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CN106164064B - 作为阿立新受体拮抗剂的取代环戊烷、四氢呋喃和吡咯烷 - Google Patents

作为阿立新受体拮抗剂的取代环戊烷、四氢呋喃和吡咯烷 Download PDF

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CN106164064B CN201580009703.3A CN201580009703A CN106164064B CN 106164064 B CN106164064 B CN 106164064B CN 201580009703 A CN201580009703 A CN 201580009703A CN 106164064 B CN106164064 B CN 106164064B
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，式(I)其中L、X、Ra、Rb、R1、R2和R3如说明书中所定义；其制备方法；含有它们的药物组合物和它们在治疗上的用途。

Description

作为阿立新受体拮抗剂的取代环戊烷、四氢呋喃和吡咯烷
技术领域
本发明涉及酰胺衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及它们在治疗上的用途，特别是在与阿立新亚型1受体相关联的病症的治疗或预防上的用途。
背景技术
阿立新肽(阿立新A和阿立新B，OxA和OxB)，也称为下视丘分泌素(hypocretin)，在1998年由两个组发现(Sakurai等，Ce11,1998,92,573和De Lecea等,Proc.Nat.Acad.Sci.,1998,95,322)。这些神经肽均来自共同的前体前原阿立新(pre-pro-orexin)，并产生于下丘脑外侧。OxA是33个氨基酸的残基，其在Ox1R(阿立新1受体)和Ox2R(阿立新2受体)具有相似的效力，而OxB由28个氨基酸组成，并选择性结合到Ox2R。
阿立新受体被认为参与摄食行为(Sakurai等,Cell,1998,92,573)和也参与调节睡眠结构(Chemelli等,Cell,1999,98,437)。最近，已经显示，阿立新受体参与觉醒、奖励、学习和记忆(Harris等，Trends Neurosci.,2006,29,571)。
WO 2003/099276描述了一大类化合物，包括某些酰胺，其用作因子Xa的抑制剂，用于治疗血栓栓塞性病。
发明内容
现在，我们发现一类为阿立新受体拮抗剂的化合物。此外，本发明的某些化合物显示对阿立新1受体的选择性高于阿立新2受体。
根据本发明，因此提供了式(I)化合物
其中
R1表示8-至10-元稠合双环杂芳族基团，其任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷氧羰基氨基、C1-C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷基羰基氨基、磺酰胺基(-SO2NH2)、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7；
L表示键、CH2、O、NH或N(CH3)；
Ra表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；
Rb表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；
X表示CF2、CHR8、O或NC(O)R9；
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团；
R3表示5-或6-元单环杂芳族基团，其任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧羰基、-NR10R11、-C(O)NR12R13、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基甲基或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团本身任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；
R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；
R8表示氢原子或卤素原子或羟基基团；
R9表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基或杂芳基基团；
R10和R11各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R10和R11可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；以及
R12和R13各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R12和R13可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；
或其药学上可接受的盐。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则“烷基”取代基团或取代基团中的烷基部分可以是直链的或支链的。C1-C8烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。
“烯基”取代基团或取代基团中烯基部分是指具有一个或多个双键的不饱和烷基基团。C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。
“环烷基”取代基团/部分是含有例如3至8个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”取代基团/部分包含至少一个卤素原子，例如，一个、两个、三个、四个或五个卤素原子。C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基基团或部分的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
应该理解，如果R4和R5与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，则除了R4和R5所连接的氮原子，所述杂环可含有一个或多个(例如，一个或两个)其它环杂原子(例如，氮原子、氧原子或硫原子)。
然而，应当理解的是，本发明不涵盖任何不稳定的环结构或任何O-O、O-S或S-S键。如果取代基存在于环上，则它可以连接至任何合适的环原子。此类杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,4-氮杂噻烷基、氮杂环庚烷基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基部分。当R6和R7、R10和R11以及R12和R13形成4-至7-元饱和杂环时，相似的评论适用于它们。
“C6-C10芳基”基团是指衍生自含有6至10个碳原子的芳烃的基团。所述芳基基团可以是单环或多环(例如，双环)，其中两个或更多个环是稠合的，其实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。如本文中所使用，在术语“芳基”的范围内还包括其中芳环稠合至一个或多个非芳环的基团，例如茚满基和四氢萘基。芳基基团可以在任何合适的环原子处结合。
“杂芳基”或“杂芳族”基团是芳基基团，其中从1至4个环碳原子被杂原子所置换，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫。所述杂芳基或杂芳族基团可以在任何合适的环原子处(即在环系统的任何碳或杂原子处)结合。5-至10-元杂芳基或杂芳族基团的实例包括下列：
S或NH
当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为任选地被取代时，应当理解的是，所述部分或基团可以是未被取代或由指定取代基中的一个或多个所取代。应当理解的是，将选择取代基的数量和性质以避免空间上不需要的组合。
R1表示8-、9-或10-元稠合双环杂芳族基团，其任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、C1、C2或C3烷氧羰基氨基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基(环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7。
R1中的稠合双环杂芳族基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。此类杂芳族基团的实例包括喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、7-氮杂吲哚基、吲嗪基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基。
具体实施方式
在本发明的一个实施方案中，R1表示9-或10-元稠合双环杂芳族基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(如喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基和喹唑啉基)，所述杂芳族基团任选地由至少一个取代基(例如，一个，两个，三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、C1、C2或C3烷氧羰基氨基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基(环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7。
在另一个实施方案中，R1表示9-或10-元稠合双环杂芳族基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(如喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基和喹唑啉基)，所述杂芳族基团任选地由一个、两个、三个或四个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C5-C6环烷基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、C1、C2或C3烷氧羰基氨基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR4R5、C5-C6环烷基氨基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7。
在进一步的实施方案中，R1表示9-或10-元稠合双环杂芳族基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(如喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基和喹唑啉基)，所述杂芳族基团任选地由一个或多个(例如，一个或两个)卤素原子特别是氟或氯原子所取代。
在又一个实施方案中，R1表示下列部分中的任一个或选自以任何组合形式含有此类部分中的两个或更多个的组：
(i)喹喔啉-2-基，
(ii)6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基，
(iii)5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基，
(iv)1,3-苯并噻唑-2-基，
(v)5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基，
(vi)1,3-苯并噁唑-2-基，
(vii)6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基，
(viii)6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基，
(ix)喹啉-2-基，
(x)喹唑啉-2-基，
(xi)6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基，以及
(xii)5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基。
在本发明的一个实施方案中，L表示CH2或NH。
在另一个实施方案中，L表示NH。
Ra和Rb各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C1、C2或C3卤代烷基基团；
在一个实施方案中，Ra和Rb各自表示氢原子。
在另一个实施方案中，Ra和Rb中的一个表示氢原子，而Ra和Rb中的另一个表示C1烷基(即甲基)或卤代烷基(例如，三氟甲基)基团。
在本发明的一个实施方案中，X表示CHR8。
R8表示氢原子或卤素(例如，氟、氯、溴或碘)原子或羟基基团。
在一个实施方案中，R8表示氢原子或氟原子或羟基基团。
在另一个实施方案中，R8表示氢原子。
R2表示氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团。
在一个实施方案中，R2表示氢原子或甲基基团。
R3表示5-或6-元单环杂芳族基团，其任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3羟基烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧基、C2、C3或C4烯基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、-NR10R11、-C(O)NR12R13、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C3-C6环烷基氧基(环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基)、C3-C6环烷基甲基(环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基。
R3表示5-或6-元单环杂芳族基团。此R3杂芳族基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。此类5-或6-元单环杂芳族基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和四嗪基。
