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WO2008038841A1 - Thiadiazolone derivative and use thereof - Google Patents

Thiadiazolone derivative and use thereof Download PDF

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WO2008038841A1
WO2008038841A1 PCT/JP2007/069519 JP2007069519W WO2008038841A1 WO 2008038841 A1 WO2008038841 A1 WO 2008038841A1 JP 2007069519 W JP2007069519 W JP 2007069519W WO 2008038841 A1 WO2008038841 A1 WO 2008038841A1
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WO
WIPO (PCT)
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methyl
oxo
dihydro
ylmethoxy
thiadiazole
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/069519
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shinichi Kikuchi
Takuya Matsui
Teruhiko Inoue
Masakazu Terashita
Tomoya Miura
Takayuki Mimura
Kenji Fukui
Akihiko Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an excellent inhibitory action of tumor necrosis factor (TNF) ⁇ -converting enzyme (TNF-a 1 phaconvertingenzyme, hereinafter abbreviated as TACE), and a pharmaceutical composition comprising the same, and Regarding its use.
  • TNF tumor necrosis factor
  • TACE tumor necrosis factor ⁇ -converting enzyme
  • the present invention also relates to a compound useful as a therapeutic agent for inflammatory diseases including rheumatoid arthritis, a pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof.
  • Metalloproteases can be found in the literature (DF Sealseta 1 (200 3) Genes & Develo pme nt 1 7: 7—30, GC Joneseta 1 (2005) Ar thritis Research & T herapy 7: 1 60— 169, R. V isseeta 1 (2003) Circulation Research 92: 827- 83 9), based on structural and functional considerations, the MMP (Matrix 'Metaloprotease) family, ADAM ( The AD isintegrin nd Me talloprotease) family, ADAMT S (AD isintegrin nd Me tall. Oprotease with Thrombo Spondin mo tif) family and other metallopothesis.
  • MMP Microx 'Metaloprotease
  • ADAM The AD isintegrin nd Me talloprotease
  • ADAMT S AD isintegrin nd Me tall.
  • Oprotease with Thrombo Spondin mo tif family and other metallopothesis.
  • the ADAM family (ADAM10, ADA Ml7, etc.), one of the meta-oral proteases, is a protein having a disintegrin domain and a meta-oral protease domain.
  • Various proteins such as cytokines, cytokine receptors, and growth factors And has the ability to disrupt 'release the aggregating peptide. Due to this action, ADAM 'is known to induce cell connection, migration, growth and differentiation and play an important role in skeletal muscle formation, neurogenesis, fertilization, inflammation, tumor growth, invasion, metastasis ing.
  • TACE also referred to as ADAM 17
  • ADAM 17 disrupts pro-TNF_a, a 26 kDa membrane-bound protein, and is soluble in 17 kDa biologically active soluble T It has the role of releasing NF_ ⁇ (RA ⁇ 1 acketa 1 (1 99 7) ature 38 5: 729-73 3, ML Mo sseta 1 (1 997) Nature 385: 733— 736).
  • NF_ ⁇ RA ⁇ 1 acketa 1 (1 99 7) ature 38 5: 729-73 3, ML Mo sseta 1 (1 997) Nature 385: 733— 736.
  • TACE is found in most tissues, it is known that TNF- ⁇ is mainly produced by activated monocytes, macrophages and vaginal lymphocytes.
  • TNF- ⁇ produces a wide range of pro-inflammatory biological processes, such as induction of adhesion molecules and chemokines to promote cell transport, induction of inflammatory site force-in, induction of matrix degrading enzymes, prostaglandins It is involved in the activation of fibroblasts and the activation of the immune system (EHS Choyeta 1 (200 1) NE ngl J Med 344: 9 7-9 9 6). Clinical use of anti-TNF- ⁇ biologics has shown that TNF-a has an important role in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and Crohn's disease (NJ O 1 seneta 1 (2004) NE ngl J Me d 3 50: 2 16 7—21 79).
  • TACE has a central role in TNF- ⁇ production, and selective TACE inhibitors are more equal than strategies that directly neutralize TNF- ⁇ in a collagen-induced arthritis model It has also been shown to have a stronger efficacy (RC Ne wtoneta 1 (20 01) An nRheum D is 60:; iii25-iii32).
  • TACE inhibitors are therefore all diseases involving TNF- ⁇ , such as, but not limited to, inflammatory diseases (eg rheumatoid arthritis, systemic idiopathic arthritis, gout, osteoarthritis, nephritis, Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), COPD, hepatitis, vaginitis, cystitis, myelitis), autoimmune disease (eg systemic lupus erythematosus, psoriasis, multiple sclerosis, Behcet's disease), allergy Sex diseases (eg asthma, allergic rhinitis, conjunctivitis), atopic diseases (eg atopic dermatitis), transplant rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury, infectious diseases (eg AIDS, malaria, sepsis), osteoporosis, diabetes, hyperlipidemia, Alzheimer's disease, neuropathy, organ fibrosis and malignant tumor Wait.
  • TACE activity is also increased by TGF—o ;, HB—EGF, amp hiregulin, ⁇ TNF receptor 1 & 11, IL-1 receptor II, IL-6 receptor, L-selectin, Notch, RANKL, fractalkine, Pref-1 and amyloid precursor protein . Therefore, TACE inhibitors are expected to be effective in chronic kidney disease, malignant tumors, asthma, hyperlipidemia, and Alzheimer type 1 dementia (ML Mo sseta 1 (2001) Drug Drug is Toy 41 7—426, RA B lack (2002) Int JB iochem Cell B iol 34: 1—5, BH S haheta 1 (2006) Trends Pharmacol S ci 27: 23 5—23 7).
  • matrix and meta-oral proteases play important roles in growth, differentiation, various septic lesions, fibrosis, tumor growth, invasion, and metastasis. This is based on the ability of the meta-oral protease to cleave a wide range of matrix materials such as collagen, proteoglycans and fibronectin. Matritus metametaprotease is associated with many disease symptoms, and its inhibitors are expected to be used for clinical applications such as cancer transfer suppression.
  • mice lacking MMP 14 may show similar symptoms. It is known (Z. Z houeta 1 (2000) Proc. Nat 1. Ac ad. Sci. USA 97: 405 2-4057). Therefore, a compound that selectively inhibits TACE, particularly a selective TACE inhibitor that has no inhibitory activity on MMP 14, is expected as a therapeutic agent for the above-mentioned diseases with few side effects.
  • TNF- ⁇ such as rheumatism is involved Is to provide a preventive or therapeutic drug for the disease.
  • the present invention is as follows.
  • R aa 1 and R aa 2 each independently represents a hydrogen atom or a C _ 4 alkyl group
  • 1 & represents an integer of 0, 1 or 2;
  • R ab 5 and R ab 6 each independently represents a hydrogen atom or a C, i — 4 alkyl group.
  • R ab ⁇ R ab 2 , R ab 3 and R ab 4 are each independently
  • (iii) may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A — 4 alkyl groups, (iv) the same or different 1 to 5 substituents which may be substituted with a substituent C 3 _ 1 2 carbocyclic group selected from group A or,
  • a heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom, 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom)
  • a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group A ('wherein the saturated monocyclic hetero ring is, in addition to the carbon atom, , 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.) Or
  • a non-aromatic C 3 8 carbocyclic ring which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C;
  • n c 0 or 1.
  • Ring J 2 is a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic hetero ring is In addition to carbon atoms, 1 to 4 atoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms Has a terror atom. Or
  • a non-aromatic C 3 8 carbocycle which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group C.
  • Ring J 3 is a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic hetero ring is carbon In addition to atoms, it has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.) Or
  • the ring L c is, (1) the same or different selected from the group C, and a C 3 12 carbocyclic ring optionally substituted with 1 to 5 substituents, or
  • an unsaturated monocyclic heterocycle optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C (wherein the unsaturated monocyclic heterocycle is carbon In addition to atoms, it has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms.)
  • R ba R ba 2 , R ba 3 , R ba 4 and R ba 5 are each independently
  • R ba ⁇ Rb a 2 , R ba 3 , R ba 4 or R ba 5 is R ab ⁇ R ab 2 when L ab 1 is a divalent group represented by the general formula [la] R ab 3 or
  • R ab 4 may be connected to each other to form a heterocycle together with the atoms to which they are bonded.
  • R ba 1 N R ba 2 , R ba 3 , R ba 4 or R ba 5 may be linked to a substituent on the ring L c to form a heterocycle with the atoms to which they are bonded, Or
  • R ba 2 or R ba 4 is the same as R ab 5 or R ab 6 when L ab 1 is a divalent group represented by one C (R ab 5 ) (R ab 6 ) — Connected to form a morpholine ring with the atoms to which they are attached,
  • L ba ⁇ L ba 2 , L ba 3 , L ba L ba 5 and L ba 6 are independent
  • a divalent group selected from the group consisting of; L d is
  • X d a and X d b are each independently
  • n d 1 and n d 2 each independently represent 0, 1 or 2
  • L d 1 and L d 2 each independently represent a hydrogen atom or a C i- 4 alkyl group. ).
  • an unsaturated monocyclic heterocyclic group optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D (where “the unsaturated monocyclic heterocyclic group Has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • an unsaturated condensed heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D (wherein the unsaturated condensed heterocyclic group is a carbon atom; In addition, 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Has a terror atom. ), Or
  • R f is a hydrogen atom or CI_ 4 alkyl group
  • (AA4) Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group C (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom) , Oxygen atom, and 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms)), or
  • Ci 4 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B;
  • substituents C 6 - 12 7 may be substituted by aryl group 7 Arukanoi Honoré one Okishi group,
  • (D13) Heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group C (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom) 1 to 4 heteroatoms selected from a child, an oxygen atom, and a sulfur atom)
  • 11 & 3 1 and 1 3 a 2 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n a 0, 1 or 2;
  • R ab ⁇ R ab 2 , R ab 3 and R ab 4 are each independently
  • Saturated monocyclic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic heterocycle includes, in addition to carbon atom, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.) Or
  • a non-aromatic C 3 8 carbocyclic ring which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C;
  • n c 0 or 1.
  • Ring J 2 is a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic hetero ring is carbon In addition to atoms, it has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.) Or
  • a non-aromatic C 3 8 carbocycle which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C.
  • Ring J 3 are the same or different ivy 1 to 5 amino saturated may be substituted with a substituent monocyclic heterocycle (wherein selected from group A, said heterocycle saturated monocyclic are carbon In addition to atoms, it has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.) Or
  • an unsaturated monocyclic heterocycle optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group C, wherein the unsaturated monocyclic heterocycle is In addition to carbon atom, it has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom.
  • R ba X Rb a 2 , Rb a 3 , R ba 4 and R ba 5 are each independently
  • C 6 - 12 Ariru may be substituted by a group - 7 Arukanoiru group (4) C 7 - u7 Royle group or,
  • R ba ⁇ Rb a 2 , Rb a 3 , R ba 4 or R ba 5 is R ab R ab 2 when L ab 1 is a divalent group represented by the general formula [la], R ab 3 or
  • R ab 4 may be connected to each other to form a heterocycle with the atoms to which they are bonded, or
  • R ba ⁇ R ba 2 , Rb a 3 , R ba 4 or R ba 5 may be linked to a substituent on ring L c to form a heterocycle with the atoms to which they are bonded, L ba L ba 2 , L ba 3 , L ba 4 and L ba 5 are each independently
  • a divalent group selected from the group consisting of;
  • X d a and X d b are each independently
  • R d is a hydrogen atom, a Ci- 4 alkyl group, a d-7 alkanoyl group optionally substituted by 1 to 5 Ce- i 2 aryl groups or CT—indicates an iaroyl group.
  • n d 1 and n d 2 each independently represent 0, 1 or 2.
  • an unsaturated monocyclic heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D (wherein the unsaturated monocyclic heterocyclic group is In addition to the carbon atom, it has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.)
  • an unsaturated condensed heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D (wherein the unsaturated condensed heterocyclic group is a carbon atom; In addition, it has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • R f is a hydrogen atom or — 4 alkyl group
  • R al 0, R all, R al 2, R al 3, R a l4, R al 5, R al 6, R al 7, R al 8 and R a 19 is independently
  • (AA2) may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B—.
  • (AA3) Cs-i 2 carbocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C;
  • (AA4) Heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group C (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom), or
  • (A21) group which may be substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from C C 3 - 12 carbocycle one - 4 alkyl group,
  • (B21) Heterocyclic monocarbonyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group C (wherein the heterocycle moiety is a nitrogen atom in addition to a carbon atom) 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • R ab 1 and R ab 2 are each independently
  • a heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom, An oxygen atom and 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms).
  • R a b. 3 and R ab 4 are each independently
  • a heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A 1 (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom); 1 to 4 heteroatoms selected from a child, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Ring J 2 ′ is a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic hetero ring is In addition to the carbon atom, it has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a non-aromatic C 3 8 carbocycle which may be substituted.
  • Ring J 3 ′ is a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic hetero ring is carbon In addition to atoms, it has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Or
  • Rb a ⁇ Rb a 2 , Rb a 3 , R ba 4 and R ba 5 are each independently
  • R ba ⁇ Rb a 2 , R ba 3 , R ba 4 or R ba 5 is R ab ⁇ R ab 2 when L ab 1 is a divalent group represented by the general formula [la] R ab 3 or
  • R ab 4 may be connected to form an unsubstituted heterocycle with the atoms to which they are bonded
  • R ba ⁇ R ba 2 , R ba 3 , R ba 4 or R ba 5 may be linked to a substituent on ring L c to form a heterocycle with the atoms to which they are bonded, is there Yes
  • R ba 2 or R ba 4 is the same as R ab 5 or R ab 6 when L ab 1 is a divalent group represented by one C (R ab 5 ) (R ab 6 ) — Connected to form an unsubstituted morpholine ring with the atoms to which they are attached,
  • L ba L ba 2 , L ba 3 , L ba 4 , L ba 5 and L ba 6 are each independently
  • Ci- 3 alkylene group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group B.
  • a divalent group selected from the group consisting of;
  • R al 5 , R al 6 , R al 7 , R al 8 and R al 9 are each independently (AA1) hydrogen atom,
  • (AA4) Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group C (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom), or
  • (AA6) may be replacement by the same or different 1 to 5 substituents selected from group B C 2 - 6 alkynyl group
  • L ba ⁇ L ba 2 and L ba 6 are each independently a bond, the compound according to the above [4], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R ab 1 , R ab 2 , R ab 3 and R ab 4 are each independently
  • Ring J 1 is synonymous with [1] above. )
  • Ring 2 is as defined in [1] above. ) A divalent group represented by
  • Ring J 3 has the same meaning as [1] above.
  • Ring L c is as defined in [1] above;
  • R ba 2 is linked to R ab ⁇ R ab 2 , R ab 3 or R ab 4 when L ab 2 is a divalent group represented by the general formula [II a] May form a heterocycle with the atom to which
  • Rb a 2 may be linked to a substituent on the ring L c to form a heterocycle with the atoms to which they are attached;
  • L d, U e, R f, Group A, Group B, Group C, and Group D are synonymous with [1] above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R ab 1 and R ab 2 are each independently
  • (V) a hetero ring group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the hetero ring group includes a nitrogen atom, 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom)
  • Ring L c is as defined above [1];
  • R ab 3 and R ab 4 are each independently
  • Ring j 1 is synonymous with [1] above. )
  • Ring J 2 ′ is a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic hetero ring is In addition to the carbon atom, it has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.) Or, with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group C substituted showing a non-aromatic C 3 _ 8 carbocycle may have. ) A divalent group represented by
  • Ring J 3 ′ is a saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group A (wherein the saturated monocyclic hetero ring is carbon In addition to atoms, it has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms. Or
  • nonaromatic C 3 _ 8 carbocycle may be substituted with a group selected from group C.
  • Ci- 4 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B;
  • R ba 2 is connected to R ab R ab 2 , R ab 3 or R a.b 4 when L ab 2 is a divalent group represented by the general formula [II a], They may form an unsubstituted heterocycle with the atoms to which they are attached, or
  • R ba 2 may be linked to a substituent on ring L c to form a heterocycle with the atoms to which they are attached;
  • Group A 1 is synonymous with [3] above;
  • L d, U e, R f, Group B, Group C, and Group D are synonymous with [1] above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • L d is 1 O—CH 2 —, or a compound or pharmaceutical according to the above [7] Acceptable salt thereof or a solvate thereof c,
  • R ab 1 Q is a hydrogen atom or a substituent selected from group E.
  • R c represents the same or different substituent selected from group C;
  • n c is an integer from 0 to 4.
  • X e 1 and X e 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
  • X e 3 and X e 4 each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom
  • n e 1 and n e 2 each independently represents an integer of 0 to 4,
  • R e 1 and R e 2 are each independently selected from group D,
  • n e 3 represents an integer of 0 to 2.
  • R el , Re 2 , Re 3 , Re 4 , Re 5 , Re 6 , Re 7 and Re 8 are each independently
  • (EE3) C 3 1 j 2 carbocyclic group optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group C; (EE4) Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from Group C (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom) , Oxygen atom, and 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms), or
  • (EE6) may be replacement by the same or different 1 to 5 substituents selected from group B C 2 - 6 alkynyl group
  • (El 1) may be substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from group B C 2 - 6 alkynyl group,
  • R f, Group B, Group C, and Group D are each synonymous with [1] above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R ab 1 Q is a hydrogen atom or a substituent selected from group E.
  • R c is a halogen atom
  • n c is an integer from 0 to 1;
  • Xe 1 and X e 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
  • X e 3 and X e 4 each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom
  • n e l and n e 2 each independently represents an integer of 1 to 2,
  • R e 1 and R e 2 are each independently
  • (D6) identical are selected from the group C or different 1 to 5 substituents in optionally substituted CI_ 4 alkoxy groups, and
  • n e 3 represents an integer of 1.
  • Group E is synonymous with [1 1] above;
  • R f and Group C are as defined above [1]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • L ab 3 is represented by the general formulas [III a], [III c,] and [III e ′].
  • R ab 10 is a substituent selected from a hydrogen atom, a Ci 4 alkyl group, and a formyl group.
  • R c is a halogen atom
  • n c is an integer from 0 to 1;
  • X e 1 and X e 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
  • X e 3 and X e 4 each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom
  • n e l and n e 2 each independently represents an integer of 1 to 2,
  • R e 1 and R e 2 are each independently
  • n e 3 represents an integer of 1.
  • n e 3 represents an integer of 1.
  • Group E is synonymous with [1 1] above;
  • R f is synonymous with [1] above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • U e may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D, quinolyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolyl group or 1, 2 , 3, 4-tetrahydroquinolyl group, the compound according to [7] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. ..
  • Systemic idiopathic arthritis gout, osteoarthritis, nephritis, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), COPD, hepatitis, knee inflammation, cystitis, myelitis), autoimmune diseases (eg systemic) Lupus erythematosus, psoriasis, multiple sclerosis, Behcet's disease), allergic diseases (eg asthma, allergic rhinitis, conjunctivitis), atopic diseases (eg atopic dermatitis), transplant rejection, graft Anti-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury, infectious disease (eg AIDS, malaria, sepsis), osteoporosis, diabetes, hyperlipidemia, Alzheimer's disease, neuropathy, organ fibrosis and evil Therapeutic or prophylactic agent of the tumor.
  • infectious disease eg AIDS, malaria, sepsis
  • osteoporosis diabetes, hyperlipidemia, Alzheimer's disease, neuropathy, organ fibrosis and evil Therapeutic
  • Rheumatoid arthritis treatment comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [13], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Medication or prophylactic.
  • [1 7] Treatment of inflammatory bowel disease (IBD) comprising the compound according to any one of [1] to [1 3] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient Drug or preventive drug.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • a therapeutic or prophylactic agent for nephritis comprising the compound according to any one of [1] to [13] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a TACE inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [13] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [20] comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [13] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. , T AC E inhibition method.
  • a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is administered to a mammal. Including pathological onset / excessive TNF-o; a method of reducing production.
  • a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal.
  • a method for treating or preventing rheumatoid arthritis is provided.
  • [22] comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [13] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [23] comprising administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [13] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [28] (a) comprising the compound according to any one of [1] to [13] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and (b) another therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • a therapeutic or prophylactic agent for rheumatoid arthritis comprising a combination of at least one selected from the group.
  • R ab 10 is a substituent selected from a hydrogen atom or a group E,) in selected from divalent groups represented;
  • PX represents a hydrogen atom or an amine protecting group (eg, tert-butoxycarbonyl group (Boc), penzinoreoxycarboenole group (Z), 9-funolerenorenotoxycanoxyreponyl group (Fmo c), trifluoro Loacetyl group (TF A) etc .; 'Group E is
  • R el, R e 2, R e 3, R e 4, R e 5, R e 6, 1 67 Oyopi 1 ⁇ 68 are each independently,
  • (EE4) Heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group C (wherein the heterocyclic group is a nitrogen atom in addition to a carbon atom) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom), or
  • (EE5) may be replacement by the same or different 1 to 5 substituents selected from group C C 6 - 12 Ariru one 4 alkyl group, or,
  • (E9) Heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from Group C (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom) Or 1 to 4 heteroatoms selected from a child atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.), (E10) may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C Good C 3 — 12 carbocycle — alkyl group, and
  • (El 1) may be substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from group B C 2 - 6 alkynyl group, Selected from the group consisting of:
  • R f, Group B, and Group C are synonymous with [1] above. ] The compound represented by this.
  • R c represents the same or different substituent selected from group C.
  • n c is an integer from 0 to 4.
  • X e 1 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X e 3 and X e 4 each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom,
  • n e l and n e 2 each independently represents an integer of 0 to 4,
  • R e 1 and R e 2 are each independently selected from group D, or when two or more exist, they are the same or different selected from group C in combination with each other. May form a ring optionally substituted with 1 to 5 substituents,
  • n e 3 represents an integer of 0 to 2.
  • P y represents a hydroxyl group, a halogen atom or a mono-O-carboxyl protecting group (eg, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, tert-ptyl, benzyl, etc.);
  • Group C and Group D are as defined above [1] It is. ] The compound represented by this.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent T A C E inhibitory action and also has a high selectivity for other meta-oral proteases such as MMP14.
  • the compound of the present invention is effective in preventing or treating diseases associated with TNF- ⁇ such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (IBD), nephritis, etc. by suppressing the production of TNF- ⁇ based on TACE inhibitory activity.
  • the compound of the present invention does not show inhibitory activity against other meta-oral proteases, particularly MMP 14, it can be a drug with few side effects such as musculoskeletal myalgia.
  • the compound of the present invention has high membrane permeability, solubility, etc., excellent physical properties as a pharmaceutical, and can be a pharmaceutical with excellent pharmacokinetics such as oral absorption.
  • each substituent and each site used in the present specification are as follows.
  • the term “which may be substituted” includes both the case where the substitutable position of the target group is substituted and the case where it is not substituted (unsubstituted).
  • “unsubstituted” means that all substitutable positions of the target group are hydrogen atoms.
  • Halogen atom and “halogeno” are fluorine atom, chlorine atom, bromine atom ′ or iodine atom.
  • Ji- 4 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptinole group, a sec-butinole group. Tert-Putinole group and the like.
  • Alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 1 carbon atoms. For example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutinole group, a sec-butinole group, a tert-butinole group, a pentinole group, an isopentyl group, a tert-pentyl group, a 1-ethylpropyl group, Neopentyl group, hexyl group, heptyl group, 1-propylpropyl group, octyl group, nonyl group, decyl group and the like.
  • C 3 _ 12 carbocyclic group is a cyclic hydrocarbon group having 3 to 1 2 saturated or unsaturated carbon, specifically, C 6 - 12 Ariru group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 3 _ i. It means a cycloalkenyl group or a condensed carbocyclic group in which two or more of the rings constituting them are condensed.
  • C 6 _12 aryl group means an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, such as phenyl group, naphthyl group (eg, naphthalene-2-yl, naphthalene-1-yl, etc.), azulenyl group, Examples include a pentalenyl group.
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclopentinole group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group. Groups and the like.
  • the “cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms and contains at least 1, preferably 1 or 2, double bonds. , For example, cyclo.propenino group, cyclobutyr group, cyclopentenino group, cyclopentadienyl group, cyclohexenino group, cyclohexagenino group (2,4-cyclohexagen-1-1-inole group, 2,5- Cyclohexagen-1-inore group, etc.), cycloheptyl group, cyclootatul group and the like.
  • C 6 - 12 Ariru group - As the "C 3 10 cycloalkyl group”, fused carbocyclic group or two fused rings comprising the "C 3 one 10 consequent Roarukeyuru group”, if example embodiment, Indul group, Indanyl group (eg, Indan-1-yl), Fluorenyl group, Dihydranaphthyl group, Tetrahydranaphthyl group (eg, 1, 2, 3, 4-Tetradronaphthalene 2-yl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl, etc., perhydrodronaphtyl group, tetrahydrobenzocycloheptyl group (eg, 6, 7, 8, 9-tetrahydro 5H-benzocyclo) Heptul, etc.).
  • Indul group Indanyl group (eg, Indan-1-yl), Fluorenyl group, Dihydranaphthyl group, Tetrahydranap
  • C 3 _ 12 carbocycle is a cyclic hydrocarbons, saturated or unsaturated 3 to 1 2 carbon atoms, specifically, C 6 _ 12 aromatic hydrocarbons, C 3 _ 10 cycloalkane , C 3 _ i. It means cycloalkylene or a condensed carbocyclic ring in which two or more of the rings constituting it are condensed.
  • the - "C 6 12 aromatic hydrocarbon” is an aromatic hydrocarbon having a carbon number of 6 to 1 2, for example, benzene, naphthalene, Azuren, pentalene, and the like.
  • Cycloalkane is a cycloalkane having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, and cyclononane.
  • Cycloalkene is a cycloalkene having 3 to 10 carbon atoms, and contains at least one, preferably 1 or 2, double bonds.
  • cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclopentagen, cyclohexene, cyclohexagen, cycloheptene, cyclootaten and the like can be mentioned.
  • non-aromatic C 3 _ 8 carbocycle among the “C 3 ._ 12 carbocycle”, is of 3 to 8 carbon atoms, excluding the aromatic hydrocarbons, e.g., cyclopropane, cyclobutane , Cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane heptane, cyclooctane, cyclopentane pen, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, etc. .
  • aromatic hydrocarbons e.g., cyclopropane, cyclobutane , Cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane heptane, cyclooctane, cyclopentane pen, cyclobutane, cyclopentane,
  • Heterocyclic group refers to atoms having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, Including 3 to 14 atoms, including saturated and unsaturated rings, monocyclic rings and condensed rings.
  • hetero ring groups include those in which 1 to 3 ring atoms are oxoated.
  • “Unsaturated monocyclic heterocyclic group” includes, for example, a chenyl group (eg,
  • dihydrothenyl group eg, furyl group (eg, furan 3-yl), dihydrofuryl group, pyrrolyl group (eg, 2-pyrroline 1-11yl, 3— Pyrrolin-1-yl, etc.), pyrrolinyl group, oxopyrrolinyl group (eg 2-oxo-1-pyrroline-11-yl, 2-oxo-1-pyrroline-3-yl, etc.), dioxopyrrolinyl Groups (eg, 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-yl, etc.), imidazolyl groups (eg, imidazole-1-yl, 1 H-imidazole-2-yl, 1 H-imidazole) —4-yl, etc.), imidazolinyl groups (eg, 2-imidazoline-2-yl, etc.), pyrazolyl groups (eg, pyrazole 1-l, 1 H-pyrazo
  • 6-membered heterocycles Groups unsaturated 7-membered heterocyclic groups such as azepinyl group, chebule group, oxebuyl group, diazepinyl group, thiazebuyl group, oxazebuyl group, triazepinyl group, thiadiazebuyl group, oxadiazepinyl group and the like.
  • the position of the hetero atom in the ring of these heterocyclic groups, the position of the bond, and the position of the substituent when having a substituent are not particularly limited as long as they are chemically acceptable.
  • saturated monocyclic heterocyclic group examples include saturated three-membered heterocyclic groups such as oxylael group, thiylyl group, and aziridinyl group; oxetanyl group, chetanyl group, azetidinyl group (eg, azetidine 1- Saturated 4-membered heterocyclic groups such as tetrahydrofurfuryl, tetrahydrochenyl, pyrrolidinyl (eg, pyrrolidine-1-yl), oxopyrrolidinyl (eg, 2-oxopyrrolidine-1-) , 2-oxopyrrolidine-1-yl, etc.), dioxopyrrolidinyl group (eg, 2,5-dioxopyrrolidine-1-3-tyl), imidazolidinyl group, virazolidinyl group, thiazolidinyl group, isothiyl Azolidinyl group, oxazo
  • Examples of the “unsaturated condensed heterocyclic group” include a quinolyl group (eg, quinoline monoyl), a dihydroquinolyl group, a tetrahydroquinolyl group (eg, 1, 2, 3, 4 —tetrahydroquinoline mono 7— , 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 4-yl, etc.), isoquinolyl group, dihydroisoquinolyl group, tetrahydroisoquinol group Noryl group (eg, 1, 2, 3, 4—tetrahydroquinoline 1-5— ⁇ T, etc.), quinazolinyl group, dihydroquinazolinyl group, tetrahydroquinazolinyl group, quinoxalyl group, dihydroquinoxalyl group, tetrahydroquinoxalyl group, phthalajuryl Group, dihydrophthaladyl group, tetrahydrophthaladuryl group, cinn
  • “Saturated monocyclic heterocycle” is a ring having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, Is a saturated monocyclic ring having 3 to 14 atoms (4 to 14 in the case of ring J 3 ). Also included are heterocycles in which 1 to 3 ring atoms are oxoated.
  • saturated 3-membered heterocycles such as oxilan, thiirane, and aziridine
  • saturated 4-membered heterocycles such as oxetane, chetan, and azetidine
  • tetrahydrofuran, tetrahydrodrthiophene pyrrolidine, oxopyrrolidine Oxopyrrolidine, etc.
  • dioxopyrrolidine eg, 2,5-dixopyrrolidine, etc.
  • Piperidine morpholine, thiomorpholine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, etc.
  • Unsaturated monocyclic heterocycle means having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as an atom constituting the ring, An unsaturated monocyclic ring having 3 to 14 atoms constituting the ring.
  • heterocycles in which 1 to 3 ring atoms are oxolated are also included.
  • R ba R ba 2 , R ba 3 , R ba 4, or R ba 5 are R ab R ab 2 , R ab 3 when L ab 1 is a divalent group represented by the general formula [I a]
  • the heterocycle formed by connecting to R ab 4 and the atoms to which they are bonded is, for example, at least one ring-constituting atom such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, or piperazine.
  • a saturated monocyclic heterocyclic ring containing a nitrogen atom is mentioned.
  • the aspect of a following formula is mentioned.
  • heterocyclic ring is unsubstituted.
  • unsubstituted means that there are no substituents other than those specified in the formulas [I], [I I], etc. (the same applies hereinafter).
  • a heterocycle formed by Rb a ⁇ Rb a 2 , Rb a 3 , Rb & 4 or 1 a 5 connecting to a substituent on ring L c together with the atom to which they are bonded is ring L c It is a condensed heterocycle included as a constituent ring.
  • the condensed heterocycle include indoline, Soindoline, 2-oxoindoline, 1-oxoisoindoline, 3, 4-dihydrodraw 2 H-isoquinoline 1-one, 3, 4-dihydroline 1 H-quinoline 1
  • Examples thereof include an unsaturated condensed heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom such as 2-one.
  • an unsaturated condensed heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom such as 2-one.
  • the aspect of a following formula is mentioned.
  • the ring L c moiety may be further substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C.
  • the constituent rings other than the ring L c are preferably unsubstituted.
  • R ba 2 or R ba 4 is linked to R ab 5 or R ab 6 when L ab 1 is a divalent group represented by one C (R ab 5 ) (R ab 6 )
  • Examples of the morpholine ring formed together with the atoms to which they are bonded include the following embodiments.
  • the morpholine ring is preferably a non-substituted embodiment other than that specified in the formula [I].
  • “7-alkanoyl group” means a straight-chain or branched-chain alkanol group having 1 to 7 carbon atoms.
  • the “C 7 -aroyl group” represents a linear or branched alloy group having 7 to 11 carbon atoms, and examples thereof include a benzoyl group, a 1-naphthoyl group, and a 2-naphthoyl group.
  • the - "0 3 alkylene” represents an alkylene having 1 to 3 carbon atoms, for example main styrene, ethylene and trimethylene.
  • halogeno C 4 alkyl group is intended to "Ji 4 alkyl group” defined above is 1-9 amino substituted with "halogen atom” defined above, e.g., Furuorome methyl group, Jifuruoromechiru group, Torifuruo Examples include romethyl clog, promomethyl group, black methyl group, 1,2-dichloroethyl group, 2,2-dichloroethynole group, 2,2,2-trifluoroethyl group and the like.
  • the "human Dorokishi d_ 4 alkyl group” which has been 1-4 substituents in the above definition of ICi- 4 alkyl group "Gahi Dorokishi group, for example, human Dorokishimechiru group, 1 over human Dorokishechinore group, 2- Examples thereof include a hydroxychetinole group, a 3-hydroxypropyl group, and a 4-hydroxybutyl group.
  • C 2 —, 6 alkynyl group means a straight or branched alkynyl group having 1 to 7 carbon atoms, such as an ethur group, a 2-propynyl group, a 1-ptulyl group, a 2-butynino group, Examples include a 3-petitinole group, 2_pentininole group, 3-pentyninole group, 2-pentynyl group, 2-penturyl group, and 3-hexyl group.
  • C 3 12 carbocycle one Ji 4 alkyl group is its gamma C i_ 4 alkyl group in the alkyl portion is as defined above, "C 3 - 12 carbocycle site of the above defined” C 3 _ 12 carbon a carbocycle primary alkyl group is a ring group "," C 6 - 12 Ariru one C - 4 alkyl group "includes such” C 3- i cycloalkyl one C Bok 4 alkyl group "..
  • Ji ⁇ alkoxy group is an alkyl one Okishi group is "Ji 4 alkyl Le group” of the alkyl moiety is as defined above, for example, main butoxy group, an ethoxy group, flop port epoxy group, an isopropyl O alkoxy group , Butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • the "C bets 4 alkylamino group" is a Arukiruamino group is as defined above ⁇ alkyl group ", for example, Mechiruamino group, Echiru amino group, propylamino group, isopropylamino group, Buchiruamino group, isobutylene A tyramino group, a sec-ptylamino group, a tert-ptylamino group, and the like.
  • the "di (d _ 4 alkyl) amino group" the alkyl portion is " ⁇ defined above - is 4 dialkyl
  • one Amino groups are Anorekiru group J, for example, Jimechiruamino group, Jechiruamino group, dipropylamino group, Diisopropylamino group, dibutylamino group, disobutylamino group, di-sec-butylamino group, di-tert-butylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-1-N-propylamino group, N -Petitlou N-methylamino group, etc.
  • ⁇ ⁇ —4 alkylamino-carbonyloxy group means an alkyl monoamino-carbonyloxy group whose alkyl moiety is “. ⁇ 4 alkyl group” as defined above, for example, methylamino-carbonyl Oxy group, ethylamino-carbonyloxy group, propylamino-carbonyloxy group, isopropylamino-carbonyloxy group, butylamino-carbonyloxy group, isobutylamino-carbonyloxy group, sec-butylamino-carbonyloxy group Tert-butyl amino-carbonyloxy group and the like.
  • the "di (d-4 alkyl) amino chromatography carbonyl O alkoxy group" the alkyl portion position is dialkylamino primary amino chromatography carbonyl O alkoxy group is "Ji 4 alkyl group" defined above, e.g., dimethylamino chromatography Carbonyloxy group, Jetylamino Lonely sulfonyloxy group, Dipropylamino-carbonyloxy group, Diisopropylaminocarbonyloxy group, Dibutylamino-carbonyloxy group, Diiso Butinoleamino-force ruponinoreoxy group, di-sec-butinoleamino-carbonunoleoxy group, di-tert-butylamino-carbonyloxy group, N-ethyl-1-N-methylamino-carbonyloxy group, N-methyl-N-propylamino group Examples thereof include a carbonyloxy group, an N-butyl-1-N-methyla
  • “Ji alkylamino over force Ruponiruamino group” and is its alkyl moiety is "Ji bets 4 alkyl group” above Symbol Definition Arukiruamino one carbonyl ⁇ amino group, e.g., methylamino chromatography carbonyl ⁇ amino group, Echiru Amino-carbonyl amino group, propylamino-carbonylamino group, isopropylamino monocarbonylamino group, ptylamino monool sulfonylamino group, isoptylamino carbonylamino group, sec-butinoreaminocarbonylcarbonylamino group, tert-butyl An amino-carbonylamino group and the like.
  • “Di (C i -4 alkyl) amino-carbonylamino group” means a dialkylamino-carbonylamino group whose alkyl moiety is “. — 4 alkyl group” as defined above.
  • dimethylamino 1-carbonylamino group Jetylamino-carbonylamino group, Dipropylamino-force sulfonylamino group, Diisopropylamino-carbolamamino group, Dibutylamino-1-carbonylamino group, Diisoptylaminocarbonylcarbonylamino group, Di-s.ec-Butylamino group
  • Carbonylamino group, G-tert-butylamino-carbonylamino group N-ethyl-N-methylamino-carbonylamino group, N-methyl-1-N-propylamino group, L-phenylamino group, N-Pitreux N-methylamino-carbonylamin
  • Tri (. 4 alkyl) may be substituted with a silyl C - 4 alkoxy group of the "tri (C - C4 alkyl) silyl” refers to the alkyl moiety has the above defined “C '- 4 alkyl group” And tri (C ⁇ 4 alkyl) silyl. Examples thereof include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triprovirsilyl group, a triisopropylpropylsilyl group, and a tert-butyldimethylsilyl group.
  • Examples of the “tri-4-alkyl) silyl-substituted alkoxy group” include trimethylolylsilyl methoxy group, 2- (trimethylolylsilyl) ethoxy group, and the like.
  • the 7 alk noisy Lou O alkoxy group ", the Arukanoiru sites are Arukanoiru one Okishi group is the above r C i-7 Arukanoiru group as defined", for example, formyl Ruokishi group, Asechiruokishi group, a propionyloxy Ruo alkoxy group, Puchiriruokishi group , Isobutyryloxy group, pentanoyloxy group, isopentanoyloxy group, 2-methylbutylyloxy group, hexanoyloxy group, isohexanoyloxy group, 2-methylpentanoyloxy group, 3-methylpentanoyl group Roxy group, 2-ethylpropylyloxy group, hept
  • the “C 7 -aroyloxy group” is an allylooxy group in which the aroyl moiety is the “diaroyl group” defined above, and examples thereof include a benzoyloxy group, a 1-naphthooxy group, a 2-naphthooxy group, and the like.
  • “7- alkanoyl-amino group” means an alkanoyl-amino group whose alkanoyl moiety is “7-alkanoyl group” as defined above.
  • formylamino group, acetylamino group, propionylamino group, propyllylamino group isoptyrylamino group, penta Nylamino group, Isopentanoylamino group, 2-Methylpropylylamino group, Hexanoylamino group, Isohexanoylamino group, 2-Methylpentanoylamino group, 3-Methylpentanoylamino group, 2- Ethyl butylylamino group, heptanoylamino group, isoheptanoylamino group, 2-methylhexanoylamino group, 3-methylhexanoylamino group, 4-methylhexanoylamino group, 2-e
  • C 7 — Struktur alloyluamino group is an alloy group whose aroyl moiety is the same as the above definition, such as benzoylamino group, 1-naphthoylamino group, 2-naphthoylamino group, etc. It is done.
  • “0 ⁇ 4 alkoxy one-strand sulfonyl group” is an alkoxy one-strand sulfonyl group whose alkoxy moiety is the r C i- 4 alkoxy group defined above, for example, a methoxy carbonyl group, ethoxy Carbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropyl Examples include pyroxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • C i- 4 alkoxy-1-carbonylamino group means an alkoxy monocarbonylamino group whose alkoxy moiety is “. — Alkoxy group” as defined above, for example, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonyl Examples include an amino group, a propyloxycarbonylamino group, an isopropyloxy group, a carbonylamino group, a butoxy-powered sulfonylamino group, an isobutyloxycarbonylamino group, and a tert-butoxycarbonylamino group.
  • —4 alkylamino-carbonyl group means an alkylamino-carbonyl group whose alkylamino moiety is “-4 alkylamino group” as defined above. For example, a methylaminocarbonyl group, Tyraminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, isoptylaminocarbonyl group, sec-ptylaminocarbonyl group, tert-petite And a luaminocarbonyl group.
  • "1 to 5 substituents C 6 - 1 2 may be substituted with ⁇ Li Lumpur group - 4 alkylaminocarbonyl chromatography carbonyl group” include, and the like benzyl ⁇ amino carbonyl group.
  • di (C Bok 4 alkyl) Amino one carbonyl group J, its dialkyl ⁇ amino sites dialkylamino chromatography carbonyl group is a" di alkyl) amino group "defined above, e.g., dimethyl ⁇ amino carbonitrile Interview Le Group, jetylamino force, carbonyl group, dipropylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, diptylaminocarbonyl group, diisobutylaminocarbonyl group, 'g sec-peptinoreaminocanolepinore group, gee Examples thereof include tert-butynoleamino canoleponole group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N-methyl-one-N-propylaminocarbonyl group, N-ptyluo N-methylaminocarbonyl group and the like.
  • C 6 _ 1 2 ⁇ arylamino chromatography carbonyl group the Ariru site defined above - C 6 is "C 6 1 2 Ariru group” - a 1 2 Ariru primary amino one Karuponiru group, for example, Examples include phenylamino-carbonyl group, 2-naphthylamino monocarbonyl group, and the like.
  • heterocyclic monocarbonyl group means that the heterocyclic ring moiety is the above-defined “heterocyclic ring”.
  • a heterocycle-carbonyl group which is a ring constituting the group J, for example, a pyrrolidinyl carbonyl group (eg, pyrrolidine-1-ylcarbonyl), a piperidinylcarbonyl group (eg, piperidine-1 f-luconyl, etc.) And morpholinylcarbonyl group (eg, morpholine-4-ylcarbonyl, etc.).
  • C 3 _ 1 2 carbocyclic-oxy group means a c 3 — 1 2 carbocyclic monooxy group whose carbocyclic moiety is the ring constituting “C 3 — 12 carbon ring group” as defined above
  • c 6 _ 1 2 aryloxy group eg, phenoxy group, naphthalene-2-r roxy group, etc.
  • c 3 — 1 0 cycloalkyl monooxy group eg, cyclopropyloxy group, cycloptyloxy group
  • Group cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, etc.
  • c 3 — 1 0 cyclonokenenoreoxy group eg, cyclopropeninoreoxy group, cyclopteninoreoxy group, cyclopentenoxy group, cyclopentagenoxy group
  • cyclohexenyloxy group etc.
  • substituents selected from Group D When two or more substituents selected from Group D are present, they may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group C, which may be bonded to each other 4 to 7 membered ring is a ring fused to the U e, C 4 saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon having 4 to 7 carbon atoms (e.g., cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane cyclohexane, etc. cycloheptane - 7 cycloalkyl Anore cans ;.
  • Examples of the condensed ring that the ring forms with U e include the following formula.
  • Ci 7 Arukanoiru groups have been g conversion of five C 6 _ 12 Ariru group" and the above definition of ". ⁇ 7 Arukanoiru J is 1 to 5 substituents as defined above C 6 _ 12
  • the aryl group may be substituted, and examples thereof include acetyl and phenylacetyl.
  • Ci 7 alkanoyl —oxy group optionally substituted with 1 to 5 C 6 12 aryl groups is defined as “1 to 5 ⁇ 6 — 12 aryl groups as defined above”.
  • Good — 7 alkanoyl group ”and an oxygen atom for example, acetyloxy, phenylacetyloxy and the like.
  • C 4 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group A means “. ⁇ 4 alkyl group” as defined above having 1 to 5 substituents. And may contain an unsubstituted Ci 4 alkyl group. 'The substituent is selected from group A.
  • 2-methylphenyl group ' 2-methyl-1-4-propylphenyl group, 4-isopropylphenyl 2-methylphenyl group, 4-cyclopropyl-2-methylphenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2, 4 —Dichlorophage phenolic group, 3,5-Dichlorophage phenolic group, 4-Promo 2—Chronic mouth phenolic group, 2—Chromatic mouthpiece 4—Propinolevenolinole group, 2-Fluoro-4-isopropylphenol ⁇ Group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 4-bromo-1-furesole mouth phenol group, 4-promo 3-funoleolophenol group, 3-ethynole group 1 4-Methoxypheninole group,
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different from group A means that “heterocyclic group” as defined above is substituted with 1 to 5 substituents. Including an unsubstituted heterocyclic group. The substituent is selected from group A.
  • Alkyl group means “the same i. Alkyl group” defined above is 1 to 5 Unsubstituted Ci, which may be substituted with a substituent. Contains an alkyl group. The substituent is selected from group B.
  • Heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C means that “heterocyclic group” as defined above is substituted with 1 to 5 substituents. Including an unsubstituted heterocyclic group. The substituent is selected from dulop C.
  • azetidine 1-1yl group pyridine lysine 1-1yl group, 2 -oxo-pyrrolidine-1-1-1ole group, piperidine-1-1-1ole group, monorephorin-1-4-1ole group, 4-methylbiperazine 1-1 -Yl group, 1-methyl-1H-pyrazole-4-yl group, furan-1-yl group, 1,2,3-thiadiazole-4f group, 2H-tetrazole-5-yl group, pyridine _ 3- 1-yl group, 1-yl group, 4-hydroxypyridine 1-yl group, 4-chloropyrazole 1-yl group, 1-yl group, 5-hydroxymethylisoxazole 1-yl group Group, 1-methyl group, 4-yl group and the like.
  • C 3 _ 1 2 carbocyclic or 4 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group C means “C 3 _ 1 2 carbocyclic ring” as defined above. Kiichi C alkyl group "is intended may be substituted with 1 to 5 substituents, and includes unsubstituted C 3 _ 1 2 carbocyclic group. The substituent is selected from group C.
  • benzyl group 4-cyclopentyl group, 4-cyanobenzyl group, cyclopropylmethyl / le group, 1-hydroxymethylcycloprop ⁇ / methinole group, cyclopentylmethyl group, and cyclopentayl.
  • a xylmethyl group etc. are mentioned.
  • C 3 _ 1 2 carbocyclic monooxy group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C” means “C 3 _ 1 2 carbocyclic group as defined above” over O key. Shi group "is intended may be substituted with 1 to 5 substituents, and includes unsubstituted C 3 one 2 carbocyclic group. The substituent is selected from group C.
  • Specific examples include a phenoxy group, a 4-chlorophenoxy group, a 4-cyanophenoxy group, a cyclopropyloxy group, a 1-hydroxymethylcyclopropyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group. It is done.
  • Specific examples include an ethur group, a 3-hydroxyl-1-probule group, a 3-methoxy-1-probule group, and the like.
  • “Saturated monocyclic hetero ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group A” may be substituted with 1 to 5 “saturated monocyclic hetero ring” as defined above. It may be substituted with 5 substituents and includes an unsubstituted saturated monocyclic heterocycle. The substituent is selected from group A.
  • tetrahydropyran tetrahydrofuran, pyrrolidine, 2-oxopyrrolidine, 1-methinorepyrrolidine, 1-ethinorepyrrolidine, 1-propyl pyrrolidine, 1- (2-hydroxychetyl) pyrrolidine, 11 (2-Methoxystil) pyrrolidine, 1 (2-dimethylaminoethyl) pyrrolidine, 1— (3— Dimethylaminopropyl) pyrrolidine, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine, 1-propanolegrepyrrolidine, 1-isopropizolepyrrolidine, 1-cyclopropylpyrrolidine, 1-isoptylpyrrolidine, 1-cyclopropylmethylpyrrolidine, 1- (dimethylaminocarbonylmethyl) pyrrolidine, 1-benzylpyrrolidine, 1-formylpyrrolidine, 1-acetylethylpyrrolidine, 1- (hydroxyacetyl) pyrrolidine, 1-
  • 2-trifunoleolethanesulfonyl) pyrrolidine 1 (Isopropinoles / Lephonyl) pyrrolidine, 1 (Benzenesulfonyl) pyrrolidine, 1 (aminosulfonyl) pyrrolidine, 1- (dimethylaminosulfonyl) pyrrolidine, 1 1 (Pyrrolysine 1-ylsulfonyl) Pyrrolidine, 1 1 (Cyclopentylaminosulfo 2 / Le) Pyrrolysine, 1- (Mono-Rephorin 1 4-Inoles / Lephoninore) Pyrrolysine, 1- 1 (4-Methylthiazole 1- 2-yl ) Pyrrolidine, 1 (2-Isopropoxy 1,3,4-Dioxocyclobuta 1-enyl) Pyrrolidine, 1— (2-Amino-3, 4.—Dioxocyclobuter 1-enyl) Pyrrolidine
  • Non-aromatic may be substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from group C C 3 - 8 carbocycle" and, of the above defined “non-aromatic C 3 - 8 carbocycle "is intended may be substituted with 1 to 5 substituents, including non-aromatic C 3 _ 8 carbocycle unsubstituted.
  • the substituent is selected from group C.
  • cyclopropane cyclopentane
  • cyclobutane cyclohexane
  • cyclohexene cyclohexene
  • hydroxycyclopentane cyclopentane
  • ethizoleaminocanoleponinoreoxy cyclopentane
  • C 3 _ 1 2 carbocycle optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group C means that “C 3 _ 1 2 carbocycle” defined above is 1 to five are those which may be substituted with a substituent, C 3 unsubstituted - containing 8 carbocycle.
  • the substituent is selected from group C. Specific examples include benzene, black benzene, methoxy benzene, funoleo benzene, methino benzene, and cycl hexane, with benzene and fluorobenzene being preferred.
  • “Unsaturated monocyclic hetero ring optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group C” means “unsaturated monocyclic hetero ring” as defined above. It may be substituted with 1 to 5 substituents and includes an unsubstituted unsaturated monocyclic heterocycle. The substituent is selected from group C.
  • Embodiments in which two bonds of the divalent group represented by ring J ring J 2 or ring J 3 are bonded to the ring are chemically acceptable. It does not specifically limit as long as it is, and all aspects are included in this invention.
  • R ab 10 has the same meaning as described above.
  • R ab 1 0 are the same as defined above.). It is.
  • C 3 — 1 2 carbocyclic group optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D means “C 3 — 1 2 carbocyclic group” as defined above. May be substituted with 1 to 5 substituents, including unsubstituted C s—i 2 carbocyclic groups. The substituent is selected from group D.
  • phenyl group 3-hydroxy-5-methylphenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 3-aminophenyl group, 3-amino-1-methyl-phenyl group, 2- (methylamino) phenyl A group, 2- (ethylamino) phenyl group,
  • “Unsaturated monocyclic heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D” means “unsaturated monocyclic heterocyclic group as defined above” Are optionally substituted with 1 to 5 substituents, including unsubstituted unsaturated monocyclic heterocyclic groups. The substituent is selected from group D.
  • “Unsaturated fused heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group D” means “unsaturated fused heterocyclic group” defined above is 1 to It may be substituted with 5 substituents and includes an unsubstituted unsaturated condensed heterocyclic group. The substituent is selected from 'Group D.
  • R aa 1 and R aa 2 are preferable. Each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • L ab 1 is preferably a divalent group represented by the formula [I a] or a divalent group represented by the formula [I c], more preferably 2 represented by the formula [I c].
  • a divalent group more preferably a divalent group represented by the formula [I c '].
  • L b is preferably
  • L ba 6 is preferably a single bond.
  • Ring L c is preferably a benzene ring or a pyridine ring, each of which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C, and more preferably the same selected from group C. Alternatively, it is a benzene ring optionally substituted with 1 to 5 different substituents.
  • L d is preferably 0—CH 2 —.
  • U e is preferably an unsaturated monocyclic heterocyclic group or an unsaturated condensed heterocyclic group, each of which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group D. More preferably, it is an unsaturated condensed heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from Group D, and more preferably the same or different selected from Group D.
  • R ba 2 is preferably a hydrogen atom
  • Ring L c is preferably a benzene ring or a pyridine ring, each of which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C.
  • L d is preferably 1 O—CH 2 —
  • U e is preferably a quinolyl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolyl group or 1, 2, 3 which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group D. 4-tetrahydroquinolyl group.
  • R ab 1 ( ⁇ is a hydrogen atom or a substituent selected from group E).
  • R c represents the same or different substituent selected from group C;
  • n c is an integer from 0 to 4.
  • X e 1 and X e 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
  • X e 3 and X e 4 each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom.
  • n e l and n e 2 each independently represents an integer of 0 to 4,
  • R e 1 and R e 2 are each independently selected from group D, or when two or more exist, they are the same or different 1-room 5 substituents selected from group C in combination with each other. May form an optionally substituted ring,
  • n e 3 represents an integer of 0 to 2.
  • R el, R e 2, R e 3, R e 4, R e 5, R e 6, 1 67 Oyopishaku 68 are each independently,
  • (EE2) may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group B; An alkyl group,.
  • (EE4) Heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from Group C (wherein the heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom) , Oxygen atom, and 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms), or
  • (EE6) may be replacement by the same or different 1 to 5 substituents selected from group B C 2 - 6 alkynyl group
  • (E9) Heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from group C (wherein the heterocyclic group includes nitrogen atom in addition to carbon atom) , Oxygen atom, and 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms.), (E10) may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from group C Good C 3 12 carbocycle — a C 4 alkyl group, and
  • R f, group B, group C and group D are as defined above.
  • the group represented by the formula [Ue 1] includes, for example, the following formulas [Ue 1 a] to [U e l d]
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented may be any salt as long as it forms a non-toxic salt with the compound of the present invention. Salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with amino acids, and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • salts with organic acids include oxalic acid, maleic acid, citrate, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, darconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with medalamic acid such as p-toluenesulfonic acid.
  • salts with inorganic bases include sodium salt, potassium salt, calcium salt, Examples include magnesium salts and ammonium salts.
  • organic bases and salts include methylamine, jetylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, trietanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenedi Salts with amamine, guanidine, pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine, etc.
  • salts with amino acids include salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • each salt can be obtained by reacting the compound of the present invention with an inorganic base, an organic base, an inorganic acid, an organic acid, or an amino acid.
  • the “solvate” is a compound in which a solvent molecule is coordinated to the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and includes a hydrate (also referred to as a hydrate).
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate.
  • the solvate can be obtained according to a method known per se.
  • it is a compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt of the present invention. .
  • the compound of the present invention may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • prodrugs of the compounds of the present invention can also be useful drugs.
  • a “prodrug” has a group that can be chemically or metabolically decomposed and, after administration to a living body, for example, hydrolysis, solvolysis, or decomposition under physiological conditions.
  • a complex of a compound of the present invention which shows an original medicinal effect by restoring to the original compound, and a complex and a salt not based on a covalent bond are also conceivable.
  • Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or to target sites.
  • modified site examples include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a thiol group in the compound of the present invention.
  • hydroxyl-modifying groups include acetyl, propionyl, isobutylyl, bivaloyl, palmitoyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, dimethylcarbamoyl, dimethylaminomethylcarbonyl, sulfo, Nyl group, fumaryl group, etc. are mentioned.
  • sodium chloride 3-force l-poxy benzoyl group, 2-carboxyethyl carbonyl group, etc. are mentioned.
  • the modifying group of the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a bivalyloxymethyl group, a carboxymethyl group, a dimethylaminomethyl group, and a single group.
  • modification group of the amino group examples include tert-butyl group, docosanoyl group, pivaloylolemethyloxy group, valanyl group, hexylcarbamoyl group, pentylcarbamoyl group, 3-methylthio 1-11 (acetylylamino) propylcarbonyl 1-sulfo 1 1 (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5-methyl 1-2-oxo 1, 3-dioyl 1-yl) methyl group, (5-methyl 1 2 — Oxo-1,3-dioyl-4-yl) methoxycarbonyl group, tetrahydrobrael group, pyrrolidylmethyl group and the like.
  • Examples of the “pharmaceutical composition” include tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations, or external preparations, suppositories, injections, eye drops, transdermal Examples include parenteral agents such as nasal and pulmonary agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to a method known per se in the technical field of pharmaceutical preparations. Then, it is manufactured by mixing the appropriate amount.
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc. For example, 0.1 to 10 of the entire composition. % By weight.
  • “pharmaceutically acceptable carrier” examples include various organic or organic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients examples include solvents, solubilizers, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, canolemellose, force / remellose canoleum, canolevo Examples include xymethinolestatina sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and gum arabic.
  • carmellose for example, carmellose, carmellose calcium, mu, carmellose sodium, force / repoxymethinole starch sodium, cross force noremelose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include droxypropyl methyl cell mouthpiece and crystalline cellulose.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl oral methylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous caustic acid, magnesium stearate ′ and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solvent examples include propylene glycolole, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium thioate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropinoresenorelose, propylene glycolanol, povidone, methinoresenorose, glyceryl monostearate and the like.
  • Examples of the “isotonic agent” include pudou sugar, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the ⁇ soothing agent include benzyl alcohol.
  • preservative examples include ethoxyl parabenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sodium sulfite, ascorbic acid and the like.
  • colorant examples include food coloring (eg, food red No. 2 or 3, food yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like. ,
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used not only for humans, but also for mammals other than humans (eg, mice, rats, hamsters, mono-remotes, rabbits, cats, innu, peta, sushi, horses, hidges, monkeys). Etc.) can also be administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous, etc.).
  • the dose varies depending on the subject of administration, disease, symptoms, dosage form, administration route, etc.
  • the dose for oral administration to adults to patients is the active ingredient.
  • it is usually in the range of about 1 mg to 1 g per day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof effectively suppresses the production of TNF- ⁇ in vivo by exhibiting an excellent TACE inhibitory action. 69519 can. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is used for diseases involving TNF- ⁇ , such as inflammatory diseases (for example, rheumatoid arthritis, systemic idiopathic arthritis, gout, deformity).
  • diseases involving TNF- ⁇ such as inflammatory diseases (for example, rheumatoid arthritis, systemic idiopathic arthritis, gout, deformity).
  • infectious diseases eg AI DS, malaria, sepsis
  • osteoporosis diabetes, hyperlipidemia, Alzheimer's disease, neuropathy, organ fibrosis and mal
  • a medicament containing the compound of the present invention is expected as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (IBD), and nephritis.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • inhibiting TACE means to specifically inhibit the function of TACE to lose or attenuate its activity. For example, based on the conditions of Test Example 1 described later, It means specifically inhibiting the function of TACE.
  • the “inhibiting TA CE” is preferably “inhibiting human TACE”.
  • the “TACE inhibitor” is preferably a “human TACE inhibitor”.
  • TNF-a production suppression means to reduce TNF-a production in vivo, and preferably to reduce excessive TNF- a production due to the onset of disease pathology.
  • some compounds of the present invention have high selectivity for TACE inhibitory action and low inhibitory activity against other meta-oral proteases such as MMP 14, so there are few side effects such as musculoskeletal myalgia based on MMP 14 Can be a drug.
  • the compound of the present invention is excellent in physical properties (membrane permeability, etc.) as a pharmaceutical product and excellent in oral absorbability. Furthermore, the compound of the present invention has a weak inhibitory action of the proposed metabolizing enzymes (CYPs etc.) and hardly causes drug-drug interactions.
  • CYPs etc. the proposed metabolizing enzymes
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is combined with one or more other drugs (hereinafter also referred to as concomitant drugs) by a general method practiced in the pharmaceutical field.
  • concomitant drugs drugs
  • Can be used hereinafter also referred to as combined use.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a concomitant drug The administration time of the agent is not limited, and these may be administered to the administration subject as a combination drug, or both preparations may be administered simultaneously or at regular intervals. Further, it may be used as a medicine characterized by being a kit comprising the pharmaceutical composition of the present invention and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination, and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and the concomitant drug are combined.
  • Concomitant medications include: (1) other rheumatoid arthritis drugs, (2) TACE inhibitors, etc. (3) other inflammatory diseases (eg rheumatoid arthritis, systemic idiopathic arthritis, gout, osteoarthritis, nephritis) , Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), COPD, hepatitis, vaginitis, cystitis, myelitis), autoimmune disease (eg systemic lupus erythematosus, psoriasis, multiple sclerosis, Behcet's disease) , Allergic diseases (eg asthma, allergic rhinitis, conjunctivitis), phototopic diseases (eg, atopic dermatitis), transplant rejection, graft-versus-host disease, cardiovascular disease, reperfusion injury, infectious disease ( For example, AIDS, malaria, sepsis), osteoporosis, diabetes, hyperlipidemia, Alzheimer's disease, neuropathy, organ fibro
  • rheumatoid arthritis drugs that can be expected to have synergistic or additive effects include, for example:
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, ibuprofen, naproxen, diclofenac, actactite, C O X-2 inhibitors (eg, celecoxib, oral fuecoxib, valdecoxib, etc.);
  • Gold preparations Slow-acting antirheumatic drugs such as gold sodium thiomalate, penicillamine, hydroxycloquine, sulfasalazine, etc .;
  • Conoleticosteroid drugs such as prednisolone
  • Immunosuppressive drugs such as methotrexate, refnorenimide, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, tacrolimus;
  • Biological preparations such as etanercebut, infliximap, tocilizumap, BMS-1 8866 7;
  • TACE inhibitors that can be expected to have synergistic or additive effects include, for example, DPC—A 3808 8, GI— 1 55 704 A, I DDB 1 1 609, apratast at, BMS—56 1 3 92, GW3 333, etc.
  • the production method of the compound of the present invention is not limited to these.
  • the order of the reaction can be appropriately changed.
  • the reaction may be performed from a process or substitution site that seems reasonable.
  • the production may be efficiently carried out by introducing a protective group into the functional group as necessary and performing deprotection in a later step, or changing the order of each production method and step.
  • post-reaction treatment may be carried out by a commonly used method, and a commonly used method such as isolation and purification, crystallization, recrystallization, silica gel chromatography, preparative HP LC, etc. is appropriately selected and combined. Just do it. In some cases, it is possible to proceed to the next step without isolation and purification.
  • Compound [I] is produced by the following production method 1.
  • L b 1 and L b 2 represent a group having a functional group capable of reacting with each other to form L b, and other symbols are as defined above.
  • a group containing a sulfonamide bond such as
  • one is a sulfonyl halide group, and the other is an amino group
  • One Lb a 3 — Each symbol has the same meaning as defined above.)
  • a group containing carbonyl such as
  • L b 1 is a group containing a strong sulfonyl group or a cyano group
  • L b 2 is a group containing a nucleophilic substituent
  • L b 1 is a group containing a carbonyl group
  • L b 2 is a hydrogen atom
  • L b is a group containing an amino bond such as (7) —N (R ba 5 ) -L ba 5- (where each symbol is as defined above), L b 1 contains an amino group A group, L b 2 is a formyl group;
  • Compound [I] can be obtained by condensing compound [I-1] and compound [1-2] in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • the carboxylic acid is acid halide derived from thionyl chloride, oxalyl chloride, etc. (At this time, a catalytic amount of dimethylformamide may be added), or a mixed acid derived from chloroethyl carbonate, etc.
  • the compound [I] can also be obtained by making it a reactive derivative of carboxylic acid by a method such as anhydride, and then reacting with amine in the presence of a base.
  • Examples of the solvent include dimethylformamide (DMF), acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), chlorophenol, ethyl acetate, methylene chloride, toluene and the like, and dimethylformamide is preferred.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-1-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), and diphenyl phosphoryl azide (DPPA). If necessary, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), etc. may be added.
  • Examples of the base include potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 41- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine and the like, and preferably triethylamine.
  • Px represents a hydrogen atom or an amine protecting group (eg, tert-hydroxycarbonyl group (Boc), benzyloxycarbonyl group (Z), 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmo c), trifluoro)
  • Py represents a hydroxyl group, a halogen atom or a mono-O-carboxyl protecting group (eg, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, tert-ptyl, benzyl, etc.); other The symbols are as defined above.)
  • Compound [I] can be obtained by condensing compound [I-1] and compound [I-1] in the presence of a base in a solvent.
  • Solvents include dimethylformamide, aceto-tolyl, THF, Or a mixed solvent such as dimethyl acetate, methylene chloride, toluene, etc., preferably dimethylformamide.
  • Examples of the base include potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 41- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine and the like, and preferably triethylamine.
  • Compound [I] can be obtained by subjecting compound [I-1] and compound [1-2] to a nucleophilic substitution reaction or an electrophilic substitution reaction in a solvent.
  • the nucleophilic substitution reaction can be performed by a Grignard type reaction or the like.
  • L b 1 includes a group containing a chlorocarbonyl group, N-methoxy-I N-methylcarbamoyl group, cyano group, etc.
  • L b 2 includes a group containing an organic metal such as magnesium or lithium.
  • the solvent include dimethylformamide, acetonitrile, THF, black mouth form, ethyl acetate, methylene chloride, toluene and the like, preferably THF.
  • the electrophilic substitution reaction can be performed by Friedel-Crafts type reaction using a Lewis acid.
  • L b 1 include groups containing a black carbonyl group, an acid anhydride, and the like.
  • the Lewis acid include an anolenium chloride, tin chloride, and boron trifluoride, and preferably aluminum chloride.
  • the solvent include dimethylformamide, acetonitrile, THF, chloroformate, ethyl acetate, methylene chloride, toluene and the like, and preferably chloroformate.
  • the compound [1-1] and the compound [I-12] can be condensed in a solvent in the presence of a base to form a thioether, and then oxidized to obtain a compound [I].
  • Examples of the solvent used for the condensation include dimethylformamide, acetonitrile, THF, chloroformate, ethyl acetate, methylene chloride, toluene and the like, and dimethylformamide is preferred.
  • Bases used for condensation include potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 4 One (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine and the like can be mentioned, and triethylamine is preferred.
  • solvent used for the oxidation examples include acetonitrile, THF, chloroformate, ethyl acetate, methylene chloride, toluene and the like, and preferably chlorofosrem.
  • oxidizing agent examples include m-chloroperbenzoic acid and oxone (registered trademark).
  • Compound [I] can be obtained by subjecting compound [I-1] and compound [I-1] to a reductive amination reaction in a solvent.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetoxy boron sodium hydride, and the like, and preferably triacetoxy boron sodium hydride.
  • solvent examples include dimethylformamide, acetonitrile, THF, chloroformate, ethyl acetate, methylene chloride, toluene and the like, preferably THF and chloroformate.
  • Compound [I-1] can be produced by the method shown in the following production method 2.
  • P 1 is a protecting group for a hydroxyl group such as methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl, etc.
  • P 2 is a tert-butoxycarbonyl group (B oc), a benzyloxycarbonyl group (Z), 9-fluorenoreme Protecting groups for amino groups such as toxoxycarbonyl group (Fmo c) and trifluoroacetyl group (TFA)
  • P 3 is a protecting group for thiol groups such as methyl, ethyl, tert-butyl, and benzyl
  • R f ' Ci- 4 Alkyl and other symbols are as defined above.
  • Compound 2 can be obtained by amidating the carboxyl group of Compound 1 by a conventional method.
  • a preferable condition in this step is that compound 1 is treated with thionyl chloride, oxalyl chloride, or the like alone or in a mixed solvent such as black mouth form, methylene chloride, and THF. After acid chloride (a catalytic amount of dimethylformamide may be added at this time), it is treated with aqueous ammonia.
  • dicyclohexyl carpositimide 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide imido hydrochloride (WS C), diphenyl phosphoryl azide (DP PA), etc. are used as required.
  • WS C 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide imido hydrochloride
  • DP PA diphenyl phosphoryl azide
  • N-hydroxysuccinimide 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), etc.
  • Compound 3 can be obtained by reacting Compound 2 with an alkylating agent in a solvent and then reacting with Compound 10.
  • the solvent examples include black mouth form, methylene chloride, ethyl acetate, toluene, dioxane, THF, methanol, ethanol, isopropanol, and the like. Preferred is black mouth form or methylene chloride.
  • a solvent such as ethanol or methanol may be added.
  • alkylating agent examples include dimethyl sulfate, methyl triflate, trimethinoreoxo ditetrafluoroborate, methyl iodide and the like, and trimethyloxysonte tetroborate is preferred.
  • Compound [I 1 1] in which R f is a hydrogen atom can be obtained by reacting compound 3 with an acid in a solvent.
  • Solvents include ethyl acetate, THF, toluene, dioxane, methanol, and ethanol. Examples thereof include a single solvent or a mixed solvent such as diol, isopropanol, and water, and preferably ethyl acetate.
  • Examples of the acid include hydrogen chloride, acetyl chloride, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen bromide, methanesulfonic acid and the like, preferably hydrogen chloride.
  • Compound 4 can be obtained by amidating the carboxyl group of Compound 1 with Compound 10 by a conventional method.
  • Compound 4 can be obtained by condensing Compound 1 and Compound 10 in a solvent using a condensing agent and, if necessary, in the presence of a base.
  • Compound 1 is an acid halide derived from thionyl chloride, oxalyl chloride, etc. (a catalytic amount of dimethylformamide may be added), or a mixed acid derived from chloroethyl carbonate, etc.
  • Compound 4 can also be obtained by making it a reactive derivative of carboxylic acid by a method such as an anhydride, and then reacting with compound 10 in the presence of a base if necessary.
  • solvent examples include dimethylformamide, acetonitrile, T H F, black mouth form, ethyl acetate, methylene chloride, toluene and the like, and preferably dimethylformamide.
  • condensing agent examples include dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride (WSC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), and the like. If necessary, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), etc. may be added.
  • a method using W S C and H O B t in combination is preferred.
  • Examples of the base include potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine, disopropylethylamine, and preferably triethylamine.
  • Compound [I 1 1] in which R f is a hydrogen atom can be obtained by reacting compound 4 with an acid in a solvent.
  • Solvents include ethyl acetate, THF, toluene, chloroform, methylene chloride, etc. Or a solvent mixture thereof, preferably THF or solvent-free.

