grapefruitsaft, Cimetidin, Erythromycin) und Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden und somit um die gleiche Bindungsstelle am Enzym konkurrieren, kann deren Abbau verlangsamt und dadurch Wirkungen und Nebenwirkungen des verabreichten Arzneistoffs unerwünscht verstärkt werden;
6.) eine geeignete Wasserlöslichkeit (in mg/ml);
7.) eine geeignete Pharmakokinetik (zeitlicher Verlauf der Konzentration der erfindungs- gemässen Verbindung im Plasma bzw. in Geweben, zum Beispiel Gehirn). Die Pharmakokinetik kann durch die folgenden Parameter beschrieben werden: Halbwertszeit (in h), Verteilungsvolumen (in l-kg"1), Plasma-Clearance (in l-h"1-kg"1), AUC ("area under the cur- ve", Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, in ng-h-l"1), orale Bioverfügbarkeit (das Dosis-normalisierte Verhältnis von AUC nach oraler Gabe und AUC nach intravenöser Gabe), das sog. Brain-Plasma-Ratio (das Verhältnis von AUC im Hirngewebe und AUC im Plasma);
8.) keine oder nur geringe Blockade des hERG-Kanals: Verbindungen, die den hERG- Kanal blockieren, können eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen und dadurch zu ernsten Herz-Rhythmus-Störungen führen (zum Beispiel sogenannte "torsade de poin- tes"). Mittels eines in der Literatur beschriebenen Verdrängungsassays mit radioaktiv markiertem Dofetilid (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Me- thods, 50 (2004), 187-199) kann das Potential von Verbindungen, den hERG-Kanal zu blockieren, bestimmt werden. Je geringer der IC50 in diesem "dofetilide assay", desto wahrscheinlicher ist eine potente hERG-Blockade. Darüber hinaus kann die Blockade des hERG-Kanals durch elektrophysiologische Experimente an Zellen, die mit dem hERG- Kanal transfiziert wurden, durch sogenanntes "whole-cell patch clamping" gemessen wer- den (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen. Die Verbindungen sollten eine hohe Aktivität und Selektivität aufweisen, vor allem eine hohe Affinität und Selektivität gegebenüber dem Vasopressin V1 b Rezeptor, insbesondere eine ausreichende Selektivität für den V1 b-Rezeptor im Vergleich zum V1 a-Rezeptor. Zusätzlich sollte die erfindungsgemäße Substanz einen oder mehrere der vorstehend genannten Vorteile 1.) bis 8.) besitzen.
Die Aufgabe wird durch Verbindungen der Formel I gelöst
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worin
Ar für C6-Ci4-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder, oder an Phenyl kondensiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder;
X1 für O, NR9 oder CH2 steht;
X2 für N oder CH steht; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC4-AIkVl, d-C4-Fluoralkyl, d- C4-Alkoxy, d-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, Halogen oder CN stehen;
R4 für NR10R11, für OR11 oder für einen gesättigten 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10- gliedrigen heteromonocylischen oder heterobicyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, wobei der heteromonocylische oder heterobicyc- lische Rest über ein Stickstoffatom an die Carbonylgruppe des Restes -X1-CO- gebunden ist und einen Substituenten R12 sowie gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Sub- stituenten R13 trägt;
R5 für Ethoxy, fluoriertes Ethoxy, Methoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, Isopropoxy oder Halogen steht;
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, I, Br, Cl, F, CN, CrC4-Alkyl, Ci-C4- Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Ci-C4-Fluoralkoxy stehen;
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, CrC4- Alkoxy oder CrC4-Fluoralkoxy stehen;
R11 für einen gesättigten 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen heteromonocylischen oder heterobicyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der auch über eine Gruppe A an das Stickstoff- oder Sauerstoffatom der Gruppe OR11 bzw. NR10R11 gebunden sein kann und der 1 oder 2 Substituenten R14 tragen kann; wobei vorzugsweise die Maßgabe gilt, dass R11 nicht über ein Ringstickstoffatom an das Sauerstoffatom der Gruppe OR11 oder an das Stickstoffatom der Gruppe NR10R11 gebunden ist, wenn es nicht über eine Gruppe A gebunden ist,
R12 für CrC6-Alkyl, das durch CrC4-Alkoxy, Cyano, Amino, CrC4-Alkylamino oder Di- (CrC4-alkyl)-amino substituiert sein kann, NR15R16, oder für einen gesättigten 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen heteromonocylischen oder heterobicyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der auch über eine Gruppe B gebunden sein kann und der einen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 trägt; mit der Maßgabe, dass NR15R16 nicht an ein Ringstickstoff- atom des Heterocyclus R gebunden ist, und mit der Maßgabe, dass der heteromo- nocylische oder heterobicyclische Rest R1 122 nicht über ein Ringstickstoffatom an ein an Ringstickstoffatom des Heterocyclus R4 gebunden ist;
jedes R13 und jedes R18 jeweils unabhängig für d-C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, d-C4- Alkoxy, d-C4-Fluoralkoxy oder Halogen steht;
jedes R14 unabhängig für CrC4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl, CrC4- Cyanoalkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Fluoralkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Fluorcycloalkyl, -CH2-(C3-C6-Cycloalkyl), -CH2-(C3-C6-Fluorcycloalkyl), wobei Cyclo- alkyl in den vier zuvor genannten Resten auch durch eine oder zwei d-C4- Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclische Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der 1 oder zwei Reste R19 tragen kann; wobei vorzugsweise die Maßgabe gilt, dass für den Fall, dass der Rest R14 an ein Ringstickstoffatom des Restes R11 gebunden ist und R14 für einen heterocyclischen Rest steht, dieser nicht über eins seiner Ringstickstoffatome an R11 gebunden ist;
R15 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, CrC4-Alkoxy oder CrC4-Fluoralkoxy steht;
R16 für Wasserstoff oder d-C4-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyano, d-C4- Alkoxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino oder Di-(Ci-C4-alkyl)-amino substituiert ist;
R17 für Wasserstoff, d-C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, d-d-Alkoxy-d-d-alkyl, CrC4-
Cyanoalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Fluoralkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Fluoralkinyl, C3- Ce-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, -CH2-(C3-C6-Cycloalkyl), -CH2-(C3-C6- Fluorcycloalkyl), wobei Cycloalkyl in den vier zuvor genannten Resten auch durch eine oder zwei CrC4-Alkylgruppen substituiert sein kann, Ci-C4-Alkylcarbonyl, d- C4-Fluoralkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Fluoralkoxycarbonyl, Amino, d-
C4-Alkylamino, Ci-C4-Fluoralkylamino, Di-(Ci-C4-alkyl)-amino, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)- amino, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, d-d-Fluoralkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-aminocarbonyl, d-C4- Alkylsulfonyl, d-C4-Fluoralkylsulfonyl, Ci-C4-Alkoxysulfonyl, CrC4- Fluoralkoxysulfonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, d-C4- Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl oder Di-(Ci-C4-fluoralkyl)- aminosulfonyl steht; wobei vorzugsweise die Maßgabe gilt, dass für den Fall, dass der Rest R17 an ein Ringstickstoffatom des heteromonocylischen oder heterobicycli- schen Restes R12 gebunden ist, R17 nicht für Amino, Ci-C4-Alkylamino, CrC4- Fluoralkylamino, Di-(Ci-C4-alkyl)-amino oder Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-amino steht;
jedes R19 unabhängig wie R17 definiert ist; wobei vorzugsweise die Maßgabe gilt, dass für den Fall, dass der Rest R19 an ein Ringstickstoffatom des heterocylischen Restes R14 gebunden ist, R19 nicht für Amino, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Fluoralkylamino, Di- (Ci-C4-alkyl)-amino oder Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-amino steht;
R20, R21, R22 und R23 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Ci-C4- Fluoralkyl, Ci-C4-AIkOXy oder d-C4-Fluoralkoxy stehen;
A für d-C6-Alkylen steht, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenbrücke auch durch eine Gruppe ersetzt sein kann, die ausgewählt ist unter CO, NR20, CONR20, NR20CO, NR20CONR21, SO, SO2, NR20SO2 und SO2NR20; und
B für CO, CH2, NR22, CONR22, NR22CO, NR22CONR23, SO, SO2, NR22SO2 oder SO2NR22 steht, mit der Maßgabe, dass NR22 und NR23 in den genannten Gruppen nicht an ein Stickstoffatom des Restes R4 oder R12 gebunden sind;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon;
mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl steht, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- C4-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, F, Cl, Br oder CN stehen; oder für Thienyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methoxy, Methyl oder Cl stehen; oder für Thiazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Isoxazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Imidazolyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Pyridyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; oder für Chinolin-8-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; und gleichzeitig R4 für einen Rest der Formel
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steht, worin
RA für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; und Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht; und gleichzeitig
R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig
R7 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cl, F oder CN steht; und gleichzeitig
R8 für Wasserstoff steht; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I (im Folgenden auch "Verbindungen I") sowie die pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen I und die Prodrugs der Verbindungen I.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen der Formel I, die auch als physiologisch verträgliche Salze bezeichnet werden, sind in der Regel durch Umsetzung der freien Base der erfindungsgemäßen Verbindungen I (d.h. der Verbindungen I gemäß Strukturformel I) mit geeigneten Säuren erhältlich. Geeignete Säuren sind beispielsweise aufgeführt in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285. Darunter fallen beispielsweise Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure und Fumarsäure. Unter dem Begriff "Prodrugs" werden solche Verbindungen verstanden, welche in vivo zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I metabolisiert werden. Typische Beispiele von Prodrugs sind beschrieben in CG. Wermeth (Hrsg.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, Seiten 671-715. Darunter fallen beispielsweise Phos- phate, Carbamate, Aminosäuren, Ester, Amide, Peptide, Harnstoffe und dergleichen. Im vorliegenden Fall können geeignete Prodrugs beispielsweise solche Verbindungen I sein, in denen ein äußeres Ring-Stickstoffatom (d.h. ein nicht an R4 oder B gebundenes Stickstoffatom) des stickstoffhaltigen Heterocyclus R12 eine Amid-/Peptidbindung bildet, indem dieses Stickstoffatom durch eine CrC4-Alkylcarbonylgruppe, z.B. durch Acetyl, Propionyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl oder tert-Butylcarbonyl (Pivaloyl), durch Benzoyl, oder durch einen über CO gebundenen Aminosäurerest, z.B. über CO gebundenes Glycin, Alanin, Serin, Phenylalanin und dergleichen, beispielsweise in der Position des Restes R17 substituiert ist. Als Prodrugs geeignet sind weiterhin Alkylcarbo- nyloxyalkylcarbamate, in denen ein solches Stickstoffatom beispielsweise in der Position des Restes R17 eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-CHRa-O-C(=O)-Rb trägt, worin Ra und Rb unabhängig voneinander für d-C4-Alkyl stehen. Solche Carbamate sind beispielsweise in J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322 beschrieben. Diese Gruppen können dann unter metabolischen Bedingungen abgespalten werden und resultieren in Verbindungen I, in denen R17 für H steht.
d-C3-Alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl.
C-ι-C4-Alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweig- ten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
C2-C4-Alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
d-C6-Alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind hierfür neben den zuvor bei Cr C4-Alkyl genannten Resten n-Pentyl, n-Hexyl und die Stellungsisomere davon. C-|-C3-Fluoralkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, z.B.1, 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1- und 2- Fluorethyl, 1,1-, 1,2- und 2,2-Difluorethyl, 1,1,2-, 1,2,2 und 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2- Tetrafluorethyl, 1,2,2,2-Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, 1-, 2- und 3-Fluorprop-1-yl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- und 3,3-Difluorprop-1-yl, 1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- und 3,3,3- Trifluorprop-1-yl, 1- und 2-Fluorprop-2-yl, 1,1- und 1,3-Difluorprop-2-yl, 1,1,1-Trifluorprop- 2-yl und dergleichen.
C-ι-C4-Fluoralkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, z.B.1, 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind neben den zuvor bei CrC3-Fluoralkyl genannten Resten 1- , 2-, 3-oder4-Fluor-n-butyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 3,4- oder 4,4-
Difluor-n-butyl, 4,4,4-Trifluor-n-butyl, 2-Fluor-2-methyl-1-propyl, 1,1-Difluor-2-methyl-1- propyl, 2-(Trifluormethyl)-1-propyl, 3,3,3-Trifluor-2-(trifluormethyl)-1-propyl und dergleichen.
C2-C4-Fluoralkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, z.B.1, 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind 1- und 2-Fluorethyl, 1,1-, 1,2- und 2,2-Difluorethyl, 1,1,2-, 1,2,2 und 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 1,2,2,2-Tetrafluorethyl, Pentafluo- rethyl, 1-, 2- und 3-Fluorprop-1-yl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- und 3,3-Difluorprop-1-yl,
1,1,2-, 1,2,2-, 1,1,3-, 2,2,3-, 1,2,3- und 3,3,3-Trifluorprop-1-yl, 1- und 2-Fluorprop-2-yl, 1,1- und 1,3-Difluorprop-2-yl, 1,1,1-Trifluorprop-2-yl, 1-, 2-, 3- oder4-Fluor-n-butyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 3,4- oder4,4-Difluor-n-butyl, 4,4,4-Trifluor-n-butyl, 2-Fluor- 2-methyl-1-propyl, 1,1-Difluor-2-methyl-1-propyl, 2-(Trifluormethyl)-1-propyl, 3,3,3-Trifluor- 2-(trifluormethyl)-1-propyl und dergleichen.
Ci-C3-Alkoxy steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy. CrC4-AIkOXy steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind neben den zuvor bei CrC3-Alkoxy genannten Resten n-Butoxy, sek- Butoxy, Isobutoxy und tert-Butoxy.
Fluoriertes Ethoxy steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Ethoxy, in welchem 1 , 2, 3, 4 oder 5 der Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sind. Beispiele sind 1- Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 1 ,1-Difluorethoxy, 1 ,2-Difluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1 ,1 ,2- Trifluorethoxy, 1 ,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, 1 ,2,2,2- Tetrafluorethoxy und 1 ,1 ,2,2,2-Pentafluorethoxy.
d-C3-Fluoralkoxy steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1- und 2-Fluorethoxy, 1 ,1-, 1 ,2- und 2,2-Difluorethoxy, 1 ,1 ,2-, 1 ,2,2 und 2,2,2-Trifluorethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, 1 ,2,2,2-Tetrafluorethoxy, Pentafluorethoxy, 1-, 2- und 3-Fluorprop-1-oxy, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- und 3,3- Difluorprop-1-oxy, 1 ,1 ,2-, 1 ,2,2-, 1 ,1 ,3-, 2,2,3-, 1 ,2,3- und 3,3,3-Trifluorprop-1-oxy, 1- und 2-Fluorprop-2-oxy, 1 ,1- und 1 ,3-Difluorprop-2-oxy, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2-oxy und dergleichen.
d-C4-Fluoralkoxy steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind neben den zuvor bei d-C3-Fluoralkoxy genannten Resten 1-, 2-, 3- oder 4-Fluor-n-butoxy, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 3,4- oder 4,4-Difluor-n-butoxy, 4,4,4-Trifluor-n-butoxy, 2-Fluor-2- methyl-1-propoxy, 1 ,1-Difluor-2-methyl-1-propoxy, 2-(Trifluormethyl)-1-propoxy, 3,3,3- Trifluor-2-(trifluormethyl)-1-propoxy und dergleichen.
d-C4-Cyanoalkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Cyanogruppe CN ersetzt ist. Beispiele hierfür sind Cyano- methyl, 1- und 2-Cyanoethyl, 1-, 2- und 3-Cyanoprop-1-yl, 1- und 2-Cyanoprop-2-yl, 1-, 2-, 3- und 4-Cyanobut-1-yl, 1-, 2-, 3- und 4-Cyanobut-2-yl, i-Cyano-2-methylpropyl, 2-Cyano- 2-methylpropyl, 3-Cyano-2-methylpropyl und Cyano-tert-butyl. Bevorzugt steht d-C4- Cyanoalkyl für einen linearen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (d.h. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Cyanogruppe CN er- setzt ist. Beispiele hierfür sind Cyanomethyl, 1- und 2-Cyanoethyl, 1-, 2- und 3- Cyanoprop-1-yl und 1-, 2-, 3- und 4-Cyanobut-1-yl.
C2-C4-Cyanoalkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Cyanogruppe CN ersetzt ist. Beispiele hierfür sind 1- und 2- Cyanoethyl, 1-, 2- und 3-Cyanoprop-1-yl, 1- und 2-Cyanoprop-2-yl, 1-, 2-, 3- und 4- Cyanobut-1-yl, 1-, 2-, 3- und 4-Cyanobut-2-yl, 1-Cyano-2-methylpropyl, 2-Cyano-2- methylpropyl, 3-Cyano-2-methylpropyl und Cyano-tert-butyl. Bevorzugt steht C2-C4- Cyanoalkyl für einen linearen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (d.h. Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Cyanogruppe CN ersetzt ist. Beispiele hierfür sind Cyanomethyl, 1- und 2-Cyanoethyl, 1-, 2- und 3-Cyanoprop-1-yl und 1-, 2-, 3- und 4-Cyanobut-1-yl. Bevorzugt sind hierunter Reste, in denen sich der Cyano- rest nicht an dem Kohlenstoffatom des Alkylrest befindet, über den der C2-C4- Cyanoalkylrest gebunden ist. Beispiele hierfür sind 2-Cyanoethyl, 2- und 3-Cyanoprop-1- yl, 1-Cyanoprop-2-yl, 2-, 3- und 4-Cyanobut-1-yl, 1-, 3- und 4-Cyanobut-2-yl, 2-Cyano-2- methylpropyl, 3-Cyano-2-methylpropyl und Cyano-tert-butyl. Bevorzugt steht C2-C4- Cyanoalkyl dabei für einen linearen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (d.h. Ethyl, n- Propyl oder n-Butyl), in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Cyanogruppe CN ersetzt ist, wobei sich der Cyanorest vorzugsweise nicht in der 1 -Position befindet. Beispiele hierfür sind 2-Cyanoethyl, 2- und insbesondere 3-Cyanoprop-1-yl und 2-, 3- und insbesondere 4-Cyanobut-1-yl.
Ci-C4-Alkoxy-C"i-C4-alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine CrC4-Alkoxygruppe, wie oben definiert, ersetzt ist. Beispiele hierfür sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Bu- toxymethyl, sek-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Methoxy-1 -ethyl, Me- thoxy-2-ethyl, Ethoxy-1 -ethyl, Ethoxy-2-ethyl, Propoxy-1 -ethyl, Propoxy-2-ethyl, Isopropo- xy-1 -ethyl, lsopropoxy-2-ethyl, Butoxy-1 -ethyl, Butoxy-2-ethyl, sek-Butoxy-1 -ethyl, sek- Butoxy-2-ethyl, lsobutoxy-1 -ethyl, lsobutoxy-2 -ethyl, tert-Butoxy-1 -ethyl, tert-Butoxy-2- ethyl, Methoxy-3-propyl, Ethoxy-3-Propyl, Propoxy-3-propyl, Butoxy-3-Propyl, Methoxy-4- butyl, Ethoxy-4-butyl, Propoxy-4-butyl, Butoxy-4-butyl und dergleichen.
Ci-C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine d-C4-Alkoxygruppe, wie oben definiert, ersetzt ist. Beispiele hierfür sind Methoxy-1 -ethyl, Methoxy-2-ethyl, Ethoxy-1 -ethyl, Ethoxy-2-ethyl, Pro- poxy-1 -ethyl, Propoxy-2-ethyl, lsopropoxy-1 -ethyl, lsopropoxy-2 -ethyl, Butoxy-1 -ethyl, Butoxy-2-ethyl, sek-Butoxy-1 -ethyl, sek-Butoxy-2 -ethyl, lsobutoxy-1 -ethyl, lsobutoxy-2- ethyl, tert-Butoxy-1 -ethyl, tert-Butoxy-1 -ethyl, Methoxy-3-propyl, Ethoxy-3-Propyl, Propo- xy-3-propyl, Butoxy-3-Propyl, Methoxy-4-butyl, Ethoxy-4-butyl, Propoxy-4-butyl, Butoxy-4- butyl und dergleichen. Bevorzugt sind hierunter Reste, in denen sich der d-C4-Alkoxyrest nicht an dem Kohlenstoffatom des Alkylrest befindet, über den der CrC4-Alkoxy-C2-C4- alkylrest gebunden ist. Beispiele hierfür sind Ethoxy-2-ethyl, Propoxy-2-ethyl, Isopropoxy- 2-ethyl, Butoxy-2-ethyl, sek-Butoxy-2-ethyl, lsobutoxy-2-ethyl, tert-Butoxy-2-ethyl, Metho- xy-3-propyl, Ethoxy-3-Propyl, Propoxy-3-propyl, Butoxy-3-Propyl, Methoxy-4-butyl, Etho- xy-4-butyl, Propoxy-4-butyl, Butoxy-4-butyl und dergleichen.
C2-C6-Alkenyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder ver- zweigten Alkenylrest, d.h. einen olefinisch ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei, vorzugsweise einer, Doppelbindungen in einer beliebigen Position. Beispiele hierfür sind Ethenyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-
Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3- butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-propenyl, 1 ,2- Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3- Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1 -pentenyl, 2-Methyl-1 -pentenyl, 3-Methyl-1- pentenyl, 4-Methyl-1 -pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3- pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4- pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2- Dimethyl-1-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1- butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3- Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-i- butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-i-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2- Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl- 1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1 propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl.
C2-C6-Fluoralkenyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind 1-Fluorvinyl, 2-Fluorvinyl, 2,2-Difluorvinyl, 3- Fluorpropen-1-yl, 3,3-Difluorpropen-1-yl, 3,3,3-Trifluorpropen-1-yl, 1 ,1-Difluor-2-propenyl, 1-Fluor-2-propenyl und dergleichen.
C2-C6-Alkinyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest, d.h. einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Dreifach- bindung in einer beliebigen Position, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Methylethinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-1- propinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 1-Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Methyl-1 -butinyl, 2-Methyl-1 -butinyl, 3-Methyl-1 -butinyl, 1 -Methyl-2-butinyl, 2-Methyl-2-butinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1 -Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 3-Methyl-3-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propinyl, 1 ,2-Dimethyl-1-propinyl, 1 ,2-Dimethyl- 2-propinyl, 1 -Ethyl-1 -propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4- Hexinyl, 5-Hexinyl, 1 -Methyl-1 -pentinyl, 2-Methyl-1-pentinyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 4-Methyl- 1-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 2-Methyl-2-pentinyl, 3-Methyl-2-pentinyl, 4-Methyl-2- pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 3-Methyl-3-pentinyl, 4-Methyl-3- pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-4- pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-1 -butinyl, 1 ,2- Dimethyl-2-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,3-Dimethyl-1 -butinyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butinyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 2, 3-Dimethyl-1 -butinyl, 2,3-Dimethyl-2- butinyl, 2,3-Dimethyl-3-butinyl, 3, 3-Dimethyl-1 -butinyl, 3,3-Dimethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-1- butinyl, 1 -Ethyl-2-butinyl, 1 -Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-1 -butinyl, 2-Ethyl-2-butinyl, 2-Ethyl-3- butinyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-methyl-1 propinyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propinyl.
C2-C6-Fluoralkinyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie oben definiert, in welchem we- nigstens ein Wasserstoffatom, z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind 3-Fluorpropin-1-yl, 3,3-Difluorpropin-1-yl, 3,3,3- Trifluorpropin-1-yl, 1 ,1-Difluor-2-propinyl, 1-Fluor-2-propinyl und dergleichen.
Cß-Ce-Cycloalkyl steht für einen gesättigten cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffringgliedern. Beispiele hierfür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohe- xyl.
C3-C6-Fluorcycloalkyl steht für einen gesättigten cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 6 Koh- lenstoffringgliedern, wie oben definiert, in welchem wenigstens ein Wasserstoffatom, z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffatome, durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiel hierfür sind 1- oder 2-Fluorcyclopropyl, 1 ,2-, 2,2 und 2,3-Difluorcyclopropyl, 2,2,3-Trifluorcyclopropyl, 2,2,3,3-Trifluorcyclopropyl, 1-, 2- oder 3-Fluorcyclobutyl, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- und 2,4- Difluorcyclobutyl, 1 ,2,2-, 1 ,2,3-, 1 ,3,3-, 1 ,2,4-, 2,2,3-, 2,2,4-, 2,3,4- und 2,3,3- Trifluorbutylcyclopropyl, 1-, 2- und 3-Fluorcyclopentyl, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,3- und 3,4-Difluorcyclopentyl, 1-, 2-, 3- und 4-Fluorcyclohexyl, 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,3-, 3,4- und 3,5-Difluorcyclohexyl und dergleichen.
d-C4-Alkylcarbonyl steht für einen Rest R-CO-, worin R für wie oben definiertes d-C4- Alkyl steht.
CrC4-Fluoralkylcarbonyl steht für einen Rest R-CO-, worin R für wie oben definiertes Cr C4-Fluoralkyl steht.
d-C4-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest R-CO-, worin R für wie oben definiertes d-C4- Alkoxy steht.