R3杂芳族基团可任选地由至少一个5-或6-元杂芳基基团所取代。如上下文中所使用，术语“杂芳基”基团是指总共具有5或6个环原子的单环杂芳族基团，其中一个、两个、三个或四个环原子是独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。此类杂芳基基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和四嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R3表示5-或6-元单环杂芳族基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述杂芳族基团任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3羟基烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧基、C2、C3或C4烯基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷氧羰基、-NR10R11、-C(O)NR12R13、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基氧基、C3-C5环烷基甲基或5-或6-元杂芳基基团(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述杂芳基基团任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基。
在另一个实施方案中，R3表示5-或6-元单环杂芳族基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述杂芳族基团任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧基、环丙基或5-或6-元杂芳基基团(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述杂芳基任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基。
在进一步的实施方案中，R3表示5-或6-元单环杂芳族基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述杂芳族基团任选地由一个、两个或三个(特别是一个或两个)取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧基、环丙基或5-或6-元杂芳基基团(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述杂芳基任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基。
在又一个实施方案中，R3表示6元单环杂芳族基团，其含有一个或两个环氮原子，所述杂芳族基团任选地由一个、两个、三个或四个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR10R11或未被取代的5-至6-元杂芳基基团。
在又一个实施方案中，R3表示下列部分中的任一个或选自以任何组合形式含有此类部分中的两个或更多个的组：
(i)3-氯吡啶-2-基，
(ii)3-溴吡啶-2-基，
(iii)3-甲氧基吡啶-2-基，
(iv)3-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基，
(v)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基，
(vi)3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基，
(vii)3-氟吡啶-2-基，
(viii)3-(哌啶-1-基)吡啶-2-基，
(ix)3-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基，
(x)3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基，
(xi)3-(甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基，
(xii)3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(xiii)3-乙氧基吡啶-2-基，
(xiv)3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基，
(xv)3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基，
(xvi)3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基，
(xvii)3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基，
(xviii)3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基，以及
(xix)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基。
在又一个实施方案中，当R3表示被取代的5-或6-元单环杂芳族基团时，所述取代基独立地为下列部分中的任一个，或独立地选自以任何组合形式含有此类部分中的两个或更多个的组：
(i)甲基，
(ii)三氟甲基，
(iii)甲氧基，
(iv)乙氧基，
(v)异丙氧基，
(vi)二氟甲氧基，
(vii)三氟甲氧基，
(viii)氟，
(ix)氯，
(x)溴，
(xi)三唑基(例如，1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-1-基或1,2,4-三唑-1-基)，
(xii)吡唑基(例如，吡唑-1-基)，
(xiii)噁二唑基，
(xiv)3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，
(xv)氮杂环丁基(例如，氮杂环丁烷-1-基)，
(xvi)3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，
(xvii)吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)，
(xviii)哌啶基(例如，哌啶-1-基)，
(xix)嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)，
(xx)咪唑基(例如，咪唑-1-基)，以及
(xxi)环丙基。
当R3表示被取代的6元单环杂芳族基团时，所述取代基优选连接在相对于酰胺部分-NR2C(O)-的连接点的邻位和/或间位上。
R4和R5各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基(例如，一个或两个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基和C1、C2或C3烷氧基。
在一方面，所述饱和杂环可含有单个环杂原子(为R4和R5所连接的氮原子)。
在另一方面，所述饱和杂环可含有第二环杂原子，所述环杂原子选自氮原子或氧原子。
在一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基(特别是环丙基基团)，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-或5-元饱和杂环，所述杂环任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、羟基和甲氧基。
在第二实施方案中，R4和R5各自表示氢原子。
在第三实施方案中，R4和R5各自表示C1-C3烷基基团。
在第四实施方案中，R4和R5中的一个表示氢原子，而R4和R5中的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第五实施方案中，R4和R5中的一个表示环丙基基团，而R4和R5中的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第六实施方案中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，所述氮杂环丁基或吡咯烷基环任选地由一个或两个的取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、羟基和甲氧基。
在第七实施方案中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基环，所述氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基环各自任选地由甲氧基基团所取代。
R6和R7各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基(例如，一个或两个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)和羟基。
在一方面，所述饱和杂环可含有单个环杂原子(为R6和R7所连接的氮原子)。
在另一方面，所述饱和杂环可含有第二环杂原子，所述环杂原子选自氮原子或氧原子。
在一个实施方案中，R6和R7各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基(特别是环丙基基团)，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-或5-元饱和杂环，所述杂环任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴和羟基。
在第二实施方案中，R6和R7各自表示氢原子。
在第三实施方案中，R6和R7各自表示C1-C3烷基基团。
在第四实施方案中，R6和R7中的一个表示氢原子，而R6和R7中的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第五实施方案中，R6和R7中的一个表示环丙基基团，而R6和R7中的另一个表示C1-C3烷基基团。
在第六实施方案中，R6和R7与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，所述氮杂环丁基或吡咯烷基环任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟和羟基。
R9表示C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基或杂芳基基团。
在一个实施方案中，R9表示C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或苄氧基基团。
在另一个实施方案中，R9表示C1-C2烷氧基或苄氧基基团。
R10和R11如上针对R4和R5所定义。
R12和R13如上针对R6和R7所定义。
在本发明的优选实施方案中，
R1表示9-或10-元稠合双环杂芳族基团，其任选地由至少一个卤素原子所取代；
L表示NH；
Ra表示氢原子；
Rb表示氢原子；
X表示CHR8；
R2表示氢或甲基；
R3表示5-或6-元单环杂芳族基团，其任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或5-或6-元杂芳基基团；以及
R8表示氢原子。
在另一个优选实施方案中，
R1表示9-或10-元稠合双环杂芳族基团，其任选地由至少一个卤素原子所取代；
L表示NH；
Ra表示氢原子；
Rb表示氢原子；
X表示CHR8；
R2表示氢或甲基；
R3表示吡啶基，其任选地由至少一个取代基(例如，一个或两个取代基)所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NR10R11或未被取代的5-至6-元杂芳基基团；
R8表示氢原子；以及
R10和R11与其所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和杂环，其任选地由至少一个C1-C3烷氧基基团所取代。
本发明的化合物的实例包括：
3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺；
6-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
3-氯-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(丙-2-基氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氟-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-[(喹喔啉-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(1H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
其对映异构体和上述中任一项的药学上可接受的盐。
应该注意到，以上列出的化学化合物中的每一个均表示本发明的一个特定和独立的方面。
本发明进一步提供一种用于制备如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
(i)使式(II)化合物
(其中L、X、Ra、Rb、R1和R2是如式(I)中所定义)与式(III)化合物或其盐(例如，盐酸盐)反应
其中R20表示卤素原子(例如，氯原子)或羟基基团，且R3如式(I)中所定义；或
(ii)当L表示NH或N(CH3)时，使式(IV)化合物与
(其中R25表示氢原子或甲基基团，且X、Ra、Rb、R2和R3如式(I)中所定义)与式(V)化合物R1–LG1反应，其中LG1表示离去基团(例如，卤素原子)，且R1如在式(I)中所定义；
以及然后任选地进行下列程序中的一个或多个：
●将式(I)化合物转化成式(I)的另一种化合物
●去除任何保护基团
●形成药学上可接受的盐。
可通过在溶剂(如二氯甲烷)中在碱(如三乙胺或DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)存在的情况下组合并式(II)的胺与式(III)的酰基氯来方便地进行方法(i)。或者，可使用任何已知的偶联试剂(如EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和HOAt(7-氮杂-1-羟基苯并三唑))，利用HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐)与碱(如DIPEA)，从式(II)的胺和式(III)的羧酸进行所述反应。另一种方法是在催化量的DMF的存在下利用例如草酰氯将羧酸原位激活成相应的酰基氯。
可以通过在溶剂(如DMSO、乙腈或甲苯)中且任选在碱(如DIPEA)的存在下将式(IV)化合物与式(V)化合物混合以及进行常规加热或使用微波辐照加热来方便地进行方法(ii)。