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Description

明細書
チアジアゾロン誘導体およびその用途
技術分野
本発明は、 腫瘍壌死因子 （TNF) α転換酵素 （TNF- a 1 p h a c o n v e r t i n g e n z y m e、 以下、 T A C Eと略記する。 ） の優れた阻害作用 を有する化合物および、 それを含んでなる医薬耝成物、 ならびにその用途に関す る。 また、 関節リウマチを含む炎症性疾患の治療薬として有用な化合物および、 それを含んでなる医薬組成物、 ならびにその用途に関する。
背景技術
メタロプロテアーゼは、 文献 （D. F. S e a l s e t a 1 (200 3) Ge n e s & D e v e l o pme n t 1 7 : 7— 30、 G. C. J o n e s e t a 1 (2005) Ar t h r i t i s R e s e a r c h & T h e r a p y 7 : 1 60— 1 69、 R. V i s s e e t a 1 (2003) C i r c u l a t i o n R e s e a r c h 92 ： 827- 83 9) に記載さ れているように、 構造的および機能的考察にもとづき、 MMP (マトリ ックス ' メタ口プロテアーゼ） ファミリー、 ADAM (A D i s i n t e g r i n A n d Me t a l l o p r o t e a s e) ファミリー、 ADAMT S (A D i s i n.t e g r i n An d Me t a l l .o p r o t e a s e w i t h T h r omb o S p o n d i n mo t i f ) ファミリ一およびその他のメタロプ 口テアーゼに大別される。
メタ口プロテアーゼの一つである ADAMファミリー （ADAM10、 ADA Ml 7など) はディスィンテグリンドメインとメタ口プロテアーゼドメインを持 つ蛋白であり、 各種蛋白、 例えばサイ トカイン、 サイ トカイン受容体、 成長因子 および凝集性ペプチドを分断 '放出する能力を持つ。 この作用により， ADAM 'は細胞の結合 ·移動 ·成長 ·分化を誘導し、 骨格筋形成、 神経形成、 受精、 炎症 惹起、 腫瘍の増殖 ·浸潤 ·転移等において重要な役割を果たすことが知られてい る。
その中で、 ADAM 1 7とも呼ばれる T AC Eは 26 k D aの膜結合タンパク 質であるプロ TNF_aを分断し、 1 7 kD aの生物学的に活性である可溶性 T NF_ αを放出する役割を持つ （R. A. Β 1 a c k e t a 1 (1 99 7) a t u r e 38 5 : 729- 73 3, M. L. Mo s s e t a 1 (1 997) Na t u r e 385 : 733— 736) 。 TACEは殆どの組織中に 見出されるが、 TNF— αは活性化された単球、 マクロファージおよび Τリンパ 球より主として産生されることが知られている。
TNF— αは広範囲の前炎症性生物過程、 例えば、 細胞輸送を促進するための 接着分子およびケモカインの誘導、 炎症性サイト力インの誘導、 マトリ ックス分 解酵素の誘導、 プロスタグランジンを産生するための線維芽細胞の活性化および 免疫系の活性化などに関与する （E. H. S. C h o y e t a 1 (200 1) N E n g l J Me d 344 : 9ひ 7— 9 1 6 ) 。 抗 T N F— α生物 学的製剤の臨床使用より、 TNF— aが関節リゥマチおよびクローン病などの炎 症性疾患に重要な役割をもつことが示されている（N. J. O 1 s e n e t a 1 (2004) N E n g l J Me d 3 50 : 2 16 7— 21 79) 。
TACE阻害の生物学については、 TACEが TNF— α産生に中心的な役割 をもつこと、 また選択的 TACEインヒビターがコラーゲン誘発関節炎モデルに おいて、 TNF—ひを直接中和する方策よりも、 等しいか、 また恐らくより強い 有効性をもつことが示されている （R. C. Ne w t o n e t a 1 (20 01) An n Rh e um D i s 60 : ;iii25— iii32) 。
TACEインヒビタ一は従って TNF— αが関与するすべての疾患、 例えば、 これらに限定されるものではないが、 炎症性疾患 （例えば関節リウマチ、 全身性 特発性関節炎、 痛風、 変形性関節症、 腎炎、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎および クローン病）、 COPD, 肝炎， 脖炎,.膀胱炎， 脊髄炎）、 自己免疫疾患 （例えば 全身性エリテマトーデス， 乾癬， 多発性硬化症， ベーチヱット病）、 アレルギー性 疾患 （例えば喘息、 アレルギー性鼻炎， 結膜炎)、 アトピー性疾患 （例えばアトピ 、一性皮膚炎）、 移植拒絶反応、 移植片対宿主病、 心血管系疾患、 再灌流障害、 感染 性疾患（例えば A I D S、マラリア、敗血症）、骨粗しよう症、糖尿病、高脂血症、 アルツハイマー病， 神経障害， 臓器線維化および悪性腫瘍に効力を示すことが期 待される。
TACE活性はまた TGF— o;、 HB— EGF、 amp h i r e g u l i n、 TNFレセプター 1&11、 I L- 1レセプター II、 I L— 6レセプター、 L—セレ クチン、 N o t c h、 RANKL、 f r a c t a l k i n e、 P r e f — 1およ びアミロイド前駆体タンパク質などの分断■放出にも関係している。 そのため、 TACEインヒビターは慢性腎疾患、 悪性腫瘍、 喘息、 高脂血症およびアルッハ イマ一型痴呆にも効力を示すことが期待される （M. L. Mo s s e t a 1 (2001)D r u g D i s c o v e r y To d a y 6 : 41 7— 426、 R. A. B l a c k (2002) I n t J B i o c h e m C e l l B i o l 34 : 1— 5、 B. H. S h a h e t a 1 (2006) T r e n d s P h a rma c o l S c i 27 : 23 5— 23 7) 。
一方、 マトリックス， メタ口プロテアーゼは成長、 分化、 各種破壌性病変、 線 維化、 腫瘍の増殖 ·浸潤 ·転移などにおいて重要な役割を果たす。 これは広範囲 のマトリックス物質、 例えば、 コラーゲン、 プロテオグリカンおよびフイブロネ クチンなどを切断するメタ口プロテアーゼの能力に基づくものである。 マトリツ タス ·メタ口プロテアーゼは多くの疾患症状と関連性があり、 その阻害剤は癌転 移抑制などの臨床応用が期待されている。
しかしながち、 非選択的な MMPインヒビタ一は骨端成長板の肥大および滑膜 細胞の異常増殖を 導し、 筋骨格筋痛 （MS S ; Mu S C u l o s k e.l e t a 1 S y n d r ome) などの副作用を誘発することが知られており （R. R e n k i e w i c z e t a 1 1,2003; A r t h r i t i s Rh e um 48： 1 742- 1 74 9) , MMP 14を欠損したマウスは同様の症状を示す ことも知られている （Z. Z h o u e t a 1 (2000) P r o c. N a t 1. Ac a d. S c i . USA 97 : 405 2— 4057) 。 したがって、 T ACEを選択的に阻害する化合物、 特に MMP 14に阻害活性 を有さない選択的 T AC Eインヒビタ一は、 副作用の少ない上記疾患の治療薬と して期待される。
発明の開示
本発明の目的は、 選択的 T AC Eインヒビター、 特に MMP 14など他のメタ 口プロテアーゼ阻害活性に対して高い選択性を有する T AC Eインヒビターを提 供し、 筋骨格筋痛などの副作用が少ない関節リゥマチなどの T N F— αが関与す る疾患の予防または治療薬を提供することである。
本発明者らは、 T AC Eの選択的阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研 究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
より詳しくは、 本発明は下記に示す通りである。
[1] 一般式 [ I ]
Figure imgf000005_0001
[式中、
R a a 1および R a a 2はそれぞれ独立して、 水素原子または C _4アルキル基を 示し；
1 &は0、 1または 2の整数を示し；
L a b 1は、
(1) -C (R a b 5) (R a b 6) —
(式中、 R a b 5および R a b 6はそれぞれ独立して、 水素原子または C, i _4アル キル基を示す。 ） で表される 2価の基、
(2) 一般式 [l a]
Figure imgf000005_0002
(式中、
R a b \ R a b 2, R a b 3および R a b 4はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) グループ Aから選ばれる基、
(iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい — 4アルキル基、 (iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3 _ 1 2炭素環基、 または
(v) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、
11 13は0、 1または 2を示す。 ） で表される 2価の基、
(3) 一般式 [ l b ] ノ ノ (Cn2)nc一： 【lb〗
(式中、
環 J 1は、
グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい飽和単環式へテロ環 （'ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素原子の他 に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C 3 8炭素環を示し、
n cは 0または 1を示す。 ） で表される 2価の基、
(4) 一般式 [ I c ]
Figure imgf000006_0001
(式中、
環 J 2はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の賡換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基、 または
(5) 一般式 [I d]
Figure imgf000007_0001
(式中、
環 J 3はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3— 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基
を示し；
環 L cは、 , (1) グループ Cから選ばれる同一又は異なつ.た 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3 12炭素環、 または
(2) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該不飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ）
を示し；
、 L bは、
(1) — C (=0) -N (Rb a 1) — Lb a 1—、
(2) -L b a 6-N (R b a 2) 一 C (=0) 一； L b a 2—、
(3) 一 S ( = 0) 2— N (R b a 3) 一、
(4) -N (Rb a 4) — S (=θ) 2—、 (5) 一 C ( = 0) -L b a 3—、
(6) 一 S (=θ) 2— L b a 4—、 および
(7) 一 N (R b a 5) -L b a 5- (ここで、
R b a R b a 2、 R b a 3、 R b a 4および R b a 5はそれぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C i _4アルキル基、
(3) 1乃至 5個の C 6— 12ァリール基で置換されていてもよいじ ？アルカノィル 基
(4) C7—„ァロイル基、 または
(5) グループ Cから ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 3— 2炭素環一 アルキル基を示し、
(6) R b a \ Rb a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5は、 L a b 1が一般式 [ l a] で表される 2価の基である場合の R a b \ R a b 2、 R a b3もしくは
R a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成し てもよく、 .
(7) R b a 1 N R b a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5は、 環 L c上の置換基 と繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成してもよく、 あるい は
(8) R b a 2または R b a 4は、 L a b 1が一 C (R a b 5) (R a b 6) —で表さ れる 2価の基である場合の R a b 5もしくは R a b 6とそれぞれ繋がって、それら が結合する原子とともにモルホリン環を形成してもよく、
L b a \ L b a 2, L b a 3、 L b a L b a 5および L b a 6はそれぞれ独立 'して、
(1) 結合、 または
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C — 3アルキレン基を示す。 ）
からなる群から選ばれる 2価の基を示し； L dは、
- (CHL d 1) n d a-X d a - (CHL d 2) n d 2— Xd b—
(式中、
X d aおよび X d bはそれぞれ独立して、
(1) 結合、
(2) 酸素原子、
(3) — N (R d) - (式中、 R dは水素原子、 . C — 4アルキル基、 1乃至 5個の C6— 2ァリール基で置換されていてもよい C i— 7アルカノィル基または C 7— ェ ァロイル基を示す。 ） 、
(4) 一 C ( = 0) 一、 .
(5) 一 CH (OH) 一、
(6) 一 S—、
(7) 一 S ( = 0) ―、 または ·
(8) — S ( = 0) 2—
を示し；
n d 1および n d 2はそれぞれ独立して、 0、 1または 2を示し、
L d 1および L d 2はそれぞれ独立して水素原子または C i— 4アルキル基を示 す。 ） . .
で表される 2価の基を示し；
U eは、
(1) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環基、
(2) グループ Dから選ばれる同一又は異なつた 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環基 （ここで、 '当該不飽和単環式へテロ環基は、 '炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を有する。 ） 、
(3) グループ Dから選ばれる同一又は異なつた 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和縮合へテロ環基 （ここで、 当該不飽和縮合へテロ環基は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） 、 または
(4) グループ Dから選ばれる同一又は異なつた 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 2— 6アルキニル基
を示し；
R f は水素原子または Ci_4アルキル基
を示す。
グループ Aは、
(A1) ハロゲン原子、
(A2) ニトロ基、
(A3) シァノ基、
(A4) 一 ORa l、
(A5) — S RA 2、
(A6) -NRa 3Ra4 s
(A7) — NRa 5' CORa 5、
(A8) — COORa 6、
(A9) — CONRa 7Ra 8、
(A10) —SO2NRa 9Ra l0、
(All) -CORa 1 \ '
(A 12) 一 S02Ra l 2、
(A13) -CONHS02Ra 13
(A14) — OCORa l4、
(A 15) 一 OCONRa l 5Ra l 6、
(A 16) 一 NHCONRa l 7Ra l8、
(A 17) — NHCOOR"9
(ここで、 Ra l、 Ra 2、 Ra 3、 Ra 4、 Ra 5、 Ra 5'、 Ra 6、 Ra 7、 Ra
8 a 9 a 10 Rail p a 1 2 a 1 3 p a 14 a 1 5 a 16 a 17 R a 18および R a 19はそれぞれ独立して、
(AA1) 水素原子、
(AA2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C i ^ oアルキル基、
(AA3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 3— i 2炭素環基、
(AA4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。 ） 、 又は、
(AA5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 6 1 2ァリール一 アルキル基、 または
(AA6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 2 6アルキニル基
を示す。 ） 、
(A18) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C i 4アルキル基、
(A19) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい c 3 _ 1 2炭素環 S、
(A20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテ.口環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 (A21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3 1 2炭素環— C 4アルキル基、 および
(A22) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2 6アルキニル基、
からなる群から選択され；
'グループ Bは、
(B1) ハロゲン原子、
(B2) ニトロ基、
(B3) シァノ基、
(B4) 水酸基、 (B5) Ci— 4アルコキシ基、
(B6) アミノ基、
(B7) — 4アルキルアミノ基、
(B8) ジ — 4アルキル） アミノ基、
(B9) 1乃至 5個の C6-127リール基で置換されていてもよいじ 7アルカノィ ル基、
(BIO) C7— ^ァロイル基、
(Bll) 1乃至 5個の C6— 12ァリール基で置換されていてもよい。卜？アルカノィ ル一ァミノ基、
(B12) C7— ァロイル一ァミノ基、
(B13) 1乃至 5個の C6— 127リール基で置換されていてもよい 7アルカノィ ノレ一ォキシ基、
(B14) C7— i7ロイルーォキシ基、
(B15) カノレポキシ/レ基、
(B16) C i— 4アルコキシ一力ルポニル基、
(B17) カノレバモイノレ基、
(B18) C i— 4アルキルアミノ一カルポニル基、 ，
(B19) .ジ （。卜 4アルキル） アミノーカルボ ル基、
(B20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテ口原子を有する。）、 (B21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環—カルボニル基 （ここで、 当該へテロ環部分は、 炭素原子 の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ '原子を有する。 ） 、
(B22) C2— 6アルキニル基、
(B23) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、
(B24) 力ルバモイルァミノ基、 (B25) d 4アルキルアミノーカルボニルァミノ基、 および
(B26) ジ （じ アルキル） アミノー力ルポニルァミノ基
からなる群から選択され；
グループ Cは、
(C1) ハロゲン原子、
(C2) ニトロ基
(C3) シァノ基、
(C4) 水酸基、
(C5) C i 4アルキル基、
(C6) ハロゲノじ 4アル.キル基、
(C7) ヒ ドロキシ C 4アルキル基、
(C8) トリ（C i— 4アルキル）シリルで置換されていてもよい — 4アルコキシ基、 (C9) 。 4アルキルアミノ基、
(C10) ジ （C i— 4アルキル） アミノ基、
(C11) アミノ基、
(C12) ォキソ基、
(C13) C i— 7アルカノィル基、 ，
(C14) C i 4アルキルァミノ一力ルポニルォキシ基、
(C15) ジ （C i 4アルキル） アミノーカルポニルォキシ基、 および
(C16) C 6 1 2ァリール基
からなる群から選択され；
グループ Dは、
(D1) ハロゲン原子、
(D2) ニトロ基、
' (D3) シァノ基、
(D4) 水酸基、
(D5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(D6) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい〇卜4アルコキシ基、
(D7) アミノ基、
(D8) C i— 4アルキルアミノ基、
(D9) ジ （C^ 4アルキル） アミノ基、
(D10) 1乃至 5個の C6_12ァリール基で置換されていてもよいじ 4アルキルァ ミノーカノレポ二ノレ基、
(D11) ジ （じ 4アルキル） アミノーカルボニル基、
(D 12) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、
(D13) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテ Π環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、
(D14) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい 2炭素環一ォキシ基、
(D15) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C2— 6アルキニル基、
(D16) C i— 4アルキコキシーカルボ-ルァミノ基、
(D17) Ci—?アルカノィル基、
(D18) C — 7アルカノィル一アミノ基、
(D19) カノレバモイノレ基、
(D20) 力ルポキシル基、 および
(D21) C6— 12ァリールアミノーカルボ二ル基、
からなる群から選択されるか、 あるいは
(D22)グループ Dから選ばれる置換基が 2以上存在する場合は、互いに結合してグ 'ループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていても よい 4乃至 7員環を形成してもよい。 ]
で表される化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[2] 一般式 [ I]
Figure imgf000015_0001
[式中、
11 & 31ぉょび1 3 a 2はそれぞれ独立して、 水素原子または アルキル基を 示し；
n aは 0、 1または 2を示し；
L a b 1は、
(1) 1または 2個の — 4アルキル基で置換されていてもよいメチレン、
(2) 一般式 [l a]
Figure imgf000015_0002
(式中、
R a b \ R a b 2、 R a b 3および R a b 4はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) グループ Aから選ばれる基、
(iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、 または
(v) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、
111)は0、 1または 2を示す。 ） で表される 2価の基、 (3) 一般式 [ l b ]
Figure imgf000016_0001
(式中、
環 J 1は、
グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素原子の他 に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C 3 8炭素環を示し、
n cは 0または 1を示す。 ） で表される 2価の基、
(4) 一般式 [ I c ]
Figure imgf000016_0002
(式中、
環 J 2はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて 'もよい非芳香族 C 3 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基、 または
(5) 一般式 [ I d ]
Figure imgf000017_0001
(式中、
環 J 3はグループ Aから選ばれる同一又は異なつた 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C 3— 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基
を示し； '
環 L cは、
(1) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環、 または
(2) グループ Cから選ばれる同一又は異なつだ 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該不飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ）
を示し；
L bは、
(1) 一 C ( = O) 一 N (R b a x) - L b a
(2) -N (R b a 2) - C ( = θ) - L b a
(3) 一 S ( = O) 2-N (R b a 3 ) 一、
' (4) -N (R b a 4) 一 S ( = θ) 2―ヽ
(5) 一 C (=o) -L b a 3—、
(6) 一 S (=O) 2- L b a 4—、 および
(7) 一 N (R b a 5) -L b a 5-
(ここで、 R b a X Rb a 2、 Rb a 3、 R b a 4および R b a 5はそれぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C卜4アルキル基、
(3) 1乃至 5個の C 6— 12ァリール基で置換されていてもよい — 7アルカノィル 基（4) C7— u7ロイル基、 または
(5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3— 12炭素環ーじ アルキル基を示し、
(6) R b a \ Rb a 2、 Rb a 3、 R b a 4または R b a 5は、 L a b 1が一般式 [l a] で表される 2価の基である場合の R a b R a b2、 R a b3もしくは
R a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成し てもよく、 あるいは
(7) R b a \ R b a 2、 Rb a 3、 R b a 4または R b a 5は、 環 L c上の置換基 と繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成してもよく、 L b a L b a 2、 L b a 3、 L b a 4および L b a 5はそれぞれ独立して、
(1) 結合、 または
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C — 3アルキレン基を示す。 ）
からなる群から選ばれる 2価の基を示し；
L dは、
- (CH2) nd l-Xd a - (CH2) nd2-Xd b- (式中、
X d aおよび X d bはそれぞれ独立して、
(1) 結合、
(2) 酸素原子、
(3) -N (R d) - (式中、 R dは水素原子、 Ci— 4アルキル基、 1乃至 5個の Ce— i 2ァリール基で置換されていてもよい d— 7アルカノィル基または CT— i ァロイル基を示す。 ） 、
(4) 一 C ( = 0) 一、 (5) -CH (OH) 一、
(6) 一 S—、
(7) — S (=0) 一、 または
(8) — S ( = 0) 2—
を示し；
n d 1および n d 2はそれぞれ独立して、 0、 1または 2を示す。 ）
で表される 2価の基を示し；
U eは、
(1) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環基、
(2) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環基 （ここで、 当該不飽和単環式へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を有する。 ） 、
(3) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和縮合へテロ環基 （ここで、 当該不飽和縮合へテロ環基は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） 、 または
(4) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 2— 6アルキニル基
を示し；
R f は水素原子または — 4アルキル基
を示す。
グループ Aは、
(A1) ハロゲン原子、
(A2) ニトロ基、
(A3) シァノ基、
(A4) 一 ORa l、
(A5) 一 S R a 2、 (A6) 一 NRa 3Ra 4、
(A7) — NHCORa 5、
(A8) 一 COO R a 6、
(A9) 一 CONRa 7Ra 8、
(AIO) — SO2NRa 9Ra l 0、
(All) — CORa l l、
(A 12) 一 S02Ra l 2、
(A13) -CONHS 02Ra 13
(A 14) 一 OCORa l4、
(A 15) —OCONRa l 5Ra l 6、
(A16) 一 NHCONRa l 7Ra l 8、
(A17) -NHCOOR319
(ここで、 Ra l、 Ra 2、 Ra 3、 Ra 4、 Ra 5、 Ra 6、 Ra 7、 Ra 8、 Ra 9、
Ra l 0、 Ra l l、 Ra l 2、 Ra l 3、 Ra l4、 Ra l 5、 Ra l 6、 Ra l 7、 Ra l 8および Ra 19はそれぞれ独立して、
(AA1) 水素原子、
(AA2) グル プ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい — 。アルキル基、 .
(AA3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい Cs- i 2炭素環基、
(AA4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置 基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。 ） 、 又は、
' (ΑΑ5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C6一 12ァリール一 — 4アルキル基、 または
(AA6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C2_ 6アルキニル基
を示す。 ） 、 (A18) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい。 4アルキル基、
(A19) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、
(A20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 および
(A21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3— 12炭素環一 — 4アルキル基、
からなる群から選択され；
グループ Bは、
(B1) ハロゲン原子、
(B2) ニトロ基、
(B3) シァノ基、
(B4) 水酸基、
(B5) Ci— 4アルコキシ基、 ，
(B6) アミノ基、 .
(B7) C — 4アルキルアミノ基、
(B8) ジ （0^ 4アルキル） アミノ基、
(B9) 1乃至 5個の C6— 12ァリール基で置換されていてもよい アルカノィ ル基、
(BIO) C7— ァロイル基、
(Bll) 1乃至 5個の C 6— 12ァリール基で置換きれていてもよい。 ？アルカノィ 'ルーアミノ基、
(B12) — ァロイルーアミノ基、
(B13) 1乃至 5個のじ6—12ァリール基で置換されていてもよい。い 7アルカノィ ルーォキシ基、
(B14) C7— i i7ロイルーォキシ基、 (B15) 力ルポキシル基、
(B16) C i _ 4アルコキシ一カルボュル基、
(B17) 力ルバモイル基、
(B18) C i— 4アルキルアミノーカルボ二ル基、
(B19) ジ アルキル） ァミノ一カルポニル基、
(B20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、
(B21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環一カルボニル基 （ここで、 当該へテロ環部分は、 炭素原子 の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ 原子を有する。 ） 、 ·
(B22) C 2— 6アルキニル基、
からなる群から選択され；
グループ Cは、
(C1) ハロゲン原子、
(C2) ニトロ基 ，
(C3) シァノ基、
(C4) 水酸基、
(C5) 。 —4アルキル基、
(C6) ハロゲノ C卜4アルキル基、
(C7) ヒ ドロキシ C i— 4アルキル基、
(C8) C i _ 4アルコキシ基、
(C9) 4アルキルアミノ基、 および
(C10) ジ — 4アルキル） アミノ基
からなる群から選択され；
グループ Dは、
(D1) ハロゲン原子、
(D2) ニトロ基、 (D3) シァノ基、
(D4) 水酸基、
(D5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C i_4アルキル基、
(D6) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルコキシ基、
(D7) アミノ基、
(D8) C 4アルキルアミノ基、
(D9) ジ （じ 4アルキル） アミノ基、
(D10) Ci— 4アルキルアミノーカルボ二ル基、
(D11) ジ （C — 4アルキル） アミノーカルボニル基、
(D12) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、 および
(D13) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を有する。 ） からなる群から選択される。 ] , で表される上記 [1] 記載の化合物またはその塩、 またはその溶媒和物。
[3] 一般式 [ I]
Figure imgf000023_0001
、 [式中、
L a b 1は、
(1) 一 C (R a b 5) (R a b 6) - (式中、 R a b 5および R a b 6は上記 [1] と同義である。 ） で表される 2価の 基、 (2) 一般式 [ l a ]
Figure imgf000024_0001
(式中、
n bが 0のとき、 R a b 1および R a b 2はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) グループ A 1から選ばれる基、
(iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C アルキル基、
(iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3 _ 1 2炭素環基、 または
(v) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、 .
R a b.3および R a b 4がそれぞれ独立して、 .
(i) 水素原子、
(ii) グループ Aから選ばれる基、
(iii) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい — 4アルキル基、
(iv) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい C 3 1 2炭素環基、 または
(v) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、 酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、
11 13は0、 1または 2を示す。 ） で表される 2価の基、 (3) 一般式 [ l b]
Figure imgf000025_0001
(式中、 環 J 1は、 上記 [1] と同義である。 ：） .で表される 2価の基、
(4) 一般式 [ I c ' ]
Figure imgf000025_0002
(式中、
環 J 2'はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または ， グループ Cから選ばれる同一又は異なつた 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C 3 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基、 または
(5) 一般式 [I d' ]
Figure imgf000025_0003
(式中、
環 J 3'はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C 3— 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基
を示し；
L bは、
(1) 一 C ( = θ) 一 N (R b a x) — L b a 1—、
(2) 一： L b a 6— N (R b a 2) 一 C (=0) 一 L b a 2—、
(3) 一 S ( = 0) 2-N (R b a 3) 一、
(4) 一 N (Rb a 4) — S ( = 0) 2—、
(5) 一 C ( = θ) 一: L b a 3—、
(6) - S ( = 0) 2— L b a4—、 および
(7) 一 N (Rb a 5) —L b a 5—
(ここで、
Rb a \ Rb a 2, Rb a 3, R b a 4および R b a 5はそれぞれ独立して、
(1) 水素原子、 '
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置!^されて いても.よいじ 4アルキル基、 .
(3) 1乃至 5個の〇6—12ァリール基で置換されていてもよい C — 7アルカノィル 基
(4) C7 ァロイル基、 または
(5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3— 12炭素環一 C^ 4アルキル基を示し、
(6) R b a \ Rb a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5は、 L a b 1が一般式 [ l a] で表される 2価の基である場合の R a b \ R a b2、 R a b3もしくは
R a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合する原子とともに無置換のへテロ環 を形成してもよく、
(7) R b a \ R b a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5は、 環 L c上の置換基 と繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成してもよく、 、 ある いは
(8) R b a 2または R b a 4は、 L a b 1が一 C (R a b 5) (R a b 6) —で表さ れる 2価の基である場合の R a b 5もしくは R a b 6とそれぞれ繋がって、それら が結合する原子とともに無置換のモルホリン環を形成してもよく、
L b a L b a 2、 L b a 3、 L b a 4、 L b a 5および L b a 6はそれぞれ独立 して、
(1) 結合、 または
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい Ci— 3アルキレン基を示す。 ）
からなる群から選ばれる 2価の基を示し；
グループ A 1は、
(A1) ハロゲン原子、
(A2) ニトロ基、
(A3) シァノ基、
(A4) 一 ORa l、
(A7) — NRa 5' CORa 5、
(A9) 一 CONRa 7Ra 8、 '
(A10) —SO2NRa 9Ra l 0、
(A12) — S02Ra l 2、
(A13) 一 CONHS02Ra 13
(A14) — OCORa l4、
(A15) 一 OCONRa l 5Ra l 6、
(A16) — NHCONRa l 7Ra l 8、
(A 17) -NHCOOR319
' (ここで、 ！^31、 ！^35、 ！^35'、 ！^37、 ！^38、 ！^39、 ！^311、 ！^2112、 ！^ a l 3、 Ra l4、 Ra l 5、 Ra l 6、 Ra l 7、 Ra l 8および Ra l 9はそれぞれ独立して、 (AA1) 水素原子、
(AA2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいじ 10アルキル基、 (AA3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C3_12炭素環基、
(AA4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。 ） 、 又は、
(AA5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい Ce— i 2ァリール一 Ci— 4アルキル基、 または
(AA6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C2— 6アルキニル基
を示す。 ） 、
(A18) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(A19) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、
(A20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 (A21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3— 12炭素環一 Ci— 4アルキル基、 および
(A22) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2_6アルキニル基、
からなる群から選択され；
他の記号およびグループ B、 グループ C、 およびグループ Dは、 上記 [1] と同 '義である。 ]
で表される上記 [1] 記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその 溶媒和物。
[4] Lbが、
(1) 一 C (=0) -N (Rb a 1) — L b a 1—、 (2) - L b a 6— N (R b a 2) C (=0) -L b a
(3) — S ( =◦) 2— N (R b a 3) ―、 および
(4) -N (R b a 4) — S ( = 0) 2—、
(ここで、 各記号は上記 [1] と同義である。 ）
からなる群から選ばれる 2価の基である、 上記 [1] 記載の化合物または製薬上 許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[4- 2] L b a \ L b a 2および L b a 6はそれぞれ独立して結合である、 上 記 [4] 記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[5] n aが 0である、上記 [1]記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[6] L b a 2および L b a 6が単結合である、 上記 [ 1 ] 記載の化合物または製 薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[7] 一般式 [ I I ]
Figure imgf000029_0001
[式中、
L a b 2は、
(1) 一般式 [ I I a ]
Figure imgf000029_0002
(式中、
R a b 1, R a b2、 R a b 3および R a b 4はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) グループ Aから選ばれる置換基、
(iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C卜 4アルキル基、
(iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、 または
(v) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示す。 ） で表される 2価の基、
(2) 一般式 [l i b]
Figure imgf000030_0001
(式中、
環 J 1は上記 [1] と同義である。 ） で表される 2価の基、
(3) 一般式 [ I c ]
【 】
Figure imgf000030_0002
(式中、
環】 2は、 上記 [1] と同義である。 ） で表される 2価の基、
または
(4) 一般式 [I d]
Figure imgf000030_0003
(式中、
環 J 3は、 上記 [1] と同義である。 ） で表される 2価の基
を示し； 環 L cは、 上記 [1] と同義であり ；
R b a 2は、
(1) 水素原子、
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 4アルキル基、
(3) 1乃至 5個の Ce— i 2ァリール基で置換されていてもよい C 7アルカノィル 基
(4) C7 ァロイル基、 または
(5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環 — 4アルキル基を示し、
(6) R b a 2は、 L a b 2が一般式 [ I I a] で表される 2価の基である場合の R a b \ R a b 2、 R a b 3もしくは R a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合す る原子とともにヘテロ環を形成してもよく、 あるいは
(7) Rb a 2は、 環 L c上の置換基と繋がって、 それらが結合する原子とともに ヘテロ環を形成してもよい；
L d、 U e、 R f 、 グループ A、 グループ B、 グループ C、 およびグループ Dは それぞれ上記 [1] と同義である。 ] で表される上記 [1] 記載の化合物または 製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[7- 2] 一般式 [ I I ]
Figure imgf000031_0001
[式中、
L a b 2は、
(1) 一般式 [ I I
Figure imgf000032_0001
(式中、 R a b 1および R a b 2はそれぞれ独立して、
(i) 永素原子、
(ii) グループ A 1から選ばれる基、
(iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3 _ 1 2炭素環基、 または
(V) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、
環 L cは、 上記 [ 1 ] と同義であり ； .
R a b 3および R a b 4がそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、 ，
(ii) グループ Aから選ばれる基、 .
(iii) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい C アルキル基、
(iv) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい C 3 1 2炭素環基、 または
(V) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ瓌基は、 炭素原子の他に、 窒素原 '子、酸素原子、 及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示す。 ） で表される 2価の基、
(2) 一般式 [ l i b ]
Figure imgf000033_0001
(式中、
環 j 1は上記 [1] と同義である。 ） で表される 2価の基、
(3) 一般式 [ I c
Figure imgf000033_0002
(式中、
環 J 2'はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または ， グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3_8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基、 または
(4) 一般式 [I d' ]
Figure imgf000033_0003
(式中、
環 J 3'はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3_8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基
を示し；
R b a 2は、
(1) 水素原子、
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい Ci— 4アルキル基、
(3) 1乃至 5個の C6— 12ァリール基で置換されていてもよい。 7アルカノィル 基
(4) C7— ^ァロイル基、 または
(5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3— 12炭素環一 — 4アルキル基を示し、
(6) R b a 2は、 L a b 2が一般式 [ I I a] で表される 2価の基である場合の R a b R a b 2、 R a b 3もしくは R a. b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合す る原子とともに無置換のへテロ環を形成してもよく、 あるいは ，
(7) R b a 2は、 環 L c上の置換基と繋がって、 それらが結合する原子とともに ヘテロ環を形成してもよい；
グループ A 1は上記 [3] と同義であり ；
L d、 U e、 R f 、 グループ B、 グループ C、 およびグループ Dはそれぞれ上記 [1] と同義である。 ] で表される記 [7] 記載の化合物または製薬上許容され るその塩、 またはその溶媒和物。
[8] R b a 2が水素原子である、 上記 [7] 記載の化合物または製薬上許容さ 'れるその塩、 またはその溶媒和物。
[9] 環 L cが、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基 でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である、上記 [7] 記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[ 1 0] L dが、 一 O— CH2—である、 上記 [7] 記載の化合物または製薬上 許容されるその塩、 またはその溶媒和物 c
[1 1] 一般式 [I I I ]
Figure imgf000035_0001
[式中、
L a b 3は、
一般式 [ I I I a] 乃至 [I I I f ]
Figure imgf000035_0002
[Ilia] [lllb】 [lllc]
Figure imgf000035_0003
[l|ld] [llle] [lllf]
(式中、 R a b 1 Qは、 水素原子またはグループ Eから選ばれる置換基である。 ） で表される 2価の基から選ばれ；
R cは、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった置換基を示し；
n cは 0乃至 4の整数であり ；
U eは、
—般式 [U e 1] または [U e 2]
Figure imgf000036_0001
[Ue1] [Ue2]
(式中、
X e 1および X e 2はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を示し、 X e 3および X e 4はそれぞれ独立して、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子を示 し、
n e 1および n e 2はそれぞれ独立して、 0乃至 4の整数を示し、
R e 1および R e 2はそれぞれ独立して、 グループ Dから選ばれ、
n e 3は、 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基を示し；
グループ Eは、
(E1) 一 COORe l、
(E2) 一 CONRe 2Re 3、
(E3) 一 S02NRe4Re 5、
(E4) 一 COR e 6、
(E5) 一 S02Re 7、
(E6) -CONHS 02Re 8
(ここで、 Re l、 Re 2、 Re 3、 Re 4、 Re 5、 Re 6、 Re 7および Re 8は それぞれ独立して、
(EE1) 水素原子、
(EE2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいじ アルキル基、
(EE3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 3一 j 2炭素環基、 (EE4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。）、 又は、
(EE5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 6— 2ァリール一 C卜 4アルキル基、 または
(EE6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 2— 6アルキニル基
を示す。）、
(E7) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(E8) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3— 2炭素環基、
(E9) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 (E10) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいじ 2炭素環一 C — 4アルキル基、 および
(El 1) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2— 6アルキニル基、
からなる群から選択され；
R f 、 グループ B、 グループ Cおよびグループ Dはそれぞれ上記 [ 1 ] と同義で ある。 ] で表される上記 [ 7 ] 記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 ま たはその溶媒和物。
[ 1 1 - 2 ] 一般式 [ I I I ] 1 - - Π
よび [ I I I e]
Figure imgf000038_0001
[Ilia; および ['He]
(式中、 R a b 1 Qは、 水素原子またはグループ Eから選ばれる置換基である。 ） で表される 2価の基から選ばれ；
R cは、 ハロゲン原子であり ；
n cは 0乃至 1の整数であり ；
U eは、 .
一般式 [U e 1， ] または [U e 2 ' ]
Figure imgf000038_0002
[Uer] [Ue2'】
(式中、
Xe 1および X e 2はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を示し, X e 3および X e 4はそれぞれ独立して、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子を示 し、
n e lおよび n e 2はそれぞれ独立して、 1乃至 2の整数を示し、
R e 1および R e 2はそれぞれ独立して、
(D1) ハロゲン原子、
(D3) シァノ基、
(D5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(D6) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい Ci_4アルコキシ基、 および
(D12') フエニル基
から選ばれ、
n e 3は、 1の整数を示す。 ） で表される基を示し；
グループ Eは、 上記 [1 1] と同義であり ；
R f およびグループ Cはそれぞれ上記 [1] と同義である。 ]で表される上記 [1 1] 記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[1 1— 3] —般式 [ I I I ]
Figure imgf000039_0001
[式中、
L a b 3は、 一般式 [ I I I a ] 、 [ I I I c， ] および [ I I I e ' ]
Figure imgf000040_0001
[Ilia] [IIIC] および [llle']
(式中、 R a b 10は、 水素原子、 Ci 4アルキル基おょぴホルミル基から選ばれ る置換基である。 ）
で表される 2価の基から選ばれ；
R cは、 ハロゲン原子であり ；
n cは 0乃至 1の整数であり ；
U eは、
一般式 [Ue 1 ' ] または [Ue 2' ] '
Figure imgf000040_0002
[Ue1，] [Ue2'] (式中、
X e 1および X e 2はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を示し、 Xe 3および X e 4はそれぞれ独立して、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子を示 'し、
n e lおよび n e 2はそれぞれ独立して、 1乃至 2の整数を示し、
R e 1および R e 2はそれぞれ独立して、
(D1) ハロゲン原子、
(D5) 1乃至 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C，—4アルキル基、 およ び
(D6) 1乃至 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 4アルコキシ基 から選ばれ、
n e 3は、 1の整数を示す。 ） で表される基 （好ましくは式 [Ue 2" ] で表さ れる基） を示し；
グループ Eは、 上記 [1 1] と同義であり ；
R f は上記 [1] と同義である。 ] で表される上記 [1 1] 記載の化合物または 製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[1 2] U eが、 グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基 で置換されていてもよい、 キノリル基、 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノリル 基または 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリル基である、 上記 [7] 記載の化 合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[1 3] 実施例 1乃至実施例 738からなる群より選ばれる上記 [1] 記載の化 合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
[14] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容 されるその塩、 またはその溶媒和物、 および製薬上許容される担体を含有する医 薬組成物。 . .
[1 5] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容 されるその塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含有する炎症性疾患 （例え ば関節リウマチ、 全身性特発性関節炎、 痛風、 変形性関節症、 腎炎、 炎症性腸疾 患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、 COPD, 肝炎， 膝炎， 膀胱炎， 脊髄炎）、 自己免疫疾患 （例えば全身性エリテマ.トーデス， 乾癬， 多発性硬化症， ベーチェ ット病）、 アレルギー性疾患 （例えば喘息、 アレルギー性鼻炎， 結膜炎）、 アトピ 一性疾患 （例えばアトピー性皮膚炎）、移植拒絶反応、移植片対宿主病、 心血管系 '疾患、 再灌流障害、 感染性疾患 （例えば A I D S、 マラリア、 敗血症）、 骨粗しよ う症、 糖尿病、 高脂血症、 アルツハイマー病， 神経障害， 臓器線維化および悪性 腫瘍の治療薬または予防薬。
[16] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容 されるその塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含有する関節リゥマチ治療 薬または予防薬。
[1 7] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容 されるその塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含有する炎症性腸疾患 （I BD) 治療薬または予防薬。
[1 8] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容 されるその塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含有する腎炎治療薬または 予防薬。
[1 9] 上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容 されるその塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含有する T AC E阻害剤。
[20] 医薬上有効量の上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物ま たは製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを 含む、 T AC Eの阻害方法。
[20-2] 医薬上有効量の上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合 物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物を哺乳動物に投与するこ とを含む、 病態発症 ·悪化による過剰な TNF— o;産生を低下させる方法。
[21] 医薬上有効量の上記' [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物ま たは製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物を哺乳動物に投与す,ることを 含む、 関節リウマチの治療方法または予防方法。
[22] 医薬上有効量の上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物ま たは製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを 含む、 炎症性腸疾患 （I BD) の治療方法または予防方法。
[23] 医薬上有効量の上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物ま たは製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを 含む、 腎炎の治療方法または予防方法。
' [24] TACE阻害剤を製造するための上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一 に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物の使用。
[25] 関節リウマチ治療薬または予防薬を製造するための上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶 媒和物の使用。 [26]炎症性腸疾患 （ I BD) 治療薬または予防薬を製造するための上記 [1] 乃至 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 また はその溶媒和物の使用。
[27] 腎炎治療薬または予防薬を製造するための上記 [1] 乃至 [1 3] のい ずれか一に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物の 使用。
[28] (a) 上記 [1] 〜 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上 許容されるその塩、 またはその溶媒和物および （b) 他の関節リウマチ治療薬か らなる群より選ばれる少なくとも 1つを組み合わせてなる、 関節リウマチ治療薬 または予防薬。
[29] (a) 上記 [1：！ 〜 [1 3] のいずれか一に記載の化合物または製薬上 許容されるその塩、 またはその溶媒和物および （b) 他の T ACE阻害剤からな る群より選ばれる少なくとも 1つを組み合わせてなる、 リゥマチ治療薬または予 防薬。
[30] 下記式 [I I 1— 1] で表される化合物と下記式 [ I I I— 2] で表さ れる化合物を反応させることを特徴とする、 下記式 [I I I] で表される化合物 の製造方法； ,
Figure imgf000043_0001
(式中、 P xは、 水素原子またはァミン保護基を示し； P yは、 水酸基、 ハロゲ ン原子または一 O—力ルポキシル保護基を示し； R f および U eは上記 [1] と 同義であり ； L a b 3、 R cおよび n cは、 上記 [1 1] と同義である。 ） [3 1] —般式 [I I I一 1]
s
NHPx
0 Lab3
N— N LaD
Rf
[式中、
L a b 3は、
一般式 [I I I
Figure imgf000044_0001
[llld] [Hie] [lllf]
(式中、 R a b 10は、 水素原子またはグループ Eから選ばれる置換基である。 ，） で表される 2価の基から選ばれ；
P Xは、水素原子またはァミン保護基（例、 t e r t一ブトキシカルボニル基（B o c) 、 ペンジノレオキシカルボエノレ基 （Z) 、 9ーフノレオレニノレメ トキシカノレポ ニル基 （Fmo c) 、 トリフルォロアセチル基 （TF A) など） を示し； 'グループ Eは、
(E1) 一 COORe l、
(E2) — CONRe 2Re 3、
(E3) — S02NRe 4Re 5、
(E4) — CORe 6、 (E5) — S02Re 7、
(E6) -CONHS 02Re 8
(ここで、 Re l、 Re 2、 Re 3、 Re 4、 Re 5、 Re 6、 1 67ぉょぴ1^68は それぞれ独立して、
(EE1) 水素原子、
(EE2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 。アルキル基、
(EE3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい 2炭素環基、
(EE4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基ほ、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を有 する。）、 又は、
(EE5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C6— 12ァリール一 4アルキル基、 または
(EE6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C2-6アルキニル基 .
を示す。）、 ■
(E7) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいじ卜 4アルキル基、
(E8) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3— i 2炭素環基、
(E9) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 '子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 (E10) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3— 12炭素環— アルキル基、 および
(El 1) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 からなる群から選択され；
R f 、 グループ Bおよびグループ Cはそれぞれ上記 [1] と同義である。 ] で表 される化合物。
[32] —般式 [ I I I— 2 ' ]
Figure imgf000046_0001
[式中、
R cは、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった置換基を示し
n cは 0乃至 4の整数であり ；
U e 2は、 一般式
Figure imgf000046_0002
[Ue2]
(式中、
X e 1は、 炭素原子または窒素原子を示し、
X e 3および X e 4はそれぞれ独立して、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子を示 し、
n e lおよび n e 2はそれぞれ独立して、 0乃至 4の整数を示し、
R e 1および R e 2はそれぞれ独立して、 グループ Dから選ばれるか、 あるいは 2 以上存在する場合は、 互いに結合してグループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよい環を形成してもよく、
n e 3は、 0乃至 2の整数を示す。 ) で表される基を示し；
P yは、 水酸基、 ハロゲン原子または一 O—カルボキシル保護基 （例、 メチル、 ェチル、 t e r t—プチルなどの低級アルキル基、 ベンジル等） を示し； グループ Cおよびグループ Dはそれぞれ上記 [ 1 ] と同義である。 ] で表される 化合物。
本発明化合物は優れた T A C E阻害作用を示し、 さらに MM P 1 4などの他の メタ口プロテアーゼに対して高い選択性を有する。
従って、 本発明化合物は T A C E阻害活性に基づき T N F— αの産生を抑制す ることにより、 関節リウマチ、 炎症性腸疾患 （I B D ) 、 腎炎など T N F— αが 関与する疾患の予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。
また、 本発明化合物は他のメタ口プロテアーゼ、 特に MM P 1 4に対する阻害 活性を示さないので、 これらに基づく筋骨格筋痛などの副作用が少な ヽ薬剤とな り得る。
さらに、 本発明化合物は膜透過性、 溶解性などが高く、 医薬品としての物性に 優れており、 経口吸収性などの薬物動態に優れた医薬品となり得る。
発明の詳細な説明
本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、 次の通りである。 「置換されていてもよい」 とは、 対象基の置換可能な位置が置換されている場 合と置換されていない場合 （無置換） の両方を含む。 ここで、 「無置換」 とは、 対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
「独立して」 とは、 2以上存在する置換基が、 同一であってもよいし、 異なつ ていてもよいことを意味する。
「ハロゲン原子」 および 「ハロゲノ」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 '又はヨウ素原子である。
「じ — 4アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で あり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチノレ基、 s e cーブチノレ基、 t e r t—プチノレ基等が挙げられる。
rc ^ i。アルキル基」 とは、炭素数 1乃至 1◦の直鎖又は分岐鎖のアルキル基 であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチノレ基、 s e c—プチノレ基、 t e r t—ブチノレ基、 ペンチノレ基、 イソペン チル基、 t e r t—ペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 ネオペンチル基、 へキ シル基、 ヘプチル基、 1一プロピルプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基 等が挙げられる。
「C3_12炭素環基」 とは、 炭素数 3乃至 1 2 飽和若しくは不飽和の環状炭化 水素基であり、 具体的には、 C6— 12ァリール基、 C3— 10シクロアルキル基、 C3 _ i。シクロアルケュル基、 或いはそれらを構成する環の 2つ以上が縮合した縮合 炭素環基等を意味する。
「C6_12ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 2のァリール基であり、 例えば、 フエニル基、ナフチル基（例、ナフタレン一 2—ィル、ナフタレン一 1ーィル等）、 ァズレニル基、 ペンタレニル基等が挙げられる。
「C 3— 。シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 10個のシクロアルキル基で あり、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチノレ基、 シク口ペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。
rCg— i。シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 10個のシクロアルケニル 基であり、 少なく とも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。 ，例えば、 シクロ.プロぺニノレ基、 シクロブテュル基、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロペンタジ ェニノレ基、 シクロへキセニノレ基、 シクロへキサジェニノレ基 (2 , 4—シクロへキ サジェン一 1—イノレ基、 2， 5—シクロへキサジェン一 1ーィノレ基等） 、 シクロ ヘプテュル基、 シクロオタテュル基等が挙げられる。
これら 「C6― 12ァリール基」 、 「C3— 10シクロアルキル基」 、 「C3一 10シク ロアルケュル基」 を構成する環の 2つ以上が縮合した縮合炭素環基としては、 例 えば、 インデュル基、 インダニル基 （例、 インダン一 5—ィル等） 、 フルォレニ 'ル基、 ジヒ ドロナフチル基、 テトラヒ ドロナフチル基 （例、 1， 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル、 5, 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル等） 、 ペルヒ ドロナフチル基、 テトラヒ ドロべンゾシクロヘプテュル基 (例、 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロー 5H—べンゾシクロヘプテュル等） 等が 挙げられる。 「C3_12炭素環」 とは、 炭素数 3乃至 1 2の飽和若しくは不飽和の環状炭化水 素であり、 具体的には、 C6_12芳香族炭化水素、 C3_10シクロアルカン、 C3_ i。シクロァルケン、或いはそれらを構成する環の 2つ以上が縮合した縮合炭素環 等を意味する。
「C6— 12芳香族炭化水素」 とは、 炭素数 6乃至 1 2の芳香族炭化水素であり、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 ァズレン、 ペンタレン等が挙げられる。
「C3— i。シクロアルカン」とは、炭素数 3乃至 10個のシクロアルカンであり、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シ クロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン等が挙げられる。
「C 3— 。シクロアルケン」とは、炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルケンであり、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。 例えば、 シクロプロ ペン、 シクロブテン、 シク口ペンテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン等が挙げられる。
これら 「c6— 12芳香族炭化水素」 、 「c3— 10シクロアルカン」 、 「c3一 10シ クロアルケン」を構成する環の 2つ以上が縮合した縮合炭素環としては、例えば、 インデン、 インダン、 フノレオレン、 ジヒ ドロチフタレン、 テトラヒ ドロナフタレ ン、ぺノレヒ ドロナフタレン、テトラヒ ドロべンゾシクロヘプテン等が挙げられる。
「非芳香族 C3_8炭素環」 とは、 上記 「C3._12炭素環」 のうち、 芳香族炭化水 素を除く炭素数 3〜8のものであり、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口へプタン、 シク口オクタン、 シクロプ 口ペン、シク口ブテン、 シク口ペンテン、シク口ペンタジェン、シク口へキセン、 シクロへキサジェン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン等が挙げられる。
「ヘテロ環基」 とは、 環を構成する原子として、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテ口原子を有し、 環を構成す 'る原子の数が 3乃至 14のものであり、 飽和環及び不飽和環、 単環及び縮合環を 含む。 また、 環構成原子の 1〜 3個がォキソ化されたものもへテロ環基に含まれ る。
具体的には、 「不飽和単環式へテロ環基」 、 「飽和単環式へテロ環基」 、 「不 飽和縮合へテロ環基」 等が挙げられる。 「不飽和単環式へテロ環基」 としては、 例えばチェニル基 （例、 チォフェン一
2一^ rル等） 、 ジヒ ドロチェニル基、 フリル基 （例、 フラン一 3—ィル等） 、 ジ ヒ ドロフリル基、 ピロ リル基 （例、 2—ピロ リ ン一 1一ィル、 3—ピロ リ ン一 3 ーィル等） 、 ピロリニル基、 ォキソピロリニル基 （例、 2—ォキソ一 3—ピロリ ンー 1一ィル、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 3—ィル等） 、 ジォキソピロリニル 基 （例、 2， 5—ジォキソ一 3—ピロリ ン一 3—ィル等） 、 イミダゾリル基 （例、 イ ミダゾール— 1—ィル、 1 H—イ ミダゾール— 2—ィル、 1 H—イミダゾール —4ーィル等） 、 イミダゾリニル基 （例、 2—イミダゾリン— 2—ィル等） 、 ピ ラゾリル基 （例、 ピラゾール一 1一ィル、 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル、 2 H— ピラゾール一 3—ィル、 1 H—ピラゾ一ル一 4—ィル等） 、 ピラゾリニル基、 チ ァゾリノレ基 （例、 チアゾール一 2—ィノレ、 チアゾーノレ一 4—ィノレ、 チアゾーノレ一 5—ィル等） 、 チアゾリニル基 （例、 2—チアゾリン一 2—ィル等） 、 イソチア ゾリル基、ィソチアゾリニル基、ォキサゾリル基（例、ォキサゾールー 2— ^ Tル、 ォキサゾール— 4—ィル、ォキサゾールー 5ーィル等)、ォキサゾリニル基 (例、 2—ォキサゾリ ン一 2—ィル等） 、 イソォキサゾリル基 （例、 イソォキサゾール — 5—ィル、 イソォキサゾールー 4—ィル、 イソォキサゾールー 3—ィル等） 、 イソォキサゾリニル基、 トリァゾリル基 （例、 1， 2， 4一トリァゾールー 3— ィノレ、 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 1一イスレ、 1， 2， 3—トリァゾーノレ一 1— ィノレ、 1 , 2 , 3— トリァゾーノレ一 2—ィノレ、 1 , 3， 4一ト リァゾーメレー 1一 ィル等） 、 トリァゾリニル基、 チアジアゾリル基 （例、 1， 3 , 4—チアジアゾ ール— 2—ィル、 1 , 2， 3—チアジアゾールー 4—ィル等） 、 チアジアゾリ二 ル基、 ォキソチアジアゾリニル基（例、 5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ一 1， 3 , 4ーチアジアゾールー 2—ィル等） 、 ォキサジァゾリル基 （例、 1， 3 , 4—ォ キサジァゾールー 2—ィル等） 、 ォキサジァゾリニル基、 ジチアゾリル基、 ジチ アゾリニル基、 ジォキサゾリル基、 ジォキサゾリニル基、 テトラゾリル基 （例、 テトラゾーノレ一 1ーィル、 テトラゾーノレ一 2—ィル、 1 H—テトラゾールー 5— ィル、 2 H—テトラゾールー 5—ィル等） 等の不飽和 5員へテロ環基； ピリジル 基 （例、 ピリジン一 2—ィル、 ピリジン一 3—ィル、 ピリジン一 4—ィル） 、 ピ ラジュル基 （例、 ピラジン一 2—ィル等） 、 ピリ ミジニル基 （例、 ピリ ミジン一 2一^ ル、 ピリ ミジン一 4一ィル、 ピリ ミジン一 5—ィル等） 、 ピリダジニル基 (例、 ピリダジン一 3—ィル等） 、 トリアジニル基、 ビラニル基等の不飽和 6員 ヘテロ環基；ァゼピニル基、 チェビュル基、 ォキセビュル基、 ジァゼピニル基、 チアゼビュル基、 ォキサゼビュル基、 トリァゼピニル基、 チアジアゼビュル基、 ォキサジァゼピニル基等の不飽和 7員へテロ環基が挙げられる。 これらへテロ環 基の環内でのヘテロ原子の位置、 結合手の位置及び置換基を有する場合の置換基 の位置は化学的に許容されるならば、 特に限定されるものではない。
「飽和単環式へテロ環基」 としては、 例えばォキシラエル基、 チイラニル基、 アジリジニル基等の飽和 3員へテロ環基；ォキセタニル基、 チェタニル基、 ァゼ チジニル基 （例、 ァゼチジン一 1—ィル等） 等の飽和 4員へテロ環基；テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 ピロリジニル基 （例、 ピロリジン一 1 —ィル等） 、 ォキソピロリジニル基 （例、 2—ォキソピロリジン一 1—ィル、 2 一ォキソピロリジン一 3—ィル等） 、 ジォキソピロリジニル基 （例、 2 , 5—ジ ォキソピロリジン一 3—^ Tル等） 、 イミダゾリジニル基、 ビラゾリジニル基、 チ ァゾリジニル基、 イソチアゾリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 イソォキサゾリ ジニル基、 トリアゾリジニル基、 チアジアゾリジニル基、 ォキサジァゾリジニル 基、 ジチアゾリジニル基、 ジォキサゾリジ-ル基等の飽和 5員へテロ澴基； ピぺ リジニル基 （例、 ピぺリジン一 1一^ Tル等） 、 モルホリニル基 （例、 モルホリン —4—ィル等） 、 チオモルホリニル基、 ピペラジニル基 （例、 ピぺラジン一 1— ィル等） 、 テトラヒ ドロビラュル基、 テトラヒドロチォピラニル基等の飽和 6員 ヘテロ環基；ホモピペリジニル基、 ホモモルホリニル基、 ホモチオモルホリニル 基、 ホモピペラジニル基、 テトラヒ ドロチェピニル基、 テトラヒ ドロォキセピニ ル基等の飽和 7員へテロ環基等が挙げられる。 これらへテロ環基の環内でのへテ 口原子の位置、 結合手の位置及び置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に '許容されるならば、 特に限定されるものではない。
「不飽和縮合へテロ環基」 としては、 例えばキノリル基 （例、 キノリン一 4一 ィル等） 、 ジヒ ドロキノリル基、 テトラヒ ドロキノリル基 （例、 1， 2 , 3， 4 —テトラヒ ドロキノリン一 7—ィル、 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロキノリン一 4ーィル等） 、 ィソキノリル基、 ジヒ ドロイソキノリル基、 テトラヒ ドロイソキ ノリル基 （例、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリ ン一 5—^ Tル等） 、 キナゾ リニル基、 ジヒ ドロキナゾリニル基、 テトラヒ ドロキナゾリニル基、 キノキサリ ル基、ジヒ ドロキノキサリル基、テトラヒ ドロキノキサリル基、フタラジュル基、 ジヒ ドロフタラジュル基、 テトラヒドロフタラジュル基、 シンノリニル基、 ジヒ ドロシンノリニル基、 テトラヒドロシンノリニル基、 ナフチリジニル基 （例、 ナ フチリジン一 4—ィル等） 、 ジヒ ドロナフチリジニル基、 テトラヒ ドロナフチリ ジニル基 （例、 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロナフチリジン一 4—ィル等） 、 1, 6—ナフチリジニル基、 インドリル基 （例、 1 H—インドールー 3—ィル等） 、 インドリニル基 （例、 インドリン— 4—ィル等） 、 ィンダゾリル基 （例、 ィンダ ゾールー 3ーィル等） テトラヒ ドロインドリル基、 ベンズィミダゾリル基 （例、 ベンズィミダゾーノレ一 1ーィル等） 、 ジヒ ドロべンズィミダゾリル基 （例、 2 , 3—ジヒ ドロべンズイミダゾーノレ一 4—イスレ等） 、 テトラヒ ドロべンズイミダゾ リル基 （例、 、 ベンゾフラニル基、 ジヒ ドロベンゾフラニル基 （例、 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾフラン一 5—ィゾレ等） 、 テトラヒ ドロべンゾフラニル基、 ベンゾチ ェニノレ基（例、ベンゾチォフェン一 2—ィノレ、 ベンゾチォフェン一 3—ィノレ等） 、 ジヒ ドロべンゾチェ二ノレ基、 テトラヒ .ドロべンゾチェ二ノレ基、 ベンズォキサゾリ ル基、 ジヒ ドロべンズォキサゾリル基、 テトラヒ ドロべンズォキサゾリノレ基、 ベ ンゾチアゾリル基、 ジヒ ドロべンゾチアゾリル基 （例、 ベンゾチアゾールー 2— ィル等） 、 テトラヒ ドロべンゾチアゾリル基 （例、 4， 5， 6， 7—テトラヒ ド 口べンゾチアゾーノレ一 2—ィル等） 、 ベンゾジォキシュル基、 ジヒ ドロべンゾジ ォキシュル基（例、 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4]ジォキシン一 6 fル等）、 インデノチアゾリル基 （例、 8H—インデノ [1 , 2— d] チアゾールー 2—ィ ル等） 、 クロメニル基 （例、 クロメン一 4ーィル等） 、 クロマニル基 （例、 クロ マン一 7—ィノレ、 クロマン一 8—ィノレ、 等） 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロぺ ンタ [b] ピリジル基、 5， 8—ジヒ ドロ一 6 H—ピラノ [3, 4— b] ピリジ ニル基、 ベンゾジォキゾリル基、 シクロペンタ [b] キノリル基、 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—ピロ口 [3， 4— b] キノリン一 9—ィル基、 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 8—ィル基、 2, 3, 5, 6， 7, 8 -へキサヒ ドロ- 1H- シクロペンタ [b]キノリン - 9-ィル基、 2， 3， 6， 7—テトラヒ ドロ一 1H， 5 H—ピリ ド [ 3 , 2 , 1— i j ] キノリン一 8—ィル等が挙げられる。 これらへ テロ環基の環内でのヘテロ原子の位置、 結合手の位置及ぴ置換基を有する場合の 置換基の位置は化学的に許容されるならば、 特に限定されるものではない。
「飽和単環式へテロ環」 とは、 環を構成する原子として、 炭素原子の他に、 窒 素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有し、 環 を構成する原子の数が 3乃至 1 4 (環 J 3の場合は、 4乃至 1 4 ) である飽和単 環式環である。 また、 環構成原子の 1〜3個がォキソ化されたものもへテロ環に 含まれる。
具体的には、 ォキシラン、 チイラン、 アジリジン等の飽和 3員へテロ環；ォキ セタン、 チェタン、 ァゼチジン等の飽和 4員べテロ環；テトラヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロチォフェン、 ピロリジン、 ォキソピロリジン （例、 2—ォキソピロリ ジン等） 、 ジォキソピロリジン （例、 2 , 5—ジォキソピロリジン等） 、 イミダ ゾリジン、 ピラゾリジン、 チアゾリジン、 イソチアゾリジン、 ォキサゾリジン、 ィソォキサゾリジン、 トリァゾリジン、チアジアゾリジン、ォキサジァゾリジン、 ジチアゾリジン、 ジォキサゾリジン等の飽和 5員へテロ環； ピぺリジン、 モルホ リン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロチォピ ラン等の飽和 6員へテ ΰ環基；ホモピぺリジン、 ホモモルホリン、 ホモ,チオモル ホリン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロチェピン、 テトラヒ ドロォキセピン等の 飽和 7員へテ口環基等が挙げられる。 これらへテロ環の環内でのヘテロ原子の位 置、 結合手の位置及び置換基を有する場合の置換基の位置は化学的に許容される ならば、 特に限定されるものではない。
「不飽和単環式へテロ環」 とは、 環を構成する原子として、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有し、 環を構成する原子の数が 3乃至 1 4である不飽 ¾単環式環である。 また、 環構成 原子の 1 ~ 3個がォキソ化されたものもへテロ環に含まれる。
具体的には、 チォフェン、 ジヒドロチォフェン、 フラン、 ジヒドロフラン、 ピ ロール、 ピロリン、 イミダゾール、 ィミダゾリン、 ピラゾール、 ビラゾリン、 チ ァゾール、 チアゾリン、 イソチアゾール、 イソチアゾリン、 ォキサゾール、 ォキ サゾリン、イソォキサゾール、イソォキサゾリン、 トリァゾール、 トリァゾリン、 チアジアゾール、 チアジアゾリン、 ォキサジァゾール、 ォキサジァゾリン、 ジチ ァゾール、 ジチアゾリン、 ジォキサゾール、 ジォキサゾリン等の不飽和 5員環； ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピラン等の不飽和 6員環；ァゼピン、 チェピ ン、 ォキセピン、 ジァゼピン、 チアゼピン、 ォキサゼピン、 トリァゼピン、 チア ジァゼピン、 ォキサジァゼピン等の不飽和 7員環が挙げられる。 これらへテロ環 の環内でのヘテロ原子の位置、 結合手の位置及び置換基を有する場合の置換基の 位置は化学的に許容されるならば、 特に限定されるものではない。
R b a R b a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5が、 L a b 1が一般式 [ I a] で表される 2価の基である場合の R a b R a b2、 R a b 3もしくは R a b 4とそれぞれ繋がつて、 それらが結合する原子とともに形成されるヘテロ環と しては、 例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺ ラジンなどの環構成原子として少なくとも一つの窒素原子を含む飽和単環式へテ 口環が挙げられる。 例えば、 下記式の態様が挙げられる。
Figure imgf000054_0001
当該へテ口環は、無置換である態様が好ましい。ここで、無置換とは、式 [ I ]、 [I I] などに明示されているもの以外に置換基を有さないことを意味する （以 下、 同様） 。
Rb a \ Rb a 2、 Rb a 3、 Rb &4または1 a 5が、 環 L c上の置換基と 繋がって、 それらが結合する原子とともに形成されるへテロ環とは、 環 L cを構 成環として含む縮合へテロ環である。 該縮合へテロ環としては、 インドリン、 ィ ソインドリン、 2—ォキソインドリン、 1 ォキソイソインドリン、 3 ， 4—ジ ヒ ドロー 2 H—イソキノ リン一 1—オン、 3 , 4—ジヒ ドロ 1 H—キノ リン一
2—オンなどの環構成原子として少なくとも一つの窒素原子を含む不飽和縮合' テロ環が挙げられる。 例えば、 下記式の態様が挙げられる。
Figure imgf000055_0001