CrC4-Fluoralkoxycarbonyl steht für einen Rest R-CO-, worin R für wie oben definiertes d-C4-Fluoralkoxy steht.
C-ι-C4-Alkylamino steht für einen Rest RHN-, worin R für wie oben definiertes d-C4-Alkyl steht.
Di-(Ci-C4-Alkyl)-amino steht für einen Rest RR'N-, worin R und R' unabhängig voneinader für wie oben definiertes Ci-C4-Alkyl stehen. Ci-C4-Fluoralkylamino steht für einen Rest RHN-, worin R für wie oben definiertes CrC4- Fluoralkyl steht.
Di-(d-C4-Fluoralkyl)-amino steht für einen Rest RR'N-, worin R und R' unabhängig vonei- nader für wie oben definiertes d-C4-Fluoralkyl stehen.
d-C4-Alkylaminocarbonyl steht für einen Rest RHN-CO-, worin R für wie oben definiertes CrC4-Alkyl steht.
Di-(d-C4-Alkyl)-aminocarbonyl steht für einen Rest RR'N-CO-, worin R und R' unabhängig voneinader für wie oben definiertes d-C4-Alkyl stehen.
CrC4-Fluoralkylaminocarbonyl steht für einen Rest RHN-CO-, worin R für wie oben defi- niertes d-C4-Fluoralkyl steht.
Di-(d-C4-Fluoralkyl)-aminocarbonyl steht für einen Rest RR'N-CO-, worin R und R' unabhängig voneinader für wie oben definiertes Ci-C4-Fluoralkyl stehen.
Ci-C4-Alkylsulfonyl steht für einen Rest R-SO2-, worin R für wie oben definiertes Ci-C4- Alkyl steht.
d-C4-Fluoralkylsulfonyl steht für einen Rest R-SO2-,worin R für wie oben definiertes d- C4-Fluoralkyl steht.
CrC4-Alkoxysulfonyl steht für einen Rest R-SO2-, worin R für wie oben definiertes CrC4- Alkoxy steht.
d-C4-Fluoralkoxysulfonyl steht für einen Rest R-SO2-,worin R für wie oben definiertes d- C4-Fluoralkoxy steht.
d-C4-Alkylaminosulfonyl steht für einen Rest RHN-SO2-, worin R für wie oben definiertes CrC4-Alkyl steht.
Di-(d-C4-Alkyl)-aminosulfonyl steht für einen Rest RR1N-SO2-, worin R und R' unabhän- gig voneinader für wie oben definiertes Ci-C4-Alkyl stehen.
CrC4-Fluoralkylaminosulfonyl steht für einen Rest RHN-SC>2-,worin R für wie oben definiertes d-C4-Fluoralkyl steht.
Di-(Ci-C4-Fluoralkyl)-aminosulfonyl steht für einen Rest RR1N-SO2-, worin R und R' unabhängig voneinader für wie oben definiertes Ci-C4-Fluoralkyl stehen.
CrC4-Alkylen ist ein linearer oder verzweigter zweiwertiger Alkylrest („Alkylenbrücke") mit 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CHs)CH2-, -CH2CH(CHs)-, -C(CHs)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2- und dergleichen.
d-C6-Alkylen ist ein linearer oder verzweigter zweiwertiger Alkylrest („Alkylenbrücke") mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind neben den zuvor bei Ci-C4-Alkylen genannten Gruppen -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-,
-CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH2CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- und dergleichen.
Beispiele für d-C6-Alkylen, worin eine CH2-Gruppe durch eine Gruppe Z, die ausgewählt ist unter CO, NR20, CONR20, NR20CO, NR20CONR21, SO, SO2, NR20SO2 und SO2NR20, ersetzt ist, sind -Z-, -Z-CH2-, -CH2-Z-, -Z-CH2CH2-, -CH2-Z-CH2-, -CH2CH2-Z-,
-CH(CHa)-Z-, -Z-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -Z-CH2CH2CH2-, -CH2-Z-CH2CH2-, -CH2CH2-Z-CH2- , -CH2CH2CH2-Z-, -CH(CH3)-Z-CH2-, -CH(CH3)CH2-Z-, -Z-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-Z-, -Z-CH2CH(CH3)-, -CH2-Z-CH(CH3)-, -C(CH3)2-Z-, -Z-C(CH3)2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-Z-CH2CH2CH2-, -CH2CH2-Z-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-Z-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-Z-, -CH(CH3)-Z-CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-Z-CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-Z-, -Z-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-Z-CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-Z-, -Z-CH2CH(CH3)CH2-, -CH2-Z-CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-Z-, -Z-CH2CH2CH(CH3)-, -CH2-Z-CH2CH(CH3)-, -CH2CH2-Z-CH(CH3)-, -C(CH3)2-Z-CH2-, -C(CH3)2CH2-Z-, -Z-C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-Z-, -Z-CH2C(CH3),-, -CH2-Z-C(CH3)2-, -CH(-Z-CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-Z-CH2-, -CH(CH2CH3)CH2-Z-, -Z-CH(CH2CH3)CH2-, -CH2-CH(-Z-CH3)CH2-,-CH2-CH(CH2CH3)-Z-, -Z-CH2CH(CH2CH3)-, -CH2-Z-CH(CH2CH3)-, -CH2CH2CH(-Z-CH3)-, -CH(-Z-CH2CH3)CH2-, -CH(CH2-Z-CH3)CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-Z-, -Z-CH(CH2CH2CH3)-, -CH2CH(-Z-CH2CH3)-, -CH2CH(CH2-Z-CH3)-, -Z-CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-Z-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2-Z-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-Z-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-Z-CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-Z-, und derglei- chen. Dabei gilt vorzugsweise die Maßgabe, dass NR20 und NR21 in den genannten Gruppen Z nicht an ein Stickstoffatom des Restes R11 oder R14 gebunden sind
Beispiele für d-C4-Alkylen, worin eine CH2-Gruppe in durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, sind -CO-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -CO-CH2CH2-, -CH2-CO-CH2-, -CH2CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-, -CO-CH(CH3)-, -CO-CH2CH2CH2-, -CH2-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-CO-CH2-, -CH2CH2CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-CH2-, -CH(CH3)CH2-CO-, -CO-CH2CH(CH3)-, -CH2-CO-CH(CH3)-, -C(CH3) 2-CO- und -CO-C(CHa)2-.
C6-Ci4-Aryl steht für einen carboaromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bei- spiele sind Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl und Phenanthrenyl. Bevorzugt steht Aryl für Phenyl oder Naphthyl und insbesondere für Phenyl.
Das 5-gliedrige Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen als Ringgliedern, die ausgewählt sind unter N, O und S, enthält für den Fall, dass es zwei Heteroatome als Ringglieder be- sitzt, ein Stickstoffatom und ein weiteres Heteroatom, das ausgewählt ist unter N, O und S. Wenn das 5-gliedrige Hetaryl drei Heteroatome als Ringglieder besitzt, enthält es zwei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom, das ausgewählt ist unter N, O und S. Beispiele für 5-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen als Ringgliedern, die ausgewählt sind unter N, O und S, sind Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazo- IyI, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl.
Das 6-gliedrige Hetaryl enthält 1 , 2 oder 3 Stickstoffatome als Ringglieder. Beispiel sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Beispiele für 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen als Ringgliedern, die ausgewählt sind unter N, O und S, das an Phenyl kondensiert ist, sind Indolyl, Isoindo- IyI, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzopyrazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothi- azolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl und Phthalazinyl. Dabei kann die Bindung an den Rest des Moleküls sowohl über den Hetaryl- ring als auch über den Benzolring erfolgen. Beispiel für gesättigte A-, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen (auch als A-, 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Reste bezeichnet) mit ein oder zwei Stickstoffatomen als Ringgliedern sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyri- midinyl und Piperazinyl.
Beispiele für über N gebundene gesättigte A-, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Stickstoffatomen als Ringgliedern sind 1 -Azetidinyl, 1 -Pyrrolidinyl, 1- oder 2- Pyrazolidinyl, 1- oder 3-lmidazolidinyl, 1 -Piperidinyl, 1- oder 3-Hexahydropyrimidinyl und 1 - oder 4-Piperazinyl.
Beispiel für gesättigte A-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige heteromonocyclische Reste mit ein oder zwei Stickstoffatomen als Ringgliedern sind neben den zuvor bei den A- bis 6- gliedrigen Heterocyclen genannten Resten Azepanyl, Diazepanyl, Azacyclooctanyl, Dia- zacyclooctanyl und dergleichen.
Bei den gesättigten A-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige heterobicyclischen Reste mit ein oder zwei Stickstoffatomen als Ringgliedern handelt es sich insbesondere um 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige heterobicyclische Reste. Beispiele hierfür sind Reste der folgenden Formeln:
Figure imgf000020_0001
<LNH OCNH
Figure imgf000020_0002
XX^
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
und dergleichen.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder lod und insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre pharmakologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs können auch in Form von Solvaten oder Hydraten vorliegen. Unter Solvaten versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung kristalline Formen der Verbindungen I bzw. ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs davon, die im Kristallgitter Lösungsmittelmoleküle eingebaut enthalten. Vorzugsweise sind die Lösungsmittelmoleküle in stöchiometrischen Verhältnissen eingebaut. Hydrate sind eine Spezialform der Solvate; das Lösungsmittel ist hier Wasser.
Die nachstehend gemachten Angaben zu geeigneten und bevorzugten Merkmalen der Erfindung, insbesondere zu den Variablen Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, X1, X2, A und B in der Verbindung I, aber auch zu den Merkmalen des erfindungsgemäßen Verfahrens und der erfindungsgemäßen Verwendung gelten sowohl für sich allein genommen als auch vorzugsweise in jeder möglichen Kombination miteinander.
In einer Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl steht, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- C4-AIkVl, CrC4-Fluoralkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Fluoralkoxy, F, Cl, Br oder CN stehen; oder für Thienyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H,
Methoxy, Methyl oder Cl stehen; oder für Thiazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Isoxazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Imidazolyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Pyridyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; oder ffüürr C Chinolin-8-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; und gleichzeitig
R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, worin
RA für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; und Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht; und gleichzeitig
R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig
R7 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Br, Cl, F oder CN steht; und gleichzeitig
R8 für Wasserstoff steht; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
In einer Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl steht, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-
C4-AIkVl, Trifluormethyl, CrC4-AIkOXy, Trifluormethoxy, F, Cl, Br oder CN stehen; oder für Thienyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H,
Methoxy, Methyl oder Cl stehen; oder für Thiazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Isoxazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Imidazolyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für
H oder Methyl stehen; oder für Pyridyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; oder für Chinolin-8-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; und gleichzeitig
R4 für einen Rest der Formel
-
Figure imgf000023_0001
steht, worin
RA für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht; RB und Rc unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Fluoralkyl stehen; u, v, w und x unabhängig voneinander für 1 , 2 oder 3 stehen; und y und z unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; und gleichzeitig
R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig R7 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Br, Cl, F oder CN steht; und gleichzeitig
R8 für Wasserstoff steht; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon. In einer Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl steht, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Fluoralkoxy, F, Cl, Br oder CN stehen; oder für Thienyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methoxy, Methyl oder Cl stehen; oder für Thiazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl ste- hen; oder für Isoxazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Imidazolyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Pyridyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; oder für Chinolin-8-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; und gleichzeitig
R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000024_0001
steht, worin
RA für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; und Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht; und gleichzeitig R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig
R7 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CF3, Methoxy, Cl, F, Br oder CN steht; und gleichzeitig
R8 für Wasserstoff steht; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon. In einer Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl steht, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cr C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Fluoralkoxy, F, Cl, Br oder CN ste- hen; oder für Thienyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methoxy, Methyl oder Cl stehen; oder für Thiazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Isoxazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Imidazolyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Pyridyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; oder für Chinolin-8-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; und gleichzeitig R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000025_0001
steht, worin
RA für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleich- zeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht;
RB und Rc unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Fluoralkyl stehen; u, v, w und x unabhängig voneinander für 1 , 2 oder 3 stehen; und y und z unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; und gleichzeitig R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig
R7 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CF3, Methoxy, Cl, F, Br oder CN steht; und gleichzeitig
R8 für Wasserstoff steht; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon. In einer weiteren Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl steht, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Fluoralkoxy, F, Cl, Br oder CN stehen; oder für Thienyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methoxy, Methyl oder Cl stehen; oder für Thiazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl ste- hen; oder für Isoxazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Imidazolyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Pyridyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; oder für Chinolin-8-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; und gleichzeitig
R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, worin
RA für Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht;
RB und Rc unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Fluoralkyl stehen; u, v, w und x unabhängig voneinander für 1 , 2 oder 3 stehen; und y und z unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; und gleichzeitig
R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-C4-Alkyl, CF3, Methoxy, Cl, F, Br oder CN stehen; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
In einer weiteren Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der
Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben; und gleichzeitig
R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000027_0001
steht, worin
RA für Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht; RB und Rc unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Fluoralkyl stehen; u, v, w und x unabhängig voneinander für 1 , 2 oder 3 stehen; und y und z unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; und gleichzeitig
R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, Metho- xy, Cl, F, Br oder CN stehen; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
In einer weiteren Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000027_0002
steht, worin
RA für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; und Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steh sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
In einer weiteren Ausführungsform sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I, jedoch mit Ausnahme von Verbindungen, worin R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000028_0001
steht, worin RA für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht;
Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht;
RB und Rc unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Fluoralkyl stehen; u, v, w und x unabhängig voneinander für 1 , 2 oder 3 stehen; und y und z unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen.
Die Verbindungen I werden bevorzugt in Form der freien Base (d.h. gemäß der Strukturformel I) oder in Form ihrer Säureadditionssalze bereitgestellt.
Geeignete Reste Ar sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthraceny und Phenanthrenyl (C6-Ci4-Aryl), Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thia- zolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl (5-gliedriges Hetaryl), Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl (6-gliedriges Hetaryl) sowie Indolyl, Isoindo- IyI, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzopyrazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothi- azolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl und Phthalazinyl (an Phenyl kondensiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryl). Dabei kann in den kondensierten Systemen die Bindung an den Rest des Moleküls sowohl über den Hetaryl- ring als auch über den Benzolring erfolgen. In den 5-gliedrigen Hetarylresten ausschließ- lieh mit Stickstoffatomen als Ringgliedern kann die Bindung an den Rest des Moleküls sowohl über ein Stickstoffatom als auch über ein Kohlenstoffatom erfolgen.
Es versteht sich von selbst, dass die maximal mögliche Anzahl an Resten R1, R2 und R3, die der Rest Ar tragen kann, von der Natur von Ar abhängt. So kann beispielsweise ein 5- gliedriges Hetaryl mit zwei Heteroatomen als Ringgliedern, wobei ein Heteroatom von N verschieden ist, und ein 5-gliedriges Hetaryl mit drei Stickstoffatomen als Ringgliedern maximal zwei Reste (z.B. R1 und R2) tragen, während ein 5-gliedriges Hetaryl mit drei Heteroatomen als Ringgliedern, wobei ein Heteroatom von N verschieden ist, sogar nur noch einen Rest (z.B. R1) tragen kann.
Ar ist vorzugsweise ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl. Besonders bevorzugt ist Ar ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolinyl und Isochinolinyl. Insbesondere steht Ar für Phenyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform stehen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-AIkOXy oder d-C4-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, CrC3- Alkoxy oder Ci-Cß-Alkyl und insbesondere für Wasserstoff oder d-C3-Alkoxy. Speziell stehen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methoxy.
In der bevorzugten Definition von R1, R2 und R3 steht Ci-C3-AIkOXy vorzugsweise für E- thoxy oder Methoxy und speziell für Methoxy. CrC3-Fluoralkoxy steht vorzugsweise für CrC2-Fluoralkoxy, d.h. für Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1- und 2- Fluorethoxy, 1 ,1-, 1 ,2- und 2,2-Difluorethoxy, 1 ,1 ,2-, 1 ,2,2 und 2,2,2-Trifluorethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, 1 ,2,2,2-Tetrafluorethoxy oder Pentafluorethoxy, bevorzugt für Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2-Difluorethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy, und speziell für 2,2-Difluorethoxy oder Trifluorethoxy.
Vorzugsweise steht wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 für Wasserstoff.
Wenn Ar für Phenyl steht, so ist es bevorzugt, dass R1 in der 2-Position, R2 in der 2- Position und R3 in der 4-Position, bezogen auf die 1 -Position der Sulfonyl gruppe gebunden sind, d.h. dass Ar für folgenden Rest steht:
(Ar.a)
Figure imgf000029_0001
wobei # für die Bindungsstelle an die Sulfonylgruppe steht.
Im Rest Ar.a stehen, wie auch oben allgemein für alle Reste Ar definiert, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, Ci-C4-AIkOXy oder d-C4-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, CrC3-Alkoxy oder d-C3-Alkyl und insbesondere für Wasserstoff oder Ci-C3-AIkOXy. Speziell stehen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methoxy.
Bevorzugt steht in diesem Rest Ar.a, wie auch oben allgemein für alle Reste Ar definiert, wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 für Wasserstoff. Vorzugsweise handelt es sich hier dabei um den Rest R2. Gleichzeitig stehen R1 und R3 unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder d-C3-Alkyl und besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy. Dabei steht in der Definition der Reste R1 und R3 d-C3-Alkoxy vorzugsweise für Ethoxy oder Methoxy und speziell für Methoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht im Rest Ar.a R1 für Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy, und insbesondere für Wasserstoff oder Methoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht im Rest Ar.a R3 für Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy, insbesondere für Wasserstoff oder Methoxy und speziell für Methoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht im Rest Ar.a wenigstens einer der Reste R1 und R3 für Methoxy. Insbesondere stehen im Rest Ar.a R1 und R3 für Methoxy und R2 steht für Wasserstoff.
In Verbindungen I steht R5 vorzugsweise für Ethoxy, fluoriertes Ethoxy, Methoxy, Fluor- methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Isopropoxy, besonders bevorzugt für E- thoxy oder fluoriertes Ethoxy, stärker bevorzugt für Ethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy und insbesondere für Ethoxy.
In Verbindungen I steht R6 vorzugsweise für H.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht X2 für N. In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform steht X2 für CH.
Stärker bevorzugt steht X2 jedoch für N.
In einer speziellen Ausführungsform stehen R5 für Ethoxy, R6 für H und X2 für N.
In einer alternativ speziellen Ausführungsform stehen R5 für Ethoxy, R6 für H und X2 für CH.
R7 und R8 stehen in Verbindungen I unabhängig voneinander für Wasserstoff, I, Br, Cl, F, CN, d-C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, d-C4-Alkoxy oder d-C4-Fluoralkoxy. In einer bevorzugten Ausführungsform stehen R7 und R8 unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, I, Br, Cl, F, CN, d-C4-Alkoxy oder d-C4-Fluoralkoxy und besonders bevorzugt für Wasserstoff, I, Br, Cl, F oder CN. d-C4-Alkyl steht in obiger Definition vorzugs- weise für Methyl oder Ethyl und insbesondere für Methyl, d-C4-Fluoralkyl steht vorzugsweise für Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl, d-C4-Alkoxy steht vorzugsweise für Methoxy oder Ethoxy und insbesondere für Methoxy und d-C4-Fluoralkoxy steht vorzugsweise für Fluormethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy.
In einer bevorzugten Ausführungsform stehen R7 und R8 nicht gleichzeitig für CN.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform steht einer der Reste R7 oder R8 für CN.
In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform steht einer der Reste R7 und R8 für CN und der andere steht für H oder F oder einer der Reste R7 und R8 steht für Cl und der andere steht für H oder F.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist dabei R7 in der 5-Position und R8 in der 6- Position des 2,3-Dihydroindol-2-on-Rings gebunden:
Figure imgf000031_0001
Die oben angegebene Nummerierung der Positionen am 2,3-Dihydroindol-2-on-Ring wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch ganz allgemein verwendet.
R9 steht im Rest X1 vorzugsweise für H oder Methyl und insbesondere für H.
X1 steht vorzugsweise für NR9 oder O. Dabei steht R9 vorzugsweise für H oder Methyl und insbesondere für H.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht X1 für NR9. Dabei steht R9 vorzugsweise für H oder Methyl und insbesondere für H.
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform steht X1 für O.
Insbesondere steht X1 jedoch für NR9. Dabei steht R9 vorzugsweise für H oder Methyl und insbesondere für H.
In einer bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform A) steht R4 für NR10R11.
R10 steht dabei vorzugsweise für Wasserstoff oder d-C4-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, insbesondere für Wasserstoff oder Methyl und speziell für Wasserstoff.
Wenn der heterocyclische Ring R11 direkt, d.h. nicht über eine Gruppe A an das Stickssttooffffaattoomm ddeerr GGrruuppppee NNRR1100RR1111 gebunden ist, so ist der Ring vorzugsweise nicht über ein Ringstickstoffatom gebunden.
R11 steht im Rest NR10R11 vorzugsweise für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen hete- romonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der auch über eine Gruppe A an das Stickstoffatom der Gruppe NR10R11 gebunden sein kann und der 1 oder 2 Substituenten R14 tragen kann, der wie oben definiert ist. Vorzugsweise ist der hetero- monocylische Rest dabei ausgewäht unter Azetidinyl, insbesondere Azetidin-1-yl oder Azetidin-3-yl, Pyrrolidinyl, insbesondere Pyrrolidin-1-yl oder Pyrrolidin-3-yl, Piperdiniyl, insbesondere Piperidin-1-yl oder Piperidin-4-yl, und Piperazinyl, insbesondere Piperazin- 4-yl. Speziell handelt es sich beim heteromonocylischen Rest um Azetidinyl, insbesondere Azetidin-3-yl, oder Piperazinyl, insbesondere Piperazin-4-yl und noch spezieller um Azeti- dinyl, insbesondere um Azetidin-3-yl. Wenn R11 für Piperazin-4-yl oder für einen anderen, über ein Ringstickstoffatom gebundenen heterocyclischen Rest steht, wie Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidin-1-yl, ist es vorzugsweise über eine Gruppe A gebunden.
Der heteromonocyclische oder heterobicyclische Ring im Rest R11 trägt vorzugsweise einen oder keinen Rest R14. Wenn der heteromonocyclische oder heterobicyclische Ring R11 nicht über eine Gruppe A gebunden ist, trägt er vorzugsweise einen Rest R14. Wenn der heteromonocyclische oder heterobicylische Ring R11 einen Substituenten R14 trägt, ist dieser vorzugsweise an ein Stickstoffatom des Rings gebunden, z.B. bei Heteromonocyc- len an der 1 -Position von Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl. Es versteht sich von selbst, dass in dieser Position ansonsten ein Wasserstoffatom gebunden ist.
R14 ist vorzugsweise ausgewählt unter d-C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4- alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, -CH2-(C3-C6-Cycloalkyl), -CH2-(C3-C6-Fluorcycloalkyl), wobei Cycloalkyl in den vier zuvor genannten Resten auch durch eine oder zwei d-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und einem gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der seinerseits einen Rest R19 tragen kann, der wie oben definiert ist. Besondes bevorzugt ist R14 ist ausgewählt unter CrC4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, CrC4-Alkoxy-C2-C4-alkyl, C2-C4- Cyanoalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl und einem gesättigten 4-, 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der seinerseits einen Rest R19 tragen kann, der wie oben definiert ist. Vorzugsweise steht R19 jedoch dabei für d-C4-Alkyl und speziell für Methyl. Bei dem Heterocyclus handelt es sich selbstverständlich um einen Heteromonocyclus. Beispiele für solche Heterocyclen sind Azetidinyl, insbesondere Azetidin-3-yl, Pyrrolidinyl, insbesondere Pyrrolidin-3-yl, Piperdiniyl, ins- besondere Piperidin-4-yl, und Piperazinyl, insbesondere Piperazin-4-yl. Insbesondere ist R14 ausgewählt unter d-C4-Alkyl und einem gesättigten 4-, 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der wie oben definiert ist. Bevorzugt ist der Heterocyclus dabei ausgewählt unter Piperidinyl und Piperazinyl.
Wenn der Heterocyclus R14 an ein Ringstickstoffatom des heteromonocyclischen oder heterobicyclischen Rings im Rest R11 gebunden ist, so ist dieser Heterocyclus vorzugsweise nicht über ein Ringstickstoffatom gebunden.
Die Gruppe A steht vorzugsweise für d-C4-Alkylen, wobei eine CH2-Gruppe der Alky- lenbrücke auch durch CO ersetzt sein kann. Besonders bevorzugt steht A für -(CH2)3-, -(CHz)4-, -(CHz)2-CO-, -(CHz)3-CO-, -CO-(CHz)2-, -CO-(CHz)3- oder -CH2-CO-CH2- und insbesondere für -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-CO- oder -(CH2)3-CO-. Speziell steht A für -(CH2)3- oder -(CH2)2-CO- und noch spezieller für -(CH2)2-CO-.