式(II)化合物(其中L表示CH2，X表示CH2，Ra和Rb各自是氢)可以根据以下方案进行制备。所述杂环溴亚甲基化合物可能是市售的，或可以通过在高温下使用例如含N-溴琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰的四氯化碳使相应的杂环甲基化合物溴化来制备。杂环溴亚甲基化合物与三苯基膦在高温下于甲苯中的反应将得到相应的溴化鏻，其在受Boc保护的环酮的存在下用碱(如正丁基锂)处理后将得到相应的烯烃。可以在催化剂如碳载钯的存在下，通过使用氢气进行氢化来还原烯烃。最终，可使用本领域技术人员已知的方法(例如酸水解)去除Boc保护基团。
式(II)化合物(其中L表示氧原子)可通过使式(VI)化合物
(其中X、Ra、Rb和R2如式(II)中所定义)与如上所定义的式(V)化合物在碱(如氢化钠)的存在下反应进行制备。
式(II)化合物(其中L表示NH或N(CH3))可通过使式(VII)化合物
(其中LG2表示保护基团如叔丁氧基羰基基团，且X、Ra、Rb、R2和R25如上式(IV)中所定义)与如上所定义的式(V)化合物发生反应进行制备。
式(II)化合物(其中X表示NC(O)R9)可通过使式(VIII)化合物酰化来进行制备，
其中L、Ra、Rb、R1和R2如式(II)中所定义，所述酰化使用式(IX)R9C(O)-LG3的酰化剂，其中LG3表示离去基团(例如，卤素原子)，R9如式(I)中所定义。
式(IV)化合物可通过使式(VII)化合物与式(III)化合物发生反应，随后通过使用例如酸(如盐酸)进行酸处理以去除保护基团(LG2)来进行制备。
式(IV)化合物(其中X表示NC(O)R9)可通过用如上所定义的式(IX)的酰化剂使式(X)化合物的酰化来进行制备，
其中Ra、Rb、R2、R3和R25是如式(IV)中所定义。
式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物是市售的，在文献中众所周知的或可使用已知技术进行制备。
本领域的技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团如苯酚、羟基或氨基基团可能需要由保护基团来保护。因此，式(I)化合物的制备可在适当的阶段包括引入和/或去除一个或多个保护基团。
官能团的保护和去保护描述于‘Protective Groups in Organic Chemistry’，J.W.F.，McOmie编，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，如甲酸盐、半甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、糖精(例如，单糖精)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(羟萘甲酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本发明的一方面，式(I)化合物可具有一个或多个放射性标记。此类放射性标记可通过使用在式(I)化合物合成中使用放射性标记的试剂来引入，或者可通过使式(I)化合物与能够结合放射性金属原子的螯合部分偶联来引入。所述化合物的此类放射性标记形式可用于例如诊断成像研究。
除非另有说明，本文指定的任何原子也可以是所述原子的同位素。例如，术语“氢”涵盖1H、2H和3H。类似地，应将碳原子理解为包括12C、13C和14C，应将氮原子理解为包括14N和15N，且应将氧原子理解为包括16O、17O和18O。
在本发明的进一步方面，式(I)化合物可以是同位素标记的。如本文中所使用，“同位素标记”化合物是其中在分子内特定的原子位置上的特定核素的丰度增加至高于它自然存在的水平的化合物。
式(I)化合物及其盐可以呈水合物或溶剂化物的形式，其形成本发明的一个方面。此类溶剂化物可以由常用的有机溶剂形成，所述有机溶剂包括但不限于醇溶剂，例如，甲醇、乙醇或异丙醇。
如果式(I)化合物能够以立体异构体形式存在，那么应该理解的是，本发明涵盖使用式(I)化合物的全部几何异构体和旋光异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)。使用互变异构体及其混合物也形成本发明的一个方面。对映异构体纯的形式特别需要的。
式(I)化合物及其盐可以是非晶型或多晶型的形式或这些中任何的混合物，其各自形成本发明的一个方面。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有作为药物，特别是作为阿立新受体拮抗剂的活性，且可用于治疗精神分裂症和其它精神障碍(例如，精神障碍、精神病或分裂情感障碍)；痴呆症和其它认知障碍；焦虑障碍(例如，泛化性焦虑障碍、创伤后应激障碍、恐慌性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、恐怖症包括广场恐怖症、强迫性障碍、拔毛发癖或身体变形障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍、重度抑郁障碍、双相性精神障碍包括I型和II型双相性精神障碍、双相性狂躁、双相性抑郁)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片制剂、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖)；睡眠障碍(例如，快动眼睡眠障碍)；通常在婴儿、儿童或青少年中首次诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍、Rett综合症、脆性X染色体综合症、阿斯伯格综合症(Asperger syndrome)和破坏性行为障碍)；不宁腿综合症；疼痛(例如，神经性疼痛包括化疗引发的疼痛或偏头疼)；以及神经退行性障碍(例如帕金森氏病(Parkinson’sdisease)或阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease))。
因此，本发明提供用于治疗，特别是用于治疗进展或症状与阿立新受体活性有关的病症的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用来治疗进展或症状与阿立新受体活性有关的病症的药物的用途。
在本说明书的上下文中，除非有相反的具体说明，否则术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上”应作相应的解释。
预期预防与治疗先前发作过所讨论的障碍或病症或另外被认为患有所讨论的障碍或病症的风险增加的人特别相关。具有发展成特定障碍或病症的风险的人一般包括那些具有所述障碍或病症的家族史的人或那些已经通过遗传试验或筛查被确定为特别易于发展成所述障碍或病症的人或那些处在所述障碍的前驱期的人。
具体地说，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗精神分裂症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍(例如发声或幻觉)、认知障碍(如痴呆和学习受损)、焦虑障碍(如创伤后应激障碍或恐慌性障碍)或成瘾的阳性症状。
本发明还提供了治疗与以下各项相关的至少一个症状或病症的方法：精神分裂症和其它精神障碍(例如，精神障碍、精神病或分裂情感障碍)；痴呆症和其它认知障碍；焦虑障碍(例如，泛化性焦虑障碍、创伤后应激障碍、恐慌性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、恐怖症包括广场恐怖症、强迫性障碍、拔毛发癖或身体变形障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍、重度抑郁障碍、双相性精神障碍包括I型和II型双相性精神障碍、双相性狂躁、双相性抑郁)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片制剂、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖)；睡眠障碍(例如，快动眼睡眠障碍)；通常在婴儿、儿童或青少年中首次诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍、Rett综合症、脆性X染色体综合症、阿斯伯格综合症和破坏性行为障碍)；不宁腿综合症；疼痛(例如，神经性疼痛包括化疗引发的疼痛或偏头疼)；以及神经退行性障碍(例如帕金森氏病或阿尔茨海默氏病)，所述方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
此类症状和病症包括但不限于：焦虑、激动、敌意、恐慌、进食障碍、情感症状、情绪症状、通常与精神病和神经退行性障碍相关联的阴性和阳性精神病症状。
对于上述治疗用途，施用剂量当然将会随着所使用的化合物、施用方式、所需的治疗和适应症而变化。例如，如果被吸入，则本发明化合物的日剂量的范围可以为0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)。或者，如果所述化合物是口服施用，则本发明化合物的日剂量的范围可以为0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)。
式(I)化合物和其药学上可接受盐可以单独使用，但一般将以药物组合物的形式施用，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
因此，本发明进一步提供药物组合物，其包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，它们与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
本发明还进一步提供了制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceutics-TheScience of Dosage Form Design”,M.E.Aulton,Churchill livingstone,1988中。
可用在本发明的药物组合物中的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是在药物制剂领域中常用的那些，且其包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以通过口服、肠胃外、吸入喷雾、直肠、鼻腔、颊部、阴道或经由植入药库施用。优选口服施用。本发明的药物组合物可包含任何常规的无毒药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如本文所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以以无菌注射制剂，例如无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液的形式存在。所述悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(如例如Tween80)和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇溶液。可采用的可接受的稀释剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样地，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙烯变型)也可用于此用途。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、水性悬浮液和溶液。根据药物制剂领域熟知的技术制备这些剂型。对于口服用片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常，还可加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。可通过将活性成分和合适的无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中融化以释放出活性成分。此类材料包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻用气雾剂或吸入剂来施用。此类组合物根据药物制剂领域所熟知的技术进行制备，且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的稀释促进剂、氟碳化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂来制备成盐水溶液。
取决于施用方式，所述药物组合物将优选包含从0.05至99％w(重量百分比)，更优选从0.05至80％w，更加优选从0.10至70％w，甚至更优选从0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比均基于总组合物。
本发明的化合物(即，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)还可以与用于治疗以上病症的其它化合物组合施用。
因此，本发明进一步涉及组合治疗，其中本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与用于治疗前文所述的一种或多种病症的另外一种或多种治疗剂一起施用。此类治疗剂可选自下列：
(i)抗抑郁药，如(例如)阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、度洛西汀、百忧解(elzasonan)、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉吡隆、丙咪嗪、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、瑞波西汀、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林、西布曲明、噻奈普汀、硫代尼索西汀、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、三甲咪唑嗪、文拉法辛、沃替西汀(vortioxetine)和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(ii)抗精神药物，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯并异唑(benzisoxidil)、联苯芦诺、布瑞帕唑(brexpiprazole)、卡马西平、卡利拉嗪(cariprazine)、氯氮平、氯丙嗪、脱苯扎平、双丙戊酸、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、lurasidone、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、派拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特、普鲁氯哌嗪、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪、三氟拉嗪、三甲氧苯酰吗啉、丙戊酸盐、丙戊酸、吡嗪哌酯、佐替平、佐罗拉平(zicronapine)、齐拉西酮和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(iii)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮、氮哌酮类、苯并二氮杂、巴比妥类和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物。抗焦虑药的实例包括阿地唑仑、阿普唑仑、巴利西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate)、利眠宁、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟拉西泮、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮、氯甲西泮、氨甲丙二酯、咪达唑仑、硝基安定、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、甲氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮、三唑仑、乌达西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)；和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(iv)抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴喷丁，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物。