なお、 当該縮合へテロ環のうち、 環 L c部分が、 グループ Cから選ばれる同一 又は異なった 1乃至 5個の置換基でさらに置換されていてもよいことはいうまで もない。 当該縮合へテロ環のうち環 L c以外の構成環は、 無置換が好ましい。
R b a 2または R b a 4が、 L a b 1が一 C (R a b 5 ) ( R a b 6 ) 一で表され る 2価の基である場合の R a b 5もしくは R a b 6とそれぞれ繋がって、 それらが 結合する原子とともにされるモルホリン環は、例えば、以下の態様が挙げられる。
Figure imgf000055_0002
当該モルホリン環は、式 [ I ]に明示された意外では無置換の態様が好ましい。
7アルカノィル基」 とは、 炭素数 1乃至 7個の直鎖または分岐鎖のアル カノィル基を表し、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 イソプチリル基、 ペンタノィル基、 イソペンタノィル基、 2—メチルブチリ ル基、 へキサノィル基、 イソへキサノィル基、 2—メチルペンタノィル基、 3— 'メチルペンタノィル基、 2， 2—ジメチルブチリル基、 3 , 3—ジメチルブチリ ル基、 2 ， 3—ジメチルプチリル基、 2—ェチルブチリル基、 ヘプタノィル基、 イソヘプタノィル基、 2—メチルへキサノィル基、 3—メチルへキサノィル基、 4一メチルへキサノィル基、 2—ェチルペンタノィル基、 3—ェチルペンタノィ ル基等が挙げられる。 「C7— ァロイル基」 とは、 炭素数 7乃至 1 1個の直鎖または分岐鎖のァロイ ル基を表し、 例えばベンゾィル基、 1一ナフトイル基、 2—ナフトイル基等が挙 げられる。
「0 — 3アルキレン」 とは、 炭素数 1乃至 3個のアルキレンを表し、 例えばメ チレン、 エチレン、 トリメチレン等が挙げられる。
「ハロゲノ C 4アルキル基」 とは、 上記定義の 「じ 4アルキル基」 が上記 定義の 「ハロゲン原子」 で 1〜 9個置換されたものであり、 例えば、 フルォロメ チル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル塞、 プロモメチル基、 クロ口 メチル基、 1， 2—ジクロロェチル基、 2 , 2—ジクロロェチノレ基、 2， 2, 2 —トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「ヒ ドロキシ d_4アルキル基」 とは、 上記定義の iCi— 4アルキル基」 がヒ ドロキシ基で 1〜4個置換されたものであり、 例えば、 ヒ ドロキシメチル基、 1 ーヒ ドロキシェチノレ基、 2—ヒ ドロキシェチノレ基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 4ーヒ ドロキシブチル基等が挙げられる。
「C2— ,6アルキニル基」 とは、 炭素数 1乃至 7個の直鎖または分岐鎖のアルキ ニルを表わし、 例えばェチュル基、 2—プロピニル基、 1—プチュル基、 2—ブ チニノレ基、 3—プチ二ノレ基、 2 _ペンチ二ノレ基、 3—ペンチ二ノレ基、 2—ペンチ ニル基、 2—ペンチュル基、 3—へキシュル基等が挙げられる。
「C3— 12炭素環一じ 4アルキル基」 とは、そのアルキル部位が上記定義の Γ C i_4アルキル基」 であり、 C3— 12炭素環部位が上記定義の 「C3_12炭素環基」 である炭素環一アルキル基であり、 「C6— 12ァリール一 C — 4アルキル基」、 「 C 3— i。シクロアルキル一 C卜 4アルキル基」 等が含まれる。
「C6— 12ァリール— アルキル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「じ卜 4アルキル基」 であり、 ァリール部位が上記定義の 「C6_12ァリール基 J 'であるァリール一アルキル基であり、 例えば、 ベンジル基、 1一フエニルェチル 基、 2—フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 4—フエニルブチル基等が挙げられる。
「C3_10シクロアルキル一 C -4アルキル基」 とは、 そのアルキル部位が上記 定義の 「0^4アルキル基」 であり、 シク πアルキル部位が上記定義の 「C3一 1 0 シクロアルキル基」 であるシクロアルキル一アルキル基であり、 例えば、 シクロ プロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへ キシルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基等が挙げられる。
「じ ^アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「じ 4アルキ ル基」 であるアルキル一ォキシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プトキシ碁、 イソブトキシ基、 t e r t— ブトキシ基等が挙げられる。
「Cト4アルキルアミノ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の ァ ルキル基」 であるアルキルーァミノ基であり、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 イソブ チルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基等である。
「ジ （d _4アルキル） アミノ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「〇 —4ァノレキル基 Jであるジアルキル一ァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァ ミノ基、 ジィソブチルァミノ基、 ジ一 s e c—ブチルアミノ基、.ジ一 t e r t— プチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—メチル一N—プロピル アミノ基、 N—プチルー N—メチルァミノ基等が挙げられる。 ，
「◦^— 4アルキルアミノーカルボニルォキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上 記定義の 「。^ 4アルキル基」 であるアルキル一アミノーカルボニルォキシ基で あり、 例えば、 メチルアミノーカルボニルォキシ基、 ェチルアミノーカルボニル ォキシ基、 プロピルアミノーカルポニルォキシ基、 イソプロピルアミノーカルボ ニルォキシ基、 ブチルアミノーカルボニルォキシ基、 イソブチルアミノーカルボ ニルォキシ基、 s e c—プチルァミノ一カルボニルォキシ基、 t e r t —プチル アミノーカルボニルォキシ基等である。
「ジ （d— 4アルキル） アミノーカルボニルォキシ基」 とは、 そのアルキル部 位が上記定義の 「じ 4アルキル基」 であるジアルキル一アミノーカルボニルォ キシ基であり、 例えば、 ジメチルアミノーカルポニルォキシ基、 ジェチルァミノ 一力ルポニルォキシ基、 ジプロピルアミノーカルボニルォキシ基、 ジイソプロピ ルァミノーカルボニルォキシ基、 ジブチルアミノーカルボニルォキシ基、 ジイソ ブチノレアミノー力ルポニノレオキシ基、 ジ一 s e cーブチノレアミノーカルポュノレオ キシ基、 ジ一 t e r t—プチルァミノ一カルポニルォキシ基、 N—ェチル一 N— メチルアミノ一カルボニルォキシ基、 N—メチルー N—プロピルァミノ一カルボ ニルォキシ基、 N—ブチル一N—メチルァミノ一カルボニルォキシ基等が挙げら れる。
「じ アルキルアミノー力ルポニルァミノ基」 とは、 そのアルキル部位が上 記定義の 「じト 4アルキル基」 であるアルキルーァミノ一カルボニルァミノ基で あり、 例えば、 メチルアミノーカルボニルァミノ基、 ェチルアミノーカルポニル アミノ基、 プロピルアミノーカルボニルァミノ基、 イソプロピルァミノ一カルボ ニルァミノ基、 プチルァミノ一力ルポニルァミノ基、 イソプチルァミノーカルボ ニルァミノ基、 s e c—ブチノレアミノーカルボニルァミノ基、 t e r t—ブチル ァミノ一カルボニルァミノ基等である。
「ジ （C i - 4アルキル） アミノーカルボニルァミノ基」 とは、 そのアルキル部 位が上記定義の 「。 — 4アルキル基」 であるジアルキルーァミノ—カルボニルァ ミノ基であり、 例えば、 ジメチルァミノ一カルボニルァミノ基、 ジェチルァミノ —カルボニルァミノ基、 ジプロピルアミノー力ルポニルァミノ基、 ジイソプロピ ルァミノ一カルボュルァミノ基、 ジブチルァミノ一カルボニルァミノ基.、 ジイソ プチルァミノーカルボニルァミノ基、 ジー s .e cーブチルァミノ一カルボニルァ ミノ基、 ジー t e r t—プチルァミノ一カルボニルァミノ基、 N—ェチルー N— メチルアミノーカルボニルァミノ基、 N—メチル一N—プロピルァミノ一力ルポ ニルァミノ基、 N—プチルー N—メチルァミノ一カルボニルァミノ基等が挙げら れる。
「トリ （。 4アルキル） シリルで置換されていてもよい C — 4アルコキシ基」 の 「トリ （C — 4アルキル） シリル」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C '― 4アルキル基」 である トリ （C ^ 4アルキル） シリルであり、 例えば、 トリメチ ルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプロビルシリル基、 トリイソプロビルシ リル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等が挙げられる。 「トリ — 4ァ ルキル） シリルで置換された アルコキシ基」 としては、 トリメチノレシリル メ トキシ基、 2— (トリメチノレシリル） エトキシ基等が挙げられる。 7アルカノィルーォキシ基」 とは、 そのアルカノィル部位が上記定義の r C i— 7アルカノィル基」 であるアルカノィル一ォキシ基であり、 例えばホルミ ルォキシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 ィ ソブチリルォキシ基、 ペンタノィルォキシ基、 イソペンタノィルォキシ基、 2— メチルプチリルォキシ基、 へキサノィルォキシ基、 イソへキサノィルォキシ基、 2—メチルペンタノィルォキシ基、 3—メチルペンタノィルォキシ基、 2—ェチ ルプチリルォキシ基、 ヘプタノィルォキシ基、 イソヘプタノィルォキシ基、 2— メチルへキサノィルォキシ基、 3—メチルへキサノィルォキシ基、 4一メチルへ キサノィルォキシ基、 2—ェチルペンタノィルォキシ基、 3—ェチルペンタノィ ルォキシ基等が挙げられる。
「C 7— ァロイル—ォキシ基」 とは、 そのァロイル部位が上記定義の 「じァ アロイル基」 であるァロイルーォキシ基であり、 例えばベンゾィルォキシ基、 1一ナフトイルォキシ基、 2—ナフトイルォキシ基等が挙げられる。
7アルカノィル一アミノ基」 とは、 そのアルカノィル部位が上記定義の 7アルカノィル基」 であるアルカノィル一アミノ基であり、 例えばホルミ ルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 ィ ソプチリルアミノ基、 ペンタノィルァミノ基、 イソペンタノィルァミノ.基、 2— メチルプチリルアミノ基、 へキサノィルァミノ基、 イソへキサノィルァミノ基、 2—メチルペンタノィルァミノ基、 3—メチルペンタノィルァミノ基、 2—ェチ ルプチリルアミノ基、 ヘプタノィルァミノ基、 イソヘプタノィルァミノ基、 2— メチルへキサノィルァミノ基、 3—メチルへキサノィルァミノ基、 4—メチルへ キサノィルァミノ基、 2—ェチルペンタノィルァミノ基、 3—ェチルペンタノィ ルァミノ基等が挙げられる。
「C 7—„ァロイルーアミノ基」 とは、 そのァロイル部位が上記定義の 「じ？^ 、ァロイル基」 であるァロイルーアミノ基であり、 例えばべンゾィルァミノ基、 1一ナフトイルァミノ基、 2—ナフトイルァミノ基等が挙げられる。
「0 ^ 4アルコキシ一力ルポニル基」 とは、 そのアルコキシ部位が上記定義の r C i— 4アル.コキシ基」 であるアルコキシ一力ルポニル基であり、 例えば、 メ ト キシカルボ二ル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロ ピルォキシカルボニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブチルォキシカルポニル 基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「C i— 4アルコキシ一カルボニルァミノ基」 とは、 そのアルコキシ部位が上記 定義の 「。 — アルコキシ基」 であるアルコキシ一カルボニルァミノ基であり、 例えば、 メ トキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 プロピル ォキシカルボニルァミノ基、 イソプロピルォキ、ンカルボニルァミノ基、 ブトキシ 力ルポニルァミノ基、 イソブチルォキシカルボニルァミノ基、 t e r t —ブトキ シカルボニルァミノ基等が挙げられる。
— 4アルキルアミノーカルボ二ル基」 とは、 そのアルキルアミノ部位が上 記定義の — 4アルキルアミノ基」 であるアルキルアミノーカルポニル基であ り、 例えば、 メチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァミノカルボニル基、 プロピル ァミノカルボ二ル基、 ィソプロピルァミノカルボニル基、 ブチルァミノカルボ二 ル基、 イソプチルァミノカルボ二ル基、 s e c—プチルァミノカルボ二ル基、 t e r t—プチルァミノカルボニル基等が挙げられる。 「 1乃至 5個の C 6— 1 2ァリ ール基で置換されていてもよい — 4アルキルアミノーカルボニル基」 としては、 ベンジルァミノカルボニル基等が挙げられる。
「ジ ( C卜4アルキル) ァミノ一カルボニル基 J とは、 そのジアルキルァミノ 部位が上記定義の 「ジ アルキル) アミノ基」 であるジアルキルアミノー カルボニル基であり、 例えば、 ジメチルァミノカルボュル基、 ジェチルァミノ力 ルポ二ル基、 ジプロピルァミノカルボニル基、 ジィソプロピルァミノカルボニル 基、 ジプチルァミノカルボニル基、 ジイソブチルァミノカルボニル基、 'ジー s e cープチノレアミノカノレポ二ノレ基、 ジー t e r t—ブチノレアミノカノレポ二ノレ基、 N —ェチルー N—メチルアミノカルポニル基、 N—メチル一N—プロピルアミノカ ルボニル基、 N—プチルー N—メチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「C 6 _ 1 2ァリールアミノーカルボニル基」 とは、 そのァリール部位が上記定義 の「C 6— 1 2ァリール基」である C 6— 1 2ァリール一アミノ一カルポニル基であり、 例えば、 フエニルアミノーカルボニル基、 2—ナフチルァミノ一カルボ二ル基等 が挙げられる。
「ヘテロ環一カルボ二ル基」 とは、 そのへテロ環部位が上記定義の 「ヘテロ環 基 J を構成する環であるへテロ環—カルボニル基であり、 例えば、 ピロリジニル カルボニル基 （例、 ピロリジン一 1ーィルカルポニル等） 、 ピペリジニルカルポ エル基 （例、 ピぺリジン一 1 fルカルポニル等） 、 モルホリニルカルボニル基 (例、 モルホリン一 4ーィルカルボニル等） が挙げられる。
「C 3 _ 1 2炭素環—ォキシ基」 とは、 その炭素環部位が上記定義の 「C 3— 1 2炭 素環基」 を構成する環である c 3—1 2炭素環一ォキシ基であり、 例えば、 c 6_ 1 2 ァリール一ォキシ基 （例、 フエノキシ基、 ナフタレン一 2 rルォキシ基等）、 c 3— 1 0シクロアルキル一ォキシ基 （例、 シクロプロピルォキシ基、 シクロプチルォ キシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基等）、 c 3— 1 0シクロ ァノレケニノレ一ォキシ基 （例、 シクロプロぺニノレオキシ基、 シクロプテニノレオキシ 基、 シクロペンテュルォキシ基、 シクロペンタジェニルォキシ基、 シクロへキセ ニルォキシ基等） 等が挙げられる。
グループ Dから選ばれる置換基が 2以上存在する場合に、 互いに結合して形成 してもよいグループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換 されていてもよい 4乃至 7員環は、 U eに縮合する環であり、 炭素数 4乃至 7の 飽和若しくは不飽和の環状炭化水素 （例えば、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタンなどの C 4— 7シクロアノレカン； シクロ,プテン、 シク口ペンテン、 シク口ペンタジェン、 シク.口へキセン、 シク口へキサジェン、 シクロヘプテンなどの C 4— 7シクロアルケン）、 または上記で定義した 「不飽和単 環式へテロ環」、 「飽和単環式へテロ環」 のうち 4乃至 7員環のもの （例えば、 ジ ヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 テ トラヒ ドロピリジン、 モルホリン） などが挙げられるがこれらに限定されない。 当該環が U eと形成する縮合環としては、 例えば下記式のが挙げられる。
Figure imgf000062_0001
「 1乃至 5個の C6_12ァリール基で g換されていてもよい Ci 7アルカノィル 基」 とは、 上記定義の 「。^7アルカノィル J が 1乃至 5個の上記定義の C6_12 ァリール基で置換されてもよいであり、 例えば、 ァセチル、 フエ二ルァセチル等 が挙げられる。
Γ 1乃至 5個の C6 12ァリール基で置換されていてもよい Ci 7アルカノィル —ォキシ基」 とは、 上記定義の 「1乃至5個の〇6_12ァリール基で置換されてぃ てもよい — 7アルカノィル基」 と酸素原子で構成されるものであり、 例えば、 ァセチルォキシ、 フエニルァセチルォキシ等が挙げられる。
「 1乃至 5個の C6— 127リール基で置換ざれていてもよいじ 7アルカノィル —ァミノ基」 とは、 上記定義の 「1乃至 5個の C6_12ァリール基で置換されてい てもよい。卜 7アルカノィル基」 ものであり、 例えば、 フエ二ルァセチルァミノ 等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 4アルキル基」 とは、 上記定義の 「。卜 4アルキル基」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換の Ci 4アルキル基を含む。 '該置換基は、 グループ Aから選ばれる。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 ベンジル基、 ビバロイルォキシメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 アミノメチル基、 2—アミノエチル基、 ァセチルアミ ノメチル基、 ピロリジノメチル基、 ェチルァミノカルボニルォキシメチル基、 フ ェニルァミノカルボ-ルォキシメチル基、 カルボキシメチノレ基、 2—力ルポキシ ェチル基、 メ トキシカルポニルメチル基、 2— （メ トキシカルポニル）ェチル基、 ベンゾィルァミノメチル基、 フエニルァミノ力ルポ-ルァミノメチル基、 （4一 フルオロフェニル） ァミノカルボニルォキシメチル基、 シクロへキシルァミノ力 ルポニルォキシメチル基、 メ トキシカルボニルアミノメチノレ基、 エトキシカルボ ニルァミノメチル基、 2— （メ トキシカルボニルァミノ） ェチル基、 2— (エト キシカノレポニノレアミノ） ェチ 7レ基、 t e r t—ブトキシカノレポ二/レアミノメチノレ 基、 フエ二ルァセチルァミノメチル基、 力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイ ルェチル基、 メチルカルバモイルメチル基、 2— (メチルカルバモイル) ェチル 基、 ジメチルカルバモイノレメチル基、 2— (ジメチルカ レバモイル） ェチル基、 フエ二ルカルバモイルメチル基、 2— (フエ二ルカルバモイル） ェチル基、 モル ホリノカルボ-ルォキシメチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 3— (ジメチル ァミノ） プロピル基、 4—ヒ ドロキシシクロへキシル基、 4— (ジメチルァミノ） シクロへキシル基、 4一 （N—ァセチル一 N—メチルァミノ） シクロへキシル基 等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 3— 1 2炭素環基」 とは、 上記定義の 「C 3 _ 1 2炭素環基」 が, 1乃至 5 個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換の C 3— 1 2炭素環基を含む。該 置換基は、 グループ Aから選ばれる。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシノレ基、 シクロへプチノレ基、 シクロォクチノレ基、 フエ二ノレ基、 4ーメチノレフ ェニノレ基、 4—ェチノレフエ二ノレ基、 4一プロピノレフェニノレ基、 4一^ ソプロピノレ フエ二ノレ基、 4—プチノレフエ二ノレ基、 4一イソブチノレフエ二ノレ基、 4— t e r t 一ブチルフエニル基、 4— t e r t—ペンチルフエ二ノレ基、 4一ネオペンチルフ 'ェュル基、 4一 （1一ェチルプロピル） フエニル基、 4— ( 1一プロピルプチル） フエニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエ ニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 4ー （1 , 1—ジフルォロェチノレ） フエニル基、 4ー （1 , 1ージフルォロプロピル） フエ二ノレ基、 4 - (ヒ ドロキ シメチル） フエニル基、 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル基、 4一 （2— ヒ ドロキシー 1 ， 1一ジメチルェチノレ） フエニル基、 4一 （メ トキシメチル） フ ェニル基、 4一 （2—メ トキシカノレポニルェチル） フエニル基、 4一 （1ーメ ト キシカルボ二ルー 1—メチルェチノレ） フエニル基、 4— ( 1ーカルボキシー 1— メチルェチル） フエニル基、 4 - ( 1—ジメチルカルバモイル一 1—メチルェチ ル） フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、、 2—クロ 口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 3—プロモフエ 二ノレ基、 4一ブロモフエ二ノレ基、 4—ョードフエ二ノレ基、 4—二ト口フエ二ノレ基、 4一シァノフエニル基、 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 2—メ トキシフエ二ル基、
3—メ トキシフエニル基、 4—メ トキシフエ二ノレ基、 4一エトキシフエ二ノレ基、 4—プロポキシフエニル基、 4一イソプロポキシフエニル基、 3—トリフルォロ メ トキシフエニル基、 4—トリフゾレオロメ トキシフエニル墓、 4— ( 2 , 2 , 2 一 ト リ フノレオ口エ トキシ） フエ二ノレ基、 3 —力ノレボキシメ トキシフエ二ノレ基、 4 一カルボキシメ トキシフエ二ル基、 4ーメ トキシカルボニルメ トキシフエ二ル基、
4— ( 2—メ トキシカルボニルエトキシ） フエニル基、 4一フエノキシフエニル 基、 3—エトキシカルボニルメ トキシフエ二ル基、 4—エトキシカルボ二ルメ ト キシフエ二ノレ基、 4ーメチノレスノレファニノレフエ二ノレ基、 4一 （4—クロロフエノ キシ） フエニル基、 4— (ピリジン一 3—ィルォキシ） フエニル基、 4—ァミノ フエニル基、 2—ジメチルァミノフエニル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 4—ジメチルァミノフエニル基、 4—ジェチルァミノフエニル基、 4— (N—ェ チル一 N—メチルァミノ） フエ二ノレ基、 4一 （N—メチル一N—プロピルァミノ） フエニル基、 4— [N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルァミノ] フエ二 ル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4一 （2 , 2—ジメチルプロピオニルァ ミノ） フエニル基、 3—力ルポキシフエニル基、 4—カルボキシフエニル基、 4 ーメ トキシカルボユルフェニル基、 4—スルファモイルフエ二ル基、 4—ァセチ ルフエ二ル基、 4ーシク口プロピルフエニル基、 4—シク口へキシルフェニル基、 4— ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロプロピノレ） フエ二ノレ基、 4—シクロペンチズレ フエ二/レ基、 ビフエニノレー 3 —ィノレ基、 ビフエニノレー 4ーィノレ基、 2 5 —クロ口 ビフエニノレー 4—イノレ基、 3 ' —クロロビフエ二ノレ一 4—イノレ基、 4， 一クロ口 ビフエ二ノレ一 4—ィル基、 4一 （ァゼチジン一 1ーィノレ） フエュノレ基、 4ーシク 口プロピノレメチノレフエ二ノレ基、 4— (ピロリジン一 1—ィル） フエ二ノレ基、 4一 (ピペリジン一 1一ィル） フエニル基、 4— (モノレホリン一 4—ィル） フエニル 基、 4— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル） フエニル基、 4— ( 1ーメチノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4一ィル） フエ二ノレ基、 4一 （フラン一 3—ィル） フエ二ノレ 基、 4一 （1， 2， 3—チアジアゾールー 4一ィル） フエニル基、 4ーェチルー
2—メチルフエニル基'、 2—メチル一 4—プロピルフエニル基、 4—イソプロピ ル一 2—メチルフエニル基、' 4—シクロプロピル一 2—メチルフエニル基、 3 , 4—ジクロロフエニスレ基、 2 , 4—ジクロ口フエ二ノレ基、 3， 5—ジクロ口フエ 二ノレ基、 4—プロモー 2—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 4—プロピノレフェニ ノレ基、 2—フルオロー 4—イソプロピルフェ^ル基、 2， 4—ジメ トキシフエ二 ル基、 3， 4ージメ トキシフエ二ノレ基、 4—ブロモ一 2—フスレオ口フエ二ノレ基、 4—プロモー 3—フノレオロフェニノレ基、 3—ェチノレ一 4—メ トキシフエ二ノレ基、
3—ィソプロピル一 4ーメ トキシフエ二ル基、 3 - t e r tーブチルー 4—メ ト キシフエ二ノレ基、 3—クロ口一 4—メ トキシフエ二ノレ基、 2—フノレオロー 4—ト リフルォロメ トキシフエ二ル基、 3—フルオロー 4一トリフルォロメ トキシフエ ニル基、 3—ョードー 4—トリフルォロメ トキシフエ二ル基、 3—プロピル一 4 —トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ基、 3— （ 2—力ノレポキシェチノレ） 一 4—トリ フルォロメ トキシフエ二ル基、 3— ( 3—力 ボキシプロピル） 一 4一トリフル ォロメ トキシフエ二ル基、 3—カノレポキシ一 4ーメ トキシフエ二ノレ基、 3—力ノレ ボキシ一 4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ基、 4—メ トキシ一 3—メ トキシカ ルポユルフェニル基、 4ーメ トキシ一 3—メ トキシカルボニルメチルフエ二ノレ基、 4ーメ トキシー 3— （2—メ トキシカルボニルェチル） フエニル基、 3—力ルポ キシメチル一 4ーメ トキシフエニル基、 3— ( 2—カルボキシェチル） 一4—メ トキシフエ二/レ基、 3—シァノ一 4ーメ トキシフエ二ノレ基、 3—シクロペンチノレ —4ーメ トキシフエ二ル基、 4—メ トキシ一 3— ( 2 Η—テトラゾールー 5—^ f ル） フエニル基、 2— ( 4—シァノフエノキシ） 一 3， 5—ジメチルフエニル基、 シクロへキシル基、 インダン一 5—ィル基、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフ タレン一 2—ィル基、 6， 7 , 8 , 9—テトラヒ ドロ一 5 H—ベンゾシクロヘプ テン一 2—ィル基、 ナフタレン一 2—^ fル基等が挙げられる。 「グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 が 1乃至 5個の置換基 で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含む。 該置換基はグルー プ Aから選ばれる。
具体的には、 ピリジン一 2—^ Γル基、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 4— ィル基、 6—プロピルピリジン一 3—ィル基、 Tソプロピルピリジン一 3— ィル基、 6—トリフルォロメチルピリジン一 3—ィル基、 6—ジメチルアミノビ リジン一 3—ィル基、 6— (ァゼチジン一 1一^ ル） ピリジン一 3—ィル基、 6 一 (ピロリジン一 1—ィル） ピリジン一 3—ィル基、 6— （モルホリン一 4ーィ ノレ） ピリジン一 3 —イノレ基、 5—プロモー 6—クロ口ピリジン一 3—ィノレ基、 1 H—イン ドーノレ一 3 —イノレ基、 1 H—イ ミダゾーノレ一 4ーィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 1—ァセチルビペリジン一 4—ィル基、 1ーメチルビペリジン一 4 fル基、 1ーェチルビペリジン一 4ーィル基、 1一プロピルピぺリジン一 4— ィル基、 1一イソプロピルピぺリジン一 4—ィル基、 1ーシクロプロピルピペリ ジン一 4ーィノレ基、 1—イソブチルビペリジン一 4一ィゾレ基、 1— (シクロプロ ピルメチル） ピぺリジン一 4—ィル基、 1 , 2， 6—採りメチルビペリジン一 4 ーィノレ基、 1 一 （4ーメチノレチアゾーノレ一 2—ィノレ） ピぺリジン一 4—ィズレ基、
1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺ.リジン一 4ーィル基、 1一 （メ トキ シカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル基、 1— (ジメチルアミノスルホニル） ピ ペリジン一 4—イノレ基、 モ /レホリン一 4—イノレ基、 5—ェチノレチォフェン一 2— ィル基、 5—プロピルチオフェン一 2—ィル基、 5—^ Tソプロピルチオフェン一
2—イノレ基、 5—ブロモチォフェン一 2—ィノレ基、 5—力ノレボキシメチノレチオフ ェン一 2—ィゾレ基、 5— ( 2—力ノレボキシェチノレ） チォフェン一 2—イノレ基、 5 —ベンゼンスノレホニノレチォフェン一 2—ィノレ基、 5— ( 4—クロ口フエ二ノレ） チ 'ォフェンー 2—ィル基、 5— （5—トリフルォロメチルイソォキサゾールー 3— ィノレ） チォフェン一 2—イスレ基、 5— ( 4—クロロピラゾーノレ一 1一^ ノレ） チォ フェン一 2—ィノレ基、 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—イノレ基、 ベンゾチォ フェン一 2—ィル基、 2， 2， 3 , 3—テトラフノレオロー 2， 3—ジヒ ドローべ ンゾ [ 1， 4 ] ジォキシン _ 6—ィル基、 1ーメチルー 1， 2 , 3， 4ーテトラ ヒ ドロキノリン一 7—ィル基、 2—プロピルチアゾールー 5—ィル基、 4ーメチ ノレチアゾール一 2—ィル基、 4ーヒ ドロキシメチルチアゾール一 2—ィル基、 4 —カルポキシメチルチアゾールー 2—ィル基、 4ーメ トキシカルポニルメチルチ ァゾールー 2—ィル基、 4一（2—力ルポキシェチル）チアゾール— 2—ィル基、 4—カルボキシチアゾール一 2—ィル基、 5—カルボキシチアゾール— 2—ィル 基、 5—メ トキシカルボ二ルチアゾールー 2—ィル基、 4—エトキシカルボ二ノレ チアゾールー 2—ィル基、 4—フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5—カルボキ シー4—メチルチアゾール一 2—ィル基、 4一力ルポ、キシー 5—メチルチアゾー ノレ一 2—イノレ基、 4ーェチノレ一 5—カルボキシチアゾール一 2—ィノレ基、 5—力 ルポキシ一 4—トリフルォ.ロメチルチアゾール一 2—ィル基、 5—ヒ ドロキシメ チル一 4ーメチルチアゾール一 2—ィル基、 5—メ トキシカルボニル一 4ーメチ ノレチアゾーノレ一 2—イノレ基、 5 - t e r t一ブトキシカノレポニノレー 4—メチノレチ ァゾーノレ一 2—イスレ基、 5 —ェトキシカノレポ二ノレ一 4—トリフスレオロメチノレチア ゾールー 2ーィル基、 5—メチルァミノメチル一 4—メチルチアゾールー 2—ィ ル基、 5—ジメチルァミノメチル一 4ーメチルチアゾールー 2—ィル基、 5—力 ルバモイノレ一 4ーメチノレチアゾーノレー 2一イスレ基、 5—メチルカルバモイノレ一 4 ーメチゾレチアゾーノレ一 2ーィル基、 5ージメチルカルバモイルー 4—メ,チノレチア ゾールー 2—ィル基、 5—カルボキシメチルカルバモイルー 4ーメチルチアゾー ルー 2—ィル基、 5— t e r t—ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル一 4— メチルチアゾール一 2—イノレ基、 5— （ 2— t e r t—ブトキシカルポ二ルェチ ノレ） 力ルバモイルー 4ーメチルチアゾールー 2—ィル基、 5— ( 2—カルポキシ ェチノレ） カノレバモイノレ一 4ーメチノレチアゾーノレ一 2—イノレ基、 5— ( ( R ) — 1 一カルボキシェチル） 力ルバモイルー 4ーメチルチアゾールー 2—ィル基、 5― ( ( S ) — 1一カルボキシェチル） 力ルバモイル一 4—メチルチアゾールー 2— 'ィル基、 5—力ルポキシー 4—メ トキシメチルチアゾール一 2—ィル基、 5—メ タンスルホニルアミノカノレポ二ルー 4—メチルチアゾール一 2—ィル基、 ピラジ ンー 2—ィル基、 5—ヒ ドロキシメチルピラジン一 2—ィル基、 5—メ トキシカ ルポ二ルビラジン一 2—ィル基、 5—アミノビラジン一 2—ィル基、 5—力ルポ キシピラジン一 2—ィノレ基、 5—カノレバモイルビラジン一 2—ィル基、 5—メ ト キシカルボニル一 3—メチルビラジン一 2—ィル基、 5—力ルポキシー 6—メチ ルビラジン一 2—ィル基、 6—アミノー 5—力ルポキシピラジン一 2—ィル基、 6—アミノー 5—メ トキシカルボ二ルビラジン一 2—ィル基、 6—ァセチルアミ ノ一 5—メ トキシカルボ二ルビラジン一 2—ィノレ基、 3， 6—ジメチルー 5—力 ノレポキシピラジン一 2—ィル基、 6—ブロモ一 3—クロ口一 5—メ トキシカノレポ 二 7レピラジン一 2—イノレ基、 6—アミノー 3—クロロー 5—メ トキシ力/レポ二ノレ ピラジン一 2—ィル基、 5—アミノビリジン一 2—ィル基、 5—カルボキシピリ ジン一 2—ィル基、 4一カルボキシピリジン一 2—ィル基、 5—メ トキシカルボ 二ノレピリジン一 2—ィル基、 5— t e r t—プトキシカルボ二ノレピリジン一 2 - ィル基、 5—力ルポキシピリ ミジン一 5—ィル基、 5—エトキシカルボニル一 4 —ヒ ドロキシピリミジン一 2—ィル基、 5—カルボキシ一 4—ヒ ドロキシピリミ ジン一 2—ィル基、 5—メ トキシカルポ二ルー 4一メチルピリミジン一 2—ィル 基、 5—カノレポキシ一 4—メチノレピリ ミジン一 2—イノレ基、 5—ペンジノレオキシ カルボ二ルー 4一メチルピリ ミジン一 2—ィル基、 6—カルボキシピリダジン一 3—イノレ基、 5—メチノレー 6—ヒ ドロキシピリダジン一 3—ィノレ基、 6—カノレポ キシー 5—メチルピリダジン一 3—ィ レ基、 6—メ トキシカルボ二ルー 5—メチ ルビリダジン一 3 イル基、 6—力ルバモイルー 5—メチルビリダジン一 3ーィ ル基、 5—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル基、 5—カルボキシー 1 H—ピ ラゾールー 3—ィル基、 5—カルボキシ一 1—メチルー 1 H—ピラゾーノレ一 3 - イノレ基、 5—力ノレポキシ一 2—メチノレー 2 H—ピラゾーノレ一 3—イノレ基、 4—ク ロロ一 5一力ルポキシー 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル基、 1 H—ィミダゾ一ノレ一 2—ィル基、 1—メチルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル基、 4—メチルー 5— カルボキシォキサゾ一ルー 2—ィル基、 1， 2 , 4—トリァゾールー 3—ィル基、 5—プロモー 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 3—イスレ基、 5—ュトロー 1， 2， 4 —トリァゾールー 3—ィル基、 5—アミノー 1 , 2 , 4—トリァゾール一 3—ィ ル基、 ベンゾチアゾール一 2—ィル基、 8 H— ^ f ンデノ [ 1 , 2— d ] チアゾー ルー 2—ィル基、 2一^ Γミダゾリン一 2—ィル基、 2—チアゾリンー 2—ィル基、 2—ォキサゾリン一 2—ィル基、 2 , 5—ジォキソピロリジン一 3—ィル基、 4 一フエニル一 2， 5—ジォキソー 3—ピロリン一 3—ィル基、 2—ォキソピロリ ジン一 3—ィル基、 5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 , 3 , 4—チアジアゾー ル一 2—ィル基、 4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロべンゾチアゾール一 2—ィル基、 5—メチルイソォキサゾールー 3—ィル基、 1 H—ィミダゾール一 1—ィル基、
1—メチル一 1 H—イミダゾール一 4ーィル基、 1， 2， 3—トリァゾールー 1 —ィル基、 1 , 2， 4一 トリァゾールー 1—ィル基、 1 , 3 , 4—トリァゾール
— 1ーィル基、 1 , 2， 3— トリァゾール一 2—ィル基、 ピラゾール一 1ーィル 基、 テトラゾールー 1—ィル基、 1 H—テトラゾールー 5—ィル基、 テトラゾー ル一 2—ィル基、 5—メチルテトラゾールー 1—ィル基、 5—メチルテトラゾー ル一 2—ィル基、 1—メチルテトラゾールー 5—^ fル基、 2—メチルテトラゾー ル一 5—ィル基、 5—力ルポキシメチルテトヲゾ一ルー 1ーィル基、 5—力ルポ キシメチルテトラゾールー 2 fル基、 5—ェトキシカルボニルメチルテトラゾ 一ルー 1—ィル基、 5—ェトキシカルポニルメチルテトラゾールー 2—ィル基、 5—フエニルテトラゾールー 2—ィル基、 3—メチルイソォキサゾーノレ一 5—ィ ル基、 4ーメチルビペラジン一 1—ィル基、 （2—ヒ ドロキシメチルピリジン一 4一ィル） 力ルバモイル基、 2—カルボキシピリジン一 4一^ fル基、 2—力ルバ モイルピリジン一 4ーィル基、 2—ジメチルカルパモイルピリジン一 4ーィル基、
2— (シクロプロピル力ルバモイル） ピリジン一 4ーィル基、 2— （モ,ルホリン 一 4一カルボニル） ピリジン一 4ーィル基、 2— (ピロリジン一 1一カノレポニル） ピリジン一 4—ィル基、 2—クロ口ピリジンー4ーィル基、 2—メ トキシピリジ ン一 4—ィル基、 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルビリジン一 4—ィル基、 ピ リミジン一 4ーィル基、 4ーェトキシカルボニルメチルチアゾールー 2—ィル基、 4— [ 2— （モルホリン一 4一ィル） 一 2—ォキソェチル] チアゾーゾレー 2—ィ ル基、 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 5—メチル— 1， 3 , 4—チ アジアゾールー 2—ィル基、 5—エトキシカルボ二ルー 1 , 3， 4ーチアジアゾ 一ルー 2—ィル基、 5—トリフルォロメチルー 1 , 3， 4—チアジアゾール一 2 —ィル基、 5—ヒ ドロキシメチルー 1， 3 , 4—チアジアゾール一 2—ィル基、 5— ( 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル） ー 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2 —ィル基、 5— ( ( R ) 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—力ルポニル） 一 1， 3， 4ーチアジアゾーノレ一 2—ィノレ基、 5— （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1— カルボニル） 一 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 5— (モルホリン一 4一カルボニル） 一 1， 3 , 4—チアジアゾール一 2—ィル基、 5—ァセチルー 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 1， 3， 4一ォキサジァゾール一 2 ーィル基、 5—エトキシカルボ二ルー 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル 基、 4—テトラヒ ドロピラエル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C i。アルキル基」 とは、 上記定義の 「じ i。アルキル基」 が 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換の C i。アルキル基を含 む。 該置換基は、 グループ Bから選ばれる。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロ ピルメチル基、 イソプチル基、 t e r t—プチル基、 1一ェチルプロピル基、 1 一プロピルプチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 トリフルォロメ チル基、 1， 1一ジフノレオ口ェチル基、 1 , 1ージフルォロプロピル基、 2 , 2， 2 一トリフルォロェチル基、 シァノメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキ シェチノレ基、 1—ヒ ドロキシ一 1—メチノレエチノレ基、 2—ヒ ドロキシ _ 1， 1—ジ メチルェチル基、 メ トキシメチル基、 2— （メ トキシ） ェチル基、 アミノメチル 基、 2—アミノエチル基、 メチルァミノメチル基、 ジメチルァミノメチル基、 2 一 （ジメチルァミノ） ェチル基、 3— (ジメチルァミノ） プロピル基、 ジプロピ ルァミノメチル基、 2—ジプロピルアミノエチル基、 カルボキシメチル基、 2— カルボキシェチル基、 （R ) — 1一カルボキシェチル基、 （S ) — 1一カルボキ シェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 4—カルボキシブチル基、 5—力ルポ キシペンチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 t e r t—ブトキシカルボニルメチル基、 2—メ トキシカルポニルェチル基、 2 - t e r tープトキシカルポニルェチル基、 3—メ トキシカルポニルプロピル基、 4ーメ トキシカルポニルブチル基、 5—エトキシカルボ二ルペンチル基、 1—メ トキシカルボ二ノレ一 1—メチノレエチノレ基、 1一力/レポキシ一 1—メチノレエチノレ基、 力ルバモイルメチル基、 1一ジメチルカルバモイルー 1一メチルェチル基、 2— ァセチルァミノェチル基等が挙げられる。
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環基」 とは、 上記定義の 「C3— 12炭素環基」 が 1乃至 5 個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換の Cs- 2炭素環基を含む。該 置換基は、 グループ Cから選ばれる。
具体的には、 フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4—シァノフエニル基、 シ クロプロピル基、 1ーヒ ドロキシメチルシクロプロピノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシル基、 2—イソプロポキシ一 3， 4—ジォキソ一シクロブター 1— ェニル基、 2—アミノー 3, 4—ジォキソ一シクロプタ一 1—ェニル基、 2—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジォキソ一シクロブター 1ーェニノレ基、 2—メ トキシー 3， 4—ジォキソ一シクロブター 1—ェニノレ基、 2—ジメチノレアミノ一 3 , 4—ジォ キソ一シクロブタ一 1一ェニル基、 2—メチルアミノー 3, 4—ジォキソーシク 口プタ一 1—ェニル基、 2—^ f ソプロピルァミノ一 3， 4ージォキソーシクロブ ター 1—ェニノレ基、 2— （ピロリジン一 1ーィノレ） 一 3, 4—ジォキソーシクロ ブタ一 1一ェニル基等が挙げられる。
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 が 1乃至 5個の置換基 で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含む。 該置換基は、 ダル ープ Cから選ばれる。
具体的には、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピ.口リジン一 1ーィル基、 2—ォキソ —ピロリジン一 1ーィノレ基、ピペリジン一 1ーィノレ基、モノレホリン一 4ーィノレ基、 4ーメチルビペラジン一 1ーィル基、 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 4ーィル 基、 フラン一 3—ィル基、 1， 2， 3—チアジアゾール一4 fル基、 2H—テ トラゾールー 5—ィル基、 ピリジン _ 3—ィル基、 5—トリフルォロメチルイソ ォキサゾール一 3—^ ル基、 4一クロロピラゾール一 1—ィル基、 3—ヒ ドロキ シピロリジン一 1ーィル基、 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル基、 1—メチ 'ルイミダゾ一ルー 4一ィル基等が挙げられる。
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいじ6_12ァリール— アルキル基」 とは、 上記定義の 「C6一 12ァ リール一 4アルキル基」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであ り、 無置換の C6— 12ァリール— アルキル基を含む。 該置換基は、 グループ cから選ばれる。 具体的には、 ベンジル基等が挙げられる 9
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 3 _ 1 2炭素環一 4アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 _ 1 2炭素 環基一 C アルキル基」が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の C 3 _ 1 2炭素環基を含む。 該置換基は、 グループ Cから選ばれる。
具体的には、 ベンジル基、 4一クロ口べンジル基、 4一シァノベンジル基、 シ クロプロピルメチ/レ基、 1ーヒ ドロキシメチルシクロプロピ^/メチノレ基、 シクロ ペンチルメチル基、 シク口へキシルメチル基等が挙げられる。
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 3 _ 1 2炭素環一ォキシ基」 とは、 上記定義の 「C 3 _ 1 2炭素環基ーォ キ.シ基」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の C 3一 2炭素環基を含む。 該置換基は、 グループ Cから選ばれる。
具体的には、 フエノキシ基、 4—クロロフエノキシ基、 4—シァノフエノキシ 基、 シクロプロピルォキシ基、 1ーヒ ドロキシメチルシクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基等が挙げられる。
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 2— 6アルキニル基」 とは、 上記定義の 「C 2— 6アルキニル基」 が 1 乃至 5.個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の C 2 _ 6アルキニル基 を含む。 該置換基は、 グループ Cから選ばれる。
具体的には、 ェチュル基、 3—ヒ ドロキシ一 1—プロビュル基、 3—メ トキシ — 1—プロビュル基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい飽和単環式へテロ環」 とは、 上記定義の 「飽和単環式へテロ環」 が 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の飽和単環式へテロ環 'を含む。 該置換基は、 グループ Aから選ばれる。
具体的には、 テトラヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロフラン、 ピロリジン、 2—ォ キソピロリジン、 1—メチノレピロリジン、 1ーェチノレピロリジン、 1一プロピル ピロリジン、 1— ( 2—·ヒ ドロキシェチル） ピロリジン、 1一 （2—メ トキシェ チル） ピロリジン、 1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピロリジン、 1— ( 3— ジメチルァミノプロピル） ピロリジン、 1ー （2 , 2， 2—トリフルォロェチル） ピロリジン、 1一プロパノレギノレピロリジン、 1一イソプロピゾレピロリジン、 1一 シクロプロピルピロリジン、 1一イソプチルピロリジン、 1—シクロプロピルメ チルピロリジン、 1一 （ジメチルァミノカルボニルメチル） ピロリジン、 1一べ ンジルピロリジン、 1—ホルミルピロリジン、 1—ァセチルピロリジン、 1— (ヒ ドロキシァセチル） ピロリジン、 1— (メ トキシァセチル） ピロリジン、 1— (ェ トキシァセチル） ピロリジン、 1一 （ァセトキシァセチル） ピロリジン、 1一 （ァ ミノァセチル） ピロリジン、 1— (ァセチルアミノアセチル） ピロリジン、 1一 (ァミノカルボニルアミノアセチル） ピロリジン、 1一 （ジメチルァミノカルボ ニルアミノアセチル） ピロ.リジン、 1一 （エトキシカルボ二ルァセチル） ピロリ ジン、 1一 （イミダゾール一 4ーィルァセチル） ピロリジシ、 1一 （ジメチルァ ミノァセチル） ピロリジン、 1—プロピオニルピロリジン、 1一イソプチリルピ 口リジン、 1一 （3—メチループチリル） ピロリジン、 1— ( 2—シクロプロピ ルーァセチル） ピロリジン、 1— ( 2—ェチルプチリル） ピロリジン、 1— ( 2 —ヒ ドロキシイソブチリル） ピロリジン、 1一 （4一 （ジメチルァミノ） ブチリ ル） ピロリジン、 1一 （2—ヒ ドロキシプロピオ-ル） ピロリジン、 1— ( 3— メ トキシプロピオ-ル） ピロリジン、 1一 （3 , 3 , 3—トリフルォロ,プロピオ ニル） ピロリジン、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピオ-ル） ピロリジン、 1一 ( 4—ジメチルアミノブチリル） ピロリジン、 1— ( 3— （ァセチルァミノ） プ 口ピオュル） ピロリジン、 1— ( 4一ォキソペンタノィル） ピロリジン、 1一 （シ クロプロパンカノレポ二ノレ） ピロリジン、 1— ( 1ーヒ ドロキシシクロプロパン力 ルポ-ル） ピロリジン、 1一 （1—メチルシクロプロパン力ルポニル） ピロリジ ン、 1一 （ 2—メチルシクロプロパンカルボニル） ピロリジン、 1— (シクロプ タン力ルポニル） ピロリジン、 1一 （シクロペンタンカルボニル） ピロリジン、 1一 （5—ォキソピロリジン一 2—ィルカルボュル） ピロリジン、 1— ( 2—ォ キソピロリジン一 1—ィルァセチル） ピロリジン、 1— [ 2— ( 1—メチル一 1 H—イミダゾールー 4一ィル） 一ァセチル] ピロリジン、 1— (テトラヒ ドロフ ラン一 3—ィルカルボニル） ピロリジン、 1— (メ トキシカルボニル） ピロリジ ン、 1一 （エトキシカルポニル） ピロリジン、 1一 （2— （ジメチルァミノ） ェ トキシカルボニル） ピロリジン、 1— ( 2— (ピロリジン _ 1一ィル） エトキシ 力ルポ二ノレ） ピロリジン、 1一 （イソプロポキシカノレポ二ノレ） ピロリジン、 1一 ( t e r t—ブトキシカルポニル） ピロリジン、 1一 （2—プロピニルォキシ力 ルボニル） ピロリジン、 1一 （ァミノ力ルポニル） ピロリジン、 1一 （ェチルァ ミノ； ルポニル） ピロリジン、 1一 （ジメチルァミノカルボニル） ピロリジン、 1一 （ピロリジン一 1—ィルカルポ二ノレ） ピロリジン、 1— ( 3， 3—ジブルォ 口ピロリジン一 1—ィルカルボニル） ピロリジン、 1— (シク口ペンチルァミノ カノレポ二ノレ） ピロ リジン、 1一 （モノレホリ ン一 4—ィノレカノレポ二ノレ） ピロ リジン、
1— ( 4—メチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ピロリジン、 1一 （メタン スノレホニノレ） ピロリジン、 1— (エタンスノレホ ノレ) ピロリジン、 1— ( 2， 2，
2—トリフノレォロェタンスルホニル) ピロリジン、 1一 （イソプロピノレス/レホニ ル） ピロリジン、 1一 （ベンゼンスルホニル） ピロリジン、 1一 （アミノスルホ ニル） ピロリジン、 1— (ジメチルァミノスルホニル) ピロリジン、 1一 （ピロ リジン一 1ーィルスルホニル） ピロリジン、 1一 （シクロペンチルアミノスルホ 二/レ） ピロ リジン、 1— (モノレホリ ン一 4一イノレス/レホニノレ） ピロ リジン、 1一 ( 4ーメチルチアゾール一 2—ィル） ピロリジン、 1一 （2—イソプロポキシ一 3 , 4—ジォキソ シクロブタ一 1—ェニル） ピロリジン、 1— ( 2—アミノー 3， 4.—ジォキソーシクロブター 1ーェニル） ピロリジン、 1一 （2—ヒ ドロキ シ一 3， 4—ジォキソ一シクロブタ一 1—ェニル） ピロリジン、 1一 （2—メ ト キシ一 3， 4—ジォキソ一シクロプタ一 1 ーェニル） ピロリジン、 1一 （2—ジ メチルァミノ一 3 , 4—ジォキソ一シクロブター 1—ェニル） ピロリジン、 1— ( 2—メチルァミノー 3， 4—ジォキソ一シクロブタ一 1—ェュル）ピロリジン、 1一 （ 2—イソプロピルアミノー 3， 4—ジォキソーシクロプタ一 1ーェニル） ピロリジン、 i— ( 2— (ピロリジン一 1一ィル） 一 3， 4—ジォキソ一シクロ ブター 1ーェニル） ピロリジン、 ピぺリジン、 1—メチルビペリジン、 1ーェチ ルピペリジン、 1一プロピルピぺリジン、 1ーシクロプロピルピぺリジン、 1— イソプロピルピぺリジン、 1一ホルミルピぺリジン、 1一ァセチルビペリジン、 1— (ヒ ドロキシァセチル） ピぺリジン、 1一 （メ トキシァセチル） ピぺリジン、 1— (ジメチノレアミノアセチ^^ ピぺリジン、 1一プロピオ-^/ピぺリジン、 1 一イソプチリルピぺリジン、 1— ( 3， 3—ジメチルブチリル） ピぺリジン、 1 一 （4ージメチノレアミノブチリル） ピぺリジン、 1一 （シクロプロパンカルボ二 ノレ） ピぺリジン、 1— (シクロへキサン力/レポ二ノレ） ピぺリジン、 1—ベンゾィ ルビペリジン、 1— (ピリジン一 4ーィルカルポニル） ピぺリジン、 1— (メ ト キシカルポニル） ピぺリジン、 1— (エトキシカルボニル） ピぺリジン、 1— (ィ ソプロポキシカルボニル） ピぺリジン、 1一 （ t e r t—ブトキシ力/レポニル） ピぺリジン、 1一 （ジメチルァミノカノレポニル） ピぺリジン、 1— (モ^/ホリン 一 4ーィノレカノレボニル） ピぺリジン、 1一 （4—メチノレビペラジン一 1ーィノレ力 ノレボニノレ） ピぺリジン、 1—メタンスノレホニ^/ピぺリジン、 1一ベンゼンスノレホ 二ルビペリジン、 1— (アミノスルホニノレ） ピぺリジン、 1— (ジメチノレアミノ スノレホニノレ） ピぺリジン、 1— (ピロリジン一 1 —イノレスノレホニノレ） ピぺリジン、 1— (モルホリン一 4—ィルスルホニル） ピぺリジン、 1 一 （ t e r t—ブトキ シカルボニルメチル） ピぺリジン、 1一 （力ルポキシメチル） ピぺリジン、 1一 ( 2—ヒ ドロキシェチル） ピペリジン、 1— ( 2—メ トキシェチル） ピぺリジン、 1— ( 4ーメチルチアゾール一 2—ィル） ピぺリジン等が挙げられ、 1一メチル ピロリジン、 1一ホルミルピロリジン、 1ーメチルピペリジン、 1ーェチルピぺ リジン、 1— (メ トキシカルボュル） ピロリジン、 （e トキシカルボュ,ル） ピロ リジン等が好ましい。 .
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい非芳香族 C 3— 8炭素環」 とは、 上記定義の 「非芳香族 C 3— 8炭素環」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の非芳香族 C 3 _ 8 炭素環を含む。 該置換基は、 グループ Cから選ばれる。
具体的には、 シクロプロパン、 シクロペンタン、 シクロブタン、 シクロへキサ ン、 シクロへキセン、 ヒ ドロキシシクロペンタン、 （ェチゾレアミノカノレポニノレオ 'キシ） シクロペンタン等が挙げられる。
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 3 _ 1 2炭素環」 とは、 上記定義の 「C 3 _ 1 2炭素環」 が 1乃至 5個の 置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の C 3— 8炭素環を含む。 該置換基 は、 グループ Cから選ばれる。 具体的には、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 メ トキシベンゼン、 フノレオ口べンゼ ン、 メチノレベンゼン、 シク口へキサン等が挙げられ、 ベンゼン、 フルォロベンゼ ン等が好ましい。
「グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環」 とは、 上記定義の 「不飽和単環式へテロ環」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の不飽和単環式へ テロ環を含む。 該置換基は、 グループ Cから選ばれる。
具体的には、 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン、 チォフェン、 ピリジン 等が挙げられる。
環 J 環 J 2または環 J 3で表される 2価の基の二つの結合手が環に結合する 態様 （例えば、 結合する位置、 幾何異性体、 立体異性体等) は化学的に許容され るかぎり特に限定されず、 全ての態様が本発明に含まれる。
例えば、 ピぺリジンまたはピロリジンである場合は、 以下の全ての態様が含ま れる。
Figure imgf000077_0001
また、 上記式は下記式を包含する
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
環 J 2'または環 J 3'で表される 2価の基の二つの結合手が環に結合する態様 (例えば、 結合する位置、 幾何異性体、 立体異性体等） は化学的に許容されるか ぎり特に限定されず、 例えば、 以下の態様
Figure imgf000078_0001
が挙げられ、 好ましくは、
Figure imgf000078_0002
(式中、 R a b 10は、 前記と同義である。 ） であり、 さらに好ましくは、
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000078_0004
である。
一般式
Figure imgf000079_0001
(式中、 各記号は、 前記と同義である。 ）
の好ましい態様は、 一飯式
一般式 [ I I a ]
【ll a】
Figure imgf000079_0002
(式中、 各記号は、 前記と同義である。 ）
であり、 さらに好ましくは
Figure imgf000079_0003
(式中、 R a b 1 0は、 前記と同義である。 ） .である。
「グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の麿換基で置換されて いてもよい C 3— 1 2炭素環基」 とは、 上記定義の 「C 3— 1 2炭素環基」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、無置換の C s— i 2炭素環基を含む。 該置換基は、 グループ Dから選ばれる。
具体的には、 フエニル基、 3—ヒ ドロキシー 5—メチルーフェニル基、 3 , 5 ージメ トキシフエ二ル基、 3—ァミノフエニル基、 3—ァミノ一 5—メチルーフ -ェニル基、 2— （メチルァミノ） フエニル基、 2— （ェチルァミノ） フエニル基、
2— (N—メチル一N—ェチルァミノ） フエニル基、 4一 （ジメチルァミノ） ―
3—メチルフエニル基、 3—ァセチルアミノー 5—メチルーフェニル基、 3—力 ルバモイルフエ二ル基、 3—ジメチルカルバモイルフエ二ル基、 3— (フエニル 力ルバモイル） フエニル基、 3—力ルポキシフエニル基、 1一ナフチル基、 3— メチル一 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 3—メチル一 1—ナフチル基、 ビフ ェニル一 2—ィノレ基、 ビフエニル一 3—イノレ基、 ビフエニノレー 4—イノレ基、 5— アミノービフエ二ルー 3—ィル、 等が挙げられる。
「グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環基」 とは、 上記定義の 「不飽和単環式へテロ環 基」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の不飽和単環 式へテロ環基を含む。 該置換基は、 グループ Dから選ばれる。
具体的には、 1一ピラゾリル、 4ーメ トキシピラゾール一 1ーィル基、 4—ピ リジル基、 2， 6—ジメチルビリジン一 4—ィル基、 2 , 5 , 6—トリメチルビ リジン一 4ーィル基、 2—フエ二ルー 6—メチルピリジン一 4—ィル基、 2—ェ チルー 6—フエ二ルーピリジン一 4—ィル、 2—メ トキシー 6—メチル一ピリジ ン一 4—ィル、 2—イソプロポキシ一 6—メチルーピリジン一 4—ィル、 2—シ クロへキシノレオキシ一 6—メチノレーピリジン一 4—ィノレ、 2—メチノレ一 6—フエ ノキシーピリジン一 4—ィル、 2—ジメチルァミノー 6—メチルーピリジン一 4 一ィル、 2—シクロへキシノレ一 6—メチノレーピリジン一 4ーィノレ、 2—ヒ ドロキ シメチルー 6ーメチル一ピリ ジン一 4一ィル、 2—メチル一 6一フエ二ノレ一ピリ ジン一 3—ィル、 2—メチルー 6— o—トリルーピリジン一 4—ィル、 ，2—メチ ノレ一 6— m—トリノレ一ピリジン一 4ーィノレ、 .2—メチノレー 6— ρ— トリノレ一ピリ ジン一 4—ィノレ、 2—クロロー 6—メチノレーピリジン一 4—ィノレ、 2— （4ーェ チノレーフエ二ノレ） 一 6—メチノレーピリジン一 4一イスレ、 2 - ( 4—クロ口一フエ ニル） 一 6—メチノレ一ピリジン一 4ーィノレ、 2— （4—フルオローフエ二ノレ） ― 6—メチノレ一ピリジン一 4—ィノレ、 2ーェチニノレー 6ーメチノレ一ピリジン一 4一 ィル、 2—メチル一 6—ピラゾール一 1—ィルーピリジン一 4一ィル、 2—メチ ノレ一 6— ( 4— トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ） 一ピリジン一 4ーィノレ、 3 —ェ 'チル一 2 , 6—ジメチルーピリジン一 4 _ィル、 2— ( 4—ヒ ドロキシメチノレ一 フエ二ノレ） 一 6—メチノレーピリジン一 4—ィノレ、 2— ( 4—メ トキシ一フエ二ノレ） — 6—メチル一ピリジン一 4一ィル、 2—メチル一 6— ( 5—メチルー 4 H— [ 1 ， 2， 4 ] トリァゾール一 3—ィル） 一ピリジン一 4一ィル、 2—メチル一 6—ォ キサゾ一ノレ一 5—ィルーピリジン一 4ーィノレ、 2 , 6-ジフエニノレーピリジン一 4一 ィル、 2—クロ口一 6—フエニノレーピリジン一 4—ィノレ、 4—メチノレ一チアゾー ノレ一 5—ィノレ、 2—メチノレー 4一フエニノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 2—メチノレ 一チアゾール一 5 —ィノレ、 2 , 4—ジメチノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 4—メチ ノレ一 2—フエニノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 5—メチノレ一 2—フエニノレーチアゾ 一ノレ一 4—ィノレ、 2—メチノレー 5—フエ二ノレ一チアゾーノレ一 4—ィノレ、 2— ( 3 一クロ口-フエ二ノレ） 一 4—メチノレーチアゾーゾレー 5—ィノレ、 2— ( 2—クロロー フエ二ノレ） 一 4ーメチノレーチアゾーゾレー 5 —イスレ、 2 - ( 4—クロ口-フエ二ノレ） 一 4ーメチノレ一チアゾーノレ一 5—ィ 7レ、 4ーメチノレー 2— （ピリジン一 4—ィノレ） 一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4ーメチノレー 2— （ピリジン一 3—ィノレ） 一チアゾー ノレ一 5—ィノレ、 2—シクロへキシノレ一 4—メチノレ一チアゾー 7レ一 5—ィノレ、 4— メチノレー 2— （チォフェン一 3—ィル） 一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4—メチノレ一 2—チォフェン一 2—イノレーチアゾーノレ一 5ーィノレ、 4ーェチノレー 2—フエ二ノレ 一チアゾールー 5—ィノレ、 2—シクロプロピル一 4—メチル一チアゾールー 5 イノレ、 2— ( 4—ジメチノレアミ ノ ーフエ二ノレ） 一 4—メチノレーチアゾーノレ一 5— ィノレ、 2— （ 3—ジメチノレアミ ノ ーフエ二ノレ） 一 4ーメチノレ一チアゾーノレ一 5— ィル、 4—メチノレー 2— p— ト リノレ一チアゾールー 5一イスレ、 4ーメチルー 2— o 一 ト リル一チアゾーノレ一 5 —ィノレ、 2— （4—ヒ ドロキシメチノレーフエ,二ノレ） ― 4ーメチノレ一チアゾーノレ一 5 —ィノレ、 2 - (,3—ヒ ドロキシ一フエ二ノレ） 一 4— メチノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 2—フラン一 2—イノレー 4ーメチノレーチアゾー ノレ一 5—イノレメ トキシ、 2—フラン一 3—イノレー 4—メチノレ一チアゾーノレ一 5— イノレメ トキシ、 4ーメチノレー 2—ピリジン一 2—ィノレ一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4—メチル一 2— m—トリル一チアヅ一ルー 5—ィル、 2— ( 3—ヒ ドロキシメ チノレーフエ二ノレ） 一 4—メチノレ一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 2—メチノレ一 5， 8— ジヒ ドロー 6 H—ピラノ [ 3 , 4 - b ] ピリジン一 4—ィル、 2— ( 3—シァノ- フエ二ノレ） 一 4—メチノレーチアゾールー 5 —ィノレ、 2— ( 3—メ トキシーフエ二 ノレ） 一 4—メチノレーチアゾーノレ一 5 _ィル、 2— （3， 5—ジメチルーフエニル） 一 4ーメチノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 2— （ 3—フノレオローフエ二ノレ） 一4一 メチノレーチアゾーノレ一 5 —イスレ、 2 - ( 3—ァセチノレーフエ二ノレ） 一4ーメチノレ 一チアゾールー 5—ィノレ、 2— ( 3， 5—ジメチノレーイソォキサゾーノレ _ 4—ィ ノレ） _ 4ーメチノレ一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4ーメチノレー 2— （ 1ーメチノレー 1 H—イ ミダゾールー 4ーィノレ） 一チアゾーノレ一 5 —ィノレ、 2 - ( 4—クロ口一フ ェニノレ） 一 4—イソプロピノレ一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4—ェチノレー 2— ( 4— ヒ ドロキシメチル一 3—メチノレーフエ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5 —ィノレ、 4ーェチ グレー 2— ( 4— ト リ フノレオロメチノレーフエ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5—イスレ、 4 - ェチノレー 2— （4—イソプロピノレーフエ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4—ェ チ /レ一 2— ( 4—ェチ /レーフエ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4ーェチノレ一 2 — p— トリノレ一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 2—フエ二ノレ一 4一プロピノレーチアゾー ノレ一 5—ィノレ、 2 - ( 3， 5—ジメチノレ一フエ二ノレ） 一 4—ェチノレ一チアゾーノレ — 5—ィノレ、 4ーェチノレ一 2—m—ト リノレーチアゾーゾレー 5—ィノレ、 2—（ 3， 4 ージメチノレ-フエ二ノレ）一 4ーェチノレーチアゾール一 5—ィル、 2― ( 3—クロ口 —4—ヒ ドロキシメチノレーフエ二ノレ） 一 4—ェチノレーチアゾーノレ一 5 —ィノレ、 4 ーェチグレー 2— ( 4—ヒ ドロキシメチノレーフエ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 ( 4—イソプロピル一 2—フエニノレーチアゾールー 5—ィル、 4ーェチル一 2— ( 3—トリフルォロメチルーフエュル） 一チアゾールー 5—ィル、 2— ( 3， 5 ージクロ口-フエニル)—4—ェチノレ-チアゾーノレ一 5 —イスレ、 2— （3， 4—ジクロ 口一フエ二ノレ) 一 4ーェチノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 4—プロピノレ一， 2—m— トリル一チアゾールー 5—ィル、 4ーィソプ,口ピル一 2— m— トリルーチアゾー ノレ一 5—ィル、 2— （3—ク ロ口一フエニル） 一 4ーェチノレーチアゾーノレ一 5— ィノレ、 4ーェチノレ一 2— （ 3—ェチノレ一フエ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5 —ィノレ、 4 ーェチノレ一 2— ( 5—メチノレーチォフェン一 3—ィノレ）一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4—ェチノレー 2— （ 3—イソプロピノレーフエ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4 ーシク口プロピノレー 2—フエ二ノレ一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4— t e r t一プチ ノレ一 2—フエ二ノレ一チアゾーノレ _ 5—ィノレ、 4ーェチノレ一 2— （ベンジスレアミノ カノレポ二ノレ） 一チアゾーノレ一 5—ィル、 4ーメ トキシメチノレー 2—フエニノレーチ ァゾーノレ一 5—ィノレ、 4 - ( 2—メ トキシ一ェチノレ） 一 2—フエ二/レーチアゾー ノレ一 5—ィノレ、 4—ェチニノレー 2—フエニノレーチアゾーノレ一 5 —ィノレ、 4—メ ト キシー 2—フエニノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 4ーェトキシー 2—フエニノレーチ ァゾーノレ一 5—ィル、 4 - ( 3—メ トキシ一プロパー 1 —ィニノレ） 一 2—フエ二 ノレ一チアゾーノレ一 5—ィノレ、 4一 （ 3—ヒ ドロキシープロパー 1ーィュノレ） 一 2 一フエニノレーチアゾーノレ一 5ーィノレ、 2一ペンジノレー 4ーェチノレ一チアゾーノレ一 5—ィル、 4—ジメチルァミノメチル一 2—フエ二ルーチアゾールー 5—ィル、 2— ( 3， 5—ジメ トキシ一フエュノレ） 一 4—ェチノレーチアゾーノレ一 5—ィノレ、 4ーメチノレーォキサゾール一 5—ィル、 2 , 5—ジメチル一ォキサゾーノレ一 4— イスレ、 5—メチノレ一 2—フエニノレーォキサゾーノレ一 4—ィ /レ、 4—メチノレ一 2— フエニノレーォキサゾーノレ一 5—ィノレ、 2—メチノレ一 5—フエニノレーォキサゾーノレ —4—ィル、 2—メチル一イミダゾール一 1—ィル、 2 , 4—ジメチルーイミダ ゾーノレ一 1 ーィノレ、 4ーメチノレー 2—フエ二ノレ一イ ミダゾーノレ一 1ーィノレ、 2― フエニノレーィミダゾーノレ一 1—ィノレ、 5—メチノレ一 2—フエ二ノレ一 3—（2—トリ メチルシラニルーェトキシメチル）一 3 H—ィミダゾールー 4—ィル等が挙げら れる。
「グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和縮合へテロ環基」 とは、 上記定義の 「不飽和縮合へテロ環基」 が 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の不飽和縮合へテ 口環基を含む。 該置換基は、 'グループ Dから選ばれる。
具体的には、 キノリ ン一 4ーィル基、 キノリ ン一 8—ィル基、 2—メ,チルキノ リン— 4—ィル基、 2—ェチルキノリン一 4—ィル基、 2—イソブチ^^—キノリ ン一 4—イスレ、 2， 3—ジメチノレキノリ ン一 4—ィ /レ基、 2—ヒ ドロキシ一キノ リン一 4—ィル基、 2—メ トキシ一キノリン一 4—ィル基、 2— (ヒ ドロキシメ チル) キノリン一 4ーィル基、 2— (メ トキシメチル） キノリン一 4ーィル基、 2— （ t e r t—プトキシカルボニルァミノ） キノリン一 4ーィル基、 2—メチ ノレ一 6ーフノレオ口一キノリン一 4ーィノレ基、 2—メチノレー 8ーフノレオローキノリ ン一 4—ィル基、 2—アミノーキノリン一 4一ィル、 2—メチルアミノーキノリ ン一 4—ィル、 2—ェチルキノリ ン一 4ーィル基、 2 , 3—ジメチルキノリ ン一 4—ィル基、 2 , 5—ジメチルキノリン一 4ーィル基、 2， 7—ジメチルキノリ ンー 4ーィル基、 2 , 8—ジメチルキノリ ン一 4—ィル基、 2—メ トキシキノリ ン一 4—ィル基、 2—ヒ ドロキシキノリ ン一 4—ィル基、 2—メチルー 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロキノリン一 4ーィル基、 2—トリフルォロメチルー 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリン一 4—ィル基、 2—ェチル一5, 6 , 7, 8—テ トラヒ ドローキノリン一 4—ィル、 2—イソブチル一 5, 6 , 7， 8—テトラヒ ドロ一キノリン一 4—ィル、 2， 3—ジメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ- キノリン一 4—ィノレ、 2—フエ二ルキノリン一 4一^ fル基、 2— (ジメチルアミ ノメチル） キノリン一 4ーィル基、 2— （1—ピロリジニル） キノリン一 4—ィ ル基、 2— (ピリジン一 2—ィル） キノリン一 4—ィル基、 2— （ピリジン一 3 —ィル） キノリン一 4ーィル基、 2— (ピリジン一 4一ィル） キノリン一 4—ィ ル基、 2— （4—メチノレ一ピラジン一 1—ィノレ） キノリン一 4—ィル基、 2—ト リフルォロメチノレキノリン一 4 fル基、 2—シクロプロピノレキノリンー 4ーィ ル基、 2—シクロへキシルキノリン一 4ーィル基、 6—クロロー 2—メチルキノ リン一 4ーィル基、 キノリ ン一 3—ィル基、 2—メチルーキノリン一 3—ィル、 2—メチノレキノリン一 5—イノレ基、 7—メチノレキノリン一 5—イノレ基、 8—ェチ ルキノリン一 5—ィル基、 7—トリフルォロメチル一キノリン一 5—ィル、 7 -. トリフルォロメチル一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドローキノリン一 5—ィル、 7 一クロ口一キノリ ン一 5—ィノレ、 7—クロ口一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー キノリ ン一 5—ィノレ、 7—メチルー 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロ一キノリ ン一 5—ィノレ、 8—メチノレ一キノリン一 5—ィノレ、 8—メチノレー 1， 2， 3,， 4—テ トラヒ ドローキノリ ン一 5—ィル、 7， 8—ジメチルー 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロ一キノリン一 5—ィル、 7—トリフルォロメチル一 1， 2， 3, 4—テト ラヒ ドローキノリン一 5—ィル、 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一キノリン一 5 一ィル、 1ーメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローキノリ ン一 5—ィル、 1 ーァセチノレー 1 , 2, 3, 4—テトラ.ヒ ドロ一キノリ ン一 5—ィノレ、 5—メチノレ — 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドローキノリン一 7—ィル、 イソキノリン一 5 ル、 3—メチル一イソキノリン一 1—ィル、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ-イソ 'キノリン一 5—ィル、 2—ァセチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドローイソキノ リン一 5—ィル、 7—フルオロー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一キノリンー5 一ィル、 8—フルオロー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドローキノリン 5—ィル、 7—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドローキノリン一 5—ィル、 8—フル オロー 7—メチノレ一 1, 2 , 3， 4ーテトラヒ ドローキノリン一 5—ィノレ、 7—シ ァノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一キノリン一 5—ィノレ、 7， 8—ジフルォ ロー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一キノリンー 5—ィル、 5—メ トキシ一キノ リン- 7—ィル、 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—シクロペンタ [b] キノリン一 9ーィ ノレ、 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [3， 4一 b] キノリン一 9—ィル、 2, 3， 5 , 6， 7, 8—へキサヒ ドロー 1 H—シクロペンタ [b] キノリン一 9一 ィル、 2—トリフゾレオ口メチ /レベンズィミダゾーノレ一 1ーィノレ基、 2—トリフル ォロメチルピリジノ [2， 1— d] ピラゾールー 3 ル基、 2—メチル一 [1， 6] ナフチリジン一 4—ィル、 2—メチルー 6， 7—ジヒ ドロー 5H_ [1] ピ リンジン一 4—ィル、 2 - (ジメチルァミノ力ルポニル）キノリンー 4—ィル基、 2 , 2—ジメチノレ一 2 H—クロメンー 4一イスレ、 7—メチノレークロマン一 5—ィ ノレ、 5—メチノレークロマン一 7—ィノレ、 1ーメチノレー 1 H—インダゾーノレ一 3— ィル、 2—メチル一 5， 8—ジヒ ドロ一 6 H—ピラノ [3, 4 - b] ピリジン一 4 -ィノレ、 キノキサリン一 6—ィル、ベンゾ [ 1， 3] ジォキソーノレ一 5—ィ レ、 ベンゾ [1， 3] ジォキソーノレ一 4ーィノレ、 2—メチノレ一 2 H—インダゾーノレ一 3—ィノレ、 3 H—べンゾイ ミダゾーノレ一 5—ィノレ、 2— ト リフノレオロメチル一ベ ンゾイ ミダゾーノレ一 1—ィノレ、 ベンゾォキサゾ一 レー 6—ィノレ、 ベンゾ [b] チ ォフェン一 2—ィノレ、 ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィノレ、 2, 3—ジ,ヒドロ一 1 H—インドールー 4—ィル、 1—ホノレミノレ— 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドー ル一4—ィノレ、 1—メチノレー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド—ノレ一 4ーィノレ、 2—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [b] ァゼピン一 6 一^ ル、 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H—べンゾ [b] ァゼピン一 6—ィ ノレ、 6—メチノレー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8— ィル、 7—メチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドドロキノリン一 5—ィル基、 7 一ェチノレー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドドロキノリン一 5—イスレ基、 7—ェチニ 'ル一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドドロキノリンー 5—ィル基、 7—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドドロキノリ ン一 5—ィル基、 7— （ピラゾール一4—ィ ル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドドロキノリン一 5—ィル基、 7, 8—ジメチ ノレ一 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドドロキノリン一 5—ィ /レ基、 8—フルォロ一 7 —メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドドロキノリン一 5—ィル基、 7， 8—ジ フルオロー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドドロキノリン一 5—ィル基、 2, 3, 6, 7， 8， 9—へキサヒ ドロー 1 H— 9—ァザ一シクロペンタ [a] ナフタレン一 5-ィル基、 2， 3, 6， 7—テトラヒ ドロ一 1 H, 5 H—ピリ ド [3, 2, 1 — i j ] キノリン一 8—ィル基、 2—トリフルォロメチル一 5， 6， 7 , 8—テ トラヒ ドロー [1， 8] ナフチリジン一 4ーィル基、 2—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 [1， 8] ナフチリジン一 4 ノレ基、 7—メチノレー 3, 4 —ジヒ ドロ一 2H—ピラノ [2， 3 - b] ピリジン一 5—ィル基、 1, 3， 5， 6, 7, 8—へキサヒ ドローフロ [3, 4— b] キノリン一 9—ィル基、 2, 3， 5， 6, 7, 8—へキサヒドローフロ [2， 3 - b] キノリン一 4—ィル基、 6 —フルオロー 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [3, 2 - b] [1 , 4] ォキサ ジン一 8—ィル基等が挙げられ、 2—メチルキノリン一 4—ィル基、 2—メチル — 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロキノリン一 4ーィル基、 2—トリフルォロメチ ルキノリン一 4—ィル基、 2—トリフルォロメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリンー 4—ィル基、 2—メチル一 5, 8—ジヒ ドロ一 6 H—ピラノ [3, 4 - b] ピリジン一 4ーィル基、 2—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 [1, 8] ナフチリジン一 4ーィル基、 7—メチルー 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロ一キノリン _ 5—ィル、 8—メチル一 1, 2 , 3, 4—テトラヒ ドローキノ リン一 5—ィル、 7—フルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一キノリン一 5 —イスレ、 8—フノレオロー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドローキノリン一 5 ノレ、 7， 8—ジメチルー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドローキノリン一 5—ィルが好ま しい。
「グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 2— 6アルキニル基」 とは、 上記定義の 「C 2— 6アルキニル基」 が 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の C2— 6アルキニル基 'を含む。 該置換基は、 グループ Dから選ばれる。
具体的には、 4ーヒ ドロキシ一 2—プチニル基、 2—ブチュル基、 4一ジェチ ルァミノ一 2—ブチュル基、 3—フエ二ルー 2—プロピニル基等が挙げられる。 式 [ I] で表される化合物において、 n aが 0である態様が好ましい。
また、 n aが 1または 2である場合は、 R a a 1および R a a 2として好ましく は、 それぞれ独立して、 水素原子またはメチル基である。
L a b 1として好ましくは、 式 [ I a ] で表される 2価の基または式 [ I c ] で表される 2価の基であり、 より好ましくは式 [ I c] で表される 2価の基であ り、 さらに好ましくは式 [ I c ' ] で表される 2価の基である。
L bとして好ましくは、
(1) 一 C (=θ) -N (R b a x) 一 L b a 1—、
(2) -L b a 6-N (R b a 2) 一 C (=0) 一 L b a 2—、
(3) 一 S ( = 0) 2— N (R b a 3) ―、 または
(4) — N (Rb a 4) — S (=θ) 2—、
(ここで、 各記号は前記と.同義を示す。 ） である。 ここで、 L b a 6としては、 単結合が好ましい。
環 L cとして好ましくは、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5 個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ベンゼン環またはピリジン環であ り、 より好ましくはグループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換 基で置換されていてもよいベンゼン環である。
L dとして好ましくは、 一0— CH2—である。
U eとして好ましくは、 グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1,乃至 5個 の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 不飽和単環式へテロ環基または不飽 和縮合へテロ環基であり、 より好ましくはグループ Dから選ばれる同一又は異な つた 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよい不飽和縮合へテロ環基であり、 さらに好ましくはグループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基 でそれぞれ置換されていてもよい、 キノリル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ キノリル基または 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリル基 （さらに好ましくは 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリル基またほ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ キノリル基） である。
ここで、 一環 L c一 L d— U eで表される基の好ましい態様は、 下記式
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
または
(式中、 ベンゼン環おょぴヘテロ環は、 式 [I] の定義に包含される範囲内で、 それぞれ置換されていてもよい。） で表される基である。
また、 式 [I ] で表される化合物の他の好ましい態様としては、 下記 [I a] 乃至 [ I f ]
]
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000089_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。） で表される化合物が挙げられる。 · 式 [ I] で表される化合物の他の好ましい態様としては、 下記式 [I I] で表 される化合物であり、 さらに好ましくは下記式 [ 1 1， ] または [ I I " ] で表 される化合物である。
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001
(式中、 各記号は前記と同義を示す。 ）
式 [ I I ] 、 [I I ' ] または [ I I " ] において、
R b a 2として好ましくは、 水素原子であり、
環 L cとして好ましくは、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃 ¾ 5 個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ベンゼン環またはピリジン環であ り、
L dとして好ましくは、 一 O— CH2—であり、
U eとして好ましくは、 グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個 の置換基で置換されていてもよい、 キノリル基、 5, 6， 7 , 8—テトラヒドロ キノリル基または 1， 2, 3 4ーテトラヒドロキノリル基である。
式 [ I] で表される化合物のさらに好ましい態様としては、 下記一般式 [I I I ] で表される化合物が挙げられる。
Figure imgf000090_0002
[式中、
L a b3
一般式
Figure imgf000091_0001
[Ilia] [Hlb] [We]
Figure imgf000091_0002
[Hid] [llle] [Hlf]
(式中、 R a b 1 (}は、 水素原子またはグループ Eから選ばれる置換基である。 ) で表される 2価の基から選ばれ；
R cは、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった置換基を示し；
n cは 0乃至 4の整数であり ；
U eは、
一般式 [U e 1] または [U e 2] .
Figure imgf000091_0003
[Ue1] [Ue2]
(式中、
X e 1および X e 2はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を示し、
X e 3および X e 4はそれぞれ独立して、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子を示 し、
n e lおよび n e 2はそれぞれ独立して、 0乃至 4の整数を示し、
R e 1および R e 2はそれぞれ独立して、 グループ Dから選ばれるか、 あるいは 2 以上存在する場合は、 互いに結合してグループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃室 5個の置換基で置換されていてもよい環を形成してもよく、
n e 3は、 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基を示し；
グループ Eは、
(E1) 一 COOR"、
(E2) — CONRe 2Re 3、
(E3) — S02NRe4Re 5、
(E4) — CORe 6、
(E5) 一 S02Re 7、
(E6) -CONHS 02Re 8
(ここで、 Re l、 Re 2、 Re 3、 Re 4、 Re 5、 Re 6、 1 67ぉょぴ尺68は それぞれ独立して、
(EE1) 水素原子、 '
(EE2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいじ 。アルキル基、 .