Besonders bevorzugt ist der heteromonocyclische oder heterobicyclische Ring R11 direkt an das Stickstoffatom der Gruppe NR10R11, d.h. nicht über eine Gruppe A gebunden, wenn er nicht über ein Ringstickstoffatom gebunden ist. Er ist jedoch dann bevorzugt über eine Gruppe A gebunden, wenn die Bindungsstelle ein Ringstickstoffatom ist (wie beispielsweise dann, wenn R11 für Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-4-yl steht).
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform B) steht R4 für OR11.
Wenn der heterocyclische Ring R11 direkt, d.h. nicht über eine Gruppe A an das Sauer- stoffatom der Gruppe OR11 gebunden ist, so ist der Ring vorzugsweise nicht über ein Ringstickstoffatom gebunden.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Ring R11 jedoch über eine Gruppe A an das Sauerstoffatom der Gruppe OR11 gebunden.
Die Gruppe A steht dabei vorzugsweise für d-C4-Alkylen, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenbrücke auch durch CO ersetzt sein kann. Besonders bevorzugt steht A für -(CH2)S-, -(CHz)4-, -(CH2)Z-CO-, -(CHz)3-CO-, -CO-(CHz)2-, -CO-(CHz)3- oder -CH2-CO-CH2- und insbesondere für -(CHz)3-, -(CHz)4-, -(CHz)2-CO- oder -(CHz)3-CO-. Speziell steht A für -(CH2)3- oder -(CH2)2-CO- und noch spezieller für -(CH2)3-.
R11 steht im Rest OR11 vorzugsweise für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen hete- romonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der über eine Gruppe A an das Sauerstoffatom der Gruppe OR11 gebunden ist und der 1 oder 2 Substi- tuenten R14 tragen kann, der wie oben definiert ist. A hat dabei die oben angegebene allgemeine oder bevorzugte Bedeutung. Vorzugsweise ist der heteromonocylische Rest dabei ausgewäht unter Azetidinyl, insbesondere Azetidin-1-yl oder Azetidin-3-yl, Pyrrolidi- nyl, insbesondere Pyrrolidin-1-yl oder Pyrrolidin-3-yl, Piperdiniyl, insbesondere Piperidin- 1-yl oder Piperidin-4-yl, und Piperazinyl, insbesondere Piperazin-4-yl. Speziell handelt es sich beim heteromonocylischen Rest um Azetidinyl, insbesondere Azetidin-3-yl, oder Pi- perazinyl, insbesondere Piperazin-4-yl und spezieller um Piperazinyl, insbesondere um Piperazin-4-yl.
Alternativ R11 steht im Rest OR11 vorzugsweise für einen gesättigten 4-, 5- oder 6- gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der nicht über eine Gruppe A, sondern direkt an das Sauerstoffatom der Gruppe OR11 gebunden ist und der 1 oder 2 Substituenten R14 tragen kann, der wie oben definiert ist. Wenn der heteromonocyclische oder heterobicyclische Ring R11 nicht über eine Gruppe A gebunden ist, trägt er vorzugsweise einen Rest R14. Vorzugsweise ist der heteromonocyli- sehe Rest nicht über ein Ringstickstoffatom an das Sauerstoffatom der Gruppe OR11 gebunden. R11 ist dabei vorzugsweise ausgewäht unter Azetidinyl, insbesondere Azetidin-3- yl, Pyrrolidinyl, insbesondere Pyrrolidin-3-yl, und Piperdiniyl, insbesondere Piperidin-4-yl.
Besonders bevorzugt ist jedoch die erste Alternative, d.h. R11 steht im Rest OR11 beson- ders bevorzugt für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der über eine Gruppe A an das Sauerstoffatom der Gruppe OR11 gebunden ist.
Der heteromonocyclische oder heterobicyclische Ring im Rest R11 trägt vorzugsweise einen oder keinen Rest R14. Wenn der heteromonocyclische oder heterobicyclische Ring R11 nicht über eine Gruppe A gebunden ist, trägt er vorzugsweise einen Rest R14. Wenn der heteromonocyclische oder heterobicylische Ring einen Substituenten R14 trägt, ist dieser vorzugsweise an ein Stickstoffatom des Rings gebunden, z.B. bei Heteromonocyc- len an der 1 -Position von Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl. Es versteht sich von selbst, dass in dieser Position ansonsten ein Wasserstoffatom gebunden ist.
R14 ist dabei vorzugsweise ausgewählt unter d-C4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, d-C4-Alkoxy- d-C4-alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, -CH2-(C3-C6- Cycloalkyl), -CH2-(C3-C6-Fluorcycloalkyl), wobei Cycloalkyl in den vier zuvor genannten Resten auch durch eine oder zwei CrC4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und einem gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der seinerseits einen Rest R19 tragen kann, der wie oben definiert ist. Besondes bevorzugt ist R14 ist ausgewählt unter d-C4-Alkyl, d-C4-Fluoralkyl, CrC4-AIkOXy-C2-C4- alkyl, C2-C4-Cyanoalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl und einem gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der sei- nerseits einen Rest R19 tragen kann, der wie oben definiert ist. Vorzugsweise steht R19 jedoch dabei für d-C4-Alkyl und speziell für Methyl. Bei dem Heterocyclus handelt es sich selbstverständlich um einen Heteromonocyclus. Beispiele für solche Heterocyclen sind Azetidinyl, insbesondere Azetidin-3-yl, Pyrrolidinyl, insbesondere Pyrrolidin-3-yl, Piperdi- niyl, insbesondere Piperidin-4-yl, und Piperazinyl, insbesondere Piperazin-4-yl. Insbesondere ist R14 ausgewählt unter d-C4-Alkyl und einem gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der wie oben definiert ist. Bevorzugt ist der Heterocyclus dabei ausgewählt unter Piperidinyl und Piperazinyl. Insbesondere ist R14 ausgewählt unter d-C4-Alkyl und steht speziell für Methyl.
Wenn der Heterocyclus R14 an ein Ringstickstoffatom des heteromonocyclischen oder heterobicyclischen Rings im Rest R11 gebunden ist, so ist dieser Heterocyclus vorzugsweise nicht über ein Ringstickstoffatom gebunden.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform C) steht R4 für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom an die Carbo- nylgruppe des Restes -X1-CO- gebunden ist und einen Substituenten R12 sowie gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Substituenten R13 trägt, wobei R12 und R13 wie oben oder nach- stehend definiert sind.
Bevorzugt trägt der heteromonocyclische Rest R4 keine Substituenten R13.
Bevorzugte Heterocyclen R4 sind Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl und Pipera- zin-1-yl. Besonders bevorzugt sind hierunter Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl. Insbesondere steht der heteromonocyclische Rest R4 für Piperidin-1-yl oder Piperazin-1-yl, die in der 4-Position den Substituenten R12 tragen. R12 hat dabei eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der nachfolgend angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform C.1 ) ist R12 dabei ausgewählt unter einem 4-, 5- oder θ-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der auch über eine Gruppe B gebunden sein kann und der einen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 trägt; mit der Maßga- be, dass der heteromonocylische Rest R12 nicht über ein Stickstoffatom an ein an Stick- stoffatom des Heterocyclus R4 gebunden ist
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform C.1.1 ) ist R12 dabei unter Beachtung der o.g. Maßgabe ausgewählt unter direkt (d.h. nicht über eine Gruppe B) gebundenem Piperidinyl und Piperazinyl, die einen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 tragen, wobei R17 und R18 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
R18 steht vorzugsweise für d-C4-Alkyl und insbesondere für Methyl.
Bevorzugt tragen der Piperidinyl- bzw. Piperazinylrest R12 jedoch keinen Substituenten R18.
Besonders bevorzugt steht in der Ausführungsform C.1.1 R4 für Piperidin-1-yl, das R12 in der 4-Position trägt, wobei R12 für Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl oder Piperazin-4-yl steht, oder R4 steht für Piperazin-1-yl, das R12 in der 4-Position trägt, wobei R12 für Piperidin-4- steht. Stärker bevorzugt steht R4 für Piperidin-1-yl, das R12 in der 4-Position trägt, wobei
R12 für Piperidin-4-yl oder Pi ippeerazin-4-yl steht, oder R4 steht für Piperazin-1-yl, das R12 in der 4-Position trägt, wobei R12 für Piperidin-4-yl steht.
Dabei ist des bevorzugt, dass der Piperidin-4-yl-Ring bzw. der Piperazin-4-yl-Ring R12 in der 1 -Position einen Rest R17 tragen, der eine der oben angegebenen oder vorzugsweise eine nachstehend als bevorzugt angegebenen Bedeutungen besitzt.
R17 ist dabei vorzugsweise von Wasserstoff und d-C4-Alkyl verschieden. Insbesondere ist R17 von Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CH2F, CHF2 und CF3 verschieden.
Bevorzugt ist R17 dabei ausgewählt unter d-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), d-C4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4-Cyanoalkyl), Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl (bevorzugt d- C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, CrC4-Alkylcarbonyl, Ami- nocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-Fluoralkylaminocarbonyl, Di-(d-C4-alkyl)- aminocarbonyl, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4- Alkylaminosulfonyl, d-C4-Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(d-C4-alkyl)-aminosulfonyl und Di- (Ci-C4-fluoralkyl)-aminosulfonyl. Besonders bevorzugt ist R17 ausgewählt unter CrC4- Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), d-C4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4-Cyanoalkyl), Ci-C4-Alkoxy-d-C4-alkyl (bevorzugt Ci-C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Fluorcycloalkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4- Fluoralkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(d-C4-fluoralkyl)- aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Ci-C4-Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl und Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-aminosulfonyl, stärker bevorzugt unter d-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), d-C4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4- Cyanoalkyl), Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl (bevorzugt CrC4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), C3-C6- Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl und noch stärker bevorzugt unter Ci-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), Ci-C4-Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl und Di-(CrC4- alkyl)-aminosulfonyl. Insbesondere steht R17 für Ci-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4- Fluoralkyl), vor allem für Fluorethyl, wie insbesondere 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl, für Ci-C4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4-Cyanoalkyl), vor allem für 2- Cyanoethyl, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl (bevorzugt d-C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), vor allem für 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl, oder für C3-C6-Cycloalkyl, vor allem für Cyclopropyl.
Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung der Ausführungsform C.1.1 betrifft Verbindun- gen I. C
Figure imgf000038_0001
worin
Ar, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X1, und X2 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen; X3 und X4 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass sie nicht gleichzeitig für N stehen; und R17 ausgewählt ist unter d-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), CrC4-
Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, d- C4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-
Fluoralkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(d-C4-fluoralkyl)- aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Ci-C4- Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl und Di-(d-C4-fluoralkyl)- aminosulfonyl.
Besonders bevorzugt ist R17 in Formel I. C ausgewählt unter d-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), CrC4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4-Cyanoalkyl), d-C4-Alkoxy-d-C4- alkyl (bevorzugt Ci-C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Fluoralkylaminocarbonyl, Di-(CrC4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(CrC4-fluoralkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, d-C4- Alkylaminosulfonyl, Ci-C4-Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl und Di- (CrC4-fluoralkyl)-aminosulfonyl, stärker bevorzugt unter d-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2- C4-Fluoralkyl), CrC4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4-Cyanoalkyl), d-C4-Alkoxy-d-C4-alkyl (bevorzugt d-C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, d-C4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-
Alkylaminosulfonyl und Di-(d-C4-alkyl)-aminosulfonyl und noch stärker bevorzugt unter d-d-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), d-C4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4- Cyanoalkyl), Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl (bevorzugt CrC4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), C3-C6- Cycloalkyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl und Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl. Insbeson- dere steht R17 in Formel I. C für Ci-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl), vor allem für Fluorethyl, wie insbesondere 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl, für d- C4-Cyanoalkyl (bevorzugt C2-C4-Cyanoalkyl), vor allem für 2-Cyanoethyl, d-C4-Alkoxy-d- C4-alkyl (bevorzugt d-C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl), vor allem für 2-Methoxyethyl oder 2- Ethoxyethyl, oder für C3-C6-Cycloalkyl, vor allem für Cyclopropyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I. C steht eine der Variablen X3, X4 für N und die andere steht für CH.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht dabei X3 für N und X4 steht für CH. In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform steht X3 für CH und X4 steht für N.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform stehen beide Variablen X3, X4 für CH.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I. C hat Ar eine der oben als bevorzugt oder besonders bevorzugt angegebenen Bedeutungen. Insbesondere steht Ar für Phenyl. In diesem Fall sind R1 in der 2-Position, R2 in der 3-Position und R3 in der 4-Position, jeweils bezogen auf die 1 -Position der Bindungsstelle an die Sulfonylgrup- pe gebunden. Bezüglich bevorzugter und besonders bevorzugter Bedeutungen der Sub- stituenten R1, R2 und R3 wird auf die vorhergehenden Ausführungen Bezug genommen. Speziell steht R1 für H oder Methoxy, R2 für H und R3 für H oder Methoxy. Noch spezieller steht R1 für Methoxy, R2 für H und R3 für Methoxy.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I. C haben R5 und R6 eine der oben als bevorzugt oder besonders bevorzugt angegebenen Bedeutungen. Insbesondere steht R5 für Ethoxy und R6 steht für H. X2 steht dabei für N oder CH und speziell für N.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I. C ist R7 in der 5- Position und R8 ist in der 6-Position des 2,3-Dihydroindol-2-on-Rings gebunden. Vorzugsweise haben dabei R7 und R8 eine der oben als bevorzugt oder besonders bevorzugt angegebenen Bedeutungen. Insbesondere steht R7 für CN und R8 steht für H oder F, oder R7 für Cl und R8 steht für H oder F.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I. C steht X1 für NR9 oder O. Vorzugsweise steht R9 dabei für H oder Methyl und speziell für H. Speziell steht X1 für NR9, wobei R9 vorzugsweise für H oder Methyl und speziell für H steht.
Selbstverständlich ist auch jede denkbare Kombination der einzelnen bevorzugten Aus- führungsformen der jeweiligen Substituenten der Verbindung I. C Gegenstand der Erfindung.
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform der Ausführungsform C.1 (Ausführungsform C.1.2) ist R12 ausgewählt unter Piperidinyl und Piperazinyl, die über eine Gruppe B gebunden sind und einen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 tragen, wobei B, R17 und R18 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben oder nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
R18 steht vorzugsweise für CrC4-AIkVl und insbesondere für Methyl.
Bevorzugt tragen der Piperidinyl- bzw. Piperazinylrest R12 jedoch keinen Substituenten R18.
Besonders bevorzugt steht in der Ausführungsform C.1.2 R4 für Piperidin-1-yl, das R12 über eine Gruppe B gebunden in der 4-Position trägt, wobei R12 für Piperidin-1-yl, Piperi- din-4-yl oder Piperazin-4-yl steht, oder R4 steht für Piperazin-1-yl, das R12 über eine Gruppe B gebunden in der 4-Position trägt, wobei R12 für Piperidin-4-yl steht. Stärker bevorzugt steht R4 für Piperidin-1-yl, das R12 über eine Gruppe B gebunden in der 4-Position trägt, wobei R12 für Piperidin-4-yl oder Piperazin-4-yl steht, oder R4 steht für Piperazin-1- yl, das R12 über eine Gruppe B gebunden in der 4-Position trägt, wobei R12 für Piperidin-4- yl steht.
Dabei ist es bevorzugt, dass der Piperidin-4-yl-Ring bzw. der Piperazin-4-yl-Ring R12 in der 1 -Position einen Rest R17 tragen, der eine der oben angegebenen oder vorzugsweise eine nachstehend als bevorzugt angegebenen Bedeutungen besitzt.
Bevorzugt ist R17 dabei ausgewählt unter Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, d-C4-Fluoralkyl, d- C4-Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, CrC4- Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, d-C4-Alkylaminocarbonyl, d-C^Fluoralkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(d-C4-fluoralkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4- Alkylaminosulfonyl, CrC^Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(CrC4-alkyl)-aminosulfonyl und Di- (CrC4-fluoralkyl)-aminosulfonyl. Besonders bevorzugt ist R17 ausgewählt unter Wasserstoff, d-C4-Alkyl, d-C4-Fluoralkyl (bevorzugt C2-C4-Fluoralkyl) und C3-C6-Cycloalkyl, stärker bevorzugt unter Wasserstoff, CrC3-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopro- pyl, CrC3-Fluoralkyl, wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2- Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl (bevorzugt C2-C4- Fluoralkyl, wie 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl und 2,2,2- Trifluorethyl), und Cyclopropyl, noch stärker bevorzugt unter Wasserstoff und Ci-C3-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, und insbesondere unter Wasserstoff, Methyl und Ethyl. Speziell steht R17 für Methyl.
B ist in der Ausführungsform C.1.2 vorzugsweise ausgewählt unter CO und CH2 und steht insbesondere für CO.
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform der Ausführungsform C.1 (Ausführungsform C.1.3) steht R12 für einen gesättigten heteromonocyclischen 4- oder 5- gliedrigen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der einen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 trägt und der auch über eine Grup- pe B gebunden sein kann, wobei B, R17 und R18 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben oder nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
R18 steht vorzugsweise für d-C4-Alkyl und insbesondere für Methyl.
Bevorzugt trägt der heteromonocyclische Rest in R12 jedoch keinen Substituenten R18.
Der heteromonocyclische Rest R12 ist vorzugsweise ausgewählt unter Azetidinyl, insbesondere Azetidin-3-yl oder Azetidin-1-yl, und Pyrrolidinyl, insbesondere Pyrrolidin-3-yl oder Pyrrolidin-1-yl, und steht besonders bevorzugt für Azetidinyl und insbesondere für Azetidin-3-yl oder Azetidin-1-yl.
Bevorzugt trägt der heteromonocyclische 4- oder 5-gliedrigen Rest R12 den Substituenten
R17 in der 1 -Position, wenn er über die 3-Position an den Rest R4 bzw. die Gruppe B gebbuunnddeenn iisstt,, ooddeerr iinn ddeerr 33-Position, wenn er über die 1 -Position an den Rest R4 bzw. die Gruppe B gebunden ist.
Bevorzugt ist R17 dabei ausgewählt unter Wasserstoff, CrC4-Alkyl, d-C4-Fluoralkyl, d- C4-Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, CrC4-Fluoralkylcarbonyl, d-C4-Alkoxycarbonyl, d-C4-Fluoralkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Fluoralkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, d-C4- Alkylaminosulfonyl, d-d-Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl und Di- (Ci-C4-fluoralkyl)-aminosulfonyl. Besonders bevorzugt ist R17 ausgewählt unter Wasser- stoff, d-d-Alkyl, Amino, d-d-Alkylamino, Di-(d-C4-alkyl)-amino, d-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(d-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl, und stärker bevorzugt unter Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Amino, Ci-C4-Alkylamino und Di-(Ci-C4-alkyl)-amino.
Wenn in Ausführungsform C.1.3 der Rest R12 über eine Gruppe B gebunden ist, so ist B vorzugsweise ausgewählt unter NR22, CO und CH2, besonders bevorzugt unter NR22 und CO und steht insbesondere für NR22. R22 steht dabei vorzugsweise für H oder Ci-C4-Alkyl und insbesondere für H oder Methyl.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform C.2) steht R12 für einen gesättigten heterobicyclischen 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der einen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 trägt und der auch über eine Gruppe B gebunden sein kann, wobei B, R17 und R18 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben oder nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
R -> 18 steht vorzugsweise für d-C4-Alkyl und insbesondere für Methyl.
Bevorzugt trägt der heterobicyclische Rest R12 jedoch keinen Substituenten R18.
Der heterobicyclische Rest R12 ist vorzugsweise ausgewählt unter Resten der folgenden Formeln
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
wobei R17 und die Bindungsstelle zu R4 bzw. zur Gruppe B sich auch an einem Stickstoffatom befinden können (und H in obigen Formeln ersetzen);
und besonders bevorzugt unter Resten der folgenden Formeln
Figure imgf000044_0003
worin R17 wie oben definiert ist.
Bevorzugt ist R17 dabei ausgewählt unter Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl, d- C4-Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, d-C4-Fluoralkylcarbonyl, d-C4-Alkoxycarbonyl, d-C4-Fluoralkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, d-C4-Alkylaminocarbonyl, d-C4-Fluoralkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4- Alkylaminosulfonyl, Ci-C4-Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(d-C4-alkyl)-aminosulfonyl und Di- (CrC4-fluoralkyl)-aminosulfonyl. Besonders bevorzugt ist R17 ausgewählt unter Wasserstoff, d-C4-Alkyl, Amino, Ci-C4-Alkylamino, Di-(Ci-C4-alkyl)-amino, d-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Di-(d-C4-alkyl)-aminosulfonyl, und stärker bevorzugt unter Wasserstoff, d-C4-Alkyl, Amino, Ci-C4-Alkylamino und Di-(Ci-C4-alkyl)-amino. Noch stärker bevorzugt steht R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CrC4-Fluoralkyl oder C3-C6- Cycloalkyl und insbesondere für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, d-C3-Fluoralkyl, wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl, oder Cyclopropyl. Speziell steht R17 für Wasserstoff oder d-C4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, und noch spezieller für Wasserstoff oder Methyl.
Wenn in Ausführungsform C.2 der Rest R12 über eine Gruppe B gebunden ist, so ist B vorzugsweise ausgewählt unter NR22, CO und CH2, besonders bevorzugt unter NR22 und CO und steht insbesondere für CO. R22 steht dabei vorzugsweise für H oder CrC4-AIkVl und insbesondere für H oder Methyl.
In einer speziellen Ausführungsform ist der heterobicyclische Rest R12 direkt, d.h. nicht über die Gruppe B, an R4 gebunden.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform C.3) steht R12 für einen gesättigten heteromonocyclischen oder heterobicyclischen 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der einen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 trägt und der über eine Gruppe B gebunden ist, wobei B, R17 und R18 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben oder nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
R18 steht vorzugsweise für d-C4-Alkyl und insbesondere für Methyl.
BBeevvoorrzzuuggtt ttrrääggtt der heteromonocyclische oder heterobicyclische Rest R12 jedoch keinen Substituenten R18.
Der heteromonocyclische Rest R12 ist vorzugsweise 4-, 5- oder 6-gliedrig. Besonders be- vorzugt ist der heteromonocylische Rest ausgewählt unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperi- dinyl und Piperazinyl und stärker bevorzugt unter Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-1- yl, Piperidin-4-yl und Piperazin-1-yl.
Der heterobicyclische Rest R12 ist vorzugsweise 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrig. Besonders bevorzugt ist der heterobicylische Rest ausgewählt unter den bei C.2 beschriebenen Resten.
In Ausführungsform C.3 ist B vorzugsweise ausgewählt unter NR22, CO und CH2 und besonders bevorzugt unter NR22 und CO. R22 steht dabei vorzugsweise für H oder d-C4- Alkyl und insbesondere für H oder Methyl. In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform C.4) steht R12 für NR15R16, wobei R15 und R16 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben oder nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
Bevorzugt steht R15 dabei für H oder d-C4-Alkyl und insbesondere für H oder Methyl.
Bevorzugt steht R16 dabei für CrC4-Alkyl, das gegebenenfalls durch Cyano, d-C4-Alkoxy, Amino, d-C4-Alkylamino oder Di-(d-C4-alkyl)-amino substituiert ist, besonders bevorzugt für C2-C4-Alkyl, das durch Cyano, d-C4-Alkoxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino oder Di-(CrC4- alkyl)-amino substituiert ist, und insbesondere für C2-C4-Alkyl, das durch d-C4-Amino, Cr C4-Alkylamino oder Di-(CrC4-alkyl)-amino substituiert ist.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform C.5) steht R12 für d- C6-Alkyl, das durch Cyano, d-C4-Alkoxy, Amino, CrC4-Alkylamino oder Di-(d-C4-alkyl)- amino substituiert sein kann, besonders bevorzugt für d-Cβ-Alkyl, das durch Cyano, Cr C4-Alkoxy, Amino, CrC4-Alkylamino oder Di-(CrC4-alkyl)-amino substituiert ist und insbesondere für d-C4-Alkyl, das durch Amino, CrC4-Alkylamino oder Di-(CrC4-alkyl)-amino substituiert ist.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform (Ausführungsform D) steht R4 für einen gesättigten 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen heterobicylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der über ein Stickstoffatom an die Carbonylgruppe des Restes -X1-CO- gebunden ist und der einen Rest R12 sowie gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Sub- stituenten R13 trägt, wobei R12 und R13 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der oben oder nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
Vorzugsweise trägt der heterobicyclische Rest R4 keinen Substituenten R13.
Der heterobicyclische Rest R4 ist vorzugsweise ausgewählt unter Resten der folgenden Formeln
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
wobei R12 sich auch an einem Stickstoffatom befinden kann, wenn der bicyclische Ring zwei Ring-Stickstoffatome enthält (und H an diesen Stickstoffatomen ersetzt) und wobei R12 auch über eine Gruppe B gebunden sein kann;
und besonders bevorzugt unter Resten der folgenden Formeln
Figure imgf000047_0004
wobei B und R s12 eine der oben angegebenen allgemeinen oder vorzugsweise eine der nachstehenden Bedeutungen besitzen.
