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DE102005014936A1 - Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung Download PDF

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DE102005014936A1
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DE102005014936A
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Thorsten Oost
Wilfried Lubisch
Wolfgang Wernet
Wilfred Hornberger
Liliane Unger
Hervé Geneste
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Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 worin die Substituenten A, B, R·1·, R·2· und R·3· wie in Anspruch 1 definiert sind, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.
  • Vasopressin (AVP) ist ein endogenes Hormon, das verschiedene Wirkungen an Organen und Geweben ausübt. Vasopressin ist verwandt mit Oxytocin (OT), so daß man beide Peptide zu einer Vasopressin/Oxytocin-Familie zusammenfaßt. In verschiedenen Krankheitszuständen vermutet man, daß das Vasopressin/Oxytocin-System eine Rolle spielt, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Derzeit sind drei Vasopressin-Rezeptoren (V1a-, V1b- bzw. V3- und V2-Rezeptoren) und ein Oxytocin-Rezeptor (OT-Rezeptor) bekannt, über die Vasopressin und Oxytocin ihre Wirkungen vermitteln. Antagonisten dieser Rezeptoren, insbesondere auch Antagonisten, die spezifisch nur an einen der obigen Rezeptoren binden, stellen neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten dar. (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).
  • Oxytocin ist ein in neurosekretorischen Neuronen des Hypothalamus gebildetes und – gebunden an Neurophysine – zum Hypophysenhinterlappen transportiertes und dort gespeichertes Hormon. Oxytocin regt die Kontraktion der Uterusmuskulatur und der myoepithelialen Zellen der Brustdrüse (Milchejektion) an; die Kontraktionsbereitschaft des Uterus wird durch Östrogene (fördernde Wirkung) und Gestagene (hemmende Wirkung) variiert. Der Abbau von Oxytocin erfolgt durch das Enzym Oxytocinase. Oxytocin findet Anwendung in der Geburtshilfe (z.B. zur Geburtseinleitung, bei postpartaler Uterusatonie) (zitiert aus: Roche Lexikon Medizin 5. Auflage).
  • In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1-Stellung eine Arylsulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. In WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 und WO 1/98295 wurden Derivate beschrieben, die vom Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1-Stellung Arylsulfonlygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.
  • Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls ein Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituenten), enthalten.
  • Die WO 95/18105 beschreibt 1-Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Stellung besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Stellung Radikale gebunden, die Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzylradikale sein können (jeweils wahlweise mit Substituenten).
  • Andere Veröffentlichungen, zum Beispiel WO 01/55130, beschreiben Verbindungen, die Stickstoff enthaltende Ringe besitzen (z.B. Prolin, Homoprolin, Morpholin, Tetrahydroisochinolin, Dihydroindol; jeweils wahlweise mit Substituenten), die über ihr Stickstoffatom zur 3-Stellung des Oxindol-Gerüsts gebunden sind, die jedoch durch Phenylsulfonyl- oder Phenyl-Gruppen (wahlweise mit Substituenten) sowohl in der 1-Stellung als auch der 3-Stellung am Oxindolring substituiert sind.
  • In WO 03/008407 sind 1-Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3 Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen, die eine hohe und selektive Aktivität für einen der Rezeptoren, insbesondere dem V1b-Rezeptor, aus der Vasopressin/Oxytocin-Rezeptorfamilie aufweisen. Weiterhin, sollten Verbindungungen Verbesserungen gegenüber den bekannten Verbindungen zeigen, insbesondere höhere Selektivität gegenüber den Bindung an den V1A- und OT-Rezeptoren, bessere metabolische Stabilität und bessere pharmakologische Aktivität in geeignete Modellen, die prognostische Aussagen für die Anwendung in der Therapy ermöglichen.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00030001
    worin
    A Phenyl oder Naphthalin sein kann, die jeweils jeweils mit ein, zwei, drei oder vier Resten R4 substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1- C6-Alkyl, (CH2)1-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
    B ein aromatischer oder teilaromatischer Monocyclus oder Bicyclus ist, der aus 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atom--Gliedern aufgebaut sein kann und der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, N(C0-4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)0-2-O-(CH2)0-3-CH3, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl;
    R1 CN ist;
    R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, O-(C1-C4-Alkyl), Cl oder F ist;
    R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
    W C1-C4-Alkylen, (C0-C4-Alkylen)-O-(C0-C4-Alkylen) oder (C0-C4-Alkylen)-NR5-(C0-C4-Alkylen) ist, worin R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist,
    X CO, SO2, (C=NH) oder (C=N-CN) ist;
    Y ein Rest ist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
    Figure 00050001
    und wobei Y zusätzlich mit den Resten R10 und R11 substituiert sein kann, wobei R10 und R 11 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich
    R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann,
    R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann, und
    Z ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaroamatischen Ringsystem darstellt, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben C-Atomen auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S als Ringglieder sein können und die Heteroglieder in einem, zwei oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Ringsystem maximal ein S-Glied, zwei O-Glieder und 4N-Glieder enthalten kann und wobei, das Ringsystem mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S-, O- und N als Ringglied enthält
    und wobei Z zusätzlich durch die Reste R12, R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12, R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
    R12 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
    R13 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
    R14 Wasserstoff, Chlor, Flour, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-Alkylen-Phenyl sein kann;
    sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben können
    und
    A ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, wobei R4 unabhängig voneinander die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben kann;
    B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben können;
    sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, worin
    A ein Phenyl-Ring ist, der mit ein oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2 -O-(CH2)0-2-CH3 und C1-C6-Alkyl,
    B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-2-CH3 und C1-C6-Alkyl,
    R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht,
    R2 Wasserstoff ist,
    R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
    W O, CH2NH, NHCH2, OCH2, CH2O oder NH ist,
    X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist,
    Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen Resten
    Figure 00100001
    Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
    Figure 00100002
    oder
    Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Benzimidazol, Benzofuran, Benzothiazol, Benzoxazol, Indol, 5-Azaindol, 6-Azaindol, 7-Azaindole, Imidazo[1,5-a]pyridin und Pyrazolo[1,5-a]pyridin, wobei
    A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
    A1 N, C, O oder S sein kann;
    D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist,
    und wobei
    Z jeweils zusätzlich durch die Reste R12, R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12, R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
    R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
    R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
    R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder C1-C4-Alkyl, sein kann; ist
    sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
    mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, worin
    A ein Phenyl-Ring ist, der mit einem Rest R4 substituiert sein kann, wobei R4 Chlor, O-C1-C4-Alkyl, oder C1-C6-Alkyl sein kann;
    B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl und C1-C6-Alkyl;
    R1 CN ist, und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
    W O, CH2 oder NH ist,
    X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist,
    Y ein Rest ausgewählt aus den jeweiligen Resten
    Figure 00120001
    Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
    Figure 00120002
    wobei
    A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können;
    A1 N, C, O oder S sein kann;
    D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 und D5 N ist,
    und wobei
    Z jeweils durch die Reste R12, R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12, R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
    R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2, OH, OC-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
    R13 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OCH3 oder C1-C4-Alkyl sein kann;
    R14 Wasserstoff ist;
    sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, worin
    A ein Phenyl-Ring ist, der mit R4 substituiert ist kann, wobei R4 Chlor, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, oder CH2CH2CH3 sein kann;
    B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl, und C1-C6-Alkyl;
    R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I)steht;
    R2 Wasserstoff ist;
    R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
    W CH2, O oder NH ist,
    X CO oder (C=NH) ist,
    Y der Rest
    Figure 00140001
    ist;
    Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Pyridine, Pyrimidine, Pyrazin, Thiazol, Isoxazol, Imidazol und Phthalazin ist
    und wobei
    Z jeweils mit R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
    R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OC1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann;
    R13 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl sein kann;
    sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I)wie vorstehend beschrieben, worin
    A ein Phenyl-Ring ist, der mit O-CH2CH3 in ortho-stellung substituiert ist,
    B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl, und C1-C6-Alkyl,
    R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht,
    R2 Wasserstoff ist,
    R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei
    W CH2, O oder NH ist,
    X CO oder (C=NH) ist,
    Y ein Rest
    Figure 00160001
    ist,
    Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
    Figure 00170001
    und wobei Z jeweils mit den Resten R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich
    R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2 sein kann;
    R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder CH3, CH2CH3 sein kann;
    sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Die Variablen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kennzeichnen, besitzen unabhängig voneinander die folgenden bevorzugten Bedeutungen.