(EE3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃圭 5個の置換基で置 換されていてもよい C3_12炭素環基、
(EE4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。）、 又は、
(EE5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C6— 12ァリール一じ 4アルキル基、 または
(EE6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C2— 6アルキニル基
を示す。）、 (E7) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい。卜 4アルキル基、
(E8) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、
(E9) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 (E10) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3 12炭素環— C 4アルキル基、 および
(E11) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C2 6アルキニル基、
からなる群から選択され；
R f 、 グループ B、 グループ Cおよびグループ Dはそれぞれ前記と同義である。 ] ここで、 式 [Ue 1] で表される基は、 例えば、 以下の式 [Ue 1 a] 〜 [U e l d]
Figure imgf000093_0001
rUela] [Ue1b] [Ue1c] [Ue1d〗
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） の態様が含まれ、 式 [Ue 1 a] が好ま しく、 さらに好ましくは
Figure imgf000093_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） である。 また、 式 [U e 1] で表される基は、 例えば、 以下の態様が含まれる。
Figure imgf000094_0001
また、 式 [U e 2] で表される基は、 例えば、 以下の式 LU e 2 a]
Figure imgf000094_0002
[Ue2a] [Ue2b] [Ue2c]
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） のすベての態様が含まれ、 式 [U e 2 a] 'が好ましい。
また、 式 [U e 2] で表される基は、 例えば、 以下の態様が含まれる。
Figure imgf000095_0001
L a b 3として好ましくは、 式 [ I I I a ] 、 [ I I I b ] 、 [ I I I c ] ま たは [I I I e] であり、 より好ましくは、 式 [I I I b] 、 [I I I c] また は [I I I e] であり、 さらに好ましくは、 式 [ I I I c] または [I I I e] であり、 特に好ましくは、 式 [I I I c] または [I I I e] のシス体である。
Figure imgf000096_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。）
また、 U eの好ましい態様を有する式 [ I I I ] としては、 下記式が挙げられ る。
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。） , 一般式 [ I ] 、 [ I I ] (一般式 [ I I ' ] .および [ I I " ] を含む。 以下、 同 様） または [ I I I ] で表される化合物 （以下、 「本発明化合物」 ともいう） の 製薬上許容される塩とは、 本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいか なる塩でもよく、 例えば、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 無機塩基との塩、 有機 塩基との塩、 アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、 例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等との 塩が挙げられる。
有機酸との塩として、 例えば、 シユウ酸、 マレイン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァ スコルビン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン 酸等、 メダルミン酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アンモニゥム塩等が挙げられる。
有機塩基と 塩として、 例えば、 メチルァミン、 ジェチルァミン、 トリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノ ールァミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 ジ シクロへキシルァミン、 Ν， Ν—ジベンジルエチレンジァミン、 グァニジン、 ピ リジン、 ピコリン、 コリン、 シンコニン、 メグルミン等との塩が挙げられる。 アミノ酸との塩として、 例えば、 リジン、 アルギニン、 ァスパラギン酸、 グル タミン酸等との塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、 本発明化合物と、 無機塩基、 有機塩基、 無機酸、 有 機酸、 又はアミノ酸とを反応させることにより、 各々の塩を得ることができる。
「溶媒和物」 とは、 本発明化合物又はその製薬上許容される塩に、 溶媒の分子 が配位したものであり、水和物（含水物とも言う。） も包含される。溶媒和物は、 製薬上許容される溶媒和物が好ましく、 例えば、 本発明化合物の 1水和物、 1 2水和物、 2水和物、 ナトリウム塩の 1水和物、 1メタノー 和物、 1エタノー ル和物、 1ァセトニトリル和物、 2塩酸塩の 2 / 3エタノール和物等が挙げられ る。 自体公知の方法に従って、 その溶媒和物を得ることができる。
好ましくほ、 本発明式 [ I ] で表される化合物または製薬上許容される塩であ る。 .
また、 本発明化合物においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性 体として Ε体及び Ζ体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これら に基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが存在する。また、 軸不斉が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体が存在する。 場合によって は互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベての異性体及 びそれらの混合物が包含される。
' また、 本発明化合物は、 同位元素 （例えば、 3 H、 1 4 C、 3 5 S等） で標識され ていてもよい。
本発明においては、 本発明化合物のプロドラッグもまた、 有用な薬剤となり得 る。 「プロドラッグ」 とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与 された後、 例えば、 加水分解、 加溶媒分解、 又は、 生理的条件下で分解すること によって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらない複合体、 及び、 塩も考えられる。 プロ ドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部位へのターゲテイングのため に利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォ ール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。.
水酸基の修飾基として具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソブチリ ル基、 ビバロイル基、パルミ トイル基、ベンゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジメチルアミノメチルカルポニル基、 スルホ基、 ァラ ニル基、 フマリル基等が挙げられる。 また、 ナトリウム塩化した 3—力ルポキシ ベンゾィル基、 2—カルボキシェチルカルポニル基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 t e r t一ブチル基、 ビバロイルォ キシメチル基、 カルボキシメチル基、 ジメチルァミノメチル基、 1一 （ァセチル ォキシ） ェチル基、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 （イソプ 口ピルォキシカルボニルォキシ） ェチレ基、 1一 （シクロへキシルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル基、 カルボキシルメチル基、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソーノレ一 4ーィノレ） メチノレ基、 ベンジノレ基、 フエ二ノレ基、 o—トリノレ 基、 モルホリノェチル基、 N， N—ジェチルカルバモイルメチル基、 フタリジル 基等が挙げられる。
ァミノ基の修飾基として具体的には、 t e r t—ブチル基、 ドコサノィル基、 ピバロイノレメチルォキシ基、 ァラニル基、 へキシルカルバモイル基、 ペンチルカ ルバモイル基、 3—メチルチオ一 1一（ァセチルァミノ）プロピルカルボニル基、 1—スルホー 1一 （ 3—エトキシー 4—ヒ ドロキシフエニル） メチル基、 （ 5—メ チル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキール一 4—ィル） メチル基、 （5—メチル一 2 —ォキソ一 1 , 3—ジォキール一 4—ィル） メ トキシカルボニル基、 テトラヒ ド ロブラエル基、 ピロリジルメチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」 としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 シ ロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等の経口剤、 或いは外用剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 経 鼻剤、 経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
本発明医薬組成物は、 医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って、 本発明化合物又はその製薬上許容される塩、 或いはその溶媒和物を、 少なくとも 1種以上の医薬上許容される担体等と、 適宜、 適量混合等することによって、 製 造される。 該医薬組成物中の本発明化合物又はその製薬上許容される塩、 或いは その溶媒和物の含量は、 剤形、 投与量等により異なるが、 例えば、 組成物全体の 0 . 1乃至 1 0 0重量％である。
該 「医薬上許容される担体」 としては、 製剤素材として慣用の各種有機又は無 機担体物質が挙げられ、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 流 動化剤、 滑沢剤等、 或いは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」 としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビト ール、 トウモロコシデンプン、 デキストリン、 微結晶セルロース、 結晶セルロー ス、 カノレメロース、 力/レメロースカノレシゥム、 カノレボキシメチノレスターチナトリ ゥム、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壌剤」 としては、 例えば、 カルメロース、 カルメロースカルシゥ,ム、 カル メロースナトリウム、 力/レポキシメチノレスターチナトリウム、 クロス力ノレメロー スナトリウム、 クロスポビドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ド ロキシプロピルメチルセル口一ス、 結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」 としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロース、 ポビドン、 結晶セルロース、 白糖、 デキストリン、 デ ンプン、 ゼラチン、 カルメロースナトリウム、 アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」 としては、 例えば、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム '等が挙げられる。
「滑沢剤」 としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カル シゥム、 タルク等が挙げられる。
「溶剤」 としては、 例えば、 精製水、 エタノール、 プロピレングリコール、 マ クロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。 「溶解補助剤」 としては、例えば、プロピレングリコーノレ、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 タエ ン酸ナトリゥム等が挙げられる。
「懸濁化剤」 としては、 例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 カルメロース、 ヒ ド ロキシプロピノレセノレロース、 プロピレングリコーノレ、 ポビドン、 メチノレセノレロー ス、 モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」 としては、 例えば、 プドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウ ム、 D—マンニ トール等が挙げられる。
「緩衝剤」 としては、 例えば、 リン酸水素ナト.リウム、 酢酸ナトリウム、 炭酸 ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が挙げられる。
Γ無痛化剤」 としては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」 としては、例えば、パラォキシ安息香酸ェチル、 クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 デヒドロ酢酸ナトリウム、 ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」 としては、 例えば、 亜硫酸ナトリウム、 ァスコルビン酸等が挙げ られる。
「着色剤」 としては、 例えば、 食用色素 （例：食用赤色 2号若しくは 3号、 食 用黄色 4号若しくは 5号等）、 β—カロテン等が挙げられる。 ,
「甘味剤」 としては、 例えば、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二力 リウム、 アスパルテーム等が挙げられる。
本発明医薬組成物は、 ヒ トはもちろんのこと、 ヒ ト以外の哺乳動物 （例：マウ ス、 ラット、 ハムスター、 モノレモット、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 プタ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル等） に対しても、 経口的又は非経口的 （例：局所、 直腸、 静脈投与 等） 'に投与することができる。 投与量は、 投与対象、 疾患、 症状、 剤形、 投与ル ート等により異なるが、 例えば、 成人の〜患者 (体重：約 6 0 k g ) に経口投与 する場合の投与量は、 有効成分である本発明化合物として、 1日あたり、 通常約 l m g乃至 1 gの範囲である。 これらの量を 1回乃至数回に分けて投与すること ができる。
本発明化合物又はその製薬上許容される塩、 或いはその溶媒和物は、 優れた T A C E阻害作用を示すことにより、 T N F— αの生体内での産生を効果的に抑制 69519 することができる。 したがって、 本発明化合物又はその製薬上許容される塩、 或 いはその溶媒和物は、 TNF— αが関与する疾患、 例えば、 炎症性疾患 （例えば 関節リウマチ、 全身性特発性関節炎、 痛風、 変形性関節症、 腎炎、 炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎およびクローン病）、 COPD, 肝炎， 瞵炎， 膀胱炎， 脊髄炎）、 自己免疫疾患 （例えば全身性エリテマトーデス， 乾癬， 多発性硬化症， ベーチェ ット病）、 アレルギー性疾患 （例えば喘息、 アレルギー性鼻炎， 結膜炎）、 アトピ 一性疾患 （例えばアトピー性皮膚炎）、移植拒絶反応、移植片対宿主病、 心血管系 疾患、 再灌流障害、 感染性疾患 （例えば A I DS、 マラリア、 敗血症）、 骨粗しよ う症、 糖尿病、 高脂血症、 アルツハイマー病， 神経障害， 臓器線維化および悪性 腫瘍の予防または治療剤の有効成分となり得る。 特に本発明の化合物を含有する 医薬は関節リウマチ、 炎症性腸疾患 （I BD)、 腎炎の治療薬として期待される。 ここで、 「TACEを阻害する」 とは、 T AC Eとしての機能を特異的に阻害 してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、 例えば、 後述する試験例 1 の条件に基づいて、 TACEの機能を特異的に阻害することを意味する。 「TA CEを阻害する」 として、好ましくは、 「ヒ ト TACEを阻害する」である。 「T ACE阻害剤」 として、 好ましくは、 「ヒ ト TACE阻害剤」 である。
「TNF— a産生抑制」 とは、 生体内での TNF— a産生を低下させ,ることを 意味し、 好ましくは、 病態発症 '悪化による過剰な TNF— a産生を低下させる ことを意味する。
また、 本発明の一部の化合物は TACE阻害作用に高い選択性を有し、 MMP 14などの他のメタ口プロテアーゼに対する阻害活性は低いので、 MMP 14に 基づく筋骨格筋痛などの副作用が少ない薬剤となり得る。
また本発明の化合物は、 医薬品としての物性 （膜透過性など） に優れ、 経口吸 収性に優れている。 さらに本発明の化合物は、 案物代謝酵素 （CYP類等） の阻 害作用が弱く、 薬物間相互作用を生じにくい。
本発明化合物又はその製薬上許容される塩、 或いはその溶媒和物を、 医薬分野 で行われている一般的な方法で、 1剤又は複数の他の薬剤 （以下、 併用薬剤とも いう） と組み合わせて使用 （以下、 併用ともいう） することができる。
本発明化合物又はその製薬上許容される塩、 或いはその溶媒和物、 及び併用薬 剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象に対し、 配合剤として投与しても よいし、 両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。 また、 本発明 の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として 用いてもよい。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよ く、 投与対象、 疾患、 症状、 剤形、 投与ルート、 投与時間、 組み合わせ等により 適宜選択することができる。 併用薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 本発明化 合物又はその製薬上許容される塩、 或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わ されていればよい。
併用薬剤としては、 （1 )他の関節リウマチ治療薬、 （2 ) T A C E阻害剤等、 ( 3 ) 他の炎症性疾患 （例えば関節リウマチ、 全身性特発性関節炎、 痛風、 変形 性関節症、 腎炎、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎およびクローン病）、 C O P D , 肝 炎， 瞵炎， 膀胱炎， 脊髄炎）、 自己免疫疾患 （例えば全身性エリテマトーデス， 乾 癬， 多発性硬化症， ベーチェット病）、 アレルギー性疾患 （例えば喘息、 アレルギ 一性鼻炎，結膜炎）、ァトピー性疾患（例えばァトピー性皮膚炎）、移植拒絶反応、 移植片対宿主病、 心血管系疾患、 再灌流障害、 感染性疾患 （例えば A I D S、 マ ラリア、 敗血症）、 骨粗しょう症、 糖尿病、 高脂血症、 アルツハイマー病， 神経障 害， 臓器線維化および悪性腫瘍の治療薬が挙げられ、 これら 1乃至 3剤と本発明 化合物又はその製薬上許容される塩、 或いはその溶媒和物とを組み合わせて用い ることによって、 相乗効果または相加効果を期待する事ができる。
相乗効果または相加効果の期待できる他の関節リウマチ治療薬としては、 例え ば、
( 1 ) アスピリン、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 ジクロフエナク、 ァクタリ ット、 C O X— 2阻害薬 （例、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 バルデコキシブ 等） 等の非ステロイ ド性抗炎症薬 （N S A I D s ) ；
( 2 )金製剤：金チオリンゴ酸ナトリウム、ぺニシラミン、ヒドロキシクロ口キン、 スルフアサラジン等の遅効性抗リゥマチ薬；
( 3 ) プレドニゾロン等のコノレチコステロイド薬；
( 4 ) メ トトレキサート、 レフノレノミド、ァザチォプリン、シクロホスフアミ ド、 シクロスポリン、 タクロリムス等の免疫抑制薬； (5) エタネルセブト、 インフリキシマプ、 トシリズマプ、 BMS— 1 8866 7等の生物学的製剤；
(6) その他： T— 6 14
等が挙げられる。
等が挙げられる。
相乗効果または相加効果の期待できる他の TACE阻害剤としては、 例えば、 DPC— A 3808 8、 G I— 1 55 704 A、 I DDB 1 1 609, ァプラタス タツト （a p r a t a s t at) 、 BMS— 56 1 3 92、 GW3 333等が挙げ られる。
次に、 本発明を実施するために用いる本発明化合物の製造方法の一例を説明す る。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定きれるものではない。 本発明化合物を製造するに際し、 反応の順序は適宜変更し得る。 合理的と思われ る工程又は置換部位から反応を行えばよい。
本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保 護を行う、 各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を 行えばよい。
また、 本製法に記載はなくとも、 必要に応じて、 自体公知の官能基変,換反応、 例えば、 還元、 酸化、 アルキル化、エステル化、 ァシル化、加水分解、 アミ ド化、 スルホンアミド化、 ハロゲン化、 アルドール反応、 クライゼン縮合などの各種縮 合反応、各種求核置換反応、各種親電子置換反応、各種転位反応、ぺリ環状反応、 遷移金属触媒反応、 光延反応などの一つ以上 （以下、 単に 「側鎖変換反応」 と略 記する場合もある） を適宜組み合わせて行うことによって、 側鎖の変換を行って もよい。
各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離精製、 結晶化、 再結晶化、 シリカゲルクロマトグラフィー、 分取 HP LC等の慣用され る方法を適宜選択し、 また組み合わせて行えばよい。 場合によっては、 単離精製 せず次の工程に進むことができる。
化合物 [ I] は下記製法 1により、 製造される。
製法 1
Figure imgf000105_0001
(式中、 L b 1と L b 2は互いに反応して L bを形成し得る官能基を有する基を示 し、 他の記号は前記と同義である。 ）
L b 1と L b 2は互いに反応して L bを形成し得る官能基を有する基であり、例 えば、 が、 （1) — C (=θ) -N (R b a x) 一 L b a 1—または（2) —L b a 6-N (Rb a 2) 一 C (=0) 一 L b a 2— (各記号は前記と同義である。 ） のようなアミド結合を含む基である場合は、 一方が力ルポキシル基を含む基であ り、 他方がアミノ基を含む基であり ；
L bが、 （3) — S (=θ) 2— N (R b a 3) 一または（4) — N (R b a 4) 一 S (=0) 2— （各記号は前記と同義である。 ） のようなスルホンアミ ド結合を含 む基である場合は、一方がスルホニルハライド基であり、他方がアミノ基であり ； Lbが、 （5)— C (=0) 一 Lb a 3— （各記号は前記と同義である。 ） のような カルボニルを含む基である場合は、
L b 1が力ルポニル基またはシァノ基を含む基であり、 L b 2が求核置換基を含む 基、 あるいは
L b 1がカルボ二ル基を含む基であり、 L b 2が水素原子であり、 ；
13が（6) —3 (=0) 2-L b a 4- (各記号は前記と同義である。 ） のような スルホン結合を含む基である場合は、 L b 1がチオール基であり、 Lb 2がハロゲ ン原子等の脱離基を含む基であり ； 9
L bが（7) —N (R b a 5) -L b a 5- (各記号は前記と同義である。 ） のよう なァミノ結合を含む基である場合は、 L b 1がアミノ基を含む基であり、 L b 2が ホルミル基である ；
などの態様が挙げられる。
以下、 それぞれの態様について説明する。
製法 1— 1 (L bがアミ ド結合を含む基である場合）
化合物 [ I一 1] および化合物 [ 1—2] を、 溶媒中、 縮合剤および塩基の存 在下、 縮合させることにより化合物 [I] を得ることができる。
また、 カルボン酸を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライ ド とする （このとき触媒量のジメチルホルムアミ ドを加えてもよい。 ） 、 或いはク ロロ炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法により、 カルボ ン酸の反応性誘導体とし、 次いで、 塩基の存在下、 ァミンと反応させることによ り化合物 [ I] を得ることもできる。
溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 クロロホノレム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等 の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチル一 3— （3— ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 （WSC) 、 ジフエニルホスホ リルアジド （DPPA) 等が挙げられる。 必要に応じて、 N—ヒ ドロキシスクシ ンイミ ド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOB t ) 等を加えてもよい。 塩基としては、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチル ァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン等が挙 げられ、 好ましくはトリエチルァミンである。
製法 1— 1としては、 例えば、 下記スキーム
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
(上記式中、 P xは、 水素原子またはァミン保護基 （例、 t e r tープトキシカ ルポニル基 （B o c) 、 ベンジルォキシカルポニル基 （Z) 、 9—フルォレニル メ トキシカルボニル基 （Fmo c) 、 トリフルォロアセチル基 （TFA) など） を示し； P yは、 水酸基、 ハロゲン原子または一 O—カルボキシル保護基 （例、 メチル、 ェチル、 t e r t—プチルなどの低級アルキル基、 ベンジル等） を示し ； 他の記号は前記と同義である。 ）
P Xおよびノまたは P yが保護基である場合は、 自体公知の方法によって脱保 '護した後、 上記の方法に従って、 縮合反応を行えばよい。
製法 1一 2 (L bがスルホンアミ ド結合を含む基である場合）
化合物 [ I一 1] および化合物 [I一 2] を、 溶媒中、 塩基の存在下、 縮合さ せることにより化合物 [ I] を得ることができる。
溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセト-トリル、 THF、 クロ口ホル ム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。
塩基としては、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチル ァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン等が挙 げられ、 好ましくはトリエチルァミンである。
製法 1—3 (L bがカルボニルを含む基である場合）
化合物 [ I一 1] および化合物 [1—2] を、 溶媒中、 求核置換反応または求 電子置換反応に付すことにより化合物 [I ] を得ることができる。
求核置換反応はグリニャール型反応等により行うことができる。 その場合、 L b 1としてはクロロカルポニル基、 N—メ トキシ一 N—メチルカルバモイル基、 シァノ基などを含む基、 L b 2としては、 マグネシウム、 リチウムなどの有機金 属を含む基が挙げられる。 溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリ ル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独また は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは THFである。
求電子置換反応はルイス酸を用いるフリ一デル一クラフツ型反応等により行う ことができる。 その場合の L b 1としてはクロ口カルボニル基、 酸無水物等を含 む基が挙げられる。 ルイス酸としては、 塩化ァノレミニゥム、 塩化スズ、 ，3フッ化 ホウ素等が挙げられ、 好ましくは塩化アルミェゥムである。 溶媒としては、 ジメ チルホルムアミ ド、 ァセ トニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化 メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくはクロ口ホル ムである。
製法 1一 4 (L bがスルホン結合を含む基である場合）
化合物 [ 1— 1] および化合物 [I一 2] を、 溶媒中、 塩基の存在下、 縮合さ せることによりチォエーテルとした後、 酸化することにより化合物 [I ] を得る ことができる。
縮合に用いる溶媒としては、ジメチルホルムァミ ド、ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が 挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。
縮合に用いる塩基としては、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4 一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチル ァミン等が挙げられ、 好ましくはトリエチルァミンである。
酸化に用いる溶媒としては、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェ チル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくは クロロホゾレムである。
酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸、 ォキソン （登録商標） などが挙げら れる。
製法 1— 5 (L bがァミノ結合を含む基である場合)' .
化合物 [ I一 1] および化合物 [I一 2] を、 溶媒中、 還元的ァミノ化反応に 付すことにより化合物 [ I ] を得ることができる。
還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム等が挙げられ、 好ましくは水素化トリア セトキシホウ素ナトリゥムである。
溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホル ム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくは THF、 クロ口ホルムである。
化合物 [ I一 1] は、 下記製法 2で示される方法で製造できる。
製法 2
Figure imgf000110_0001
(式中、 P1はメチル、 ェチル、 t e r t—プチル、 ベンジルなどの水酸基の保 護基、 P2は t e r t—ブトキシカルボニル基 （B o c) 、 ベンジルォキシカル ボニル基 （Z) 、 9—フルォレニノレメ トキシカルボニル基 （Fmo c) 、 ト リフ ルォロアセチル基 （TFA) などのァミノ基の保護基、 P 3はメチル、 ェチル、 t e r t一プチル、 ベンジルなどのチオール基の保護基、 R f ' は Ci— 4アルキ ル、 その他の記号は前記と同義を示す。 ）
工程 2— 1
常法により、 化合物 1のカルボキシル基をアミ ド化することにより化合物 2を 得ることができる。
本工程において好ましい条件は、 化合物 1をクロ口ホルム、 塩化メチレン、 T HFなどの単独又は混合溶媒中、 塩化チォニル、 塩化ォキサリルなどで処理して 酸クロリ ドとした後に （このとき触媒量のジメチルホルムアミ ドを加えてもよ い。 ) 、 アンモニア水などで処理することである。
または、 縮合剤として、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （WS C) 、 ジフエニル ホスホリルアジド （DP PA) 等を用い、 必要に応じて、 N—ヒドロキシスクシ ンイミ ド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) 等の存在下に、 クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニ トリル、 THF、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 DMFなど の単独又は混合溶媒中、 必要により トリェチルァミン等の塩基存在下に、 アンモ ユア水、 あるいは塩化アンモニゥム、 硫酸アンモニゥム'などのアンモユウム塩と アミド化反応を行ってもよい。
工程 2— 2
化合物 2を溶媒中アルキル化剤と反応させた後、 化合物 10と反応させること により化合物 3を得ることができる。
溶媒としてはクロ口ホルム、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 トルエン、 ジォキサ ン、 THF、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の単独又は混合溶媒 が挙げられ、 好まじくはクロ口ホルム、 又は塩化メチレンである。 また,、 化合物 10との反応の際にはエタノール、 メタノール等の溶媒を加えてもよい。
アルキル化剤としてはジメチル硫酸、 メチルトリフラート、 トリメチノレオキソ 二ゥムテトラフルォロボレート、 ヨウ化メチル等が挙げられ、 好ましくはトリメ チルォキソニゥムテトラブルォロボレートである。
なお、 化合物 10との反応では、 反応条件によっては化合物 3の P1が除去さ れて、 R f が水素原子である化合物 [ 1— 1] を得ることができる。 例えば、 化 合物 1 0との反応をクロ口ホルム中加熱還流すると、 R f が水素原子である化合 物 [I一 1] が得られる。
工程 2— 3
化合物 3を溶媒中、酸と反応させることにより R f が水素原子である化合物 [ I 一 1] を得ることができる。
溶媒としては酢酸ェチル、 THF、 トルエン、 ジォキサン、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロパノール、 水等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは酢 酸ェチルである。
酸としては塩化水素、塩化ァセチル、 p -トルエンスルホン酸、硫酸、 リン酸、 臭化水素、 メタンスルホン酸等が挙げられ、 好ましくは塩化水素である。
工程 2— 4
常法により化合物 1のカルボキシル基を化合物 1 0とアミド化することにより 化合物 4を得ることができる。
例えば、 化合物 1および化合物 1 0を、 溶媒中、 縮合剤を用い、 必要に応じて 塩基の存在下、 縮合させることにより化合物 4を得ることができる。
また、 化合物 1を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライ ドと する （このとぎ触媒量のジメチルホルムアミ ドを加えてもよい。 ） 、 或いはクロ 口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法により、 カルボン 酸の反応性誘導体とし、 次いで、 必要に応じて塩基の存在下、 化合物 1 0と反応 させることにより化合物 4を得ることもできる。
溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホル ム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミドである。 ，
縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジィミ ド、 1—ェチルー 3— ( 3— ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (W S C ) 、 ジフエニルホスホ リルアジド （D P P A) 等が挙げられる。 必要に応じて、 N—ヒドロキシスクシ ンイミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （H O B t ) 等を加えてもよい。
W S Cおよび H O B tを組み合わせて用いる方法が好ましい。
塩基としては、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチル ァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジ ソプロピルェチルァミン等が挙 げられ、 好ましくはトリエチルァミンである。
工程 2— 5
化合物 4を溶媒中、酸と反応させることにより R f が水素原子である化合物 [ I 一 1 ] を得ることができる。
溶媒としては酢酸ェチル、 T H F、 トルエン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等 の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは T H Fあるいは無溶媒である。
酸としては塩化水素、 塩化ァセチル、 p— トルエンスルホン酸等が挙げられ、 好ましくは塩化ァセチルである。
工程 2— 6
常法により化合物 1のカルボキシル基を化合物 1 2とアミ ド化することにより 化合物 5を得ることができる。
工程 2— 6は、 上記工程 2— 4と同様の条件により行うことができ、 H O B t および W S Cを用いる方法が好ましい。
工程 2— 7
常法により化合物 5のアミン保護基 P 2を除去することにより化合物 6を得る ことができる。
例えば、 P 2が t e r t—ブトキシカルボニル基の場合、 酢酸ェチルあるいは ジォキサンなどの溶液中、 塩化水素—酢酸ェチル溶液あるいは塩化水素一 1， 4 —ジォキサン溶液で処理を行うか、 クロ口ホルムなどの溶液中、 トリフルォロ酢 酸で処理する等の方法を用い脱保護すればよいが、 本工程において好ましい条件 は塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理することである。
工程 2— 8 , 化合物 6を溶媒中、 二硫化炭素および塩基と反応させた後、 アルキル化剤と反 応させることにより化合物 7を得ることができる。
溶媒としてはメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 T H F , ジォキサ ン、 トルエン等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはメタノール'である。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 N— メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシ 'ド、 ナトリウムメ トキシド等が挙げられ、 好ましくは水酸化カリウムである。
アルキル化剤としてはジメチル硫酸、 メチルトリフラート、 トリメチルォキソ 二ゥムテトラフルォロポレート、 ヨウ化メチル等が挙げられ、 好ましくはョゥ化 メチルである。
ェ種 2— 9 常法により化合物 1のカルボキシル基を化合物 1 1とアミ ド化することにより 化合物 7を得ることができる。
工程 2— 9は、 上記工程 2— 4と同様の条件により行うことができ、 H O B t および W S Cを用いる方法が好ましい。
工程 2 - 1 0
化合物 7を溶媒中、 酸と反応させることにより化合物 8を得ることができる。 溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、 トルエン、酢酸ェチル、ァセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 DM F等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはトルエンである。 酸としては塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 塩化ァセチル、 一トルエンスルホン 酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは P—トルエンスルホン酸である。 工程 2— 1 1
化合物 8を溶媒中、 酸化剤と反応させることにより化合物 9を得ることができ る。
溶媒としてはクロ口ホルム、塩化メチレン、 トルエン、酢酸ェチル、アセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 D M F、 水等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはクロ口,ホルム、 又は塩化メチレンである。
酸化剤としてはメタクロ口過安息香酸、 ォキソン、 過酸化水素等が挙げられ、 好ましくはメタクロ口過安息香酸である。
工程 2— 1 2
化合物 9を溶媒中、 塩基と反応させることにより R f が水素原子である化合物 [ 1— 1 ] を得ることができる。
, 溶媒としてはジォキサン、 T H F , 水等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ま しくはジォキサンである。
塩基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力 リウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 N— メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシ ド、 ナトリウムメ トキシド等が挙げられ、 好ましくは水酸化ナトリウムである。 各ルートで得られた R f が水素原子である化合物 [ 1— 1 ] は、 常法によりチ アジアゾロン環をアルキル化してもよい。 例えば、 R f がメチル基の場合、 ジメ チルホルムアミ ド等の溶媒中、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 ヨウ化メチルと 反応させればよい。
化合物 [ 1— 2 ] は、 以下の製法 3によって製造することができる。
法 3
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工程 3—1 Ldy
14
Figure imgf000115_0002
15
工程 3-2
2 し cl Ue [ 1- 2 ]
(式中、 L d xと L d yは互いに反応して L dを形成し得る官能基を有する基を 示し、 丄 b Xは L b 2に変換可能な基を示し、.他の記号は前記と同義である。 ） 工程 3 - 1
L d Xと L d yは互いに反応して L dを形成し得る官能基を有する基であり、 例えば、 L dが、 エーテル結合を含む基である場合は、 一方が水酸基を含む基で あり、 他方がハロゲン原子等の脱離基を含む基であり ；
L dが、 ァミノ結合を含む基である場合は、 一方がアミノ基を含む基であり、 他 方がホルミル基またはハロゲン原子等の脱離基を含む基であり ；
L dが、 スルフイ ド結合、 スルホキシド結合またはスルホン結合を含む基である 場合は、 一方がチオール基を含む基であり、 他方がハロゲン原子等の脱離基を含 む基である ；
などの態様が挙げられる。
以下、 それぞれの態様について説明する。 9 製法 3— 1一 1 ( L dがエーテル結合を含む基である場合）
化合物 1 3および化合物 1 4を、 溶媒中、 塩基の存在下、 縮合させることによ り化合物 1 5を得ることができる。
溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホル ム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。
塩基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 N— メチルモノレホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシ ド、 ナトリウムメ トキシド等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
さらに光延反応を用いることにより化合物 1 3および化合物 1 4から化合物 1 5を得ることもできる。 具体的には、 化合物 1 3および化合物 1 4を溶媒中、 リ ン試薬およぴァゾ化合物と反応させる。
リン試薬として、 トリフエニルホスフィン、 ジフエニル （2—ピリジル） ホス フィン、 トリブチルホスフィン、トリ t e r t—ブチルホスフィン等が挙げられ、 好ましくはトリフエニルホスフィンである n
ァゾ化合物としてはジィソプロピルァゾジカルボキシラート、 ジェチルァゾジ カルポキシラート、 N , N , N ' , N ' —テ.トラメチルァゾジカルボキサミ ド、 1 , 1 ' 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン等が挙げられ、 好ましくはジィソ プロピルァゾジカルボキシラートである。
溶媒として T H F、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 酢 酸ェチル、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくは T H Fであ る。
製法 3— 1一 2 ( L dがァミノ結合を含む基である場合）
化合物 1 3および化合物 1 4を、 溶媒中、 還元的ァミノ化反応または N—アル キル化反応に付すことに化合物 1 5を得ることができる。
還元的ァミノ化反応の場合、 L d Xと L d yの一方がァミノ基を含む基であり、 他方がホルミル基を含む基であり、 化合物 1 3および化合物 1 4を、 溶媒中、 還 元剤の存在下に、 反応させることにより行うことができる。 還元剤としては、 水 素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリゥム等が挙げられ、 好ましくは水素化トリァセトキシホウ素ナトリ ゥムであり、 溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が 挙げられ、 好ましくはクロ口ホルムである。
N—アルキル化反応の場合、 L d Xと L d yの一方がァミノ基を含む基であり、 他方がハロゲン原子等の脱離基を含む基であり、化合物 1 3および化合物 1 4を、 溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。塩基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化カリゥム、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリゥムメ ト キシド等が挙げられ、 好ましくはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 炭酸カリウムであり、 溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 トルェ ン、酢酸ェチル、 ァセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 D M F等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好 ましくは T H F、 D M Fである。
製法 3— 1— 3 ( L dがスルフイ ド結合、 スルホキシド結合またはスル,ホン結合 を含む基である場合） '
化合物 1 3および化合物 1 4を、 溶媒中、 塩基の存在下、 縮合させることによ りチォエーテルとした後、 必要に応じて酸化することにより化合物 1 5を得るこ とができる。
縮合に用いる溶媒としては、ジメチルホルムアミ ド、ァセトュトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が 挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。
縮合に用いる塩基としては、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4 - (ジメチルァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチル ァミン等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
酸化に用いる溶媒としては、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げら れ、 好ましくは塩化メチレンである。
酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸、 ォキソン （登録商標） 、 過酸化水素 などが挙げられ、 好ましくは m—クロ口過安息香酸である。
工程 3— 2
L b Xは L b 2に変換可能な基であり、 例えば、
L b Xがエステル基である場合は、 化合物 1 5を、 メタノール、 エタノール等の 溶媒中で、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の塩基と反応させて加水分解す ることにより L b 2がカルボキシル基である化合物 [ I—2 ]を得ることができ、 L b Xがスルホン酸基である場合は、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル等と反応さ せることにより （このとき触媒量のジメチルホルムアミ ドを加えてもよい。 ） 、 L b 2がクロロスルホニル基である化合物 [ 1 — 2 ] を得ることができる。
製法 2の原料である化合物 1およぴ製法 3の原料である化合物 1 3および 1 4 は、 アミノ酸類などの入手可能な試薬をそのまま用いるか、 あるいは保護、 脱保 護、 あるいは、 側鎖変換反応の一つ以上を組み合わせて行うことにより適宜官能 基の変換を行い、 調製することができる。
また、 化合物 1の好ましい 様の一つである化合物 1 Aは下記製法 4によって 製造できる。 化合物 1 Aは、 上記製法 1、 製法 2にしたがって、 本発明化合物の 好ましい態様の一つである下記式 [ I 一 3 ] で表される化合物に導くことができ る。
製法 4
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0003
【1-3】
(式中、 111ぉょぴ1 2は、 それぞれ R a b R a b 2であるカ またはそれらに 変換可能な基であり、 あるいは R1および R 2は一緒になつて環 J 1を形成しても よく、 P 4は低級アルキル基などのカルボン酸の保護基を示し、 P it e r t— ブトキシカルポニル （B o c) 、 ベンジルォキシカルポニル （Z) 、 9一フルォ レニルメ トキシカルボニル （Fmo c) 、 トリフルォロアセチル （TFA) など のァミノ基の保護基を示し、 Lb yは力ルポニル、 スルホニル、 メチレ,ンなど L bの一部を形成するユニットを示す。 ）
工程 4 - 1
化合物 1 6を溶媒中、 塩基存在下、 ハロゲン原子などの脱離基を持つ化合物と 反応させることにより化合物 1 7を得ることができる。 また、 分子内に二つの脱 離基を持つ化合物を反応させることにより、 R1および R 2は一緒になつて環 J 1 を形成する態様とすることもできる。
溶媒としてはクロ口ホルム、塩化メチレン、 ルエン、酢酸ェチル、ァセトン、 ァセトニトリル、 THF、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 DMF等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはアセトンである。 塩基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力 リウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 N— メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシ ド、 ナトリウムメ トキシド等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
工程 4一 2
常法により化合物 1 7の二トリル基を還元することにより化合物 1 8を得るこ とができる。
例えば、 化合物 1 7を、 メタノールなどの溶媒中、 酸化白金などの触媒の存在 下、 水素添加反応を行うことにより、 化合物 1 8を得ることができる。
工程 4一 3
常法により化合物 1 8のァミノ基に保護基を導入することにより化合物 1 9を 得ることができる。 保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えば よい。
例えば P 5がべンジルォキシカルボニル基である場合、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセ トン、 ァセ トュトリル、 T H F、 ジォキサ ン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 D M F、 水等の単独又は混合 溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 N—メチルモ ノレホリン、 ジイソプロピルェチノレアミ 、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナト リウムメ トキシド等の塩基の存在下、 クロロギ酸べンジルなどで処理をすればよ レ、が、本工程において好ましい条件は T H F—水中、炭酸水素ナトリゥム存在下、 クロロギ酸ベンジルで処理するか、 クロ口ホルム中、 トリェチルァミン存在下、 クロロギ酸ベンジルで処理することである。
工程 4一 4
常法により化合物 1 9の P 4を除去することにより化合物 1 Aを得ることがで きる。 脱保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。 例えば P 4が t e r t—ブチル基の場合、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 トル ェン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール、 DM F等の単独又は混合溶媒中、 酸で処理 をすればよく、 好ましい条件は、 クロ口ホルム中トリフルォロ酢酸で処理するか 塩化水素一ジォキサン溶液で処理することである。
また、 P 4がメチル、 ェチル等である場合、 一般的な塩基を用いた加水分解反 応によりカルボン酸へと導くことができるが、 その場合の好ましい条件は、 アル コールなどの溶媒中で水酸化ナトリゥムなどの塩基で処理することである。
また、 化合物 1の他の好ましい態様の一つである化合物 1 Bは下記製法 5によ つて製造できる。 化合物 1 Bは、 上記製法 1、 製法 2にしたがって、 本発明化合 物の好ましい態様のひとつである下記式 〔1—4] で表される化合物に導くこと ができる。
製法 5
製法 5
Figure imgf000121_0001
(式中、 R3は、 それぞれ R a a R a a 2 R a b 1または R a b 2であるカ またはそれらに変換可能な基であり、 R4および R5は R a b3または R a b4であ るカ またはそれらに変換可能な基であり、 あるいは R3と R4および R3と R5 は一緒になつて環 J 2を形成してもよく、 R 4と R 5は一緒になつて環 J 1を形成し てもよい。 P 6は低級アルキル基、 ベンジルなどのカルボン酸の保護基を示し、 P 7はベンジル、 フエネチルなどのァミノ基の保護基を示し、 P^ t e r t—7' トキシカルポニル （B o c) 、 ベンジルォキシカルポニル (Z) 9—フルォレ ニルメ トキシカルボニル （Fmo c) 、 トリフルォロアセチル （TFA) などの ァシル系のアミノ基の保護基を示し、 L b yは力ルポニル、 スルホニル、 メチレ ンなど L bの一部を形成するユニットを示す。 ） 工程 5— 1
化合物 2 0を溶媒中、 化合物 2 4と反応させることにより化合物 2 1を得るこ とができる。
溶媒としてはメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 トルエン等の単独 又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはメタノールである。
工程 5— 2
常法 より化合物 2 1の P 7を除去することにより化合物 2 2を得ることがで さる。
例えば、 P 7がべンジル基の場合、 一般的な水素添加反応により、 P 7を除去す ることができるが、 溶媒として好ましいのは、 メタノールであり、 触媒として好 ましいのは水酸化パラジウムである。 また、 添加物として塩酸を加えても良い。 工程 5— 3
常法により化合物 2 2のァミノ基に保護基を導入することにより化合物 2 3を 得ることができる。 工程 5— 3は、 上記工程 4一 3と同様に行うことができる。 工程 5— 4
常法により化合物 2 3の P 6を除去することにより化合物 1 Bを得ることがで きる。 工程 5— 4は、 上記工程 4一 4と同様に行うことができる。 ， また、 化合物 1の他の好ましい態様の一つである化合物 1 Cは下記製法 6によ つて製造できる。 化合物 1 Cは、 上記製法 1、 製法 2にしたがって、 本発明化合 物の好ましい態様のひとつである下記式 [ 1— 5 ] で表される化合物に導くこと ができる。
製法 6_
製法 6
Figure imgf000123_0001
1C [1-5】
(式中、 R6は、 それぞれ R a b 1または R a b 2である力、 またはそれらに変換 可能な基であり、 R7は R a b 3または R a b 4である力、 またはそれらに変換可 能な基であり、 あるいは R6 R7は一緒になつて環 J 2を形成してもよく、 P9 は低級アルキル基、ベンジルなどのカルボン酸の保護基を示し、 P 1 °は^ンジル、 フエネチルなどのァミノ基の保護基を示し、
Figure imgf000123_0002
e r t一ブトキシカルボ二 ル （B o c) 、 ベンジルォキシカルボニル (Z) 、 9—フルォレニルメ トキシカ ルポニル （Fmo c) 、 トリフルォロアセチル （TFA) などのァシル系のアミ ノ基の保護基を示し、 他の記号は前記と同義を示す。 ）
工程 6— 1
化合物 25を溶媒中、 触媒の存在下、 化合物 24と反応させることにより化合 物 26を得ることができる。
溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、 トルエン、酢酸ェチル、ァセトン、 ァセトニトリル、 THF、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 DMF等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはトルエンである。 触媒としては、 イツ トリビゥムトリフラート、 p-トルエンスルホン酸、 メタン スルホン酸等が挙げられ、 好ましくはィットリビゥムトリフラートである。 工程 6— 2
化合物 2 6を溶媒中、 還元剤と反応させることにより化合物 2 7を得ることが できる。
溶媒としては、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 酢酸、 塩化メチレン等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはァセトニトリルと酢 酸である。
還元剤としては、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナト リウム等が挙げられ、 また、 上記工程 5— 2と同様の水素添加反応を行っても良 い。 好ましくは水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥムを用いる方法である。 工程 6— 3
常法により化合物 2 7の P 1 0を除去することにより化合物 2 8を得ることが できる。
工程 6— 3は、 上記工程 5— 2と同様に行うことができる。
工程 6— 4
常法により化合物 2 8のァミノ基に保護基を導入することにより化合物 2 9を 得ることができる。 工程 6— 4は、 上記工程 4ー 3と同様に行うことができる。 工程 6— 5 , 常法により化合物 2 9の P 9を除去することにより化合物 1 Cを得ることがで きる。 工程 6— 5は、 上記工程 4一 4と同様に行うことができる。
さらに、 本発明の好ましい態様を、 下記スキーム A、 B、 C、 D、 Eおよび F について説明する。
スキーム A
化合物 1の好ましい態様である下記式 5 aで表される化合物は、 下記スキーム Aにより製造される。
Figure imgf000125_0001
(式中、 P12はメチル、 工チル、 t e r t—プチル、 ベンジル等の力ルポン酸保 護基、 P13、 P 14は t e r t—ブトキシカルポニル （B o c ) 、 ベンジルォキシ カルポニル (Z) 、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル （Fmo c) 、 トリフ ルォロアセチル （TFA) 等のアミン保護基である。 R8〜R15はカルボキシル 基、 ヒ ドロキシメチル、 アミノメチル等の R a b R a b 2、 R a b 3または R a b 4に相当する置換基であり、 または側鎖変換反応により当該置換基に変換可 能な基であってもよく、 あるいは互いに結合して環 J 環 J 2または環 J 3を形 成することもできる。 L a aは単結合、 置換されてもよいメチレン等の,リンカ一 を、 L a cは単結合、 置換されてもよいメチ.レン等のリンカ一を示す。 ） 工程 A— 1、 A— 5
常法により化合物 1 aあるいは化合物 4 aの P 12を除去することにより化合 物 2 aあるいは化合物 5 aを得ることができる。 脱保護反応は、 採用ざれる保護 基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えば、 ？ 12が e r t一ブチル基の場合、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ト ルェン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 THF、 ジォキサン、 メタノ ール、 エタノール、 イソプロパノール、 DMF、 水の単独又は混合溶媒中、 酸で 処理をすればよい。 その場合の好ましい条件は、 クロ口ホルム中、 トリフルォロ 酢酸で処理するか、 塩化水素一ジォキサン溶液で処理することである。
また、 P 12がメチル、 ェチル等である場合、 一般的な塩基を用いた加水分解反 応によりカルボン酸へと導くことができるが、 その場合の好ましい条件は、 アル コール溶媒中で水酸化ナトリゥムなどの塩基で処理することである。
工程 A— 2、 A— 3
常法により化合物 1 aあるいは化合物 2 aのアミノ基に保護基 P 1 3を導入す ることにより化合物 3 aあるいは化合物 5 aを得ることができる。 保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばょ 、。
例えば P 1 3がべンジルォキシカルボニル基である場合、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセ トン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサ ン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 D M F、 水等の単独又は混合 溶媒中、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 N—メチルモ ルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナト リウムメ トキシド等の塩基の存在下、 クロロギ酸べンジルなどで処理をすればよ い。
本工程において好ましい条件は T H F—水、 ジォキサン一水、 あるいは酢酸ェ チルー水中、 炭酸水素ナトリウムあるいは水酸化ナトリウム存在下、 クロロギ酸 ベンジルで処理する力、 クロ口ホルム中、 トリェチルァミン存在下、 クロロギ酸 ベンジルで処理することである。 ,
工程 A— 4
R 8〜R 1 1に応じて適宜側鎖変換反応を行い、化合物 4 aを得ることができる。 たとえば R 8〜R 1 1が力ルポキシル基の場合、 常法により還元を行い、 アルコー ルへと導くことができる。 また、 R s R 1 1がアルコールの場合、 光延反応等を 用いてァミノ基の導入を行うことができる。
工程 A— 6
常法により化合物 6 aの P 1 4を除去することにより化合物 2 aを得ることが できる。 脱保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。 例えば P 1 4がべンジルォキシカルボニル基である場合、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセ トニトリル、 T H F、 ジォキサ ン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 D M F等の単独又は混合溶媒 中、 パラジウム炭素、 酸化白金、 水酸化パラジウム等の触媒の存在下、 水素添加 反応を行うか、 あるいは酢酸等の単独又は混合溶媒中、 酸で処理をすればよい。 ベンジルォキシカルボュル基の場合の好ましい条件は臭化水素の酢酸溶液で処理 することである。
また、 1 4が 6 で tープトキシカルポニル基である場合、 クロ口ホルム、 T
H F、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 水等の単独又は混合溶媒中、 酸で処理をすれば よい。 t e r t—ブトキシカルボニル基の場合の好ましい条件は、 クロ口ホルム 中、 トリフルォロ酢酸で処理するカ 塩化水素一ジォキサン溶液で処理すること である。
スキーム B
化合物 [ I一 1 ] の好ましい態様である下記式 1 5 bで表される化合物は、 下
Figure imgf000127_0001
(式中、 P 1 5はメチル、 ェチル、 t e r t—プチル、 ベンジル等のアルコールあ るいはチオールの保護基、 ？1 6は e r t一ブトキシカルポニル （B o c ) 、 ベ ンジルォキシカルポニル （Z ) 、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル ( F m o c ) 、 トリフルォロアセチル （T F A) 等のアミン保護基である。 R 1 6はべンジ ル、 アルコキシカルポニルアルキル等の R b a 2、 R b a 4または R b a 5相当す る置換基であり、 後に側鎖変換反応により当該置換基に変換し得る基であっても よく、 または後に除去可能な基であってもよい。 その他の記号は前記と同義であ る。 ）
工程 B— 1
常法により化合物 5 aのカルボキシル基をアミ ド化することにより 7 bを得る ことができる。 工程 B— 1は、 上記工程 2— 1と同様に行うことができる。
工程 B— 2
化合物 7 bを溶媒中アルキル化剤と反応させた後、 化合物 1 6 bと反応させる ことにより化合物 8 bあるいは 1 5 bを得ることができる。
工程 B— 2は、 上記工程 2— 2と同様に行うことができる。
工程 B— 3
化合物 8 bを溶媒中、 酸と反応させることにより化合物 1 5 bを得る,ことがで さる。 .
工程 B— 3は、 上記工程 2— 3と同様に行うことができる。
工程 B— 4
常法により化合物 5 aの力ルポキシル基を化合物 1 6 bとアミ ド化することに より化合物 9 bを得ることができる。
工程 B— 4は、 上記工程 2— 4と同様に行うことができる。
工程 B— 5
化合物 9 bを溶媒中、 酸と反応させることにより化合物 1 5 bを得ることがで さる。
工程 B— 5は、 上記工程 2— 5と同様に行うことができる。
工程 B— 6
常法により化合物 5 aのカルボキシル基をアミ ド化することにより化合物 1 0 bを得ることができる。
工程 B— 6は、 上記工程 2— 6と同様に行うことができる。
工程 B— 7
常法により化合物 1 0 bのァミン保護基 P 1 6を除去することにより、化合物 1 l bを得ることができる。
工程 B— 7は、 上記工程 2— 7と同様に行うことができる。
工程 B— 8
化合物 1 l bを溶媒中、 二硫化炭素および塩基と反^させた後、 アルキル化剤 と反応させることにより化合物 1 2 bを得ることができる。
工程 B— 8は、 上記工程 2— 8と同様に行うことができる。
工程 B - 9
常法により化合物 5 aのカルボキシル基を化合物 1 7 bとアミ ド化することに より化合物 1 2 bを得ることができる。
工程 B— 9は、 上記工程 2— 9と同様に行うことができる。
工程 B - 1 0
化合物 1 2 bを溶媒中、 酸と反応させることにより化合物 1 3 bを得ることが できる。 ■
工程 B— 1 0は、 上記工程 2— 1 0と同様に行うことができる。
工程 B— 1 1
化合物 1 3 bを溶媒中、 酸化剤と反応させた後に、 溶媒中、 塩基を反応させる ことにより化合物 1 5 bを得ることができる。
工程 B— 1 1は、上記工程 2— 1 1および 2— 1 2と同様に行うことができる。 工程 B— 1 2
化合物 1 3 bを溶媒中塩基存在下適当な脱離基を持つ化合物と反応させること により化合物 1 4 bを得ることができる。
例えば、 R 1 6がべンジル基の場合、 ベンジルプロミ ドと反応させるとよい。 その場合、 溶媒としてはジメチルホルムアミ ド、 T H F、 ジォキサン等の単独 又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは T H Fである。
塩基として好ましくは水素化ナトリゥムである。 工程 B— 1 3
工程 B— 1 1と同様の手法により化合物 1 4 bから化合物 1 5 bを得ることが できる。
スキーム C
化合物 [ I ] の好ましい態様である下記式 2 0 c、 2 1 c、 2 2 cまたは 2 3 cで表される化合物は、 下記スキーム Cにより製造される。
ス ーム C
Figure imgf000131_0001
(式中、 L b xは、 カルボキシル、 クロロスルホニル、 ホルミル等の L b 2に相 当する基である。
Figure imgf000131_0002
Rb &4または1 a 5相当する置換基であり、 R 16から側鎖変換反応により当該置換基に変換される基であってもよい。 R18 〜R21は、 それぞれ R12~R15から側鎖変換反応により変換される基であって、 R a b \ R a b 2、 R a b 3または R a b 4に相当する置換基であり、 または互い に結合して環 J 1 環 J 2または環 J 3を形成することもできる。 R 2 2は R f に相 当する。 その他の記号は前記と同義である。 ）
工程 C— 1
常法により化合物 1 5 bの P 1 3を除去することにより化合物 1 8 cを得るこ とができる。
工程 C— 1は、 上記工程 A— 6と同様に行うことができる。
工程 C一 2
化合物 1 8 cと化合物 1 9 cを反応させることにより化合物 2 0 cを得ること ができる。
工程 C— 2は、 上記の製法 1一 1、 製法 1— 2、 または製法 1一 5と同様に行 うことができる。
工程 C— 3
R 1 2〜R 1 5に応じて適宜側鎖変換反応を行い、化合物 2 1 cを得ることができ る。
例えば R 1 2〜R 1 5上にカルボキシル基がある場合、常法によりアミ ド化を行い、 アミドへと導くことができる。 ，
アミ ド化の場合、 例えば、 化合物 2 0 cを、 溶媒中、 縮合剤を用い、 必要に応 じて塩基の存在下、 ァミン化合物と縮合させることにより化合物 2 1 cを得るこ とができる。
また、 化合物 2 0 cを塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライ ドとする （このとき触媒量のジメチルホルムアミ ドを加えてもよい。 ） 、 或いは クロロ炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法により、 カル ボン酸の反応性誘導体とし、 次いで、 必要に応じて塩基の存在下、 ァミン化合物 と反応させることにより化合物 2 1 cを得ることもできる。
溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホル ム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の単独または混合溶媒が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。
縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジィミド、 1ーェチルー 3— ( 3— ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 (WS C) 、 ジブェニルホスホ リルアジド （DPPA) 等が挙げられる。 必要に応じて、 N—ヒ ドロキシスクシ ンイミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) 等を加えてもよい。 WS Cおよび HOB tを組み合わせて用いる方法が好ましい。
塩基としては、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチル ァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン等が挙 げられ、 好ましくはトリエチルァミンである。
工程 C一 4
化合物 2 1 cを溶媒中、 塩基存在下適当な脱離基を持つ化合物と反応させるこ とにより化合物 22 cを得ることができる。
例えば、 R 22がメチル基の場合、 ヨウ化メチルと反応させるとよい。
溶媒としてはクロ口ホルム、塩化メチレン、 トノレェン、酢酸ェチル、アセ トン、 ァセトニトリル、 THF、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 DMF等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは DMFである。 塩基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 N— メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルアミン、 カリ ウム t e r t—,プトキシ ド、 ナトリウムメ トキシド等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。 工程 C— 5
R 16に応じて適宜側鎖変換反応を行い、 化合物 23 cを得ることができる。 例えば、 R 16上にエステル基がある場合、 一般的な塩基を用いた加水分解反応 によりカルボン酸へと導くことができる。 その場合の溶媒として好ましいのはァ ルコール溶媒で、 塩基としては水酸化ナトリゥムである。
スキーム D
化合物 1の好ましい態様である下記式 27 dで表される化合物は、 下記スキー ム Dにより製造される。
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
(式中、 P17、 P 19は t e r t—プトキシカルボュル （B o c) 、 ベンジルォキ シカノレポ二ノレ (Z) 、 9ーフノレオレニノレメ トキシカノレポ二ノレ （Fmo c) 、 トリ フルォロアセチル （TFA) 等のアミン保護基である。 P 18はメチル、 ェチル、 t e r t一プチル、 ベンジル等のカルボン酸保護基である。 その他の記号は前記 と同義である。 ）
P17、 P 19は互いに異なるァミン保護基で、異なる条件で脱保護できる態様が 好ましい。 好ましくは、 P 17が t e r t—ブトキシカルボニル等であり、 P 19 がペンジノレオキシカノレボニル等である。 ,
また、 上記式中、
Figure imgf000134_0003
の部分は、 下記式
Figure imgf000134_0004
などのいずれの も包含するものであり えば 以下の態様が挙げられる。
Figure imgf000135_0001
また、 本反応様式は下記式等にも利用できるものである
Figure imgf000135_0002
例えば、 以下の態様が挙げられる,
Figure imgf000135_0003
常法により化合物 2 4 dあるいは化合物 2 6 dの P 1 8を除去することにより 化合物 2 5 dあるいは化合物 2 7 dを得ることができる。
脱保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
工程 D— 2、 D— 4は、 上記工程 A— 1、 A— 5と同様に行うことができる。 工程 D— 2、 D— 3
常法により化合物 2 4 dあるいは化合物 2 5 dに保護基を導入することにより 化合物 2 6 dあるいは化合物 2 7 dを得ることができる。
保護基の導入反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよく、 上 記工程 A— 2、 A— 3と同様に行うことができる。
例えば P 1 9がべンジルォキシカルボニル基である場合、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセ トン、 ァセ トニトリル、 T H F、 ジォキサ ン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 D M F、 水等の単独又は混合 溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン、 N—メチルモ ルホリン、 ジィソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナト リウムメ トキシド等の塩基の存在下、 クロロギ酸べンジルなどで処理をすればよ い。
本工程において好ましい条件はジォキサン一水、 あるいは酢酸ェチルー水中、 炭酸水素ナトリゥムあるいは水酸化ナトリゥム存在下、 クロロギ酸べンジルで処 理することである。
スキーム E
化合物 [ I— 1 ] の好ましい態様である下記式 3 0 e、 3 1 e、 3 2 eまたは 3 5 eで表される化合物は、 下記スキーム Eにより製造される。
Figure imgf000137_0001
(式中、 R 2 3はグループ Aから選ばれる適当な置換基である。 他の置換基は前記 と同義である。 ）
工程 E— 1
常法により化合物 2 7 dのカルボキシル基をアミド化することにより 2 8 eを 得ることができる。 工程 E _ lは、 上記工程 2— 1と同様に行うことができる。
工程 E— 2
化合物 2 8 eをアルキル化剤と反応させた後、 化合物 1 6 bと反応させること により化合物 2 9 eを得ることができる。
ェ @ E— 2は、 上記工程 2— 2と同様に行うことができる。
工程 E— 3
化合物 2 9 eを溶媒中、 酸と反応させることにより P 1 5、 P 1 7を除去し、 化合 物 3 0 eを得ることができる。
溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、 トルエン、酢酸ェチル、ァセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 D M F等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは酢酸ェチルである。 酸としては塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 塩化ァセチル、 p—トルエンスルホン 酸、 メタンスルホン酸等が挙げられ、 好ましくは塩化水素である。
工程 E— 4
化合物 3 0 eのァミノ基に適宜側鎖変換反応を行って、 官能基を導入すること により化合物 3 1 eを得ることができる。
例えば、 化合物 3 0 eを溶媒中、 アルデヒ ドまたはケトンと還元剤存在下反応 させることによりアルキル化を行うことができる。
その場合、溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、 トルエン、酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール、 D M F等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは T H Fで ある。 還元剤としては水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナ トリゥム等が挙げられ、 好ましくは水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥムであ る。
工程 E— 5
化合物 3 1 eの P 1 9を除去することにより、化合物 3 2 eを得ることができる。 工程 E— 5は、 上記工程 A— 6と同様に行うことができる。
本工程で好ましい条件は臭化水素の酢酸溶液で処理することである。
工程 E— 6 常法により化合物 2 7 dのカルボキシル基を化合物 1 7 bとアミ ド化すること により化合物 3 3 eを得ることができる。
工程 E— 6は、 上記工程 2— 9と同様に行うことができる。
工程 E— 7
化合物 3 3 eを溶媒中、 酸と反応させることにより化合物 3 4 eを得ることが できる。
工程 E— 7は、 上記工程 2— 1 0と同様に行うことができる。
工程 E— 8
化合物 3 4 eを溶媒中、 酸化剤と反応させて得られるスルホンと塩基を反応さ せることにより化合物 3 5 eを得ることができる。
工程 E— 8は、 上記工程 2— 1 1および 2— 1 2と同様 行うことができる。 工程 E— 9
常法により化合物 3 5 eのァミン保護基 P 1 7を除去することにより化合物 3 0 eを得ることができる。
例えば、 P 1 7が t e r t一ブトキシカルボニル基の場合、 酢酸ェチルあるいは ジォキサンなどの溶液中、 塩化水素—酢酸ェチル溶液あるいは塩化水素一 1， 4 —ジォキサン溶液で処理を行う力 クロ口ホルムなどの溶液中、 トリフルォロ酢 酸で処理する等の方法を用い脱保護すればよいが、 本工程において好ましい条件 は塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理することである。
工程 E - 1 0
化合物 3 4 eを溶媒中、 酸化剤と反応させることにより化合物 3 6 eを得るこ とができる。
工程 E— 1 0は、 上記工程 2— 1 1と同様に行うことができる。
工程 E— 1 1
常法により化合物 3 6 eのァミン保護基 P 1 7を除去することにより化合物 3 7 eを得ることができる。
工程 E— 1 1は、 上記工程 E— 9と同様に行うことができる。
工程 E _ 1 2
工程 E— 4と同様にして、化合物 3 7 eのァミノ基に適宜側鎖変換反応を行い、 官能基を導入することにより化合物 3 8 eを得ることができる。
例えば、 化合物 3 7 eを溶媒中、 塩基存在下適当な脱離基を持つ化合物と反応 させることによりアルキル化を行うことができる。
その場合、溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、 トルエン、酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール、 D M F等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくは D M Fで ある。 塩基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸 化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— ( メチルァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—ブト キシド、 ナトリウムメ トキシド等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。 工程 E— 1 3
化合物 3 8 eを溶媒中、 塩基と反応させることにより化合物 3 1 eを得ること ができる。
工程 E— 1 3は、 上記工程 2— 1 2と同様に行うことができる。
スキーム F
化合物 [ I ] の好ましい態様である下記式 3 9 f で表される化合物は、 下記ス キーム Fにより製造される。
スキーム F
Figure imgf000141_0001
F-4
Figure imgf000141_0002
(式中、 P20、 P21は t e r t—ブトキシカルボ-ル （B o c) 、 ベンジルォキ シカノレポ二ノレ (Z) 、 9—フルォレニノレメ トキシカノレポ-ル （Fmo c) 、 トリ フルォロアセチル （TFA) 等のアミン保護基である。 他の記号は前記と同義で ある。 ）
P 2 °、 P 2 1は互いに異なるァミン保護基で、異なる条件で脱保護できる態様が 好ましい。 好ましくは、 P 2。がトリフルォロアセチル等であり、 卩2 1が 1： 6 ]： 1 ープトキシカルボニル等である。
工程 F— 1
化合物 3 0 eに保護基を導入することにより化合物 3 3 f を得ることができる。 保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えば、 P 2 0力 Sトリフロロァセチル基の場合、化合物 3 0 eを、クロロホルム、 塩化メチレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジ ォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 DM F等の単独又は混 合溶媒等の溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチ ルァミノ） ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン等の 塩基の存在下、 トリフロロ酢酸無水物等で処理をすればよいが、 本工程において 好ましい溶媒はジォキサンであり、 好ましい塩基はピリジンである。
工程 F - 2
化合物 3 3 f の P 1 9を除去することにより化合物 3 4 f を得ることができる。 脱保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよく、 上記工程
A— 6とと同様に行うことができる。
例えば、 P 1 9がべンジルォキシカルボエル基の場合、 好ましい条件は臭化水素 の酢酸溶液で処理することである。
工程 F— 3
化合物 3 4 f と化合物 1 9 cを反応させることにより化合物 3 5 f を得ること ができる。 ·
工程 F— 3は、 上記の製法 1— 1、 製法 1一 2、 または製法 1— 5と同様に行 'うことができる。
工程 F— 4
化合物 3 5 f のァミン保護基 P 2 Gを除去することにより化合物 3 6 f を得る ことができる。
脱保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。 例えば、 P2。がトリフロロァセチル基の場合、化合物 3 5 f を、クロロホルム、 塩化メチレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 THF、 ジ ォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 DMF等の単独又は混 合溶媒等の溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化 カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 N —メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 カリウム t e r t—プトキ シド、 ナトリウムメ トキシド、 アンモニア等の塩基で処理をすればよいが、 本ェ 程において好ましい溶媒はメタノールであり、 好ましい塩基は炭酸力リゥムであ る。
工程 F— 5
常法により化合物 36 f に保護基を導入することによりチアジアゾロン環上お よび窒素原子上に P 21を導入した化合物 37 f を得ることができる。
保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えば、 P21が t e r t—ブトキシカルボニル基の場合、 クロ口ホルム、 塩化 メチレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 THF、 ジォキ サン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 DMF等の単独又は混合溶 媒等の溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン、 N—メ チルモルホリン、ジィソプロピルェチルァミン、力リウム t e r t—プトキシド、 ナトリウムメ トキシド等の塩基の存在下または非存在下、 ジー t e r t—プチル ジカルボナートなどで処理すればよいが、 本工程において好ましい溶媒はァセト 二トリルである。
工程 F— 6
常法により化合物 3 7 f の P 21を除去することにより化合物 3 8 f を得るこ とができる。
脱保護反応は、 採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えば、 P21が t e r t—ブトキシカルボニル基の場合、 酢酸ェチルあるいは ジォキサンなどの溶液中、 塩化水素—酢酸ェチル溶液あるいは塩化水素— 1， 4 一ジォキサン溶液で処理を行う力 \ クロ口ホルムなどの溶液中、 トリフルォロ酢 酸で処理する等の方法を用い脱保護すればよいが、 本工程において好ましい条件 は塩化水素一ジォキサン溶液で処理することである。
工程 F— 7
上記工程 E— 4や工程 E— 1 2などと同様にして、 化合物 3 8 f のァミノ基に 適宜側鎖変換反応を行い、 官能基を導入することにより化合物 3 9 f を得ること ができる。
例えば、 化合物 3 8 f を溶媒中、 塩基存在下適当なクロロギ酸メチルなどと反 応させることにより力ルバメートを有する化合物へと導くことができる。
その場合、溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、 トルエン、酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 ジォキサン、 メタノー Λ^、 エタノール、 ィ ソプロパノール、 D M F等の単独又は混合溶媒が挙げられ、 好ましくはクロロホ ルムである。塩基としては、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジ ン、 Ν—メチノレモノレホリ ン、 ジイソプロピノレエチノレアミン、 カリ ウム t e r t - プトキシド、 ナトリウムメ トキシド等が挙げられ、 好ましくはトリエチルァミン である。 '
工程 F— 8
工程 F— 3と同様にして化合物 3 2 eと化合物 1 9 cを反応させることにより 化合物 3 9 f を得ることができる。
工程 F— 8は、 上記の製法 1— 1、 製法 1一 2、 または製法 1一 5と同様に行 うことができる。
上記工程 E— 4、 E— 1 2および F— 7の R 2 3の導入のさらに詳細な態様につ いて、 下記スキーム Jを用いて説明する。
Figure imgf000145_0001
(式中、化合物 54 jは化合物 3 Oe、化合物 37 eまたは化合物 38 f に対応す る化合物であり、 化合物 58 jは化合物 3 1 e、 化合物 38 e、 化合物 39 f に 対応する化合物である。 X j a X j b, X j c , X j d, X j gはハロゲン原 子、 アルコキシカルボニル、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 スノレホニ ルォキシ等の脱離基、 もしくは— NH— Fmo c等の保護されていてもよい官能 基である。 X j f X j eはハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ等の,脱離基、 もしくは水酸基等の脱離基に変換可能な官能基である。 L jはカルボニル、 スル ホニル等のリンカ一である。 あるいは、 L j と U jは一体となってチアゾールな どのへテロ環を形成してもよい。 Y jは水素原子等の適当な置換基、 U jは置換 されていてもよいアミノ基等の適当な置換基である。 は結合もしくは 2重 結合を表す。 ）
前述の工程 E— 4 E— 1 2 F— 7において N上の置換基を導入する好まし い方法として、
(1) 工程 J一 1から工程 J一 2工程を経て N上の置換基を導入する ；
(2) 工程 J一 3、 工程 J一 4工程後、 工程 J— 2を経て N上の置換基を導入す る ；
( 3 ) 化合物 6 1 j を工程 J一 5、 工程 J— 6を経て化合物 6 3 jを合成後、 ァ ミン化合物 54 j と化合物 63 jを反応させる工程 J一 7により N上の置換基を 導入する ；
などが挙げられる。
工程.卜 1、 .T— 3、 J - 7
化合物 54 j をアルキル化反応、 アミド化反応、 スルホンアミ ド化反応、 環形 成反応等の常法により化合物 56 j、 化合物 58 j あるいは化合物 60 jを得る ことができる。
アルキル化反応としては、 上記工程 B— 1 2と同様な方法等が挙げられる。 アミ ド化反応としては、 上記製法 1一 1と同様な方法等が挙げられる。
スルホンアミ ド化反応、 上記製法 1— 2と同様な方法等が挙げられる。
環形成反応 （第一段階） としては、 例えば、 環形成反応 （第一段階） としては 化合物 55 j として Fmo c— N = C = Sを用いれば、 塩基処理により、 化合物 56 j としてチォゥレア化合物 （一 L j -X j b =-C (= S) NH2) が得ら れる。 溶媒としてはクロ口ホルム、 塩化メチレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 ァセ トン、 ァセトニトリル、 THF、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプ ロパノール、 DMF等の単独又は混合溶媒が挙げられる。
工程. T— 2、 J - 5
化合物 56 j、 化合物 6 1 jをアルキル化反応、 アミ ド化反応、 スル,ホンアミ ド化反応、 環形成反応等の常法により化合物, 58 j、 化合物 6 2 jを得ることが できる。
アルキル化反応としては、 上記工程 B— 1 2と同様な方法等が挙げられる。 アミド化反応としては、 上記製法 1— 1と同様な方法等が挙げられる。
スルホンアミ ド化反応、 上記製法 1— 2と同様な方法等が挙げられる。
環形成反応 （第二段階） としては、 例えば、 化合物 56 j としてのチォゥレア 化合物 （一L j — X J b = _C (=S) NH2) に、 化合物 5 7 j として 1ーブ ロモ -プロパン一 2—オンを用いれば、 R23がチアゾール環である化合物 58 j が得られる。 環形成反応が 1工程で終了するならば、 本工程は省略できる。 溶媒 としてはクロ口ホルム、 塩化メチレン、 トルエン、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセ トニトリノレ、 THF、 ジォキサン、 メタノール、エタノール、 ィソプロパノール、 DMF等の単独又は混合溶媒が挙げられる。 工程卜 4、 J - 6
本工程は化合物 6 0 j、 化合物 6 2 j上の官能基 X j d、 X j eを、 脱離基 X j b , X j gに変換し、 化合物 5 6 j、 6 3 jを得ることができる。
例えば、 X j dが COOM e基であれば、 加水分解後、 X j bを COC 1基に 変換する反応；
X j dが OH基、 OM e基等であれば、 X j b基として O— M s基に変換する 反応等である。
X j eがアミン化合物 5 4 j と充分な反応性を示せば、 工程 J— 6は行わなく てもよい。
工程 J— 1、 2、 7としては、 例えば以下のような反応が挙げられる。
；
Figure imgf000147_0001
上記製造方法の中間体のうち、 下記式 [ I I I— 1] および [ I I I一 2， ] で表される化合物は新規である。
一般式 [I I I一 1 ] 19 o NHPx
N-N LaabD3
Rf
[式中、
L a b 3は、
一般式 [I I I a] 乃至 [I I I
Figure imgf000148_0001
[Hid] [I lie; [lllf]
(式中、 R a b 1 Qは、 水素原子またはグループ Eから選ばれる置換基である。 ） で表される 2価の基から選ばれ；
P Xは、水素原子またはァミン保護基（例、 t e r t一ブトキシカルボ-ル基（B o c) 、 ベンジルォキシカルボニル基 （Z) 、 9一フルォレニルメ トキシカルボ ニル基 （Fmo c) 、 トリフノレオロアセチル基 （TFA) など） を示し； グループ Eは、
(E1) 一 COORe l、
(E2) — CONRe 2Re 3、
(E3) — S02NRe 4Re 5、
(E4) 一 CORe 6、
(E5) — SO2Re 7、 (E6) -CONHS 02Re 8
(ここで、 Re l、 Re 2、 Re 3、 Re 4、 Re 5、 Re 6、 1 67ぉょぴ1^8は それぞれ独立して、
(EE1) 水素原子、
(EE2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい。 。アルキル基、
(EE3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい Cs- i 2炭素環基、
(EE4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。）、 又は、
(EE5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C6_12ァリール一 C 4アルキル基、 または
(EE6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C2— 6アルキニル基
を示す。）、 .