Vorzugsweise steht R12 für einen A-, 5- oder β-gliedrigen gesättigten heteromonocycli- schen Rest, der auch über eine Gruppe B gebunden sein kann und der einen Rest R17 trägt. Bevorzugt steht R12 für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl. Wenn R12 über eine Gruppe B gebunden ist, so ist diese bevorzugt ausgewählt unter CH2, CO und NR22 und besonders bevorzugt unter CO und NR22. R22 steht dabei vorzugsweise für H oder Methyl. R17 ist vorzugsweise ausgewählt unter Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, CrC4- Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, CrC4-Cyanoalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, und C3-C6- Fluorcycloalkyl, besonders bevorzugt unter Wasserstoff, d-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, stärker bevorzugt unter Wasserstoff, d-C4-Alkyl und Cyclopropyl und insbesondere unter Wasserstoff und CrC4-Alkyl.
Beispiele für bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formeln 1.1 bis 1.22 sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon, worin die Reste X1, X2, A, R1, R3, R7, R8, R11, R12, R15, R16 und R17 die oben angegebenen allgemeinen oder insbesondere bevorzugten Bedeutungen haben und worin R12' eine der unten in den Tabellen 3999 bis 4030 angegebenen Bedeutungen hat und worin X3 und X4 für CH oder N stehen, mit der Maßgabe, dass sie in Verbindungen 1.6 und 1.14 nicht gleichzeitig für N stehen. Besonders bevorzugt haben die Reste X1, X2, A, R1, R3, R7, R8, R11, R12, R12', R15, R16 und R17 die in Tabellen 1 bis 4166 (A, R11, R12, R12', R15, R16 und R17) sowie in Tabelle A (X1, X2, R1, R3, R7, R8) angegebenen Bedeutungen.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
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Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Bevorzugte Verbindungen der Formeln 1.1 bis 1.22 sind in folgenden Tabellen 1 bis 4166 aufgeführt:
Tabelle 1
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für Azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Methylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3
Verbindungen der Formel 1.1 , worin steht, R11 für 1 -Ethylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-n-Propylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 5 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-lsopropylazetidin-3-yl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 6
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Butylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 7
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(2-Aminoethyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 8
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Methoxycarbonylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 9
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Ethoxycarbonylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 10
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Propxycarbonylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle n
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-lsopropoxycarbonylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 12
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Butoxycarbonylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 13
Verbindungen der Formel 1.1 , worin für 1-(sec-Butoxycarbonyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle n Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-lsobutoxycarbonylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 15
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(tert-Butoxycarbonyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 16
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für i-Cyclopropylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 17
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für i-Cyclopentylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 18
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für i-Cyclohexylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 19
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Azetidin-3-yl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 20 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylazetidin-3-yl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 21
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Pyrrolidin-3-yl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 22
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 23
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Piperidin-4-yl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 24 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 25
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für Pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 26
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Methylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 27 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Ethylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 28
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -n-Propylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 29
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -lsopropylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 30
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Butylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombi- nation aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 31
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 32
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Methoxycarbonylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 33 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 34
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Propxycarbonylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 35
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für i-lsopropoxycarbonylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 36
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 37
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(sec-Butoxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 38
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-lsobutoxycarbonylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 39 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(tert-Butoxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 40
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Cyclopropylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 41
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Cyclopentylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 42 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Cyclohexylpyrrolidin-3-yl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 43
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Azetidin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht Tabelle 44
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylazetidin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 45
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Pyrrolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 46 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 47
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Piperidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 48
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 49
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für Piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 50 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Methylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 51
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Ethylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 52
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -n-Propylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 53
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -lsopropylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 54
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Butylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 55 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(2-Aminoethyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 56
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Methoxycarbonylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 57
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 58
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Propxycarbonylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 59
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-lsopropoxycarbonylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 60 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 61
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(sec-Butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 62
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-lsobutoxycarbonylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht Tabelle 63
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(tert-Butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 64
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für i-Cyclopropylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 65
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1 -Cyclopentylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 66
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für i-Cyclohexylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 67 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Azetidin-3-yl)-piperidin-4-yl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 68
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylazetidin-3-yl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 69
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Pyrrolidin-3-yl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 70
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 71 Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(Piperidin-4-yl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 72
Verbindungen der Formel 1.1 , worin R11 für 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 73 bis 144
Verbindungen der Formel I.2, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 145 bis 216
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und A für 1 ,2-Ethylen steht
Tabellen 217 bis 288
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für 1 ,3-Propylen steht Tabellen 289 bis 360
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für 1 ,4-Butylen steht
Tabellen 361 bis 432 Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für CO steht
Tabellen 433 bis 504
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CH2-CO- steht
Tabellen 505 bis 576
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und A für -CO-CH2- steht
Tabellen 577 bis 648
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CH2CH2-CO- steht Tabellen 649 bis 720 Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CO-CH2CH2- steht
Tabellen 721 bis 792 Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CH2CH2CH2-CO- steht
Tabellen 793 bis 864
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CO-CH2CH2CH2- steht
Tabelle 865
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für 1 ,2-Ethylen steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 866
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für 1 ,3-Propylen steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 867
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für 1 ,4-Butylen steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 868 Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für CO steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 869
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A fUr -CH2-CO- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 870
Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A fUr -CO-CH2- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 871 Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A fUr -CH2CH2-CO- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 872 Verbindungen der Formel 1.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A fUr -CO-CH2CH2- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 873
Verbindungen der Formel I.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für -CH2CH2CH2-CO- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 874
Verbindungen der Formel I.3, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für -CO-CH2CH2CH2- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 875 bis 884
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für Pyrrolidin-1-yl steht Tabellen 885 bis 894
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für Piperidin-1-yl steht
Tabellen 895 bis 904 Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für Piperazin-1-yl steht
Tabellen 905 bis 914
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Methylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 915 bis 924
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-Ethylpiperazin-1-yl steht Tabellen 925 bis 934
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Propylpiperazin-1-yl steht Tabellen 935 bis 944
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-lsopropylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 945 bis 954 Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Butylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 955 bis 964
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-sec-Butylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 965 bis 974
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-lsobutylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 975 bis 984
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-tert-Butylpiperazin-1-yl steht Tabellen 985 bis 994
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Cyclopropylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 995 bis 1004 Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Methoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 1005 bis 1014 Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Ethoxycarbonylpiperazin-1-yl steht Tabellen 1015 bis 1024 Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Propoxycarbonylpiperazin-1-yl steht Tabellen 1025 bis 1034
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-lsopropoxycarbonylpiperazin-1-yl steht Tabellen 1035 bis 1044
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 1045 bis 1054
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-sec-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl steht Tabellen 1055 bis 1064
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-lsobutoxycarbonylpiperazin-1-yl steht Tabellen 1065 bis 1074 Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl steht Tabellen 1075 bis 1084
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(Azetidin-3-yl)-piperazin-1-yl steht Tabellen 1085 bis 1094
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-(1-Methylazetidin-3-yl)-piperazin-1-yl steht Tabellen 1095 bis 1104
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(Pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1 -yl steht Tabellen 1105 bis 11 14
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(1 -Methylpyrrolidin-3-yl)-piperazin-1 -yl steht
Tabellen 1 115 bis 1124 Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl steht
Tabellen 1 125 bis 1134
Verbindungen der Formel 1.3, worin A wie in einer der Tabellen 865 bis 874 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)-piperazin-1-yl steht
Tabellen 1 135 bis 2124
Verbindungen der Formel I.4, worin die Kombination aus R11 und A wie in einer der Tabellen 145 bis 1 134 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 2125 bis 2196
Verbindungen der Formel 1.5, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabellen 2197 bis 2268
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für 1 ,2-Ethylen steht
Tabellen 2269 bis 2340 Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für 1 ,3-Propylen steht
Tabellen 2341 bis 2412 Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für 1 ,4-Butylen steht
Tabellen 2413 bis 2484 Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für CO steht
Tabellen 2485 bis 2556
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CH2-CO- steht
Tabellen 2557 bis 2628
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und A für -CO-CH2- steht
Tabellen 2629 bis 2700
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CH2CH2-CO- steht Tabellen 2701 bis 2772
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CO-CH2CH2- steht
Tabellen 2773 bis 2844 Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Ta- bellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer
Zeile in Tabelle A entspricht und A für -CH2CH2CH2-CO- steht
Tabellen 2845 bis 2916
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 wie in einer der Tabellen 1 bis 72 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und A für -CO-CH2CH2CH2- steht
Tabelle 2917
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für 1 ,2-Ethylen steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 2918 Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für 1 ,3-Propylen steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2919 Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für 1 ,4-Butylen steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2920
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für CO steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2921
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A fUr -CH2-CO- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 2922
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A fUr -CO-CH2- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2923 Verbindungen der Formel I.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für -CH2CH2-CO- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2924
Verbindungen der Formel 1.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A fUr -CO-CH2CH2- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2925
Verbindungen der Formel I.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für -CH2CH2CH2-CO- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 2926
Verbindungen der Formel I.6, worin R11 für Azetidin-1-yl steht, A für -CO-CH2CH2CH2- steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabellen 2927 bis 2936 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für Pyrrolidin-1-yl steht
Tabellen 2937 bis 2946 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für Piperidin-1-yl steht
Tabellen 2947 bis 2956
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für Piperazin-1-yl steht
Tabellen 2957 bis 2966
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-Methylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 2967 bis 2976
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Ethylpiperazin-1-yl steht Tabellen 2977 bis 2986
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Propylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 2987 bis 2996 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-lsopropylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 2997 bis 3006
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Butylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3007 bis 3016
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-sec-Butylpiperazin-1-yl steht Tabellen 3017 bis 3026
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-lsobutylpiperazin-1-yl steht Tabellen 3027 bis 3036
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-tert-Butylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3037 bis 3046 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Cyclopropylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3047 bis 3056
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Methoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3057 bis 3066
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-Ethoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3067 bis 3076
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Propoxycarbonylpiperazin-1-yl steht Tabellen 3077 bis 3086
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-lsopropoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3087 bis 3096 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3097 bis 3106 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-sec-Butoxycarbonylpiperazin-i-yl steht
Tabellen 3107 bis 31 16 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-lsobutoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 31 17 bis 3126
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl steht
Tabellen 3127 bis 3136
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-(Azetidin-3-yl)-piperazin-1-yl steht
Tabellen 3137 bis 3146
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(1-Methylazetidin-3-yl)-piperazin-1-yl steht Tabellen 3147 bis 3156
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(Pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1 -yl steht
Tabellen 3157 bis 3166 Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl steht
Tabellen 3167 bis 3176
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht und R11 für 4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl steht
Tabellen 3177 bis 3186
Verbindungen der Formel 1.6, worin A wie in einer der Tabellen 2917 bis 2926 definiert ist, die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht und R11 für 4-(1 -Methylpiperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl steht Tabelle 3187
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Fluormethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3188
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Difluormethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3189 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Trifluormethyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3190
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2-Fluorethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3191
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2,2-Difluorethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Ta- belle A entspricht
Tabelle 3192
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2,2,2-Trifluorethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3193
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Cyanomethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3194 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2-Cyanoethyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3195 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 3-Cyanopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3196 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Methoxymethyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3197
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2-Methoxyethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3198
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 3-Methoxypropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3199
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Ethoxymethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3200
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2-Ethoxyethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3201 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 3-Ethoxypropyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3202
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Cyclopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3203
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Cyclobutyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3204
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Cyclopentyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3205
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Cyclohexyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3206 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2-Fluorcyclopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3207
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für 2,2-Difluorcyclopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in
Tabelle A entspricht
Tabelle 3208
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Carboxyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3209
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Aminocarbonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3210
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Methylaminocarbonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 321 1 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Dimethylaminocarbonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3212 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Aminosulfonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3213 Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Methylaminosulfonyl steht, X3 für N steht,
X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3214
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 für Dimethylaminosulfonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in
Tabelle A entspricht
Tabellen 3215 bis 3242
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 wie in einer der Tabellen 3187 bis 3214 definiert ist, X3 für CH steht, X4 für N steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3243 bis 3270
Verbindungen der Formel 1.7, worin R17 wie in einer der Tabellen 3187 bis 3214 definiert ist, X3 für CH steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3271
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für H steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3272 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Methyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3273
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Ethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3274
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für n-Propyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3275
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Isopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3276
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für n-Butyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3277 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für sec-Butyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3278
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Isobutyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3279
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für tert-Butyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3280
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Fluormethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3281
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Difluormethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3282 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Trifluormethyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3283 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2-Fluorethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3284 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2,2-Difluorethyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3285
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2,2,2-Trifluorethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in
Tabelle A entspricht
Tabelle 3286
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Cyanomethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Ta- belle A entspricht
Tabelle 3287
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2-Cyanoethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3288
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 3-Cyanopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3289 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Methoxymethyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3290
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2-Methoxyethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3291
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 3-Methoxypropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3292
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Ethoxymethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3293
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2-Ethoxyethyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3294 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 3-Ethoxypropyl steht, X3 für N steht, X4 für
CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3295
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Cyclopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3296
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Cyclobutyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3297
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Cyclopentyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3298
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Cyclohexyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3299 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2-Fluorcyclopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3300 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für 2,2-Difluorcyclopropyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3301 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Carboxy steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3302
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Aminocarbonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3303
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Methylaminocarbonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3304
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Dimethylaminocarbonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3305
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Aminosulfonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3306 Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Methylaminosulfonyl steht, X3 für N steht,
X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3307
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 für Dimethylaminosulfonyl steht, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in
Tabelle A entspricht
Tabellen 3308bis 3344
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist, X3 für CH steht, X4 für N steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabellen 3345 bis 3381
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist, X3 für CH steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabellen 3382 bis 3418
Verbindungen der Formel 1.8, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist, X3 für N steht, X4 für N steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3419 bis 3455 Verbindungen der Formel 1.9, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3456 bis 3492
Verbindungen der Formel 1.10, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 defi- niert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3493 bis 3529
Verbindungen der Formel 1.1 1 , worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist, X3 für N steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3530 bis 3566
Verbindungen der Formel 1.1 1 , worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist, X3 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabellen 3567 bis 3603
Verbindungen der Formel 1.12, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3604 bis 3640 Verbindungen der Formel 1.13, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3641 bis 3677 Verbindungen der Formel 1.14, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3678 bis 3714 Verbindungen der Formel 1.15, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist, X3 für N steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3715 bis 3751
Verbindungen der Formel 1.14, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 defi- niert ist, X3 für CH steht, X4 für N steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und
X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3752 bis 3788
Verbindungen der Formel 1.15, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist, X3 für CH steht, X4 für CH steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3789 bis 3825
Verbindungen der Formel 1.16, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabellen 3826 bis 3862
Verbindungen der Formel 1.17, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3863 bis 3899 Verbindungen der Formel 1.18, worin R17 wie in einer der Tabellen 3271 bis 3307 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3900
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für H steht und die Kombina- tion aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3901
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Methyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3902 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3903
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Propyl steht und die Kom- bination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3904
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Isopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3905 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für n-Butyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3906
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für sec-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3907
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Isobutyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3908
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für tert-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3909
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Methoxymethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3910
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-Methoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3911 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 3-Methoxypropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3912 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Ethoxymethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3913 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-Ethoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3914
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-Ethoxypropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3915
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für Cyanomethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 3916
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-Cyanoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3917
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 3-Cyanopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3918 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-Aminoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3919
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-(Methylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3920
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-(Dimethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3921
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-(Ethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3922
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 2-(Diethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3923 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 3-Aminopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3924
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 3-(Methylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3925
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 3-(Dimethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3926
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 3-(Ethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3927
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 3-(Diethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3928 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 4-Aminobutyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 3929 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 4-(Methylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3930 Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 4-(Dimethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3931
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 4-(Ethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3932
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für H steht, R16 für 4-(Diethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabellen 3933bis 3965
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für Methyl steht, R16 wie in einer der Tabellen
3900 bis 3932 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabellen 3966 bis 3998
Verbindungen der Formel 1.19, worin R15 für Ethyl steht, R16 wie in einer der Tabellen
3900 bis 3932 definiert ist und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 3999 Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Methyl steht und die Kombination aus R1,
R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4000
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Ethyl steht und die Kombination aus R1,
R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4001
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Propyl steht und die Kombination aus R1,
R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4002
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Isopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4003
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für n-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4004 Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für sec-Butyl steht und die Kombination aus
R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4005
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Isobutyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4006
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für tert-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4007
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Methoxymethyl steht und die Kombinati- on aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4008
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 2-Methoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4009 Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 3-Methoxypropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4010
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Ethoxymethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4011
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 2-Ethoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4012
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 2-Ethoxypropyl steht und die Kombinati- on aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4013
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für Cyanomethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4014 Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 2-Cyanoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4015
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 3-Cyanopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4016
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 2-Aminoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4017 Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 2-(Methylamino)-ethyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4018
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 2-(Dimethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4019
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 2-(Ethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4020
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 2-(Diethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4021
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 3-Aminopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4022 Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 3-(Methylamino)-propyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4023
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 3-(Dimethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4024
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 3-(Ethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4025
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 3-(Diethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4026
Verbindungen der Formel 1.20, worin R12' für 4-Aminobutyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4027 Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 4-(Methylamino)-butyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4028
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 4-(Dimethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4029
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 4-(Ethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4030
Verbindungen der Formel I.20, worin R12' für 4-(Diethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4031
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Azetidin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4032 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Azetidin-2-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4033
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4034
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-Methylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4035
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1 -Ethylazetidin-3-yl steht und die Kombi- nation aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4036
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-Propylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4037 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-lsopropylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4038
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2-Fluorethyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4039
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2,2-Difluorethyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4040
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4041 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-Cyclopropylazetidin-3-yl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4042
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Pyrrolidin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4043
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Pyrrolidin-2-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4044
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4045
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1 -Methylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4046 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1 -Ethylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4047
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-Propylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4048 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1 -lsopropylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4049
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2-Fluorethyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4050
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2,2-Difluorethyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 4051
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4052
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1 -Cyclopropylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4053
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Piperidin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4054
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Piperidin-2-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4055 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Piperidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4056
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4057
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-Methylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4058
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1 -Ethylpiperidin-4-yl steht und die Kombi- nation aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4059
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1 -Propylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4060 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-lsopropylpiperidin-4-yl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4061
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2-Fluorethyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 4062
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2,2-Difluorethyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4063
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4064 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Piperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4065
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-Methylpiperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4066
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-Ethylpiperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4067
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-Propylpiperazin-1-yl steht und die Kom- bination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4068
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-lsopropylpiperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4069 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-(2-Fluorethyl)-piperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4070 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-(2,2-Difluorethyl)-piperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4071
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-(2,2,2-Trifluorethyl)-piperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4072
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-Cyclopropylpiperazin-1-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4073
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Methyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4074
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4075
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4076 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Isopropyl steht und die Kombination aus
R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4077
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für n-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4078
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für sec-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4079
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Isobutyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4080
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für tert-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4081 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Methoxymethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4082
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-Methoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4083
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 3-Methoxypropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4084
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Ethoxymethyl steht und die Kombination aus R1 , R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4085
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-Ethoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4086 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-Ethoxypropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4087
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für Cyanomethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4088
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-Cyanoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4089
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 3-Cyanopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4090
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-Aminoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4091 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-(Methylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4092
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-(Dimethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4093
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-(Ethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4094 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 2-(Diethylamino)-ethyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4095
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 3-Aminopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4096
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 3-(Methylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4097
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 3-(Dimethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4098
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 3-(Ethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4099 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 3-(Diethylamino)-propyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4100
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-Aminobutyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4101
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-(Methylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4102
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-(Dimethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4103
Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-(Ethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4104 Verbindungen der Formel 1.21 , worin R12 für 4-(Diethylamino)-butyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4105
Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für Azetidin-2-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4106
Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für Azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4107
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-Methylazetidin-3-yl steht und die Kom- bination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4108
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1 -Ethylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4109 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-Propylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 41 10
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-lsopropylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 41 11
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2-Fluorethyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 41 12
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2,2-Difluorethyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 41 13
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-azetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht Tabelle 41 14
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für i-Cyclopropylazetidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 41 15 Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für Pyrrolidin-2-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 41 16
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 41 17
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1 -Methylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 41 18
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1 -Ethylpyrrolidin-3-yl steht und die Kom- bination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4119
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-Propylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4120 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1 -lsopropylpyrrolidin-3-yl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4121
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2-Fluorethyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht
Tabelle 4122
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2,2-Difluorethyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4123
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-pyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4124 Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für 1 -Cyclopropylpyrrolidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4125
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Piperidin-2-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4126
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Piperidin-3-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4127 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4128
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-Methylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4129
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1 -Ethylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4130
Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für 1 -Propylpiperidin-4-yl steht und die Kom- bination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4131
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-lsopropylpiperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4132 Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für 1-(2-Fluorethyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4133
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2,2-Difluorethyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4134
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-piperidin-4-yl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A ent- spricht Tabelle 4135
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Methyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4136 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Ethyl steht und die Kombination aus R1,
R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4137
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4138
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Isopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4139
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für n-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4140
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für sec-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4141 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Isobutyl steht und die Kombination aus
R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4142
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für tert-Butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4143
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Methoxymethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4144
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-Methoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4145
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 3-Methoxypropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4146 Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für Ethoxymethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4147
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-Ethoxyethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4148
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-Ethoxypropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4149 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für Cyanomethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4150
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-Cyanoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4151
Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für 3-Cyanopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4152
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-Aminoethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4153
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-(Methylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4154 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-(Dimethylamino)-ethyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4155
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-(Ethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4156
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 2-(Diethylamino)-ethyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4157
Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für 3-Aminopropyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4158
Verbindungen der Formel I.22, worin R 312 für 3-(Methylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4159 Verbindungen der Formel 1.22, worin R12 für 3-(Dimethylamino)-propyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4160
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 3-(Ethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4161
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 3-(Diethylamino)-propyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4162
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 4-Aminobutyl steht und die Kombination aus R1 , R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4163
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 4-(Methylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4164 Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 4-(Dimethylamino)-butyl steht und die
Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle 4165
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 4-(Ethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht Tabelle 4166
Verbindungen der Formel I.22, worin R12 für 4-(Diethylamino)-butyl steht und die Kombination aus R1, R3, R7, R8, X1 und X2 jeweils einer Zeile in Tabelle A entspricht
Tabelle A:
Figure imgf000098_0001
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Unter den oben genannten Verbindungen 1.1 bis 1.22 sind Verbindungen der Formeln 1.1 , I.2, I.3, I.4, I.5, I.6, I.7, I.8, 1.11 , 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16, 1.19 und 1.20, worin die Reste X1, X2, R1, R3, R7und R8 jeweils die in der Tabelle A pro Zeile genannten Bedeutungen annehmen, und die Reste X3, X4, R11, R12', R15, R16, R17 und A eine der in den Tabellen 1 bis 4166 zu den einzelnen Verbindungen genannten Bedeutungen annehmen, besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I weisen in der 3-Position des 2-Oxindolrings ein Chiralitätszentrum auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für den Fall, dass nur dieses Asymmetriezentrum und keine Chiralitätsachse/-ebene im jeweiligen Molekül existiert, als ein 1 :1 -Gemisch von Enantiomeren (Racemat) oder als ein nicht- racemisches Gemisch von Enantiomeren, in dem eines der beiden Enantiomere, entweder das die Schwingungsebene von linear polarisiertem Licht nach links drehende (d.h. minusdrehende) Enantiomer (im Folgenden (-)-Enantiomer) oder das die Schwingungs- ebene von linear polarisiertem Licht nach rechts drehende (d.h. plusdrehende) Enantiomer (im Folgenden (+)-Enantiomer), angereichert ist, oder als im Wesentlichen enantio- merenreine Verbindungen, also als im Wesentlichen enantiomerenreines (-)-Enantiomer oder (+)-Enantiomer, vorliegen. Wenn bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein einziges Asymmetriezentrum und keine Chiralitätsachse/-ebene existiert, kann man ein nicht- racemisches Gemisch auch als ein Gemisch von Enantiomeren definieren, in welchem entweder das R- oder das S-Enantiomer überwiegt. Im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen können dementsprechend auch als im Wesentlichen enantiomerenreines R-Enantiomer bzw. im Wesentlichen enantiomerenreines S-Enantiomer definiert werden. Wenn mehr als ein Asymmetriezentrum und/oder eine Chiralitätsachse/-ebene existiert, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als reine Diastereomere oder als Diastere- omerengemisch vorliegen.
Unter „im Wesentlichen enantiomerenreinen Verbindungen" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Verbindungen, die einen Enantiomerenüberschuss (enan- tiomeric excess, ee; % ee = (R-S)/(R+S) x 100 bzw. (S-R)/(S+R) x 100) von wenigstens 80 % ee, vorzugsweise wenigsten 85 % ee, stärker bevorzugt wenigstens 90 % ee, noch stärker bevorzugt wenigstens 95 % ee und insbesondere wenigstens 98 % ee aufweisen.