  • A ist vorzugsweise ein Phenyl-Ring, der mit maximal vier Resten R4 substituiert sein kann, noch bevorzugter ein Phenyl-Ring, der mit maximal zwei Resten R4 substituiert sein kann. Wenn A substituiert ist, werden die Substituenten R4 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)1-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-2-CH3 und C1-C6-Alkyl, noch bevorzugter Wasserstoff, Chlor, O-C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkyl. Wenn es sich bei A um einen Phenylring handelt, befindet sich ein Substituent vorzugsweise in der 2-Stellung, wobei weitere Substituenten in den Stellungen 3, 4 oder 5 sein können, noch bevorzugter befindet sich ein Substituent in 2-Stellung und ein weiterer in 3-, 4- oder 5-Stellung, am meisten bevorzugt befindet sich ein Substitutent in 2-Stellung.
  • B ist vorzugsweise ein Phenyl-Ring, der mit den Resten R6, R7, R8 und/oder R9 substituiert sein kann, noch bevorzugter ein Phenyl-Ring, der mit den Resten R6 und/oder R7 substituiert sein kann. Wenn B substituiert ist, werden die Substituenten R6, R7, R8 und/oder R9 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, N( C0-4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-3-CH3, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-2-CH3 und C1-C6-Alkyl, noch bevorzugter Wasserstoff, Fluor, Chlor, O-C1-C4-Alkyl und C1-C6-Alkyl. Wenn es sich bei B um einen Phenyl-Ring handelt, befinden sich die Substituenten vorzugsweise in 2-, 3-, 4-, 5- und/oder 6-Stellung, bevorzugt sind maximal 4 Substituenten, von denen zwei Substituenten in 2- und 4-Stellung oder ein Substituent entweder in 2- oder 4-Stellung ist, noch bevorzugter sind zwei Substituenten in 2- und 4-Stellung oder ein Substituent ist entweder in 2- oder 4-Stellung.
  • R1 ist CN und befindet sich vorzugsweise 5-Stellung der Oxindols der allgemeinen Formel (I).
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • R3 ist ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z, wobei sich bevorzugte Definitionen von R3 aus den Definitionen von W, X, Y und Z ergeben, bei denen wenigstens eine der Definitionen von W, X, Y und Z eine beliebige bevorzugte Ausführungsform, wie nachstehend erläutert, darstellt. Vorzugsweise stellen alle Definitionen von W, X, Y und Z eine beliebige bevorzugte Ausführungsform dar. Am meisten bevorzugt ist R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z, wobei alle Definitionen von W, X, Y und Z die jeweils am meisten bevorzugte Ausführungsform darstellen.
  • W ist vorzugsweise O, (C1-C4-Alkylen)NH, NH(C1-C4-Alkylen), O(C1-C4-Alkylen), (C1-C4-Alkylen)O oder NH, noch bevorzugter O, CH2NH, NHCH2, OCH2, CH2O oder NH, am meisten bevorzugt CH2, O oder NH.
  • X ist vorzugsweise CO, (C=NH) und (C=N-CN), am meisten bevorzugt CO und (C=NH).
  • Y ist vorzugsweise
    Figure 00190001
    und am meisten bevorzugt
    Figure 00200001
  • R10 ist vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wobei die Alkyl-Gruppe in 2- 3-, 5- oder 6-Stellung stehen kann, bevorzugt Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl-Gruppe, die in 2-Stellung steht und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R11 ist vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wobei die Alkyl-Gruppe in 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung stehen kann, bevorzugt Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl-Gruppe, die in 2-Stellung steht und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • Z ist vorzugsweise Imidazol, Thiazol, Oxazole, Isoxazol, Thiazol, 1,2,3-Triazol, 1,3,4-Triazol, Pyrazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiaoxazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Phthalazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzoxazol, Indol, 5-Azaindol, 6-Azaindol, 7-Azaindole, Imidazo[1,5-a]pyridin, Pyrazolo[1,5-a]pyridin
    und besonders bevorzugt sind Pyridin, Pyrimidin, Phthalazin, Pyrazin, Thiazol, Isoxazol, Imidazol,
    und vorallem bevorzugt sind diese Heteroaromaten mit folgender Substitution
    Figure 00200002

    R12 ist vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) und besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2
    R13 ist vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) Und besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Chlor, Fluor und CH3, CH2CH3.
    R14 ist vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor und C1-C4-Alkyl und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner etwa 100nM, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, also der Quotient aus Ki(V1a)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, also der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, also der Quotient aus Ki(V1a)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V1a)/Ki(V1b) und Ki(V2)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V1a)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind, bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V1a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Verwendung als Arzneimittel, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocarinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Batter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben zur Behandlung von mindestens einer Krankheit wie vorstehend beschrieben, bereitgestellt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das oben beschriebene Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Säugetier um einen Menschen, ein nichtmenschliches Tier oder ein nichtmenschliches transgenes Tier handelt Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach an sich bekannten Verfahrensschritten und/oder unter analoger Anwendung von an sich bekannten Verfahrensschritten für den zuständigen Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Erfindung herstellbar ist, bereitgestellt.
  • Jede dieser bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen vorliegen. Desweiteren können die Verbindungen in Nichtsalzform oder gegebenenfalls als Salzform mit physiologisch verträgliche Säuren bzw. Basen vorliegen und ebenso können Prodrugs vorliegen.