(E7) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(E8) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい。3^ 2炭素環基、
(E9) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃室 4個のへテロ原子を有する。）、 (E10) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3— 12炭素環一 4アルキル基、 および
(E11) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C2_6アルキニル基、
からなる群から選択され； R f 、 グループ Bおよびグループ Cはそれぞれ上記 [1] と同義である。 ] で表 される化合物 （例えば、 以下の化合物が挙げられる,
Figure imgf000150_0001
) ；および
一般式 [ I I I— 2 ' ]
Figure imgf000150_0002
[式中、 .
R cは、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった置換基を示し
n cは 0乃至 4の整数であり ；
U e 2は、 一般式
Figure imgf000151_0001
【Ue2】
(式中、
X e 1は、 炭素原子または窒素原子を示し、
X e 3および X e 4はそれぞれ独立して、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子を示 し、
n e lおよび n e 2はそれぞれ独立して、 0乃至 4の整数を示し、
R e 1および R e 2はそれぞれ独立して、 グループ Dから選ばれるか、 あるいは 2 以上存在する場合は、 互いに^合してグループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよい環を形成してもよく、 ， n e 3.は、 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基を示し；
Pyは、 水酸基、 ハロゲン原子または— O—カルボキシル保護基 （例、 メチル、 ェチル、 t e r t一ブチルなどの低級アルキル基、 ベンジル等） を示し； グループ Cおよびグループ Dはそれぞれ上記 [1] と同義である。 ] で表される 化合物 （例えば、 以下の化合物が挙げられる。
Figure imgf000152_0001
実施例
以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明はこ れらにより何ら限定されるものではない。
製造例 1 ： 4一 （2—メチル一6—トリフルォロメ トキシ一キノリン一 4—ィル メ トキシ） 一安息香酸
(1) 2—メチル一6—トリフルォロメ トキシーキノリン一 4—カルボン酸
Figure imgf000152_0002
水酸化カリウム （1. 94 g) を水 （8mL) に溶解させ、 5—トリフルォロ メ トキシィサチン (1. O g) を加えて、 室温で 5分間攪拌した。 この反応液に アセトン （4. 98mL) を加えて 80°Cで 8時間攪拌した。 この反応混合物を 氷冷後、 5N塩酸 （6mL) を加えて、 生成する固体をろ取することにより、 表 題化合物 （0. 95 g、 8 1 %) を得た。
(2) (2—メチルー 6—トリフルォロメ トキシ一キノリン一 4一^ fル） 一メタ ノール
Figure imgf000152_0003
製造例 1 (1) で得られた化合物 （0. 93 g) と THF (9. 3mL) を混 合し、氷冷下トリエチルァミン（0. 5 26mL) とクロロギ酸イソプチル（0. 45 lmL) を加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 不溶物をろ別し、 ろ液に氷冷 下、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 389 g) およびメタノール （2mL) を加 えた。 室温で 2時間攪拌後、 クェン酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加 えて、 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより、 表題化合物 （0. 779 g) を得た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(3) 2—メチルー 6—トリフルォロメ トキシ一キノリ ン一 4一ィル） ーメタノ ール 塩酸塩
Figure imgf000153_0001
製造例 1 (2) で得られた化合物 （0. 779 g) と酢酸ェチルおよび 4N塩 酸 Z酢酸ェチル溶液 （5mL) を混合し、 室温で 1時間攪拌した。 ジェチルエー テルを加えて生成した固体をろ取することにより表題化合物 （0. 684 g、 6 8%) を得た。
(4) 4一プロモメチノレ一 2—メチノレー 6—トリフゾレオロメ トキシ一キノリン
Figure imgf000153_0002
製造例 1 (3) で得られた化合物 （0. 500 g) とクロ口ホルム （5mL) を混合し、 氷冷下三臭化リン （0. 08 1mL) を加えて室温で終夜攪拌した。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて p Hを 1 1に調整後、 水層をクロロホルム で 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸 ナトリゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物 （0. 436 g) を得た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(5) 4— (2—メチルー 6—トリフルォロメ トキシーキノリン一 4—ィルメ ト キシ） 一安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000154_0001
製造例 1 (4) で得られた化合物 （0. 142 g) と 4—ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル （0. 0675 g) とジメチルホルムアミ ド （lmL) および炭 酸カリウム （0. 0796 g) を混合し、 80°Cで 2時間攪拌した。 室温まで冷 却し、水を加えて生成する固体をろ取することにより表題化合物（0. 127 g、 73%) を得た。
(6) 4— (2—メチル一6—トリフルォロメ トキシ一キノリン一4—ィルメ ト キシ） —安息香酸
Figure imgf000154_0002
製造例 1 (5) で得られた^合物 （0. 127 g) とメタノール （3m L) を 混合し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 44mL) を加えて 80 °Cで 2時間 攪拌した。 この反応混合物を減圧濃縮後、 2N塩酸.（0. 5mL) を加えて生成 する固体を'ろ取することにより表題化合物を白色固体 （0. 104 g、 85%) として得た。
製造例 2 ： 4— （2—ピリジン一 4一ィル一キノリン一 4—ィルメトキシ） 一安 息香酸
(1) 4一 （2—クロ口一キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一安息香酸 メチルェ ステ /レ
Figure imgf000154_0003
2—メチルー 6—トリフルォロメ トキシ一キノリンー 4—カルボン酸の代わり に 2—クロ口一キノリン一 4—カルボン酸を用いて、 製造例 1 (2) 〜 （5) と 同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。
(2) 4- (2—ピリジン一 4—ィルーキノリン一 4—イノレメ トキシ） 一安息香 酸 メチノレエステノレ
Figure imgf000155_0001
製造例 2 (1)で得られた化合物（0. 050 g)、 4一ピリジンボロン酸（0. 0375 g) およびジメチルホルムアミ ド （0. 5mL) の混合物に、 テトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 01 77 g) および 1M炭酸ナ トリウム水獰液 （0. 5mL) およぴジメチルホルムアミ ド （lmL) の混合物 を加えて、 80°Cで 6. 5時間攪拌した。 水層を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリゥムをろ過後、 ろ液を 減圧濃縮することにより生成する固体をジェチルエーテル Z酢酸ェチルでスラリ 一することにより表題化合物'（0. 0286 g、 50%) を得た。
(3) 4一 （2—ピリジン一 4—ィル一キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一安息香 酸
Figure imgf000155_0002
4ー（2—ピリジン一4—ィルーキノリンー 4一ィルメ トキシ）一安息香酸 メ チルエステルを用いて、 製造例 1 (6) と同様な反応を行うことにより表題化合 物を得た。
製造例 3 ： 4- (2—メチノレ一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一ベンゼンスノレホ ニルクロリ ド 塩酸塩
(1) 4 - (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一ベンゼンスルホン酸 9 ナトリゥム塩
Figure imgf000156_0001
p—フエノールスルホン酸ナトリウム塩 （0. 520 g) 、 エタノール (0. 8 lmL) および 4N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 8 1mL) を混合し、 4一 クロロメチル一 2—メチノレキノリン （0. 500 g) を加えて、 1 00°Cで 1 0 時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮して得られる残渣をエタノール （2. Om L) でスラリー洗浄することにより、 表題化合物を淡黄色固体 （0. 660 g、 87 %) として得た。
(2) 4一 (2—メチノレーキノ リン一 4一イノレメ トキシ） —ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 塩酸塩
Figure imgf000156_0002
製造例 3 (1) で得られた化合物 （0. 6.5 O g) 、 塩化チォニル （1. Om L) およぴジメチルホルムアミ ド （0. 0 14mL) を混合し、 50°Cで 3. 5 時間攪拌後、 7時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮後、 ジイソプロピルェ 一テル （4. OmL) を加えて生成する固体をろ取することにより、 表題化合物 を黄土色固体 （0. 66 2 g) として得た。
製造例 4 ： 4一 （2—トリフルォロメチルーベンゾイミダゾールー 1ーィルメチ ル） —安息香酸
(1) 4一 （2—トリフノレオロメチノレ一ベンゾイミダゾーノレ一 1一イノレメチノレ） —安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000156_0003
4—プロモメチル安息香酸 メチルエステル （2. 0 g) と 2—トリフノレオ口 メチルー 1 H—べンゾィミダゾーノレ (2. 7 g)およびジメチルスルホキシド（4 OmL) を混合し、 炭酸セシウム （5. 3 g) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加えた後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルムノメ タノ一ル= 40/1)で精製することにより表題化合物 （ 1. 00 g、 27%) を 得た。
(2) 4 - ( 2—トリフルォロメチルーベンゾイミダゾール一 1—ィルメチル） —安息香酸
製造例 4 (1) で得られた化合物を用いて、 製造例 1 (6) と同様な反応を行 うことにより表題化合物を得た。
製造例 5 ： 4— (7—メチル一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—^ ( ルメ トキシ） 一安息香酸
(1) 7—メチル一キノリンー 5—力ルボン酸
Figure imgf000157_0001
3—アミノー 5—メチル安息香酸 メチルエステル （4. 36 g) とグリセ口 ール （9. 7 g) を混合し、硫酸鉄七水和物 （1. 47 g)、 ホウ酸 （1. 6 3 g) およびニトロベンゼン （5. 43mL) を加えた。 この混合物に発煙硫酸（1 3. 4mL) をゆっくりと滴下し、 さらに水 （1 2mL) を滴下した。 この混合物を 1 30°Cで 6時間攪拌した後、 水酸化カリゥム （39 g) を水 （5 OmL) に溶解 した溶液を氷冷下ゆっく りと滴下した。 生成した不溶物をろ別した後、 ろ液を酢 酸ェチルで三回洗浄した。 この水層に先ほどの不溶物を混合し、 濃塩酸 （4mL) を加えて中和した。 この混合物を濃縮乾固することにより得られた残渣にメタノ ールを加えて不溶物をろ別後、 ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物の粗生 成物を得た。 このものをそのまま次工程に用いた。 (2) 7—メチルーキノリン一 5—カルボン酸 メチノレエステル
Figure imgf000158_0001
製造例 5 (1) で得られた化合物とメタノール （1 0 OmL) を混合し、 1ーェ チルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （1 0. 1 2 g ) と 4—ジメチルァミノピリジン （ 0. 3 22 g ) を加えて 80でで 2時間攪 拌した。 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸 塩 （3. 0 g) を追加してさらに 80°Cで 1時間攪拌後、 室温で 14時間攪拌し た。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水および飽和食塩水で順次洗 浄した。 この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ過後、 ろ 液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：へキ サン Z酢酸ェチル = 3 Zl)で精製することにより表題化合物 （1. 5 9 g、 3 0%) を得た。
(3) 7—メチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 5—カルボン酸 メ チノレエステノレ
Figure imgf000158_0002
製造例 5 (2) で得られた化合物 （1. 59 g) を酢酸（1 5mL) に溶解し、 酸化白金 （0. 23 O g) を加えて水素存在下、 室温で 4時間攪拌した。 この反 応液をセライト濾過し、 減圧濃縮後トルエン共沸した。 残渣をシリカゲルクロマ 'トグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル == 1 0/1) で精製することに より表題化合物 （1. 0 7 g、 66%) を得た。
(4) (7—メチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 5—ィル） ーメ タノ一ノレ -
Figure imgf000159_0001
製造例 5 (3) で得られた化合物 （1. 07 g) をテトラヒ ドロフラン （10 mL) に溶解し、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （0. 356mg) を分 割して加えた。 氷冷下、 30分攪拌後、 水 （0. 356mL) と 4 N水酸化ナト リゥム水溶液 （0. 3 56 mL) およぴ水 （0. 71 2mL) を順次滴下した。 こ の混合物に酢酸ェチル （20mL) およびセライ トを加えて室温で 30分間攪拌 した。 この混合物をセライト濾過し、 減圧濃縮後して得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル ==4Zl) で精製するこ とにより表題化合物 （0. 6 1 9 g、 6 7%) を得た。
(5) 4- (7—メチル一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィルメ トキシ） 一安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000159_0002
製造例 5 (4) で得られた化合物 （0. 6 1 7 g) と 4—ヒ ドロキシ安息香酸 メチルエステル （0. 6 36 g) およびトリフエニルホスフィン （ 1. l g) を テトラヒドロフラン （1 2mL) に溶解し、 氷冷下、 ジイソプロピルァゾジカル ポキシラート （0. 823mL) を加えた。 この混合物を室温で 3日間攪拌後、 この反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン / /酢酸ェチル = 1 0/1-5/1)で精製することにより表題化 合物 （1. O g) を 4—ヒドロキシ安息香酸メチルエステルとの混合物として得 た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(6) 4一 （7—メチル一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィルメ トキシ） 一安息香酸 9
Figure imgf000160_0001
製造例 5 (5) で得られた化合物 （1· O g) とテトラヒ ドロフラン （3m L) およびメタノール （3mL) を混合し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （4mL) を加えた。 この溶液を 80°Cで 30分間攪拌した。 この反応溶液を減圧濃縮後、 5N塩酸 （3. 2mL) を加えて中和し、 酢酸ェチルで 4回抽出した。 この溶液 を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加えて生成する固体を濾取した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にクロ口ホルムを加えることにより生成する固 体を濾取した。 それぞれの固体を合わせ、 表題化合物 （0. 1 0 g、 1 0%) を 得た。
製造例 6 ： 2—フルオロー 4一 （2—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロキ ノリンー 4一ィルメ トキシ） 一安息香酸
(1) 2—メチル一5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 4—カルボン酸 メ チノレエステノレ
Figure imgf000160_0002
2—メチルキノリン一 4—カルボン酸 メチルエステル （2. 4 1 g) をトリ フルォロ酢酸 （1 3mL) に溶解し、 酸化白金 （0. 1 36 g) を加えて水素存 在下、 45°Cで 7時間攪拌した。 この反応液をセライ ト濾過し、 ろ液を減圧濃縮 後、 トルエン共沸した。 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ別した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルク_口マトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル =2Zl) で 精製することにより、 表題化合物 （1. 8 3 g、 74%) を淡黄色油状物質とし て得た。 (2) (2—メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 4一ィル） ーメ タノ一ノレ
Figure imgf000161_0001
製造例 6 (1) で得られた化合物 （0. 1 g) をテトラヒドロフラン （lmL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 41 g) を加えて 70°Cまで昇温し た。 この反応液にメタノール （0. 1 18mL) ゆっくりと滴下し、 そのまま 3 時間攪拌した。 この混合物を室温まで冷却後、 水を加えてテトラヒドロフランを 留去した。析出した固体をろ取することにより表題化合物（0. 066 g、 76%) を白色固体として得た。
(3) 2—フノレオ口一 4— (2—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロキノリ ンー 4—ィルメ トキシ） 一安息香酸
Figure imgf000161_0002
製造例 6 (2) で得られた化合物を用いて、 製造例 1 (3) から （6) と同様 な反応を行うことにより表題化合物を得た。
XH-NMR (300MHz, DMSO— D6) δ : 1.72—1.84 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H)， 2.75—2.82 (m, 2H), 5.15 (s， 2H), 6.97 (dd, 1H, = 8.9, 2.4 Hz) , 7.05 (dd, 1H, J = 13.0, 2.4 Hz), 7.09 (s， 1H), 7.85 (t, 1H, /= 8.9 Hz), 12.91 (s, 1H).
製造例 7 : 4— (2—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロキノリン一 4—ィ ルメ トキシ） 一安息香酸
Figure imgf000162_0001
製造例 6 (2) で得られた化合物および 4ーヒ ドロキシ安息香酸メチルを用い て、製造例 1 (3)から （6) と同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。 1H- MR (300MHz, DMSO-D6) δ: 1.72-1.83 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 5.14 (s, 2H)， 7.10 (s， 1H), 7.13 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 12.66 (s, 1H).
実施例 1 ： 4— (2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一 N— [2— （5 —ォキソー 4， 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィ/レ） 一ェ チル] ベンズアミ ド
(1) N， 一 （3—べンジルォキシカルボュルアミノープロピオニル） 一ヒ ドラ ジンカルボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000162_0002
Z— ーァラニン (3. 0 g) 、 ヒドラジ,ンカノレボン酸 t e r t—ブチノレエ ステル （2. 1 3 g) およびジメチルホルムアミ ド （3 0mL) を混合し、 1— ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （2. 5 0 g ) と 1ーェチルー 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（ 3. 0 9 g ) を順次加えた。 室温で 2時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリウ ムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することに り、表題化合物（5. 0 7 g) を得た。 このものをそのまま次工程へ用いた。
(2) (2—ヒ ドラジノカルボ二ルーェチル） 一力ルバミン酸 ベンジルエステ ル 塩酸塩 69519
Figure imgf000163_0001
実施例 1 (1) で得られた化合物 （5. 0 7 g) にトリフルォロ酢酸 （1 5m L) を加え室温で 6時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 残渣に酢酸ェチル (1 0mL) と 4N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 （6. 7mL) を加えて室温で 1 時間攪拌した後、 ジェチルエーテルを加えて生成した固体をろ取することにより 表題化合物を無色固体 （3. 2 7 g、 8 9%) として得た。
(3) [3— (Ν' ーメチルスルファ二ルチオカルボ-ルーヒ ドラジノ） 一 3— ォキソープ口ピル] —力ルバミン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000163_0002
実施例 1 (2) で得られた化合物 （3. 2 6 g) とメタノール （4 9mL) を 混合し、 氷冷下、 二硫化炭素 （1. 5 0mL) および水酸化カリウム （1. 34 g) を加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 再度氷冷し、 ヨウ化メチル （0. 74 mL) 加えた。 室温で 6. 5時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え、 ，水層を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（展開溶媒： クロロホルム/ァセトン ==5Zl〜3/l)で精製する ことにより、 表題化合物を淡黄色アモルファス （2. 3 9 g) として得た。
(4) [2 - ( 5—メチルスルファ二ルー [1, 3 , 4] チアジアゾールー 2— ィノレ) ーェチノレ] 一力ノレバミン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000163_0003
実施例 1 (3) で得られた化合物 （2. 3 9 g) 、 トルエン （24mL) およ び p— トルエンスルホン酸一水和物 （1. 5 3 g) を混合し、 8 0°Cで 3時間攪 拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過 後、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶 媒：クロ口ホルム/"酢酸ェチル = 5 / 1〜 4ノ 1 )で精製することにより、表題化 合物を無色油状物質 （1. 8 1 g、 49%) として得た。
(5) [2— (5—メタンスルホニル一 [1, 3， 4] チアジアゾール一2—ィ ノレ) ーェチノレ] 一力ノレノ ミン酸 べンジノレエステノレ
H H 0
c .. ν τ ^ 〜 s 実施例 1 (4) で得られた化合物 （0. 8ひ g) と塩化メチレン （24mL) を混合し、氷冷下メタクロ口過安息香酸（0. 637 g) を加えた。 そのまま 0. 5時間攪拌後、 もう一度メタクロ口過安息香酸 （0. 63 7 g) を加えて室温で 1時間攪拌した。 さらにメタクロ口過安息香酸 （0. 637 g) を加えて 7時間 攪拌した後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 水層を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を减圧濃縮す ることにより表題化合物 （1. 04 g) を得た。 このものをそのまま次,工程へ用 いた。
(6) [2— (5—ォキソー4， 5—ジヒドロー [1， 3, 4] チアジアゾール —2—ィノレ） ーェチノレ] 一力ルバミ ン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000164_0001
実施例 1 (5) で得られた化合物 （1. 04 g) とジォキサン （10mL) お よび 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （5. OmL) を混合し、 室温で 5時間攪拌し た。 2 N塩酸を加えて pHを 1に調整した後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、硫酸ナトリゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒： クロ口ホルム Zァセトン == 5 / 1 )で精製することにより、表題化合物を無色固体 (0. 485 g、 67%) として得た。
(7) 5— (2—アミノーェチル） 一 3H [1, 3, 4] チアジアゾールー 2 一オン 臭化水素酸塩
Figure imgf000165_0001
実施例 1 (6) で得られた化合物 （0. 480 g) に 25%臭化水素 酢酸溶 液 （5. OmL) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルとジェ チルエーテルを加えて 10分間攪拌した後、生成した固体をろ過することにより、 表題化合物 （ 0. 338 g、 87%) を得た。
(8) 4- (2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一 N— [2— (5—ォ キソ一 4, 5—ジヒ ドロー [1, 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一ェチノレ] ベンズァミド
Figure imgf000165_0002
実施例 1 (7) で得られた化合物 （0. 0 ,62 g) と 4— (2—メチルキノリ ンー 4—ィルメ トキシ） 一安息香酸 （0. 040 g) およびジメチルホルムアミ ド （1. OmL) を混合し、 N—メチルモルホリ ン （0. 030mL) と 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール一水和物 （0. 042 g) および 1—ェチノレー 3—
(3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （0. 052 g) を順次 加えて室温で 7時間攪拌した。 水を加えて生成した固体をろ取し、 得られた固体 をメタノール Z酢酸ェチル = 1/1および酢酸ェチルで順次スラリ一洗浄するこ とにより、 表題化合物を淡黄色固体 （0. 028 g、 49%) として得た。
実施例 2 ： 4一 （2—メチルーキノリン一 4一ィルメ トキシ） 一N— [2- (5 一ォキソ一 4， 5—ジヒドロ一 [1， 3, 4] チアジアゾーノレ一 2—ィル） 一ェ チノレ Ί ベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000166_0001
実施例 1 (7) で得られた化合物 （0. 050 g) 、 ピリジン （lmL) 、 4 一 （ 2—メチルキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一ベンゼンスルホニルクロリ ド塩 酸塩 （0. 098 g) およぴトリエチルァミン （0. 09 2mL) を混合し、 室 温で 5時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、硫酸ナトリゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノ一ルでスラリ一洗浄することにより、 表題化合物を淡黄色固体 （0. 051 g、 50%) として得た。
実施例 27 ： N—ベンジノレ一 4一 （2—メチルーキノリンー 4—ィルメ トキシ） — N— [2— （5—ォキソ一 4， 5—ジヒドロー [1， 3, 4] チアジアゾール —2—ィノレ） ーェチノレ] 一べンズアミ ド
(1) ペンジノレー [2— (5—メチ /レスノレファニノレー [1， 3, 4] チアジアゾ 一ノレ一 2—ィノレ） ーェチノレ] —カノレバミン酸 ベンジノレエステノレ
^Ph
Figure imgf000166_0002
実施例 1 (4) で得られた化合物 （0. 200 g) と THF (2. OmL) を 混合し、 水冷下、 水素化ナトリウム （0. 03 l g) を加えた。 室温で 20分間 攪拌した後、 ベンジルプロミ ド （0. 09 1mL) を加えてさらに室温で 4. 5 時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリゥムをろ過後、 ろ液 を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：ク口 口ホルム ァセトン =20 1〜1 5/1)で精製することにより、表題化合物を 淡茶色油状物質 （0. 1 98 g、 77%) として得た。
(2) ベンジルー [2— (5—メタンスルホ二ルー [1， 3， 4] チアジアゾー ノレ一 2—ィ/レ) 一ェチノレ] 一力 レバミン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000167_0001
実施例 27 (1) で得られた化合物 （0. 1 95 g) を用いて、 実施例 1 (5) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 265 g) を得た。
(3) N—べンジノレ一4— (2—メチノレ一キノリン一 4—イノレメ トキシ） 一N— [2— (5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾールー 2— ィノレ） ーェチノレ] —ベンズアミ ド
Figure imgf000167_0002
実施例 27 (2) で得られた化合物を用いて、 実施例 1 (6)~ (8) と同様の 反応を行うことにより、 表題化合物を得た。
実施例 33 : 4- (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一 N— [1— （5 —ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィルメチル) ーシク口へキシノレ] 一べンズァミ ド
( 1 ) ( 1一ベンジルァミノ一シクロへキシ/レ） 一酢酸 メチルエステル
Figure imgf000167_0003
シクロへキシリデン一酢酸 メチルエステル （1. 54 g) 、 メタノール (5 mL)およびベンジルァミン （1. 1 ImL) を混合し、 1 8時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルク πマトグラフィー（展開溶媒：へキ サンノ酢酸ェチル = 10 1〜4 1)で精製することにより、 表題化合物 （1. 08 g、 40%) を得た。
(2) (1—アミノーシクロへキシル） 一酢酸 メチルエステル 塩酸塩
Figure imgf000168_0001
実施例 33 (1) で得られた化合物 （1. 08 g) 、 メタノール （15mL)、 4 N塩化水素 ジォキサン溶液 （1. 3mL) および 20 %水酸化パラジウム炭 素 （200mg) を混合し、 4気圧の水素雰囲気下 24時間攪拌した。 反応混合 物をセライ トろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（1. 1 5 g) を得た。
(3) 4一 （2—メチル一キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一 N— [1— (5—ォ キソ一 4, 5—ジヒ ドロ一 [1, 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィルメチノレ） 一 シクロへキシノレ] 一べンズアミ ド
Figure imgf000168_0002
実施例 33 (2) で得られた化合物を用い、 後述の実施例 60 (3) と同様な 反応を行うことによりアミノ基を保護し、 その後、 製造例 1 (6) と同様な反応 を行うことにより力 ¾水分解し、 さらに実施例 1 (1) 〜 （8) と同様の,反応を行 うことにより、 表題化合物を得た。 .
実施例 37 : 2, 2—ジメチル一プロピオン酸 2— [4一 （2—メチルキノリ ンー 4一ィルメ トキシ） 一べンゾィルァミノ] —3— (5—ォキソ一4, 5—ジ ヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィル） 一プロピルエステル
( 1 ) 3一べンジルォキシカルボニルァミノ 4ーヒ ドロキシ一酪酸 t e r t - ブチノレエステノレ
Figure imgf000168_0003
2—ベンジノレオキシカノレポニノレアミノ一コハク酸 4一 t e r t—プチノレエス テル （6. 8 g) と THF (5 OmL) および N—メチルモルホリン （2. 31 mL) を混合し、 氷冷下、 クロロギ酸イソブチル （2. 723mL) を滴下し、 30分攪拌後、 不溶物をろ別した。 のろ液を別途用意した水素化ホウ素ナトリ ゥム （1. 6 g) の THF (5 OmL) とメタノール （1 5mL) 混合液に一 7 8 °Cにて滴下し、 そのまま 3時間攪拌した。 酢酸 （9mL) を加えて 5分間攪拌 した後、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合液を加え、 緩やかに室温まで昇温 後、 反応液に水と炭酸水素ナトリウムを加えて、 pHを 7に調整した。 分層後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより表 題化合物 （6. 45 g) を得た。 このものを精製することなく次工程へ用いた。
(2) 3—ペンジノレオキシカルボニルアミノー 4— (2， 2—ジメチループロピ ォニロキシ） 一酪酸 t e r t—ブチノレエステノレ
Figure imgf000169_0001
実施例 3 7 (1) で得られた化合物 （3. 5 g) とピリジン （1 0. 5mL) を混合し、 塩化ピパロイル （1. 5mL) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 1 N塩酸を加えて pHを 5に調整した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機,層を 1 N 塩酸および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ ウムで乾燥し、 硫酸マグネシウム をろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物 （4. 45 g) を得た。 こ のものを精製することなく次工程へ用いた。
(3) 3—ベンジスレオキシカルボニルァミノ 4 (2， 2—ジメチノレ一プロピ ォニロキシ） 一酪酸
Figure imgf000169_0002
実施例 3 7 (2) で得られた化合物 （4. 45 g) に 4N塩化水素 ジォキサ ン溶液 （22mL) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 トル ェンを加えてもう一度減圧濃縮することにより表題化合物 （4. 0 g) を得た。 このものを精製することなく次工程へ用いた。
(4) 2, 2—ジメチノレ一プロピオン酸 2—ベンジゾレオキシカノレポニノレアミノ 一 4— (N， ーメ トキシチォ力ルポ二ルーヒ ドラジノ） 一4ーォキソープチルェ ステル
Figure imgf000170_0001
実施例 3 7 (3) で得られた化合物 （1 1. 3 mm o 1 ) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール一水和物 （1. 8 g) とジメチルホルムアミド （20mL) を 混合し、 氷冷下ヒドラジンカルポチォ酸 メチルエステル （1. 3 g) と 1—ェ チル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 2. 4 g) を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応混合物に水を加え、水層を酢酸ェチル（2 OmL) で 2回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 20/1-1/1)で精製することにより、表題化 合物を無色油状物質 （3. 3 g、 69%) として得た。 ，
(5) 2, 2—ジメチル一プロピオン酸 2—ベンジ/レオキシカルボニルァミノ 一 3— （5—ォキソー4， 5—ジヒドロー [ 3, 4] チアジアゾール一2 ィル） 一プロピノレエステノレ
Figure imgf000170_0002
実施例 3 7 (4) で得られた化合物 （3. 0 g) と塩化ァセチル （9mL) を 混合し、 室温で 20分間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 水層を酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮後トルエンを 加えてもう一度減圧濃縮することにより得られた残渣にィソプロピルアルコール (1 5mL) と炭酸カリウム （0. 9 75 g) を加えた。 室温で 40分間攪拌し た後、 1 N塩酸 （1 5mL) を加え、 酢酸ェチル （30mL) とへキサン （30 mL) を加えて分層後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物 （2. 85 g) を得た。 このものを精 製することなく次工程へ用いた。
(6) 2， 2—ジメチループロピオン酸 2—ァミノ一 3— (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一プロピノレエステノレ 臭化水素酸塩
Figure imgf000171_0001
実施例 3 7 (5) 得られた化合物 （2. 8 g) を用いて、 実施例 1 (7) と同 様な反応を行うことにより、 表題化合物を淡茶色固体 （2. l g、 86%) とし て得た。
(7) 2， 2—ジメチループロピオン酸 2— [4— (2—メチルキノリン一 4 —イノレメ トキシ） 一ベンゾィルァミノ] 一 3— (5—ォキソ一4， 5—,ジヒ ドロ 一 [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2 fル） 一プロピルエステル
Figure imgf000171_0002
実施例 3 7 (6) で得られた化合物 （0. 050 g) を用いて、 実施例 1 (8) と同様な反応を行うことにより表題化合物 （0. 03 5 g、 6 9%) を得た。 実施例 38 ： N- [1ーヒ ドロキシメチル一 2— （5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ド 口一 [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） ーェチル] —4一 （2—メチル キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ド
Figure imgf000172_0001
実施例 3 7 (7) で得られた化合物 （0. 028 g) 、 ジォキサン （0. 28 mL) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. l i 5mL) を混合し、 室温で 終夜攪拌した。 反応混合物に 1N塩酸 （0. 1 1 5mL) および酢酸ェチルを加 えて不溶物をろ別した後、 有機層を減圧濃縮後、 薄層シリカゲルクロマトグラフ ィー（展開溶媒：クロ口ホルム/アセトン =4ノ 6)で精製することにより、 表題 化合物を白色固体 （0. 01 2 g、 5 1%) として得た。
実施例 42 : { [4— (2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一ベンゾィ ル] 一 [2— （5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾール 一 2 fル） ーェチル] —アミノ} —酢酸
Figure imgf000172_0002
ベンジルプロミ ドの代わりにプロモ酢酸メチルを用いて実施例 27と同様の反 応を行う ^:とにより得られる {[4一（2—メチル一キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一べンゾィル] ― [2— (5—ォキソー4， 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チア ジァゾール一 2—ィル） 一ェチル] —アミノ} 一酢酸 メチルエステノレ （0. 0 055 g、 ） とメタノールを混合し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 0 1 1 mL) を加えて、 室温で 8時間攪拌した。 水を加えた後、 酢酸を加えて pHを 4 〜 5に調整後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られ た残渣を薄層シリカゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：ク口 口ホルム Zメタノ一 ル = 9 1 )で精製後、ジェチルエーテル/メタノ一ルで再結晶することにより表 題化合物 （0. 00 2 g、 38%) を得た。
実施例 60 : 4— (2—メチル一キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一 N— [4— （5 一ォキソ一4， 5—ジヒドロー [1， 3, 4] チアジアゾール一 2 _ィル） 一テ トラヒドロピラン一 4一ィルメチル] —ベンズアミ ド
(1) 4—シァノーテトラヒドロ一ピラン一 4—カノレポン酸 ェチルエステル
Figure imgf000173_0001
シァノ酢酸ェチノレエステノレ （2. 1 3mL) ， 1—ブロモー 2— （2—ブロモ エトキシ） ェタン （6. 00 g) , 炭酸カリゥム （6. 9 1 g) およびァセトン (42. 6mL) を混合し、 16時間加熱還流した。 不溶物をろ別後、 ろ液を濃 縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサンノ酢酸 ェチル = 1 2ノ 1〜8ノ1)で精製することにより、表題化合物をシァノ酢酸ェチ ルエステルとの混合物 （1. 36 g) として得た。 このものを精製することなく 次工程へ用いた。
(2) 4 _アミノメチルーテトラヒドローピヲン一4一力ルボン酸 ェチルエス テル 塩酸塩 ,
Figure imgf000173_0002
実施例 60 (1)で得られた化合物とシァノ酢酸ェチルエステルの混合物（1. 36 g) 、 メタノール （20mL) 、 濃塩酸 （1. OmL) および酸化白金 （2 72mg) を混合し、 水素雰囲気下 3時間攪拌した。 触媒をセライトろ過し、 ろ 液を濃縮することにより表題化合物 （1. 80 g) を得た。 このものを精製する ことなく次工程へ用いた。
(3) 4 - (ベンジルォキシカルボニルァミノーメチル） 一テトラヒドロービラ ン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル
Figure imgf000174_0001
実施例 60 (2) で得られた化合物 （1. 80 g) 、 クロ口ホルム （20. 0 mL) およぴトリエチルァミン （3. 5 1 mL) を混合し、 氷冷下、 クロロギ酸 ベンジル （1. 27mL) を滴下してそのまま 2時間攪拌した。 トリェチルアミ ン （1. 50mL) を追加し、 さらに 30分間攪拌し、 反応混合物を減圧濃縮し た。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 水層を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸 ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ ~ (展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 5 Z 1〜 3 / 1 )で精製すること により、 表題化合物を無色油状物質 （728m g、 1 1%) として得た。
(4) 4- (2—メチル一キノリン一4—ィルメ トキシ） 一 N— [4一 （5—ォ キソー 4， 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—^ fル） ーテトラ ヒ ドロピラン一 4 fノレメチル] 一べンズアミ ド
Figure imgf000174_0002
実施例 60 (3) で得られた化合物を用いて、 製造例 1 (6) と同様な反応を 行うことにより加水分解を行い、 その後、 実施例 1 (1) 〜 （8) と同様の反応 を行うことにより、 表題化合物を得た。
実施例 66： N- [1—アミノメチルー 2— （5—ォキソ一4, 5—ジヒドロ一
[1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一ェチル] —4— (2—メチルーキ ノリンー 4—ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ド 2塩酸塩
(1) 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4一 （1， 3—ジォキソ一 1， 3 ージヒドローイソインドール一 2—ィル） 一酪酸 t e r t—ブチルエステノレ
Figure imgf000175_0001
実施例 3 7 (1) で得られた化合物 （0. 41 0 g) と THF (8mL) を混 合し、 フタルイミ ド （0. 240 g) 、 トリフエニルホスフィン （0. 470 g) およぴジイソプロピルァゾジカルボキシラート （0. 44mL) を順次加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。'得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン クロ口ホルム = 10Z0〜l/2) お よび薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ク口口ホルム 酢酸ェチル = 8Z1)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物質 （0. 414 g、 7 1%) として得た。
(2) 3—ペンジノレオキシカノレボュゾレアミノー 4 ( 3ージォキソー 3 —ジヒドロ f ソインドールー 2—ィル） 一酪酸
Figure imgf000175_0002
実施例 66 (1) で得られた化合物 （0. 414 g) と 4 N塩化水素/ジォキ サン溶液 （4mL) を混合し、 室温で終夜攪袢した。 反応混合物にジェチルエー テル （5mL) を加えて生成した固体をろ別し、 ろ液を減圧濃縮することにより 表題化合物 （0. 384 g) を得た。
(3) [1 - (1, 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒ ドロ一イソインドールー 2—ィ ルメチル） 一 3— (N， ーメ トキシチォカルボ二ルーヒ ドラジノ） 一 3—ォキソ —プロピノレ 1 一力ルバミン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000175_0003
実施例 6 6 (2)で得られた化合物（0. 3 84 g) を用いて、実施例 3 7 (4) と同様な反応を行うことにより表題化合物 （0. 1 4 7 g、 3 3%) を得た。
(4) [1 - (1， 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒ ドローイソインドール一 2—ィ ルメチル） 一2— (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロー [1 , 3， 4] チアジアゾ 一ノレ一 2—ィノレ） 一ェチレ] 一カノレバミン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000176_0001
実施例 6 6 (3)で得られた化合物（0. 1 00 g) を用いて、実施例 3 7 (5) と同様な反応を行うことにより表題化合物 （0. 04 0 g、 4 9%) を得た。
(5) 2— [2—アミノー 3— （5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロー [1, 3, 4] チアジアゾーノレ一 2—ィル）一プロピル]一イソインドールー 1, 3—ジオン 臭 化水素酸塩
Figure imgf000176_0002
実施例 6 6 (4) で得られた化合物 （0. 0 3 5 g) を用いて、 実施例 1 (7) と同様な反応を行うことにより表題化合物 （0. 0 2 8 g、 9 1 %) を得た。
(6) N- [ 1 - (1， 3—ジォキソ一 1 , 3—ジヒ ドローイソインドーノレ一 2 —ィルメチノレ） 一2— (5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジ ァゾーノレ一 2—ィノレ） ーェチノレ] - 4 - (2—メチノレ一キノリン一 4—イノレメ ト キシ） 一べンズアミ ド
Figure imgf000176_0003
実施例 66 (5) で得られた化合物 （0. 027 g) を用いて、 実施例 1 (8) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 0 22 g、 76%) を得た。 (7) N— [1—アミノメチルー 2— (5—ォキソ一 4， 5 -ジヒ ドロ一 [ 1， 3， 4] チアジアゾーノレ— 2 Γル） —ェチル] -4 - (2 メチルーキノリン 一 4—ィルメ トキシ） 一べンズアミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000177_0001
実施例 66 (6) で得られた化合物 （0. 022 g) 、 エタノール （0. 44 mL) およびヒドラジン一水和物 （0. 022m o L) を混合し 1時間加熱還流し た。反応混合物を室温まで冷却し、生成した固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水で洗浄して得られた化合物と THF (1 mL) 、 ジー t e r t—ブチル ジカルボナート （0. 036 g) および N—メチルモルホリン （0. 01 8mL) を混合し、 室温で終夜攪拌した。 このものを薄層シリカゲルクロマトグラフィー で精製して得られたものに、 4 N塩化水素 ジォキサン （lmL) およ,び水 （5 OmL) を加えて室温で 2時間攪拌した。 このものを減圧濃縮することにより表 題物化合物 （0. 0 1 1 g、 64%) を得た。
実施例 73および 74 ： N— [ (2R, 3 R) 一 1一ァセチルー 2— (5—ォキ ソー 4， 5—ジヒドロー [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィル） 一ピロリジ ン一 3—ィノレ] —4— (2—メチノレーキノリン一 4一イスレメ トキシ） 一ベンズァ ミ ドおよぴ N— [ (2 S, 3 R) — 1—ァセチルー 2— （5—ォキソ一 4， 5— ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィル） 一ピロリジン一 3—ィル] 一 4一 （2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一ベンズアミド
(1) (2 S, 3 R) 一 3—アジドーピロリジン一 1， 2—ジカルボン酸 1— t e r tーブチノレエステノレ 2—メチノレエステノレ
Figure imgf000178_0001
(2 S， 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1， 2—ジカルボン酸 1一 t e r t—プチルエステノレ 2—メチルエステル （1. 00 g) 、 トリ フエ二ノレ ホスフィン （1. 34 g) および THF (4 OmL) を混合し、 氷冷下、 ジイソ プロピルァゾジカルボキシラート （1. 04mL) およぴジフエニルホスホリル アジド （1. 10 g) を順次加えた。 室温で 24時間攪拌した後、 反応液を減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマドグラフィ一で 2回（展開溶媒： 1回 目 クロロホノレム/メタノーノレ = 10 OZ 1〜60Z 1、 2回目 へキサン Ζ酢 酸ェチル =4/1)で精製することにより、表題化合物を無色油状物質（0. 70 1 g、 64%) として得た。
(2) (2 S, 3 R) — 3—ァミノ一ピロリジン一 — ]1, 2—ジカルボン酸 1一 t e r t—プチノレエステノレ 2—メチノレエステノレ
Figure imgf000178_0002
実施例 73および 74 (1) で得られた化合物 （0. 300 g) 、 メタノール (3. OmL) および 1 0%パラジウム炭素 （0. 030 g) を混合し、 水素雰 囲気下室温で 4. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライトろ過した後、 ろ液を減 圧濃縮した。 得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口 ホルム ァセトン: = 1 0/1〜 4/1)で精製することにより表題化合物を無色 油状物質 （ 0. 28 7 g、 1 00 %) として得た。
(3) N— [ (2 R, 3 R) 一 1—ァセチル一 2— （5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ— [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィル) 一ピロリジン一 3—^ fル] 一 4一 （2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一べンズアミ ドおよぴ N— [ (2 S, 3 R) 一 1—ァセチルー 2— （5—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一ピロリジン一 3—ィノレ] —4— (2—メ チル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一べンズアミ ド
Figure imgf000179_0001
実施例 7 3および 74 (2) で得られた化合物を用いて、 他の実施例と同様な 反応を行うことにより、 表題化合物の 2種の立体異性体 （2R, 3 R体および 2 S, 3 R体） をそれぞれ得た。
参考例 1 ： (S) — 3—ォキソ一ピロリジン一 1， 2—ジカルボン酸 1— t e r t一プチ/レエステ/レ 2—メチノレエステノレ
Figure imgf000179_0002
過ョゥ素酸ナトリウム （2. 14 g) 、 水 （25m L) と四塩化炭素 （1 0m L) を混合し、氷冷下酸化ルテニウム （ I V) 水和物 （0. 038 g) を加えて、 固体が溶けるまで攪拌した。 （2 S, 3 S) -3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1, 2—ジカノレボン酸 1 - t e r tーブチノレエステノレ 2—メチノレエステノレ （1. 23 g) のクロ口ホルム溶液 （7mL) を加えて、 氷冷で 1 5分間、 室温で 2時 間攪拌した。 酸化ルテニウム （I V) 水和物 （0. 0 1 9 g) を追加してさらに 室温で 2時間攪拌した後、 水層をクロ口ホルムで抽出した。 有機層に飽和食塩水 を加えて生成した不溶物をセライ トでろ別後、 分層した有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を 薄層シリカゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1/1) で精製することにより、 表題化合物を無色油状物質 （1. 0 1 8 g、 84%) と して得た。
この化合物を用いて、 実施例 1 60 (2) 〜 （4) と同様の反応を行うことに より、 実施例 7 3および 74の化合物の立体異性体を製造することができる。 実施例 101 : 4— (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一 N— [2— (5—ォキソ一4, 5—ジヒドロー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2 fル） 一 1ーピペリジン一 4一ィル一ェチノレ] 一べンズアミ ド 2塩酸塩
(1) {2— （5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロー [1, 3, 4] チアジアゾール —2—ィル） 一 1— [1— (2， 2, 2—トリフノレオロアセチル） 一ピペリジン 一 4 fノレ] —ェチノレ } —カノレバミン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000180_0001
後述の実施例 1 1 7 (3) で得られた化合物 （0. 100 g) とジォキサン （3 mL) を混合し、 ピリジン （0. 1 2 ImL) および無水トリフルォロ酢酸（0. 139mL) を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水と 1N塩酸で洗浄した。 有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより、 表題化合物 （0. 1 69 g) を得た。 これを精製することなく次工程に用いた。
(2) 5— {2—アミノー 2— [1— (2, 2， 2—トリフルォロアセチル） 一 ピぺリジン一 4一ィル] 一ェチル } - 3 H- [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2 一オン 臭化水素酸塩
Figure imgf000180_0002
実施例 1 0 1 (1) で得られた化合物（0. 1 6 9 g) を用いて、実施例 1 (7) と同様な反応を行うことにより表題化合物 （0. 09 3 g、 9 1%) を得た。 (3) 4— (2—メチル一キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一 N— { 2 - (5—ォ キソ一 4， 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一 1一 [1 一 （2， 2, 2—トリフルォロアセチル） 一ピペリジン一 4—ィル] —ェチノレ } —ベンズアミ ド
Figure imgf000181_0001
実施例 1 0 1 (2) で得られた化合物（0. 090 g) を用いて、実施例 1 (8) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 1 14 g、 94%) を得た。 (4) 4- ( 2—メチル一キノリン一 4—ィルメ トキシ) — N— [2— (5—ォ キソー 4, 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィル)
ペリジン一 4—イノレーエチノレ] —ベンズアミ ド
Figure imgf000181_0002
実施例 10 1 (3) で得られた化合物 （0. 01 7 g) 、 メタノール （ImL) および炭酸カリウム （0. 0 1 16 g) を混合し、 室温で 1時間攪袢した。 反応 液に水 （0. 5mL) を加えてさらに 1. 5時間攪拌した後、 この反応混合物を 減圧濃縮し、 表題化合物を得た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(5) 4— { 2— （5— t e r t—ブトキシカルポニノレオキシ一 [ 1， 3, 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1一 [4— (2—メチノレーキノリン一 4—イノレメ トキシ） —ベンゾィルァミノ] —ェチル} —ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000181_0003
実施例 1 0 1 (4) で得られた化合物 （0. 028mmo 1相当） とァセトニ トリル （ImL) およびジ一 t e r t—ブチルジカルボナート （0. 0306 g) を混合し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェ チルで希釈し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより得られた残渣 を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム Zメタノール = 1
2Z1)で精製することにより表題化合物 （0. 012 g、 60%) を得た。
(6) 4一 (2—メチルーキノリン一 4一ィルメ トキシ) — N— [2— （5—ォ キソー 4, 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一 1ーピ ペリジン— 4一^ルーェチル] —ベンズアミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000182_0001
実施例 101 (5) で得られた化合物 （0. 01 2 g) と 4N塩化水素ノジォ キサン溶液 （ImL) を混合し、 室温で 0. 5時間攪拌した。 析出した固体をろ 取することにより表題化合物を白色固体（0. 0096 g、 6 として得た。 実施例 104 : 4— (2—メチノレ一キノリン一 4—イノレメ トキシ） 一 N— [4—
(5—ォキソ一4， 5—ジヒドロー [1， 3， 4] チアジアゾール _ 2—ィル) —ピペリジン一 4一ィルメチル] —ベンズアミ ド 2塩酸塩
(1) 4一シァノ一ピペリジン一 1 , 4ージカルボン酸 l— t e r t—プチル エステノレ 4—ェチ/レエステノレ
Figure imgf000182_0002
4一シァノ一ピペリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル 塩酸塩 （2. 8 6 g) と THF (74mL) を混合し、 氷冷下ジ— t e r t—プチルジカルボナ ート （3. 14 g) と トリエチルァミン （3. 65mL) を加えた。 室温で終夜 攪拌した後、 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥 し、硫酸ナトリゥムをろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（4. 1 2 g) を得た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(2) 4—アミノメチノレーピぺリジン一 1， 4—ジカノレポン酸 1一 t e r t— プチノレエステノレ 4ーェチノレエステノレ
Figure imgf000183_0001
実施例 1 04 (1) で得られた化合物 （4. 1 2 g) 、 酢酸 （40mL) およ び酸化白金 （0. 400 g) を混合し、 4気圧の水素雰囲気下室温で終夜攪拌し た。 反応混合物をセライ トろ過後、 ろ液を減圧濃縮した残渣にトルエンを加えて さらに減圧濃縮した。 得られた残渣に 1N水酸化ナトリウムを加えて中和し、 水 層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液 を減圧濃縮することにより、 表題化合物 （3. 68 g、 88%) を得た。
(3) 4— (2—メチル一キノリン一4—ィルメ トキシ） 一 N— [4— (5—ォ キソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） ーピペリ ジン一4—ィルメチル] —ベンズアミ ド 2塩酸塩 ，
Figure imgf000183_0002
実施例 1 04 (2) で得られた化合物を用いて、 他の実施例と同様な反応を行 うことにより、 表題化合物を得た。
実施例 1 06 : 4— (2—メチルーキノリンー 4—イノレメ トキシ） 一 Ν— [ (3 R, 4 R) —3— (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロー [1, 3， 4] チアジアゾ 一ノレ一 2—ィノレ） 一テトラヒ ドロピラン一 4ーィノレ] —ベンズアミ ド
(1) 4ーォキソーテトラヒ ドローピラン一 3—カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000184_0001
水素化ナトリウム （ 100 g) 、 THF (95 OmL) および炭酸ジメチル（2 4 OmL) の混合物を 80°Cに加熱し、 テトラヒ ドロピラン一 4一オン （9 5. 0 g) の THF溶液を 2時間かけて滴下した。 0. 5時間攪拌後、 反応混合物を 氷冷し、 6N塩酸 （50 OmL) を滴下した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ過後、 .ろ液を減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/1)で精製した後、 蒸留することにより表題化合物 （50. O g、 33%、 沸 点 68〜7 1°C (1. 5 t o r r ) ) を得た。
(2) 4— ( (R) — 1—フエ二ルーェチルァミノ） 一 5, 6—ジヒドロ一 2 H 一ピラン一 3—カノレポン酸 メチノレエステノレ
Figure imgf000184_0002
実施例 106 (1) で得られた化合物 （26. 5 g) 、 (R) 一フュネチルァ ミン （23. 8 mL) 、 イツトリビゥムトリフラート （2. 08 g) およびトル ェン （1 3 5mL) を混合し、 1. 5時間共沸脱水しながら加熱還流した。 反応 溶液を減圧濃縮後、 セライトろ過した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3ノ1)で精製後、 へキサン （160 mL) でスラリー洗浄することにより表題化合物（29. 3 g、 67%) を得た。
(3) 4一 （ (R) 一 1一フエ二ル一ェチルァミノ） 一テトラヒドロ一ピラン一 3—力ノレボン酸 メチノレエステノレ
Figure imgf000184_0003
実施例 1 06 (2) で得られた化合物 （29. 0 g) 、 ァセトニトリル （21 OmL) および酢酸 （2 10mL) を混合し、 氷冷下、 水素化トリァセトキシホ ゥ素ナトリウム （5 5. 8 g) を加え、 そのまま 2時間攪拌し、 反応混合物を減 圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （1 5 OmL) で希釈後、 4N水酸化ナトリウム 水溶液を加えて p Hを 8に調整し有機層を分層した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1Z1)で精製することにより、 表題化合物 （24. O g、 8 2%) を得た。 (4) (3 R, 4 R) —4— ( (R) — 1一フエ二ル一ェチルァミノ） ーテトラ ヒ ドロ一ピラン一 3—カルボン酸 メチルエステル 臭化水素酸塩 Ph
Figure imgf000185_0001
実施例 1 06 (3) で得られた化合物 （24. 0 g) と酢酸イソプロピル （1 68mL) を混合し、 25%臭化水素ノ酢酸溶液 （29. 1 3 g) を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 生成した固体をろ取することにより表題化合物 （1 7. 2 g、 55 %) を得た。
(5) (3R, 4 R) 一 4一 ( (R) 一 1一フエ二ルーェチルァミノ） ーテトラ ヒ ドローピラン一 3—カルボン酸 メチルエステル 臭化水素酸塩
H
Figure imgf000185_0002
実施例 1 06 (4) で得られた化合物 （1 5: 8 g) をクロ口ホルム （24m L) に溶解し、酢酸イソプロピル（47mL) を滴下し、室温で 1時間攪拌した。 固体をろ取し、 表題化合物 （1 3. 6 g、 86%) を得た。
(6) (3 R, 4 R) 一 4— ( (R) 一 1一フエ二ル一ェチルァミノ） ーテトラ ヒ ドロ一ピラン一 3—力ノレボン酸 メチノレエステノレ
Figure imgf000186_0001
実施例 106 (5) で得られた化合物 （14. 5 g) と飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （l O OmL) を混合し、 室温で 1 5分攪拌した。 水層をクロ口ホルム で 2回抽出し、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、硫酸マグネシゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物 （1 1. l g) を得た。 このものをそ のまま次工程へ用いた。
(7) (3R, 4R)—4—アミノーテトラヒ ドロ一ピラン一 3—カルボン酸 メ チルエステル
Figure imgf000186_0002
実施例 106 (6) で得られた化合物 （1 1. 0 g、 4 1. 8mmo 1 ) 、 メ タノール （l l OmL) および 20%水酸化パラジウム炭素 （3. 16 g) を混 合し、 4気圧の水素雰囲気下 20時間攪拌した。 反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、'さらにトルエンを加えて減圧濃縮することにより、 表題化合 物 （7. 2 g) を得た。 これをそのまま次工程に用いた。
(8) (3 R, 4 R)—4—アミノ一テトラヒ ドロ一ピラン一 3—カルボン酸 塩 酸塩
Figure imgf000186_0003
実施例 1 06 (7) で得られた化合物 （41. 8mmo 1相当） 、 水 （3 3m L) および濃塩酸 （33mL) を混合し、 1時間加熱還流した。 反応混合物を減 圧濃縮した後、 再度水 （33mL) および濃塩酸 （33mL) を加えてさらに 1 時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮乾固することにより、 表題化合物 （7. 5 g) を得た。 これをそのまま次工程に用いた。
(9) (3 R, 4 R) — 4一べンジルォキシカルボニルアミノーテトラヒ ドロー ピラン一 3—力ノレボン酸 H02C
Figure imgf000187_0001
実施例 1 06 (8) で得られた化合物 （41. 8mmo l相当） 、 ジォキサン (53mL) と水 （10mL) を混合し、 氷冷下、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (73. 2 mL) およびクロロギ酸ベンジル （8. 9 5mL) を順次加えてその まま攪拌した。 10分後に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （5mL) 、 さらに 1. 5時間後に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （10mL) を加えた後、 ジェチルエー テル （1 50mL) 加えて分層した。 水層に濃塩酸を加えて p Hを 1に調整した 後、 クロ口ホルム （l O OmL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣をジィソプロピルエーテル（5 OmL)でスラリ一洗浄することにより、 表題化合物を白色固体 （10. 3 g、 88%) として得た。
(10) ( (3 R, 4 R) — 3—力ルバモイノレ一テトラヒ ドロ一ピラン一 4—ィ ノレ) 一カノレノ ミン酸 ベンジノレエステノレ
^Cbz zCbz
HN _ 0 HN '
^ 儿
0 0
実施例 1 06 (9) で得られた化合物 （8. 29 g) と THF (83mL) を 混合し、 氷冷下、 塩化ォキサリル （2. 8 5mL) およびジメチルホルムアミド (0. 1 1 5mL) を滴下した。 そのまま 2時間攪拌した後、 この反応混合物を 28%アンモニア水 （1 6. 5mL) と THF (43mL) の混合物に氷冷下滴 下した。 0. 5時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネ シゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をへキサンでスラリー洗浄 後ろ取することにより表題化合物を白色固体（7. 43 g、 90%) として得た。
(1 1) [ ( 3 R, 4 R) - 3 - (5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロ一 [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） ーテトラヒ ドローピラン一 4一ィル] カルバミ ベンジノレエステノレ
Figure imgf000188_0001
実施例 1 06 (1 0) で得られた化合物 （8. 3 g) 、 クロ口ホルム （83 m L) と トリメチルォキソニゥムテトラフルォロボレ一ト （4. 85 g)を混合し、 室温で 5時間攪拌した。 この反応液にヒドラジンカルポチォ酸 メチルエステル
(6. 33 g ) を加えて 85 °Cで 1 8時間攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加 えて分層し、 クロ口ホルム （60mL) で水層を抽出した。 有機層を合わせて硫 酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/ァセトン- 10/l〜2Zl)で精製することにより表題化合物を無色アモルファス （4. 0 2 g、 39%) として得た。
(12) 4— （2—メチノレーキノリン一 4—イノレメ トキシ） 一 N— [ (3 R, 4 R) —3— (5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ一 [1, 3， 4] チアジアゾール一 2—ィル） 一テトラヒ ドロピラン一 4一ィル] 一べンズアミ ド
Figure imgf000188_0002
実施例 1 06 ( 1 1) で得られる化合物を用いて、 実施例 1 (7) および （8) と同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。
実施例 1 1 7 : N— [1— (1—イソプロピルーピペリジン一 4—ィル） 一 2— (5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロー [1, 3, 4] チアジアゾール一 2—ィル） ーェチル] —4— (2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一べンズアミ ド ( 1 ) 4— ( 1—ベンジルォキシカルボエルァミノ一 2—力ルバモイル一ェチル） ーピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチノレエステル
Figure imgf000189_0001
4一 （ 1 _ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—力ルポキシ一ェチル） 一ピ ペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ 3. 74 g) 、 ジメチ ルホルムアミド （40mL) と塩化アンモニゥム （1. 48 g) を混合し、 1— ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ一水和物 （1. 50 g) と 1—ェチル一 3— (3 ージメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 2. 1 3 g) およぴジィソ プロピルェチルァミン （4. 8 1 mL) を加えた。 室温で 4時間攪拌した後、 水
(30 OmL) を加えて生成した固体をろ取することにより、 表題化合物を白色 固体 （2. 88 g、 77%) として得た。
(2) 4- [1—ベンジルォキシカルボ-ルァミノ一 2— (5—メ トキシ一 [1,
3， 4]チアジアゾール一 2—ィル）ェチル]ーピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
Figure imgf000189_0002
実施例 1 1 7 (1) で得られた化合物 （2. 8 5 g) 、 クロ口ホルム （57m L) とトリメチルォキソ二ゥムテトラフルォロポレート （ 1. 05 g)を混合し、 室温で 1 5時間攪拌した。 この反応液にヒドラジンカルポチォ酸 メチ エステ ル （1. 49 g) とエタノール （3 OmL) を加えて 65°Cで 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 ジォキサン （3 OmL) 、 トリェチルァミン （2. 9 3mL) およびジー t e r t—プチルジカルボナート （4. 58 g) を加え、 6 ' 5°Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水を加えた後、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナト リウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1/2)で精製することにより表題化 合物を白色アモルファス （1. 3 9 g、 42%) として得た。 (3) [2— (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロー [1 3， 4] チアジアゾール 一 2—ィノレ） 一 1ーピペリジン一 4一イノレーエチノレ] 力ルバミン酸 ベンジノレ エステル 塩酸塩
Figure imgf000190_0001
実施例 1 1 7 (2) で得られた化合物 （1. 38 g) 、 酢酸ェチル （1 OmL) および 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 （3mL) を混合し、 室温で 2. 5時間攪 拌した。 この反応液にジェチルエーテル （10mL) を加えて生成した固体をろ 取することにより表題化合物を白色固体 （1. 1 2 g、 9 7%) として得た。
(4) [1— (1—イソプロピル一ピぺリジン一 4—ィル） 一2— （5—ォキソ —4， 5—ジヒドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィノレ） 一ェチノレ] ―— カノレバミン酸 ベンジルェステル
Figure imgf000190_0002
実施例 1 1 7 (3) で得られた化合物 （0. 3 5 g) と THF (5mL) を混 合し、 トリェチルァミン （0. 1 5 1mL) 、 酢酸 （0. 103mL) およぴァ セトン （0. 3 30mL) を順次加えて室温で 2時間攪拌した。 この反応液に水 素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （0. 38 2 g) を加えて室温で終夜攪拌 後、 反応液に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と水を加えて分層 後、 水層を酢酸ェチルで 6回抽出した。 有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥 し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー （展開溶媒： クロロホルム/メタノール アンモニア水 = 10/1/0.1)で精製することにより、表題化合物を白色アモルファス（0. 223 g、 6 3%) として得た。 (5) 5 - [2—アミノー 2— （1一イソプロピル一ピぺリジンー4一ィル） 一 ェチ ] 一 3H— [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—オン 臭化水素酸塩
Figure imgf000191_0001
実施例 1 1 7 (4) で得られた化合物（0. 2 1 8 g) を用いて、実施例 1 (7) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 2 1 9 g、 94%) を得た。
(6) N— [1— (1—イソプロピルーピペリジン一 4 fル） 一 2- (5—ォ キソ一4, 5—ジヒ ドロ一 [1, 3, 4] チアジアゾーノレ一 2—ィル） -ェチル] -4- (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ド
Figure imgf000191_0002
実施例 1 1 7 (5) で得られた化合物（0. 1 50 g) を用いて、実施例 1 (8) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 08 1 g、 5 1 %) を得た。 実施例 1 33および 1 34 ： c i s— N— [1—ィソプロピル一 4一 （5—ォキ ソ一4, 5—ジヒドロ一 [1， 3, 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） ーピペリジ ン一 3—ィル] —4— (2—メチルーキノリン一 4一^ Tルメ トキシ） 一ベンズァ ミ ドおよび t r a n s— N— [ 1—イソプロピノレー 4— ( 5—ォキソ一 4， 5 - ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） ーピペリジン一 3—ィル] —4一 （2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ド
(1) 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4一 （5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィル） ーピペリジン一 1一力ルボン 酸 t e r t—プチノレエステノレ
Figure imgf000192_0001
実施例 1 60 (9) で得られた化合物 （2. 4 g) を用いて、 実施例 1 (6) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （1. 42 g、 76%) を得た。 (2) [4— (5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾール 一 2—^ ル） ーピペリジン一 3—ィル] 一力ルバミン酸 ベンジルエステル 塩
Figure imgf000192_0002
実施例 1 33および 1 34 (1) で得られた化合物 （1. 42 g) を用いて、 実施例 1 1 7 (3) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （1. 05 g、 86%) を得た。
(3) c i s— N [1一イソプロピル一 4_ (5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ — [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一ピペリジン一 3—ィノレ] 一 4— (2—メチル一キノリンー 4一ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ドおよび t r a n s — N— [1—イソプロピル一 4— (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィル） ーピペリジン一 3—ィル] - 4 - (2—メチノレ 一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ド
Figure imgf000192_0003
実施例 1 33および 1 34 (2)で得られた化合物を用いて、実施例 1 1 7 (4) 〜 （6) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物の 2種の立体異性体 （シス 体およびトランス体） をそれぞれ得た。
実施例 143 ： 4- [4— (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一ベン ゾィルァミノ] —5— （5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジ ァゾーノレ一 2—ィノレ） 一ペンタン酸 メチノレエステノレ
( 1 ) 3 - t e r tープトキシカノレポニルァミノ一 4一（2， 2—ジメチルー 4， 6—ジォキソ一 [1， 3] ジォキサン一 5—ィル） 一4—ォキソ一酪酸 t e r t—ブチ /レエステノレ
tBuO
Figure imgf000193_0001
2— t e r t—ブトキシカノレポニルァミノコハク酸 4一 t e r t—プチノレエス テル （5. O g) 、 ジクロロメタン （86mL) 、 2, 2—ジメチル一 [ 1， 3] ジォキサン一 4， 6—ジオン （2. 74 g) および 4—ジメチルァミノピリジン (3. 27 g) を混合し、 1 5分間攪拌した後、 一 5°Cまで冷却しながら 1， 3 —ジシクロへキシルカルポジイミ ド （3. 92 g) の塩化メチレン （4,3mL) 溶液を滴下した。 そのまま終夜攪拌した後、 不溶物をろ別し、 ろ液を 5%硫酸水 素カリウム （200mL) で 4回、 およぴ飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 硫酸マグネシウムをろ過することにより、 表題化合物の溶液を得 た。 このろ液をそのまま次工程へ用いた。
(2) 3 - t e r t—プトキシカルボニノレアミノ一 4— (2， 2—ジメチノレー 4， 6—ジォキソ一 [1， 3] —ジォキサン一 5—ィル） 一酪酸 t e r t—ブチノレ エステル
Figure imgf000193_0002
実施例 143 (1) で得られた化合物に氷冷下酢酸 （1 0. 9mL) と水素化 ホウ素ナトリウム （1. 6 3 g) を加え、 そのまま終夜攪拌した。 反応混合物を 飽和食塩水で 3回、 水で 2回洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネ シゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をへキサンでスラリー洗浄 することにより表題化合物 （4. 9 1 g、 7 1%) を得た。
(3) 2 - t e r t—プトキシカノレポ二ルメチノレ一 5一ォキソ一ピロリジン一 1 一力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステノレ
Figure imgf000194_0001
実施例 143 (2) で得られた化合物 （4. 9 1 g) と トルエン （40mL) を混合し、 4. 5時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮することにより、 表 題化合物 （3. 89 g) を得た。 このものを精製することなく次工程へ用いた。
(4) 3— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノ一アジピン酸 l— t e r t— ブチノレエステル
Figure imgf000194_0002
実施例 143 (3) で得られた化合物 （0. 200 g) 、 アセトン （,1. 2 m L) および 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （2mL) を混合し、 室温で 1時間攪拌 した。 1 N塩酸でI>Hを2に調整後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口 ホルム Z酢酸ェチル =7ノ1〜4/1)で精製することにより、 表題化合物 （0. 1 84 g、 87%) を得た。
(5) 3— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノ一アジピン酸 l— t e r t— プチノレエステノレ 6—メチノレエステノレ
Figure imgf000194_0003
実施例 143 (4) で得られた化合物 （2. 49 g) 、 ジメチルホルムアミド (1 2. 5mL) 、 炭酸カリゥム （1. 6 3 g) およびョゥ化メチル （0. 73 5mL) を混合し、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫 酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 6 Z 1〜 4 1 )で精製するこ とにより表題化合物 （2. 1 4 g、 82%) を得た。
(6) 3—アミノーアジピン酸 6—メチルエステル トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000195_0001
実施例 1 43 (5) で得られた化合物 （2. 1 3 g) 、 クロ口ホルム （9. 6 mL) とトリフルォロ酢酸 （3. 2mL) を混合し、 室温で終夜攪拌した。 この 反応液を減圧濃縮した残渣に酢酸ェチル少量とジヱチルエーテルを加えることに より生成した固体をろ取することにより、 表題化合物 （0. 6 5 g、 3 5%) を 得た。
(7) 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一アジピン酸 6—メチルエステノレ
Figure imgf000195_0002
実施例 143 (6) で得られた化合物 （1: 02 g) 、 THF (5mL) 、 水 (1 5mL) および炭酸水素ナトリウム （1. 47 g) を混合し、 氷冷下、 クロ ロギ酸べンジル （0. 8 35mL) を滴下した。 室温で終夜攪拌した後、 水層を ジェチルエーテルで 3回洗浄し、 水層を 1 0%クヱン酸で中和後、 水層を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸 ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテルを 加えて生成する固体をろ取することにより表題化合物 （1. 07 g、 5 9%) を 得た。
(8) 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 6— （N， 一メ トキシチォ力ルポ ニノレーヒ ドラジノ） 一 6—ォキソ一へキサン酸 メチノレエステル HN、 + H2N' °
Cbz 実施例 143 (7) で得られた化合物 （0. 800 g) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾールー水和物 （ 0. 700 g ) 、 ジメチルホルムァミ ド （ 4 m L ) を 混合し、 氷冷下 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （0. 99 3 g) とヒ ドラジンカルボチォ酸 メチルエステル （0. 4 94 g) を加えた。 室温で 4時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え、 水層を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水 で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮 した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム 酢酸ェチル -SZl lZl)で精製することにより表題化合物 （0. 82 g、 7 9%) を得た。
(9) 4一べンジノレォキシカノレボニノレアミノ一 5— （5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィル) 一ペンタン酸 メチノレエステ ル
Figure imgf000196_0001
実施例 143 (8) で得られた化合物 （0. 8 1 6 g) 、 THF (l. 6mL) および塩化ァセチル （4. lmL) を混合し、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合 物を氷水に注ぎ、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリウム をろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒： クロロホルム 酢酸ェチル = 4 1〜 1 Z 1 )で精製することにより 表題化合物 （0. 1 88 g、 25%) を得た。
(10) 4—ァミノ一 5— (5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロー [1， 3, 4] チ アジアゾールー 2—ィル） 一ペンタン酸 メチルエステル 臭化水素酸塩 O Me .C0„Me
Figure imgf000197_0001
実施例 143 (9) で得られた化合物 （0. 1 88 g) を用いて、 実施例 1 (7) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 1 25 g、 78%) を得た。 (1 1) 4 - [4一 （2—メチノレ一キノリン一 4—イノレメ トキシ） 一ベンゾィノレ ァミノ] 一 5— (5—ォキソー4， 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾー ノレ一 2—ィノレ） 一ペンタン酸 メチノレエステ/レ
Figure imgf000197_0002
実施例 143 (1 0) で得られた化合物 （0. 1 25 g) を用いて、 実施例 1 (8) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 1 50 g、 89%) を 得た。
実施例 144 ： 4 - [4一 （2—メチルーキノリン一 4一イノレメ トキシ） 一ベン ゾィルァミノ] —5— （5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロー [1, 3， 4] チアジ ァゾーノレ一 2—ィノレ） 一ペンタン酸
Figure imgf000197_0003
実施例 143 (1 1) で得られた化合物 （0. 143 g) 、 THF (l. 5 m L) 、 メタノール （1. 5mL) および 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 42 mL) を混合して、 室温で終夜攪拌した。 2N塩酸 （0. 42mL) を加えて中 和し、 生成した固体をろ取することにより、 表題化合物 （0. 070 g、 5 1 %) を得た。
実施例 1 57 : N— [3—ジメチルカルバモイルー 1— (5—ォキソー4， 5 - ジヒ ドロー [1， 3, 4] チアジアゾール一 2—ィルメチル） 一プロピル] ー4 - ( 2—メチルーキノリン一 4一ィルメ トキシ） 一べンズアミ ド
Figure imgf000198_0001
実施例 1 44で得られた化合物 （ 0. 0 1 5 g ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物 （0. 0 0 6 2 g) とジメチルホルムアミ ドを混合し、 1—ェ チルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （0. 00 8 7 g) と 2Mジメチルァミン ZTHF溶液 （0. 04 6mL) を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 エタノール （0. 1 5mL) および水を加えて生成した固体を ろ取することにより、 表題化合物 （0. 0064 g、 4 1 %) を得た。
実施例 1 60 ： N- [1— (2—メ トキシ一ェチル） 一4— (5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィズレ） 一ピペリジン一 3— ィル] —4— (2—メチノレ一キノリン一 4 Tノレメ トキシ） 一ベンズアミ ド
( 1 ) 3—ォキソ一ピぺリジン一 1， 4—ジカルボン酸 1一 t e r t—プチノレ エステノレ 4—ェチ/レエステノレ ■
Figure imgf000198_0002
—ベンジノレー 3—ォキソ一ピぺリジン一 4一力ノレボン酸 ェチレエステノレ (1 0 g) 、エタノーノレ (8 0 mL) とジー t e r t—ブチノレジ力ノレボナート （1 0. 9 g) を混合し、 トリェチルァミン （8mL) と 2 0°/0水酸化パラジウム炭 素 （2. 0 g) を加えた。 この混合物を 3. 5気圧の水素雰囲気下、 2 4時間攪 拌し、 反応混合物をセライ トろ過後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル (3 0 OmL) で希釈し、 有機層を 0. 5 N塩酸 （6 0mL) 、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （6 OmL) および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 9/ 1) で精製することにより表題化合物 （9. 0 g、 9 8%) を得た。 (2) 5— （ 1一フエ二ルーェチルァミノ） 一 3， 6—ジヒ ドロ一 2H—ピリジ ンー 1, 4ージカノレポン酸 1— t e r t—ブチノレエステノレ 4ーェチノレエステ ル
Figure imgf000199_0001
実施例 1 60 (1) で得られた化合物 （9. 0 g) 、 D L— 1 _フエ二ルェチ ルァミン （4. 7mL) 、 イツトリビゥムトリフラート （45 7mg) およびト ルェン （50mL) を混合し、 4時間加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮後、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =4/1) で精製することにより、 表題化合物 （1 2 g、 97%) を得た。
(3) 3 - ( 1一フエ二ルーェチルァミノ） ーピペリジン一 1， 4—ジカルボン 酸 1— t e r tーブチノレエステノレ 4—ェチ/レエステノレ
Figure imgf000199_0002
実施例 1 60 (2) で得られた化合物 （1 2 g) を用いて、 実施例 106 (3) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （7 g、 56 %) を得た。
(4) 3—アミノービペリジン一 1， 4—ジカルボン酸 1— t e r t—ブチル エステノレ 4ーェチノレエステ/レ 塩酸塩
Figure imgf000199_0003
実施例 1 60 (3) で得られた化合物 （7 g) 、 エタノール （1 1 2mL) と 水 （14mL) を混合し、 20%水酸化パラジウム炭素 （0. 7 g) および濃塩 酸 （1. 47mL) を加えて、 水素雰囲気下終夜攪拌した。 反応混合物をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮乾固することにより表題化合物 （5. 7 g、 9 9 %) を得 た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(5) 3 ベンジルォキシカノレポニルァミノ一ピぺリジン一 1 , 4ージカルボン 酸 1一 t e r t—ブチルエステル 4一ェチルエステル
Figure imgf000200_0001
実施例 1 6 0 (4) で得られた化合物 （5. 6 6 g) と酢酸ェチル （5 0mL) と水 （5 OmL) および炭酸水素ナトリゥム （6. 1 6 g) を混合し、 水冷下、 クロロギ酸べンジル （2. 8 8mL) を滴下し、 そのまま 5時間攪拌した後、 反 応混合物を分層した。 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナト リウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3/1)で精製することにより、 表題 化合物 （ 7 g、 9 5 %) を得た。
(6) 3—ベンジルォキシカルポュルァミノーピペリジン- 4—ジカルボン 酸 1一 t e r t—ブチノレエステノレ
Figure imgf000200_0002
実施例 1 6 0 (5) で得られた化合物 （7 g) 、 エタノール （3 5mL) およ ぴ 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 7. 2mL) を混合し、 室温で 2時間攪拌し た。 2 N塩酸で p Hを 1に調整し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 '食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減 圧濃縮することにより、 表題化合物 （6. 5 3 g) を得た。 このものを精製する ことなく次工程へ用いた。
(7) 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4— (N， 一 （メチルスルファ二 ル） チォカルボ二ルーヒ ドラジノカルボニル） ーピペリジン一 1一力ルボン酸 t—プチノレエステノレ
Figure imgf000201_0001
) 、 ジメチルホルムアミド (65mL) と 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （3. 1 7 g) を混 合し、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 (3. 97 g) およびヒ ドラジンカルポジチォ酸 メチルエステル （2. 53 g) を加えて室温で終夜攪拌した。 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリウム をろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより、 表題化合物を た。 このものをその まま次工程へ用いた。
(8) 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4一 （5—メチルスルファ二ルー [1, 3， 4] チアジアゾーノレ _ 2—ィル） ーピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチノレエステノレ
Figure imgf000201_0002
実施例 160 (7) で得られた化合物、 トルエン （80mL) および p—トル エンスルホン酸一水和物 (7. 22 g) を混合し、 80°Cで 4時間攪拌した。 酢 酸ェチルで希釈後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリゥムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮し た。 この残渣とァセトニトリル （3 OmL) とジ一 t e r t—プチルジカルボナ ート （1. 8 g) を混合し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮 後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Zァセトン = 5Z 1)で精製することにより、 表題化合物 （2. 7 g、 38%) を得た。
(9) 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4一（5—メタンスルホ二ルー [1 , 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t ーブチノレエステノレ
Figure imgf000202_0001
実施例 160 (8) で得られた化合物（0. 450 g) を用いて、実施例 1 (5) と同様な反応を行うことにより表題化合物 （0. 478 g、 99%) を得た。
(10) [4- (5—メタンスルホニル一 [1， 3， 4] チアジアゾールー 2— ィル） 一ピペリジン一 3—ィノレ] カノレバミン酸 ベンジルエステル 塩酸塩 N-N HN-C Z
Figure imgf000202_0002
NH HCI
実施例 160 (9) で得られた化合物 （0. 478 g) を用いて、 実施例 1 1 7 (3) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 390 g、 93%) を得た。
(1 1) [4— (5—メタンスルホニル一 [1, 3， 4] チアジアゾール一2— ィル） _1一 （2—メ トキシーェチノレ） ーピペリジン一 3—ィル] 力ルバミン酸 ベンシノレエステル
【化 135】
Figure imgf000202_0003
実施例 160 (10) で得られた化合物 （0. 100 g) 、 ジメチルホルムァ ミド （ 1. 5mL) 、 炭酸力リウム （0. 096 g) および 1—プロモ一 2—メ トキシェタン （0. 088mL) を混合し、 50°Cで 2時間攪拌した。 この反応 混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 '有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過 後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展 開溶媒：クロロホルム/メタノ一ル= 9/1)で精製することにより、表題化合物
(0. 056 g、 53%) を得た。
(12) [1— (2—メ トキシーェチル） 一 4— (5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ド 口— [1， 3， 4] チアジアゾ ピぺリジン一 3—ィノレ] 力ノレ バミン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000203_0001
実施例 1 60 (1 1) で得られた化合物 （0. 050 g) に実施例 1 (6) と 同様な反応を行うことにより表題化合物の 2種の立体異性体 （メジャー生成物： 0. 026 g、 6 1 %；マイナー生成物： 0. 008 g、 1 9%) を得た。
(1 3) N— [1一 （2—メ トキシ一ェチル） 一 4— (5—ォキソ一 4, 5—ジ ヒドロー [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィル） 一ピぺリジン一 3—ィノレ] 一 4一 (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキ oシ) 一べンズアミ ド
Figure imgf000203_0002
実施例 1 60 (9) で得られたメジャー生成物を用いて、 実施例 1 (7) およ び （8) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物を得た。
実施例 243 : 4- (2—メチル -キノリンー 4一ィルメ トキシ） 一 N— [1— [ 1 - (4—メチノレ一チアゾール一2—ィノレ） 一ピペリジン一 4ーィノレ] - 2 - (5—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾール一 2—ィル) ーェチル] —ベンズアミ ド （1) [2— (5—ォキソ一 4, 5—ジヒドロー [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） - 1— ( 1—チォカルパモイルーピペリジ ン一 4—ィノレ） 一ェチノレ] 一力ルバミン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000204_0001
実施例 1 1 7 (3)で得られた化合物（0. 050 g)、 トリェチルァミン（0. 021 n L) およびクロ口ホルム （ImL) を混合し、 氷冷下、 Fmo cイソチ オシアナート （0. 04 O g) を加えてそのまま 3時間攪拌した。 さらにピペリ ジン （0. 070mL) を加えて室温で 5時間攪拌後、 反応液を減圧濃縮して得 られた残渣にジェチルエーテルを加えて生成する固体をろ取することにより表題 化合物を得た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(2) [1— [1— （4—メチノレ一チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一ピぺリジン一 4— ィル] ー2— （5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 [1, 3， 4] チアジアゾール 一 2—ィル） 一ェチル] 一力ルバミン酸 ベンジノレエステル
Figure imgf000204_0002
実施例 243 (1) で得られた化合物、エタノール （ImL) および THF (1 mL) を混合し、 1一プロモプロパン一 2—オン （0. 0 1 ImL) を加えて室 温で 6時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した残渣に酢酸ェチルおよび水を加 えて分層後、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液 を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒： クロ口ホルム//メタノール = 10/1)で精製することにより、表題化合物（0. 035 g、 6 1%) を得た。
(3) 5— {2—アミノー 2— [ 1 - (4—メチル一チアゾール一 2—ィル） 一 ピぺリジン一 4一ィル] —ェチル} - 3 H- [1, 3, 4] チアジアゾーノレ一 2 一オン 臭化水素酸塩
Figure imgf000205_0001
実施例 243 (1) で得られた化合物 （0. 028 g) を実施例 1 (7) と同 様な反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 025 g、 100%) を得た。
(4) 4— (2—メチル-キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一 N— [1— [1— (4 ーメチノレーチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一ピペリジン一 4—ィノレ] - 2 - (5—ォキ ソ一 4, 5—ジヒ ドロ [ 3, 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一ェチル] 一べンズアミ ド
Figure imgf000205_0002
実施例 243 (3) で得られた化合物を用いて、 実施例 1 (8) と同様な反応 を行うことにより、 表題化合物を得た。
実施例 252 : 4— [1— [4— (2—メチル一キノリン一 4一^ fルメ トキシ） —ベンゾィルァミノ] —2— （5，ォキソ一4， 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィノレ） 一ェチル] —ピペリジン一 1—カルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000205_0003
実施例 10 1 (6) で得られた化合物 （0. 040 g) 、 クロ口ホルム （lm L) 、 トリエチルァミンおよびクロロギ酸メチル（0. 0056mL) を混合し、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣にメタノール (lmL) と炭酸カリウム （0. 009 g) を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 反 応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣に水および 10%クェン酸を加えて pH を 6. 5に調整し、 水層を酢酸ェチルと THFの混合溶媒で抽出した。 有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣に酢酸ェチルを加え、 生成した固体をろ取することにより、 表題化合物 を白色固体 （0. 0 1 75 g、 45%) として得た。
実施例 254および 255 ： c i s— 4一 （2—メチル一キノリン一 4一^ Γノレメ トキシ） 一 N— [ 1— (モノレホリン一 4ースノレホュノレ） 一 3— ( 5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロー [1， 3, 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） ーピペリジン一 4— ィノレ] —ベンズァミ ドおよぴ t r a n s - 4 - ( 2—メチノレ一キノリ ンー 4—ィ ルメ トキシ） 一 N— [1— (モルホリン一 4一スルホニル） 一 3— (5—ォキソ 一 4， 5—ジヒ ドロー [1, 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ) 一ピペリジン 一 4一ィル] —ベンズアミ ド
(1) モノレホリン 4ースノレホュノレクロリ ド
Figure imgf000206_0001
塩化スルフリル （1. 78mL) とァセトニトリル （20mL) を混合し、 氷 冷下モルホリン （0. 969mL) 、 ァセトニトリル （30mL) およぴトリエ チルァミン （1. 7mL) の混合溶液を 1. 5時間以上かけて滴下した。 この反 応混合物を減圧濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1,1) で精製することにより表題化合物 （1. 76 g、 85%) を得た。
(2) [1— (モルホリン一 4一スルホニル） 一3— （5—ォキソ一4, 5—ジ ヒ ドロ一 [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィル） ーピペリジン一 4一ィル] 一力ルバミン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000207_0001
後述の実施例 28 7と同様な方法により得られる [3— (5—ォキソ一4， 5 —ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一ピペリジン一 4ーィ ル] 一力ルバミン酸 ベンジルエステル 塩酸塩 （0. 060 g) とクロ口ホル ム （lmL) およぴトリエチルァミン （0. 060mL) を混合し、 実施例 25 4および 2 55 (1) で得られたモルホリン一 4—スルホユルクロリ ド （0. 0 33 g) を加えて室温で終夜攪拌した。 この反応混合物に水を加え、 水層を醉酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより、 表題化合物を 得た。 このものをそのまま次工程に用いた。
(3) 5— [4—ァミノ一 1一 （モノレホリン一 4—スノレホニノレ） ーピペリジン一 3—ィル] — 3H— [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—オン 臭化水素酸塩
Figure imgf000207_0002
実施例 254および 255 (2) で得られた化合物を実施例 1 ( 7 ) と同様な 反応を行うことにより、 表題化合物 （0. 060 g、 86%) を得た。
(4) c i s— 4— (2—メチルーキノリン一 4一イノレメ トキシ） 一 N— [ 1 - (モノレホリン一 4—スノレホニノレ） 一3— (5—ォキソ一4， 5—ジヒドロー [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—^ fノレ） 一ピペリジン一 4—ィル] —ベンズアミ ド および t r a n s— 4— (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ）一N— [1 一（モルホリン一 4—スルホニル） - 3 - ( 5—ォキソー 4， 5ージヒドロ一 [ 1， 3， 4] チアジアゾール— 2—ィル） —ピペリジン一 4—ィル] —ベンズアミ ド
Figure imgf000208_0001
実施例 2 54および 2 5 5 (3) で得られた化合物を用いて、 実施例 1 (8) と同様な反応を行うことにより、 表題化合物の 2種の立体異性体 （シス体および トランス体） をそれぞれ得た。
実施例 2 70 ： N- [ ( 1 R, 2 S) - 2 - (4—メチルー 5—ォキソ一 4 , 5 —ジヒドロー [1, 3, 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一シクロへキシノレ] ― 4— (2—メチルーキノリン一 4一ィルメ トキシ） 一^ ンズアミ ド
Figure imgf000208_0002
実施例 1と同様な方法により製造された 4一 （2—メチルーキノリン一 4ーィ ルメ トキシ） 一N— [ ( 1 R, 2 S) - 2 -. (5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロー [1 , 3， 4]チアジアゾール一 2—ィル）ーシクロへキシル] ンズアミ ド（0. 0 5 0 g ) 、 炭酸力リウム （0. 0 1 6 g) およびジメチルホルムアミ ド （ 1 m L) を混合し、 ヨウ化メチル （0. 0 1 2mL) を加えて、 室温で 4時間攪拌し た。 反応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽 和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトダラ フィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 1 0/ 1)で精製することにより、 表題化合物を白色固体 （0. 04 7 g、 9 2%) として得た。
実施例 2 84 : (3 S, 4 S) — 3— [4一 （2—メチル一キノリン一 4ーィル メ トキシ） 一べンゾィルァミノ] —4一（5—ォキソ一 4， 5—ジヒドロ一 [1， 3， 4]チアジアゾーノレ一 2—ィル） 一ピロリジン一 1一力ルボン酸 ェチル ェ ステル (1) (3 a S, 6 a S) — 1— ( (S) — 2—ヒ ドロキシ一 1—フエニノレーエ チル） 一テトラヒドローピロ口 [3, 4— c] イソォキサゾールー 5—カルボン 酸 t e r t—プチルエステ/レ
ΗΝ'0Η
Phん0 H
Figure imgf000209_0001
(S) — 2—アミノー 2—フエニルエタノールから J o u r n a l o f O r g a n i c Ch em i s t r y, 2000， 65， 8544— 855 1に記載の方法により得られる （S) — 2—ヒ ドロキシァミノ一 2—フエニルェ タノール （1 5. 6 g) 、 ジクロロメタン （340mL) と臭化マグネシゥム （1 8. 8 g) を混合した。 室温で 1 0分間攪拌後、 イソプロパノール （7. 8 1m L) を加えてさらに 1 5分間攪拌した。 さらに E u r o p e a n J o u r n a 1 o f O r g a n i c Ch em i s t r y 1 9 9 9, 25 1 5- 25 21に記載の方法により得られるァリルー （2—ォキソーェチル） 力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （ 1 7. 0 g) の塩化メチレン溶液 （ 8 5 m L) を滴 下し、 室温で終夜攪拌した。 有機層を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネシウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2/1で精製することにより、 表題化合物を淡黄色結晶 （1 7. 2 g、 60%) として得た。
(2) (3 S, 4 S) — 3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシメチル一ピロリジン一 1— 力ノレボン酸 t e r t—プチノレエステノレ
Figure imgf000209_0002
実施例 284 (1) で得られた化合物 （1 8. 0 g) 、 20%水酸化パラジゥ ム （4. 5 g) およびメタノール 45 OmL) を混合し、 水素雰囲気下室温で終 夜攪拌した。 反応混合物をろ過し、 もう一度 20%水酸化パラジウム （4. 5 g) を加えて水素雰囲気下 （4気圧） 終夜攪拌した後、 反応混合物をろ過し減圧濃縮 することにより表題化合物の粗生成物を得た。 これを精製することなく次工程に 用いた。
(3) (3 S, 4 S) 一 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4- ヒドロキシ メチノレ一ピロリジン一 1—カルボン酸 t e r tーブチノレエステル
HO 'Cbz
Figure imgf000210_0001
実施例 284 (2) で得られた化合物 （5 1. 4mmo l相当） 、 炭酸水素ナ トリウム （1 3. 5 g) 、 THF (36 OmL) および水 （1 80mL) を混合 し、 クロロギ酸べンジル （9. 6mL) を滴下した。 室温で終夜攪拌した後、 反 応混合物に水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 2)で精製することにより、 表題化合物を白色結晶 （16. 8 g、. 93%) として得た。 .