(v)阿尔兹海默氏病治疗，包括例如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚胺、雷斯替明、他克林和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(vi)帕金森病治疗，包括例如左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索、单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂如得普尼林、司来吉兰和雷沙吉兰、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如恩他卡朋或托卡朋、腺苷A-2抑制剂、多巴胺再吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂和多巴胺激动剂和神经元氧化氮合酶抑制剂，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(vii)偏头痛治疗，包括例如阿莫曲坦、金刚胺、肉毒毒素A、溴麦角环肽、布他比妥、卡麦角林、氯醛比林、二氢麦角胺、依来曲普坦、夫罗曲普坦、麦角乙脲、那拉曲坦、硫丙麦角林、普拉克索、利扎曲坦、罗匹尼洛、舒马曲坦、托吡酯、佐米曲坦和左米曲坦(zomitriptan)，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(viii)中风治疗，包括例如阿昔单抗、活化酶、胞磷胆碱、去氨普酶(desmoteplase)，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(ix)尿失禁治疗，包括例如达菲那新(darafenacin)、度洛西汀、黄酮哌酯(faivoxate)、米拉贝隆(mirabegron)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、素立芬新和托特罗定，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(x)神经性疼痛治疗包括例如辣椒素、加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)和普加巴林，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(xi)伤害性疼痛治疗，如(例如)赛来考昔(cefecoxib)、艾托考昔、鲁米考昔(lumiracoxib)、罗非考昔、伐地考昔、双氯芬酸、氯索洛芬、萘普生和对乙酰氨基酚，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(xii)失眠治疗，包括例如阿洛巴比妥、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲(capuride)、氯醛、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、代克拉莫(dexclamol)、氯乙基戊烯炔醇、右佐匹克隆、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、lorediplon、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯比妥(mephobarbital)、安眠酮、氟咪胺(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、拉米替隆(ralmeteon)、洛利米特(roletamide)、舒沃沙特(suvorexant)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥、扎来普隆和唑吡坦、佐匹克隆和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(xiii)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸和维拉帕米，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(xiv)5HT1B配体，如(例如)在WO 99/05134和WO 02/08212中所公开的化合物；
(xv)mGluR2激动剂；
(xvi)α7烟碱样激动剂，如(例如)在WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616和WO 2004/019947中所公开的化合物；
(xvii)趋化因子受体CCR1抑制剂；以及
(xviii)δ阿片样激动剂，如(例如)在WO 97/23466和WO 02/094794中所公开的化合物。
此类组合产品采用在本文所描述的剂量范围内的本发明化合物，以及在批准剂量范围内和/或诸如公开参考文献中所描述的剂量的其它药物活性剂。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与选自卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和锂的一种或多种药剂的组合(例如，用于治疗精神分裂症、认知障碍或疼痛)。
本发明还提供了药物产品，其以组合形式包括第一活性成分(其是如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的制剂，以及第二活性成分(其是卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)的制剂，这些制剂用于在治疗中同时、相继或单独使用。
在另一方面，本发明提供试剂盒，其包括第一活性成分(其是如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的制剂，以及第二活性成分(其是卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)的制剂，以及用于将所述制剂同时、相继或单独施用给有需要的患者的使用说明书。
现通过参考下列说明性实施例进一步解释本发明。
由以下一般方案和后面的制备实施例来说明用于合成本发明的化合物的方法。在制备这些化合物中所使用的原料和试剂可从商业供应商获得。这些一般方案仅仅说明可以合成本发明的化合物的方法，且可对这些方案进行各种修改并且已参考本公开内容的本领域技术人员将了解所述修改。
以400MHz记录核磁共振(NMR)谱；以每百万份的份数报告化学位移(δ)。使用装配有5mm BBFO探针或DUL探针的Bruker 400Avance仪器记录光谱。除非另有说明，否则由Bruker TopSpin 2.1软件进行仪器控制。
使用具有UV(光电二极管阵列)检测的UPLC在广泛的波长范围内(通常为220-450nm)评估纯度，所述评估使用在50或60℃下操作的装配有Acquity UPLC BEH或HSS C18柱(2.1mm内径x50mm长)的Waters Acquity UPLC系统。流动相通常由与含有0.05％甲酸或0.025％氨的水混合的乙腈或甲醇组成。
除非另有说明，否则用使用大气压电离的Waters SQD单四极质谱仪记录质谱。
使用在二氧化硅或氧化铝上进行的正相色谱法或通过反相色谱方法纯化化合物，其使用Biotage或Iso1ute KPNH柱体、SCX柱体和SCX-2固相萃取柱体。
使用Agilent Technologies 1100系列系统或Waters自动纯化系统以20mL/min进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，所述Waters自动纯化系统通常使用Waters 19mm id x100mm或19mm id x 250mm C18柱如XBridge或SunFire 5μm材料。除非另有说明，否则流动相通常由与含有0.1％甲酸或0.1％氨的水混合的乙腈或甲醇组成。
在以下的描述中，“室温”代表20℃至25℃范围内的温度。
在具体的实施例中所用的缩写具有以下含义：
Aza-HOBt(HOAt)＝7-氮杂-1-羟基苯并三唑
Boc＝叔丁氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳
化二亚胺
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
鎓3-氧化六氟磷酸盐
Herrmanns催化剂＝反式-双(乙酸根)双[邻-(二-邻-甲
苯基膦基)苄基]二钯(II)
RuPhos-Palladacycle＝氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙
氧基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙
基苯基)]钯(II)，甲基-叔丁基醚加
合物
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四
甲基脲四氟硼酸盐
THF＝四氢呋喃
1.中间体
中间体1：(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
向微波小瓶中装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；1.00g,4.99mmol)和2-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑(CAS号399-74-6；1.03g,5.49mmol)于无水DMSO(15ml)中的溶液。加入DIPEA(2.62ml,14.98mmol)，并将小瓶用氮气冲洗并密封。使反应混合物在140℃下经受微波辐照1.5小时，且冷却后，将其溶解在乙酸乙酯中，并用HCl(0.5M)、水和盐水洗涤。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到Boc-保护的中间体，将其溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，然后加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,4ml,16.00mmol)。将所述反应物在室温下搅拌2小时并真空浓缩以得到标题化合物。
MS ES+:252
中间体2：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-(3-甲氧基吡啶-2-酰氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
将3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS号16478-52-7；0.84g,5.49mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；1.00g,4.99mmol)、HATU(2.85g,7.49mmol)和三乙胺(2.09ml,14.98mmol)于无水DMF(16.6ml)中的溶液在室温下搅拌17小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
MS ES+:336
步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
将N-[(1S,2S)-2-(3-甲氧基吡啶-2-酰氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(880mg,2.62mmol)溶解在HCl的1,4二噁烷溶液(4M,4ml,16.00mmol)中，并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤并将所得固体在乙酸乙酯/甲醇(10:1)中超声处理，然后再次过滤。干燥得到首批标题化合物。将来自两次过滤的母液合并，浓缩并用甲苯随后乙腈共沸蒸馏。将溶剂真空蒸发以得到第二批标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.59-1.79(m,4H),2.01-2.14(m,2H),3.43-3.51(m,1H),3.90(s,3H),4.15-4.30(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.76-7.83(m,1H),8.21-8.36(m,3H),8.71-8.78(m,1H)
MS ES+:236
中间体3：(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-N-甲基-环戊烷-1,2-二胺
步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
向微波小瓶中装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；1.0g,4.99mmol)和2-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑(CAS号399-74-6；1.03g,5.49mmol)的无水DMSO(16ml)溶液。加入DIPEA(2.62ml,14.98mmol)，将小瓶用氮气冲洗并密封。使反应混合物在140℃下经受微波辐照1.5小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/二乙醚)纯化以得到标题化合物。