  • Physiologisch verträgliche Salze können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:
    Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Tosylate, Salicylat und/oder Acetat. Weitere geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet.
  • Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylen" immer unverzweigtes oder verzweigtes "Alkyl" oder "Alkylen".
  • C1-C4-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
  • C0-Alkylen oder (CH2)0 bezeichnen im Sinne der Beschreibung eine Einfachbindung.
  • C1-C4-Alkylen ist im Sinne der Beschreibung Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen oder Butylen.
  • C1-C6-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung Methyl, Ethyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, bevorzugt C1-C4-Alkyl, d.h. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
  • C1-C6-Alkylen ist im Sinne der Beschreibung Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, bevorzugt C1-C4-Alkylen, d.h. Methylen, Ethylen oder verzweigtes oder unverzweigtes Propylen oder Butylen.
  • Durch das Symbol
    Figure 00280001
    in den chemischen Formeln von Y und Z werden die Verknüpfungsstellen von Y mit X und Z und die Verknüpfungsstellen von Z mit Y angezeigt. In den Formeln von Y kann jede Verknüpfungsstelle eine Bindung zu X oder zu Z darstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen, insbesondere oral, wirksam.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinität zu Vasopressin-Rezeptoren, insbesondere dem Vasopressin-Rezeptor-Subtypen V1b. Da die verschiedenen Vasopressin-Rezeptoren sehr unterschiedliche Effekte des Vasopressins übermitteln (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Serradeil-Le Gal, C, et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210), ist es von besonderer Bedeutung, Wirkungen selektiv auf zum Beispiel einen Vasopressin-Rezeptor zu erhalten, um so den gewünschten Effekt zu erzielen, ohne gleichzeitig erhebliche Nebenwirkungen zu verursachen. So vermittelt Vasopressin zum Beispiel über den Rezeptor V2, Wirkungen auf die Niere und deren Funktion und dies wäre bei einer möglichen Behandlung von CNS-Erkrankungen unerwünscht. Demnach kommt neben der eigentlichen Affinität am Zielrezeptor auch die Selektivität gegenüber den anderen Vasopressin-Rezeptoren besondere Bedeutung zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den Vorteil, sehr gute Affinitäten zu dem Vasopressin-Rezeptor V1b zu haben, und gleichzeitig eine verbesserte Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren wie V1a, V2 und OT aufzuweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin- oder Oxytocin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dythyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen.
  • Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete Arzneiträger enthalten.
  • Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
  • Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
  • Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
  • Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1 bis 5 mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0.5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
  • Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder ähnlichem, gemischt.
  • Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.
  • Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
  • Eine Zubereitung in Form eines Syrups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
  • Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.
  • Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der Vasopressin/Oxytocin-Familie dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zum Beispiel auf ihre Rezeptoraffinität zu Vasopressin-Rezeptoren wie V1a und V1b geprüft, sowie in einem zellulären Test auf ihre Wirkung als Antagonisten der durch Vasopressin-vermittelten Wirkung. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen Verbindung überraschend gute Wirkungen.
  • So haben die Beispiele 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 und 50 gute bis sehr gute Affinitäten zu dem Vasopressin-Rezeptor V1 b gezeigt, wobei die ermittelten Ki-Werte unter 100nM liegen. Zudem zeigen einige dieser Verbindungen gute Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren der Vasopressin/Oxytocin-Rezeptor-Familie V1a, V2 und OT. Diese ver besserte Selektivität wird als vorteilshaft und wichtig erachtet, da nennenswerte Bindungen an diesen Rezeptoren die Gefahr von unerwünschten Nebenwirkungen deutlich erhöht.
  • Die Durchführung der Tests kann für die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gemäß den nachstehenden Testverfahrensweisen erfolgen.
  • Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest
  • Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10–3 M bis 10–9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Lösungen werden mit Testpuffer 1:10 vedünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1:10 verdünnt.
  • Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Im Testansatz (0.250 ml) wurden Membranen (50 μg Protein in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt)). von CHO-Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Präparation V1a Klon 5.0, mit Protease-Inhibitoren, Roche complete Mini # 1836170) mit 0,04 nM 125 Jod-AVP (NEX128) in Inkubationspuffer (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10–6 M AVP bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
  • Nach Inkubation, 60 Minuten bei Raumtemperatur, wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt.
  • Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
  • Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)).
  • Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurden in dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und Affinitätskonstanten bestimmt.
  • Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
  • Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10–3 M bis 10–9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Lösungen wurden mit Testpuffer 1:10 vedünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1:10 verdünnt.
  • Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Im Testansatz (0.250 ml) wurden Membranen (58 μgProtein in Inkubationspuffer) von CHO-K1-Zellen mit stabil exprimierten humanen V1b Rezeptoren (Präparation V1b-3H2, mit Protease-Inhibitoren, Roche complete Mini # 1836170) mit 1,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, NET 800) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10–6 M AVP bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
  • Inkubationspuffer: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA auf pH 7.4 mit HCl eingestellt.
  • Nach Inkubation, 60 Minuten bei Raumtemperatur, wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt.
  • Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
  • Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)).
  • Für die erfindungsgemäßen Beispiele wurden in dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und Affinitätskonstanten bestimmt.
  • Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
  • Substanzen:
  • Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10–3 M bis 5 × 10–9 M weiter verdünnt. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
  • Membran Präparation:
  • sCHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCl und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2 × 10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 × g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei –190°C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Bindungstest:
  • Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA, pH 7.4.
  • Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1-Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachem # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
  • Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
  • Auswertung:
  • Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den recombinanten hV1b-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
  • Oxytozin-Rezeptorbindungstest
  • Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M oder 10–3 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA, pH 7,4) verdünnt.
  • Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden recombinanten humanen Oxytozinrezeptoren wurden bei 750 × g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCl, 10 % Glycerin, pH 7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 °C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 × g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei –80°C eingefroren.
  • Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5 × 104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10–6 M Oxytozin (Bachem AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
  • Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den recombinanten hOT-Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes hera
  • Wirkung auf Vasopressin-induzierten Calcium-Anstieg in Zellen, die einen geklonten humanen Vasopressin-Rezeptor tragen
  • Die funktionelle Aktivität der Testsubstanzen wurde an CHO-K1 Zellen untersucht, die stabil mit dem humanen V1b Rezeptor transfiziert wurden. Je Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 50.000 Zellen ausgesät und über Nacht bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 5% CO2 in Kulturmedium inkubiert. Das Kulturmedium bestand aus DMEM/Nut Mix F12 mit Glutamax I (Fa. Invitrogen), 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomyzin und 800 μg/ml Geneticin. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Kulturmedium gewaschen und mit einem Fluoreszenzfarbstoff für Kalzium nach den Angeben des Herstellers beladen (Ca++-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Die Beladung der Zellen erfolgte in Gegenwart von Probenzid (1 Vol%). Die Testsubstanzen wurden mit Kulturmedium verdünnt (Endkonzentration 10–10 bis 10–5M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten mit den mit Farbstoff beladenen Zellen inkubiert. Danach wurde Arg-Vasopressin (10–8M) zugegeben und das maximale Fluoreszenzsignal mit einem FLIPR-96 Messgerät (Molecular Devices) bestimmt. Konzentrationswirkungskurven wurden mit nichtlinearen Regressionsalgorithmen erstellt (GraphPad Prism 3.0). Kb Werte wurden aus IC50 Werten nach Cheng und Prusoff berechnet (Kb = IC50/1 + L/EC50).