In einer Ausführungsform der Erfindung liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen als im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen vor. Besonders bevorzugt sind Ver- bindungen, die einen Enantiomerenüberschuss von wenigstens 85 % ee, stärker bevorzugt von wenigstens 90 % ee, noch stärker bevorzugt von wenigstens 95 % ee und insbesondere von wenigstens 98 % ee aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Stereoisomere (Enantiomere, Diastere- omere) der Verbindungen I als auch deren Gemische, z.B. Gemische, in denen ein Stereoisomer in angereichter Form vorliegt, bei Enantiomerengemischen aber auch die Race- mate. Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen Salze und die Prodrugs der reinen Stereoisomere von Verbindungen I sowie die Stereoisomerenge- mische in Form der pharmazeutisch verträglichen Salze und der Prodrugs von Verbindungen I.
Im Folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindol-Derivate beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung der in WO 2005/030755 und WO 2006/005609 beschriebenen Vorschriften zur Synthese analoger Verbindungen erfolgen und ist beispielhaft in den Syntheseschemata 1 bis 3 skizziert. In diesen Syntheseschemata besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I.
Die 3-Hydroxy-1 ,3-dihydroindol-2-one IV können durch Addition von metallierten Phenyl- derivaten oder Heterocyclen III an die 3-Ketogruppe der lsatine Il erhalten werden. Die metallierten Phenylderivate oder Heterocyclen, wie beispielsweise die entsprechenden Grignard- (Mg) oder Organyllithium-Verbindung, können in üblicher Weise aus Halogenoder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li- Verbindungen, enthalten. Die lsatine Il sind entweder kommerziell erhältlich oder wurden in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt (Advances in Hetero- cyclic Chemistry, A.R. Katritzky and AJ. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001 ).
Die 3-Hydroxyoxindole IV, die im 6-Ring-Aromaten beispielsweise in der 4-, 5-, 6- oder 7- Position als Rest R7 oder R8 ein lod enthalten, können mit KCN oder Zn(CN)2 unter Pd(O)- Katalyse in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch unter Zusatz von Basen wie K2CO3 oder anderen Carbonaten oder Aminen, bei höherer Temperatur in das analoge cyanhaltige 3-Hydroxyoxindol IV überführt werden. Als Pd(0)-Salze kann man zum Beispiel Übergangsmetallkomplexe nehmen, die in situ aus PdCI2 oder PdOAc2 durch Zugabe von Phosphinen wie Tris(ortho-tolyl)phosphin herge- stellt werden. Ebenso können kommerzielle Palladium-Komplexe wie beispielsweise der Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und / oder Zusätze von Phosphin- Liganden eingesetzt werden. Die Cyanierung 5-lod-substituierter Oxindole ist beispels- weise in WO 2005/030755 und in WO 2006/005609 beschrieben.
Die 3-Hydroxyoxindole IV können in die Verbindungen V überführt werden, welche eine Fluchtgruppe LG' in 3-Stellung tragen, wobei die Fluchtgruppe LG' eine übliche Abgangsgruppe ist, wie zum Beispiel Chlorid, Bromid, Mesylat oder Tosylat. Das Zwischenprodukt V mit zum Beispiel LG' = Chlor kann durch Behandlung des Alkohols IV mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, hergestellt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen I, worin X1 für NR9 steht, können die Verbindungen V anschließend mit Aminen NH2R9 in einer Substitutionsreaktion zu den Aminen VI umgesetzt werden. Diese Substitutionsreaktion kann in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines nicht nucleophilen Amins, wie Diisopropylethylamin, durchgeführt werden. Die Verbindungen VI können anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden VII nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-te/f-butylat oder Natriumhydrid in DMF, in das sulfonylierte Produkt VIII überführt werden. Die eingesetzten Sulfonsäurechloride VII können entweder käuflich erworben oder nach bekannten Verfah- ren (zum Beispiel J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)) hergestellt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen I, worin X1 für O steht, können die Verbindungen IV wie zuvor für die Verbindungen VI beschrieben mit Sulfonsäurechloriden VII in das sulfonylierte Produkt VIII überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können auf verschiedenen Wegen, ausgehend von den sulfonylierten Verbindungen VIII, hergestellt werden: (i) Umsetzung mit einer Verbindung R4=C=O (R4 steht dabei für eine über N gebundene Gruppe); oder (ii) Umsetzung mit Carbonsäurechloriden R4-CO-CI in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin; oder (iii) Aktivierung mit Chlorameisensäurephenylester in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, zu einem Phenylcarbamat/-carbonat und anschließende Umsetzung mit Verbindungen R4-H, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und unter Zusatz von Hilfsbasen wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Die Verbindungen R4-H können entweder käuflich erworben oder nach Literatur-bekannten Methoden hergestellt werden.
SYNTHESESCHEMA 1
H
Figure imgf000109_0001
Mg oder Lithium-organische Reagenzien
Figure imgf000109_0002
(Leaving Group) Cl
Figure imgf000109_0003
Ph = Phenyl; Xη = NR9 oder 0 Die Reihenfolge der Syntheseschritte kann auch variiert werden, wie Reaktionsschema 2 zeigt. So können die Verbindungen IV oder VI zuerst (i) mit einer Verbindung R4=C=O oder (ii) mit einem Carbonsäurechlorid R4-CO-CI in Gegenwart einer Base oder (iii) mit Chlorameisensäurephenylester in Gegenwart einer Base und anschließend mit einer Verbindung R4-H in die Verbindung IX überführt werden, die anschließend mit einem Sulfo- nylchlorid VII zur Verbindung I umgesetzt wird.
SYNTHESESCHEMA 2
Figure imgf000110_0001
IV (X1 = O) IX VI (X1 = NR9)
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Ph = Phenyl; Xη = NRa oder O
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine 2-Oxoethyl-Gruppe in der 3-Stellung tragen (X1 = CH2), kann wie in Syntheseschema 3 gezeigt erfolgen. Die Einführung der Essigsäure-Gruppierung kann wie in WO
2006/005609 beschrieben in einer 4-Stufen-Sequenz (1. Substitution der Fluchtgruppe LG' in V mit dem Natriumsalz von Dimethylmalonat, 2. Verseifung der ersten Estergruppe, 3. thermische Decarboxylierung, 4. Verseifung der zweiten Estergruppe) erfolgen. Eine über N gebundene Gruppe R4 kann unter Verwendung der aus der Peptid-Chemie be- kannten Standard-Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel EDC (N-(3-
Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid) und HOBT (1-Hydroxy- benzotriazol) in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, oder BOP (1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Diisopropyethylamin, an die Carbonsäure XII gekuppelt werden. Die Sulfonylierung kann durch Deprotonierung der Kupplungsprodukte XIII mit einer starken Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-te/f-butylat, und anschließende Behandlung mit Sulfonsäurechloriden VII in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMF, erfolgen und führt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I mit X1 = CH2.
SYNTHESESCHEMA 3
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Xl
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XII XIII
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Me = Methyl .; X V1' - = CH2
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Prodrug davon, wie vorstehend ausgeführt, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Geeignete Träger hängen unter anderem von der Darreichungsform des Mittels ab und sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Einige geeignete Träger sind weiter unten beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Va- sopressin-abhängigen Krankheiten.
Vasopressin-abhängige Krankheiten sind solche, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopres- sin-Spiegel zeigen, der unmittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann. Anders ausgedrückt sind Vasopressin-abhängige Krankheiten solche, die durch Modulation des Vasopressinrezeptors, beispielsweise durch Gabe eines Vasopressinrezeptorligan- den (Agonist, Antagonist, partieller Antagonist/Agonist, inverser Agonist etc.), beeinflusst werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Diabetes, Insulin-Resistenz, Enuresis nocturna, Inkontinenz und Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten, und/oder zur Verzögerung der Miktion. Unter dem Begriff „Diabetes" sind alle Diabe- tesformen zu verstehen, vor allem Diabetes mellitus (einschließlich Typ I und insbesondere Typ II), Diabetes renalis und insbesondere Diabetes insipidus. Bevorzugt handelt es sich bei den Diabetesformen um Diabetes mellitus vom Typ Il (mit Insulinresistenz) oder Diabetes insipidus.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischämien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödemen, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darm- ulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs oder das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Beschwerden, die zentral nervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dysthyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen.
Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs oder das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörun- gen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Ge- dächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom sowie allen stressabhängigen Krankhei- ten eingesetzt werden.
Dementsprechend betrifft eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medi- kaments zur Behandlung von affektiven Störungen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung des Cushing-Syndroms oder sonstigen stressabhängigen Krankheiten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung von Schlafstörungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Be- handlung von depressiven Erkrankungen. Eine besondere Form von depressiven Erkrankungen sind sogenannte childhood onset mood disorders, d.h. depressive Verstimmungen, die bereits in der Kindheit einsetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktionen, wie beispielsweise das „hot flush"-Symptom.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnden Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Ver- wendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen Krankheiten, bei dem man einem Patienten eine wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder wenigstens eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrug davon oder eines erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels verabreicht.
Bezüglich der Definition von Vasopressin-abhängigen Krankheiten wird auf die vorstehenden Ausführungen Bezug genommen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die ausgewählt sind unter Diabetes, Insulin-Resistenz, Enuresis nocturna, Inkontinenz und Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten, und/oder zur Verzögerung der Miktion. Bezüglich der Definition von Diabetes wird auf die vorstehenden Ausführungen verwiesen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die ausgewählt sind unter Hy- pertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischämien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie und Reisekrankheit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schlafstörungen bei einem Patienten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen. Bei den depressi- ven Erkrankungen sind speziell auch die chlidhood onset mood disorders zu nennen, d.h. depressive Verstimmungen, die bereits im Kindesalter einsetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktionen, wie beispielsweise dem „hot flush"-Symptom. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnden Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose.
Bei dem mit dem erfindungsgemäßen Verfahren prophylaktisch oder therapeutisch zu behandelnden Patienten handelt es sich vorzugsweise um ein Säugetier, beispielsweise um einen Menschen oder um ein nichtmenschliches Säugetier oder um ein nichtmensch- liches transgenes Säugetier. Speziell handelt es sich um einen Menschen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs, wie vorstehend ausgeführt, können von einem Fachmann in Kenntnis der erfindungsgemäßen technischen Lehre in Ausführung und/oder in analoger Ausführung von an sich bekannten Verfahrensschritten hergestellt werden.
Die Verbindungen I bzw. deren Prodrugs und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber mindestens einem der nahe verwandten Vasopres- sin/Oxytozin-Rezeptorsubtypen (zum Beispiel Vasopressin V1 a, Vasopressin V2 und/oder Oxytozin) aufweisen.
Alternativ oder vorzugsweise zusätzlich zeichnen sich die Verbindungen I bzw. deren Prodrugs und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze dadurch aus, dass sie eine verbesserte metabolische Stabilität aufweisen.
Die metabolische Stabilität einer Verbindung kann beispielsweise gemessen werden, indem man eine Lösung dieser Verbindung mit Lebermikrosomen von bestimmten Spezies (zum Beispiel Ratte, Hund oder Mensch) inkubiert und die Halbwertszeit der Verbindung unter diesen Bedingungen bestimmt (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001 , 4, 36-44). Dabei kann aus einer beobachteten größeren Halbwertszeit auf eine verbesserte metabolische Stabilität der Verbindung geschlossen werden. Die Stabilität in Gegenwart von humanen Lebermikrosomen ist von besonderem Interesse, da sie eine Vorhersage für den metabolischen Abbau der Verbindung in der menschlichen Leber ermöglicht. Ver- bindungen mit erhöhter metabolischer Stabilität (gemessen in dem Lebermikrosomen- Test) werden deshalb wahrscheinlich auch in der Leber langsamer abgebaut. Der langsamere metabolische Abbau in der Leber kann zu höheren und/oder länger anhaltenden Konzentrationen (Wirkspiegel) der Verbindung im Körper führen, so dass die Eliminie- rungs-Halbwertszeit der erfindungsgemässen Verbindungen erhöht ist. Erhöhte und/oder länger anhaltende Wirkspiegel können zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung in der Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Krankheiten führen. Außerdem kann eine verbesserte metabolische Stabilität zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe führen, da die Verbindung nach erfolgter Resorption im Darm einem geringeren metabolischen Abbau in der Leber (sogenannter „first pass ef- fect") unterliegt. Eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit kann aufgrund erhöhter Konzentration (Wirkspiegel) der Verbindung zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung nach oraler Gabe führen.
Alternativ oder vorzugsweise zusätzlich zeichnen sich die Verbindungen I bzw. deren Prodrugs und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze dadurch aus, dass sie in Patienten oder relevanten Tiermodellen, die prognostische Aussagen für die Anwendung in der Behandlung ermöglichen, gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Oxindol-Verbindungen eine verbesserte pharmakologische Aktivität aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen wirksam. Die Verabreichung kann beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, topisch, intratracheal, intranasal, transdermal, vaginal, rektal, sublingual, bukkal oder oral erfolgen und erfolgt häufig intravenös, intramuskulär oder insbesondere oral.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung I, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrug davon und geeignete pharmazeutische Träger (Arzneiträger) enthalten.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünsch- ten Applikationsart gewählt und sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun- gen zur oralen, sublingualen, bukkalen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, vaginalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten Verabreichungsformen (Dosiereinheiten) umfassen Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intra- muskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des Wirkstoffs zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des Wirkstoffs in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 5-mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0,5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Wirk- stoff mit einem festen pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesi- umstearat, Talk, Siliziumdioxid oder Ähnlichem, gemischt.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs kontinuierlich freizugeben.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des Wirkstoffs mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte GeIa- tinekapseln erhalten.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann Wirkstoffe zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigne- ten Farbstoff enthalten.
Die wasserdispergierbaren Pulver oder Körnchen können die Wirkstoffe, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
Eine rektale oder vaginale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung erfolgt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.
Der Wirkstoff kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen können die erfindungsgemäßen Mittel andere Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Mittel, in denen mehrere Wirkstoffe zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung I, Salz oder eine Prodrug davon ist.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, wobei die Bei- spiele nicht einschränkend zu verstehen sind. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann über verschiedene Syntheserouten erfolgen. Die genannten Vorschriften, wie entsprechend in den Syntheseschemata 1 , 2 und 3 beschrieben, sind nur exemplarisch anhand der genannten Beispiele nä- her erläutert, ohne ausschließlich auf die genannten Synthesewege 1 , 2 oder 3 oder Analogvorschriften beschränkt zu sein.
EXPERIMENTELLER TEIL
Verwendete Abkürzungen:
DIPEA: Diisopropylethylamin
DMSO: Dimethylsulfoxid
EDC: Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid
HOBT Hydroxybenzotriazol THF: Tetrahydrofuran
TFA: Trifluoressigsäure p: pseudo (beispielsweise pt pseudo Triplett) b: breit (beispielsweise bs breites Singulett) s: Singulett d: Doublett t: Triplett m: Multiplett dd: doppeltes Doublett dt: doppeltes Triplett tt: dreifaches Triplett
I. Herstellung von Ausgangsverbindungen
Die Herstellung von Aminen der allgemeinen Form H-R4 (R4 = über N gebundener Rest) gemäß Syntheseschema 1 bis 3 kann auf unterschiedlichen Synthesewegen, beispielweise durch reduktive Aminierung oder Amidkupplung erfolgen. Nachstehend sind beispielhaft einige Syntheserouten dargestellt, ohne auf diese beschränkt zu sein:
BEISPIEL a: 1 -(2,2-Difluorethyl)-4-piperidin-4-ylpiperazin a.1 ) 2,2-Difluorethyl-4-methylbenzensulfonat
Zu einer Lösung von 2.5 g (30.47 mmol) 2,2-Difluorethanol in 50 ml_ Dichlormethan wur- den 8.48 ml_ (60.94 mmol) Triethylamin gegeben. Unter Rühren wurde anschließend unter Eiskühlung zwischen 5 und 10 0C portionsweise 6.10 g (31.99 mmol) p-Toluolsulfonyl- chlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit Wasser extrahiert (2 x) und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels im Vaku- um erhielt man einen dünnflüssigen, gelblich gefärbten Rückstand. Es wurde weiteres Toluol zugegeben und erneut im Vakuum entfernt. Die erhaltene Lösung wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.70 g (28.36 mmol, 93 %) 2,2-Difluorethyl 4- methylbenzensulfonat isoliert.
a.2) tert-Butyl-4-[4-(2,2-difluorethyl)piperazin-1 -yl]piperidin-1 -carboxylat
Im Heizblock (Fa. H & P, Variomag, Telemodul 40CT) wurden 2.50 g (8.17 mmol) 1-(1- Boc-piperidin-4-yl)-piperazin Hydrochlorid in 20-25 mL Dimethylformamid und 5.17 mL (40.87 mmol) Triethylamin suspendiert vorgelegt, und 2.12 g (8.99 mmol) 2,2-Difluorethyl- 4-methylphenylsulfonat wurden zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und unter Stickstoffatmosphäre verschlossen. Es wurde auf 70 0C erwärmt, wobei sich nach Stunden eine dünnflüssige, gelbliche Reaktionsmischung bildete. Es wurde weitere 21 Stunden bei 70 0C erhitzt, wobei sich schließlich der Gefäßinhalt rot färbte. Der Reaktionsverlauf wurde über Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlor- methan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) und LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) verfolgt. Das Lösungsmittel Dimethylformamid und die Hilfsbase Triethylamin wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Löung (1 x) und mit Wasser (1 x) wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, und ein dunkelrotes Öl blieb zurück. Es wurden 3.00 g te/f-Butyl-4-[4-(2,2-difluorethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1- carboxylat isoliert, das noch Verunreinigungen aufwies. ESI-MS [M+H]+ = 334.2 Berechnet für Ci6H29F2N3O2 = 333.43
a.3) 1-(2,2-Difluorethyl)-4-piperidin-4-ylpiperazin als Hydrochlorid Zur Boc-Entschützung wurde te/f-Butyl-4-[4-(2,2-difluorethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1- carboxylat (2.73 g, 8 mmol) in 6.68 ml_ Diethylether gelöst und vorsichtig mit 0.896 g (24.56 mmol) 2 M etherischer Salzsäure versetzt. Es wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether ge- waschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40 0C getrocknet. Es wurden 1.76 g (6.52 mmol, 80 %) reines 1-(2,2-Difluorethyl)-4-piperidin-4-ylpiperazin als Hydrochlorid erhalten. ESI-MS [M+H]+ = 234.20 Berechnet für CnH2IF2N3 = 233.31
a.4) 1 -(2,2-Difluorethyl)-4-piperidin-4-ylpiperazin
In 5 ml_ Methanol wurden 0.163 g (4.08 mmol) Natriumhydroxid gegeben und solange gerührt, bis sich eine klare Lösung bildete. Anschießend wurden 1.00 g (3.71 mmol) 1- (2,2-Difluorethyl)-4-piperidin-4-ylpiperazin Hydrochlorid zugegeben, wobei zunächst der Feststoff allmählich in Lösung ging, jedoch bald sich die Reaktionsmischung erneut trübte. 30 Minuten lang wurde nachgerührt, und das Methanol wurde zur Aufarbeitung im Vakuum entfernt. Der rote Rückstand wurde mit 3 mL Diethylether versetzt, kurz im Ultraschallbad behandelt und dann in ein Gefäß, gefüllt mit 30 mL Diethylether, über einen Zeitrahmen von 10 Minuten eingerührt. Der zurückbleibende Feststoff wurde abgesaugt und die etherische Lösung im Vakuum eingedampft. Der feste Salzrückstand, der das erwünschte Produkt enthielt, wurde nochmals in 20 mL Dichlormethan und anschließend in 20 mL Tetrahydrofuran gerührt. Nach Vereinigung aller organischer Lösungsmittelrückstände wurden 450 mg (1.92 mmol, 52 %) 1-(2,2-Difluorethyl)-4-piperidin-4-ylpiperazin isoliert. ESI-MS [M+H]+ = 234.20 Berechnet für CnH21F2N3 = 233.31
BEISPIEL b:
1 -[1 -(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]piperazin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel a hergestellt. ESI-MS [M+H]+ = 234.20 Berechnet für CnH21F2N3 = 233.31
BEISPIEL c:
1 -[1 -(2-Fluor-ethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin
c.1 ) 1-(2-Fluor-ethyl)-piperidin-4-on Zu einer Lösung von 1-(2-Fluorethyl)-4-piperidinol (289 mg, 1.96 mmol, Chemstep) in Dichlormethan (15 ml_) wurde Dess-Martin-Periodinan (1082 mg, 2.55 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von NaHCO3/Na2SO3-Lösung (10 ml_) gequencht und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 242 mg.
c.2) 4-[1 -(2-Fluor-ethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1 -carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 1-(2-Fluoro-ethyl)-piperidin-4-on (242 mg, 1.67 mmol) und Boc- piperazin (200 mg, 1.07 mmol) in THF (7 mL) wurde MP-(OAc)3BH (MP = makroporöses Polystyrol, Argonaut, f=2.33 mmol/g, 1152 mg, 2.68 mmol) gegeben und 72 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Gradient 10-15% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute. 174 mg
c.3) 1 -[1 -(2-Fluor-ethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin
Zu einer Lösung von 4-[1-(2-Fluor-ethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butyl ester (170 mg, 0.54 mmol) in Dichlormethan (0.5 mL) wurde Trifluoressigsäure (0.3 mL) gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dreimal mit Toluol co-evaporiert. Ausbeute: 116 mg. ESI-MS [M+H]+ = 216Berechnet für CnH22FN3 = 215.32
BEISPIEL d: 1-(2-Fluor-ethyl)-4-piperidin-4-yl-piperazin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel c durch reduktive Aminierung ausgehend von den Edukten Boc-piperid-4-on und 1-(2-Fluor-ethyl)-piperazin hergestellt. ESI-MS [M+H]+ = 216 Berechnet für CnH22FN3 = 215.32
BEISPIEL e: 1-[(1-Methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperazin als Hydrochlorid e.1 ) tert-Butyl 4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperazin-1-carboxylat
9.65 g (53.69 mmol) 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure wurden in einem Lösungsmittel- gemisch aus 80 ml_ Tetrahydrofuran und 20 ml_ Dimethylformamid suspendiert vorgelegt. Zunächst wurden 10.29 ml_ (59.06 mmol) Hünig-Base (Diisopropylethylamin) und dann 7.26 g (53.69 mmol) Hydroxy-benzotriazol (HOBT) zugegeben und 20 Minuten lang nachgerührt. Nach Zugabe von 10.29 g (53.69 mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC) wurde weitere 20 Minuten gerührt. Danach wurden 10.00 g (53.69 mmol) 1-Boc-piperazin portionsweise in Substanz eingetragen. Die Suspension wurde augenscheinlich dünnflüssiger. Es wurde noch über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung färbte sich leicht gelblich. Die Reaktionskontrolle wurde über LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde zur Aufarbeitung im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 300 mL Wasser gegeben. Es wurde anschließend mit Dichlormethan (4 x 100 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Es blieb ein rotbrauner schmieriger Rückstand zurück, der in 100 mL Pentan ausgerührt wurde. Der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und mit Pentan nachgewaschen. Die Mutterlauge enthielt noch Produkt, jedoch wurde diese verworfen. Nach Trocknung des Feststoffs im Vakuumtro- ckenschrank bei 40 0C wurden 5.60 g (17.98 mmol, 34 %) an tert-Butyl 4-[(1- methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperazin-1 -carboxylat gewonnen. ESI-MS [M+H]+ = 312.20 Berechnet für Ci6H29N3O3 = 31 1.43
e.2) 1-[(1-Methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperazin als Hydrochlorid
5.60 g (17.98 mmol) tert-Butyl 4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperazin-1 -carboxylat wurden zur Boc-Entschützung zunächst in 100 mL Dichlormethan gelöst, mit Hilfe eines Eisbades auf 0 0C gekühlt und danach wurden 45 mL 1 N etherischer Salzsäure langsam zugetropft. Es war während der Reaktion eine leichte Bläschenbildung und eine Erwärmung zu vernehmen. An der Glaswand bildete sich ein Niederschlag, der dabei zunahm. Die Reaktionskontrolle konnte über analytische HPLC (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) verfolgt werden. Nach einer Stunde konnte kein Edukt mehr detektiert werden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand zur Beseitung von Resten an etherischer Salzsäure zweimal mit Toluol co-destilliert. Der getrocknete Rückstand konnte aus Ethanol über Nacht umkristallisiert werden. Nach Absaugen des Kristallisats, Waschen mit Ethanol und Trocknen im Vakuumtrockenschrank für 3 Stunden bei 40 0C wurden 3.90 g (15.74 mmol, 88 %) des 1 -[(1 -Methylpiperidin-4- yl)carbonyl]piperazin als Hydrochlorid isoliert. ESI-MS [M+H]+ = 212.15 Berechnet für CnH2iN3O = 211.31
II. Herstellung der Verbindungen I
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können über verschiedene Syntheserouten dar- gestellt werden. Die genannten Vorschriften, wie entsprechend in den Syntheseschemata 1 , 2 oder 3 beschrieben, sind nur exemplarisch anhand der genannten Beispiele näher erläutert, ohne ausschließlich auf die genannten Synthesewege 1 , 2 oder 3 oder Analogvorschriften beschränkt zu sein. Alternative Reinigungsmethoden für rohe Verbindungen I sind generell neben der Kristallisation auch die herkömmliche Säulenchromatographie über Normalphase (wie beispielsweise NP-SiO2-Kartusche: Chromabond von Fa. Marche- rey & Nagel oder RediSep-Säulen von Fa. ISCO mit Dichlormethan / Methanol als Eluen- ten) oder die präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA oder 0.1 % Essigsäure). Die Verbindungen I fallen dann gegebenenfalls als Trifluoressigsäure-Salz, Bis(trifluoressigsäure)-Salz, Tris(trifluoressigsäure)-Salz oder entsprechend als Essigsäu- re-Salz an.