MS ES+:352
步骤(ii)：(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-N-甲基-环戊烷-1,2-二胺
将N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.43mmol)溶解在无水THF(1.4ml)溶液中。向其滴加氢化铝锂于THF(1M,0.64ml,0.64mmol)中的溶液并将反应混合物在60℃下加热3小时。将反应物通过加入十水硫酸钠猝灭并过滤。将有机物真空浓缩并将粗物质通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
MS ES+:266
中间体4：2-氯-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶
向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(CAS号731002-60-1；1.00g,5.06mmol)于无水DMF(10ml)中的溶液加入碳酸钾(0.84g,6.07mmol)和甲基碘(0.38ml,6.07mmol)。将反应物在室温下搅拌72小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.00(s,3H),7.74-7.83(m,1H),7.91-8.01(m,1H)
中间体5：3-乙氧基吡啶-2-羧酸盐酸盐
步骤(i)：3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯
向3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(CAS号62733-99-7；1.00g,6.53mmol)于无水DMF(22ml)中的溶液中加入碳酸钾(1.08g,7.84mmol)和碘乙烷(1.22g,7.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t,J＝7.07Hz,3H),3.84(s,3H),4.14(q,J＝7.07Hz,2H),7.47-7.56(m,1H),7.60-7.67(m,1H),8.12-8.20(m,1H)
步骤(ii)：3-乙氧基吡啶-2-羧酸
将3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯(1.18g,6.53mmol)和NaOH(2M,16.3ml,32.6mmol)于THF(22ml)中的溶液在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩并使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层酸化至pH 5，并用乙酸乙酯萃取。将水溶液中剩余的产物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.34(m,3H),3.91-4.06(m,2H),6.98-7.11(m,1H),7.16-7.28(m,1H),7.82-7.94(m,1H)
MS ES+:168
中间体6：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
向3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(CAS号62733-99-7；500mg,3.27mmol)于无水DMF(11ml)中的溶液中加入2-氯-2,2-二氟乙酸、钠(802mg,5.22mmol)和碳酸钾(812mg,5.88mmol)。将反应混合物密封并在70℃下搅拌17小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
MS ES+:204
中间体7：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸钠
向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体6；200mg,0.99mmol)于THF(3.2ml)中的溶液中加入NaOH(2M,517μl,1.034mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后向其进一步加入NaOH(2M,100μl,0.20mmol)，并将反应物在室温下再搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.02-7.45(m,2H),7.46-7.55(m,1H),8.22-8.33(m,1H)
MS ES+:190
中间体8：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸
向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体6；221mg,1.09mmol)于THF(1.5ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入氢氧化锂(78mg,3.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时然后真空浓缩。将残留物用HCl(水溶液，2M)酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.06-7.50(m,1H),7.59-7.69(m,1H),7.77-7.88(m,1H),8.44-8.56(m,1H)
MS ES+:190
中间体9：(1S,2S)-1-N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
向微波小瓶内装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；500mg,2.50mmol)、2,6-二氯-1,3-苯并噻唑(CAS号3622-23-9；560mg,2.75mmol)和DIPEA(1308μl,7.49mmol)的无水DMSO溶液(8.3ml)。使反应混合物在140℃下经受微波辐照2小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化。然后将所得固体在室温下在HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,6ml)和甲醇(6ml)中搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，用甲苯共沸以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59-1.84(m,4H),2.03-2.25(m,2H),3.40-3.51(m,1H),4.13-4.27(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.80-7.91(m,1H),8.22-8.33(m,2H),8.68-8.82(m,1H)
MS ES+:268
中间体10：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸
步骤(i)：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲腈
向微波小瓶内加入3-溴吡啶-2-甲腈(CAS号55758-02-6；500mg,2.73mmol)、2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；377mg,5.46mmol)、反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(78mg,0.55mmol)、三氟甲磺酸铜(I)苯络合物(70mg,0.14mmol)、碳酸铯(1.78g,5.46mmol)和DMF(5ml)。将混合物脱气，并在120℃下经受微波辐照45分钟。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94-8.02(m,1H),8.37(s,2H),8.55-8.62(m,1H),8.78-8.86(m,1H)
步骤(ii)：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸
向3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲腈(250mg,1.46mmol)于乙醇(2ml)和水(2.5ml)中的溶液中加入NaOH(8M,0.91ml,7.30mmol)。将反应混合物加热至100℃，保持15小时，然后真空浓缩以得到标题化合物的钠盐。将粗物质用HCl(2M)酸化至pH 4，然后通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.1％甲酸)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.67-7.83(m,1H),8.19(s,2H),8.28-8.41(m,1H),8.65-8.75(m,1H),13.54(br.s.,1H)
中间体11：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-[2-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基]-环戊基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4,150mg,0.75mmol)、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸(中间体8；177mg,0.94mmol)、EDC(161mg,0.840mmol)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(101mg,0.750mmol)于DMF(6ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-80％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.41(s,9H),1.45-1.69(m,2H),1.75-1.90(m,2H),2.15-2.32(m,2H),3.78-3.93(m,1H),4.02-4.18(m,1H),4.89-5.03(m,1H),6.64-7.11(m,1H),7.47-7.60(m,1H),7.66-7.76(m,1H).,8.08-8.24(m,1H),8.49-8.57(m,1H)
MS ES+:371
步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
将N-[(1S,2S)-2-[2-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(221mg,0.60mmol)和HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,1.5ml,6.00mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。将二乙醚加入到所述反应混合物中，并将所得固体过滤以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.83(m,4H),1.99-2.14(m,2H),3.42-3.53(m,1H),4.19-4.38(m,1H),7.01-7.49(m,1H),7.61-7.72(m,1H),7.76-7.88(m,1H),8.16-8.31(m,2H),8.48-8.61(m,1H).,8.83-8.96(m,1H)
MS ES+:271
中间体12：2-(喹啉-2-基甲基)环戊-1-胺盐酸盐
步骤(i)：2-(溴甲基)喹啉
向2-甲基喹啉(CAS号91-63-4；40g,279mmol)于四氯化碳(700ml)中的溶液中加入过氧化苯甲酰(1.69g,6.99mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(CAS号128-08-5；59.74g,335mmol)，并将所得混合物加热至回流18小时。将反应混合物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，用DCM洗涤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm 4.74(s,2H),7.58-7.61(m,2H),7.74-7.78(m,1H),7.83-7.85(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.19-8.21(m,1H)
步骤(ii)：溴化三苯基(喹啉-2-基甲基)膦
向2-(溴甲基)喹啉(25g,112mmol)于甲苯(500ml)中的溶液中加入三苯基膦(35g,135mmol)，并将所得混合物加热至回流16小时，然后真空浓缩。将粗物质通过用二乙醚研磨以得到标题化合物。
1H NMR(DCM-d6)δppm 5.74-5.78(m,2H),7.50-7.58(m,1H),7.60-7.69(m,2H),7.70-7.74(m,7H),7.82-7.95(m,10H),8.34-8.36(m,1H)
步骤(iii)：溴化N-[(2-(E)-2(喹啉-2-基亚甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向溴化三苯基(喹啉-2-基甲基)膦(40g,82.47mmol)于THF(400ml)的混悬液中加入正丁基锂(23％,45.56ml,164.9mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入2-氧代环戊基氨基甲酸叔丁酯(CAS号477585-30-1；16.41g,82.47mmol)于THF(50ml)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌14小时，之后用饱和氯化铵溶液(水溶液，50ml)猝灭。然后将所得混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
MS ES+:325
步骤(iv)：N-[(2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(2-(E)-2(喹啉-2-基亚甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(15g,46.3mmol)于甲醇(60ml)中的溶液中加入碳载钯(2.0g)，并将所得反应物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