  • Im folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann auf verschiedenen Wegen erfolgen und ist in den Syntheseschemata 1-4 skizziert. Bei diesen Syntheseschemata besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I).
  • SYNTHESESCHEMA 1
    Figure 00400001
  • Ausgehend von Verbindungen A-H oder A-Br oder A-Cl, die in üblicher Weise metalliert werden, wie zum Beispiel als Grignard-Verbindung (Mg) oder Organyllithium-Verbindung, können durch Addition an Isatine II die 3-Hydroxyoxindole IIaI erhalten werden. Die metallierten Verbindungen können in üblicher Weise aus Halogen- oder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind im Houben-Weil, Methoden zur Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li-Verbindungen, enthalten. Die Isatine II sind entweder kommerziell erhältlich oder wurden in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt (Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
  • Die 3-Hydroxyoxindole IIIa, die im 6-Ring-Aromaten ein Jod enthalten, können mit KCN unter Pd(0)-Katalyse in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid unter Zusatz von Basen wie K2CO3 oder anderen Carbonaten und Aminen bei höherer Temperatur in das analoge cyan-haltigen 3-Hydroxy-oxindolen III überführt werden. Als Pd(0)-Salze kann man zum Beispiel Übergangsmetallkomplexe nehmen, die in situ aus PdCl2 oder PdOAc2 durch Zugabe von Phosphinen wie Tris(ortho-tolyl)phosphin hergestellt werden. Ebenso können kommerzielle Palladium-Komplexe oder oder Phosphin-Liganden eingesetzt werden.
  • Die 3-Hydroxy-oxindole III können in die Verbindungen IV überführt werden, welche eine Fluchtgruppe LG in 3-Stellung tragen, wobei die Fluchtgruppe LG übliche Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Halogenide, Mesylat oder Tosylat, sein können. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt IV durch Behandlung des Alkohols III mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, hergestellt werden. Alternativ können Alkohole III durch Überführung in das Mesylat mittels Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, erhalten werden. Die Verbindungen IV werden anschließend mit Aminen NH2R15 umgesetzt, wobei die analogen Amine V erhalten werden. Zum Beispiel können derartige Substitutionsreaktionen mit Aminen in Gegenwart einer Base wie N,N-Diisopropylethylamin die analogen 3-Amino-oxindole V ergeben. V kann anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden VI nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid, in DMF erfolgen und in das Produkt VII überführt werden. In analoger Weise können ausgehend von den Alhoholen III die entsprechenden Derivate VII mit Q = O erhalten werden. SYNTHESESCHEMA 2
    Figure 00420001
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen XIII werden die Oxindole IIIa zunächst mit Sulfonsäurechloriden XI unter den bereits oben beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Die eingesetzten Sulfonsäurechloride können entweder käuflich erworben oder in analoger Weise zu bekannten Verfahren (siehe z.B. J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)) hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen XIII werden auf verschiedenen Wegen, ausgehend von den sulfonylierten Verbindungen XII, hergestellt: (i) Umsetzung mit Carbamoylchloriden Z-Y-CO-Cl in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin; (ii) Aktivierung mit Chlorameisensäure-phenylester in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin und anschließende Umsetzung mit Aminen Z-Y-H, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Die Amine Z-Y-H können entweder käuflich erworben oder nach Literatur-bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen XXII, welche ein funktionalisiertes Stickstoffatom in der 3-Stellung tragen (z.B. Amide, Sulfonamide, Carbamate und Harnstoffe) erfolgt analog zum Syntheseschema 2: Die 3-Amino-oxindole XII (Q = NR15) werden durch Umsetzung mit Reagenzien für die Derivatisierung von Aminogruppen, wie zum Beispiel Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Carbonsäureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Chloroformaten, Isocyanaten oder Carbamoylchloriden, in die erfindungsgemäßen Verbindungen XIII überführt, wobei im allgemeinen übliche Methoden benutzt werden (siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 417-421; 499; 903).
  • Außerdem kann die 3-Aminogruppe in den Verbindungen XII (Q = NH) substituiert werden durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylbromiden, -iodiden oder -mesylaten, sowie durch Umsetzung mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, im Sinne einer reduktiven Aminierung (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 411; 898).
  • Alternativ können die Bausteine XII nach dem in Syntheseschema 3 gezeigten zweistufigen Verfahren hergestellt werden. SYNTHESESCHEMA 3
    Figure 00430001
  • Sulfonylierte Isatine XV werden durch Deprotonierung von Isatinen II mit einer starken Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butanolat, und anschließende Behandlung mit Sulfonsäurechloriden XI erhalten. Die Verbindungen XIIa werden im zweiten Schritt durch Addition von metallierten Verbindungen I an die 3-Ketogruppe der Sulfonyl-isatine XV erhalten. Analog wie im Syntheseschema 1 kann die Cyanideinführung mit KCN zum Produkt XIIa erfolgen. Die Vorschriften sind analog den oben beschriebenen Verfahren.