11.1 Racemische Verbindungen I, worin X1 für NH steht und X2 für N steht
BEISPIEL 1 : Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-(1 -cyclopropylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxamid als Essigsäure-Salz
1 a) 3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-5-iod-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zu 20.86 g (76.40 mmol) 5-lodisatin in 400 mL wasserfreiem Tetra hydrofu ran (THF) gab man unter Kühlung mit einem Eisbad und Rühren 3.22 g (80.50 mmol, 60% Gew.-%) Natriumhydrid portionsweise zu, wobei die Temperatur von 0 bis 10 0C gehalten wurde. Die erhaltene Suspension wurde unter Kühlung mit einem Eisbad eine Stunde gerührt. Zur Herstellung des Pyridin-Grignards wurden 20 g (80.30 mmol) 2-Ethoxy-3-iod-pyridin in 400 mL wasserfreiem THF bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden 95.6 mL (1 M Lösung in THF, 95.60 mmol) Ethylmagnesiumbromid in einem Zeitraum von 5 bis 10 Minuten unter Kühlung bei einer Temperatur von 22 bis 15 0C gegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten gerührt, wobei sie sich von farblos zu leicht gelblich färbte.
Die Lösung des Pyridin-Grignards wurde anschließend zur Eisbad-gekühlten Lösung des 5-lodisatin-Natrium-Salzes in einem Zeitraum von 5 bis 10 Minuten bei einer Temperatur von 5 bis 18 0C gegeben. Nach beendeter Zugabe des Pyridin-Grignards wurde das Eisbad entfernt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden nachgerührt. Ein Überschuss an gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben, gefolgt von Ethylacetat, wobei die Mischung 5 Minuten nachgerührt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 x) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dabei fiel aus der noch verdünnten Lösung zuerst unreagiertes 5-lodisatin aus und wurde abgetrennt. Nach dem weiteren Aufkonzentrieren kristallisierte schließlich auch die Titelverbin- düng aus. Die Suspension wurde im Kühlschrank zwei Stunden bei 5 0C gelagert. Der ausgefallene, schwach gelbe Feststoff wurde anschließend abfiltriert und mit wenig Ethylacetat nachgewaschen. Nach dem Trocknen bei 40 0C wurde 3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)-3- hydroxy-5-iod-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-on (17.1 g, 43.16 mmol, 57 %) isoliert.
ESI-MS [M+H]+ = 397.05 Berechnet für Ci5H13IN2O3 = 396.19
1 b) 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on
7.1 g (17.92 mmol) 3-(2-Ethoxypyridin-3-yl)-3-hydroxy-5-iod-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on wurden in 100 mL wasserfreiem THF unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. 2.1 g (17.92 mmol) Zinkcyanid wurden zugegeben, gefolgt von 0.51 g (0.45 mmol) des Katalysators Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Reaktionsmischung wurde direkt in ein vorgeheiztes Ölbad mit einer Temperatur von 100 0C gestellt. Man rührte bei 100 0C (Ölbadtemperatur) und gab nach 30 Minuten weitere 0.51 g (0.45 mmol) des Katalysators zu. Insgesamt wurde 2 Stunden gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und gab einen Überschuss an Wasser zu. Anschließend extrahierte man mit Ethylacetat (3 x) und wusch die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (3 x). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockene verdampft, und der Rückstand mit kleinen Volumina an Ethylacetat aufgeschlämmt. Ein schwach gelber Feststoff konnte abfiltriert werden, der mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wurde. Man erhielt 3.7 g (12.44 mmol, 69 %) 5- Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on.
ESI-MS [M+H]+ = 296.05 Berechnet für Ci6H13N3O3 = 295.30
1 c) 3-Chlor-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril
6.00 g (20.32 mmol) 5-Cyano-3-hydroxy-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on wurden in 60 ml_ wasserfreiem Dichlormethan (getrocknet über Molsieb) unter Stickstof- fatmosphäre suspendiert. Anschließend wurden 2.30 ml_ (28.45 mmol) Pyridin zugegeben. Nach Kühlung der Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 0 0C wurden 2.06 ml_ (28.45 mmol) Thionylchlorid in Substanz zugetropft (exotherme Reaktion). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dabei wurde die Bildung einer gelben Suspension beobachtet. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtch- romatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 95 : 5) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig in Eiswasser gegossen. Nach 15 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x) extrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 5.70 g (18.17 mmol, 89 %) 3-Chlor-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril als amorphen Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde. ESI-MS [M+H]+ = 314.1 Berechnet für Ci6H12CIN3O2 = 313.75
1 d) 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril 5.70 g (18.17 mmol) 3-Chlor-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril wurden in 50 mL Dichlormethan gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre wurden langsam 14 mL (98.11 mmol) einer 7 N methanolischen Ammoniaklösung zur gekühlten Reaktionslösung getropft. Die Lösung färbte sich blaß gelb und wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei allmählich das Produkt auskristallisierte. Der Reaktionsverlauf wurde mit- tels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) kontrolliert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand in Dichlormethan erneut aufgenommen und gelöst. Anschließend wurde mit Wasser extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, wobei eine sich zwischen den Phasen abbildende Schmierphase zur Wasserphase gegeben wurde. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert, bis die Schmierphase sich auflöste. Alle anfallenden organischen Phasen wur- den vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Diethy- lether ausgerührt, und es bildete sich eine feste Substanz, die abfiltriert und im Vakuum- trockenschrank bei 35 0C getrocknet wurde. 4.54 g (15.43 mmol, 85 %) des 3-Amino-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitrils wurden als Feststoff erhalten. ESI-MS [M+H]+ = 295.3 Berechnet für Ci6H14N4O2 = 294.32
1 e) 3-Amino-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5- carbonitril
3.54 g (12.03 mmol) 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril wurden in 80 ml_ wasserfreiem Dimethylformamid (getrocknet über Molsieb) gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung durch ein Eisbad wurden 1.49 g (13.23 mmol) Kalium-te/f- butylat portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wechselte die Farbe, und die braune Lösung wurde weiterhin bei 0 0C eine Stunde lang nachgerührt, um sicherzustel- len, dass die Deprotonierung vollständig verlief. 3.16 g (13.23 mmol) 2,4-Dimethoxy- benzolsulfonylchlorid wurden bei tiefer Temperatur zugegeben und zwei Stunden lang bei 0 0C nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wurde über Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel evaporiert. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und solange gerührt, bis das Produkt als Feststoff ausfiel und abfiltriert werden konnte. Die Mutterlauge wurde nach Entfernen des Lösungsmittels erneut mit Diethylether (2 x) behandelt, wobei sich ein Feststoff bildete. Nach Trocknung wurden 4.67 g (9.44 mmol, 79 %) 3-Amino-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxoindolin-5-carbonitril als Festsubstanz erhalten.
ESI-MS [M+H]+ = 495.15 Berechnet für C24H22N4O6S = 494.53
1f) Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]carbamat
4.67 g (9.44 mmol) 3-Amino-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxoindolin-5-carbonitril wurden in 120 mL Pyridin gelöst und mittels eines Eisbades auf 0 0C gekühlt. 1.30 mL (10.39 mmol) Phenyl-chlorformiat wurden unverdünnt zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 0 0C gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde über Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 95 : 5) verfolgt. Das Lösungsmittel und vor allem Pyridin wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die verei- nigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Spuren von Pyridin wurden durch mehrmaliges Versetzen mit Toluol und Evaporieren am Rotationsverdampfer entfernt. Der isolierte Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und über Nacht kristallisierte ein Feststoff aus. Es wurden 5.62 g (9.14 mmol, 97 %) Phenyl- [5-cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl]carbamat gewonnen.
ESI-MS [M+H]+ = 615.15 Berechnet für C3IH26N4O8S = 614.64
1 g) N-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carboxamid als Essigsäure-Salz
202 mg (0.296 mmol) Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat und 136 mg (0.650 mmol) 1- (1-Cyclopropyl-piperidin-4-yl)-piperazin (Fa. Chess) wurden zusammengegeben und in 5 mL Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung färbte sich dabei leicht gelb, und es wurde 21 Stunden lang nachgerührt. Die Reaktionskontrolle wurde über LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde zur Aufarbeitung mit 50 mL Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert (3 x). Zur Verbesserung der Phasentrennung wurde gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugesetzt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Rohprodukt erhalten, das aus einer Lösungsmittelmischung bestehend aus iso- Propanol, Dichlormethan und Di-(/so-propyl)ether umkristallisiert wurde, wobei 144 mg eines gelben Feststoffs mit noch leichter Verunreinigung erhalten wurden. Die Aufreinigung durch präparative HPLC auf einer Chromolith-Säule (RP-18e, Fa. Merck, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.01 % Essigsäure) ergab 81 mg (0.110 mmol, 37 %) reines Λ/-[5- Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl]-4-(1 -cyclopropylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxamid als Essigsäure-Salz. ESI-MS [M+H]+ = 730.30 Berechnet für C37H43N7O7S = 729.86 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.1 1 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 7.7 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.65 (s, 1 NH), 7.00 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.93 (pd, 2H, J = 11.0 Hz), 2.34 (m, 4H), 2.18 (pt, 1 H, J = 1 1.4 Hz), 2.10 (pt, 2H, J = 11.2 Hz), 1.91 (s, 3H, Acetat-Salz), 1.63 (pd, 2H, J = 10.7 Hz), 1.54 (m, 1 H), 1.29 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.37 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 2 bis 14, 39 und 40 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen in analoger Weise zu den Herstellungsverfahrensweisen gemäß Beispiel 1 hergestellt.
BEISPIEL 2: Λ/-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-(4-cyclopropylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 730.30 Berechnet für C37H43N7O7S = 729.86
1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.12 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31 - 2.35 (m, 11 H), 1.68 (m, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.41 (m, 2H), 0.28 (m, 2H).
BEISPIEL 4:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[4-(2-fluorethyl)piperazin-1 -yl]piperidin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 736 Berechnet für C36H42FN7O7S = 735.84
1H-NMR ([dβl-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1 H), 7.85 (2H), 7.80 (1 H), 7.70 (1 H), 7.65 (2H), 7.00 (1 H), 6.65 (2H), 4.55 (1 H), 4.45 (1 H), 4.15 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H), 3.45 (3H), 2.60 (3H), 2.50 (1 H), 2.40 (7H), 2.30 (1 H), 1.60 (2H), 1.15 (2H), 1.10 (3H).
BEISPIEL 5: Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[1 -(2-fluorethyl)piperidin-4-yl]piperazin-1 -carboxamid
100 mg (0.15 mmol) Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat aus Beispiel 1f, 55 mg (0.17 mmol) 1-[1-(2-Fluor-ethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin (Beispiel c), 30 mg Triethylamin (0.29 mmol) und 5 ml_ getrocknetes THF wurden zusammengegeben und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit NaCI-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Die organi- sehe Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Gradient 1-8 % Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 32 mg der Zielverbindung.
ESI-MS [M+H]+ = 736 Berechnet für C36H42FN7O7S = 735.84 1H-NMR ([d6]-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.15 (1 H), 7.90 (2H), 7.85 (1 H), 7.75 (1 H), 7.70 (1 H), 7.65 (1 H), 7.05 (1 H), 6.70 (1 H), 6.65 (1 H), 4.60 (1 H), 4.45 (1 H), 4.20 (2H), 3.90 (3H), 3.50 (3H), 3.20 (4H), 2.90 (2H), 2.60 (1 H), 2.55 (1 H), 2.35 (4H), 2.15 (1 H), 2.00 (2H), 1.70 (2H), 1.40 (2H), 1.10 (3H).
BEISPIEL 6:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[4-(2,2-difluorethyl)piperazin-1 -yl]piperidin-1 -carboxamid
200 mg (0.296 mmol, 90 % Reinheit) Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]- 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat aus Beispiel 1f wurden in 20 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und 273 mg (1.17 mmol) 1-(2,2-Difluorethyl)-4-piperidin- 4-ylpiperazin (Beispiel b) zugegeben. Es bildete sich eine klare Lösung, die im Heizblock (Fa. H & P, Variomag, Telemodul 40CT) bei 60 0C 8 Stunden lang erhitzt wurde. Der Reaktionsverlauf wurde über LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) verfolgt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan erneut gelöst und mit Wasser extrahiert (2 x). Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Produkt isoliert, das durch zweifache präparative HPLC über eine Chromolith-Säule (RP-18e, Fa. Merck, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % Essigsäure) aufgereinigt wurde. Man erhielt 1 1 mg (0.01 mmol, 5 %) Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-[4-(2,2-difluorethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1-carboxamid.
ESI-MS [M+H]+ = 754.2 Berechnet für C36H4IF2N7O7S = 753.83 1H-NMR ([d6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.14 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.5 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 7.6 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.11 (tt, 1 H, J =
4.2 Hz, J = 55.6 Hz, F-Kopplung), 4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.68 - 3.20 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.73 - 2.38 (m, 10 H), 2.33 (m, 1 H), 1.63 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
BEISPIEL 7:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[1 -(2,2-difluorethyl)piperidin-4-yl]piperazin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 754.2 Berechnet für C36H4IF2N7O7S = 753.83 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.1 1 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.5 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.07 (tt, 1 H, J =
4.3 Hz, J = 55.8 Hz, F-Kopplung), 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.67 (dt, 2H, J = 4.3 Hz, J = 15.7 Hz), 2.34 (m, 4H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
BEISPIEL 8:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-indol-3-yl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]piperazin-1 -carboxamid als Trifluoressigsäure- SaIz
ESI-MS [M+H]+ = 692.30 Berechnet für C34H4iN7O7S = 691.81
BEISPIEL 9:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]piperidin-1 -carboxamid als Trifluores- sigsäure-Salz 202 mg (0.296 mmol, 90 % Reinheit) Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]- 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat aus Beispiel 1f wurden in 3 ml_ Tetra h yd rofu ran gelöst und 191 mg (0.659 mmol) (4-Methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-4-yl-methanon-Dihydrochlorid (Firma Chess) zugegeben. Da sich eine weiße Suspension bildete, wurden nochmals zur Verdünnung weitere 5 ml_ Tetrahyd rofu ran zugegeben. 0.23 ml_ (1.63 mmol) Triethylamin wurden als Hilfsbase zur in-situ Freisetzung des Hydrochlorid-Salzes beigefügt. Es wurde bei Raumtemperatur 20.5 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle erfolgte über analytische LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA). Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand wurde zunächst mit /so-Propanol und Di-(/so- propyl)ether zur Kristallisation gebracht, wobei 316 mg eines farblosen Kristallisats erhalten wurden. Dieses wurde zur weiteren Aufreinigung über eine präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) in 105 mg (0.143 mmol, 49 %) hochreine Titel- Verbindung überführt.
ESI-MS [M+H]+ = 732.25 Berechnet für C36H4IN7O8S = 731.83 1H-NMR ([d6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 10.18 (s, 1 H, TFA-SaIz), 8.13 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.01 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 2.1 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 5H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.07 - 2.79 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
BEISPIEL 10:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-indol-3-yl]-4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1 -yl]piperidin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 748.25 Berechnet für C37H45N7O8S = 747.88 1H-NMR ([d6]-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.12 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.65 (s, 1 NH), 7.01 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (m, 2H, J = 5.9 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.42 (m, 2H, J = 5.8 Hz), 2.37 - 2.27 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
BEISPIEL 11 :
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}piperidin-1-carboxamid als Bis(trifluores- sigsäure)-Salz
1 1 a) N-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-oxopiperidin-1 -carboxamid
1.21 g (8.90 mmol) Piperidin-4-on Hydrochlorid wurden in 50 m L wasserfreiem Dimethyl- formamid (getrocknet über Molsieb) suspendiert und mit einem Eisbad auf 0 0C gekühlt. 1.07 g (9.28 mmol) Kalium-te/f-butylat wurden in Substanz portionsweise zur Neutralisation des Hydrochlorid-Salzes und zur Aktivierung zugegeben. Es bildete sich eine gelart- artige, trübe Mischung. 3.01 g (4.41 mmol) Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3- yl]carbamat aus Beispiel 1f wurden in Portionen und in Substanz zugegeben, wobei neben einer bleibenden Trübung sich die Reaktionsmischung leicht gelblich färbte. Diese ließ man auf Raumtemperatur auftauen und rührte 18 Stunden lang bei Raumtemperatur nach. Der Reaktionsverlauf wurde über Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) und LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) verfolgt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt, und zur Phasentrennung wurde gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugesetzt. Nach Abtrennen der Phasen wurde die wässrige Phase nochmals mit Ethylacetat (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert. Ein gelbes Öl wurde erhalten, das säulenchromatographisch über Kieselgel (Säule 25 x 150 mm) mit Dichlormethan und Methanol als Eluenten gereinigt wurde. 2.79 (4.51 mmol, 100 %) Λ/-[5- Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl]-4-oxopiperidin-1 -carboxamid wurden isoliert.
ESI-MS [M+H+] = 620.20 Berechnet für C30H29N5O8S = 619.66 1 1 b) N-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}piperidin-1 -carboxamid als Bis(trifluoressigsäure)-Salz
202 mg (0.326 mmol) /V-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-oxopiperidin-1 -carboxamid wurden in 5 ml_ Dichlor- methan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 84 mg (0.953 mmol) Dimethylaminoethyl- amin zugegeben. Nachdem 5 Minuten gerührt wurde, wurden 93 mg (0.652 mmol) Natriumsulfat zugegeben und weitere 10 Minuten lang nachgerührt. Es wurden noch 40 μl_ (0.66 mmol) Essigsäure zugetropft und 45 Minuten nachgerührt. Es wurden 1 15 mg (0.489 mmol) des Reduktionsmittels Natrium-triacetoxyborhydrid portionsweise in Substanz eingetragen und weitere 2 Stunden nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml_ 2 N Natronlauge versetzt, wobei die Lösung zu sprudeln begann. Es wurde mit Wasser verdünnt und Ethylacetat zur Extraktion zugegeben. Zusätze von gesättigter Natriumchlorid-Lösung dienten zur verbesserten Phasentrennung. Die organische Phase wurde letztendlich noch mit Wasser gewaschen (1 x), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung erfolgte durch präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Was- ser, 0.1 % TFA). Alternativen sind Kristallisation der Rohmischung oder auch die herkömmliche Säulenchromatographie über Normalphase (NP-Siθ2-Kartusche, Chromabond von Fa. Marcherey & Nagel) mit Dichlormethan / Methanol als Eluenten. Nach Vereinigung der reinen Fraktionen wurden 108 mg (0.156 mmol, 48 %) reine Titelverbindung gewonnen.
ESI-MS [M+H]+ = 692.30 Berechnet für C34H4IN7O7S = 691.81 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 10.37 + 9.13 (s, 2H, TFA-SaIz), 8.14 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.83 (dd, 2H, J = 1.8 Hz, J = 8.7 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.68 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.24 (m, 1 H), 2.86 (s, 6H), 2.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Die Verbindungen der Beispiele 12 bis 14 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen in analoger Weise zu dem Herstellungsverfahren gemäß dem Beispiel 1 1 hergestellt.
BEISPIEL 12:
4-(Azetidin-3-ylamino)-Λ/-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]piperidin-1-carboxamid als Bis(trifluoressigsäure)-Salz
12a) tert-Butyl 3-{[1 -({[5-cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]amino}carbonyl)piperidin-4-yl]amino}azetidin-1- carboxylat
204 mg (0.329 mmol) /V-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-oxopiperidin-1-carboxamid aus Beispiel 1 1a wurden in 5 ml_ Dichlormethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 95 mg (0.552 mmol) tert- Butyl-3-aminoazetidin-1-carboxylat (Firma Beta Pharm) zugegeben. Nachdem 5 Minuten gerührt wurde, wurden 1 12 mg (0.789 mmol) Natriumsulfat zugegeben und weitere 10 Minuten lang nachgerührt. Es wurden danach 33 μl_ (0.553 mmol) Essigsäure zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten nachgerührt. Danach wurden 1 16 mg (0.494 mmol) des Reduktionsmittels Natrium-triacetoxyborhydrid portionsweise in Substanz eingetragen und weitere 3 Stunden nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 mL 2 N Natronlauge auf pH-Wert 10 eingestellt, es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (1 x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen (1 x), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Hilfe der LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) analysiert und das erwünschte Produkt (352 mg, 0.329 mmol, 74 % Reinheit durch Vorhandensein von Lösungmittelresten) wurde ohne weitere Aufreinigung direkt in der weiteren Umsetzung eingesetzt.
ESI-MS [M+H]+ = 776.25 Berechnet für C38H45N7O9S = 775.89
12b) 4-(Azetidin-3-ylamino)-N-[5-cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]piperidin-1 -carboxamid als Bis(trifluoressigsäure)-Salz 0.352 mg (0.336 mmol, 74 % Reinheit) ferf-Butyl 3-{[1-({[5-cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3- yl]amino}carbonyl)piperidin-4-yl]amino}azetidin-1-carboxylat wurden zur Schutzgruppenabspaltung in 20 ml_ Dichlormethan gelöst und mit einem Eisbad auf 0 0C gekühlt. Ein Überschuss von 2 N etherischer Salzsäure (0.80 ml_, 1.60 mmol) wurde zugetropft, und es wurde bei 0 0C eine Stunde nachgerührt. Es bildete sich ein farbloser Niederschlag. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur auftauen, und es wurden weitere 3.75 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und ein Teil (124 mg) des gesamten Rohprodukts (255 mg) wurde über präpara- tive HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) weiter aufgereinigt, wobei 35 mg (0.047 mmol) an sauberen Fraktionen des 4-(Azetidin-3-ylamino)-N-[5-cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3- yl]piperidin-1-carboxamid als Bis(trifluoressigsäure)-Salz gewonnen wurden.
ESI-MS [M+H]+ = 676.25 Berechnet für C33H37N7O7S = 675.77
1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 9.22 (bs, 2H, TFA-SaIz), 8.14 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz), 7.80 (s, 1 NH), 7.72 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.32 (m, 1 H), 4.23 - 4.10 (m, 6H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.18 (m, 1 H), 2.66 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
BEISPIEL 13:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl)piperidin-1 -carboxamid als Tris(trifluoressigsäure)-Salz
Ausgehend von Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolo-2-carbonsäure-te/f-butylester (Beta Pharma) und Λ/-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-oxopiperidin-1 -carboxamid aus Beispiel 1 1a wurde analog zu dem Syntheseverfahren von Beispiel 12 die Titelverbindung hergestellt. ESI-MS [M+H]+ = 716.25 Berechnet für C36H4I N7O7S = 715.83
BEISPIEL 14: Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin-1-carboxamid als Bis(trifluoressigsäure)-Salz
Ausgehend von te/f-Butyl-(1 S,4S)-(-)-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]heptan-2-carboxylat (Aldrich) und Λ/-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-oxopiperidin-1-carboxamid aus BeispielH a wurde analog zum Syntheseverfahren von Beispiel 12 die Titelverbindung isoliert.
ESI-MS [M+H]+ = 702.25 Berechnet für C35H39N7O7S = 701.81
BEISPIEL 39:
/V-Azetidin-3-yl-/V-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]harnstoff als Tris(trifluoressigsäure)-Salz
39a) ferf-Butyl 3-[({5-cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl}carbamoyl)amino]azetidin-1-carboxylat
500 mg (0.734 mmol, 90 % Reinheit) Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]- 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat aus Beispiel 1f wurden in 10 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und 280 mg (1.63 mmol) te/f-Butyl-3-aminoazetidin-1- caboxylat (Fa. Beta Pharm) verdünnt in 5 ml_ Tetrahydrofuran zugegeben. Es wurde 18 h Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) verfolgt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 0.892 Roh- produkt, das ohne weitere Aufreinigung für die nachfolgende Boc-Entschützung eingesetzt wurde.