MS ES+:327
步骤(v)：2-(喹啉-2-基甲基)环戊-1-胺盐酸盐
在0℃下，向N-[(2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(14g,4.28mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(12％，20ml)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-2％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物的顺式-和反式-异构体。
异构体1外消旋
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.70(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.94-2.02(m,1H),2.61-2.68(m,1H),3.17-3.25(m,2H),3.46-3.60(m,1H),3.63-3.70(m,1H),7.82-7.89(m,1H),7.90-7.96(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.20-8.45(m,5H),8.85-9.01(br.s,1H)
MS ES+:228
异构体2外消旋
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.50(m,1H),1.60-1.72(m,3H),1.72-1.83(m,1H),2.02-2.15(m,1H),3.14-3.25(m,1H),3.32-3.44(m,1H),3.60-3.90(m,1H),7.81-8.01(m,2H),8.02-8.12(m,1H),8.23-8.49(m,5H),8.85-9.05(br.s,1H)
MS ES+:228
中间体13：3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸
步骤(i)：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇
向2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(CAS号42097-42-7；1.00g,7.19mmol)于DMF(10ml)中的溶液中加入碘乙烷(0.69ml,8.62mmol)和碳酸钾(4.97g,35.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后使其在二乙醚和水之间分配。将有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DM-d6)δppm 1.39-1.51(m,3H),2.55(s,3H),4.02-4.14(m,2H),4.71(s,2H),7.06-7.13(m,1H),7.14-7.20(m,1H)
步骤(ii)：3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸
向(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇于水(780μl)中的悬浮液加入氢氧化钾(57mg,1.02mmol)和KMnO4(297mg,1.881mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物酸化至pH 4，用甲醇稀释，通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤并真空浓缩以除去任何挥发物。将剩余的水层用DCM洗涤，然后真空浓缩。将水加入以形成悬浮液。滤出固体，并将滤液调节以得到pH 4，并用DCM萃取。将有机物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DM-d2)δppm 1.46-1.58(m,3H),2.59(s,3H),4.15-4.33(m,2H),7.40-7.54(m,2H)
2.实施例
实施例1：3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；1.00g,3.47mmol)于无水DCM(11.6ml)中的溶液中加入3-溴吡啶-2-羧酸(CAS号30683-23-9；0.84g,4.17mmol)、HATU(1.98g,5.21mmol)和DIPEA(1.82ml,10.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.61(m,2H),1.70-1.83(m,2H),2.06-2.20(m,2H),4.15-4.28(m,2H),7.00-7.07(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.10-8.14(m,1H),8.16-8.20(m,1H),8.51-8.55(m,1H),8.78-8.88(m,1H)
MS ES+:436/437
实施例2：6-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；343mg,1.19mmol)于无水DCM(4ml)和THF(2ml)中的溶液中加入6-溴-3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS号1256810-26-0；349mg,1.50mmol)、HATU(680mg,1.79mmol)和三乙胺(498μl,3.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.50-1.72(m,2H),1.69-1.78(m,2H),2.05-2.18(m,2H),3.72(s,3H),4.14-4.25(m,2H),6.99-7.08(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.50-7.69(m,3H),8.13-8.21(m,1H),8.54-8.62(m,1H)
MS ES+:466/468
实施例3：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；250mg,0.87mmol)、3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS号16478-52-7；160mg,1.04mmol)和三乙胺(363μl,2.61mmol)于DMF(3ml)中的溶液中加入HATU(495mg,1.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用HCl(1M,20ml)萃取。将所得水层真空浓缩，用NaOH(2M)碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，20-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.61(m,2H),1.65-1.79(m,2H),2.27-2.20(m,2H),3.73(s,3H),4.13-4.27(m,2H),7.00-7.08(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.56-7.61(m,1H),8.09-8.11(m,1H),8.13-8.16(m,1H),8.52-8.58(m,1H)
MS ES+:387
实施例4：3-氯-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；50mg,0.17mmol)、3-氯吡啶-2-羧酸(CAS号57266-69-0；41mg,0.26mmol)和三乙胺(0.073ml,0.52mmol)于DCM(2ml)中的溶液中加入HATU(99mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(MeOH-d6)δppm 1.65-1.80(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.14-2.26(m,2H),4.14-4.24(m,2H),6.93-7.01(m,1H),7.25-7.40(m,2H),7.43-7.48(m,1H),7.88-7.94(m,1H),8.46-8.49(m,1H)。
MS ES+:391
实施例5：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-N-甲基-环戊烷-1,2-二胺(中间体3；50mg,0.17mmol)、3-甲氧基吡啶-2-羧酸(CAS号16478-52-7；30mg,0.20mmol)和三乙胺(0.069ml,0.50mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入HATU(94mg,0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后使其在DCM和水之间分配。将有机物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-2.18(m,6H),2.63-2.99(m,3H),3.47-3.66(m,3H),3.70-4.89(m,2H),6.97-8.17(m,7H)
MS ES+:401
实施例6：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶装入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺(实施例1；900mg,2.07mmol)、2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；286mg,4.13mmol)、碳酸铯(1347mg,4.13mmol)、碘化亚铜(I)(20mg,0.10mmol)和反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(59mg,0.41mmol)的DMF(7ml)溶液。使反应混合物在120℃下经受微波辐照1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化，使所得固体从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.55(m,2H),1.64-1.73(m,2H),1.96-2.15(m,2H),3.99-4.08(m,1H),4.16-4.26(m,1H),7.01-7.08(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.75-7.78(m,2H),7.81(s,1H),8.86-8.88(m,1H),9.05-9.09(m,1H)
MS ES+:424
实施例7：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(中间体2；75mg,0.28mmol)和DIPEA(0.15ml,0.83mmol)于DMSO(1ml)中的溶液中加入2-氯-6-氟-1,3-苯并噁唑(CAS号153403-53-3；57mg,0.33mmol)并使反应混合物在140℃下经受微波辐照2小时。使反应混合物在DCM和水之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(DCM-d2)δppm 1.66-1.82(m,2H),1.86-1.94(m,2H),2.21-2.32(m,1H),2.46-2.58(m,1H),3.91(s,3H),3.91-3.99(m,1H),4.35-4.45(m,1H),6.55-6.66(m,1H),6.85-6.93(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.45-7.56(m,2H),8.08-8.19(m,1H),8.15-8.23(m,1H)
MS ES+:371
实施例8：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；100mg,0.35mmol)于无水DCM(1.2ml)中的浆液中加入3-异丙氧基吡啶-2-羧酸(CAS号317334-97-7；70mg,0.39mmol)、HATU(198mg,0.52mmol)和三乙胺(145μl,1.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后使其在DCM和饱和碳酸钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.15-1.21(m,6H),1.51-1.65(m,2H),1.68-1.78(m,2H),2.15-2.21(m,2H),4.14-4.23(m,2H),4.53-4.68(m,1H),6.95-7.08(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.58-7.61(m,1H),8.08-8.12(m,1H),8.16-8.19(m,1H),8.43-8.48(m,1H)
MS ES+:415
实施例9：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入6-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(实施例2；80mg,0.17mmol)、甲基硼酸(21mg,0.35mmol)、碳酸钾(95mg,0.69mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.017mmol)、1,4-二噁烷(500μl)和水(115μl)。将反应物密封、抽空并用氮气吹扫，并使其在100℃下经受微波辐照1小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后将有机物用水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.56-1.71(m,2H),1.69-1.78(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.38(s,3H),3.69(s,3H),4.12-4.28(m,2H),6.99-7.08(m,1H),7.23-7.35(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.15-8.19(m,1H),8.43-8.46(m,1H)
MS HS+:401