  • SYNTHESESCHEMA 4
    Figure 00440001
  • Im Syntheseschema 4 sind Wege zu Verbindungen, in denen W variiert werden kann, skizziert. Alkohole III werden mit Halogencarbonsäureestern zu den 5 Derivaten XXIV umgesetzt, wobei bevorzugt mit Bromiden und Chloriden gearbeitet wird, aber auch analoge Mesylate oder Tosylate und ähnliche Verbindungen, in denen eine Abgangsgruppe vorhanden ist, verwendet werden können. Die Reaktionen können zum Beispiel in polaren Lösungsmitteln, wie DMF oder THF, unter Zusatz von basischen Stoffen, wie zum Beispiel NaH, 10 Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Trialkylaminen oder Kaliumcarbonat, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, wie der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Analog wird die Reaktion des Indol-2-ons XXIII zu XXIV durchgeführt. Die Indolone XXIII können entweder aus den analogen Alkoholen III durch Reduktion der Alkoholgruppe, zum Beispiel mit Triethylsilan oder analog Mullock, E.B. et al., J.Chem.Soc. C, 1970, 6, 829-833, Ghosal, S. et al., Ind. J.Chem., 1969m 7, 1095-1097 und US 2,759,935 synthetisch hergestellt werden. Die Ester XXIV können mit Säuren, wie HCl und H2SO4 oder Basen, wie NaOH, KOH oder LiOH, in die analogen Carbonsäuren XXV überführt werden, wobei üblicherweise in Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder THF, unter Zusatz von wäßrigen Säuren oder Basen bei Raumtemperatur oder Temperaturen von 25-70°C gearbeitet wird. Diese Säuren XXV können in die Derivate XXVI überführt werden, indem die Säuren mit zum Beispiel Aminen unter Nutzung von üblichen Kupplungsbedingungen, wie sie zum Beispiel in R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley 1999, Chap.9 aufgeführt sind, umgesetzt werden. Die Einführung des Sulfonsäure-Rests B-SO2- erfolgt in analoger Weise wie oben beschrieben. Alternativ zum Schema 4 können die beiden letzten Schritte auch in umgekehrter Weise durchgeführt werden.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Beispiel 1
  • 4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
  • 1a) 3-(2-Ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-jod-indol-2-on
  • 4g (164 mMol) Magnesiumspäne und 5% der gesamten 2-Brom-1-ethoxybenzol-Menge wurden in 20ml Ether gegeben, und nach Zugabe von wenig Jod wurde, bis die Reaktion ansprang, vorsichtig erwärmt. Zu der siedenen Lösung wurden 33,1 g (165 mMol) 2-Brom1-ethoxybenzol, gelöst in 100 ml Ether, langsam so zugetropft, daß die Reaktion unter leichtem Sieden kontinuierlich ablief. Anschließend wurden unter leichter Kühlung auf 20°C 15g (54,9 mMol) 5-Jodisatin in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Danach wurde alles noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren in eine wäßrige NH4Cl-Lösung gegossen. Diese wäßrige Phase wurde mehrmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten wäßrigen Phase viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als kirstalliner Niederschlag anfiel. Man erhielt 19,2g des Produktes.
  • 1b) 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-indol-2-on
  • 37,2g (94mMol) des Produktes 1a und 11,1g (94mMol) Znikcyanid wurden in 300ml DMF auf 95 °C erwärmt. Anschließend wurden 1.6g (1,38 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) portionsweise alle 10 Minuten zugegeben. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemische auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, geterocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand kristallisiert aus wenig Essigester. Man erhielt 24g des Produktes.
  • 1c) 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxy-3-(2-ethoxy-phenyl)-indol-2-on
  • Zu 4g (13,6 mMol) des Zwischenproduktes 1b in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden bei 0°C portionsweise 1,7 g (15 mMol) Kalium-tert.-butanolat zugegeben und alles ca. 90 Minuten gerührt. Anschließend wurden 3.4 g (14,3 mMol) 2,4-Dimethoxy-benzolsulfonsäurechlorid zügig bei 0°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 2h bei 0°C gerührt. Danach wurde diese Lösung auf eine Eiswasser/K2CO3-Lösung gegossen, wobei ein Niederschlag anfiel, der isoliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit wenid Methanol behandelt, abgesaugt und getrocknet, wobei 3,3 g des Produktes erhalten wurden.
  • 1d) Kohlensäure-[5-cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1-H-indol-3-yl]-ester-phenylester
  • 1.5 g (3.0 mMol) des Produktes 1c wurden in 30ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden 1,7 g (10,6 mMol) Chlorameisensäurephenylester zügig zugetropft. Es wurde noch 60 Minuten gerührt bevor man diese Reaktionslösung in Eiswasser einrührte. Der anfallende Niederschalg wurde isoliert, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Et2O/n-Pentan kristallisiert. Es wurden 1.2 g des Zwischenproduktes erhalten.
  • 1e) 4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
  • 0.1 g (0.16 mMol) des Zwischenproduktes 1d und 115 mg (0.65 mMol) 1-(6-Methylpyridin-2-yl)-piperazin wurden für 20 Minuten in 3 ml DMF bei 100°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 30ml Eiswasser/K2CO3 gegossen. Der anfallende Niederschlag wurde isoliert und aus wenig Methanol kristallisiert, wobei 0,1 g des Produktes erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 2.4(3H), 3.2-3.9(15H), 4.05(1H), 6.4(2H), 6.55(2H), 6.7(1H), 7.0(1H), 7.2-7.4(3H), 7.65(1H), 7.7(1H), 8.05(1H) und 8.15(1H) ppm.
  • Folgende Verbindungen wurden in analoger Weise zum Beispiel 1 unter Benutzung von methodischen Verfahren, die analog zu den beschriebenen Methoden sind, hergestellt:
  • Beispiel 2
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.5(6H), 3.6(3H), 3.65-3.9(3H), 4.1(1H), 6.6(2H), 6.8(1H), 6.95(1H), 7.0(2H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.55(2H), 7.7(2H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 3
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 3.2-3.5(6H), 3.55(3H), 3.7-3.9(6H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.5(1H), 6.6(2H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.65(2H), 8.05(1H), 8.1(1H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 4
  • 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.9(12H), 4.05(1H), 6.6(1H), 6.8(1H), 6.9(1H), 7.05(2H), 7.2(1H), 7.25-7.35(2H), 7.55(2H), 7.65(2H) und 8.15(2H) ppm.
  • Beispiel 5
  • 4-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.2(2H), 3.45(2H), 3.6(2H), 3.65-3.9(5H), 4.05(1H), 6.55(1H), 6.85(1H), 6.95(1H), 7.05(2H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.55(1H), 7.65(2H), 8.15(2H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 6
  • 4-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.15(2H), 3.5(2H), 3.55-3.9(5H), 4.0(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.45(2H), 7.65(3H), 8.0-8.15(3H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 7
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
  • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.5(6H), 3.65-3.85(3H), 4.05(1H), 6.65(2H), 6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(2H), 7.3(1H), 7.35(1H), 7.7(2H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 8
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.2-3.5(6H), 3.65(3H), 4.1(1H), 6.6(2H), 6.8(1H), 7.05(2H), 7.20(1H), 7.25(1H), 7.3(2H), 7.65(1H), 7.7(2H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 9
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(5-cyano-1-benzolsulfonyl-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 3.1-3.25(4H), 3.3-3.5(2H), 3.65-3.85(3H), 4.0(1H), 6.6(2H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.50(2H), 7.6-7.75(3H), 8.05-8.2(3H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 10
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]amid
  • 10a) 3-Amino-5-cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-indol-2-on
  • 8,0g (27,2mMol) des Zwischenprodukt 1 b und 43ml (54,4mMol) Pyridin wurden in 70ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C wurden anschließend 3ml (40,8mMol) SOCl2 langsam zugetropft. Danach wurde alls noch für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in Eiswasser gegossen., die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde bei 0°C in eine Lösung aus 300ml 0.5M NH3-Lösung in Dioxan und 150ml Methylenchlorid gegeben. Alles wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt. Die Reaktionlösung wurde im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand in Wasser aufgeschlämmt. Der Niederschlag wurde abgetrennt und aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4.7g des Produktes.