(4) ( 3 S, 4 S) - 4一べンジルォキシカルボニルァミノ一ピロリジン一 1 , 3—ジカノレボン酸 1 - t e r t—ブチノレエステノレ
HO- HN"Gbz HO-^°HN"Gbz
実施例 284 (3) で得られた化合物 （16. 5 g) 、 ァセトニトリル （24 8mL) および 0. 1Mリン酸緩衝液（pH=6. 8) (1 65mL) を混合し、 2， 2， 6, 6—テトラメチルピぺリジノォキシ ·フリーラジカル（ 73 5m g)、 亜塩素酸ナトリウム （1 6. 1 g) およびアンチホルミン（3 3mL) を加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で pHを 9に調整し、 反 応混 b合物を濃縮した。 1 0%クェン酸を加えて pHを 5に調整後、 水層を酢酸ェ チル （200mL) で 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより、 表題 化合物をアモルファス （1 7. 2 g、 1 00%) として得た。
(5) (3 S, 4 S) - 3- [4- (2—メチル一キノリン一 4—ィルメ トキシ） 一べンゾィルァミノ] —4— (5—ォキソ一4, 5—ジヒドロー [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一ピロリジン一 1—力ノレボン酸 ェチ /レ エステノレ
Figure imgf000211_0001
実施例 284 (4) で得られた化合物を用いて、 実施例 1 1 7 (1)〜（3)、 実施例 10 1および実施例 252と同様な反応を行うことにより、 表題化合物を 得た。 '
実施例 287 : (3 S， 4R) — 4— [4— (2—メチル一キノリン一 4ーィル メ トキシ） 一ベンゾィルァミノ] — 3— （5—ォキソ一 4， 5—ジヒドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） -ピペリジン一 1—カルボン酸 メチノレ ェ ステノレ
(1) 4ーォキソーピペリジン一 1， 3—ジカルボン酸 3—ベンジルエステル 1— t e r tーブチノレエステレ
Figure imgf000211_0002
oc
60%水素化ナトリウム （3. 63 g) 、 ジォキサン （6 OmL) および炭酸 ジベンジル （25 g) を混合し、 90°Cに加熱しながら 4ーォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （8. 2 g) のジォキサン溶液 （6 OmL) を 1. 5時間かけて滴下した。 そのまま 45分加熱した後、 反応混合物 を減圧濃縮した。 濃縮残渣に水を加えさらに 1N塩酸で pHを 5. 5に調整した 後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムを ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（展 開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 4/1)で精製することにより、表題化合物を淡 黄色油状物質 （10. l g、 74%) として得た。
(2) 4 - ( (R) — 1—フエエルーェチノレアミノ） 一5, 6—ジヒ ドロ一 2H —ピリジン一 1， 3—ジカノレポン酸 3—ベンジノレエステノレ 1一 t e r t—プ チノレエステノレ
Figure imgf000212_0001
実施例 28 7 (1) で得られた化合物 （2. 0 g) 、 （R) — 1一フ ニルェ チルァミン （lmL) 、 イツ'トリ ビゥムトリフラート （0. 075 g) およびト ルェン （1 OmL) を混合し、 4時間水を共沸脱水しながら加熱還流した。 反応 溶液を減圧濃縮後、 セライ トろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 表題化合物の粗生成物 を得た。 これを精製することなく次工程に用いた。
(3) 4 - ( (R) 一 1—フエ二ル一ェチノレアミノ） ーピペリジン一 1， 3—ジ 力ノレボン酸 3—べンジノレエステノレ 1一 t e r t—プチ/レエステノレ
Figure imgf000212_0002
実施例 287 (2) で得られた化合物 （5. 9 9 mm o l相当） 、 ァセトニト リル （16mL) および酢酸 （4mL) を混合し、 氷冷下、 水素化トリァセトキ シホウ素ナトリウム （3. 8 g) を加えた。 水冷下で 4. 5時間攪拌した後、 反 応混合物を減圧濃縮した。 濃縮残渣に水を加え、 さらに 4N水酸化ナトリウムで pHを 8に調整した後、水層を酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリゥムで乾燥し、 硫酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（展開溶媒:へキサンノ酢酸ェチル = 3 / 1で精製することにより、 表題化合物を立体異性体の混合物として淡黄色油状物質 （2. 1 6 g、 8 2%) として得た。
(4) (3 S, 4R) -4- ( (R) — 1一フエ二ル一ェチルァミノ） 一ピペリ ジン一 1， 3—ジカノレボン酸 3—べンジノレエステノレ 1— t e r t—ブチノレエ ステル p— トルエンスルホン酸塩
Ph
Figure imgf000213_0001
実施例 287 (3) で得られた化合物 （1. 8 g) と酢酸ェチル （14. 4 m
L) を混合し、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （0. 6 25 g) を加えた。 固 体析出後、 酢酸ェチル （3. 6mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した後、 固体を ろ取することにより表題化合 を白色結晶 （1. 41 g、 56%) として得た。
(5) (3 S, 4 R) 4—ァミノービペリジン一 1 3—ジカルボン.酸 3 - ベンジノレエステノレ - t e r t—ブチノレ:^ステノレ ― トルエンスルホン酸 塩
Figure imgf000213_0002
実施例 287 (4) で得られた化合物 （1. 3 g) とエタノール （1 3mL) を混合し、 20%水酸化パラジウム炭素 （0. 400 g) を加えた後、 水素雰囲 気下 （4気圧） 7時間攪拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 さら にトルエン （1 0mL) を加えて減圧濃縮することにより、 表題化合物の粗生成 物を得た。 このものを精製することなく次工程に用いた。 (6) (3 S, 4 R)—4一べンジルォキシカルボニルァミノービペリジン一 1 3ージカルボン酸 1 - t e r t一プチルエステル
Figure imgf000214_0001
実施例 87 (5) で得られた化合物 （2. 1 2mm o 1相当） 、 ジォキサン (8mL) と 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （3. 18mL) を混合し、 氷冷下、 クロロギ酸べンジル（0. 3 94mL) を滴下した。そのまま 3時間攪拌した後、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて; Hを 10に調整し、 水層をジェチルエー テル （10mL) で洗浄した。 水層を 2 N塩酸で pHを 5に調整後、 水層を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫 酸ナトリウムをろ過後、 ろ液を減圧濃縮することにより、 表題化合物 （0. 76 g、 95%) を得た。
(7) (3 S, 4R) - 4- [4- (2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一べンゾィルァミノ] —3— (5—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィノレ) ーピペリジン一 1—カルボン酸 メチル エステノレ
Figure imgf000214_0002
実施例 287 (6) で得られた化合物を用いて、 実施例 1 1 7 (1) 〜 （3) 、 実施例 10 1および実施例 2 5 2と同様な反応を行うことにより、 表題化合物を 得た。
実施例 305 : 4- (2—メチル一キノリンー 4一^ fルメ トキシ） 一 N S, 4 S) 一 4一 （5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾ 一ノレ一 2—ィノレ） 一 1一 （3, 3—ジフノレオ口ピロリジン一 1一力ノレボュノレ） —― ピロリジン一 3—ィノレ] —ベンズアミ ド
(1) (3 S, 4 S) - 3 - [4- (2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） —ベンゾィルァミノ] 一 4一 （5—ォキソー4， 5—ジヒ ドロー [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—ィノレ） 一ピロリジン一 1—カノレポン酸 4一二トロフエュ ルエステル
Figure imgf000215_0001
実施例 284で中間体として得られる 4― (2—メチル一キノリン一 4—ィル メ トキシ） 一 N— [ (3 S, 4 S) -4 - (5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 [1, 3 , 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一ピロリジン一 3—ィノレ] 一べンズアミ ド 塩酸塩 （0. 050 g) とクロ口ホルム （lmL) を混合し、 氷冷下、 ジイソプ 口ピルェチルァミン （0. 040mL) と 4一二トロフエエルクロロホノレメート (0. 02 l g) を加えた。 この反応液に水を加えた後、 減圧濃縮して得られた 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 10 1)で精製することにより、表題化合物（0. 045 g、 72%)を得た。
(2) 4— (2—メチル一キノリン一 4一ィルメ トキシ） 一 N— [ (3 S, 4 S) —4— (5—ォキソ一4， 5—ジヒドロー [1， 3， 4] チアジアゾール一2— ィル） 一 1一 （3， 3—ジフノレオ口ピロリジン一 1—カルボニル） 一ピロリジン 一 3—ィル Ί —ベンズアミ ド
Figure imgf000215_0002
実施例 3 0 5 (1 ) で得られた化合物 （0. 0 4 5 g) 、 ジメチルホルムアミ ド （l mL) および 2， 2—ジフルォロピロリジン （0. 0 2 6 g) を混合し、 ジイソプロピルェチルァミン（0. 0 5 0mL)を.加えて 8 0°Cで加熱攪拌した。 1 4時間後および 3 6時間後に 2， 2—ジフルォロピロリジン （0. 0 3 1 g) とジイソプロピルェチルァミン （0. 0 5 0mL) をそれぞれ追加し、 さらに 1 0時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 有機層を減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層シリ 力ゲルク口マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルムノメタノ一ル= 1 0 / 1 )で 精製することにより、表題化合物を淡黄色アモルファス （0. 0 1 6 g、 3 7%) として得た。
実施例 3 6 5 ： N— [(3 S, 4 R) — 1一メチル一 3— ( 5—ォキソ一 4， 5 ージヒ ドロ一 [ 1， 3, 4] チアジアゾール一 2—ィル） ーピペリジン一 4—ィ ル] 一 4一 （ 2—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ—キノリン一 4—ィル メ トキシ） 一べンズアミ ド
(1) 5 - ((3 S, 4 R) — 4—アミノー 1ーメチノレーピぺリジン一 3—ィノレ） - 3H- [1， 3， 4] チアジアゾール— 2—オン 2臭化水素酸塩
Figure imgf000216_0001
実施例.2 8 7 (6) で得れらた化合物を用いて、 製造例 1 1 7 ( 1) 〜 （5) と同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。
-蘭 R (300MHz, DMSO- D6) δ ： 2.08-2.25 (m, 2H), 2.85 (br s, 3H), 3.16-4.01 (m, 6H)， 8.25 (br s, 3H), 9.89 (br s， 1H), 13.00 (br s, 1H).
(2) N— [(3 S， 4 R) 一 1ーメチルー 3— （5—ォキソ一4， 5—ジヒド 口— [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィル） 一ピペリジン一4—ィル] —4 — (2—メチル一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ-キノ リン一 4一ィルメ トキシ） 一べンズアミ ド
Figure imgf000217_0001
実施例 3 6 5 ( 1 ) で得れらた化合物および製造例 7で得られた化合物を用い て、 製造例 1 ( 8) と同様な反応を行うことにより ¾題化合物を得た。
実施例 4 1 5 ： 2—フノレオロー N— [(3 S， 4 S) — 1一メチル一4一 （5— ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ一 [ 1 , 3， 4] チアジアゾール一 2—ィノレ） 一ピロ リジン一 3—ィル] — 4一 （2—メチル一5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一キノ リン一 4—ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ド
( 1 ) 5— (( 3 S, 4 S) —4ーァミノ一 1一メチル一ピロリジン一 3—ィル） - 3 H- [ 1， 3， 4] チアジアゾールー 2—オン 2臭化水素酸塩
2HBr
Ηゥ
Figure imgf000217_0002
実施例 2 8 4 (4) で得れらた化合物を用いて、 製造例 1 1 7 ( 1 ) 〜 （5) と同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。
-删 R (300MHz, DMSO— D6) 6 ： 2.96 (s， 3H)， 3.50-4.37 (m, 6H), 8.38 (br s, 3H), 10.30 (br s， 1H), 13.12 (s， 1H).
(2) 2—フルオロー N— [(3 S , 4 S) — 1—メチル一 4— ( 5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 [ 1， 3 , 4] チアジアゾール一 2—ィル） 一ピロリジン一 3一^ ル ] — 4— ( 2—メチル一 5, 6， 7 , 8—テトラヒドロ一キノリン一 4 —ィルメ トキシ） 一ベンズアミ ド
Figure imgf000218_0001
実施例 4 1 5 (1) で得れらた化合物および製造例 6で得られた化合物を用い て、 製造例 1 (8) と同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。
実施例 68 1 ： N- [(3 S, 4 S) — 1—メチル一4一 （5—ォキソ一4， 5 —ジヒドロ一 [1， 3， 4] チアジアゾーノレ一 2—ィノレ） 一ピロリジン一 3—ィ ル] —4— (7—メチノレー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロ一キノリン一 5—ィル メ トキシ） 一ベンズアミ ド
Figure imgf000218_0002
実施例 4 1 5 (1) で得れらた化合物および製造例 5で得られた化合物を用い て、 製造例 1 (8) と同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。
上記実施例で得られた化合物、 及びそれらと同様の方法により合成した化合物 の構造式および化学名を表 1— 1〜： L 48に、 各実施例の NMRデータを表 2— 1〜： L 06に示す。
表 1中、 「c i s/t r a n s」 とは、 シス体とトランス体の混合物であるこ 'とを示し、 「 t r a n sまたは c i s」 および 「 c i sまたは t r a n s」 とは シス体またはトランス体であって、 立体構造が未同定であることを示す。 C a h n- I n g o l d-P r e l o g順位側で順位の高い置換基が環面に対して反対 側に付いている異性体を t r a n s体、 同じ側についている異性体を c i s体と する。 表 1中、 「立体異性体」 とは、 ジァステレオマーの一方の異性体であることを 意味し、 相対配置が未同定であることを示す。 この場合において、 シリカゲル薄 層液体クロマトグラフィーにおいて R f値が大きい方の立体異性体を 「非極性」 とし、 小さい方の立体異性体を 「極性」 と表示した。
i H— NMRスぺク トルは CD C 1 3又は DMS O— d 6中、 テトラメチルシラ ンを内部標準として測定し、 全 δ値を p p mで示した。
表中の記号は次のような意味である。
s ： シングレッ ト ( s i n g l e t )
d ：ダブレッ ト （d o u b l e t )
t : トリプレッ ト （ t r i p l e t )
d d ：ダブル ダブレッ ト （d o u b l e d o u b l e t )
d d d ：タ、、プノレ ダブノレ ダプレツト （d o u b l e d o u b l e d o u b l e t )
b r s :ブロード シングレッ ト (b r o a d s i n g l e t )
m ： マルチプレツ ト （mu 1 t i ρ 1 e t )
J ：カップリンク定数 c o u p' l i n g c o n s t a n t )
表 1-1
Figure imgf000220_0001
表 1-2
Figure imgf000221_0001
表 1-3
Figure imgf000222_0001
表 1-4
Figure imgf000223_0001
表 1-5
Figure imgf000224_0001
表 1-6
Figure imgf000225_0001
表 1-7
Figure imgf000226_0001
表 1-8
Figure imgf000227_0001
表 1-9
Figure imgf000228_0001
表 1-10
Figure imgf000229_0001
表 1-11
Figure imgf000230_0001
表 1-12
Figure imgf000231_0001
表 1-13
Figure imgf000232_0001
表 1-14
Figure imgf000233_0001
表 1-15
Figure imgf000234_0001
表 1-16
Figure imgf000235_0001
表 1-17
Figure imgf000236_0001
表 1-18
Figure imgf000237_0001
表 1-19
Figure imgf000238_0001
表 1-20
Figure imgf000239_0001
表 1-21
Figure imgf000240_0001
表 1-22
Figure imgf000241_0001
表 1-23
Figure imgf000242_0001
表 1-24
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表 1-25
Figure imgf000244_0001
表 1-26
Figure imgf000245_0001
表 1-27
Figure imgf000246_0001
表 1-28
Figure imgf000247_0001
表 1-29
Figure imgf000248_0001
表 1-30
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表 1-31
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表 1-32
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表 1-33
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表 1-34
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表 1-35
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表 1-42
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9519 表 1-43
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69519 表 1-44
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19
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9
表 1-58
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P T/JP2007/069519 表 1-59
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表 1-60
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69519 表 1-64
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07069519 表 1-65
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7069519 表 1-70
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表 1-71
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9519 表 1-72
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表 1-73
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表 1-74
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P T/JP2007/069519 表 1-75
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表 1-76
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表 1-77
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69519 表 1-78
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表 1-79
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表 1 - 81
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TJP2007/069519 表 1-83
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表 1-85
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07069519 表 1-87
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69519 表 1-88
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表 1 - 89
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19 表 1-91
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9
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表 1-93
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69519 表 1-94
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07069519 表 1-95
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9519 表 1-103
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表 1-109
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P2007/069519 表 1-110
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表 1-111
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69519
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ΖΗΙΛΙ οοε
9ε
(HI- 's) SS 1· '(ΖΗ 9-Ζ = Γ 'ΗΗ 'Ρ) ·8 '(2Η ε·8 = Γ 'ΗΙ· '9P-osiAia
'Ρ) 86· '(Ηε 'ω) ΒΓΙ-Zl l '(HS '山） 99 Z-ZS'Z '(ZH 06 = Γ 'ΗΖ 'Ρ)
ZZ'L '(HZ 's) 9 '(ΖΗ 99 = Γ ' Ζ 'Ρ) 8 '(Η£ 'S) Ζ92 '(Η9 's) 6
ΖΗΙΛΙ
•(HI- 's) SS '(ΖΗ Ζ·9 = Γ 'Η Ί) SS'8 '(ΖΗ 6 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) οοε
. 2 8 '(ΖΗ ε·8 = Γ ' Ι 'Ρ) 86"Ζ '(ΖΗ 8 = Γ 'ΗΖ 'Ρ) £21 '(ζΗ 51 = Γ '9p-osiAia
'HI- 'ί) L L '(ΖΗ 6"Ζ = Γ 'ΗΙ· Ό 69 Ζ '(HI- 's) Ζ9 Ζ '(ΖΗ ·8 = Γ 'H2 'Ρ)
IZ l '(HZ 's) 999 '(2Η 0,9 = Γ ' Ζ 'Ρ) ΖΥ£ '(HS 's) IQ Z '(Η9 's) 92Ί-
ΖΗΙΛΙ
(Ht 's) 6931· '(ΖΗ 91 = Γ 'Ht 'Ρ) Ζ19 '(ΖΗ 6·Ζ = Γ'ΗΙ- 'Ρ) 86"Ζ οοε
εε '(ΖΗ Ζ 8 = Γ 'Η2 'Ρ) '(ZH 9 Ζ = Γ'Η1- Ί) 9Ζ' '(2Η 2 Ζ = Γ'Η1 '9p-osi/\ia
Ί) 09"Ζ '(ΗΙ· 's) LSL '(ΗΙ· 's) '(ΖΗ 06 = Γ 'H2 'Ρ) 03'Ζ '(Η2 's)
69*9 '(Η2 's) ΖΖ Ζ '(Η8 's) 92 '(Η3 'ω) に Ζ '(Η9 'ω) 9Sい Ί·
ΖΗΙ Ι
•(Η s)Z ·ΖΙ· οοε
'(ΖΗ 61 = Γ 'Η Ρ) 2に 8 '(ΖΗ ε·8 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 86' 'ω) 611-191 '9p-osiAia
'(Η2 'ω) 39-Ζ-39 Ζ '(ΖΗ 06 = Γ 'ΗΖ 'Ρ) 9Ζ Ι '(ΗΖ 'ω) 9 S 9 S '
'ω) 39 ε-39'ε '(HI- '山） 20'9-262 '(HS 's) Z9 Z '(Η9 'ω) 8· εΖΊ·
ΖΗΙΛΙ
'(HI- 's Jq) 3921. '(ZH £ 8 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) Z12 ' Η οοε ε·8 = Γ 'HZ Ί) 66 Z '(H9 'ω) 1~ΙΙΊ '(Η3 'ω) W -CQ '(ZH Ζ 8 = Γ '9P-osiAia
'Η2 'Ρ) ΟΖ Ι '(Η3 's) 89'9 '(HI- 'ω) - '(HI- '山） 92 £-039 '(HS
's) IQ Z '(HI 'LU) ε Z-00 '(Η9 'ω) 09Ί.-09Ί- '(ΗΖ '山） 09·
•(HI- 'SJq) 2921- '(ZH 8 = Γ 'Η!· 'Ρ) 8 8 '(ζΗ Ζ"8 = Γ'ΗΙ-
ΖΗΙΛΙ
'Ρ) ZVQ '(ΖΗ ε·8 = Γ 'Ηί 'Ρ) 86 Ζ ' Η 19 = Γ 'ΗΖ 'Ρ) WL '(ZH Z L οοε
οε = Γ 'ΗΙ· '\) 9Π '(ΗΖ 'ω) WSS'Z ' Η 12 = Γ 'H2 'Ρ) ΖΖ Ι '(Η3 's) '9Ρ-οεΐΛΐα
899 '(HI 'ω) εΐ· -20 '(Η3 'ω) 06·ε_08'ε '(Η3 '山） 3'£-91C '(
'ω) S0'S-06 '(Ηε 's) Z92 '(HS '山） 1 '(HZ '山） SS'い
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'(HI- 's) 69· '(ΖΗに 8 = Γ'ΗΙ 'Ρ) Sに 8 '(ZH 6 Ζ 63 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 66'Ζ '(2Η VL = Γ 'ΗΙ· Ί) Ζ Ζ '(Hfr '山） S9'Z-6 Ζ '(ZH 98 '9p-osi/\ia = Γ 'HZ 'Ρ) ZZL WZ 's) 699 '(HI- 's) 9S '(HZ '山） SS'S_Z£ S '(HZ
'山） 8 ε-9οε '(Ηε 's) 69 '(HI- '山） s z- 'z '(HS '山） 26l.-l.9-l.
■。Ν
(^)yiAIN-Ht
'職 m TS690/.00Zdf/X3d 88£0/800Z OAV
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TS690/Z.00Zdf/X3d 88£0/800Z OAV
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TS690//,00Zdf/X3d l 88C0/800i OAV •(H s) ig zi '(ZH 8S 8 = Γ
ΖΗΙΛΙ 00
'HI- 'Ρ) εε·8 '(ΖΗ 8ε·8 = r'Hl- 'Ρ) H Q '(ΖΗ 9 8 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 96 Ζ '(HS 8 '山） 88'Z-8Z Z '(HI 'ω) L '(HI- '山） S9'WZ '(ΗΙ· 's) Ζ9'Ζ '9p-osiAia
'(ΖΗ 288 = Γ Ή3 'Ρ) ZZ L '(HZ 's) 899 '(HI- '山） '(HZ '山）
20 £-882 '(Ηε 's) L9 Z '(ZH IV = Γ Ήε 'Ρ) 993 '( Ζ '山） WZOVZ
'(HI- 's) 89 Z1 '(ΖΗ ^6" = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 1£'8
ΖΗΙΛΙ 0017
'(2Η 9に 8 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 3に 8 ' Η 936 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 86· ' Η 288 = Γ ε8 ' Ζ 'Ρ) 121 '(ΗΙ· 'ω) U ZL L '(Η1· 's) LS L '(HI 'ω) 29 Ζ-Ζ9 Ζ '(HI '9p-osiAia
's) ε '(ΖΗ 289 = Γ ' Ζ 'Ρ) Ι' L '(ΗΙ· 's) 06·9 WZ 's) 89'9 '(hH
'山） L^-Wv '(HZ 'ω) 60·ε_ 8 '(Η£ 'S) Z92 '(HZ '山） QVZ-LZ'Z
ΖΗΙΛ100
28
{HZ 'ω) 938-0Z 8 ' Η 61 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 86 Ζ <9p-osiAia
'(HS 'ω) ΖΒ Ι-Ζ Ι '( Ζ 'ω) ε9" -9 '(Η9 '山） 9Z L-WL '(HE 's)
699 '(HI- 'UJ) l£ f-lZ P '(HZ 's) ·ε '(HZ '山） 06'2-982 '(HS 's) Z9"2
ΖΗΙΛΙ
'(HI- 's) 99'2l '(ZH 09 = Γ 'ΗΙ· Ό LZ 8 '(ZH οοε
12 S 8 = Γ 'HI- 'P) ZV9 '(ZH ε·8 = Γ 'HI- 'P) 96"Z '(ZH Z'8 = Γ 'ΗΖ,'Ρ) 88 '9p-osi/\ia
'(ZH 91 = Γ'ΗΙ· Ί) 9 Ι '(ζΗ 9 Z = Γ 'ΗΙ· Ό 09· '(ΗΙ· 's) LS L '(ZH
1 = Γ Ή3 'P) ZZ L '(HZ 'ω) SZ'S 9'S '(H9 's) 93 '(H9 's) 60
ΖΗΙ Ι 00i7
■(HI 's) ½ '(ZH 8 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 9 8 ' Η 6 Ζ = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 08 ε-8 '(ΖΗ 99 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) £28 '(Η2 'ω) 80·8_ε6·Ζ '(Η£ 'ω) l-6 -29' '9p-osiAia
'(ΖΗ 88 = Γ ' Ζ 'Ρ) 6Ζ Ι '(HZ 's) 689 '(HI 'ω) \,Vp-Z£lr '(ΖΗ 8
= Γ'ΗΙ 'b) £Ζ £ '(Ηε 's) 06 '(Η3 'ω) 8に Ζ_Ζ6Ί· '(Hfr 'ω) S6 6S L
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(HI- 's) P9'Zl '(ZH Z Z = r'Hl 'P) 6Z 0 8 '(ZH 8 = Γ 'ΗΙ· 'P) 92'B '(ZH 11 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 6 8 '(Η2 '山） 0に 8 '9p-osiAia
-96'Ζ '(Η£ 'ω) 1.6 ΖΗ8 '(2Η 06 = Γ 'H3 'Ρ) LZL '(Η3 's) 069 '(ΗΙ·
'山） 29 -6 fr '(HI- 'ω) S S_ ε·ε '(HC 's) Ζ6 Ζ '(Η9 'ω) 2|.·3-ε Ί.
ΖΗΙΛΙ OO
'(HI 's) 9'21. '( 'ω) ·8_2に 8 '(ΖΗ 21 6 Ζ = Γ'ΗΙ 'Ρ) 66 Ζ '(Ηε '山） 92 l-£l l '(Η2 'ω) 99 Ζ-89 Ζ '(ΖΗ 88 '9p-osiAia
= Γ 'ΗΖ 'Ρ) 8Z'Z '(HI- 'ω) 90 Ζ-96 '(Η2 'S) S '(HI- 'ω) SS _6に
'(ΖΗ ε·9 = Γ 'ΗΖ 'ί) Sに ε '(Η2 'ω) Ζ6·2_98 '(HS 's) 692 '(Η6 's) 5ε·1·
•。N
(S>)yiAIN-Ht
m TS690/.00Zdf/X3d 88£0/800 OAV
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08ε
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lS690/.00 df/X3d 88 0/800Z OAV 18ε
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lS690/.00 df/X3d 88 0/800Z OAV Z8£
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9 拏
TS690/.00Zdf/X3d 88£0/800Z OAV 卜
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98ε
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02-3^
TS690/.00Zdf/X3d 88£0/800Z OAV
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68S
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TS690/Z.00Zdf/X3d 88£0/800Z OAV
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術卜 zs-
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lS690/.00∑df/X3d 88謂 00Z OAV O/iAV 8s800 Ϊ:/vl2/-osfc 6ls690 術
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Z6C
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TS690/.00Zdf/X3d 88εθ/800Ζ OAV
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66ε
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εε-ζ拏
lS690/Z.00idf/13d 88讀 οοε OAV 00
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lS690/.00Zdf/X3d 88εθ/800Ζ ΟΛ^
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TS690/.00Zdf/X3d 88£0/800Z OAV 術 ε卜ζ-
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6TS690/.00Zdf/X3d 88£0/800Z OAV 90
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l≤690/Z.00Zdf/X3d 88fO/800Z O LOf
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TS690/.00Zdf/X3d 8簡 800Z OAV
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60
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TS690//,00Zdf/X3d 88£0/800£ OAV Οΐ
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6lS690/Z.00Zdf/X3d 88謂 00 OAV
s寸 9 -
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ΖΗΙΛΙ οοε
(ΗΙ· 'ω) QI ZI-19 ZI '(HI '山） Z6' - 9Γ
6-Z '0 = Γ 'ΡΡ) 6V8 '(ΖΗ 6 Ζ = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) ZVQ '(ΖΗ 61 = Γ 'HI '9P-osiAia
'Ρ) 86'Ζ '(Ηε 'ω) Wt\LL '(Η9 '山） 99·Ζ·05·Ζ '(ΖΗ 91 = Γ ' Ζ 'Ρ)
ΖΖ Ι '(Η3 's) 899 '(ΗΙ· '山） S6 -9Ζ '(ΗΖ 'ω) 90 Sfr'S '(HS 's) IQ Z
"(HI-
ΖΗΙΛΙ οοε
'ω) 9LZ -i^Zi '(HI- 'ω) 298- 1-^8 '(ΖΗ 9 Z = Γ 'HI 'P) 148 '(HZ ε '山） S0'8 6· '(Ηε '山） WL- LL '(Η2 '山） 29' "W '(ΖΗ 06 = Γ 'HZ '9p-osiAia
'Ρ) ZZ L '(Η2 'S) 899 '(HI- '山） Ρ '(Hfr '山） ε6·ε_ε8Έ '(HS 'ω)
1·8 ε-99 ε '(HI. 'ω) SQ £-QV£ '(HS '山） 89 9 '(Ηε '山） 6
(HI- 'sjq) 9^21. ' Η 9Ζ = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 6 8 ' Η
ΖΗΙΛΙ οοε ε·8 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) Ζ18 '(ΖΗ ε·8 = Γ 'HI 'Ρ) LSL '(Ηε 'ω) W ZLL '( Ζ 02ε 'ω) G9'Z-99 Z '(ΖΗ 0,6 = Γ 'ΗΖ 'Ρ) ΟΖ Ι '(HZ 's) 199 '(.HI 'ω) S8 '9p-osi/\ia
-89 '(HI- 'LU) εζε-99ε '( Z '山） 05·ε-ε ε '(HI- '山） 5 ε-80·ε '(HS
'山） 2 '(HI- 'LU) f6 E-26"Z '(HS '山） Ζ8·2— 8 S '(HS 's) 19 Z
'(HI 'ω) '^-09 '
'(ZH S 'ε·8 = Γ'ΗΙ- 'ΡΡ) 0 8 ' Η 99 '9· = Γ 'HZ 'ΡΡ) £21 '(Η3
'ω) ε ' -W '(Η3 'ω) 99- "9^ '(ΗΙ· 'ω) 0^ "9ε '(Η2 '山） 969 N
寸 8·9 '(ΖΗ 8Ί = Γ 'ΗΖ 'Ρ) W9 '山） S0 S-98 '(ΗΙ· '山） 9に^ 90
'(HI- '山） οο -ε6·ε '(HI- '山） 88·ε 8·ε '(ΗΖ '山） 9 ·ε-29·ε '(ΖΗ O-Z = r
Q o
Ήε 'Ρ) QI Z '(ΗΙ· 'ω) 992-^ 2 '(Hl^ '山） 69"1--^'1 '(Η9 '山） 26Ό-9ΖΌ
'(ZH 09 = Γ 'ΗΙ· 'Ρ) 6921- '(HI- '山） 9 Q-IV2 ' Η £ 8 = Γ 'HI 'Ρ)
ΖΗΙΛΙ οοε
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(薬理試験）
次に、 本発明化合物の T ACE阻害活性、 および他のメタ口プロテアーゼ阻害 活性との選択性の評価方法おょぴ T N F— α産生阻害作用の評価方法について説 明する。
試験例 1 ： T AC Ε阻害作用
T AC Eに対する試験化合物の阻害活性は、 蛍光基質を用いて測定した。
酵素及び基質は、 2. 5 Μ 塩化亜鉛並びに 0. 0 0 5% B r i j 3 5を 含有した 2 5 mM トリスー塩酸緩衝液 （p H9. 0) で希釈し、 試験化合物は ジメチルスルホキシド （DMSO) で希釈した。
試験化合物及び酵素 （組換えヒ ト T AC E ： R&D s y s t e m s社製， 9 3 0 -ADB- 0 1 0) を 9 6ゥエルプレートに添加した。 反応を、 蛍光標識さ れた合成基質 （MC A— P r o— L e u— A l a -G 1 n— A l.a—V a 1 — D P A— A r g— S e r— S e r— S e r— A r g— NH2 ： C a 1 b i o c h e m社製， 6 1 64 0 2) を 9 6ゥエルプレートに添加すること （終濃度 1 0 / M) により開始した。 2 5°Cで 1時間インキュベーション後、 反応を 5 8mM ED TAを含む反応停止液の添加により終了させた。 各ゥュルの蛍光強度を測定 （励 起波長： 3 2 5 nm；吸収波長： 40 5 nm) し、 各ゥエルの化合物の T ACE 阻害活性 （％) を酵素無添加ゥ ル及び阻害剤無添加ゥエルの値に基づいて計算 した。結果を表 3— 1〜 1 7に示す。化合物の阻害活性は、 I C 5。（ μ M)が 0. 0 1 を+ + +、 0. 0 1 Μ以上 1 0 μ Μ未満を + +、 Ι Ο μΜ以上を +として表記した。
表 3— 1
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表 3— 2
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表 3— 3
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表 3— 4
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表 3— 5
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表 3— 6
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表 3— 7
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表 3— 8
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表 3— 9
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表 3-10
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表 3— 11
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07069519 表 3-12
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表 3-13
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表 3-14
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表 3-15
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表 3— 16
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表 3— 17
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試験例 2 ： ADAM 1 0阻害作用
ADAM1 0に対する試験化合物の阻害活性は、 蛍光基質を用いて測定した。 酵素及び基質は、 2. 5 μΜ 塩化亜鉛並びに 0. 00 5% B r i j 3 5を 含有した 2 5 mM トリスー塩酸緩衝液 （p H9. 0) で希釈し、 試験化合物は ジメチルスルホキシド （DM SO) で希釈した。
試験化合物及び酵素（組換えヒ ト ADAM 1 0 :R&D s y s t e m s社製， 9 3 6 -AD) を 9 6ゥエルプレートに添加した。 反応を、 蛍光標識された合成 基質 （実施例 1 ~3 8 ： MCA-P r 0 - L e.u— A 1 a一 G 1 n— A 1 a— V a 1 — D PA— A r g— S e r - S e r— S e r— A r g— NH2 ： C a 1 b i o c h e m社製， 6 1 640 2 ;実施例 3 9以降： CFR e d 5 9 0— G l y— P r o— L e u— A l a— G 1 n— A 1 a—V a 1 — A r g— S e r一 S e r― S e r -A r g - L y s - (BHQ 2) — N H 2 ：株式会社ペプチド研究所にて 委託合成；なお、 両合成基質は， 同じ切断配列を持っていることから酵素阻害活 性に影響を及ぼさない。 ） を 96ゥエルプレートに添加すること （終濃度 1 0 μ Μ)により開 合した。 25 °Cで 1時間インキュベーショ ン後、反応を 58 mM E DT Aを含む反応停止液の添加により終了させた。各ゥエルの蛍光強度を測定（M CA— P r o— L e u— A l a— G l n— A l a -V a 1一 DPA— A r g - S e r— S e r— S e r— Ar g -NH2 ：励起波長： 325 n m；吸収波長： 4 05 nm, CFR e d 590- G l y— P r o— L e u— A l a— G i n— A l a -V a 1— A r g— S e r— S e r— S e r— Ar g— Ly s— (B HQ 2) -NH2 ：励起波長： 560 nm；吸収波長： 590 nm) し、 各ゥエルの化合 物の ADAM1 0阻害活性 （％) を酵素無添加ゥェル及ぴ阻害剤無添加ゥェルの 値に基づいて計算した。 結果を表 4一 1〜3に示す。 化合物の阻害活性は、 I C 5。 （/zM)力 SO. 0 1 1^1未満を+ + +、 0. 0 1 μΜ以上 1 0 ιΜ未満を + +、 1 0 ！^以上を+とじて表記した。
69519 表 4—1
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表 4一 2
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表 4一 3
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試験例 3 ： MMP 14阻害作用
MMP 14に対する試験化合物の阻害活性は、 蛍光基質を用いて測定した。 酵素及び基質は、 1 OmM 塩化カルシウム， 1 5 OmM塩化ナトリゥム並び に 0. 05% B r i j 35を含有した 1 0 OmM トリス一塩酸緩衝液 （pH 7. 5) で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（DM SO) で希釈した。 試験化合物及び酵素 （組換えヒ ト MMP 14 : C a l b i o c h e m社製， 4 759 35) を 96ゥエルプレートに添加した。 反応を、 蛍光標 ΐίされた合成基 質 （MCA— Ly s— P r o— L e u— G l y— L e u— A2 p r (DNP) — A 1 a -A r g -NH2 ：ぺプチド研究所社製， 3 226— v) を 96ゥエルプ レートに添加すること （終濃度 10 M) により開始した。 25°〇で1時間ィン キュベーシヨン後、反応を 3% 酢酸を含む反応停止液の添加により終了させた。 各ゥ ルの蛍光強度を測定（励起波長： 325 nm；吸収波長： 405 n m) し、 各ゥ ルの化合物の MMP 14阻害活性 （％) を酵素無添加ゥ ル及び阻害剤無 添加ゥエルの値に基づいて計算した。 結果を表 5— 1〜3に示す。 化合物の阻害 活性は、 1 〇5。 （ 1^) が0. 01 1^未満を+ + +、 0. 0 l ΛtM以上1 0 Ju M未満を + +、 10 μΜ以上を +として表記した。
表 5—1
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P2007/069519 表 5— 2
Figure imgf000498_0001
表 5— 3
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実験例 4 : ヒ ト TNF— α産生阻害作用
ヒト TNF— α産生に対する試験化合物の阻害活性は、 ヒトから樹立された単 球系の細胞株である ΤΗΡ— 1 (ATCC) を用いて測定した。
ΤΗΡ— 1細胞は、 5%ゥシ胎児血清を含む RPMI 1 640培地で培養し， 試験化合物はジメチルスルホキシド （DM SO) で希釈した。
試験化合物及び THP— 1細胞を 96ゥエルプレートに添加した。 反応を、 L P S (S I GMA社製， L一 2630) を 96ゥュルプレートに添加すること （終 濃度 S ^u gZmL) により開始した。 37 °Cで 3時間インキュベーション後、 培 養上清を回収した。 培養上清中に産生されたヒト TNF— α濃度はヒト TNF— α E L I S Αキット （R&D s y s t em s社製， DT AO 0 C (実施例 1〜 335) 、 DY 21 0 (実施例 336以降） を用いて測定し、試験化合物のヒ ト T NF- α産生阻害活性 (%) を L P S無添加ゥエル及び阻害剤無.添加ゥエルの値 に基づいて計算した。 結果を表 6— 1〜7に示す。 化合物の阻害活性は、 I C50. (μΜ) が 1 tM未満を + + +、 1 μΜ以上 10 juM未満を + +、 10 M以上 を十として表記した。
表 6— 1
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表 6— 2
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表 6— 3
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表 6— 4
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表 6— 5
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表 6— 6
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表 6— 7
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上記試験例から明らかな通り、 本発明の化合物は、 優れた T AC Ε阻害活性を 有する。 '
また、 本発明の化合物は、 TACE (ADAM1 7) と同じファミリーである ADAM1 0および、 筋骨格筋痛に関与することが示唆されている MMP 14に 対する阻害作用は T A C E阻害活性に比べて低いことから、 選択的 T A C E阻害 活性を有することがわかる。 '
また、 本発明の化合物は、 広範囲の前炎症性生物過程に関与する TNF— aの 産生を強く抑制した。 TNF— αの産生は動物モデルのみならず、 関節リウマチ 患者においても病態と相関することが知られている。
このことから、 本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は関節リゥマチ治 療その他の TNF— aに関与する疾患に有用であることが示唆される。
実験例 5 i n V i t r o膜透過性試験の検討；
被験物質の 1 0 mM DM SO溶液を Ha n k s b u f f e r (pH6. 5) で 25 μΜの濃度に希釈し被験物質溶液とした。， 透過試験用プレート （B I OC OAT HTS C a c ο 2 A s s a y s y s t em : B D B i o s c i e n c e s ) に播種した C a c o 2細胞 （播種後 6日間培養した細胞） の Ap i c a 1側 （粘膜側） に Ap i c a l b u f f e r (Ha n k s b u f f e r (p H6. 5)) を 300/z L添加し、 B a s o 1 a t e r a 1側 （漿膜側） に は、 B a s o l a t e r a l b u f f e r (4. 5 % B S A含有 H a n k s b f f e r (p H 7. 4) )を lmL添加して、 37°Cで 20分間プレインキュ ベーシヨンした後、 経上皮電気抵抗値を測定した。 Ap i c a 1側及び B a s o l a t e r a l側それぞれの b u f f e rを吸引除去後、 Ap i c a l側に被験 物質溶液 300 μ L B a s o l a t e r a 1側に lmLの B a s o l a t e r a 1 b u f f e rを加え 60 r pmで攪拌しながら、 37。Cで 2時間インキュ ベーションした。 その後、 Ap i c a 1側及ぴ B a s o l a t e r a 1側それぞ れよりサンプリングし、ァセトニトリルを加え、遠心分離し、上清中の被験物質（未 変化体）を高速液体クロマトグラフィ一/タンデムマススぺクトロメ トリー（LC /MS /MS ： Qu a n t um、 Th e r mo Qu e s t) を用いて測定を行 つた。
膜透過係数 （P a p p) を下記式から算出した。
P a p p ( c m/ s e c.) = (d x/d t) / (AX C0)
(ここで、 d xはインキュベーション後の B a s o 1 a t e r a 1.側の被験物質 (未変化体）量であり、 d tはインキュベーション時間であり、 Aは細胞膜の表面 積であり、 C。は Ap i c a 1側の被験物質初期濃度である。） 比較化合物として、 WO 2 004/0 3 2 84 6の実施例 2に記載の方法にし たがって合成した 4一 （2—メチルーキノリン一 4—ィルメ トキシ） 一 N— [2 一 （5—チォキソー 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾール一 3 一ィル） ーェチル] 一べンズアミ ドを使用した。
Figure imgf000509_0001
また、 該比較化合物について実験例 1に従い、 TACE阻害活性を測定した。 実施例 1の化合物および比較化合物の結果を表 7に示す。 表 7
Figure imgf000509_0002
一般式 [ I ]で表される本発明化合物に包含される実施例 1の化合物の i n v i t r o膜透過性は、 表 7に示すとおり、 P a p p値 （c m/ s e c .) で 3 6. 2 1 x 1 0— 6であった。 これは、 ヒ トにおいて吸収性の良好なプロプラノロール (B ί o c h e m B i o p h v s R e_s C o mm u n . 1 9 9 1 Ma r 2 9 ; 1 7 5 (3) : 8 8 0 - 5.参照）の P a p p値に比べて 2倍以上高い値であつ た。 このように、 実施例 1の化合物は、 +分な膜诱過性有していることがあきら かとなつた。
一方、 WO 2 00 4/3 2 84 6に記載される比較化合物の P a p p値 （c m 07069519
/ s e c .) は、 表 7に示すとおり、 P a p p値 ( c m/ s e c .) は 0. 6 x 1 0一6であり、本発明化合物の実施例 1に比べて P a p p値で約 6 0倍低い膜透過 性を示した。
また、 T AC E阻害活性については、 本発明化合物包含される実施例 1は、 比 較例化合物に比べて I C5。値で約 3倍の阻害活性を有していた。
従って、 一般式 [ I ] 、 [ I I ] 、 [ I I I'].等で表される本発明化合物は、 TAC E阻害剤として高い活性を有し、 かつ、 その一部の化合物には高い吸収性 を有する。
本発明の製剤例としては、 例えば下記の製剤が挙げられる。 しかしながら、 本 発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例 1 (カプセルの製造）
1 ) 実施例 1の化合物 3 0 m g
2) 微結晶セルロース 1 0 m g
3) 乳糖 1 9 m g
4) ステアリン酸マグネシウム 1 m g
1 ) 、 2) 、 3) 及び 4) を混合して ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 2 (錠剤の製造）
1) 実施例 1の化合物 1 0 g
2) 乳糖 5 0 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カノレメ ロースカノレシゥム 4 4 g
5) ステアリン酸マグネシウム 1 g
1) 、 2) 、 3) の全量及ぴ 3 0 gの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を 行う。 この整粒末に 1 4 gの 4) 及び l gの 5) を混合し、 打錠機により打錠す る。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 1 Om gを含有する錠剤 1 0 0 0錠を得る。 ，
産業上の利用可能性
上記結果から明らかな様に、 本発明の化合物は TAC Eに対し高い阻害活性を 示す。 よって、 これら化合物は、 関節リウマチ、 炎症性腸疾患 （I BD) 等の TNF - aが関与する疾患の予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。
また、 本発明の化合物は TACE阻害作用に高い選択性を有し、 MMP 14な どの他のメタ口プロテアーゼに対する阻害活性は低いので、 MMP 14に基づく 筋骨格筋痛などの副作用が少ない薬剤となり得る。 本出願は、 日本で出願された特願 2006-270144および米国で出願さ れた仮出願 60/8 50， 6 26を基礎としており、 その内容は本明細書にすべ て包含されるものである。 本明細書中に示され又は参照されたすベての特許、 特 許公報及びその他の刊行物は、 参照によりその全体が取り込まれる。

Claims

請求の範囲 [式中、 R a a 1および R a a 2はそれぞれ独立して、 水素原子または C — 4アルキル基を 示し； 11 &は0、 1または 2の整数を示し； L a b 1は、 (1) 一 C (R a b 5) (R a b 6) -(式中、 R a b 5および R a b 6はそれぞれ独立して、 水素原子または C — 4アル キル基を示す。 ） で表される 2価の基、 (2) —般式 [ l a] ' (式中、 R a b \ R a b 2, R a b 3および R a b 4はそれぞれ独立して、 (i) 水素原子、 (ii) グループ Aから選ばれる基、 (iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置 m基で置換され ていてもよい C卜 4アルキル基、 (iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3— 12炭素環基、 または (v) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、 11 13は0、 1または 2を示す。 ） で表される 2価の基、 (3) 一般式 [ l b ] (式中、 環 J 1は、 グループ Aから選ば† る同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素原子の他 に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を有する。 ） または グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C 3 8炭素環を示し、 n cは 0または 1を示す。 ） で表される 2価の基、 (4) 一般式 [ I c ] [ lc】 (式中、 環 J 2はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C 3 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基、 または 一般式 [ I d] (式中、 環 J 3はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3一 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基 を示し； 環 L cは、 ( 1) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環、 または (2) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該不飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） を示し L bは、 (1) 一 C ( = O) 一 N (R b a -L b (2) 一 L b a 6-N (R b a " — C (=i (3) 一 S ( = O) 2-N (R b a 3 ) ―、 (4) 一 N (R b a 4) — S ( = θ) 2—ヽ (5) 一 C (=O) - L b a 3—、 (6) 一 S ( = O) 2-L b a 4—、 および (7) 一 N (R b a 5) 一 L b a 5— (ここで、 R b a R b a 2、 R b a 3、 R b a 4および R b a 5はそれぞれ独立して、(1) 水素原子、 (2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい アルキル基、 (3) 1乃至 5個の C 6 12ァリール基で置換されていてもよい C 7アルカノィル 基 (4) 。7_1 :1ァロイル基、 または (5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3 12炭素環一 4アルキル基を示し、 (6) R b a \ R b a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5ほ、 L a b 1が一般式 [ l a で表される 2価の基である場合の R a b R a b 2、 R a b 3もしくはR a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成し てもよく、 (7) R b a R b a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5は、 環 L c上の置換基 と繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成してもよく、 あるい は ' (8)R b a 2または R b a 4は、 ！^がー。 (R a b 5) (R a b 6) 一で表さ れる 2価の基である場合の R a b 5もしくは R a b 6とそれぞれ繋がって、それら が結合する原子とともにモルホリン環を形成してもよく、 L b a L b a 2、 L b a 3、 L b a 4、 L b a 5および L b a 6はそれぞれ独立 して、 (1) 結合、 または (2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい — 3アルキレン基を示す。 ） からなる群から選ばれる 2価の基を示し； ， L dは、 一 （CHL d 1) n d l-X d a - (CHL d 2) n d 2-X d b - (式中、 X d aおよび X d bはそれぞれ独立して、 (1) 結合、 (2) 酸素原子、 (3) — N (R d) - (式中、 R dは水素原子、 — 4アルキル基、 1乃至 5個の C6 2ァリール基で置換されていてもよい Ci ?アル力ノィル基または C 7一 ァロイル基を示す。 ） 、 (4) 一 C ( = θ) 一、 (5) -CH (OH) 一、 (6) 一 S—、 (7) 一 S ( = θ) 一、 または (8) 一 S ( = 0) 2— を示し； n d 1および n d 2はそれぞれ独立して、 0、 1または 2を示し、 L d 1および L d 2はそれぞれ独立して水素原子または C アルキル基を示 す。 ） で表される 2価の基を示し； U eは、 ' ' (1) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環基、 (2) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環基 （ここで、 当該不飽和単環式へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を有する。 ；） 、 ； (3) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和縮合へテロ環基 （ここで、 当該不飽和縮合へテロ環基は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） 、 または (4) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C2 6アルキニル基 を示し； R f は水素原子または C 4アルキル基 を示す。 グループ Aは、
(A1) ハロゲン原子、
(A2) ニトロ基、
(A3) シァノ基、
(A4) 一 ORa l、
(A5) 一 S R a 2、
(A6) — NRa 3Ra 4、
(A7) 一 NRa 5' CORa 5、
(A8) 一 COO R a 6、
(A9) — CONRa 7Ra 8、
(A10) 一 SO2NRa 9Ra l 0、
(All) 一 CORa l l、
(A12) 一 S02Ra l 2、
(A13) -CONHS02Ra 13 ■
(A14) —OCORa l4、
(A15) — OCONRa l 5Ra l 6、
(A16) — NHCONRa l 7Ra l 8、
(A 17) -NHCOORa 19
(ここで、 Ra l、 Ra 2、 Ra 3、 Ra 4、 Ra 5、 Ra 5'、 Ra 6、 Ra 7、 R a 8、 Ra 9、 Ra l。、 Ra l l、 Ra l 2、 Ra l 3、 Ra l4、 Ra l 5、 Ra l 6、 Ra l 7、 R a 18および R a 19はそれぞれ独立して、
(AA1) 水素原子、
(AA2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5俩の置換基で置 換されていてもよいじ ェ。アルキル基、
(AA3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 3— i 2炭素環基、 (AA4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。 ） 、 又は、
(AA5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 6 1 2ァリール—じ 4アルキル基、 または
(AA6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 2 6アルキニル基
を示す。 ） 、
(A18) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C卜4アルキル基、
(A19) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3 _ 1 2炭素環基、
(A20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテ口原子を有する。 )、 (A21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2炭素環— アルキル基、 および
(A22) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2 6アルキニル基、
からなる群から選択され；
グループ Bは、
(B1) ハロゲン原子、
(B2) ニトロ基、
(B3) シァノ基、
(B4) 水酸基、
(B5) じ 4アルコキシ基、
(B6) アミノ基、
(B7) C i— 4アルキルアミノ基、 (B8) ジ — 4アルキル） アミノ基、
(B9) 1乃至 5個の。 2ァリール基で置換されていてもよい 一 7アルカノィ ル基、
(BIO) C 7— ^ァロイル基、
(Bl l) 1乃至 5個の C 6— 1 2ァリール基で置換されていてもよい アルカノィ ル一ァミノ基、
(B12) C 7— ルー ノ基、
(B13) 1乃至 5個の C 6— 1 2ァリール基で置換されていてもよい ？アルカノィ ルーォキシ基、
(B14) C 7— ァロイル一ォキシ基、
(B15) カノレポキシル基、
(B16) — 4アルコキシ一カルボニル基、 . (B17) 力ルバモイル基、
(B18) C i— 4アルキルアミノーカルポニル基、
(B19) ジ （C i— 4アルキル） アミノーカルポニル基、
(B20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に'、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテ口原子を有する。）、
(B21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環一力ルポニル基 （ここで、 当該へテロ環部分は、 炭素原子 の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ 原子を有する。 ） 、
(B22) C 2— 6アルキニル基、
(B23) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3— 1 2炭素環基、
(B24) 力ルバモイルァミノ基、
(B25) C i— 4アルキルアミノーカルボニルァミノ基、 および
(B26) ジ （d— 4アルキル） アミノーカルボュルァミノ基
からなる群から選択され； グループ cは、
(CI) ハロゲン原子、
(C2) ニトロ基
(C3) シァノ基、
(C4) 水酸基、
(C5) じ卜 4アルキル基、
(C6) ノヽロゲノ C 4アルキル基、
(C7) ヒドロキシ C 4アルキル基、
(C8) トリ アルキル）シリルで置換されていてもよい アルコキシ基、 (C9) C卜 4アルキルアミノ基、
(C10) ジ （じ 4アルキル） アミノ基、
(C11) アミノ基、
(C12) ォキソ基、
(C13) C — 7アルカノィル基、
(C14) C i 4アルキルアミノーカルポニルォキシ基、
(C15) ジ （C i— 4アルキル） アミノーカルボニルォキシ基、 および
(C16) C 6 1 2ァリ ル基 ' からなる群から選択され； 1
グループ Dは、
(D1) ハロゲン原子、
(D2) ニトロ基、
(D3) シァノ基、
(D4) 水酸基、
(D5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C i 4アルキル基、
(D6) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換.基で置換され ていてもよい。ト アルコキシ基、
(D7) アミノ基、
(D8) d 4アルキルアミノ基、 (D9) ジ （C^ 4アルキル） アミノ基、
(D10) 1乃至 5個の C6_127リール基で置換されていてもよい アルキルァ ミノー力ルポ二ノレ基、
(D11) ジ （じ卜 4アルキル） アミノーカルボニル基、
(D12) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、
(D13) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテ口原子を有する。）、 (D14) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環一ォキシ基、
(D15) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C2 6アルキニル基、
(D16) C アルキコキシ一カルボニルァミノ基、
(D17) じ ？アルカノィル基、
(D18) C卜？アルカノィルーアミノ基、
(D19) カノレバモイノ 基、
(D20) カルボキシル基、 および .