39b) Λ/-Azetidin-3-yl-/V-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]harnstoff
Zur Boc-Entschützung wurde te/f-Butyl 3-[({5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3- (2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl}carbamoyl)amino]azetidin-1- carboxylat (0.892 g) in 5.0 mL Diethylether gelöst und vorsichtig mit 5.0 mL (10.0 mmol) 2 M etherischer Salzsäure versetzt. Es wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur nachge- rührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhielt ein gelblich zähflüssiges Öl, aus dem letztendlich nach Kristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan, /so-Propanol, /so-Propylether und Methanol 0.345 g (0.548, 68 %) des Λ/-Azetidin-3-yl-/V-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]harnstoff isoliert wurden. Aus der Mut- terlauge konnte nochmals durch Aufreinigung über präparative HPLC (RP, Eluenten Ace- tonitril / Wasser, 0.1 % TFA) 26 mg des erwünschten Produkts als Tris(trifluoressigsäure)- SaIz isoliert werden.
ESI-MS [M+H+] = 593.1 Berechnet für C28H28N6O7S = 592.64
BEISPIEL 40:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-/V-(1 -piperidin-4-ylazetidin-3-yl)harnstoff als Tris(trifluoressigsäure)-Salz
40a) te/f-Butyl 4-{3-[({5-cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)- 2-oxo-2, 3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl}carbamoyl)amino]azetidin-1 -yl}piperidin-1 - carboxylat
125 mg (0.326 mmol) Λ/-Azetidin-3-yl-/V-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]harnstoff aus Beispiel 39 wurden in 5 mL Dichlormethan suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre 49 mg (0.245 mmol) Boc- Piperidon (Fa. Aldrich) zugegeben. Nachdem 5 Minuten gerührt wurde, wurden 97 mg (0.683 mmol) Natriumsulfat zugegeben und 29 μL (0.490 mmol) Essigsäure zugetropft und 60 Minuten nachgerührt. Es wurden 88 mg (0.374 mmol, 90% Reinheit) des Reduktionsmittels Natrium-triacetoxyborhydrid portionsweise in Substanz eingetragen und weite- re 2.5 Stunden nachgerührt. Der Feststoff im Ansatz schien dicker und voluminöser zu werden, auch nachdem nochmals 10 Minuten auf 45 0C erwärmt wurde. Der Reaktionsverlauf wurde mittels analytischer HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 mL 2 N Natronlauge versetzt, bis ein pH- Wert von 9 - 10 erreicht wurde. Es wurde mit Wasser verdünnt und Ethylacetat zur Ex- traktion (1 x 30 mL) zugegeben. Zusätze von gesättigter Natriumchlorid-Lösung dienten zur verbesserten Phasentrennung. Die organische Phase wurde letztendlich noch mit Wasser gewaschen (1 x), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ein trüber Schaum (133 mg, ~ 15 % Verunreinigungen) wurde erhalten, der ohne weitere Aufreinigung für die Folgeumsetzung verwandt wurde. ESI-MS [M+H+] = 776.3 Berechnet für C38H45N7O9S = 775.89
40b) Λ/-[5-Cyano-1-[(2!4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-/V-(1 -piperidin-4-ylazetidin-3-yl)harnstoff als Tris(trifluoressig- säure)-Salz
Zur Boc-Entschützung wurde 88 mg (0.094 mmol, 85 % Reinheit) te/f-Butyl 4-{3-[({5- cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl}carbamoyl)amino]azetidin-1-yl}piperidin-1-carboxylat in 5.0 mL Dichlormethan gelöst und mit 5.0 mL (0.57 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand über präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) aufgereinigt, so dass 12 mg (0.02 mmol, 21 %) der Titelverbindung als Tris(trifluoressigsäure)-Salz isoliert wurden.
ESI-MS [M+H+] = 676.25 Berechnet für C33H37N7O7S = 675.77
II.2 Chirale Verbindungen I, worin X1 für NH steht und X2 für N steht
A.) Racemattrennung von Verbindungen der Formel I
Die Trennung der racemischen Mischung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in die jeweiligen Enantiomere A beziehungsweise B kann über eine chirale präparative Chromatographie erfolgen. Die racemischen Verbindungen (I) wurden beispielsweise über eine chirale präparative Säule (Chiralcell OD, Fluß 55 mL/min) mit n-Heptan / Ethanol (700 : 300) als Elutionsmittel in das Enantiomer A und das Enantiomer B getrennt.
B.) Enantiomerenreine Synthese der Verbindung der Formel I
Die Darstellung der Enantiomere A und B kann auch unter Verwendung enantiomerenrei- ner Vor- und Zwischenstufen beispielsweise in Analogie zu Syntheseschema 1 bis 3 er- folgen. Die Trennung der racemischen Mischung in die jeweiligen Enantiomere A beziehungsweise B kann über eine chirale präparative Chromatographie erfolgen, vorzugsweise über den entsprechenden Aminbaustein VI und im Fall von Verbindungen I, in denen X1 für O steht, vorzugsweise über den entsprechenden Hydroxybaustein IV.
RACEMATSPALTUNG von 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril aus Beispiel 1 d:
Die Bedingungen der Enantiomerenseparation waren eine präparative chirale Säule (Chi- ralpak AD 5 cm ID x 50 cm) mit den Eluenten Hexan / Ethanol / Methanol / Diethylamin im Verhältnis 70/15/15/0.05 und einer Flussrate von 80 mL/min. Nach chromatographischer Trennung der racemischen Zwischenstufe 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin- 5-carbonitril wurden die beiden Enantiomere einzeln isoliert.
Enantiomer 1 von 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril: Drehwert α (22 0C, 589 nm, Methanol, 1 mg/mL) = minusdrehend
HPLC (Chiralcel AD 4.6 mm x 250 mm ; Hexan / Ethanol / Methanol / Diethylamin 80/10/10/0.05) Rf = 6.00 min.
Enantiomer 2 von 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril: Drehwert α (22 0C, 589 nm, Methanol, 1 mg/mL) = plusdrehend
HPLC (Chiralcel AD 4.6 mm x 250 mm ; Hexan / Ethanol / Methanol / Diethylamin 80/10/10/0.05) Rf = 10.75 min.
BEISPIELE 1 B bis 21 B sowie 41 B: Die enantiomerenreinen Verbindungen der Beispiele 1 B bis 21 B sowie 41 B können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen in analoger Weise zu den Herstellungsverfahrensweisen gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril (minusdrehendes Enantiomer [Drehwert bestimmt in Methanol]) hergestellt werden.
BEISPIEL 1 B:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-(1 -cyclopropylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxamid als Trifluoressigsäu- resalz
ESI-MS [M+H]+ = 730.25 Berechnet für C37H43N7O7S = 729.86 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.14 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.97 (s, 1 NH), 7.89 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.7 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55 - 2.63 (m, 9 H), 3.46 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.91 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
BEISPIEL 2B: Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-(4-cyclopropylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxamid als Trifluoressigsäu- re-Salz
100 mg (0.16 mmol) enantiomerenreines Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3- yl]carbamat (hergestellt unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril) wurden in 3 ml_ Tetrahydrofuran suspendiert und 102 mg (0.49 mmol) 1-Cyclopropyl-4-piperidin-4-ylpiperazin (Fa. Chess) zugegeben. Über Nacht wurde in einer Schüttelapparatur (Fa. IKA KS130) die Reaktion durchgeführt. Die Reaktionskontrolle erfolgte über analytische HPLC (RP, Acetonitril / Wasser als
Eluenten und 0.1 % TFA). Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der verbleibende Rückstand wurde erneut in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt über eine präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) aufgereinigt. Man erhielt nach Vereinigung der Fraktionen eine reine Fraktion mit 62 mg (0.08 mmol, 52 %) der Titelverbindung.
ESI-MS [M+H]+ = 730.35 Berechnet für C37H43N7O7S = 729.86 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.81 (m, 1 H+1 NH), 7.71 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.37 - 2.63 (m, 11 H), 2.05 (m, 1 H), 1.95 (m 2H), 1.34 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.56 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
BEISPIEL 5B:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[1 -(2-fluorethyl)piperidin-4-yl]piperazin-1 -carboxamid ESI-MS [M+H]+ = 736 Berechnet für C36H42FN7O7S = 735.84
Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/mL) = minusdrehend
1H-NMR ([d6]-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.15 (1 H), 7.90 (2H), 7.85 (1 H), 7.75 (1 H), 7.70 (1 H), 7.65 (1 H), 7.05 (1 H), 6.70 (1 H), 6.65 (1 H), 4.60 (1 H), 4.45 (1 H), 4.20 (2H), 3.90 (3H), 3.50 (3H), 3.20 (4H), 2.90 (2H), 2.60 (1 H), 2.55 (1 H), 2.35 (4H), 2.15 (1 H), 2.00 (2H), 1.70 (2H), 1.40 (2H), 1.10 (3H).
BEISPIEL 9B:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]piperidin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 732.25 Berechnet für C36H4IN7O8S = 731.83 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.14 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.5 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J =7.6 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
BEISPIEL 1 OB:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-indol-3-yl]-4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1 -yl]piperidin-1 -carboxamid als Trifluores- sigsäure-Salz
ESI-MS [M+H]+ = 748.35 Berechnet für C37H45N7O8S = 747.88
1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.5 Hz), 7.78 (s, 1 NH), 7.70 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.16 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.51 - 2.96 (m, 7H), 3.44 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
BEISPIEL 15B:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}piperidin-1 -carboxamid als Trifluoressig- säure-Salz
ESI-MS [M+H]+ = 692.25 Berechnet für C34H4IN7O7S = 691.81 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 9.11 (s, 1 H, TFA-SaIz), 8.1 1 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 4.9 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.14 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.23 (m, 1 H), 2.84 (s, 6H), 2.68 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
BEISPIEL 16B:
3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)propyl [5-cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat als Trifluoressigsäure-Salz
100 mg (0.16 mmol) enantiomerenreines Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3- yl]carbamat (hergestellt unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril) wurden in 3 ml_ Tetrahydrofuran suspendiert und 77 mg (0.49 mmol) 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (Fa. Chess) zugegeben. Über Nacht wurde in einer Schüttelapparatur (Fa. IKA KS130) die Reaktion durchgeführt. Die Reaktionskontrolle erfolgte über analytische HPLC (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA). Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der verbleibende Rückstand wurde erneut in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsul- fat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt über eine präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) aufgereinigt. Es wurden nach Vereinigung der Fraktionen eine reine Fraktion mit 44 mg (0.06 mmol, 40 %) und eine leicht verunreinigte Fraktion mit 39 mg an 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl [5- cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl]carbamat in Form des Trifluoressisäure-Salzes isoliert.
ESI-MS [M+H]+ = 679.25 Berechnet für C33H38N6O8S = 678.77 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.61 (s, 1 H), 8.12 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 7.8 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.7 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.56 - 2.82 (m, 10H), 3.51 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
BEISPIEL 17B:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[4-(2-cyanoethyl)piperazin-1 -yl]piperidin-1 -carboxamid als Trifluoressig- säure-Salz
ESI-MS [M+H]+ = 743.25 Berechnet für C37H42N8O7S = 742.86
BEISPIEL 18B:
4-[1-({[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 /-/-indol-3-yl]amino}carbonyl)piperidin-4-yl]-Λ/,Λ/-dimethylpiperazin-1 -carboxamid als Trifluoressigsäure-Salz
ESI-MS [M+H]+ = 761.3 Berechnet für C37H44N8O8S = 760.88
BEISPIEL 19B: Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-indol-3-yl]-4-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]piperazin-1 -yl}piperidin-1 -carboxamid als Trifluoressigsäure-Salz
ESI-MS [M+H]+ = 797.25 Berechnet für C36H44N8O9S2 = 796.93
BEISPIEL 2OB:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[(1 -methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperazin-1 -carboxamid
300 mg (0.39 mmol, 80 % Reinheit) enantiomerenreines Phenyl [5-cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3- yl]carbamat (hergestellt unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril) wurden in 5 mL Tetrahydrofuran als Lösung vorgelegt, und 362 mg (1.46 mmol) des 1-[(1-Methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperazin Hyd- rochlorids in 5 mL Tetrahydrofuran mit einem Zusatz von 0.27 mL (1.95 mmol) der Hilfs- base Triethylamin wurden als Suspension zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionskontrolle wurde über LCMS (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA) durchgeführt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Normalphase (ISCO Companion und 12g NP-SiC>2-Kartusche) mit Dichlormethan / Methanol als Eluenten aufgereinigt. Die vereinigten Fraktionen enthielten noch nach Verdampfen des Lösungsmittels Spuren von Triethylamin, so dass die Mischung nochmals in Ethylacetat und Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen (2 x) wurde. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Trocknung über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 35 0C wurden 104 mg (0.132 mmol, 34 % Ausbeute bei 93 % Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
ESI-MS [M+H]+ = 732.2 Berechnet für C36H4IN7O8S = 731.83 Drehwert α (22 0C, 589 nm, CHCI3, 1 mg/mL) = minusdrehend 1H-NMR ([dβl-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.15 (1 H), 7.90 (2H), 7.80 (2H), 7.75 (1 H), 7.70 (1 H), 7.05 (1 H), 6.70 (2H), 4.20 (2H), 3.85 (3H), 3.45 (3H), 3.40 (3H), 3.25 (4H), 2.85 (2H), 2.20 (3H), 2.05 (2H), 1.60 (4H), 1.05 (3H).
Die Derivatisierung des Substituenten R4 bei den erfindungsgemäßen Verbindungen (I), die eine terminale Aminogruppe tragen, kann gemäß Syntheseschema 1 bis 3 im
Anschluß auch durch reduktive Aminierung erfolgen, was exemplarisch anhand von dem Beispiel 21 B erläutert werden soll:
BEISPIEL 21 B: Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin-1-carboxamid
21.1 B Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-[2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin-1-carboxamid
Ausgehend von te/f-Butyl-(1 S,4S)-(-)-2,5-Diazabicyclo-[2.2.1]heptan-2-carboxylat (Aldrich) und enantiomerenreinem Λ/-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-oxopiperidin-1 -carboxamid (hergestellt analog zu Beispiel 1 1a, ausgehend von enantiomerenreinem 3-Amino-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxoindolin-5-carbonitril wurde analog dem Syntheseverfahren von Beispiel 12 das Produkt Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin- 3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-[2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin-1- carboxamid hergestellt.
21.2B /V-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-[5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin-1- carboxamid
266 mg (0.38 mmol) des Produkts Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-[2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]piperidin-1-carboxamid wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 39.9 mg (0.49 mmol) einer 37 %igen Formaldehydlösung zugegeben. Nachdem 5 Minuten gerührt wurde, wurden 161 mg (1.13 mmol) Natriumsulfat und 30 μl_ (0.49 mmol) Essigsäure zugegeben und weitere 10 Minuten nachgerührt. Letztendlich wurden noch 104 mg (0.49 mmol) vom Reduktionsmittel Natrium-triacetoxyborhydrid portionsweise in Substanz eingetragen und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9 : 1 ) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung (3 x) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Den Rückstand reinigte man durch präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA oder 0.1 % Essigsäure). Man erhielt nach Reinigung und Trocknung 28 mg (0.05 mmol, 13 %) reines Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-4-[5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin- 1-carboxamid.
ESI-MS [M+H]72 = 358.65 Berechnet für C36H4IN7O7S = 715.83 1H-NMR ([dβl-DMSO, 500 MHz) δ [ppm] = 8.13 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 4.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, J = 8.6 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.6 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, J = 8.9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (m, 1 H), 3.71 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.28 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.80 (m, 4H), 2.68 - 2.44 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 1.97 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 1.81 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
BEISPIEL 41 B: Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-Λ/-[3-(4-methylpiperazin-1 -yl)-3-oxopropyl]harnstoff als Trifluoressigsäure- SaIz
100 mg (0.16 mmol) enantiomerenreines Phenyl-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)- sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat (hergestellt unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo- indolin-5-carbonitril) wurden in 3 ml_ Tetra hydrofu ran suspendiert vorgelegt und 0.14 ml_ (0.98 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wurden 5 Minuten auf einer Schüttelapparatur (Fa. IKA KS130) geschüttelt. Daraufhin wurden 1 19 mg (0.49 mmol) 3-Amino-1-(4-methyl- piperazin-1-yl)-propan-1-on Dihydrochlorid (Fa. Chess) zugegeben und über Nacht geschüttelt. Die Reaktionskontrolle erfolgte über analytische HPLC (RP, Acetonitril / Wasser als Eluenten und 0.1 % TFA). Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der verbleibende Rückstand wurde erneut in Dichlormethan gelöst und mit ge- sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt über eine präparative HPLC (RP, Eluenten Acetonitril / Wasser, 0.1 % TFA) aufgereinigt. Es wurden nach Vereinigung der Fraktionen eine reine Fraktion mit 22 mg (0.03 mmol, 20 %) und eine leicht verunreinigte Fraktion mit 40 mg an Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4- dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]-Λ/-[3- (4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]harnstoff als Trifluoressigsäure-Salz isoliert.
ESI-MS [M+H+] = 692.25 Berechnet für C33H37N7O8S = 691.77
BEISPIELE 22B bis 25B:
Die Verbindungen der Beispiele 22B bis 25B können unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-5-chlor-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-on (minusdrehendes Enantiomer [Drehwert bestimmt in Methanol]) in analoger Weise zu dem Herstellungsverfahren gemäß Beispiel 1 erhalten werden.
BEISPIEL 22B:
Λ/-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-(1 -cyclopropylpiperidin-4-yl)piperazin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 739 (Cl-Isotopenmuster) Berechnet für C36H43CIN6O7S = 739.30 1H-NMR ([d6]-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1 H), 7.85 (1 H), 7.65 (1 H), 7.55 (2H), 7.35 (2H), 6.95 (1 H), 6.65 (2H), 4.20 (2H), 3.85 (3H), 3.45 (3H), 3.20 (4H), 2.90 (2H), 2.35 (4H), 2.05-2.25 (3H), 1.65 (2H), 1.50 (1 H), 1.30 (2H), 1.10 (3H), 0.35 (2H), 0.25 (2H).
BEISPIEL 23B:
Λ/-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-(4-cyclopropylpiperazin-1 -yl)piperidin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 739 (Cl-Isotopenmuster) Berechnet für C36H43CIN6O7S = 739.30 1H-NMR ([dβl-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1 H), 7.90 (1 H), 7.70 (1 H), 7.60 (1 H), 7.55 (1 H), 7.35 (2H), 7.00 (1 H), 6.65 (2H), 4.20 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H), 3.40 (3H), 2.60 (2H), 2.25-2.45 (5H), 1.50-1.65 (3H), 1.15 (5H), 0.35 (2H), 0.25 (2H).
BEISPIEL 24B: Λ/-[5-Chlor-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro- 1 /-/-indol-3-yl]-4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]piperidin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 741 (Cl-Isotopenmuster) Berechnet für C35H41CIN6O8S = 741.27 1H-NMR ([dβl-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.10 (1 H), 7.87 (1 H), 7.70 (1 H), 7.55 (2H), 7.35 (2H), 6.95 (1 H), 6.65 (2H), 4.20 (2H), 3.85 (5H), 3.45 (7H), 2.75 (3H), 2.1-2.4 (7H), 1.50 (2H), 1.35 (2H), 1.15 (3H).
BEISPIEL 25B:
3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)propyl [5-chlor-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]carbamat
ESI-MS [M+H+] = 688 (Cl-Isotopenmuster) Berechnet für C32H38CIN5O8S = 688.21 1H-NMR ([dβl-DMSO, 400 MHz) δ [ppm] = 8.45 (1 H), 8.10 (1 H), 7.90 (1 H), 7.75 (2H), 7.40 (1 H), 7.25 (1 H), 7.00 (1 H), 6.70 (2H), 4.15 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H), 3.50 (3H), 2.1-2.4 (13H), 1.50 (2H), 1.00 (3H).
BEISPIELE 1A bis 21A und 41A:
Unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxoindolin-5-carbonitril (plusdrehendes Enantiomer [Drehwert bestimmt in Methanol] von Beispiel 1 d) und in Analogie zur Herstellung gemäß dem Beispiel 1 lassen sich die Ver- bindungen 1A bis 21A sowie 41A herstellen. BEISPIELE 22A bis 25A:
Unter Verwendung von enantiomerenreinem 3-Amino-5-chlor-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3- dihydro-2/-/-indol-2-on (plusdrehendes Enantiomer [Drehwert bestimmt in Methanol]) und in Analogie zur Herstellung gemäß dem Beispiel 1 lassen sich die Verbindungen 22A bis 25A herstellen.
11 -3 Racemische Verbindungen I, worin X1 für NH steht und X2 für CH steht Die Verbindungen der Beispiele 3 sowie 26 bis 37 wurden in analoger Weise wie für Bei- spiel 8, 12, 13, 14 und 21 B beschrieben unter Verwendung der in Syntheseschema 1 und Syntheseschema 2 beschriebenen Routen und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisiert.
BEISPIEL 3: Λ/-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl]-4-[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-1 -yl]piperidin-1 -carboxamid als Dihydrochlorid
ESI-MS [M+H]+ = 771 Berechnet für C37H4IF3N6O7S = 770.83
BEISPIEL 26:
4-(3-Aminoazetidin-1-yl)-Λ/-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]piperidin-1 -carboxamid als Dihydrochlorid
ESI-MS [M+H]+ = 675.25 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78
BEISPIEL 27:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl]-4(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 /-/)-yl]piperidin-1 -carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 715.35 Berechnet für C37H42N6O7S = 714.85
BEISPIEL 28:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl]-4-(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 /-/)-yl)piperidin-1 -carboxamid ESI-MS [M+H]+= 729.25 Berechnet für C38H44N6O7S = 728.87
BEISPIEL 29:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl]-4-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]piperidin-1-carboxamid als Dihydrochlorid
ESI-MS [M+H]+ = 689.25 Berechnet für C35H40N6O7S = 688.81
BEISPIEL 30: Λ/-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl]-4-[2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin-1 -carboxamid als Dihydrochlorid
ESI-MS [M+H]+ = 701.25 Berechnet für C36H40N6O7S = 700.82
BEISPIEL 31 :
4-(Azetidin-3-ylamino)-Λ/-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)- 2-oxo-2, 3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]piperidin-1 -carboxamid als Dihydrochlorid
ESI-MS [M+H]+ = 675.25 Berechnet für C34H38N6O7S = 674.78
BEISPIEL 32:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl]-4-[5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]piperidin-1 -carboxamid als Dihydrochlorid
ESI-MS [M+H]+ = 715.25 Berechnet für C37H42N6O7S = 714.85
BEISPIEL 33:
4-[Azetidin-3-yl(methyl)amino]-Λ/-[5-cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2- ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl]piperidin-1 -carboxamid als Hydrochlorid
ESI-MS [M+H]+ = 689.25 Berechnet für C35H40N6O7S = 688.81
BEISPIEL 34: Λ/-[5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3-yl]-4-[methyl(1-methylazetidin-3-yl)amino]piperidin-1-carboxamid
ESI-MS [M+H]+] = 703.35 Berechnet für C36H42N6O7S = 702.84
BEISPIEL 35:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-S-ylH-ß.θ-diazabicycloß^.Olhept-θ-yÖpiperidin-i-carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 701.25 Berechnet für C36H40N6O7S = 700.82
BEISPIEL 36:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-S-ylH-ß.θ-diazabicycloß^.Olhept-S-yÖpiperidin-i-carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 701.25 Berechnet für C36H40N6O7S = 700.82
BEISPIEL 37:
Λ/-[5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-S-ylH-ß-methyl-S.Θ-diazabicycloß^.Olhept-S-yÖpiperidin-i-carboxamid
ESI-MS [M+H]+ = 715.25 Berechnet für C37H42N6O7S = 714.85
II.4 Racemische Verbindungen I, worin X1 für O steht und X2 für N steht
Die Carbamate können unter Verwendung der in Syntheseschema 1 und Syntheseschema 2 beschriebenen Routen und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisiert werden. Anhand von Beispiel 38 ist die Syntheseroute zu den Carbamaten exemplarisch beschrieben ohne auf diese allein beschränkt zu sein.
BEISPIEL 38:
5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/- indol-3-yl 4-azetidin-3-ylpiperazin-1 -carboxylat
38a) Phenyl-5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-3-[(phenoxycarbonyl)oxy]-indolin-1- carboxylat Zu einer auf 0 0C gekühlten Suspension aus 5.20 g (17.61 mmol) (±)-5-Cyano-3-hydroxy- 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on (hergestellt gemäß Beispiel 1 b) in 100 ml_ Pyridin wurden 4.63 ml_ (36.98 mmol) Phenylchlorformiat bei der vorgegebenen Tempera- tur langsam unverdünnt getropft. Nach dem Auftauen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde 2 Stunden nachgerührt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchro- matographisch verfolgt (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9 : 1 ). Überschüssiges Pyri- din wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 200 ml_ Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die organische Phase wurde noch mit Wasser (2 x) gewa- sehen. Spuren von Pyridin waren in der Phase weiterhin enthalten. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Ethylacetats im Vakuum wurde durch mehrmaliges Versetzen mit Toluol und Entfernen im Vakuum das restliche Pyridin ausgetrieben. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.20 g (15.31 mmol, 87 %) des Phenyl-5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-3- [(phenoxycarbonyl)oxy]-indolin-1-carboxylats erhalten.