  • 10b) [5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-karb-aminsäure-phenylester
  • Zu 2.5g (8.5mMol) des Produktes 10a, gelöst in 50ml Pyridin, wurden bei 0°C 1,2ml (9,38mMol) Chlorameisensäurephenylester zugetropft. Danach wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für 16h gerührt. Anschlißend wurde die Lösung auf Eiswasser gegossen und die wässrige Phase mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.9g des Produktes.
  • 10c) 4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
  • 4g (8,5 mMol) des Zwischenproduktes 10b und 5,6 (34,1 mMol) 1-(4-Pyridyl)- piperazin wurden für 16h bei Raumtemperatur in 70 ml Tetrahyrofuran gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die Wasserphase wurde noch zweimal mit Essigester gewaschen. Die vereinigten Essigesterphasen wurden nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Ethanol gelöst und diese Lösung in Ether eingetropft, wobei ein Feststoff entstand, der isoliert wurde. Es wurden 1.9 g des Produktes erhalten.
  • 10d) 4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-karbonsäure-[5-cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-benzenesulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid dihydrochlorid
  • Zu 200 mg (0.41 mMol) des Zwischenproduktes 10c in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden bei 0°C portionsweise 51 mg (0.46 mMol) Kalium-tert.-butanolat zugegeben und alles ca. 60 Minuten gerührt. Anschließend wurden 94 mg (0.46 mMol) 2-Methoxybenzolsulfonsäurechlorid bei 0°C zugegeben. Es wurde alles 16h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 1 M NaOH gegossen, wobei ein Niederschlag anfiel, der isoliert wurde. Dieser Niederschlag wurde chromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: CH2Cl2/MeOH = 9/1) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde in wenig Methanol gelöst und mit etherischer HCl versetzt, wobei das Produkt als Dihydrochlorid ausfiel. Man isolierte den Niederschlag und erhielt 120mg des Produktes als Dihydrochlorid.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15(3H), 3.3-3.5(7H), 3.55-3.75(4H), 3.85(1H), 4.05(1H), 6.95(1H), 7.0(1H), 7.1-7.3(4H), 7.35(2H), 7.7(2H), 7.8(2H), 7.9(1H), 8.0(1H), 8.25(2H) und ca. 13,6(breit, N+H) ppm.
  • Folgende Verbindungen wurden in analoger Weise zu den Beispielen 1 und 10 unter Benutzung von methodischen Verfahren, die analog zu den beschriebenen Methoden sind, hergestellt:
  • Beispiel 11
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-benzolsulfonyl-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.25-3.5(8H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.6(3H), 6.9(2H), 7.0(1H), 7.3(1H), 7.5(3H), 7.6(2H), 8.05(1H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 12
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.5(8H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.6(3H), 6.9(2H), 7.1(1H), 7.2(1H), 7.2-7.4(2H), 7.55(2H), 7.6(2H), 8.15(1H), 8.2(1H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 13
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.5(8H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.55(1H), 6.6(2H), 6.85-7.05(3H), 7.1(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.5(1H), 7.65(1H), 8.1(1H), 8.2(1H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 14
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.1(3H), 3.15-3.4(8H), 3.8(1H), 3.95(1H), 6.8(2H), 6.95(1H), 7.05(1H), 7.35(1H), 7.55(1H), 7.7(1H), 7.8(2H), 7.9(1H) und 8.1-8.25(6H) ppm.
  • Beispiel 15
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 2.4(3H), 3.35(4H), 3.45(3H), 3.55(3H), 4.1-4.3(2H), 6.6(2H), 6.7(1H), 6.8-7.0(5H), 7.3(1H), 7.6(2H), 8.0(1H), 8.(1H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 16
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.3(3H), 3.3(4H), 3.45(3H), 3.5(3H), 4.15-4.3(2H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8-6.9(2H), 6.95(2H), 7.3(1H), 7.6(2H), 8.1(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 17
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-nitro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(8H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.5(1H), 6.6(2H), 6.95(2H), 7.15(1H), 7.35(1H), 7.45(1H), 7.65(1H), 8.05(1H) und 8.2-8.4(6H) ppm.
  • Beispiel 18
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.3(4H), 3.3-3.5(2H), 3.7-3.9(3H), 4.05(1H), 6.65(2H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.7(2H), 7.8(2H), 8.1(1H), 8.2(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 19
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-nitro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.3(3H), 3.0-3.25(4H), 3.35(2H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.6(2H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.7(2H), 8.05(2H), 8.1(1H) und 8.2-8.4(6H) ppm.
  • Beispiel 20
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 2.4(3H), 3.2-3.5(6H), 3.55(3H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.6(2H), 6.7(1H), 6.8(1H), 6.85(1H), 7.0(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.65(2H), 8.0(1H), 8.15(1H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 21
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.2-3.3(4H), 3.3-3.5(2H), 3.7-3.9(3H), 4.0(1H), 6.6(2H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(2H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.7(2H), 8.1(1H), 8.15(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 22
  • 4-(3-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.25(2H), 3.4-3.9(13H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(2H), 7.05(1H), 7.3(2H), 7.65(2H), 7.8(1H), 8.05(1H), 8.15(1H) und 8.35(1H) ppm.
  • Beispiel 23
  • 4-(3-Methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 2.3(3H), 3.0(2H), 3.1-3.4(4H), 3.55(3H), 3.7-3.9(6H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(1H), 7.3(2H), 7.4(1H), 7.65(1H), 7.7(1H), 8.05(1H) und 8.15(2H) ppm.
  • Beispiel 24
  • 4-(4-Methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 2.25(3H), 3.2(2H), 3.35(2H), 3.45-3.7(5H), 3.75(2H), 3.8(1H), 3.85(3H), 4.05(1H), 6.4(2H), 6.5(2H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.3(2H), 7.6-7.7(2H), 8.05(2H) und 8.1(1H) ppm.
  • Beispiel 25
  • 4-(Pyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 3.2-3.9(15H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.6-6.7(2H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.3(2H), 7.5(1H), 7.6-7.8(2H), 8.05(1H), 8.1(1H) und 8.2(1H) ppm.
  • Beispiel 26
  • 4-(4-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.2(2H), 3.5(1H), 3.55(3H), 3.6-3.9(9H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(22H), 6.7(1H), 7.0(1H), 7.6(2H), 7.65(3H), 8.05(1H), 8.1(1H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 27
  • 4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 3.15(2H), 3.5-3.9(13H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.5(2H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.3(2H), 7.6-7.7(2H), 8.05(2H), 8.1(1H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 28
  • 4-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 2.5(6H), 3.2(2H), 3.5(3H), 3.55-3.9(10H), 4.05(1H), 6.3(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.3(1H), 7.6(1H), 7.65(1H), 8.05(1H) und 8.1(1H) ppm.