(D21) C 6 12ァリールアミノーカルボ二ル基、
からなる群から選択されるカ あるいは
(D22)グループ Dから選ばれる置換基が 2以上存在する場合は、互いに結合してグ ループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていても よい 4乃至 7員環を形成してもよい。 ]
で表される化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。 一般式 [ I ]
Figure imgf000522_0001
[式中、
R a a 1および R a a 2はそれぞれ独立して、 水素原子または C 4アルキル基を 示し；
n aは 0、 1または 2を示し；
L a b 1は、
(1) 1または 2個の — 4アルキル基で置換されていてもよいメチレン、
(2) 一般式 [l a]
Figure imgf000522_0002
(式中、
R a b 1, R a b2、 R a b 3および R a b 4はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) グループ Aから選ばれる基、
(iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で眞換され ていてもよい 卜 4アルキル基、
(iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、 または
(V) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、 n h^iO、 1または 2を示す。 ） で表される 2価の基、
(3) 一般式 [l b]
Figure imgf000523_0001
(式中、
環 J 1は、
グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素原子の他 に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3 8炭素環を示し、
n cは 0または 1を示す。 ） で表される 2価の基、
(4) 一般式 [ I c ]
Figure imgf000523_0002
(式中、
環 J 2はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3_8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基、 または
(5) 一般式 [I d] ,
Figure imgf000524_0001
(式中、
環 J 3はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ
〇
れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素
II
原子の他に、 窒素原子、 酸素原 〇子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3— 8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基
を示し；
環 L cは、
(1) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環、 または
(2) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該不飽和単環式へテロ環'は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及ぴ、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ）
を不し；
L bは、
(1) 一 C ( = o) 一 N (R b a x) - L b
(2) 一 N (R b a -Lb
(3) 一 S (=o) 2-N (R b a 3 ) 一、
(4) -N (R b a 4) 一 S ( = O) 2ーヽ
(5) 一 C (=o). -Lb a 3—、
(6) 一 S (=o) 2— L b a4—、 および
(7) 一 N (R b a 5) -Lb a 5- にこで、 R b a R b a 2、 R b a 3、 R b a 4および R b a 5はそれぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C卜 4アルキル基、
(3) 1乃至 5個の〇6_12ァリール基で置換されていてもよいじ 7アルカノィル 基 (4) じ？— ^ァロイル基、 または
(5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 3— i 2炭素環一 C — 4アルキル基を示し、
(6) R b a R b a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5は、 L a b 1が一般式 [ l a] で表される 2価の基である場合の R a b R a b 2、 R a b 3もしくは
R a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成し てもよく、 あるいは
(7) R b a R b a 2、 R b a 3、 R b a 4または R b a 5は、 環 c上の置換基 と繋がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成してもよく、
L b a L b a L b a 3, L b a 4および L b a 5はそれぞれ独立して、
(1) 結合、 または
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいじ 3アルキレン基を示す。 ） '
からなる群から選ばれる 2価の基を示し；
L dは、
― (CH2) n d l-X d a - (CH2) n d 2-X d b - (式中、
X d aおよび X d bはそれぞれ独立して、
(1) 結合、
(2) 酸素原子、
(3) 一 N (R d) - (式中、 R dは水素原子、 アルキル基、 1乃至 5個の C 6— 12ァリール基で置換されていてもよい C 7アルカノィル基または C 7— ァロイル基を示す。 ） 、
(4) -C (=θ) 一、 (5) 一 CH (OH) 一、
(6) 一 S -、
(7) 一 S ( = 0) ―、 または
(8) — S ( = 0) 2—
を示し；
n d 1および n d 2はそれぞれ独立して、 0、 1または 2を示す。 ）
で表される 2価の基を示し；
U eは、
(1) グループ Dから選ばれる同一又は異なつた 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環基、
(2) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和単環式へテロ環基 （ここで、 当該不飽和単環式へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を有する。 ） 、
(3) グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい不飽和縮合へテロ環基 （ここで、 当該不飽和縮合へテロ環基は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） 、 または ■
(4) グループ Dから選ばれる同一又は異なつた 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C2— 6アルキ-ル基
を示し；
R f は水素原子または Ci-4アルキル基
を示す。
グループ Aは、
(A1) ハロゲン原子、
(A2) ニトロ基、 ,
(A3) シァノ基、
(A4) — ORa l、
(A5) 一 SRa 2、 (A6) 一 NRa 3Ra4、
(A7) 一 NHCORa 5、
(A8) 一 COO R a 6、
(A9) — CONRa 7Ra 8、
(A10) — SO2NRa 9Ra l 0、
(All) 一 CORa l l、
(A12) 一 S02Ra l 2、
(A 13) -CONHS 02Ra 13
(A14) — OCORa l4、
(A 15) — OCONRa l 5Ra l 6、
(A16) — NHCONRa l 7Ra l 8、
(A 17) -NHCOOR319
( で a 1 R a 2 a 4 p a 5 a 6 a 7 a 8 a 9
R" 0、 R" l、 R a l 2、 R a l 3、 R a 14、 R" 5、 R" 6、 R" 7、 R a l 8および Ra 19はそれぞれ独立して、
(AA1) 水素原子、
(AA2) ダル"プ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいじ 。アルキル基、 '
(AA3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C3_12炭素環基、
(AA4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。 ） 、 又は、
' (AA5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C6_12ァリール一 Ci— 4アルキル基、 または ，
(AA6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 2一 6アルキニル基
を示す。 ） 、 (A18) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C i— 4アルキル基、
(A19) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3— 12炭素環基、
(A20)' グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ獰基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテ口原子を有する。）、 および
(A21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3— 12炭素環—じ 4アルキル基、
からなる群から選択され；
グループ Bは、
(B1) ハロゲン原子、
(B2) ニトロ基、
(B3) シァノ基、
(B4) 水酸基、
(B5) — 4Tルコキシ基、 ' (Β6) アミノ基、 ·
(Β7) C 4アルキルアミノ基、
(Β8) ジ （。 4アルキル） アミノ基、
(B9) 1乃至 5個の C6— 12ァリール基で置換されていてもよい アルカノィ ル基、
(BIO) C7_1 :l7ロイル基、
(Bll) 1乃至 5個の C 6— 12ァリール基で置換されていてもよい〇 — 7アルカノィ ル一ァミノ基、
(B12) C7— ロイルーアミノ基、
(B13) 1乃至 5個の 6—12ァリール基で置換されていてもよい 一 7アルカノィ ルーォキシ基、
(B1 ) C7— ロイルーォキシ基、 (B15) カルボキシル基、
(B16) — 4アルコキシ一力ノレボニル基、
(B17) 力ルバモイノレ基、
(B18) C i - 4アルキルアミノーカルポニル基、
(B19) ジ （C i— 4アルキル） アミノーカルボ二ル基、
(B20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を有する。）、
(B21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環一カルボニル基 （ここで、 当該へテロ環部分は、 炭素原子 の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ 原子を有する。 ） 、
(B22) C 2— 6アルキニル基、
からなる群から選択され；
グループ Cは、
(C1) ハロゲン原子、
(C2) ニトロ基 '
(C3) シァノ基、 ' .
(C4) 水酸基、
(C5) じト 4アルキル基、
(C6) ハロゲノ C卜4アルキル基、
(C7) ヒ ドロキシじ 4アルキル基、
(C8) 4アルコキシ基、
(C9) C 4アルキルアミノ基、 および
(C10) ジ 4アルキル） アミノ基
からなる群から選択され； ，
グループ Dは、
(D1) ハロゲン原子、
(D2) ニトロ基、 (D3) シァノ基、
(D4) 水酸基、
(D5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 4アルキル基、
(D6) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい — 4アルコキシ基、
(D7) アミノ基、
(D8) じ 4アルキルアミノ基、
(D9) ジ アルキル） アミノ基、
(D10) — 4アルキルアミノーカルボ二ル基、
(D11) ジ （じ 卜 アルキル） ァミノ一カルボニル基、
(D12) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3— 1 2炭素環基、 および
(D13) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を有する。 ） からなる群から選択される。 ] ' で表される請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはその溶媒和物。 3 -般式 [ I ]
Figure imgf000530_0001
[式中、 ，
L a b 1は、
(1) 一 C ( R a b 5 ) ( R a b 6 ) -
(式中、 R a b 5および R a b 6は請求項 1と同義である。）で表される 2価の基, 一般式 [l a]
Figure imgf000531_0001
(式中、
n bが 0のとき、 R a b 1および R a b 2はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) グループ A 1から選ばれる基、
(iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい〇 — 4アルキル基、
(iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C3_12炭素環基、 または
(V) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、 '
R a b 3および R a b 4がそれぞれ独立して、 '
(i) 水素原子、
(ii) グループ Aから選ばれる基、
(iii) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい C卜4アルキル基、
(iv) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい C3 12炭素環基、 または
(V) グループ A 1から選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、 酸素原子、及び、硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を有する。 ） を示し、
n l^iO、 1または 2を示す。 ） で表される 2価の基、 (3) 一般式 [ l b]
Figure imgf000532_0001
(式中、 環 J 1は、 請求項 1と同義である。 ） で表される 2価の基、
(4) 一般式 [ I c ' ]
Figure imgf000532_0002
(式中、
環 J 2'はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3_8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基、 または
(5) 一般式 [ I d' ]
[ld，]
Figure imgf000532_0003
(式中、 ，
環 J 3 'はグループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換さ れていてもよい飽和単環式へテロ環 （ここで、 当該飽和単環式へテロ環は、 炭素 原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへ テロ原子を有する。 ） または
グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されていて もよい非芳香族 C3_8炭素環を示す。 ） で表される 2価の基
を示し；
L bは、
(1) -C ( = θ) — N (R b a 1) — : L b a 1—、
(2) — L b a 6— N (R b a 2) 一 C (=θ) 一 L b a 2—、
(3) 一 S ( = 0) 2 - N (R b a 3) 一、
(4) 一 N (R b a 4) - S (=0) 2—、
(5) — C ( = θ) — L b a 3—、
(6) — S (=0) 2— L b a 4—、 および
(7) 一 N (R b a 5) L b a 5—
(ここで、
R b a \ R b a 2、 R b a 3, R b a 4および R b a 5はそれぞれ独立して、 (1) 水素原子、
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい Ci— 4アルキル基、 '
(3) 1乃至 5個の C 6— 12ァリール基で置換されていてもよい Ci— 7アルカノィル 基
(4) C7— ロイル基、 または
(5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3— 12炭素環一 4アルキル基を示し、
(6) R b a R b a 2, R b a R b a 4または R b a 5は、 L a b 1が一般式 [ I a ] で表される 2価の基である場合の R a b R a b 2、 R a b 3もしくは R a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合する原子とともに無置換のへテロ環 を形成してもよく、 ，
(7) R b a 1, R b a 2, R b a 3, R b &4または1 a 5は、 環 L c上の置換基 と繫がって、 それらが結合する原子とともにヘテロ環を形成してもよく、 、 ある いは (8)R b a 2または R b a 4は、 L a b ^—C (R a b 5) (R a b 6) —で表さ れる 2価の基である場合の R a b 5もしくは R a b 6とそれぞれ繫がって、それら が結合する原子とともに無置換のモルホリン環を形成してもよく、
L b a \ L b a 2、 L b a 3、 L b a4、 L b a 5および L b a 6はそれぞれ独立 して、
(1) 結合、 または
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい Ci— 3アルキレン基を示す。 ）
からなる群から選ばれる 2価の基を示し；
グループ A 1は、
(A1) ハロゲン原子、
(A2) ニトロ基、
(A3) シァノ基、
(A4) — OR"、
(A7) 一 NRa 5' CORa 5、
(A9) 一 CONRa 7Ra 8、
(A10) — SO2NRa 9Ra l 0、
(A12) 一 S 02Ra 12、
(A13) -CONHS02Ra 13
(A14) 一 OCORa 14、
(A15) 一 OCONRa 15Ra 16、
(A16) -NHCONRa l 7Ra l 8 、
(A17) 一 NHCOOR"9
(ここで、 Ra Ra 5、 R' 15，、 R 1 a 7 R 3 8 p a 9 Rail a 1 2 R a 1 3 a 14 a 1 5 a 1 6
、 Ra 17、 Ra 9はそれぞれ独立して、
(AAl) 水素原子、
(AA2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい — 。アルキル基、
(AA3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい 2炭素環基、
(AA4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。 ） 、 又は、
(AA5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 6— 1 2ァリール一じ 4アルキル基、 または
(AA6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 2— 6アルキニル基
を示す。 ；） 、
(A18) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいじ卜 4アルキル基、
(A19) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C a 2炭素環基、
(A20) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 (A21) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいじ 2炭素環—。 4アルキル基、 および
(A22) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2— 6アルキ-ル基、
からなる群から選択され；
他の記号およびグループ B、 グループ C、 およびグループ Dは、 請求項 1と同義 である。 ]
で表される請求項 1記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶 媒和物。 .
4 . L bが、
(1) 一 C ( = 0 ) 一 N ( R b a 1 ) — L b a 1—、 (2) -L b a 6-N (R b a 2) 一 C (=0) 一 L b a 2—、
(3) — S (=θ) 2— N (Rb a 3) ―、 および
(4) 一 N (Rb a4) 一 S ( = 0) 2—、
(ここで、 各記号は請求項 1と同義である。 ）
からなる群から選ばれる 2価の基である、 請求項 1記載の化合物または製薬上許 容されるその塩、 またはその溶媒和物。
5. n aが 0である、 請求項 1記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
6. L b a 2および L b a 6が単結合である、 請求項 1記載の化合物または製薬 上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
Figure imgf000536_0001
[式中、
L a b 2は、
(1) 一般式 [ I I a ]
Figure imgf000536_0002
(式中、
R a b 1, R a b2, R a b 3および R a b 4はそれぞれ独立して,
(i) 水素原子、
(ii) グループ Aから選ばれる置換基、 (iii) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C アルキル基、
(iv) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3一 1 2炭素環基、 または
(v) グループ Aから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよいへテロ環基（ここで、当該へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至4個のへテロ原子を有する。 ） を示す。 ） で表される 2価の基、
(2) —般式 [ l i b ]
Figure imgf000537_0001
(式中、
環 J 1は請求項 1と同義である。 ） で表される 2価の基、
(3) 一般式 [ I c ]
【lc】
Figure imgf000537_0002
(式中、
環 J 2は、 請求項 1と同義である。 ） で表される 2価の基、
または
(4) 一般式 [ I d ]
Figure imgf000537_0003
(式中、
環 J 3は、 請求項 1と同義である。 ） で表される 2価の基 を示し；
環 L cは、 請求項 1と同義であり ；
R b a 2は、
(1) 水素原子、
(2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C 4アルキル基、
(3) 1乃至 5個の Ce— i 2ァリール基で置換されていてもよい 一 7アルカノィル 基
(4) C7— n7ロイル基、 または
(5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換されて いてもよい C3_12炭素環一 Ci-4アルキル基を示し、
(6) R b a 2は、 L a b 2が一般式 [ I I a] で表される 2価の基である場合の R a b R a b2、 R a b 3もしくは R a b 4とそれぞれ繋がって、 それらが結合す る原子とともにヘテロ環を形成してもよく、 あるいは
(7) Rb a 2は、 環 L c上の置換基と繋がって、 それらが結合する原子とともに ヘテロ環を形成してもよい；
L d、 Ue、 R f 、 グループ A、 グループ B、 グループ C、 およびグループ Dは それぞれ請求項 1と同義である。 ] で表される請求項 1記載の化合物または製薬 上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
8. Rb a 2が水素原子である、 請求項 7記載の化合物または製薬上許容され るその塩、 またはその溶媒和物。
9. 環 L cが、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基 でそれぞれ置換されていてもよい、 ベンゼン環またはピリジン環である、 請求項 7記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
1 0. L dが、 一 O— CH2—である、 請求項 7記載の化合物または製薬上許 容されるその塩、 またはその溶媒和物。 一般式 [I I I]
Figure imgf000539_0001
[式中、
L a b 3は、
Figure imgf000539_0002
[IHa] [lllb] [Hie]
Figure imgf000539_0003
[Hid] [Hie] [lllf]
(式中、 R a b 1 Qは、 水素原子またはグループ Eから選ばれる置換基である。 ） で表される 2価の基から選ばれ；
R cは、 グループ Cから選ばれる同一又は異なった置換基を示し；
n cは 0乃至 4の整数であり ； ，
U eは、
—般式 [U e 1] または [U e 2]
Figure imgf000540_0001
[Ue1] [Ue2]
(式中、
X e 1および X e 2はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を示し、 X e 3および X e 4はそれぞれ独立して、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子を示 し、
n e 1および n e 2はそれぞれ独立して、 0乃至 4の整数を示し、
R e 1および R e 2はそれぞれ独立して、 グループ Dから選ばれ、
n e 3は、 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基を示し；
グループ Eは、
(E1) 一 COORe l、 ' (E2) -CONRe 2Re\
(E3) 一 S02NRe 4Re 5、
(E4) — CORe 6、
(E5) 一 S02Re 7、
(E6) -CONHS 02Re 8
(ここで、 Re l、 Re 2、 Re 3、 Re 4、 Re 5、 Re 6、 1 6 7ぉょぴ1 68は それぞれ独立して、
(EE1) 水素原子、
(EE2) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5鯛の置換基で置 換されていてもよい C — 10アルキル基、
(EE3) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 3— i 2炭素環基、 (EE4) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子、 及び、 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有 する。）、 又は、
(EE5) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C e— i 2ァリ一ルー C 4アルキル基、 または
(EE6) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置 換されていてもよい C 2— 6アルキニル基
を示す。）、
(E7) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい — 4アルキル基、
(E8) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3— i 2炭素環基、
(E9) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよいへテロ環基 （ここで、 当該へテロ環基は、 炭素原子の他に、 窒素原 子、酸素原子、及ぴ、硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する。）、 (E10) グループ Cから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 3 _ 2炭素環一 C 1― 4アルキル基、 および
(E11) グループ Bから選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で置換され ていてもよい C 2— 6アルキニル基、
からなる群から選択され；
R f 、 グループ B、 グループ Cおよびグループ Dはそれぞれ請求項 1と同義であ る。 ] で表される請求項 7記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 または その溶媒和物。
1 2 . U eが、 グループ Dから選ばれる同一又は異なった 1乃^ 5個の置換基 で置換されていてもよい、 キノリル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル 基または 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロキノリル基である、 請求項 7記載の化合 物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。 1 3. 4- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [2 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ - [1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1) 、
4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 2) 、
4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チ アジアゾール -2-ィルメチル） -ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 3) 、
4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チ アジアゾール -2-ィルメチル） -ベンズァミ ド （実施例 4 ) 、
5 - {1-[4-(2 -メチル -キノリン - 4 -ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホ二ル]-ピペリジ ン- 3-ィル }-3H- [1,3, 4]チアジアゾール -2-オン （実施例 5) 、
5 - {1- [4 -（2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンゾィル]-ピペリジン _3 -ィ ル}-3!^-[1，3，4]チァジァゾール-2-ォン （実施例 6) 、
5- U - [4- (2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンゾィノレ]-ピぺリジン- 4 -ィ ル}-311-[1,3，4]チァジァゾール-2-ォン （実施例 7 ) 、
5- {1 - [4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ)-ベンゼンスルホニル] -ピペリジ ン -4-ィル }- 3H- [1，3，4]チアジアゾール - 2-オン （実施例 8) 、 ，
4 -（2 -メチル -キノリン - 4 -ィルメ トキシ）- N- [2- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1，3，4] チアジアゾール -2-ィル） -1-フエ二ル-ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 9) 、 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール -2-ィノレ）- 1-フエ二ル-ェチル] -ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 10) 、
5 - {1 - [4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンゾィル] -ピロリジン- 3-ィ ル}-311-[1,3,4]チァジァゾール-2-ォン （実施例 1 1) 、
N-[l-メチル -2- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ェチ ル] -4- (2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施 1 2) 、 N - [ 1-メチル- 2- (5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチ ル]- 4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホンアミ ド（実施例 1 3) 、 N - [ 1-シクロへキシル- 2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィ ル） -ェチル ] -4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホンアミ ド (実施例 1 4 ) 、
N- [1-シクロへキシル -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィ ル） - チル] - 4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 1
5 ) 、
N- [2-メチル -1- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィルメチ ル） -プロピル] - 4 -（2-メチル-キノリン _4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 1
6 ) 、
N- [2-メチル -1- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィルメチ ル）-プロピル] -4- (2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 1 7 ) 、
N-メチル -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ド 口- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 8 ) 、 N-メチル- 4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [2 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ド 口- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンゼンスルホンァミ ド（実施例 1 9 ) 、 ' trans - 4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [2- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ - [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -シクロへキシル] -ベンズアミ ド（実施例 2 0 )、 trans- 4 -（2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ） - N- [2- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ -[1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -シク口へキシル] -ベンゼンスルホンァミ ド（実 施例 2 1 ) 、
N - [ 1-ベンジル -2- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィノレ） -ェ チル] - 4 -（2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 2 2 ) 、 N- [ l-ベンジル- 2-（5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェ チル] -4- (2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホンアミ ド（実施例 2 3 ) 、
4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [2 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4] チアジアゾール -2-ィル） -プロピル] -ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 2 4 ) 、 4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4] チアジアゾール -2-ィル） -プロピル]-ベンズアミ ド （実施例 25) 、
N-ベンジル- 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンゼンスルホンアミ ド（実施例 26) 、
N-ベンジル- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N- [2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 27) 、 5 - {1 - [4- (2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホニル] -ピロリジ ン-2-ィルメチル}-311-[1，3,4]チァジァゾール-2-ォン （実施例 28) 、
5- {1- [4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ) -べンゾィル] -ピロリジン - 2 -ィル メチル}-311-[1,3,4]チァジァゾール-2-ォン （実施例 29) 、
4 -（2-メチル -キノリン 4-ィルメ トキシ）- N- [2-(5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール- 2 -ィル） -1- (テトラヒ ドロピラン - 4-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 30) 、
cis- 4- (2-メチル -キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -シクロへキシル] -ベンズアミ ド（実施例 3 1)、 cis - 4 -（2-メチル-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [2 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [ 1 , 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -シクロへキシル] -ベンゼンスルホンアミ ド（実 施例 3 2) 、
4-(2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N-[l- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール -2-ィルメチル） -シクロへキシル] -べンズアミ ド （実施例 33) 、 N- [2-メチル- 2- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ _[ 1 , 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -プロ ピル] - 4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 34) 、 N - [2-メチル- 2- (5-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -プロ ピル]- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゼンスルホンアミ ド（実施例 — 35) 、 ,
N - [1， 1 -ジメチル- 2 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） - ェチル ]-4- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 36) 、 2, 2-ジメチル-プロピオン酸 2- [4 -（2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンゾ ィルァミノ ]-3 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -プロ ピル エステル （実施例 37) 、
N - [1-ヒ ドロキシメチル- 2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2- ィル） -ェチル ]-4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 3 8) 、
4-(2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N- [2 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール -2-ィル） -1-ピロリジン- 1-ィルメチル-ェチル] -ベンズアミ ド（実 施例 3 9 ) 、
N - [3-メチル- 1 -（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィルメチ ル）-プチル]- 4- (2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホンアミ ド (実施例 40) 、
N- [3 -メチル- 1- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィルメチ ル）-ブチル ]-4-（2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 4 1) 、
{[4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ベンゾィル ]-[2 -（5-ォキソ -4，5-ジヒ ドロ- [1，3,4]チアジアゾール - 2-ィル） -ェチル] -アミノ} -酢酸 （実施例 42) 、 (S)-2- [4- (2 -メチル -キノ リ ン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホニルアミ ノ ]-3_(5 -ォキソ - 4,5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チア'ジァゾ一ル- 2-ィル） -プロピオン酸 ベンジル エステル （実施例 43) 、
(S)- 2 - [4- (2-メチル -キノ リ ン - 4 -ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホニルアミ ノ] - 3- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -プロピオン酸 メチル エステル （実施例 44) 、
ェチル-力ルバミン酸 2- [4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァ ミノ]- 3 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -プロピル ェ ステル (実施例 45) 、
(S)- 2-[4- (2-メチル -キノ リ ン - 4-ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホニルアミ ノ ]-3 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -プロピオン酸 (実施例 46) 、
2- [4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホニルァミノ] - 3 -（5 - ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -プロピオン酸 ベンジル エステル （実施例 47) 、
2- [4 -（2 -メチル -キノ リン - 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 3- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -プロピオン酸 ベンジル エステ ル （実施例 48) 、
2 - [4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホニルァミノ]- 3 -（5- ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1，3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -プロピオン酸 （実施例 4 9) 、
2-[4- (2-メチル-キノ リン- 4-ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ]- 3- (5-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1，3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -プロピオン酸 （実施例 50) 、 フエニル-力ルバミン酸 2- [4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゾィル アミノ] - 3 -（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -プロピル エステル （実施例 5 1) 、
4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N- [3- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1，3，4] チアジアゾール -2-ィル） -プロピル]-ベンズアミド （実施例 52) 、
N- [4 -（2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-フエニル] - 3- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ド ロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -プロピオンアミ ド （実施例 53) 、，
N- [2-シクロへキシル- 2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル） -ェチル] - 4 -（2 -メチル-キノリン - 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 5 4) 、
N- [ 1-カルパモイル- 2 -（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル- 2 -ィ ル） -ェチル] - 4-(2 -メチル-キノリン -4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 5 5) 、
N- [1-メチルカルバモイル- 2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル]- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施 例 56 ) 、
N- [ 1-ベンジル力ルバモィル- 2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1 , 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] - 4-(2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施 例 57 ) 、 trans- 2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -シクロプロ パンカルボン酸 [4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-フエュル] -アミ ド（実 施例 5 8 ) 、
4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -N - [3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1，3，4] チアジアゾール -2-ィル） -プロピル]-ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 5 9 ) 、 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N- [4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4] チアジアゾール- 2 -ィル） -テトラヒ ドロピラン- 4 -ィルメチル] -ベンズアミ ド （実 施例 6 0 ) 、
N - [1 -ジメチルカルバモイル- 2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール _2 -ィル） -ェチル] - 4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施 例 6 1 ) 、
cis- 4- (2-メチル-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [3 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラヒ ドロピラン- 4 -ィル] -ベンズアミ ド (実施例 6 2 ) 、
trans - 4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N - [3 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラヒ ドロピラン- 4-ィ /レ] -ベンズアミ ド (実施例 6 3 ) 、
trans- 4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N- [4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -テトラヒ ドロフラン - 3_ィル] -ベンズアミ ド (実施例 6 4 ) 、
cis - 4- (2-メチノレ-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラヒ ドロフラン- 3-ィル] -べンズアミ ド (実施例 6 5 ) 、
N - [1 -ァミノメチル- 2 -（5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ェチル ] -4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド 2塩酸塩
(実施例 6 6 ) 、
N- [1- (ァセチルァミノ-メチル）_2 -（5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾ ール -2-ィル） -ェチル] - 4-（2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド
(実施例 6 7 ) 、 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4] チアジアゾール -2-ィル） -1-フエ二ルカルバモイル-ェチル] -ベンズアミ ド （実施 例 68 ) 、
4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2-ォキソ -1 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ド 口- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィルメチル） -2 -ピぺリジン- 1-ィル-ェチル] -ベン ズァミ ド （実施例 6 9) 、
4 -（2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ） - N - [2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソ -1 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2 -ィルメチル） -ェチル] -べ ンズァミ ド （実施例 70) 、
3- [4- (2-メチル -キノ リン - 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -プチリル酸 メチル エステル (実施例 7 1) 、
3 - [4- (2 -メチノレ-キノ リン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -プチリル酸 （実施例 72) 、 N-[(2R, 3R) -1-ァセチル- 2- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ド口- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2 - ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 73) 、 '
N- [(2S,3R)- 1 -ァセチル- 2- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4 -（2-メチル-キノリンー 4—イノレメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 74) 、
N- [ 1 -（ベンゾィルアミノ-メチル） - 2 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジア ゾール- 2-ィノレ）-ェチル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 7 5) 、
4-(2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - N - {2 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ _[1,3，4] チアジアゾーノレ- 2-ィル） (3 -フエニル-ゥレイ ド） -メチル]-ェチル }-ベンズァ ミド （実施例 76) 、 ,
[2 - [4-(2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 3 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -プロピル]-力ルバミン酸 ェチ ル エステル （実施例 77) 、 [2- [4- (2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ] - 3 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -プロピル] -カルパミン酸 tert - ブチル エステル （実施例 7 8 ) 、
cis- 4 -（2 -メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ） - N- [2 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -シクロペンチル]-ベンズアミ ド 塩酸塩 （実施 例 7 9 ) 、
trans-4- (2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ） -N- [2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ -[1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -シクロペンチル]-ベンズアミ ド 塩酸塩（実施 例 8 0 ) 、
N- [2, 2 -ジメチル- 3- (5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ - [1, 3， 4]チアジァゾール- 2 -ィル） - プロピル] - 4- (2-メチル -キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 8 1 )、 4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4] チアジアゾール- 2-ィル） -1 -（フエ-ルァセチルァミノ-メチル） -ェチル] -ベンズ アミ ド （実施例 8 2 ) 、
N- [1-力ルバモイルメチル- 2-（5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル ] - 4-（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施 例 8 3 ) 、 '
N- [1-メチルカルバモイルメチル- 2 -（5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾ ール- 2 -ィル） -ェチル] -4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 8 4 ) 、
N - [2 -ジメチルカルバモイル- 1- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール - 2_ィルメチル） -ェチル ] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 8 5 ) 、
4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1，3，4] チアジアゾール -2-ィル） -1-フエ二ルカルバモイルメチル-ェチル] -ベンズアミ ド (実施例 8 6 ) 、 ,
N_[l- (2 -メ トキシ-ェチルカルバモイノレ） - 2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チ アジアゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズ アミ ド （実施例 8 7 ) 、 N- [l- (l-ァセチル-ピペリジン- 4 -ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チア ジァゾール- 2 -ィル） -ェチル ] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズァ ミド （実施例 8 8 ) 、
N- [l, 1 -ジメチル- 3- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィノレ） - プロピル] - 4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 8 9 )、 N - [1-メチル- 3-（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -プロ ピル] - 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 9 0 ) 、 N- [1 -ァセチル- 3- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾ一ノレ - 2-ィル） -ピ ペリジン- 4 -ィル] - 4-（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施 例 9 1 ) 、
N - [ 1-ァセチル -3- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジナゾール- 2 -ィル） -ピ ペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施 例 9 2 ) 、
N - [3-ヒ ドロキシ- 2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） - プロピル] - 4 - (2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド（実施例 9 3 )、 4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N - [3- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4] チアジアゾール -2-ィル） -シクロへキシル] -ベンズアミ ド （実施例 9 4 )' 、 cis (or trans) - 4- (2-メチル-キノリン - 4-ィルメ トキシ）- N- [3 -（5-ォキソ -4， 5 -ジ ヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -べンズアミ ド 2 塩酸塩 （実施例 9 5または 9 6 ) 、
2- [4 -（2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ） -フエ二ル] - N -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ド ロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィルメチル） -ァセトアミ ド （実施例 9 7 ) 、
N- [ (R) - 3-メチル- 1 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） - プチル] - 2- [4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -フエニル] -ァセトアミ ド (実施例 9 8 ) 、
N- [ (S) -3 -メチル - 1 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） - プチル] -2- [4- (2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-フエニル] -ァセトアミ ド
(実施例 9 9 ) 、
trans_N- [1-ァセチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン - 3-ィル] - 4-(2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド
(実施例 1 00) 、
4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール -2-ィル） -1-ピぺリジン- 4-ィル-ェチル] -ベンズアミ ド 2塩酸 塩 （実施例 10 1) 、
4- (2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ）- -[(15.21 -2-（5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ - [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -シクロへキシル] -ベンズアミ ド （実施例 1 0
2) 、
4 -（2 -メチル -キノリン -4 -ィルメ トキシ）- N- [(1R，2S) - 2 -（5 -ォキソ - 4,5-ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -シクロへキシル] -べンズアミ ド （実施例 1 0
3) 、
4 -（2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4] チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4-ィルメチル] -ベンズアミ ド 2塩酸塩 (実施例 1 04) 、
N_[l-イソプロピル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピペリジン- 4 -ィルメチル] -4 -（2 -メチノレ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズ アミ ド （実施例 1 05) 、
4-（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-1^-[(3 41 -3-（5-ォキソ-4,5-ジヒ ドロ - [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラヒ ドロピラン -4-ィル] -ベンズアミ ド (実施例 1 06) 、
4- (2 -メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ）-1^-[(35,45)-3-(5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -テトラヒ ドロピラン- 4-ィル] -べンズアミ ド (実施例 1 07) 、
N_ [ 1-メチル -4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピぺ リジン- 4 -ィルメチル] -4 -（2-メチル -キノ リン -4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 1 08) 、 ,
N- [(3R,4R)- 3- (5-ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラ ヒ ドロビラン- 4-ィル] -4- (2-トリフルォロメチル-ベンズィミダゾール- 1-ィルメ チル) -ベンズアミ ド （実施例 10 9) 、 N-[(3S，4S)- 3- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -テトラ ヒドロピラン- 4-ィノレ]- 4- (2-トリフルォロメチル-ベンズィミダゾール- 1-ィルメ チル) -ベンズアミ ド （実施例 1 10) 、
cis- N-[l-ィソプロピル- 3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピペリジン- 4-ィノレ]- 4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 1 1 1) 、
trans- N-[l -ィソプロピル - 3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4 -ィル] -4- (2-メチル -キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンズ アミド （実施例 1 1 2) 、
N - [1-メタンスルホュル- 4 -（5-ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 - ィル） -ピペリジン- 4-ィルメチル] -4 -（2-メチル -キノリン -4 -ィルメ トキシ）-ベン ズアミド （実施例 1 1 3) 、
N-[l-ァセチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピ ペリジン- 4 -ィルメチル] -4-(2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 1 14) 、
4 -（2 -メチル -6-トリフルォロメ トキシ-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [2 -（5 -ォキ ソ- 4,5 -ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ェチル] -ベンズアミ，ド （実施 例 1 1 5 ) 、
4- (6 -メ トキシ- 2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 1 6) 、 N- [1- (1 -ィソプロピル-ピペリジン- 4-ィル） -2 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -4_(2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベン ズァミ ド （実施例 1 1 7) 、
N- [2- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル] - 4 -フエ ノキシ -ベンズアミ ド （実施例 1 1 8) 、
N - [2- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾーノレ- 2-ィル） -ェチル] -3-フエ ノキシ -ベンズアミ ド （実施例 1 1 9) 、
4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N- [4 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4] チアジアゾ一ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド 2塩酸塩 （実施例 1 20) 、
4 -ベンジルォキシ- N- [2- (5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ル）-ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 2 1) 、
3 -べンジルォキシ- N- [2- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル)-ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 22) 、
5- {2- [4- (2 -メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ）-ベンジルァミ ノ ]-ェチ ル}- 3H- [1，3,4]チアジアゾール - 2-オン （実施例 1 23) 、
3- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -N- [ 1- (4-ピラゾー ル- 1-ィル-フエュル） -ェチル] -プロピオンアミ ド （実施例 1 24) 、
2-（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1，3，4]チアジアゾール- 2-ィル） -N-[l-(4-ピラゾー ル- 1-ィル-フエ二ル）-ェチル]-ァセトアミ ド （実施例 1 25) 、
N- [2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル- 2-ィル） -ェチル] -4- (キ ノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 1 26) 、
1 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメチル） - 6-ォキソ -1, 6-ジヒ ドロ-ピリジン- 3 -カル ボン酸 [2 -（5 -ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ _[1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] - ァミ ド （実施例 1 2 7) 、
4- (6-クロ口- 2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ）- N-[2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ド 口- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル）-ェチル べンズアミ ド （実施例 1 28) 、 N- [2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル] -4- (ピ リジン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 1 29) 、
3 -メ トキシ -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 30) 、
4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- 3-ニトロ- N- [2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ド 口- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミド （実施例 1 3 1) 、 4- (ナフダレン-卜ィルメ トキシ） -N- [2- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジ ァゾール- 2-ィル) -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 3 2) 、
trans (or cis)- N-[l-イソプロピル- 4-（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ピペリジン- 3-ィル] - 4-（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 1 33) 、 cis(or trans) - N-[l-イソプロピル -4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジア ゾール -2-ィノレ）-ピペリジン- 3 -ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 1 34) 、
4 -（2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -シクロへキサンカルポン酸 [2-(5-ォキ ソ- 4， 5 -ジヒドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル] -アミド （実施例 1 3 5) 、
N- [2 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチ ル]- 4- [2- (2-トリフルォロメチル-ベンズィミダゾール- 1 -ィル） -ァセチル] -ベン ズァミ ド （実施例 1 36) 、
cis- 4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ） -N- [4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1-プロピル-ピペリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 1 3 7) 、
trans- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1-プロピル-ピペリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 1 38) 、
4- (3， 5 -ジメ トキシ-ベンジルォキシ） - N - [2 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 3 9) 、
2—ク口口— 4- (2—メチノレ-キ-ノリン -4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ド 口- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミド （実施例 140) 、 4- [(2-メチル -キノリン- 4 -ィルメチル） -ァミノ] -N- [2- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ -[1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミド （実施例 141) 、 4 -（2-メチル -キノ リン - 4 -ィルメ トキシメチノレ）- N - [2 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 142) 、 4- [4- (2-メチル-キノ リン -4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ ]-5- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ペンタン酸 メチル エステル (実施例 143) 、 ,
4- [4 -（2 -メチル-キノ リン -4 -ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 5-（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ペンタン酸 （実施例 144) 、
5- (4-メ トキシ-ピラゾール- 1-ィル） -チォフェン- 2 -スルホン酸 [2-(5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -アミ ド（実施例 145)、 N- [1 -ベンゼンスルホニル- 4_(5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4 -ィルメチル] - 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 146) 、
N- [4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ベンジル] -N- [2- (5-ォキソ -4， 5-ジ ヒドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ァセトアミ ド（実施例 147)、
3 -クロ口- 4-（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ド 口- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル) -ェチル]-ベンズアミ ド （実施例 148) 、
5 - {[4 -（2 -メチル-キノ リ ン -4 -ィルメ トキシ） -ベンジルァ ミ ノ ]-メ チ ル}-311-[1,3，4]チァジァゾール-2-ォン （実施例 149) 、
cis_N - [1-ィソプロピル- 2- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 1 50) 、
cis-N- [ 1-ベンジノレ- 2- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾ一ル- 2-ィ ル）-ピロリジン - 3-ィノレ]- 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 1 5 1) 、
N- [2- (5 -ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4- (2- トリフルォロメチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 1 52)、 [3 - [4 -（2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルアミノ]- 4- (5 -ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 1-ィル] -酢酸 tert-プチノレ エステノレ （実施例 1 53) 、
4- [1 -ヒ ドロキシ—2_(2-トリフルォロメチノレ-ベンズィミダゾール- 1 -ィル） -ェチ ル] - N - [2- (5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィノレ） -ェチル] -ベ, ンズアミ ド （実施例 1 54) 、
N- [3-力ルバモイル- 1- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル メチル） -プロピル] -4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施 例 1 5 5 ) 、
N - [3-メチルカルバモイル- 1- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール - 2 -ィルメチル） -プロピル]- 4 -（2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 1 56) 、
N - [3-ジメチルカルバモイル- 1- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィルメチル） -プロピル ] -4- (2-メチル-キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 1 5 7) 、
4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N-[l -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1，3,4] チアジアゾール -2-ィルメチル） -3-フエ二ルカルバモイル-プロピノレ] -ベンズァミ ド （実施例 1 58) 、
[3 - [4 -（2-メチル-キノ リン - 4-ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ ]-4- (5-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 1-ィル] -酢酸 2 塩酸塩 （実施例 1 59) 、
trans (or cis) - N- [1- (2-メ トキシ-ェチル） -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4] チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 1 60) 、
N-[l-メタンスルホニル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2- ィル） -ピペリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 1 6 1) 、
5 - {3- [4 -（2 -メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ） -ベンジルァミノ ] -プロ ピ ル}- 3H- [1，3，4]チアジアゾール - 2-オン （実施例 1 6 2) 、
N- [4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンジル] -N -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ド 口- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィルメチル）-ァセトアミ ド （実施例 1 63) 、
N- [4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンジル] - N- [3- (5-ォキソ -4， 5-ジ ヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -プロピル]-ァセトアミ ド （実施例 1 6
4) 、
4- (2 -メチル-キノ リン- 4-ィルォキ、：メチル）- N- [2 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 65) 、
N- [2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1,3,4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル] -4- (2 - フエ二ル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 1 66) 、 trans- N-[l-(2-メ トキシ-ァセチル） -2- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジ ァゾール -2 -ィル） -ピロリジン - 3 -ィル] - 4-(2 -メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 167) 、
cis_N - [1- (2 -メ トキシ-アセチル） - 2_(5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィノレ]- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 1 68) 、
2-メ トキシ -4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ） -N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 69) 、 -[2_(5_ォキソ-4，5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -4- (2- トリフルォロメチル -ベンズィミダゾール- 1-ィルメチル） -ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 1 70) 、
N- [3- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1,3,4]チアジアゾール -2 -ィル） -プロ ピ ノレ]- 4— (2-ト リ フノレオロメチノレ-ベンズィミダゾー^/- 1—イノレメチノレ）-ベンゼンス ノレホンァミ ド (実施例 1 7 1) 、
2-フルオロ- 4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 72) 、 2-メチル- 4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2-(5-ォキソ - 4，5-ジヒ ド 口- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -べンズァミ ド (実施例 1 73) 、 4- (3-メチル -ナフタレン- 1 -ィルメ トキシ） - N_[2 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 74) 、 N- [(3S,4S)- 3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラ ヒ ドロピラン - 4 -ィル] -4- (2-フエ二ル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 1 75) 、
N- [(3R,4R)-3- (5-ォキソ - 4,5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラ ヒ ドロピラン- 4-ィル] - 4- (2-フエ-ル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド (実施例 1 76) 、
trans- N- [3 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -テトラヒ ドロピラン- 4 -ィル ]-4- (2-フエニル-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 1 77) 、
6- (2 -メチル -キノリン - 4-ィルメ トキシ） -N- [2- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1，3，4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチル]-ュコチンアミ ド （実施例 1 78) 、 4- (2 -メチル- 5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロキノ リン - 4-ィルメ トキシ） - N- [2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 79) 、
4- (2, 6 -ジメチル-ピリジン- 4-ィルメ トキシ） - N- [2 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 80) 、
N- [2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ェチ ル]- 4 - [2- (2-トリフルォロメチル-ベンズィミダゾール- 1-ィル） -ェチル] -べンズ アミド （実施例 1 8 1) 、
4 - [2 -（2 -メチルァミノ-フエ二ル）-ェトキシ] - N- [2 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 82) 、 cis- N-[l- (2 -ヒ ドロキシ-ェチル）-3- (5 -ォキソ - 4， 5 -ジヒ ド、口- [1， 3, 4]チアジア ゾール -2 -ィノレ）-ピぺリジン- 4 -ィル ]-4- (2-メチル -キノリン - 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 1 83) 、
trans-N- [1 -（2-ヒ ドロキシ-ェチル）-3 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィル） -ピペリジン- 4 -ィル] - 4 -（2-メチル -キノ リン- 4 -ィルメ トキ シ） -ベンズアミ ド （実施例 1 84) 、
4 - {2- [2 -（ェチル-メチル -アミノ）-フエ二ル]-ェトキシ}- [2-（5-ォキソ-4， 5-ジ ヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド（実施例 1 85)、 4- (2 -ヒ ドロキシ-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 1 86) 、
N - [2-ヒ ドロキシ- 2- (5 -ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） - ェチル ]-4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 1 87)、 4- (2- メ チ ル -5， 6， 7,8- テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 4- イ ノレ メ ト キ シ） - N- [ (3R, 4R) -3- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -テ トラヒ ドロピラン - 4 -ィル] -ベンズアミ ド （実施例 1 88) 、
303-4-（2-メチル-5,6，7,8-テトラヒ ドロキノリン- 4 -ィルメ トキシ） -N - [3- (5- ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラヒ ドロピラン- 4 - ィル] -ベンズアミド （実施例 1 8 9) 、
4- (2-メ トキシ-キノ リ ン - 4 -ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -べンズアミ ド （実施例 1 90) 、 4- [2- (2-ェチルァミノ-フエニル） -2 -ォキソ -ェトキシ]- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジ ヒドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -べンズアミ ド（実施例 1 9 1)、 cis-N-[l-(3, 3-ジメチル-プチリル） -3- (5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジ ァゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 1 92) 、
trans-N-[l-(3, 3 -ジメチル-プチリル） - 3-（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チア ジァゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4 -ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 1 93) 、
cis - 4 -（2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ） - N- [3 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1-プロピオ二ル-ピペリジン- 4-ィル] -ベンズ アミド （実施例 1 94) 、
trans- 4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N-L3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1-プロピオ二ル-ピペリジン- 4-ィル] -ベンズ アミド （実施例 1 9 5) 、
cis- N - [1-ィソプチリル- 3 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピペリジン- 4-ィノレ]- 4-（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べ,ンズアミ ド （実施例 1 96) 、 .
trans- N-[l -イソブチリル- 3-(5-ォキソ - 4,5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4 -ィル] -4 -（2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンズ アミド （実施例 1 9 7) 、
cis- N- [1-シク口へキサンカルボニル- 3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィノレ）-ピぺリジン- 4 -ィル] -4- (2-メチル -キノリン _4 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 1 98) 、
trans- N-[l-シクロへキサンカルボ二ル- 3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チア ジァゾ一ル- 2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 1 99) 、
4- (2, 8-ジメチル-キノ リ ン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 200) 、 cis- 4- (2-メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ） - N-[4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズアミ ド 2塩酸塩 (実施例 2 0 1 ) 、
N - [2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ェチル ]-4- (2 - ピロリジン- 1-ィル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 2 0 2 ) 、 cis-N- [ 1-ァセチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 2 0 3 ) 、
cis- N- [l -ィソプロピル- 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピロリジン - 3 -ィル] -4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズァミ ド （実施例 2 0 4 ) 、
4- (2 -シク口プロピル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 0 5 ) 、 4 -（2 -メチル -キノ リ ン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [l -（4-メチル -チアゾール- 2-ィ ル）- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4- ィルメチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 0 6 ) 、
4- (2, 7 -ジメチル-キノ リン- 4-ィルメ トキシ）- N - [2 -（5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 0 7 ) 、 cis-4- [4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ ]-3- (5 -ォキ ソ- 4, 5 -ジヒドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 1-カルボン酸 メ チル エステル （実施例 2 0 8 ) 、
cis - 4 - [4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 3- (5-ォキ ソ- 4， 5-ジヒドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 1-カルボン酸 ジ メチルァミ ド （実施例 2 0 9 ) 、
trans- 4 - [4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 3- (5-ォ キソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピペリジン - 1 -力ルボン酸 ジメチルアミ ド （実施例 2 1 0 ) 、
cis- N- [1- (2-ヒ ドロキシ -ァセチル） - 3 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジ ァゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 2 1 1) 、
trans - N- [1- (2-ヒ ドロキシ-ァセチル）- 3-(5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チア ジァゾ一ル- 2-ィル） -ピペリジン - 4-ィル ] -4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 2 1 2) 、
4 -（2-シクロへキシル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N-[2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ -[1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 1 3) 、 N- [1 -（1-ィソプロピル-ピペリジン- 4-ィノレ） -2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4] チアジアゾール -2-ィノレ）-ェチル ]-4- (2-メチル -5， 6, 7,8-テトラヒ ドロキノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 2 14) 、
N- [3-ァミノ- 1 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール- 2-ィルメチ ル）-プロピル]- 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ペンズアミ ド 2塩酸 塩 （実施例 21 5) 、
4 -（2, 5-ジメチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[ 1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 1 6) 、 N- [2- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル]- 4- (2- ピリジン -4 -ィル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 2 1 7) 、 4 -（2， 3 -ジメチル-キノ リン- 4 -ィ /レメ トキシ）- N-[2-(5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 1 8) 、 4 -（2-ェチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチノレ] -ベンズアミド （実施例 2 1 9) 、
cis - 4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N-[l- (4-メチル -チアゾール- 2-ィ ル）- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン -3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 220) 、
trans-4- (2-メチル-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ）- N - [1-(4 -メチル -チアゾール - 2 - ィル） -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン - 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 2 2 1) 、
N- [2- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル]- 4-(2- ピリジン- 3-ィル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 222) 、 モルホリン- 4 -力ルボン酸 2 - [4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンゾィ ルァミノ] -3- (5-ォキソ-4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -プロピ ル エステル （実施例 2 2 3 ) 、
(4 -フルォロ-フエニル） -力ルバミン酸 2 - [4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンゾィルァミノ] - 3 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2- ィル) -プロピル エステル （実施例 2 2 4 ) 、
[3- [4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゾィルァミノ] - 4- (5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -プチル]-カルパミン酸 メチル エステル （実施例 2 2 5 ) 、
cis- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N - [1- (4 -メチル -チアゾール -2-ィ ル） -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1，3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3 - ィル] -ベンズアミド （実施例 2 2 6 ) 、
cis- N- [l-ベンゾィル -3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピペリジン- 4 -ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 2 2 7 ) 、
trans- N- [ 1-ベンゾィル- 3- (5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール - 2- ィル） -ピペリジン - 4-ィル] -4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 2 2 8 ) 、
cis - 4- (2 -メチル-キノ リン -4 -ィルメ トキシ） - N - [3 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル）-1_ (ピリジン- 4-力ルポ二ル）-ピペリジン- 4-ィ ル] -ベンズアミ ド （実施例 2 2 9 ) 、
trans - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N- [3 -（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ - [ 1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） - 1- (ピリジン- 4-力ルポニル） -ピベリジン- 4 -ィ ル] -ベンズアミ ド （実施例 2 3 0 ) 、
4- (2-ェチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - N - [ (3R, 4R) - 3- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -テトラヒ ドロピラン- 4-ィル] -ベンズアミ ド (実施例 2 3 1 ) 、
cis-N - [1-ジメチルスルファモイル- 3- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 2 3 2 ) 、 trans-N- [1-ジメチルスルファモイル- 3-（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジ ァゾール- 2 -ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 2 3 3 ) 、
cis- 4- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [l- (4-メチル -チアゾール -2 -ィ ル）- 3 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1，3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 2 3 4 ) 、
N- [1- (1-ベンゾィル -ピペリジン- 4-ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チ アジアゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズ アミド （実施例 2 3 5 ) 、
4_ (2 -メチル -6-フエュル-ピリジン- 4 -ィルメ トキシ） - N - [2 -（5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 3 6 ) 、 trans - 4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- [2 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -シクロプチル] -ベンズアミ ド（実施例 2 3 7 )、 N - [2 -（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ェチノレ] -4 -（2- ピリジン- 2-ィル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 2 3 8 ) 、 N - [2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4- (2- トリフルォロメチル-ピラゾ口 [1， 5- a]ピリジン- 3-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 2 3 9 ) 、
trans- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [1- (4-メチル -チアゾール -2- ィル） -3- (5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン -4 -ィル] -ベンズアミ ド （実施例 2 4 0 ) 、
4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルォキシ） -N - [2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 4 1 ) 、
4- (2-メチル -キノリン- 5 -ィルメ トキシ）- N - [2 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 2 4 2 ) 、
4- (2-メチル-キノ リン- 4-ィルメ トキシ） - N-[l- [1 -（4-メチル -チアゾール - 2 -ィ ル）-ピペリジン - 4-ィル ] _2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2- ィル) -ェチル] -ベンズアミド （実施例 2 4 3 ) 、
cis- 4- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -N - [1- (4-メチル -チアゾール- 2 -ィ ル）- 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン - 3 - ィル] -ベンズアミド （実施例 2 4 4 ) 、
cis-4- (2-メチル -キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ） - N- [3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -1 -（ピロリジン- 1-スルホニル） -ピペリジン -4- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 2 4 5 ) 、
trans- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N- [3_ (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1- (ピロリジン- 1-スルホ二ル）-ピペリジン- 4- ィル] -ベンズァミ ド （実施例 2 4 6 ) 、
cis - 4- (2 -メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ）-1^- [4- (5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ - [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）- 1-スルファモイル-ピぺリジン- 3-ィル] -ベン ズァミ ド （実施例 2 4 7 ) 、
4 - [1- [4- (2-メチル -キソリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゾィルアミノ] - 2- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ピペリジン- 1 -力ルポ ン酸 tert-プチルエステル （実施例 2 4 8 ) 、
cis - 3- [4- (2-メチル -キノリン - 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 4- (5-ォキ ソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル エステル （実施例 2 4 9 ) 、 ,
N-[l- (1-ジメチルスルファモイル-ピぺリジン- 4 -ィノレ）- 2 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ド ロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル] - 4_ (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ ト キシ） -ベンズアミド （実施例 2 5 0 ) 、
cis- N - [1 -ジメチルスルファモイル- 4 -（5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジア ゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2 -メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 2 5 1 ) 、
4- [1- [4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ ] -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ピぺリジン- 1-力ルポ ン酸 メチル エステル （実施例 2 5 2 ) 、
cis-3- [4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 4-（5 -ォキ ソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン - 1-カルボン酸 メ チル エステル （実施例 2 5 3 ) 、 cis - 4_ (2-メチル -キノ リン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [1- (モルホリ ン- 4 -スルホ二 ル） -3- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 2 5 4 ) 、
trans_4- (2-メチル -キノ リン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [1- (モルホリン -4-スルホ二 ル）- 3- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン - 4- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 2 5 5 ) 、
cis- 4- (2-メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ）- N- [3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル）- 1-スルファモイル-ピペリジン- 4-ィル] -ベン ズァミ ド 塩酸塩 （実施例 2 5 6 ) 、
trans- 4- (2-メチル-キノリン- 4 -イノレメ トキシ）- N- [3 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） - 1-スルファモイル-ピペリジン- 4-ィル] -ベン ズァミ ド 塩酸塩 （実施例 2 5 7 ) 、
シクロへキシル -力ルバミン酸 2- [4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベン ゾィ /レアミノ] - 3- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾーノレ - 2 -ィノレ） -プ 口ピル エステル （実施例 2 5 8 ) 、
4 -（2-メチル -キノリ ン- 4-ィルメ トキシ） -N- [4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4] チアジアゾール -2-ィノレ）- 1-スルファモイル-ピぺリジン -4 -ィルメチル] -ベンズ ァミド （実施例 2 5 9 ) 、
cis - 4_ (2 -メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ）- N - [1- (モルホリ ン- 4 -スルホ二 ノレ） -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 2 6 0 ) 、
cis- 4 -（2-メチル -キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ） - N - [4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -1-スルファモイル-ピロリジン- 3-ィル] -ベン ズァミ ド （実施例 2 6 1 ) 、
cis-3- [4-（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 4- (5 -ォキ ソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1 -力ルボン酸 ジ メチルァミ ド （実施例 2 6 2 ) 、
cis- 3- [4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ] - 4- (5-ォキ ソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1 -力ルボン酸 シ クロペンチルアミ ド （実施例 26 3) 、
cis- 4 -（2-メチル -キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ） -N- [4-(5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -卜（ピロリジン- 1-スルホニル） -ピロリジン - 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 264) 、
4-(4-ヒ ドロキシ-ブト- 2 -ィニルォキシ） - N-[2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1，3，4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 265) 、
4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [2 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾーノレ- 2-ィル） -2-フエュル-ェチル]-ベンズアミ ド （実施例 266) 、 4 -（4-ヒ ドロキシ-プト- 2 -ィュルォキシ）- N-[3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4] チアジアゾール -2-ィル） -プロピル]-ベンズアミ ド （実施例 26 7) 、
4- (4-ヒ ドロキシ-プト- 2 -ィニルォキシ） - N- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チ アジアゾール -2 -ィルメチル） -ベンズアミ ド （実施例 268) 、
cis - 3- [4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゾィルァミノ ]_4- (5-ォキ ソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1-カルボン酸 ェ チル エステル (実施例 269) 、
N-[(1R, 2S)- 2- (4 -メチル- 5 -ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ノレ）-シクロへキシル ]-4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実 施例 270 ) 、
cis- N-[l-メタンスルホ-ル -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンズ アミ ド （実施例 27 1) 、
ェチル -力ルバミン酸 2 - [4- (2 -メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンゾィルァ ミノ]- 1-（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ェチル エス テル （実施例 272) 、
cis- 3- [4-(2 -メチル -キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ]- 4- (5-ォキ ソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1-カルボン酸 プ ロブ- 2-ィニル エステル （実施例 273) 、
フエ-ル-カルバミン酸 2- [4- (2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゾィル ァミノ] - 1 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル ェ ステル （実施例 274) 、
5- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）- 2- [2 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチル]- 2, 3 -ジヒ ドロ-イソインドール- 1-オン（実施例 275) ,
trans-4 -（2 -メチル-キノ リン- 4-ィルメ トキシ）- N- [1 -（モルホリン- 4 -力ルポ二 ル）- 4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン - 3 - ィル] -ベンズアミ ド （実施例 276) 、
cis- 3- [4- (2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 4-(5 -ォキ ソ -4, 5-ジヒドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 1-カルボン酸 メ チル エステル （実施例 277) 、
trans - 3- [4- (2 -メチル -キノ リン- 4 -ィルメ トキシ） -べンゾィルァミノ] - 4- (5-ォ キソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 1-カルボン酸 メチル エステル （実施例 278) 、
cis- 3- [4- (2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 2- (5 -ォキ ソ -4，5 -ジヒドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1 -力ルボン酸 メ チル エステル （実施例 279) 、
cis- N-[l-ジメチルスルファモイル- 2 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジア ゾールー 2—ィル）—ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 280) 、
N - [ (3R, 4R) - 1-ァセチル -4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール - 2- ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 28 1) 、
N- [(3S，4S)- 1-ァセチル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 282) 、
(3R,4R)- 3- [4-(2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 4-（5- ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1 -力ルボン 酸 ェチル エステル （実施例 283) 、
(3S，4S) - 3- [4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゾィルァミノ]- 4 -（5- ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1_カルボン 酸 ェチル エステル （実施例 284) 、
N - [ (3S, 4R) - 1-ァセチル- 3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール- 2 - ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 28 5) 、
N- [ (3R， 4S) - 1 -ァセチル- 3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾール- 2- ィル） -ピペリジン - 4-ィル] -4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 286) 、
(3S,4R)- 4-[4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 3- (5 - ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィノレ）-ピぺリジン- 1-カルボン 酸 メチル エステル （実施例 28 7 ) 、
(3S,4S)- 3 - [4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 4- (5- ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィノレ）-ピロリジン- 1 -力ルボン 酸 ィソプロピル エステル （実施例 288) 、
N- [(3S，4S)- 1-シク口プロパンカルボニル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チ アジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -4 -（2-メチル-キノ リン- 4-ィルメ ト キシ） -ベンズアミ ド （実施例 28 9) 、
4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-1^-[(35，45)-4-（5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ -[1，3, 4]チアジアゾール -2-ィル）_1- (ピロリジン- 1-カルボニル） -ピロリジン- 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 290) 、
N-[(3S, 4S) - 1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン -3 -ィル] -4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 29 1) 、
N - [(3S,4S) - 1- (2 -メ トキシ-ァセチル） - 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チア ジァゾ一ル- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 2 92) 、 ,
N-[(3S，4S)-1- (2-ジメチルァミ ノ -ァセチル）- 4-(5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン -3 -ィル] - 4-(2 -メチル -キノ リン - 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 293) 、 4- (2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -N- [(3S, 4S) - 1- (モルホリン- 4 -カルボ二 ル）- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3- ィル] -ベンズアミド （実施例 294) 、
N- [ (3S, 4S) - 1 - (4-メチル-ピぺラジン- 1 -力ルポ二ノレ） -4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル-キノ リン - 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 2 95) 、
cis (or trans)- N - [1- (2-メ トキシ-ェチル） -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4] チアジアゾール -2 -ィノレ）-ピペリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 296) 、
N- [3 -メチル- 3 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ブチ ル]- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 29 7) 、 (3S, 4S)- 3 - [4- {N-ァセチル- N- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメチル）アミノ} -ベン ゾィルァミノ] -4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピ 口リジン- 1-カルボン酸 ェチル エステル （実施例 298) 、
N- [(3S，4S)_1-シクロブタンカルボニル- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チア ジァゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 299) 、 '
(3S, 4S)- 3 - [4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルアミノ]- 4-（5- ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1-カルボン 酸 ジメチルァミド （実施例 300) 、
酢酸 [([(3S,4S)-3- [4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルアミ ノ]- 4 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1.3, 4]チアジアゾール -2 -ィノレ）-ピロリジン- 1- ィル]カルボ-ル）メチル]エステル （実施例 301) 、
N- [(3S，4R)-1-ィソプロピル - 3- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズ アミ ド （実施例 302) 、 ,
N-[(3S, 4S)-l-(3, 3, 3-トリフルォロプロピオ二ル）- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン - 3-ィル ]-4- (2 -メチル -キノ リン _4-ィルメ トキシ）—ベンズアミ ド （実施例 303) 、 4 -（2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -N- [(3S,4S) - 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ -[1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） - 1- (3， 3-ジフルォロピロリジン- 1-カルボ二 ル）-ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミド （実施例 304) 、
(35,45)-3-[4- -メチル- （2-メチル-キノリン- 4-ィルメチル）アミノ } -べンゾ ィルァミノ ]-4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロ リジン- 1-カルボン酸 ェチル エステル （実施例 305) 、
N- [ (3S, 4S) - 1-プロピオニル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズ アミ ド （実施例 306) 、
N- [(3S，4S)- 1 -ィソブチリル- 4- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル ]-4 -（2-メチノレ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズ アミ ド （実施例 30 7) 、
N_[(3S，4S)- 1 -シク口ペンタンカルボニル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チ アジアゾーノレ- 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ ト キシ） -ベンズアミ ド （実施例 308) 、
(3S,4S) - 3 - [4- {(2-メチル-キノ リン- 4 -カルボニル）ァミノ } -ベンゾィルァミ ノ] -4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 1- カルボン酸 ェチルエステル （実施例 309)'、
N- [(3S，4S)-1 -（2-ヒ ドロキシプロピオ二ル）- 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4] チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 10) 、
4_ (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N- [(3S,4S) - 4 -（5-ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1- (5-ォキソピロリジン- 2-カルボニル） -ピロ リジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 3 1 1) 、
4-（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-1^-[(35，43)-4-(5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -1- (テトラヒ ドロフラン - 3-カルボニル） -ピロ リジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 3 1 2) 、
N- [(3S,4S) - 1 -（3-メ トキシプロピオ二ル）- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ ト キシ） -ベンズアミド （実施例 3 1 3) 、
N - [ (3S, 4S) - 1 -（2-ェトキシァセチル） -4 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジ ァゾール- 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 3 14) 、
N-[(3S，4S)- 1-(1-ヒ ドロキシシクロプロパン力ルポニル） - 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4 -（2-メチル -キノリ ン- 4 -ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 3 1 5) 、
N - [ (3S, 4S) - 1_ ( 1-メチルシクロプロパン力ルポニル） -4 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ -[1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノ リン -4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 1 6) 、
N- [ (3S, 4S) -1- (4-ォキソペンタノィル） - 4- (5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チア ジァゾ一ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 3 1 7) 、
N- [ (3S， 4S) - 1-（2-メチルシクロプロパンカルボ二ノレ） -4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ - [1，3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4- (2-メチル -キノ リン - 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 3 18) 、
N- [ (3S, 4S) -1- (2 -ェチルブチリノレ） -4- (5-ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 3 1 9) 、
N-[(3S，4S)- 1 -ジメチルァミノカルボニルメチル- 4-(5 -ォキソ - 4,5-ジヒ ドロ - [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル-キノ リン - 4-ィルメ トキシ）-ベンズァミ ド (実施例 3 20) 、
N- [(3S,4S) - 1 -（2- [ァセチルァミ ノ ]ァセチル）- 4_(5 -ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ - [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4- (2-メチル-キノ リン -4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 2 1) 、
N - [(3S, 4S)- 1-(2 -[ィミダゾール- 4-ィル]ァセチル） - 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2 -メチル -キノ リン - 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 22) 、
N- [(3S，4S)- 1-(2-ヒ ドロキシァセチル）-4-（5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チア ジァゾール- 2-イ^/)-ピロリジン - 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 323) 、
N- [ (3S， 4R) - 1 -メチル- 3- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ノレ）-ピぺリジン- 4-ィル] - 4-（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 3 24) 、
N - [ (3S, 4R) -1-ェチル -3- (5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ノレ）-ピペリジン- 4-ィル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 325) 、
N- [ (3S, 4R) - 1 -ェチル -3- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾ一ル- 2-ィ ル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロキノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 26) 、
N - [(3S, 4S)- 1 -（2-ヒ ドロキシ -2-メチルプロピオ二ル）- 4 -（5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ド ロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン - 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 3 27) 、
N_[(3S，4S)- 1 -（4 -ジメチルァミノプチリル）- 4- (5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4] チアジアゾール- 2-ィノレ）-ピロリジン -3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 328) 、 .