ESI-MS [M+H]+ = 536.25 Berechnet für C30H2IN3O7 = 535.52
38b) 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl 4-[1-(tert- butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1 -carboxylat
0.500 g (0.93 mmol) Phenyl-5-cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-3- [(phenoxycarbonyl)oxy]-indolin-1 -carboxylat wurden in 5 ml_ THF gelöst bei Raumtemperatur vorgelegt. 0.39 ml_ (2.80 mmol) Triethylamin wurden zugegeben und 0.660 g (2.73 mmol) des Amins te/f-Butyl 3-piperazin-1-ylazetidin-1 -carboxylat zugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionskontrolle erfolgte mittels der Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9 : 1 ). Das SoI- vens wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand über Säulenchromatographie an einer präparativen MPLC (ISCO Companion, RediSep-Säule, Fa. ISCO) mit Dichlormethan / Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Nach Vereinigung der Fraktionen blieb ein öliger Rückstand zurück, der in Diethylether verrührt wurde, wobei ein farbloser Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen, so daß 215 mg (0.38 mmol, 41 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
ESI-MS [M+H+] = 563.7 Berechnet für C29H34N6O6 = 562.63 38c) 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl 4-[1 -(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1 -carboxylat
90 mg (0.16 mmol) 5-Cyano-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl 4-[1- (te/f-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1 -carboxylat wurden in 1 ml_ absolutem Di- methylformamid gelöst vorgelegt. Unter Kühlung wurden bei 0 0C 19.75 mg (0.18 mmol) Kalium-te/f-butylat in Substanz zugegeben und eine Stunde bei 0 0C gerührt. Bei 0 0C wurden 41.7 mg (0.18 mmol) 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur auftaute, wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde der Ansatz auf 10 ml_ Eiswasser gegossen und mit 2 ml_ 1 N Natronlauge zunächst neutralisiert und dann auf pH 9 gestellt. Nachdem mit Ethylacetat extrahiert wurde, wurde nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen ein Rückstand isoliert, der säulenchro- matographisch (ISCO Companion, Chromabond-Säule der Fa. Marcherey & Nagel) mit Dichlormethan / Methanol als Elutionsmittel aufgereinigt wurde, wobei geringfügige Verunreinigungen nicht entfernt werden konnten. Daher wurde das aufgereinigte Produkt nochmals in Diethylether gerührt und der daraus entstandene Feststoff abfiltriert. Es wurden 18 mg (0.02 mmol, 15 %) an 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3- yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-[1 -(te/f-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1 - carboxylat isoliert.
ESI-MS [M+H]+ = 763.80 Berechnet für C37H42N6Oi0S = 762.85
38d) 5-Cyano-1 -[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl 4-azetidin-3-ylpiperazin-1 -carboxylat
18 mg (0.02 mmol) 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2- oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-[1 -(te/f-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1 - carboxylat wurden zur Abspaltung der Schutzgruppe in 1.0 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 30 μl_ (0.393 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Der Reaktionsverlauf wurde dünn- schichtchromatographisch verfolgt, und nachdem 2 Stunden lang gerührt wurde konnte kein Edukt mehr detektiert werden. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Abdampfen der leichtflüchtigen Komponenten im Vakuum behandelt. Dann wurde der Rückstand er- neut in Dichlormethan gelöst und über MP-Carbonat (2.78 mmol/g, Fa. Separtis) zur Neut- ralisation über Nacht gerührt. Nach Filtration über einen Spritzenfilter, Abdampfen des Lösungsmittels über einen Stickstoffstrom und Trocknung im Vakuumtrockenschrank bei 35 0C wurden 1 1 mg (0.017 mmol, 70 %) des 5-Cyano-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]- 3-(2-ethoxypyridin-3-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-3-yl 4-azetidin-3-ylpiperazin-1 - carboxylats gewonnen.
ESI-MS [M+H+] = 663.2 Berechnet für C32H34N6O8S = 662.73
III. BESTIMMUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT
1. Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
Substanzen: Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 5x10"4 M bis 5x10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Vorverdünnungsreihe wurde mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :5 verdünnt (2 % DMSO im Ansatz).
Membran-Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1 b Rezeptor (Klon 3H2) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots bei -1900C in flüssigem Stickstoff eingefroren aufbewahrt.
Bindungstest: Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al.,
Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von
CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1 b Rezeptoren (Zelllinie hV1 b_3H2_CHO) mit 1 ,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inku- bationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4) (totale Bindung) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Alle Bestimmungen wurden als Dreifachbestimmungen durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten humanen V1 b-Rezeptoren beträgt 0,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
2. Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran-Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1 a Rezeptor (Klon 5) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots bei -1900C in flüssigem Stickstoff eingefroren aufbewahrt.
Bindungstest: Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (20 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1 a Rezeptoren (Zelllinie hV1 a_5_CHO) mit 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-Vasopressin, NEX 128) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Bindung) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H 1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt.
Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 125I -AVP zu den rekombinanten hV1a-Rezeptoren wurde in Sättigungsexperimenten bestimmt. Ein Kd-Wert von 1 ,33 nM wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
3. Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösung erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran-Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots bei -1900C in flüssigem Stickstoff eingefroren aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al.,
Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM
Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Bindung) oder zusätzlich mit steigenden
Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische
Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wur- den durchgeführt.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels
Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt.
Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer
Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Al- gorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki- Wertes herangezogen.
4. Oxytozin-Rezeptorbindungstest
Substanzen:
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4) verdünnt. Zellpräparation:
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden rekombinanten humanen Oxyto- zinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % Glycerin, pH 7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 0C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 x g für 20 Minuten bei 40C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei -8O0C eingefroren.
Bindungstest:
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H- Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M Oxytozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioak- tivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980;
107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den rekombinanten hOT-Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
5. Bestimmung der mikrosomalen Halbwertszeit:
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in dem folgenden Test bestimmt.
Die Testsubstanzen werden in einer Konzentration von 0.5 μM wie folgt inkubiert: In Mikrotiterplatten werden 0.5 μM Testsubstanz zusammen mit Lebermikrosomen ver- schiedener Spezies (von Ratte, Mensch oder andere Spezies) (0.25 mg mikrosomales Protein/ml) in 0.05M Kalium-Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37 0C für 5 min vorinkubiert. Der Start der Reaktion erfolgt durch die Zugabe von NADPH (1 mg/mL). Nach 0, 5, 10, 15, 20 und 30 min werden 50 μl Aliquots entnommen und die Reaktion wird sofort mit dem glei- chen Volumen an Acetonitril abgestoppt und runtergekühlt. Die Proben werden bis zur Analyse eingefroren. Mittels MSMS wird die verbliebene Konzentration an nicht abgebauter Testsubstanz bestimmt. Aus der Steigung der Kurve Signal Testsubstanz/Zeiteinheit wird die Halbwertszeit (T1/2) ermittelt, wobei die Halbwertszeit der Testsubstanz unter Annahme einer Kinetik erster Ordnung aus der zeitlichen Abnahme der Konzentration der Verbindung berechnet werden kann. Die mikrosomale Clearance (mCI) berechnet sich aus mCI= ln2/T1/2 / (Gehalt an mikrosomalem Protein in mg/ml) x 1000 [ml/min/mg] (modifiziert nach Literaturstellen: Di, The Society for Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11 , 1350-1359).
6. Methoden zur in vitro Bestimmung der Cytochrom P450 (CYP) Inhibierung
Lumineszenzsubstrate für 2C9 und 3A4:
0.4 mg/ml humane Lebermikrosomen werden 10 min mit den zu untersuchenden Testsubstanzen (0-20 μM), den CYP-spezifischen Substraten, in 0.05 M Kaliumphosphatpuffer pH 7,4 bei 37 0C vorinkubiert. Das Cyp-spezifische Substrat für CYP 2C9 ist Luciferin H, für CYP 3A4 Luciferin BE. Die Reaktion wird durch Hinzufügen von NADPH gestartet. Nach 30 min Inkubation bei RT wird das Luciferin Detektionsreagenz hinzugefügt, und das entstandene Lumineszenzsignal gemessen (modifiziert nach Literaturstelle: Promega, Technical Bulletin P450-GLO ™ Assays).
Midazolam CYP 3A4 Time dependent Inhibition
Der Test besteht aus 2 Teilen. Einmal wird die Testsubstanz mit den Lebermikrosomen vorinkubiert (mit NADPH = Prä-Inkubation, danach Zugabe des Substrates, im 2 Teil wird das Substrat und die Testsubstanz gleichzeitig zugegeben = Co-Inkubation.
Prä-Inkubation:
0.05 mg/ml mikrosomales Protein (humane Lebermikrosomen) werden mit 0-10 μM (bzw 50 μM) Testsubstanz in 50 mM Kaliumphosphatpuffer 5 Min vorinkubiert. Die Reaktion wird mit NADPH gestartet. Nach 30 min werden 4 μM Midazolam (Endkonzentration) hin- zugefügt und für weitere 10 Min inkubiert. 75 μl der Reaktionslösung werden nach 10 min entnommen und mit 150 μl Acetonitrillösung abgestoppt.
Co-Inkubation: 0.05 mg/ml mikrosomales Protein (humane Lebermikrosomen) werden mit 4 μM Midazo- lam (Endkonzentration) und 0-10 μM (bzw 50μM) Testsubstanz in 50 mM Kaliumphosphatpuffer 5 min vorinkubiert. Die Reaktion wird mit NADPH gestartet. 75 μl der Reaktionslösung werden nach 10 min entnommen und mit 150 μl Acetonitrillösung abgestoppt. Die Proben werden bis zur MSMS-Analytik eingefroren (modifiziert nach Literaturstellen: Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, VoI 316, 1 , 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition VoI 32, 6, 647-660, 2004).
7. Methode zur Bestimmung der Wasserlöslichkeit (in mg/ml)
Die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen kann zum Beispiel nach der sogenannten "shake flask" Methode bestimmt werden (gemäss ASTM International: E 1148-02, Standard test methods for measurement ofaqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.). Dabei wird ein Überschuss der festen Verbindung in eine Pufferlösung mit einem bestimmten pH-Wert (zum Beispiel Phosphatpuffer pH 7.4) gegeben und die entstehende Mischung geschüttelt oder gerührt, bis sich das Gleichgewicht eingestellt hat (typischerweise 24 oder 48 Stunden, manchmal auch bis zu 7 Tage). Anschließend wird der ungelöste Feststoff durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt und die Konzentration der gelösten Verbindung durch UV-Spektroskopie oder Hochdruckflüssigkeits- Chromatographie (HPLC) anhand einer entsprechenden Kalibrierkurve bestimmt.
8. Ergebnisse
Die Ergebnisse der Rezeptor-Bindungsuntersuchungen sind als Rezeptorbindungskonstanten [K1(IvVI b)] bzw. Selektivitäten [K1(IvVI a)/ K1(IvVI b)] und [K1(Ii-OT)/ K1(IvVI b)] ausgedrückt.
In diesen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr hohe Affinitäten für den V1 b-Rezeptor (höchstens 100 nM, oder höchstens 10 nM, häufig < 1 nM). Außerdem zeigen die Verbindungen auch hohe Selektivitäten gegenüber dem V1 a- und dem Oxyto- zin(OT)-Rezeptor. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Nummern der Verbindungen beziehen sich auf die Synthesebeispiele.
Tabelle 1
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
* h = human n.b. = nicht bestimmt
Schlüssel:
Figure imgf000164_0002

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000165_0001
worin
Ar für C6-Ci4-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder, oder an Phenyl kondensiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder;
X1 für O, NR9 oder CH2 steht;
X2 für N oder CH steht;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-AIkVl, CrC4-
Fluoralkyl, CrC4-AIkOXy, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, Halogen oder CN stehen;
R4 für NR10R11, für OR11 oder für einen gesättigten 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10- gliedrigen heteromonocylischen oder heterobicyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, wobei der heteromonocylische oder heterobicyclische Rest über ein Stickstoffatom an die Carbonylgruppe des Restes -X1-CO- gebunden ist und einen Substituenten R12 sowie gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Substituenten R13 trägt;
R5 für Ethoxy, fluoriertes Ethoxy, Methoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Isopropoxy oder Halogen steht; R6 für Wasserstoff oder Methyl steht;
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, I, Br, Cl, F, CN, Ci-C4-Alkyl,
Ci-C4-Fluoralkyl, CrC4-AIkOXy oder Ci-C4-Fluoralkoxy stehen;
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, CrC4- Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Ci-C4-Fluoralkoxy stehen;
R11 für einen gesättigten 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen heteromonocyli- sehen oder heterobicyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der auch über eine Gruppe A an das Stickstoff- oder Sauerstoffatom der Gruppe OR11 bzw. NR10R11 gebunden sein kann und der 1 oder 2 Substituenten R14 tragen kann;
R12 für Ci-Cβ-Alkyl, das durch Ci-C4-Alkoxy, Cyano, Amino, Ci-C4-Alkylamino oder Di-(Ci-C4-alkyl)-amino substituiert sein kann, NR15R16, oder für einen gesättigten 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen heteromonoeylischen oder heterobicyclischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der auch über eine Gruppe B gebunden sein kann und der ei- nen Rest R17 und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere Substituenten R18 trägt; mit der Maßgabe, dass NR15R16 nicht an ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus R4 gebunden ist, und mit der Maßgabe, dass der heteromo- nocylische oder heterobicyclische Rest R12 nicht über ein Ringstickstoffatom an ein an Ringstickstoffatom des Heterocyclus R4 gebunden ist;
jedes R13 und jedes R18 jeweils unabhängig für Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Cr C4-Alkoxy, Ci-C4-Fluoralkoxy oder Halogen steht;
jedes R14 unabhängig für Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Fluoralkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-
Ce-Fluorcycloalkyl, -CH2-(C3-C6-Cycloalkyl), -CH2-(C3-C6-Fluorcycloalkyl), wobei Cycloalkyl in den vier zuvor genannten Resten auch durch eine oder zwei Ci-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen gesättigten 4-, 5- oder θ-gliedrigen heteroeyclische Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der 1 oder zwei Reste R19 tragen kann;
R15 für Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy oder CrC4- Fluoralkoxy steht;
R16 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyano,
CrC4-Alkoxy, Amino, CrC4-Alkylamino oder Di-(CrC4-alkyl)-amino substituiert ist; R17 für Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, d- C4-Cyanoalkyl, C2-C6-Al kenyl, C2-C6-Fluoralkenyl, C2-C6-AIkIrIyI, C2-C6- Fluoralkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Fluorcycloalkyl, -CH2-(C3-C6- Cycloalkyl), -CH2-(C3-C6-Fluorcycloalkyl), wobei Cycloalkyl in den vier zuvor genannten Resten auch durch eine oder zwei Ci-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Fluoralkylcarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Fluoralkoxycarbonyl, Amino, Ci-C4-Alkylamino, d- C4-Fluoralkylamino, Di-(Ci-C4-alkyl)-amino, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-amino, Aminocarbonyl,
Figure imgf000167_0001
Ci-C4-Fluoralkylaminocarbonyl,
Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)-aminocarbonyl, CrC4- Alkylsulfonyl, Ci-C4-Fluoralkylsulfonyl, Ci-C4-Alkoxysulfonyl, CrC4- Fluoralkoxysulfonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, CrC4- Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl oder Di-(Ci-C4- fluoralkyl)-aminosulfonyl steht;
jedes R19 unabhängig wie R17 definiert ist;
R20, R21, R22 und R23 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, d- C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Ci-C4-Fluoralkoxy stehen;
A für Ci-C6-Alkylen steht, wobei eine CH2-Gruppe der Alkylenbrücke auch durch eine Gruppe ersetzt sein kann, die ausgewählt ist unter CO, NR20, CONR20, NR20CO, NR20CONR21, SO, SO2, NR20SO2 und SO2NR20; und
B für CO, CH2, NR22, CONR22, NR22CO, NR22CONR23, SO, SO2, NR22SO2 oder SO2NR22 steht, mit der Maßgabe, dass NR22 und NR23 in den genannten Gruppen nicht an ein Stickstoffatom des Restes R4 oder R12 gebunden sind;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon;
mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Ar für Phenyl steht, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasser- stoff, Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, F, Cl, Br oder
CN stehen; oder für Thienyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methoxy, Methyl oder Cl stehen; oder für Thiazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Isoxazolyl steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Imidazolyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Pyridyl steht, wobei R3 für H steht und R1 und R2 unabhängig voneinander für H oder Methyl stehen; oder für Benzothien-2-yl oder Benzothien-3-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen; oder für Chinolin-8-yl steht, wobei R1, R2 und R3 für H stehen;
und gleichzeitig R4 für einen Rest der Formel
Figure imgf000168_0001
steht, worin RA für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht; und
Y1, Y2 und Y3 für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass Y1 und Y2 nicht gleichzeitig für N stehen und dass wenigstens einer der Reste Y2 und Y3 für N steht; und gleichzeitig R6 für Wasserstoff steht; und gleichzeitig
R7 für Wasserstoff, CrC4-AIkVl, Trifluormethyl, Methoxy, Cl, F oder CN steht; und gleichzeitig R8 für Wasserstoff steht; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon.
2. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy stehen.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Ar ausgewählt ist unter Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin Ar für Phenyl steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R1 in der 2-Position, R2 in der 3-Position und R4 in der 4-Position, bezogen auf die 1 -Position der Sulfonylgruppe, gebunden sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R1 für Wasserstoff oder CrC4-AIkOXy steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin R2 für Wasserstoff steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 8, worin R3 für Wasserstoff oder Methoxy steht.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R5 für Ethoxy oder fluoriertes Ethoxy steht.
1 1. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R5 für Ethoxy steht.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R6 für Wasserstoff steht.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R7 und R8 nicht gleichzeitig für CN stehen.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin einer der Reste R7 oder R8 für CN steht.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R7 für CN oder Cl steht und R8 für H oder F steht.
16. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R7 in der 5- Position und R8 in der 6-Position des 2,3-Dihydroindol-2-on-Rings gebunden sind.
17. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X1 für NR9 oder O steht.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, worin X1 für NH steht.
19. Verbindungen nach Anspruch 17, worin X1 für O steht.
20. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X2 für N steht.
21. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A für C1-C4- Alkylen steht, wobei eine Chb-Gruppe der Alkylenbrücke auch durch CO ersetzt sein kann.
22. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin B für CO, NH, NCH3 oder CH2 steht.
23. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 für NR10R11 steht.
24. Verbindungen nach Anspruch 23, worin R10 für H oder Methyl steht.
25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 23 oder 24, worin R11 für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der einen Rest R14 tragen kann, oder R11 für einen über eine Gruppe A gebundenen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromo- nocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der einen
Substituenten R14 tragen kann, wobei A für -(CH2)a- oder -(CH2)b-CO- steht, wobei a für 2, 3 oder 4 steht und b für 1 , 2 oder 3 steht und wobei R14 wie in Anspruch 1 definiert ist.
26. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R14 ausgewählt ist unter Ci-C4-AIkVl, d- C4-Fluoralkyl und einem gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern, der seinerseits einen Rest R19 tragen kann, der ausgewählt ist unter Ci-C4-AIkVl.
27. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin R4 für OR11 steht.
28. Verbindungen nach Anspruch 27, worin R11 für einen über eine Gruppe A gebundenen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der einen Substituenten R14 tragen kann, wobei A für -(CH2)a- oder -(CH2)b-CO- steht, wobei a für 2, 3 oder 4 steht und b für 1 , 2 oder 3 steht und wobei R14 wie in einem der Ansprüche 1 oder 26 definiert ist oder worin R11 für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der einen Substituenten R14 tragen kann, wobei R14 wie in einem der Ansprüche 1 oder 26 definiert ist.
29. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin R4 für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, wobei der heteromonocylische Rest über ein Stickstoff- atom an die Carbonylgruppe des Restes -X1-CO- gebunden ist und einen Substituenten R12 sowie gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Substituenten R13 trägt, wobei R12 und R13 wie in Anspruch 1 definiert sind.
30. Verbindungen nach Anspruch 29, wobei R4 für Piperidin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, wobei der Piperidin-1 -yl-Ring und der Piperazin-1-yl-Ring in der 4-Position einen Substituenten R12 tragen und außerdem gegebenenfalls 1 oder 2 weitere
Substituenten R13 tragen, wobei R12 und R13 wie in Anspruch 1 definiert sind.
31. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R12 für einen direkt gebundenen, gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der einen Rest R17 trägt, wobei R17 wie in Anspruch 1 definiert ist.
32. Verbindungen nach einem der Ansprüche 30 oder 31 , worin R12 für Piperidin-4-yl steht, wenn R4 für Piperidin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, oder R12 für Piperazin- 4-yl steht, wenn R4 für Piperidin-1-yl steht, wobei der Piperidin-4-yl-Ring und der
Piperazin-4-yl-Ring R12 in der 1 -Position einen Rest R17 tragen, der ausgewählt ist unter Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Cs-Cβ-Fluorcycloalkyl, wobei Cycloalkyl in den beiden zuvor genannten Resten auch durch eine oder zwei Ci-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-
Fluoralkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, Di-(Ci-C4-fluoralkyl)- aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, CrC4- Fluoralkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl und Di-(Ci-C4-fluoralkyl)- aminosulfonyl.
33. Verbindungen nach Anspruch 32, worin R17 ausgewählt ist unter C2-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Cyanoalkyl, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl und Cyclopropyl.
34. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin R12 für einen direkt ge- bundenen, gesättigten 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen heterobicylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der einen Rest R17 trägt, wobei R17 wie in Anspruch 1 definiert ist.
35. Verbindungen nach Anspruch 34, worin der heterobicylischen Rest R12 ausge- wählt ist unter
Figure imgf000171_0001
worin R17 wie in Anspruch 1 definiert ist.
36. Verbindungen nach einem der Ansprüche 34 oder 35, worin R17 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht.
37. Verbindungen nach Anspruch 30, worin der Piperidin-1 -yl-Ring und der Pipera- zin-1 -yl-Ring in der 4-Position einen über eine Gruppe B gebundenen Substituen- ten R12 tragen und außerdem gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Substituenten R13 tragen, wobei B, R12 und R13 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass B nicht für NR20 steht, wenn R4 für Piperazin-1-yl steht und/oder wenn der Rest R12 über ein Stickstoffatom an die Gruppe B gebunden ist.
38. Verbindungen nach Anspruch 37, worin B für CO oder NR22 steht, worin R22 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht.
39. Verbindungen nach einem der Ansprüche 37 oder 38, worin R12 für einen gesät- tigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen heteromonocylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der einen Rest R17 trägt, wobei R17 wie in Anspruch 1 definiert ist.
40. Verbindungen nach Anspruch 39, worin R12 für Piperidin-4-yl oder Piperazin-4-yl steht, wobei der Piperidin-4-yl-Ring und der Piperazin-4-yl-Ring R12 in der 1-
Position einen Substituenten R17 tragen.
41. Verbindungen nach einem der Ansprüche 37 bis 40, worin R17 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht.
42. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin R12 für C2-C4-Alkyl steht, das einen Amino-, Ci -C4-Al kylamino- oder Di (Ci-C4-alkyl)- Aminosubstituenten trägt.
43. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin R12 für NR15R16 steht, worin R15 für Wasserstoff oder Methyl steht und R16 für C2-C4-Alkyl steht, das einen Amino-, Ci-C4-Alkylamino- oder Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosubstituenten trägt.
44. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin R4 für einen gesättigten 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen heterobicylischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, der über ein Stickstoffatom an die Carbonylgruppe des Restes -X1-CO- gebunden ist und der einen Rest R12 trägt, wobei R12 wie in Anspruch 1 definiert ist.
45. Verbindungen nach Anspruch 44, worin der heterobicylischen Rest R4 ausgewählt ist unter
Figure imgf000173_0001
worin R12 wie in Anspruch 1 definiert ist.
46. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche und/oder wenigstens ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
47. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 45 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen Krankheiten.
48. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 45 oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die ausgewählt sind unter
- Diabetes, Insulin-Resistenz, Enuresis nocturna, Inkontinenz und Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten, zur Verzögerung der Miktion;
- Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary an- gioplastie), Ischämien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödemen, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponatriämie, Hypokaliä- mie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastriti- schem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, Reisekrankheit;
- affektiven Störungen;
- Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen; - Gedächtnisleistungsstörungen und Morbus Alzheimer;
- Psychosen und psychotischen Störungen;
- dem Cushing-Syndrom und sonstigen stress-abhängigen Krankheiten;
- Schlafstörungen;
- depressiven Erkrankungen; - vasomotorischen Symptomen, thermoregulatorischen Fehlfunktionen;
- Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelten Abhängigkeiten; von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnden Faktoren; und/oder von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhän- gigkeiten; und - Schizophrenie.
49. Verwendung nach Anspruch 48, wobei die depressiven Erkrankungen childhood onset mood disorders umfassen.
50. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die wie in einem der Ansprüche 48 oder 49 definiert sind, bei dem man einem Patienten eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel I gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 45 oder wenigstens eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrug davon oder eines pharmazeutischen Mittels gemäß Anspruch
46 verabreicht.
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