  • Beispiel 29
  • 4-(Pyrazin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 3.2-3.9(15H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 7.0(1H), 7.5-7.65(2H), 7.7(2H), 7.9(1H) und 8.05-8.2(4H) ppm.
  • Beispiel 30
  • 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.2(3H), 3.25(2H), 3.4-3.6(5H), 3.7(2H), 3.8(1H), 3.85(3H), 4.05(1H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.65(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(1H), 7.25-7.4(2H), 7.65(2H), 8.05(1H) und 8.15(4H) ppm.
  • Beispiel 31
  • 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.3-3.45(8H), 3.5(3H), 3.8(1H), 4.1-4.35(2H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.6(1H), 6.85(1H), 6.9(1H), 6.95(1H), 7.2(1H), 7.3(1H), 7.6(2H) und 8.1(2H) ppm.
  • Beispiel 32
  • 4-(3-Methylpyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 2.25(3H), 3.1(4H), 3.35(4H), 3.5(3H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 6.85(1H), 6.9(1H), 7.0(1H), 7.3(1H), 7.4(1H), 7.6(1H), 7.65(1H), 8.1(2H) und 8.15(1H) ppm.
  • Beispiel 33
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.4(4H), 3.5(3H), 3.7(4H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.65(2H), 6.8-7.0(4H), 7.3(1H), 7.5-7.7(3H), 8.1(2H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 34
  • 4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.3(4H), 3.5(3H), 3.7(4H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.5-6.6(2H), 6.8(1H), 6.9(1H), 6.95(2H), 7.3(1H), 7.6(2H), 8.1(2H) und 8.3(2H) ppm.
  • Beispiel 35
  • 4-(Pyrazin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-(1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.55(3H), 3.4(4H), 3.5(3H), 3.6(4H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.55(1H), 6.85(1H), 6.9(1H), 6.95(2H), 7.3(1H), 7.6(2H), 7.9(1H) und 8.0-8.1(4H) ppm.
  • Beispiel 36
  • 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.35(4H), 3.4-3.6(8H), 3.85(3H), 4.1-4.3(2H), 6.4(1H), 6.5(1H), 6.65(1H), 6.8(1H), 6.85(1H), 6.9(1H), 7.25(1H), 7.45(1H), 7.6(1H), 7.65(1H), 8.1(2H) und 8.2(1H) ppm.
  • Beispiel 37
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.1(1H), 3.2(1H), 3.45(1H), 3.6(1H), 3.75(4H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(1H), 7.25-7.4(2H), 7.6-7.75(4H), 8.15(2H) und 8.45(1H) ppm.
  • Beispiel 38
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.15(1H), 3.25(1H), 3.55(2H), 3.75(4H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.55(1H), 6.8(1H), 6.9(1H), 7.0(2H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.6-7.75(3H), 8.15(2H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 39
  • 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3 ): δ = 1.25(3H), 3.0-3.3(3H), 3.4(1H), 3.55(2H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.6(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(2H), 7.25-7.4(3H), 7.6(1H), 7.7(2H) und 8.15(1H) ppm.
  • Beispiel 40
  • 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.1-3.5(4H), 3.55(2H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.6(1H), 6.8(1H), 6.9(1H), 6.95-7.1(2H), 7.2(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.7(2H) und 8.1-8.25(2H) ppm.
  • Beispiel 41
  • 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-chloro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3 ): δ = 1.25(3H), 3.25(2H), 3.3(1H), 3.4(1H), 3.55(2H), 3.65-3.9(3H), 4.0(1H), 6.6(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.2(1H), 7.25(1H), 7.3(1H), 7.45(2H), 7.65(2H), 8.05(2H) und 8.1(1H) ppm.
  • Beispiel 42
  • 4-(Thiazol-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-ester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.0-3.2(2H), 3.35(2H), 3.55(2H), 3.7(2H), 3.8(1H), 4.05(1H), 6.65(1H), 6.8(1H), 7.1(1H), 7.20(1H), 7.25-7.4(2H), 7.7(2H), 7.8(2H), 8.15(1H) und 8.2(2H) ppm.
  • Beispiel 43
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-nitro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.25(1H), 6.5(1H), 6.55(1H), 6.95(2H), 7.15(1H), 7.3(1H), 7.45(1H), 7.65(2H), 8.05(1H), 8.3(4H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 44
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2,4-difluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.45(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.2(1H), 6.55(1H), 6.6(1H), 6.85-7.05(4H), 7.1(1H), 7.3(1H), 7.55(1H), 7.65(2H), 8.1(1H), 8.2(1H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 45
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.55(3H), 3.4(4H), 3.55(3H), 3.6-3.75(4H), 4.2(1H), 4.25(1H), 6.55(1H), 6.75-7.0(5H), 7.1(1H), 7.3(1H), 7.55(1H), 7.6(3H), 8.1(1H), 8.15(1H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 46
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-chloro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(4H), 3.6-3.8(4H), 4.1(1H), 4.2(1H), 6.5(1H), 6.55(1H), 6.95(2H), 7.1(1H), 7.3(1H), 7.45(3H), 7.65(2H), 8.05(3H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 47
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.4(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.2(1H), 6.5(1H), 6.55(1H), 6.9-7.0(2H), 7.1(1H), 7.35(1H), 7.5(1H), 7.65(2H), 7.8(2H), 8.05(1H), 8.2(2H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 48
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-benzolsulfonyl-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.25-3.4(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.2(1H), 6.55(1H), 6.6(1H), 6.85-7.0(2H), 7.0(1H), 7.3(1H), 7.55(3H), 7.65(3H), 8.05(1H), 8.15(2H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 49
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(2-fluoro-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5(3H), 3.2-3.45(4H), 3.55-3.8(4H), 4.15(1H), 4.2(1H), 6.6(2H), 6.95(2H), 7.1(1H), 7.2(2H), 7.3(1H), 7.5(1H), 7.65(2H), 8.05(1H), 8.15(2H) und 8.4(1H) ppm.
  • Beispiel 50
  • 4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonsäure-[1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-5-cyano-2-oxo-3-(2-ethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-amid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25(3H), 3.1(2H), 3.5(2H), 3.7(2H), 3.75-3.9(3H), 4.05(1H), 6.6(1H), 6.8(1H), 7.05(1H), 7.25(1H), 7.35(1H), 7.6-7.75(3H), 7.8(2H), 8.1(1H), 8.2(2H) und 8.4(1H) ppm.