3- [(3S，4S)- 3 - [4- (2-メチル -キノ リ ン - 4 -ィルメ トキシ）-ベンゾィルアミ ノ] - 4 -（5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1 - ィル] -3-ォキソプロピオン酸 ェチル エステル （実施例 329) 、
N - [(3S，4S) - 1-(2-ヒ ドロキシェチル） - 4- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィノレ]- 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 3 30) 、
(35,43)-3-[4-(2-メチル-キノ リ ン- 4 -ィルメチルチオ）-ベンゾィルァ ミ ノ]- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1- カルボン酸 ェチル エステル （実施例 33 1) 、
(3S,4S)-3- [4 -（2-メチル-キノ リン- 4 -ィルメチルスルホニル）-ベンゾィルァミ ノ]- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 1- カルボン酸 ェチルエステル （実施例 3 3 2) 、 (3S,4S) - 3- [4 -（2 -メチル-キノリン- 4-ィルメチルスルブイニル） -ベンゾィルアミ ノ] - 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン - 1 - カルボン酸 ェチル エステル （実施例 333) 、
N - [(3S,4S)- 1- (ィソプロピルスルホ二ル）- 4-(5-ォキソ - 4,5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] - 4-(2-メチル -キノリン- 4-ィルメ ト キシ） -ベンズアミ ド （実施例 334) 、
N - [(3S，4S)-1 -シク口プロピル - 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾー ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベン ズァミ ド （実施例 3 35) 、
4 -（2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- -[(33，43)-4-（5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾーノレ- 2-ィノレ）- 1- (2， 2， 2-トリフルォロ-ェチル） -ピロリジン - 3 -ィル] -ベンズアミド （実施例 3 36)、
N - [ (3S， 4S) - 1-メチル- 4 -（5-ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4 -（2-メチル- 5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィル メ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 33 7)、
N - [(3S，4S)- 1 -ェチル- 4- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィ ル） -ピロリジン - 3-ィル] -4- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 3 38)、
4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [(3S，4S)_4- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1-プロパ- 2-ィニル -ピロリジン- 3-ィル] -ベン ズアミ ド （実施例 339)、
4-(2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N- {(3S, 4S)- 4-（5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィノレ） -1- [2- (2 -ォキソ-ピロリジン- 1 -ィル） -ァセチ ル]-ピロリジン- 3-ィル } -ベンズアミ ド （実施例 340)、
N- [ (3S, 4S) -1- (3 -メチル-プチリル） -4- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズァミ ド （実施例 34 1)、
N - [(3S,4S)- 1- (2 -シク 口プロ ピル-ァセチル） - 4- (5 -ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ -[1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -キノ リン - 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 342)、
N - [ (3S， 4S) - 1 -ホルミル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール- 2- ィル） -ピロリジン - 3-ィル ] -4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 343)、
4 -（2-ヒ ドロキシメチル-キノ リン- 4-ィルメ トキシ）- -[(35,45)-4-(5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -ベンズァ ミ ド （実施例 344)、
N-[(3S, 4S)- 1-エタンスルホニル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾ ール- 2-ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ベ ンズアミ ド （実施例 345)、
N - [(3S，4S)- 1-ベンゼンスルホニル- 4-（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] - 4-（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 346)、
4-（2-メチル -キノリン - 4-ィルメ トキシ）- N- [(3S，4S)- 4- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ -[1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -1- (2, 2， 2-トリフルォ口-エタンスルホニル） - ピロリジン—3—ィル]—ベンズァミ ド （実施例 347)、
cis - 4- (2 -メチル -キノ リン- 4 -ィルメ トキシ） -N- [6- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール-2-ィル） -シクロへキサ- 3-ェニル] -ベンズアミ ド （実施 例 348 )、
N - [(3S，4S)- 1 -（3-ァセチルァミノ-プロピオニル） - 4- (5-ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ -[1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル-キノ リン - 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 349)、
[(3S,4S)- 3- [4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 4 -（5- ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 1-ィル] -酢 酸 メチル エステル （実施例 350)、
4- (2-ヒ ドロキシメチル-キノリン- 4 -ィルメ 卜キシ） - N - [(3S，4S)- 1-メチル- 4 -（5 - ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べ ンズアミド （実施例 35 1)、
4-{4-[(3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2- ィル） -ピロリジン- 3-ィルカルバモイル] -フエノキシメチル } -キノリン- 2-カルボ ン酸 ジメチルァミ ド （実施例 35 2)、
N- [(3S,4S)- 1-[2- (1 -メチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル） -ァセチル] - 4-(5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（2-メチ ル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 353)、
4- (2-メ トキシメチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ)- N - [(3S,4S) - 1-メチル- 4 -（5-ォ キソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベン ズアミ ド （実施例 3 54)、
4- (2 -ジメチルァミノメチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [(3S,4S)- 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 355)、
N - [(3S,4S)- 1 -メチル- 4-（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾーノレ- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-トリフルォロメチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 3 56)、
N- [(3S，4S)- 1-（3-ジメチルァミノ-プロピオ二ル）- 4- (5-ォキソ -4，5-ジヒ ドロ -[1,3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン - 3-ィル ]-4- (2 -メチル -キノ リン - 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 57)、 ，
N- [ (3S, 4S) - 1-ホルミル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1 , 3, 4]チアジアゾ一ル - 2- ィル） -ピロリジン -3-ィル] -4- (2-メチノレ- 5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィ ルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 358)、
N- [1 -（1-ァセチル-ピペリジン- 3-ィル） -2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チア ジァゾール- 2 -ィノレ）-ェチル ]-4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズァ ミ ド （実施例 3 59)、
N-[l- (1-ァセチル-ピぺリジン -3-ィル） - 2- (5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チア ジァゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズァ ミ ド （実施例 360)、
N - [1- (1 -メチル-ピぺリジン- 3-ィノレ） -2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジ ァゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 36 1)、 N- [1 -（1-メチル -ピペリジン- 3-ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジ ァゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4 -（2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 3 6 2 )、
N- [ (3S， 4S) -1 -（2-ジメチルァミノ-ェチル）-4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4] チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン -3 -ィル] -4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 6 3 )、
N- [ (3S，4S) -卜（3 -ジメチルァミ ノ -プロ ピル）- 4- (5 -ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ -[1， 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4 -（2 -メチル-キノ リン - 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 3 6 4 )、
N-[ (3S, 4R) - 1 -メチル- 3- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピペリジン- 4-ィル] -4 -（2-メチル -5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィル メトキシ） -べンズアミ ド （実施例 3 6 5 )、
N - [ (3S, 4S) - 1 -ァセチル- 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3, 4]チアジアゾール- 2 - ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 - [2 -（4-メチル -ピペラジン- 1 -ィル） -キノリン- 4 -ィ ルメ トキシ] -べンズアミ ド （実施例 3 6 6 )、
2-フルォロ -N - [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ビロリジン - 3 -ィル] -4- (2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ，トキシ） - ベンズァミ ド （実施例 3 6 7 )、
N- [ (3S, 4R) - 1 -ホルミル- 3-（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピペリジン- 4 -ィル] - 4-（2-メチル -5， 6， 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィ ルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 3 6 8 )、
N- [ (3S， 4S) - 1- (2 -メ トキシ-ェチル）-4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジ ァゾール- 2 -ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 3 6 9 )、
N-[ (3S, 4R) - 1-ホルミル- 3 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピペリジン - 4-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 3 7 0 )、
(3S, 4R) - 4 - [4- (2-メチル- 5, 6， 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べ ンゾィルァミノ ] - 3- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィノレ） - ピぺリジン- 1-カルボン酸 メチル エステル （実施例 371)、
4 -（2- メ チ ル -6， 7- ジ ヒ ド ロ - 5H- [1] ピ リ ン ジ ン - 4- ィ ル メ ト キ シ） -N- [ (3S, 4S) -4- (5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾ一ノレ- 2 -ィル）- 1- プロピオニル-ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 3 7 2)、
(3S，4S) - 3- [4 -（2 -メチル- 5， 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べ ンゾィルァミノ] - 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） - ピロリジン- 1-カルボン酸 ェチル エステル （実施例 373)、
5-(2 -メチル -キノリン - 4-ィルメ トキシ） -ピリジン- 2-カルボン酸 〖（3S,4S)- 1-メ チル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -アミ ド （実施例 374)、
4 -（2, 2-ジメチル- 2H-ク口メン- 4-ィルメ トキシ）- N - [(3S，4S)- 1 -メチル - 4- (5-ォ キソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -ベン ズアミド （実施例 3 75)、
4 -（6-フルォロ- 2 -メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ）- N- [(3S，4S)- 1 -メチル -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 3 76)、
2-クロ口- N - [(3S，4S)- 1_メチル - 4_(5_ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾ 一ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べ ンズアミ ド （実施例 377)、
N- [(3S，4S)-1- (4-ジメチルァミ ノ -プチリル） - 4- (5-ォキソ - 4,5-ジヒ ドロ -[1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4- (2-トリフルォロメチ ル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 3 78)、
N- [ (3S， 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-トリフルォロメチル- 5, 6, 7， 8-テトラヒ ドロ-キノ リン- 4-ィルメ トキシ） -べンズァミ ド （実施例 379)、
N- [(3S，4R)- 1- (4-ジメチルァミ ノ -プチリル）-3 -（5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジァゾール- 2 -ィノレ） -ピぺリジン- 4-ィノレ] -4 -（2-メチル -5, 6, 7, 8 -テ トラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 380)、
3 -フルオロ- N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4 -（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジア ゾール- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィル] - 4- (2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 38 1)、
N- [(3S,4S)- 1 -（2-メ トキシ-アセチル）-4 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チア ジァゾ一ル- 2 -ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4- (2 -メチル- 5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 382)、
N- [4-ヒ ドロキシ- 1- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィルメ チル） -ブチル]- 4 -（2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 3 83)、
N- [ (3S, 4S) - 1 -シクロプロパンカルボ二ル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -2 フルォロ- 4- (2-メチル -キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 384)、
N- [ (3S, 4R) - 1-ェチル 3- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジァゾール -2 -ィ ノレ） -ピペリジン- 4-ィル] - 2-フルォロ- 4-(2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 385)、
N- [(3S, 4R)- 1-シク口プロパンカルボニル -3- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] - 2 -フルォロ- 4-（2-メチル -キノリン - 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 386)、 ,
N- [(3S, 4R) - 1 -（2-メ トキシ-ァセチル）-3-(5-.ォキソ-4，5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チア ジァゾ一ル- 2 -ィル） -ピペリジン - 4 -ィル ] -4- (2 -メチル-キノリン- 4-ィルメ トキ シ） -ベンズァミ ド （実施例 387)、
N- [(3S,4R)-1 -（2 -ヒ ドロキシ-アセチル）-3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チ アジアゾール- 2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4 -（2-メチル-キノ リンー 4—イノレメ ト キシ） -ベンズアミ ド （実施例 38 8)、
N - [(3S，4S)- 1 -シク口プロパン力ルポニル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チ 'アジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2 -メチル -5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロ -キノリン - 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 389)、
4 -（2 -メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ）_ -[(33,45)-2-ォキソ-4-(5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -ベンズァ ミ ド （実施例 3 90)、 N- [(3S，4R)- 1-シク口プロパンカルボ二ル- 3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] - 4- (2-メチル -5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロ -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 39 1)、
-[(35，45)-1-(4-ジメチルァミ ノ -プチリル） - 4-(5 -ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ -[1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4 -（2 -メチル -5， 6, 7, 8-テ トラヒ ドロ-キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 392)、
N- [(3S，4R)- 1 -（2 -メ トキシ-アセチル）-3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チア ジァゾール -2-ィノレ）-ピペリジン- 4 -ィル] -4 -（2-メチル -5， 6, 7,8-テトラヒ ドロ- キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 39 3)、
N - [(3S，4R)_1 -（2 -ヒ ドロキシ-ァセチル）- 3 -（5 ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル ]-4- (2-メチル -5， 6, 7， 8-テトラヒ ドロ -キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 394)、
2 -フルォロ - N- [ (3S, 4S)- 1-ホルミノレ- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジ ァゾールー 2—ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル-キノ リン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 3 95)、
(3S,4S) - 3- [2-フルオロ- 4-（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァ ミノ]_4-(5-ォキソ 4，5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピ,口リジン - 1 -力ルボン酸 ェチル エステル （実施例 3 96)、
N - [(3S，4S)- 1-（4-ジメチルァミ ノ -プチリル） - 4 -（5 -ォキソ- 4, 5-ジヒ ド口 -[1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -2-フルォ口- 4- (2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 397)、
N- [ (3S, 4R) -1-シクロプロパンカルボ二ル- 3 -（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チ アジアゾール -2-ィノレ） -ピぺリジン- 4-ィル] -2 -フルォ口 -4- (2-メチル- 5, 6, 7, 8- テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 3 98)、 N- [(3S, 4R)- 1-シク口プロパン力ルポニル- 3-（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チ アジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ ト キシ） -ベンズアミ ド （実施例 39 9)、
2-フルオロ- N- [(3S, 4S)- 1 -（2-メ トキシ-ァセチル） - 4- (5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ -[1,3， 4]チアジアゾ^"ル- 2 -ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4- (2-メチル-キノ リン -4-ィルメ トキシ）—ベンズアミ ド (実施例 400)、
2-フルォロ- N- [(3S， 4R)-1 -メチル- 3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジア ゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 401)、
2-フルォロ- N- [(3S,4S)- 1-（2-メ トキシ-アセチル） -4- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ -[1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（2-メチル- 5， 6, 7, 8 -テ トラヒ ドロ-キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 402)、
5- (2-メ チル -キノ リ ン -4-ィ ルメ ト キシ）-ピ リ ジン- 2-カルボン酸 [(35，43)-1-（4-ジメチルァミノ-ブチリル） - 4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -アミ ド （実施例 403)、
5 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ピリジン- 2 -力ルボン酸 [(3S,4S) - 1-ホ ルミル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -アミ ド （実施例 404)、
N- [ (3S, 4S) -1-シクロプロパン力ルポニル -4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チ アジアゾール- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィル] -2-フルォロ- 4 -（2-メチル -5, 6,7, 8- テトラヒ ドロ-キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 405)、
N- [(3S，4R) - 1-ェチノレ- 3 -（5 -ォキソ - 4，5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾ ル- 2-ィ ノレ）-ピペリジン- 4-ィル] - 2 -フルォロ- 4- (2 -メチル- 5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノ リン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 406)、
(3S，4S)- 3- [2-フルォロ- 4- (2-メチル -5， 6, 7， 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ]- 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 1-カルボン酸ェチル エステノレ （実施例 407)、
(3S，4R) - 4-[2-フルオロ- 4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ベンゾィルァ ミノ]- 3 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン -1-カルボン酸 メチル エステル （実施例 408)、
2-フルォロ - N- [ (3S, 4R) -1-メチル- 3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジア ゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4-ィル] - 4- (2-メチル -5， 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ-キノ リン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 409)、
2 -フルォロ [ (3S, 4S) - 1-ホルミル- 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロ-キ ノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 410)、
N- [(3S，4S)_l-(4-ジメチルァミ ノ -プチリル） - 4 -（5 -ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ -[1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -2-フルォ口- 4- (2-メチル -5， 6, 7， 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 4 1
"、
2-フルォロ- N- [(3S, 4R) - 1 -（2-メ トキシ-アセチル）_3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィノレ） -ピぺリジン -4-ィル] -4- (2-メチル- 5, 6, 7, 8-テ トラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 41 2)、
2-フルオロ- N - [(3S， 4R)- 1- (2-ヒ ドロキシ-ァセチル）- 3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ - [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピぺリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル- 5， 6， 7， 8 -テ トラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 41 3)、
2-フルォロ- N- [ (3S， 4R) - 1 -ホルミル- 3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3, 4]チアジ ァゾール- 2 -ィル） -ピペリジン- 4 -ィル] - 4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキ シ） -ベンズアミ ド （実施例 4 14)、
2-フルォロ- N- [(3S， 4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] - 4_(2-メチル -5, 6, 7,8-テトラヒ ドロ-キノ リン -4-ィルメ トキシ）-ベンズァミ ド (実施例 41 5)、
N - [1- (1-メチル-ピぺリジン- 4 -ィル） -2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジ ァゾール- 2 -ィル） -ェチル]- 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 41 6)、
N - [(3S，4R)- 1- (4-ジメチルァミ ノ -ブチリル）- 3 -（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ -[1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル）-ピペリジン- 4 -ィル] - 2 -フルォロ- 4-(2-メチル -5,6,7,8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 4 1 7)ヽ
N - [(3S,4R)_1- (4-ジメチルァ ミ ノ -プチリル）- 3- (5 -ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -2-フルォロ- 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 4 18)、
2-フルォロ - N-[ (3S, 4R) - 1-ホルミル -3- (5 -ォキソ _4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2-メチル -5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロ-キ ノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 4 1 9 )、
(3S, 4R) -4- [2 -フルォロ- 4- (2-メチル- 5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 3- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピペリジン -1-カルボン酸 メチル エステル （実施例 4 2 0 )、
4- (8 -フルォ口- 2-メチル-キノ リ ン- 4 -ィルメ トキシ）- N - [ (3S，4S) - 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2_ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル] -ベンズアミ ド （実施例 4 2 1 )、
2, 6-ジフルォロ _N- [ (3S，4S) - 1 -メチル- 4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チア ジァゾ一ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 4 2 2 )、
N- [ (3S，4R) - 1 -（4-ジメチルァミ ノ -プチリル） - 3- (5 -ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ - [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -4- (2 -メチル-キノ リン - 4 -ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド (実施例 4 2 3 )、
2-フルォロ- N_ [l -（1-ィソプロピル-ピペリジン- 4-ィル） -2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] - 4 -（2-メチル -キノリン -4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 4 2 4 )、 ，
2-フルォ口- N- [1- (1-メチル-ピペリジン- 4-ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル ] -4- (2-メチル -5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 4 2 5 )、
N- [ (3S, 4S) - 1-ェチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル ] -4- (2 -メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン -4-ィル メ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 4 2 6 )、
2 -フルォロ- N- [1- (1 -ィソプロピル-ピペリジン- 4-ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル ] -4 -（2-メチル- 5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン _4—ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 4 2 7 )、
N- [ (3S, 4S) - 1 -ェチル -4 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィノレ] - 2-フルォロ- 4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 4 2 8 )、 2-フルォロ- N- [1- (1-メチル -ピペリジン- 4-ィル） - 2- (5-ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル ]-4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 4 2 9)、
N- [(3S，4S)- 1 -ェチル - 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -2-フルォロ- 4 -（2 -メチル -5, 6,7,8-テトラヒ ドロ-キノ リン— 4 ィルメ トキシ）—ベンズアミ ド （実施例 4 3 0)、
N- [1 -（1-シク口プロ ピル-ピペリジン- 4-ィル）- 2-（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] - 4 -（2 -メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 4 3 1)、
N-[(3S，4S)- 1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（4-メチル -2-フエ二ル-ィミダゾ一ル- 1 -ィルメチ ル)-ベンズアミ ド （実施例 4 3 2)、
N- [(3S, 4S)- 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (4-メチル -チアゾール -5-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 4 3 3)、
N - [1_(1-シク口プロピル-ピペリジン- 4 -ィル）- 2- (5-ォキソ _4， 5-ジヒ ドロ - [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル]- 4- (2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキ シ) -ベンズアミ ド （実施例 4 34)、
N - [1 -（1-メチル-ピぺリジン - 4 -ィノレ） -2 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジ ァゾール- 2-ィノレ）-ェチル ]-4- (2-メチル -5, 6, 7,8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィ ルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 4 3 5)、
N- [1- (1-ェチル -ピペリジン- 4-ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィル）-ェチル ]-2-フルォロ -4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 4 3 6)、
N- [4-ジメチルァミノ- 1- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィ ルメチル）-プチル]- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施 例 4 3 7 )、
N- [ 1 -（ 1-ェチル-ピペリジン- 4-ィル） -2 -（5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジ ァゾール- 2-ィノレ）-ェチル ]-4- (2-メチル -5， 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィ ルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 438)、
N-[l-( 1-ェチル-ピぺリジン- 4-ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジ ァゾール -2-ィル） -ェチル]- 2 -フルォロ- 4- (2-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キ ノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 439)、
4- (2- メ チ ル - 5， 6, 7, 8-テ ト ラ ヒ ド ロ - キ ノ リ ン - 4- ィ ル メ ト キ シ） -N- [ (3S, 4S) -4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル）- 1- プロピル-ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 440)、
N - [(3S, 4S)- 1-イソプチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル- 5， 6， 7, 8 -テトラヒ ドロ-キノリン - 4- ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 441)、
N - [(3S,4S)-1-シクロプロピルメチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジ ァゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -5， 6, 7,8-テトラヒ ドロ-キ ノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 442)、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィ ノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -4-フエニル -チアゾール -5-ィルメ トキ シ） -ベンズアミ ド （実施例 443)、
4-（2, 4 -ジメチル-チアゾール- 5-ィルメ トキシ）- N - [(3S,4S)- 1-メチル- 4- (5 -ォキ ソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-.ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズ アミド （実施例 444)、
4 -（4-メチル-ォキサゾール- 5 -ィルメ トキシ） - N- [(3S，4S)- 1-メチル - 4- (5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミド （実施例 445)、
N- [(3S,4S) - 1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -チアゾール -4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 446)、
N - [(3S,4S)- 1-メチル- 4- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -チアゾール -5-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 447)、
N- [(3S,4S)- 1- (2 -ァセチルァミ ノ -ァセチル） -4- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ - [ 1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2 -メチル- 5, 6， 7， 8-テ トラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズァミ ド （実施例 4 4 8 )、
N- [ (3S, 4S) - 1- (3-ジメチルァミノ-プロピオニル） - 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ
- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -5， 6， 7， 8 -テ トラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 4 4 9 )、
N- [ (3S，4S) -卜（3-ァセチルァミノ-プロピオニル） - 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ
- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル- 5, 6， 7, 8-テ トラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 4 5 0 )、
N- [ (3S, 4S) - 1 -ァセチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾール- 2- ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル- 5, 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィ ルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 4 5 1 )、
N- [1- (1-ホルミル—ピぺリジン— 4ーィノレ） -2 -（5—ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チア ジァゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズァ ミ ド （実施例 4 5 2 )、
N- [l- (l-ェチル -ピペリジン- 4 -ィノレ）- 2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジ ァゾール -2-ィル） -ェチル] - 4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 4 5 3 )、 ，
4- (2, 5 -ジメチル-ォキサゾール- 4-ィルメ トキシ） - N- [ (3S，4S) - 1 -メチル- 4-（5-ォ キソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2_ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -ベン ズアミ ド （実施例 4 5 4 )、
N- [4-ァセチルァミノ- 1- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ルメチル） -プチル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズァミ ド（実施 例 4 5 5 )、
[4- [4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゾィルァミノ] - 5-（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ペンチル] -力ルバミン酸 ェチ ル エステル （実施例 4 5 6 )、
4 -（2 -メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ） [2- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4] チアジアゾール -2-ィル） -卜（1-プロピル-ピペリジン- 4-ィル） -ェチル] -ベンズァ ミ ド （実施例 4 5 7 )、 N-[l- (1-ィソブチル-ピペリジン- 4-ィル） -2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チ アジアゾール -2 -ィル） -ェチル]- 4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズ アミド （実施例 458)、
N-[l-(l -シク口プロピルメチル -ピペリジン- 4 -ィル） - 2-（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ -[1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル] -4-(2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキ シ） -ベンズアミ ド （実施例 459)、
4- (2 -メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N - [2- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1，3,4] チアジアゾール- 2-ィル）-1- (1,2， 6-トリメチル-ピペリジン -4-ィノレ）-ェチル] -べ ンズアミド （実施例 460)、
4- (2 -メチル- 5， 6，7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン二 4-ィルメ トキシ）- N- [2- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -1-(1 -プ dピル-ピペリジン- 4 - ィル） -ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 46 1)、
N - [卜（1-ィソブチル-ピペリジン -4-ィル） -2- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チ アジアゾーノレ- 2-ィル） -ェチル ]-4- (2 -メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン -4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 46 2)、
N- [1-(1-シク口プロピルメチル -ピペリ.ジン- 4-ィル） - 2- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ - [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル]- 4-（2-メチル- 5, 6,7, 8-テトラヒ ドロ- キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 46 3)、
4-（2-メチル-ィミダゾール -1-ィルメチル） - N-[(3S, 4S)- 1-メチル- 4-（5-ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -ベンズァ ミド （実施例 464)、
N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾ一ル -2 -ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィノレ]- 4- (2-フエ二ル-ィミダゾール- 1-ィルメチル） -ベンズァ ミ ド （実施例 465)、
(3S,4S) - 3 - [4- (2 -メチル -5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ） -べ ンゾィルァミノ]- 4- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） - ピロリジン- 1 -力ノレボン酸 2-ジメチルアミノ-ェチノレ エステノレ （実施例 466)、 4- (2 -メチル- [1,6]ナフチリジン -4-ィルメ トキシ） -N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4 -（5- ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベ ンズアミ ド （実施例 46 7)、
4- (2-メ トキシ- 6-メチル -ピリジン- 4-ィルメ トキシ） - N- [(3S，4S)-1-メチル - 4 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン - 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 468)、
N- [(3S,4S) - 1 -メチル - 4- (5-ォキソ _4，5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (5-メチル -2-フエニル-ォキサゾール -4-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 469)、
N- [(3S,4S)- 1- [2- (1-メチル- 1H-ィ ミダゾール -4-ィル） -ァセチル]- 4Λ(5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール _2 -ィル） -ピロリジン -3-ィル] -4- (2 -メチ ル -5, 6， 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 47 0)、
N-[(3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5 -ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3 -ィル] - 4- (4-メチル -2-フエニル-ォキサゾール -5-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 471)、
N- [(3S，4S)-1-メチル- 4- (5-ォキソ _4，5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4_(2-メチル -5-フエニル-ォキサゾール -4 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 472)、 .
N- [ (3S, 4S) -トメチル- 4 - (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ.ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4-(4-メチル -2-フエニル-チアゾール -5-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 473)、
N - [ (1R*， 2S*， 4R*) -4-ヒ ドロキシ- 2- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジァゾ 一ノレ- 2-ィノレ）—シク口ペンチノレ]— 4— (2—メチノレ-キノリン- 4 -イノレメ トキシ）—ベンズ アミド （実施例 474)、
N- [(1R*，2S*， 4S*)- 4 -ヒ ドロキシ- 2- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾ ール- 2 -ィノレ） -シクロペンチル]- 4_(2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズ アミド （実施例 475)、
N-[(3S, 4S)-1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (5 -メチル -2-フエニル-チアゾール -4-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 476)、 N - [(3S, 4S)- 1 -メチル - 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（2-メチル -5 -フエニル-チアゾール- 4-ィルメ トキ シ) -ベンズアミ ド （実施例 4 77)、
ェチル -カルパミン酸 3- (1R*， 3R*,4S*)- [4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキ シ） -ベンゾィルァミノ]- 4 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2- ィル） -シクロペンチル エステノレ （実施例 478)、
ェチル -カルパミン酸 3-(lS*，3R*，4S*) - [4- (2 -メチル-キノ リン- 4-ィルメ トキ シ） -べンゾィルァミノ] - 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール- 2- ィノレ）-シクロペンチル エステル （実施例 479)、
N- [1-(4 -ヒ ドロキシ-シクロへキシル）-2 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チア ジァゾール- 2-ィノレ）-ェチル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズァ ミ ド （実施例 480)、
N- [1- (4-ヒ ドロキシ-シクロへキシル） - 2- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チア ジァゾール- 2-ィル） -ェチル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズァ ミド （実施例 48 1)、
N- [(3S，4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ノレ）-ピロリジン- 3-ィル ]-4 -（2-メチル -4-フエニル-ォキサゾール -5-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 482)、
N- [ (3S, 4S) -1 -メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィ ル）-ピロリジン - 3-ィル] - 4- (キノリン- 6-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 4 83)、 '
4 -（1 -メチル -1H -ィンダゾール- 3-ィルメ トキシ） - N- [(3S, 4S) - 1-メチル- 4 -（5 -ォ キソ- 4,5-ジヒ ドロ _[1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベン ズアミ ド （実施例 484)、
4-(2, 6 -ジメチル-ピリジン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4 -（5 -ォキソ -4，5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミド （実施例 485)、
4- (2-ェトキシ _6 -メチル-ピリジン- 4-ィルメ トキシ） -N-[(3S,4S)- 1-メチル - 4_(5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 486)、
4 -（2-ィソプロポキシ -6-メチル-ピリジン - 4-ィルメ トキシ） - N - [(3S，4S)-1 -メチ ル- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 48 7)、
4- (2-シク ロ へキシルォキシ -6-メ チル -ピ リ ジ ン - 4-ィ ルメ ト キ シ） - N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 488)、
N-[(3S, 4S) -トメチル- 4- (5-ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -6-フエノキシ -ピリジン- 4 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 489)、
4- (2-メ チル -5， 8-ジヒ ドロ - 6H-ピラ ノ [3， 4-b] ピ リ ジン- 4-ィルメ ト キ シ）- N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 490)、
4— [2— (3—ク 口 口 フ エ 二 ノレ ）— 4—メ チノレ-チア ゾーノレ — 5—イ ノレメ ト キ シ]- N - [(3S，4S)_1 -メチル- 4-（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド (実施例 49 1)、
N- [(3S, 4S) - 1 -メチル -4- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] -4- (4-メチル- 2 -ピリジン- 4-ィル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）-ベンズアミド (実施例 492)、
N- [ (3S, 4S) - 1-メチル -4- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] - 4- (キノキサリン- 6-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施 例 49 3 )、
N-[(3S, 4S)- 1 -メチル _4_(5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾ^"ル- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4 -（キノリン -3 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 4 94)、
N - [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5 -ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2,3,6-トリメチル -ピリジン- 4-ィルメ トキシ）-ベン ズアミ ド （実施例 495)、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ノレ）-ピロリジン- 3 -ィル ]-4- (2-メチル -6-フエニル-ピリジン- 4 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 496)、
4- (2-ジメチルアミノ- 6 -メチル -ピリジン- 4-ィルメ トキシ） - N - [(3S，4S)- 1-メチ ル- 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 49 7)、
4- (4-ジメチルァミノ- 3-メチル -ベンジルォキシ） - N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4-（5-ォ キソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベン ズ'アミ ド （実施例 498)、
4- (ベンゾ [ 1, 3]ジォキソール -5-ィノレメ トキシ） - N - [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキ ソ- 4,5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズ アミド （実施例 499)、
4- (2- メ チ ノレ - 5, 6, 7， 8-テ ト ラ ヒ ド ロ - キ ノ リ ン - 4-ィ ル メ ト キ シ） - N- [ (3S, 4S) -4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ） -ピ 口リジン- 3-ィル] -ベンズアミド 2塩酸塩 （実施例 500)、
N-[l -（4-ジメチルァミノ-シクロへキシル） -2- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4] チアジアゾール -2-ィル） -ェチル ]-4 -（2-メチル -キノリン一 4—イノレメ トキシ）-ベン ズアミ ド （実施例 501)、 .
N_[l- (4-ジメチルァミノ -シク口へキシノレ）- 2- (5-ォキソ _4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3,4] チアジアゾール - 2-ィル） -ェチル ]-4-(2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベン ズアミ ド （実施例 502)、
N - [1- [4 -（ァセチル-メチル-ァミノ） -シク口へキシル ]-2- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ド ロ- [1, 3，4]チァジァゾール-2-ィル）-ェチル]-4-(2-メチル-キノリン- 4-ィルメ ト キシ） -ベンズアミ ド （実施例 503)、
4 -（4 -ェチル -2-フエ二ル-チアゾール -5 -ィノレメ トキシ）- N - [(3S， 4S) - 1 -メチル -4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 504)、
4- (2- メ チ ル -5, 6， 7， 8- テ ト ラ ヒ ド ロ - キ ノ リ ン - 4- ィ ル メ ト キ シ） -N- [ (3S, 4S) -4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジァゾール -2-ィル） -ピ 口リジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド 2塩酸塩 （実施例 505)、 N- [(3S,4S)- 1- [2- (3, 3-ジメチル-ゥレイ ド）-ァセチル]- 4-（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ド ロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2 -メチル- 5， 6， 7, 8- テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 506)、 4- [2- (2-ク 口 口 -フ エ 二ル）- 4-メ チノレ-チア ゾーノレ- 5-イ ノレメ ト キ シ]- N-[(3S,4S)- 1 -メチル- 4 -（5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 507)、
4- [2- (4-ク 口 口 - フ エ 二 ノレ）- 4-メ チノレ -チア ゾーノレ- 5-イ ノレメ ト キ シ]- N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 508)、
N- [(3S，4S)_1-メチル- 4- (5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (4-メチル -2 -ピリジン - 3-ィル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 509)、
4-(2 -シク口へキシル- 4-メチル -チアゾール- 5-ィルメ トキシ）- N-[(3S， 4S)- 1 -メ チル -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 10)、
N-[(3S, 4S) - 1-メチノレ- 4- (5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィノレ] -4— (4ーメチル- 2 -チオフェン- 3-ィル -チアゾール -5-ィノレ メ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 5 1 1)、 .
N_[(3S,4S)-1 -メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4 -（4-メチル -2 -チォフェン - 2-ィル-チアゾール -5-ィル メ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 5 1 2)、
4- (2 -シク口へキシル- 6-メチル -ピリジン- 4-ィルメ トキシ） -N - [(3S，4S)- 1 -メチ ル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 1 3)、
N-[(3S, 4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] - 4_ (2-メチル -キノリン- 3-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 5 14)、
[(33，43)-1-(2-ィソプロポキシ -3， 4-ジォキソ -シクロブタ- 1-ェニル）-4- (5-ォ キソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4- (2- メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 5 1 5)、
4- (2-シク口プロピル -4-メチル -チアゾール- 5-ィルメ トキシ） -N - [(3S， 4S)- 1 -メ チル- 4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 16)、
4- (2-メチル -2H-ィンダゾ一ノレ- 3-ィルメ トキシ） -N - [(3S, 4S)- 1-メチル - 4- (5 -ォ キソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベン ズアミ ド （実施例 5 1 7)、
4-（2-ヒ ドロキシメチル- 6-メチル -ピリジン _4 -ィルメ トキシ） - N-[(3S，4S) - 1-メ チル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 1 8)、
N- [ (3S， 4S) - 1 -メチル- 4 -（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィ ル） -ピロリジン - 3-ィル] - 4- (2-メチル -6 -フエ二ル-ピリジン - 3 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド (実施例 5 1 9)、
4- [2 -（4 -ジメチルァミノ -フエ二ル）- 4-メチル -チアゾール -5-ィルメ トキ シ ] -N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 520)、 ,
4-[2- (3-ジメチルァミノ -フエニル） -4-メチル -チアゾール -5-ィルメ トキ シ] -N - [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジ七 ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 52 1)、
N- [(3S,4S) -トメチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] -4- (4-メチル- 2- p-トリル-チアゾール -5 -ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 5 22)、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル ]-4- (4-メチル- 2- 0-トリル-チアゾール -5-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 5 23)、
4- [2- (4 -ヒ ドロキシメチル-フエニル） - 4-メチル -チアゾール -5-ィルメ トキ シ] - N - [(3S，4S)- 1-メチル- 4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾーノレ -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 524)、 5- {(3S，4S)- 1-メチル- 4- [4 -（2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンジルアミ ノ]-ピロリジン- 3 -ィル }-3H - [1,3， 4]チアジアゾール -2-オン （実施例 5 2 5)、 4 -（3H -べンゾィミダゾール- 5-ィルメ トキシ） - N - [(3S,4S) - 1 -メチル - 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -ベンズァ ミ ド （実施例 5 26)、
4- [2- (3-ヒ ドロキシ-フエ -ル）- 4-メ チル-チアゾール -5-イ ノレメ トキ シ] - N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 527)、
4- (2-フラン - 2 -ィル- 4-メチル -チアゾール- 5-ィルメ トキシ）- N- [ (3S， 4S) - 1-メチ ル- 4 -（5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3- ィル] -ベンズアミド （実施例 528)、
N-[(3S, 4S) -1-メチル- 4 -（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] -4 -（4-メチル -2-ピリジン- 2-ィル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 5 29)、
N-[(3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィ ノレ） -ピロリジン- 3 -ィル] -4- (4-メチル -2 - m-トリル-チアゾール -5-ィルメ トキ シ）-ベンズアミ ド （実施例 5 30)、 ■
4-[2- (3-ヒ ドロキシメチル-フエニル） -4-メチル -チアゾール -5-ィルメ トキ シ] -N-[(3S,4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジ七 ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 53 1)、
N- [ (3S , 4S) - 1-ホルミル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール -2- ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル- 5, 8-ジヒ ドロ - 6H-ピラノ [3， 4 - b]ピリジ ンー 4一ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 532)、
N- [(3S，4S)- 1- (2-ァミノ -3, 4-ジォキソ-シク口ブタ- 1-ェニル）-4- (5-ォキソ -4,5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン - 3 -ィル] - 4 -（2 -メチ ル- 5,6， 7， 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 53 3)、
4- [2- (3-シァ ノ —フ エ 二ノレ ）— 4-メ チノレ-チア ゾールー 5-ィ ルメ ト キ シ ] -N - [ (3S, 4S) - 1 -メチル -4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル -2 -ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィル] -べンズアミ ド （実施例 534)、
4 - [2- (3 -メ ト キシ-フ エニル）-4-メ チル -チアゾール -5-ィルメ ト キ シ] - N - [(3S,4S)- 1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 535)、
4- [2- (3, 5-ジメ チル-フエ二ル）- 4-メ チル-チアゾール- 5-ィルメ ト キ シ ] - N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 536)、
4- [2- (3-プ ノレオ口 -フ エ二ル）— 4—メ チノレ-チアゾーノレ— 5—イ ノレメ ト キ シ] -N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 53 7)、
4- [2- (3-ァセチル-フ エ二ル）- 4-メ チル-チアゾール -5 -ィルメ ト キ シ] - N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 538)、
4 - [2- (3, 5-ジメチル-ィソォキサゾール- 4-ィル） -4 -メチル-チアゾール- 5-ィルメ トキシ] - N- [(3S， 4S) - 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾー ル- 2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 39)、
4- [4-メチル- 2- (1-メチル -1H -ィミダゾール- 4-ィル） -チアゾール -5-ィルメ トキ シ ] - N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 540)、
4 -（2 - メ チ ル -5, 6, 7， 8-テ ト ラ ヒ ド ロ - キ ノ リ ン - 4-ィ ル メ ト キ シ） - N- [ (3S, 4S) -4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル -2-ィ ル）- 1- (2-ゥレイド-ァセチル）-ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 54 1)、
5- ((3S, 4S)_1 -メチル - 4- {メチル - [4- (2 -メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -ベン ジル] -アミノ} -ピロリジン- 3-ィル） -3H- [1,3， 4]チアジアゾール -2-オン （実施例
542)、
5-((33，45)-4-{ィソプチル-[4-（2-メチノレ-キノ リン -4 -ィルメ トキシ） -ベンジ ル] -ァミノ}- 1-メチル-ピ口リジン- 3-ィル） - 3H- [1,3, 4]チアジアゾール- 2-オン (実施例 543)、 + 4- [2 -（4-ク ロ ロ -フェニル）-4-ィ ソプロ ピル-チアゾール- 5 -ィルメ トキ シ] - N- [ (3S, 4S) _1 -メチル _4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾ一ル -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 544)、
N - [(3S,4S)- 1- (2-ヒ ドロキシ -3， 4-ジォキソ-シクロプタ- 1-ェニル）-4- (5-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチ ル- 5， 6, 7, 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 54
5)、
N- [(3S,4S)- 1- (2 -メ トキシ- 3,4-ジォキソ-シク口プタ- 1-ェニル）-4-(5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -4- (2-メチ ル- 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 54
6)、
4- (3-メチル -イソキノリン- 1_ィルメ トキシ） - N - [(3S，4S)- 1 -メチル -4 -（5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミド （実施例 547)、
N - [(3S, 4S)- 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-メチル -6 - o_トリル-ピリジン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 548)、
N - [(3S，4S)-1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ.ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン -3-ィル] -4 -（2-メチル -6 - tn-トリル-ピリジン- 4 -ィルメ トキシ） - ベンズァミ ド （実施例 549)、
N-[(3S, 4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-メチル -6-p -トリル-ピリジン- 4-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 5 50)、
4- (ベンゾォキサゾール -6-ィルメ トキシ）- N- [(3S,4S)- 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズァ ミド （実施例 5 5 1)、
4_ [4-ェチル -2- (4-ヒ ドロキシメチル- 3-メチル-フエニル） -チアゾール- 5-ィルメ トキシ]- N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾー ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 52)、 N - [ (3S，4S) - 1- (2 -ジメチルァミノ- 3， 4 -ジォキソ-シクロブタ- 1-ェニル）-4 -（5 -ォ キソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2 - メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド（実施例 5 5 3 )、
4- [4-ェチル -2 -（4-トリフルォロメチル-フエニル） -チアゾール -5-ィルメ トキ シ] - N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル -4 -（5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 5 5 4 )、
4 - [4 -ェチル -2- (4-ィ ソプロ ピノレ-フエニル） -チアゾール -5 -ィルメ トキ シ] - N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 5 5 5 )、
4- [4-ェチル -2— (4—ェチノレ —フ ェ ニノレ ）—チア ゾーノレ — 5—イ ノレメ ト キ シ] - N- [ ( 3S， 4S) -1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾ一ル - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 5 6 )、
4 -（4-ェチル -2 - p-トリル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）- N- [ (3S，4S) - 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル] -ベンズアミ ド （実施例 5 5 7 )、
N - [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジァゾ ル- 2-ィ ル） -ビロリジン- 3-ィル] -4- (2-フエニル- 4-プロピル-チアゾール -5-ィルメ トキ シ) -ベンズァミ ド （実施例 5 5 8 )、
4- [2- (3， 5 -ジメ チル-フェニル） -4-ェチル -チアゾール- 5-ィルメ ト キ シ ] - N- [ (3S, 4S) -1-メチル -4 -（5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 5 9 )、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -3- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド (実施例 5 6 0 )、
N - [ (3S, 4S)十メチル- 4 -（5 -ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィ ノレ） -ピロリジン - 3-ィノレ] - 3- (2 -メチル -5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィル メ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 5 6 1 )、
4- (4-ェチル -2 - in-トリル-チアゾール- 5-ィルメ トキシ）- N- [ (3S， 4S) - 1-メチル - 4- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィ ル] -ベンズアミ ド （実施例 562)、
N- [ (3S, 4S) -トメチル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾ一ル- 2 -ィ ル） -ピロリジン- 3 -ィノレ]- 4- (2-メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゼンスル ホンアミ ド （実施例 563)、
(3S,4S) - 3- [4- (2 -メチル- 5， 6， 7, 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベ ンゾィルァミノ]- 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） - ピロリジン- 1-カルボン酸 2-ピロリジン- 1-ィル-ェチル エステル （実施例 56 4)、
N - [(3S，4S)- 1- (2 -メチルァミノ- 3,4-ジォキソ-シクロブタ-1-ェニル）-4-(5-ォキ ソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2 -メ チル- 5， 6, 7， 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 5 6 5)、
N- [(3S, 4S)- 1-(2-ィ ソプロ ピルァ ミ ノ -3， 4-ジォキソ -シク ロブタ - 1 -ェニ ル）- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン - 3- ィル ] -4- (2-メチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズァ ミド （実施例 566)、
4- [2- (3, 4-ジメ チル-フェュル）-4 -ェチ.ノレ -チアゾール -5-イ ノレメ ト キ シ] -N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 56 7)、
4- (2-ク口口 -6-メチル -ピリジン- 4-ィルメ トキシ) -N-[(3S,4S)- 1-メチル- 4-（5- ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -ベ ンズアミ ド （実施例 568)、
(3S, 4S)- 3 - [4- (2 -メチル- 5, 6，7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）-ベ ンゾィルァミノ]- 4-(5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） - ピロリジン- 1-カルボン酸 （2-メ トキシ-ェチル） -アミ ド （実施例 56 9)、 4-[2_(3-クロロ- 4-ヒ ドロキシメチル-フエ二ル）- 4 -ェチル -チアゾール- 5-ィルメ トキシ]- -[(35,43)-1-メチル-4-（5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾー ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 70)、 N- [(3S，4S) -トメチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] - 3-(4 -メチル -2-フエ-ル-チアゾール -5 -ィルメ トキ シ) -ベンズアミ ド （実施例 5 7 1)、
4 - [4-ェチル -2- (4-ヒ ドロキシメチル-フエニル） -チアゾール -5-ィルメ トキ シ] - N- [(3S,4S) - 1 -メチル- 4- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 572)、
3- (4-ェチル - 2 -フエ二ル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）- N- [(3S,4S) - 1-メチル -4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3 -ィ ル] -ベンズアミ ド （実施例 5 73)、
4- (4-イソプロピル- 2-フエニル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）- N- [(3S， 4S)- 1-メ チル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 574)、
4- [4-ェチル -2- (3-トリフルォロメチル-フエニル） -チアゾール -5 -ィルメ トキ シ]- N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 575)、
4- [2- (3, 5-ジク 口 口 -フエ二ル）- 4-ェチル -チアゾール -5-イ ノレメ トキ シ] -N- [(3S,4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド.（実施例 576)、
[(35，43)-1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (4-プロピル- 2- m-トリル-チアゾール -5-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 5 77)、
4- (4 -イソプロピル- 2- tn-トリル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）- N - [(3S, 4S) - 1 -メ チル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン -3 -ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 78)、
4- [2- (3-ク 口 口 -フ エ ニル） - 4-ェチノレ-チア ゾーノレ- 5-ィ ルメ ト キ シ] - N- [ (3S, 4S) -1-メチル _4 -（5-ォキソ _4， 5 -ジヒ ドロ _[ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 579)、
4- [4-ェチノレ — 2- (3-ェチル -フ ェ ニル） -チア ゾール -5-イ ノレメ ト キ シ] -N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 580)、
4 - [4-ェチル -2 -（5 -メチノレ-チォフェン -3 -ィル） -チアゾール -5 -ィルメ トキ シ ] - N- [ (3S， 4S) - 1-メチル -4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 58 1)、
4- [4-ェチル -2- (3-イ ソプロ ピル-フエニル） -チアゾール -5-ィルメ トキ シ] -N - [ (3S, 4S) -1-メチノレ— 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 58 2)、
4 - [2- (4-ェチル -フエニル） -6-メチル -ピリジン- 4-ィルメ トキシ]- N- [(3S，4S)- 1- メチル -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 583)、
4 - [2 -（4-クロロ-フエニル） -6 -メチル -ピリジン- 4_ィルメ ドキシ]- N- [(3S，4S)-1 - メチル- 4 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 584)、
4- [2- (4-フルォ ロ -フ ェ ニル） -6-メ チル -ピ リ ジン- 4-ィ ルメ ト キ シ] - N-[(3S，4S)- 1 -メチル- 4_(5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール
-2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミド （実施例 58 5)、
4 -（4-シク口プロピノレ- 2-フエニル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）- N-[(3S，4S)- 1 - メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾーノレ -2-ィル） -ピロリジン
- 3 -ィル] -ベンズアミド （実施例 586)、
4-(2 -ェチュル- 6-メチル-ピリジン- 4 -ィルメ トキシ） - N_[(3S,4S)- 1-メチル
- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 587)、
N- [(3S，4S)-1-メチル- 4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル ] -4- (2-メチル -6-ピラゾール- 1-ィル-ピリジン -4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 588)、
N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジ: Γゾ一ル- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル ]-4 - [2-メチル- 6- (4-トリフルォロメチル-フエ二ル）-ピ リジン- 4-ィルメ トキシ] -べンズアミ ド （実施例 589)、
4- (4 - tert-プチル- 2-フエニル-チアゾール -5 -ィルメ トキシ）- N- [(3S, 4S) - 1-メチ ル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3 - ィル] -ベンズアミド （実施例 590)、
N - [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- [2- (2-メチル-キノリン- 4 -ィル） -ェチル] -ベンズァ ミ ド （実施例 5 91)、
4-ェチル -5- {4- [ (3S, 4S) -トメチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジア ゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィルカルバモイル]-フエノキシメチル } -チアゾー ル -2-カルボン酸 ベンジルアミ ド （実施例 592)、
4- (3-ェチル -2, 6-ジメチル-ピリジン - 4-ィルメ トキシ） -N- [(3S，4S)- 1 -メチル -4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 5 93)、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ- 4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ―ル -2-ィ ノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4 - [(2-メチル -キノリン- 4 -ィルメチル） -ァミノ] -ベン ズアミ ド （実施例 594)、
4- (3-メチル -ナフタレン- 1-ィルメ トキシ）- N - [(3S,4S)- 1 -メチル -4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -べンズァ ミド （実施例 5 95)、 '
4- [2- (4-ヒ ドロキシメチル-フエニル） - 6 -'メチル -ピリ ジン- 4 -イ ノレメ トキ シ]- N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 5 96)、
4- [2- (4-メ ト キシ -フ エ ニル）-6-メ チル - ピ リ ジン- 4-イ ノレメ ト キ シ]- N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 59 7)、
N - [(3S,4S)-1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] -4- [1- (2-メチル -キノリン- 4 -ィル） -ェトキシ] -べンズ アミ ド （実施例 598)、
N - [(3S,4S)- 1-(3，4-ジォキソ -2-ピロ リ ジン- 1-ィル-シク ロブタ - 1-ェニ ル）- 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ _[1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3- ィル ]-4 -（2-メチル -5， 6， 7, 8 -テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンズァ ミド （実施例 5 99)、
N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5 -ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2 -メチル- 5, 6， 7， 8 -テトラヒ ドロ-キノリン -4 -ィル メ トキシ） -ベンゼンスルホンアミ ド （実施例 600)、
4- (4-ェチル- 2-フエニル -チアゾール -5-ィルメ トキシ） - N- [(3S, 4S)- 1 -ホルミノレ - 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ -[1,3,4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3 -ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 60 1)、
3- (2 -メチル-キノ リ ン- 4 -ィルメ トキシ） -ィソォキサゾール- 5-カルボン酸 [ (3S, 4S) -1-メチル -4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -アミ ド （実施例 602)、
4- (4-メ トキシメチル- 2-フエニル-チアゾール -5 -ィルメ トキシ） - N- [(3S，4S) - 1- メチル -4- (5-ォキソ _4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズァミド （実施例 603)、
4- [4- (2-メ ト キシ-ェチル）-2-フ エニル -チアゾール -5-ィルメ ト キ シ] - N - [(3S, 4S)_1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール
- 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズァミ ド （実施例 604)、
4- (4-ェチ二ル—2-フエュル-チアゾール— 5-ィルメ トキシ） - N- [ (3S, 4S) -1—メチル
- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 605)、
4- (4-ヒ ドロキシ -ブタ- 2-ィニルォキシ）- N- [(3S，4S)- 1-メチル - 4- (5-ォキソ
- 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -べンズァ ミド （実施例 606)、
4 -（4-メ トキシ- 2 -フエニル-チアゾール- 5-ィルメ トキシ） - N- [(3S, 4S)- 1-メチル - 4- (5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 607)、
4- (4-ェトキシ -2 -フエ二ル-チアゾール -5-ィルメ トキシ） -N - [(3S, 4S)- 1 -メチル - 4 -（5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 608)、
4- (4-ェチル -2-フエニル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）- N- [1- (1-ィソプロピル- ピぺリジン -4_ィル） -2- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィ ル)-ェチル] -ベンズアミ ド （実施例 609)、
N - [1-(1-ィソプロピル-ピペリジン - 4 -ィル） -2- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4] チアジアゾール -2 -ィル） -ェチル]- 4- (3-メチル-ナフタレン- 1 -ィルメ トキシ） -ベ ンズアミ ド （実施例 6 10)、
4- [4- (3-メ トキシ-プロパ- 1-ィニル）-2-フエニル-チアゾール -5 -ィルメ トキ シ ] - N- [ ( 3S, 4S) -1 -メチル- 4-（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 6 1 1)、
4 - [4- (3 -ヒ ドロキシ-プロノヽ。 - 1 -ィニル）-2 -フエニル -チアゾール -5-ィルメ トキ シ] [(3S,4S)- 1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール
-2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド (実施例 6 1 2)、
N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (ナフタレン- 1-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 61 3)、
4-(4 -ェチル -2-フエニル-チアゾール -5 -ィルメ トキシメチル）- N- [(3S，4S)-1 -メ チル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 6 14)、
5- [卜ヒ ドロキシ- 2- (2-メチル -キノリン- 4-ィル） -ェチル] -チォフェン- 2-力ルポ ン酸 [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾール - 2- ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -了ミ ド （実施例 6 1 5)、
5- (2-メチル-キノ リ ン -4-ィルメ トキシメチル） -チォフエン- 2-カルボン酸 [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾ一ル- 2 -ィ ル)-ピロリジン- 3-ィル] -アミ ド （実施例 6 1 6)、
5-ブタ- 2 -ィニルォキシメチル -チォフェン - 2-カルボン酸 [ (3S, 4S) - 1-メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィ ル]-アミ ド （実施例 6 1 7)、
5 - [2- (2-メチル-キノ リ ン- 4-ィル） -ェチル]-チォフェン- 2-カルボン酸 [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾ一ル- 2-ィ ル)-ピロリジン- 3-ィル] -アミ ド （実施例 6 1 8)、 4- (2-ベンジル- 4-ェチル -チアゾール -5-ィルメ トキシ） - N-[(3S, 4S)- 1-メチル -4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 6 1 9)、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (δ -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾ一ル- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] - 4- [5-メチル -2-フエニル- 3- (2-トリメチルシラニル-ェ トキシメチル） - 3H -ィミダゾール- 4-ィルメ トキ、 ]-ベンズアミ ド（実施例 620)、 4 - [(4-ェチル- 2-フエニル-チアゾール- 5-ィルメチル） -ァミノ] -N- [(3S，4S)- 1 -メ チル- 4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3 -ィル] -ベンズアミ ド （実施例 6 21)、
4 -（4 -ェチル -2-フエニル-チアゾール- 5_ィルメ トキシ） - N-[(3S,4R)- 1 -メチル -3 -（5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィノレ） -ピペリジン- 4-ィ ル] -ベンズアミ ド （実施例 6 22)、
4 -（4-ェチル -2-フエニル-チアゾール -5-ィルメ トキシ） - N- [ (3S， 4R)- 1-ホルミノレ -3 -（5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2 -ィノレ） -ピペリジン- 4-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 6 23)、
4-ベンジルォキシ- N-[(3S, 4S)- 1-メチル _4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チ アジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 62'4)、 N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ'ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -フエノキシ-ベンズァミ ド （実施例 625)、
4- [2 -メチル- 6- (5 -メチル -4H - [1,2， 4]トリァゾール -3-ィル） -ピリジン- 4-ィルメ トキシ] -N - [ (3S, 4S) -トメチル -4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾー ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 6 26)、
4- (2-メチル -6-ォキサゾール -5-ィル-ピリジン - 4-ィルメ トキシ）- [(35,43)-1- メチル- 4_ (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 627)、
4 -（2， 6 -ジフエニル-ピリジン- 4-ィルメ トキシ） - N- [(3S,4S)- 1-メチル - 4-(5-ォキ ソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -ベンズ アミド （実施例 6 28)、
4- (2-ク口口 - 6-フエニル-ピリジン - 4-ィルメ トキシ） - N - [(3S，4S)- 1-メチノレ -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド (実施例 6 2 9)、
(4- {4- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィルカルバモイル]-フエノキシメチノレ} -キノリン -2-ィ ル）-力ルバミン酸 tert-プチル エステル （実施例 6 3 0)、
N-[(3S，4S)- 1 -メチル- 4- (4-メチル- 5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾ ール- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィル] -4- (2-メチル -5， 6, 7， 8-テトラヒ ドロ-キノリ ン- 4 -ィルメ トキシ）—ベンズアミ ド （実施例 6 3 1)、
4- (4-ェチル -2-フェ二ル-チアゾーノレ- 5-ィルメ トキシ） - N- [ (3R, 4R) -3 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィル） -テトラヒ ドロ-ピラン - 4-ィル] - ベンズアミ ド （実施例 6 3 2)、
4- (2 -ヒ ドロキシ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [(3S, 4S)- 1-メチル - 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミ ド （実施例 6 3 3)、
N-[(3S, 4S) -1 -メチル -4- (5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジァゾ一ル- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (3-フエニル-プロパ- 2-ィニルォキシ） -ベンズアミ ド (実施例 6 3 4)、
4- (ベンゾ [ 1， 3]ジォキソール -4-ィノレメ トキシ） - N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5-ォキ ソ- 4, 5-ジヒ ドロ -[1, 3,4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズ アミ ド （実施例 6 3 5)、
3- (4-ェチル -2-フエニル-チアゾール -5-ィルメ トキシ）-ィソォキサゾール- 5 -力 ルボン酸 [(3S，4S)- 1_メチル - 4- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾー ル- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -アミ ド （実施例 6 3 6)、
N - [(3S, 4S) - 1 -メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (ナフタレン- 2-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 6 3 7 )、
4- (ベンゾ [b]チォフエン- 2-ィルメ トキシ）- N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミ ド （実施例 6 3 8)、 4- (ベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィルメ トキシ）- N- [(3S，4S)- 1-メチル - 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -べンズァ ミド （実施例 6 39)、
N - [ (3S, 4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジァゾール- 2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-ナフタレン- 1-ィル-エトキシ） -ベンズアミ ド （実 施例 640 )、
N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (キノリン -5-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 6 41)、
4- (ビフエニル- 2-ィルメ トキシ） - N- [(3S，4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ド ロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 642)、
4- (ビフエニル- 3 -ィルメ トキシ） -N - [(3S，4S)- 1 -メチル - 4- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ド ロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 643)、
4 -(ビフエニル- 4 -ィルメ トキシ） - N- [(3S，4S)- 1-メチル - 4 -（5 -ォキソ - 4，5-ジヒ ド 口- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン - 3 -ィル] -べンズァミ ド， （実施例 644)、
4- (2 -メチルァミノ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N-[(3S,4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキ ソ- 4，5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -ベンズ アミド （実施例 645)、
4 -（2-ェチル- 6 -フェニル -ピリジン- 4 -ィルメ トキシ） -N- [(3S,4S)- 1-メチル -4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズァミ ド （実施例 646)、
4 -（イソキノリン- 5 -ィルメ トキシ） - N-[(3S, 4S)- 1 -メチル -4- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1，3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施 例 647 )、
4- (4-ジメ チノレア ミ ノ メ チル- 2-フエニル-チアゾール -5-ィルメ トキ シ） -N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 648)、
5- (2-トリフルォロメチル-ベンゾィミダゾール- 1 -イノレメチル） -チォフェン - 2 -力 ルボン酸 [(3S,4S)-1-メチル - 4- (5 -ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾー ル- 2_ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -アミ ド （実施例 649)、
4- (4-ジェチルァミノ-プタ -2-ィニルォキシ） -N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィル] -べンズァ ミド （実施例 6 50)、
N- [ (3S, 4S) -トメチル- 4 -（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィ ル） -ピロリジン - 3-ィル] -4- (1,2,3,4-テトラヒ ドロ-イソキノリン- 5-ィルメ トキ シ)-ベンズアミ ド （実施例 6 5 1)、
4- (2-ァセチノレ- 1, 2, 3， 4-テ ト ラ ヒ ドロ -イ ソ キノ リ ン- 5-イノレメ ト キ シ）- N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾ一ル - 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 6 52)、
N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4-（5_ォキソ -4，5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (1,2， 3， 4-テトラヒ ドロ-キノリン- 5 -ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 6 53)、
N_[ (3S, 4S) -1-メチゾレ -4- (5-ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾ ル- 2 -ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル ]_4 -（1-メチル- 1,2,3, 4 -テトラヒ ドロ-キノリン- 5-ィル メ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 654)、
4 -（1 -ァ セ チル -1， 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン -5-ィ ルメ ト キ シ） -N- [ (3S, 4S)-1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 655)、
N-[(3S，4S)- 1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン - 3-ィル] -4 -（キノリン- 8 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド（実施例 6 56)、
4- (3-アミノ-べンジルォキシ）-1^-[(33，45)-1-メチル-4-（5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ - [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド 2塩酸塩 (実施例 6 57)、
5 - {4- [4- (2-メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゼンスルホュルメチル] -テ トラヒ ドロ-ピラン- 4-ィル }-3H- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -オン（実施例 658)、
4- (3-ァミノ -5-カルバモィル-ベンジルォキシ） - N - [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキ ソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズ アミ ド （実施例 65 9)、
4- (3 -ァミノ- 5-フエ二ルカルバモイル-ベンジルォキシ) - N- [(3S，4S)- 1 -メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィ ル]-ベンズアミ ド （実施例 660)、
N - [ (3S， 4S) - 1-メチル -4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン - 3-ィル] - 2 - [4- (2-メチル-キノ リン- 4-ィルメ トキシ）-フエ二 ル]-ァセトアミ ド （実施例 6 6 1)、
5- {4- [4- (2-メチル -5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベンゼン スルホニルメチル] -テトラヒ ドロ-ピラン- 4-ィル } - 3H- [1，3，4]チアジアゾール - 2-オン （実施例 662)、
4- (3-ァミノ- 5-メチル-ベンジルォキシ） - N-[(3S,4S)- 1-メチル -4- (5-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミ ド 2塩酸塩 （実施例 66 3)、
4- (3-ジメチルカルバモイル-ベンジルォキシ） - N-[(3S，4S)- 1 -メチル- 4_(5-ォキ ソ- 4,5-ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2 ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズ アミド （実施例 664)、
3- {4- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール -2- ィル) -ピロリジン- 3 -ィルカルバモイル] -フエノキシメチル }-安息香酸 (実施例 6 65)、
4- (3-ァセチルァミノ- 5 -メチノレ-べンジルォキシ） - N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォ キソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -ベン ズアミ ド （実施例 666)、
4-(5 -ァミノ-ビフエ二ル- 3-ィルメ トキシ） - N - [(3S，4S) - 1-メチル- 4 -（5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾーノレ- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミ ド （実施例 667)、
N-[(3S, 5S)_1 -メチル- 5- (5 -ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン -3-ィル] - 4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 6 68)、
N-[(3S, 5R)-1-メチル -5- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ノレ）-ピロリジン- 3-ィル] - 4- (2-メチル -キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 66 9)、
4 -（2-メ トキシ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）- N - [(3S，4S)- 1 -メチル - 4- (5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾーノレ- 2-ィノレ）-ピロリジン- 3-イ^/]-ベンズァ ミ ド （実施例 6 70)、
5- (4- {2- [4- (2-メチノレ-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -フエ二ル]-ァセチル} -モルホ リン- 3-ィル） -3H - [1, 3， 4]チアジアゾール -2-オン （実施例 67 1)、
5-{4- [4 -（2 -メチル -キノ リン- 4-ィルメ トキシ）-ベンゼンスルホニル] -モルホリ ン- 3-ィル }- 3H-[1，3，4]チアジアゾール - 2-オン （実施例 6 72)、
5- {4- [4- (3， 5-ジメ トキシ-ベンジルォキシ） -ベンゼンスルホニル] -モルホリン - 3 -ィル} -3H- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2-ォン (実施例 673)、
5- {4- [4-(2-メチル-キノリン -4-ィルメ トキシ） -べンゾィル] -モルホリン- 3-ィ ル}-311-[1,3,4]チァジァゾール-2-ォン （実施例 6 74)、
4- (3-ヒ ドロキシ- 5-メチル -ベンジルォキシ） -N-[(3S, 4S)- 1-メチル -4- (5 -ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズァ ミ ド （実施例 675)、
4- (2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-インドール- 4-ィルメ トキシ）- N- [(3S, 4S)- 1-メチル -4 -（5- ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィノレ）-ピロリジン - 3-ィル] -ベ ンズアミ ド （実施例 676)、
4 -（1 -ホルミル- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インドール- 4-ィルメ トキシ）- N - [(3S，4S)- 1-メ チル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 6 77)、
N-[(3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピロリジン - 3 -ィル] - 4- (2-メチル- 5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ- [1, 8]ナフチリジ ン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 6 78)、
N - [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5 -ォキソ- 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル ] -4- (7-メチル -キノリン- 5-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 6 7 9 )、
N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル- 2-ィ ル）-ピロリジン -3-ィル] -4- (7 -メチル -1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロ-キノリン -5-ィル メ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 6 8 0 )、
N- [ (3R*， 4R*) -1-メチル -4 -（5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール - 2- ィル） -ピロリジン -3-ィルメチル] - 4- (2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ベン ズアミ ド （実施例 6 8 1 )、
N- [ (3S*， 4S*) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール - 2- ィルメチル） -ピロリジン -3-ィル] -4 -（2-メチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ）-ベン ズアミ ド （実施例 6 8 2 )、
4- (2 -メチル-キノ リ ン- 4-ィルメ トキシ） - N- {4 - [2- (5 -ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ - [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -テトラヒ ドロ-ピラン- 4 -ィル } -ベン ズアミ ド （実施例 6 8 3 )、
N- [ (3S, 4S) - 1-メチル- 4- (5-ォキソ- 4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2-ォキソ -2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-ベンゾ [b]ァゼ ノ ピン- 6-ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 6 8 4 )、 ,
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾ一ル -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2, 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-ベンゾ [b]ァゼピン- 6-ィ ルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 6 8 5 )、
N - [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4_ (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3， 4]チアジアゾ一ル- 2-ィ ル）-ピロリジン- 3 -ィル] -4- (7 -トリフルォロメチル-キノリン- 5-ィルメ トキシ） - ベンズアミ ド （実施例 6 8 6 )、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル ] -4- (7-トリフルォロメチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ-キノ リン- 5-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 6 8 7 )、
4-（2-メチル- 5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4-ィルメ トキシ）"^- {4- [2- (5-ォ キソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ェチル] -テトラヒ ドロ-ピ ラン- 4-ィル } -ベンズアミ ド （実施例 6 8 8 )、 4-(2-メチル- [1， 8]ナフチリジン- 4-ィルメ トキシ）- N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4- (5- ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -ベ ンズアミド （実施例 689)、
4 -（1 -メチル -2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-インドール- 4-ィルメ トキシ） -N- [(3S,4S)- 1 -メチ ル- 4 -（5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 690)、
4- (7-メチル-クロマン- 5-ィルメ トキシ） - N - [(3S, 4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -べンズァ ミド （実施例 6 9 1)、
4_ (5-メチノレ-クロマン- 7 -ィルメ トキシ）- N - [(3S,4S)- 1-メチル - 4- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾーノレ- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミド （実施例 6 9 1)、
N - [(1R*， 2S*， 4S*)- 4-ァミノ -2- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール - 2-ィル） -シクロペンチル]- 4- (2-メチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 69 2)、
4- (2-ァミノ-キノ リン- 4 -ィルメ トキシ） - N- [(3S,4S) - 1-メチル -4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミ ド 2塩酸塩 （実施例 69 3)、
4- [2-(3，5-ジメ トキシ-フエュル） - 4 -ェチル -チアゾール- 5-イノレメ トキ シ]- -[(35,45)-1-メチル-4-（5-ォキソ-4，5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3 -ィル] -ベンズァミ ド （実施例 694)、
4- (2-フラン- 3-ィル- 4 -メチル-チァゾール -5-ィルメ トキシ） - N- [ (3S， 4S) - 1-メチ ノレ - 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン - 3- ィル] -ベンズアミ ド （実施例 69 5)、
4- [2- (3， 4-ジク 口 口 -フエ二ル）- 4-ェチル -チアゾール- 5-ィルメ ト キ シ]- N-[(3S, 4S)- 1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 696)、
4- (2,4-ジメチル-ィミダゾール- 1-ィルメチル） -N- [(3S, 4S)- 1 -メチル- 4- (5 -ォキ ソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズ アミド （実施例 697)、
4 -（2 -メチル -キノリン- 4-ィルメ トキシ） -ピペリジン -1-カルボン酸 [(3S,4S)- 1- メチル -4 -（5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -アミ ド （実施例 698)、
N - [(3S，4S)_1-メチル- 4- (5 -ォキソ - 4，5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル） 口リジン- 3-ィル] -4- (8-メチル- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロ-キノリン -5-ィル メ トキシ） -ベンズアミド （実施例 6 9 9)、
N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] - 4- (8-メチル -キノリン- 5-ィルメ トキシ） -べンズアミ ド (実施例 700)、
4- (7-クロ口- 1,2， 3， 4 -テトラヒ ドロ-キノリン- 5-ィルメ トキシ） - N- [(3S,4S)-1- メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン -3 -ィル] -ベンズアミ ド （実施例 701)、
4_(7-ク口口-キノ リ ン- 5-ィルメ トキシ） -N-[(3S,4S)-1-メチル- 4- (5-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズァ ミド （実施例 702)、
N - [(3S,4S) - 1-メチル -4- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -4- (5 -メチル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロ-キノリン- 7-ィル メ トキシ） -べンズアミド （実施例 703)、
4- (2-ェチル -キノ リン -4 -ィルメ トキシ）- N - [(3S，4S)-1-メチル - 4-(5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2-ィノレ）-ピロリジン- 3 -ィル] - ンズァ ミド （実施例 704)、
4 -（2， 3-ジメチル-キノリン- 4 -ィルメ トキシ） - N - [(3S,4S)- 1 -メチル - 4 -（5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1,3,4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズァ 'ミ ド （実施例 705)、
4 -（2, 3-ジヒ ドロ- 1H-シクロペンタ [b]キノリン - 9-ィルメ トキシ） -N- [(3S, 4S)- 1 - メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 706)、
4- (7- フ ルォ ロ - 1,2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン - 5-ィ ル メ ト キ シ）- N- [(3S，4S)-1 -メチル - 4 -（5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール
- 2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 70 7)、
(3S, 4S) -3- (5 -ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） - 4- [4- (7- トリフノレオ口メチル- 1,2,3,4-テトラヒ ドロ-キノリン- 5-ィルメ トキシ）-ベンゾ ィルァミノ]-ピロリジン- 1-カルボン酸 ェチル エステル （実施例 70 8)、
N- [(3S,4S) - 1- (2 -ァセチルァミ ノ -ァセチル）-4-（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ -[1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（7-トリフルォロメチ ル- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ-キノリン- 5-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド（実施例 70
9)、
N- [ (3S， 4S) - 1-ホルミル- 4- (5-ォキソ -4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾール- 2- ィル） -ピロリジン - 3-ィル] -4- (7-トリフルォロメチル -1,2, 3， 4-テトラヒ ドロ-キ ノリン- 5 -ィルメ トキシ） -ベンズアミ ド （実施例 7 1 0)、
2-フルォロ - N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジア ゾール—2 -ィノレ）-ピロリジン- 3-ィル] -4— (7-メチル -1,2, 3, 4-テトラヒ ドロ-キノ リン- 5-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 7 1 1)、
4- (8- フ ノレオ 口 - 1,2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン -5-イ スレメ ト キ シ） -N - [(3S, 4S)- 1 -メチル- 4- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド.（実施例 7 1 2)、
4 -（2 -ェチル -5, 6， 7， 8-テトラヒ ドロ-キノリン- 4 -ィルメ トキシ）- N- [ (3S, 4S)- 1 - メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール- 2-ィル） -ピロリジン - 3 -ィル] -ベンズアミ ド （実施例 7 1 3)、
4-(2-ィソブチル-キノリン- 4-ィルメ トキシ） - N - [(3S，4S)- 1 -メチル- 4 -（5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミ ド (実施例 7 1 4)、
4- (2-イ ソ ブチル -5， 6， 7， 8-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン - 4-ィ ルメ ト キ シ） -N- [ (3S, 4S) -卜メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジァゾ一ル -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 7 1 5)、
4- (5 -メ トキシ-キノリン- 7-ィルメ トキシ） -N- [(3S，4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -べンズァ ミド (実施例 7 1 6)、
4- (2, 3-ジヒドロ -1H -ピロ口 [3,4 - b]キノリン- 9-ィルメ トキシ） - N - [ (3S， 4S)- 1-メ チル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン - 3 -ィル] -ベンズアミ ド 3塩酸塩 (実施例 7 1 7)、
4- (2； 3-ジメ チル- 5， 6， 7, 8-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン - 4-ィ ルメ ト キ シ） - N- [ (3S, 4S) -1-メチル -4 -（5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 7 1 8)、
4- (6-メ チル -3, 4-ジヒ ドロ - 2H-ベンゾ [1, 4]ォキサジン- 8-ィルメ トキ シ） - N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル -4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- 1， 3, 4]チアジアゾール -2 - ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 7 1 9)、
N - [ (3S, 4S) -1-メチル- 4-（5-ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2-ィ ル） -ピロリジン- 3-ィル] -4 -（2-ト リ フルォロメチル- 5, 6, 7, 8-テ トラヒ ドロ - [1,8]ナフチリジン- 4-ィルメ トキシ）-ベンズアミ ド （実施例 7 20)、
4- (7, 8-ジメ チノレ- 1, 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン - 5-ィ ルメ ト キ シ） - N - [(3S, 4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3， 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 7 2 1)、
4- (2, 3， 5， 6， 7, 8 -へキサヒ ドロ - 1H -シク口ペンタ [b]キノ リ ン- 9-ィ レメ トキ シ）-^_[(33，45)-1-メチル- 4 -（5-ォキソ -4， 5 ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド (実施例 7 2 2)、
4- (8 -ェチル -キノ リ ン- 5-ィルメ トキシ）- N - [(3S, 4S) - 1-メチル - 4 -（5-ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァ ミ ド （実施例 7 2 3)、
N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4 -（5 -ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ _[1， 3， 4]チアジアゾール- 2 -ィ ル）-ピロリジン- 3-ィル] -4- (2, 3, 6， 7-テトラヒ ドロ- 1H，5H-ピリ ド [3，2， 1- ij]キ ノリン- 8 -ィルメ トキシ） -ベンズァミド （実施例 7 24)、
4 -（7- メ ト キ シ - 1,2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン - 5-ィ ルメ ト キ シ）- N- [(3S, 4S)- 1-メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 7 2 5)、
4 -（8 -フルォロ- 7-メチル- 1,2, 3， 4-テトラヒ ドロ-キノ リ ン- 5-ィルメ トキ シ） - N - [(3S,4S)- 1-メチル- 4- (5 -ォキソ -4，5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド 塩酸塩 （実施例 726)、
4- (8-フルォロ -7 -メチル- 1，2， 3, 4-テ トラヒ ドロ-キノ リ ン- 5 -ィルメ トキ シ） - N- [ (3S, 4S) -1-ホルミル -4- (5 -ォキソ- 4, 5-ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 727)、
2 -フルォロ- 4- (8-フルォロ- 7 -メチル -1,2， 3, 4 -テトラヒ ドロ-キノリン -5-ィルメ トキシ） - N - [ (3S, 4S) - 1 -ホルミノレ- 4- (5 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジァゾ ール- 2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 728)、
4-(7-シァノ-1，2,3,4_テトラヒ ドロ-キノリン- 5-ィルメ トキシ）- N-[(3S, 4S)-1- メチル -4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1,3， 4]チアジアゾ一/レ- 2-ィル） -ピロリジン -3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 729)、
4- (8 -フルオロ- 7 -メチル-1，2,3，4-テ トラヒ ドロ-キノ リ ン -5 -ィルメ トキ シ） - N_ [ (3S, 4R) -1-メチル -3- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1 , 3， 4]チアジアゾ一ル - 2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 730)、
4- (7, 8—ジフノレオ口 - 1, 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ドロ -キノ リ ン- 5-イノレメ ト キ シ） - N- [ (3S, 4S) -1-メチル- 4- (5-ォキソ - 4， 5 -ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾ一ル -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 73 1 )、 ,
4- (7, 8-ジメ チル _1， 2， 3， 4 -テ ト ラ ヒ ドロ -キ ノ リ ン - 5-ィ ルメ ト キ シ） _N_ [ (3S, 4S) -1-ホルミル- 4- (5-ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロ- [1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズァミ ド (実施例 73 2)、
4- (7, 8-ジメ チル- 1， 2, 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン - 5-ィ ルメ ト キ シ） - N_ [ (3S, 4R) -1-メチル _3 -（5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ _[ 1， 3， 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピぺリジン- 4-ィル] -ベンズァミ ド （実施例 733)、
4- (6-フルォロ -3, 4-ジヒ ドロ - 2H -べンゾ [1， 4]ォキサジン- 8-ィルメ トキ シ） - N- [ (3S, 4S) - 1 -メチル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [ 1， 3, 4]チアジアゾール -2 -ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 734)、
4- (7， 8-ジメチル- 1,2, 3, 4-テトラヒ ドロ-キノリン- 5-イノレメ トキシ）- 2-フルォロ - N- [(3S,4S) - 1-ホルミル - 4- (5 -ォキソ - 4, 5 -ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール- 2 - ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 73 5)、 N- [ (3S, 4R) - 1-メチル- 3- (5-ォキソ - 4, 5-ジヒ ドロ- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2 -ィ ル） -ピペリジン- 4 -ィル] - 4- [4- (7 -メチル -1, 2， 3， 4-テトラヒ ドロ-キノリン- 5-ィ ルメ トキシ） -べンズアミ ド （実施例 7 3 6 )、
4- (7, 8-ジフ /レオ口 - 1, 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ドロ -キノ リ ン -5-ィルメ ト キ シ） -N- [ (3S, 4R) - 1 -メチル - 3- (5-ォキソ - 4， 5-ジヒ ドロ- [1， 3, 4]チアジアゾール - 2-ィル） -ピペリジン- 4-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 7 3 7 )、 および
4 -（7, 8-ジフォ 口 - 1, 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ -キ ノ リ ン - 5 -ィ ルメ ト キ シ） - N- [ (3S, 4S) - 1-ホルミル- 4- (5-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ- [1, 3, 4]チアジアゾーノレ -2-ィル） -ピロリジン- 3-ィル] -ベンズアミ ド （実施例 7 3 8 )、
からなる群より選ばれる請求項 1記載の化合物または製薬上許容されるその塩、 またはその溶媒和物。
1 4 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬上許容され るその塩、 またはその溶媒和物、 および製薬上許容される担体を含有する医薬組 成物。 1 5 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬上許容され るその塩、 またはその溶媒和物を有効成分と.して含有する炎症性疾患、 自己免疫 疾患、 アレルギー性疾患、 アトピー性疾患、 移植拒絶反応、 移植片対宿主病、 心 血管系疾患、 再灌流障害、 感染性疾患、 骨粗しょう症、 糖尿病、 高脂血症、 アル ッハイマー病， 神経障害， 臓器線維化および悪性腫瘍の治療薬または予防薬。
1 6 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬上許容され るその塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含有する関節リゥマチ治療薬ま たは予防薬。
1 7 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬上許容され るその塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する炎症性腸疾患（ I B D ) 治療薬または予防薬。
1 8 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の化合物または製薬上許容され るその塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含有する腎炎治療薬または予防 薬。
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