实施例10：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺(实施例1；100mg,0.23mmol)、1H-吡唑(CAS号288-13-1；31mg,0.46mmol)、碳酸铯(150mg,0.46mmol)、碘化亚铜(I)(2mg,0.010mmol)和反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(2mg,0.013mmol)的DMF(780μl)溶液。使反应混合物在120℃下经受微波辐照1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.46-1.80(m,2H),1.82-2.01(m,2H),2.19-2.50(m,1H),4.05-4.21(m,1H),4.23-4.40(m,1H),6.23-6.40(m,1H),6.40-6.51(m,1H),7.52-7.63(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.74-7.82(m,1H),7.87-7.93(m,1H),7.94-8.01(m,1H),8.03-8.13(m,1H),8.28-8.33(m,1H),8.54-8.64(m,1H)
MS ES+:423
实施例11：3-氟-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；50mg,0.17mmol)、3-氟吡啶-2-羧酸(CAS号152126-31-3；37mg,0.26mmol)和三乙胺(0.073ml,0.52mmol)于DCM(2ml)中的溶液中加入HATU(99mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后使其在DCM和水之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.67(m,2H),1.68-1.82(m,2H),2.05-2.25(m,2H),4.09-4.23(m,1H),4.25-4.38(m,1H),6.98-7.10(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.75-7.89(m,3H),8.14-8.26(m,1H),8.38-8.49(m,1H),8.94-9.06(m,1H)
MS ES+:375
实施例12：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺
将3-(哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸(CAS号898289-01-5；59mg,0.29mmol)、(1S,2S)-1-N-[6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；75mg,0.26mmol)、EDC(75mg,0.392mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(53mg,0.390mmol)和三乙胺(0.11ml,0.78mmol)于无水DCM(1ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.54-1.67(m,2H),1.69-1.85(m,6H),1.87-2.04(m,2H),2.21-2.40(m,1H),2.49-2.65(m,1H),2.92-3.11(m,4H),3.93-4.11(m,1H),4.34-4.52(m,1H),6.90-7.09(m,1H),7.24-7.45(m,3H),7.46-7.56(m,1H),8.17-8.34(m,1H)
MS ES+:440
实施例13：3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺(实施例1；200mg,0.46mmol)、氮杂环丁烷(CAS号503-29-7；393mg,6.89mmol)、RuPhos-Palladacycle(4mg,5.48μmol)、叔丁醇钠(88mg,0.92mmol)和二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯基]-2-基)膦(7mg,0.015mmol)的THF(1.5ml)溶液。使反应混合物在100℃下经受微波辐照1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水然后用盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.68-1.83(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.21-2.38(m,3H),2.44-2.56(m,1H),3.89-4.10(m,5H),4.27-4.40(m,1H),6.87-6.94(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.22-7.29(m,2H),7.29-7.35(m,3H),7.38-7.46(m,1H),7.86-7.92(m,1H),7.93-8.04(m,1H)
MS ES+:412
实施例14：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺(实施例1；200mg,0.46mmol)、RuPhos-Palladacycle(4mg,5.48μmol)、叔丁醇钠(88mg,0.92mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1’-联苯基]-2-基)膦(7mg,0.015mmol)和吡咯烷(CAS号123-75-1；490mg,6.89mmol)的THF(1.5ml)溶液。使反应混合物在100℃下经受微波辐照1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水然后用盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.71-2.04(m,8H),2.25-2.39(m,1H),2.41-2.55(m,1H),3.15-3.27(m,2H),3.28-3.42(m,2H),3.98-4.11(m,1H),4.29-4.42(m,1H),7.02-7.11(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.86-7.92(m,1H)
MS ES+:426
实施例15：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺(实施例1；200mg,0.46mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷(CAS号110925-17-2；600mg,6.89mmol)、RuPhos-Pal ladacycle(4mg,5.48μmol)、叔丁醇钠(530mg,5.51mmol)、二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯基]-2-基)膦(7mg,0.015mmol)和THF(1.5ml)。使反应混合物在100℃下经受微波辐照1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水然后用盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.68-1.83(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.22-2.37(m,1H),2.45-2.59(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.94-4.05(m,1H),4.12-4.41(m,5H),6.85-6.95(m,1H),6.98-7.07(m,1H),7.21-7.36(m,2H),7.38-7.47(m,1H),7.88-7.95(m,1H),7.98-8.06(m,1H)
MS ES+:442
实施例16：3-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-[(喹喔啉-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(中间体2；75mg,0.28mmol)和DIPEA(0,15ml,0.83mmol)的DMSO(1.0ml)溶液。加入2-氯喹喔啉(CAS号1448-87-9；54mg,0.33mmol)，并使反应混合物在140℃下经受微波辐照2小时。使反应混合物在DCM和水之间分配然后将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％甲醇/DCM)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.66-1.83(m,2H),1.88-2.03(m,2H),2.31-2.44(m,1H),2.48-2.61(m,1H),3.85(s,3H),4.27-4.44(m,2H),6.02-6.17(m,1H),7.29-7.43(m,3H),7.49-7.59(m,1H),7.60-7.69(m,1H),7.78-7.88(m,1H),8.06-8.16(m,1H),8.20-8.29(m,1H),8.34-8.45(m,1H)
MS ES+:364
实施例17：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；952mg,3.31mmol)、六羰基钼(437mg,1.65mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(29mg,0.10mmol)、2-氯-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(中间体4；700mg,3.31mmol)、Herrmanns催化剂(31mg,0.033mmol)和DBU(0.83ml,5.53mmol)的无水1,4-二噁烷(13ml)溶液。使反应混合物在125℃下经受微波辐照1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.64(m,2H),1.68-1.81(m,2H),2.04-2.22(m,2H),3.78(s,3H),4.12-4.27(m,2H),6.97-7.09(m,1H),7.24-7.35(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.88-7.99(m,1H),8.13-8.25(m,1H),8.56-8.71(m,1H)
MS ES+:455
实施例18：3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；100mg,0.35mmol)于无水DCM(1.2ml)中的浆液中加入3-乙氧基吡啶-2-羧酸盐酸盐(中间体5,78mg,0.38mmol)、HATU(198mg,0.52mmol)和三乙胺(145μl,1.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.43-1.55(m,3H),1.64-1.77(m,2H),1.86-1.98(m,2H),2.23-2.36(m,1H),2.45-2.60(m,1H),3.96-4.09(m,1H),4.10-4.23(m,2H),4.31-4.48(m,1H),6.94-7.07(m,1H),7.24-7.33(m,1H),7.35-7.46(m,3H),8.06-8.24(m,2H)
MS ES+:401
实施例19：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；172mg,0.60mmol)、六羰基钼(79mg,0.30mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(5mg,0.018mmol)、2-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶(145mg,0.60mmol)、Herrmanns催化剂(6mg,6.41μmol)和DBU(150μl,0.998mmol)的无水1,4-二噁烷(2.4ml)溶液。使反应物在125℃下经受微波辐照25分钟然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.64(m,2H),1.68-1.80(m,2H),2.07-2.21(m,2H),4.13-4.23(m,1H),4.23-4.33(m,1H),6.97-7.10(m,1H),7.26-7.37(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.64-7.74(m,1H),7.90-8.03(m,1H),8.14-8.23(m,1H),8.55-8.69(m,1H),8.92-9.02(m,1H)
MS ES+:441
实施例20：3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；284mg,0.99mmol)于无水DCM(3.3ml)中的溶液中加入3-(二氟甲氧基)吡啶-2-羧酸钠(中间体7；209mg,0.99mmol)、3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(201mg,1.48mmol)、EDC(283mg,1.48mmol)和DIPEA(516μl,2.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.65(m,2H),1.68-1.80(m,2H),2.08-2.22(m,2H),4.13-4.22(m,1H),4.22-4.31(m,1H),6.89-7.17(m,2H),7.29-7.37(m,1H),7.53-7.66(m,2H),7.69-7.79(m,1H),8.15-8.24(m,1H),8.43-8.52(m,1H),8.80-8.96(m,1H)
MS ES+:423
实施例21：N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
向(1S,2S)-1-N-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体9；100mg,0.329mmol)于无水DCM(1.1ml)中的溶液中加入3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(中间体10；70mg,0.37mmol)、EDC(95mg,0.49mmol)、3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(67mg,0.49mmol)和DIPEA(172μl,0.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后使其在DCM和水之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.65(m,2H),1.66-1.76(m,2H),2.01-2.19(m,2H),4.09-4.17(m,1H),4.18-4.25(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.64-7.75(m,1H),7.76-7.83(m,1H),8.04(s,2H),8.17-8.35(m,2H),8.59-8.71(m,1H),8.73-8.88(m,1H)