Claims (32)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00620001
    worin A Phenyl oder Naphthalin sein kann, die jeweils jeweils mit ein, zwei, drei oder vier Resten R4 substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)1-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, B ein aromatischer oder teilaromatischer Monocyclus oder Bicyclus ist, der aus 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atom--Gliedern aufgebaut sein kann und der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCNO, N(C0-4-Alkylen)CONN(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)0-2-O-(CH2)0-3-CH3, O-C1-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl; R1 CN ist; R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, O-(C1-C4-Alkyl), Cl oder F ist; R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei W C1-C4-Alkylen, (C0-C4-Alkylen)-O-(C0-C4-Alkylen) oder (C0-C4-Alkylen)-NR5-(C0-C4-Alkylen) ist, worin R5 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist, X CO, SO2, (C=NH) oder (C=N-CN) ist; Y ein Rest ist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
    Figure 00630001
    und wobei Y zusätzlich mit den Resten R10 und R11 substituiert sein kann, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander die nachstehenden Bedeutungen haben können, nämlich R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann, R11 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann, und Z ein mono-, bi- oder tricyclisches heteroaroamatischen Ringsystem darstellt, das aus 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Ringgliedern bestehen kann, wobei die Ringglieder neben C-Atomen auch ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S als Ringglieder sein können und die Heteroglieder in einem, zwei oder verteilt in den Cyclen stehen können, wobei das Ringsystem maximal ein S-Glied, zwei O-Glieder und 4 N-Glieder enthalten kann und wobei, das Ringsystem mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus S-, O- und N als Ringglied enthält und wobei Z zusätzlich durch die Reste R12, R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12, R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich R12 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-C1-C4-Alkyl, O- C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann; R13 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, (CH2)0-2-CN, CF3, OCF3, CONH2, COOH, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann; R14 Wasserstoff, Chlor, Flour, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-Alkylen-Phenyl sein kann; sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben können und A ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, wobei R4 unabhängig voneinander die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben kann; B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben können; sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin A ein Phenyl-Ring ist, der mit ein oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-2-CH3 und C1-C6-Alkyl, B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6, R7, R8 und R9 substituiert sein kann, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl, (CH2)1-2-O-(CH2)0-2-CH3 und C1-C6-Alkyl, R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht, R2 Wasserstoff ist, R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei W O, CH2NH, NHCH2, OCH2, CH2O oder NH ist, X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist, Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen Resten
    Figure 00680001
    Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
    Figure 00680002
    oder Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Benzimidazol, Benzofuran, Benzothiazol, Benzoxazol, Indol, 5-Azaindol, 6-Azaindol, 7-Azaindole, Imidazo[1,5-a]pyridin und Pyrazolo[1,5-a]pyridin, wobei A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können; A1 N, C, O oder S sein kann; D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 oder D5 N ist, und wobei Z jeweils zusätzlich durch die Reste R12, R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12, R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann; R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCONH2, NHCOCH3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann; R14 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder C1-C4-Alkyl, sein kann ist. sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  4. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A ein Phenyl-Ring ist, der mit einem Rest R4 substituiert sein kann, wobei R4 Chlor, O-C1-C4-Alkyl, oder C1-C6-Alkyl sein kann; B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl und C1-C6-Alkyl; R1 CN ist, und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht; R2 Wasserstoff ist; R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei W O, CH2 oder NH ist, X CO, (C=NH) oder (C=N-CN) ist, Y ein Rest ausgewählt aus den jeweiligen Resten
    Figure 00700001
    Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
    Figure 00700002
    wobei A2 und A3 unabhängig voneinander N oder C sein können; A1 N, C, O oder S sein kann; D1, D2, D3, D4 und D5 unabhängig voneinander C oder N sein können, wobei aber mindestens eine der Variablen D1, D2, D3, D4 und D5 N ist, und wobei Z jeweils durch die Reste R12, R13 und R14 substituiert sein kann, wobei R12, R13 und R14 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, CONH2, NHCOCH3, NO2, OH, OC-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann; R13 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OCH3 oder C1-C4-Alkyl sein kann; R14 Wasserstoff ist; sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  5. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A ein Phenyl-Ring ist, der mit R4 substituiert ist kann, wobei R4 Chlor, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, oder CH2CH2CH3 sein kann; B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert sein kann, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl, und C1-C6-Alkyl; R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I)steht; R2 Wasserstoff ist; R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei W CH2, O oder NH ist, X CO oder (C=NH) ist, Y der Rest
    Figure 00720001
    ist; Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Pyridine, Pyrimidine, Pyrazin, Thiazol, Isoxazol, Imidazol und Phthalazin ist und wobei Z jeweils mit R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OC1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) sein kann; R13 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl sein kann; sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  6. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I)nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A ein Phenyl-Ring ist, der mit O-CH2CH3 in ortho-stellung substituiert ist, B ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R6 und R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, NO2, O-C1-C4-Alkyl, und C1-C6-Alkyl, R1 CN ist und in 5-Stellung des Oxindols der Formel (I) steht, R2 Wasserstoff ist, R3 ein Rest (W)-(X)-(Y)-Z ist, wobei W CH2, O oder NH ist, X CO oder (C=NH) ist, Y ein Rest
    Figure 00740001
    ist, Z ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten
    Figure 00750001
    und wobei Z jeweils mit den Resten R12 und R13 substituiert sein kann, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander die nachstehend genannten Bedeutungen haben können, nämlich R12 Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OH, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2 sein kann; R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder CH3, CH2CH3 sein kann; sowie ihre tautomeren, enantiomeren und/oder diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner etwa 100nM aufweisen.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, also der Quotient aus Ki(V1a)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1 b) mindestens größer als 1 ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin (OT)-Rezeptor aufweisen, also der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a aufweisen, also der Quotient aus Ki(V1a)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also der Quotient aus Ki(V2)/Ki(V1b) mindestens größer als 1 ist.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also der Quotient aus Ki(OT)/Ki(V1 b) mindestens größer als 1 ist.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V1a)/Ki(V1b) und Ki(V2)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind.
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM, vorzugsweise zwischen etwa 10nM und etwa 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V1a)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind.
  16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind.
  17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b von kleiner 100nM und gleichzeitige Selektivitäten zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1b gegenüber dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1a, dem Vasopressin-Rezeptorsubtyp V2 und dem Oxytocin(OT)-Rezeptor aufweisen, also die Quotienten aus Ki(V1a)/Ki(V1b), Ki(V2)/Ki(V1b) und Ki(OT)/Ki(V1b) jeweils mindestens größer als 1 sind.
  18. Mindestens eine der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung als Arzneimittel.
  19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
  20. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten.
  21. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion.
  22. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocarinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
  23. Verwendung mindestens einer Verbindung Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen.
  24. Verwendung mindestens einer Verbindung Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen.
  25. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
  26. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
  27. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Cushing-Syndroms.
  28. Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
  29. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen.
  30. Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von mindestens einer Krankheit nach einem der Ansprüche 20 bis 29.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Säugetier um einen Menschen, ein nichtmenschliches Tier oder ein nichtmenschliches transgenes Tier handelt
  32. Verfahren zur Herstellung von mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung nach an sich bekannten Verfahrensschritten und/oder unter analoger Anwendung von an sich bekannten Verfahrensschritten für den zuständigen Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Erfindung erfolgen kann.
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