MS ES+:440
实施例22：N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体11；45mg,0.15mmol)于DMSO(0.5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.077ml,0.44mmol)和2,6-二氯-l,3-苯并噻唑(CAS号3622-23-9；36mg,0.18mmol)。将反应混合物加热至140℃，保持4小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，30-70％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.66(m,2H),1.68-1.79(m,2H),2.06-2.23(m,2H),4.14-4.22(m,1H),4.23-4.32(m,1H),6.89-7.37(m,3H),7.57-7.66(m,1H),7.70-7.80(m,2H),8.27-8.38(m,1H),8.44-8.55(m,1H),8.85-8.98(m,1H)
MS ES+:439
实施例23：3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体11；45mg,0.15mmol)于DMSO(0.5ml)中的的溶液中加入DIPEA(57mg,0.44mmol)和2-氯-6-氟-1,3-苯并噁唑(CAS号153403-53-3；30mg,0.17mmol)。将反应混合物加热至140℃，保持4小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，30-80％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-95％水(含0.05％氨)/乙腈)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.67(m,2H),1.67-1.81(m,2H),2.01-2.18(m,2H),4.06-4.19(m,1H),4.22-4.32(m,1H),6.88-7.38(m,4H),7.52-7.65(m,1H),7.67-7.79(m,1H),8.03-8.17(m,1H),8.44-8.53(m,1H),8.77-8.87(m,1H)
MS ES+:407
实施例24：N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶内装入3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺(实施例1；900mg,2.07mmol)、2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；286mg,4.13mmol)、碳酸铯(1347mg,4.13mmol)、碘化亚铜(I)(20mg,0.11mmol)和反式-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(59mg,0.41mmol)的DMF(6.9ml)溶液。使反应混合物在120℃下经受微波辐照1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化然后通过柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)进一步纯化。使所得物质从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.64(m,2H),1.65-1.75(m,2H),2.01-2.17(m,2H),4.08-4.16(m,1H),4.16-4.25(m,1H),6.96-7.11(m,1H),7.30-7.41(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.67-7.75(m,1H),8.05(s,2H),8.10-8.18(m,1H),8.20-8.30(m,1H),8.61-8.72(m,1H),8.77-8.86(m,1H)
MS ES+:424
实施例25：N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体11；49mg,0.16mmol)于DMSO(0.5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.083ml,0.48mmol)和2,6-二氯-1,3-苯并噁唑(CAS号3621-82-7；36mg,0.19mmol)。将反应混合物在140℃下加热4小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗物质通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化、然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-35％乙酸乙酯/汽油)进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.68(m,2H),1.68-1.81(m,2H),2.03-2.18(m,2H),4.07-4.21(m,1H),4.23-4.34(m,1H),6.86-7.36(m,3H),7.43-7.51(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.68-7.79(m,1H),8.17-8.31(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.72-8.84(m,1H)
MS ES+:423
实施例26：3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向2-(喹啉-2-基甲基)环戊-1-胺盐酸盐(中间体12，异构体1；75mg,0.29mmol)于DCM(950μl)中的溶液中加入3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸(中间体13；57mg,0.32mmol)、EDC(60mg,0.31mmol)、3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(43mg,0.32mmol)和DIPEA(150μl,0.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.45-1.53(m,3H),1.54-1.62(m,1H),1.65-1.93(m,4H),2.04-2.19(m,1H),2.53(s,3H),2.70-2.82(m,1H),2.88-3.02(m,1H),3.21-3.36(m,1H),4.04-4.23(m,2H),4.54-4.67(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.79-7.86(m,1H),7.94-8.03(m,1H),8.08-8.17(m,1H)
MS ES+:390
实施例27：3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]吡啶-2-甲酰胺
向3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸(中间体13；51mg,0.29mmol)于DMF(3ml)中的溶液加入DIPEA(0.15g,1.14mmol)、TBTU(0.11g,0.34mmol)和2-(喹啉-2-基甲基)环戊-1-胺盐酸盐(中间体12，异构体2；75mg,0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后将其倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-70％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.24-1.27(m,3H),1.32-1.36(m,1H),1.50-1.67(m,4H),1.99-2.01(m,1H),2.33-2.39(m,4H),2.75-2.81(m,1H),3.26-3.27(m,1H),4.00-4.05(m,3H),7.22-7.28(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.91-7.96(m,2H),8.24-8.30(m,2H)
MS ES+:390
3.本发明的化合物的生物功效
通过使用Ca2+敏感性荧光染料测量胞内钙水平的变化来确定阿立新拮抗剂活性。通过可从Molecular Devices,LLC,U.S.A获得的荧光成像板读取器(FLIPRTM)技术来监测荧光信号的变化。用阿立新-A激活后，可很容易地检测到阿立新介导的胞内Ca2+浓度的增加。在测定前24小时，将稳定表达人类阿立新受体1或人类阿立新受体2的RBL-2H3细胞接种在黑色、底部透明384孔平板的细胞培养基中(可从Corning Inc.,U.S.A商购)并在37℃、5％CO2下生长过夜。在测定当天，去除细胞培养基，并在37℃、5％CO2下，将Calcium 5染料(由Molecular Devices,LLC,U.S.A.市售)上样到细胞上1小时。在向全部孔加入阿立新-A之前，将试验化合物(在10点半对数浓度反应曲线处，10μM)加入到细胞15分钟，以实现产生约80％最大响应的最终浓度。从10点浓度响应曲线确定IC50值。使用针对每一数据点的两个孔的平均值生成曲线。获得的数据显示在下表中，其中‘NT’代表‘未测试’。
结果

Claims (8)

1.一种式(I)化合物
其中
R1表示9-或10-元稠合双环杂芳族基团，其选自喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基和喹唑啉基，所述杂芳族基团任选地由一个或多个卤素原子所取代；
L表示CH2或NH；
Ra表示氢原子；
Rb表示氢原子；
X表示CH2；
R2表示氢原子或甲基基团；
R3表示选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的5-或6-元单环杂芳族基团，其全部任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-NR10R11或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团选自三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基，所述杂芳基基团任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基；以及
R10和R11与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基环，所述氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基环各自任选地由甲氧基基团所取代；
其中，当L表示NH时，所述式(I)化合物具有(1S,2S)-环戊基构型；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L表示NH。
3.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其选自由以下组成的组：
3-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺；
6-溴-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
3-氯-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氟-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-[(喹喔啉-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(1H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]环戊基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-6-甲基-N-[2-(喹啉-2-基甲基)环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
和上述中任一项的药学上可接受的盐。
4.一种用于制备如权利要求1至3中任一项中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括
(i)使式(II)化合物
与式(III)化合物或其盐反应
其中L、X、Ra、Rb、R1和R2如权利要求1中所定义，其中R20表示卤素原子或羟基基团且R3如权利要求1中所定义；或
(ii)当L表示NH时，使式(IV)化合物
与式(V)化合物R1–LG1反应，其中R25表示氢原子或甲基基团且X、Ra、Rb、R2和R3如权利要求1中所定义，其中LG1表示离去基团且R1如权利要求1中所定义；
然后任选地进行下列程序中的一个或多个：
·将式(I)化合物转化成式(I)的另一种化合物
·去除任何保护基团
·形成药学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体以及任选的一种或多种其它治疗剂相结合的如权利要求1至3中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂选自卡马西平、奥氮平、喹硫平、异搏定、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和锂。
7.如权利要求1至3中任一项中所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感障碍、认知障碍或疼痛。
8.如权利要求1至3中任一项中所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗创伤后应激障碍、惊恐性障碍或成瘾。
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