WO2008020597A1

WO2008020597A1 - Procédé de production d'un intermédiaire pour la production de 1-méthylcarbapenem

Info

Publication number: WO2008020597A1
Application number: PCT/JP2007/065896
Authority: WO
Inventors: Masayuki Okue; Masaaki Takahashi; Ichiro Ishikawa; Nobuo Ito; Hitoshi Yamaguchi; Shinjiro Sumi; Keiichi Ajito
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 2006-08-15
Filing date: 2007-08-15
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2009-02-15
Also published as: KR20090040333A; JPWO2008020597A1; CN101500992A

Description

明細書

1ーメチルカルバぺネム類製造中間体の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、優れた抗菌活性を有する 1ーメチルカルバぺネム類の製造中間体として有用なァゼチジノン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

[0002] 優れた抗菌活性を有し、かつ高!/、安全性を併せ持つ 1ーメチルカルバぺネム類は、注射用抗菌物質として臨床上極めて有用な物質である。また、最近ではその経口投与剤としての開発も行われつつあり、今後ますます注目されることが予想される物質のひとつである。

[0003] しかしながら、従来の抗菌薬の一群を占める抗生物質が天然有機化合物由来であるのに対し、 1ーメチルカルバぺネム類は化学合成に依存せざるを得ないことから、化学合成に係る製造コスト面に大きな問題を孕んでおり、これまでに当該抗菌物質あるいはそれらを製造する為の中間体の製造方法が、国内外で活発に検討されてきた。

[0004] 1ーメチルカルバぺネム類の製造中間体としては、いくつかの鍵となる中間体が提唱されている。その一例として、下記の一般式 (V)で表される化合物がある。

[化 1]

(式中、 R¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R⁶は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、 OR⁸は脱離基を表す。 )

この一般式 (V)で表される化合物の製造方法として、これまでに様々な方法が提案されており、その中で、一般式 (II)で表されるァゼチジノン誘導体はもうひとつの重要な中間体として分類される。

[化 2]

(II)

(式中、 R¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R²は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、 R⁵は水素原子または窒素原子を表し、 R⁶は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。 )

例えば、一般式 (Π)で表される化合物は、特開平 6— 321946号公報等で開示されている方法のなかで、一般式 (V)の製造に係る中間体として記載されている。すなわち、日本特許第 3220985号公報、日本特許第 3450193号公報、及び Tetrahedron 52， 331-357， 1996等で開示されている下記の一般式（ΙΠ' )で表され、かつ市販されている 4ーァセトキシァゼチジノン誘導体などの化合物と、補助基を備えた下記式 (Α )の化合物とを、立体選択的な炭素炭素結合形成反応に付し、下記の一般式 (VI) の化合物を得る方法が多岐に亘つて提案されている。さらに、下記の一般式 (VI)の化合物の補助基部分 (R⁹)を加水分解などの方法で除去して一般式 (VII)の化合物とした後、カルボキシル基の活性化を経て、さらに二炭素単位を増炭することにより、一般式 (II)の化合物を合成する方法が示されており、さらに一般式 (II)の化合物は 1 ーメチルカルバぺネム類の製造中間体の鍵となるもののひとつである一般式 (V)の化合物へと導かれている。

(ll) (V)

(式中、 R¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R²は水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 R⁵は水素原子または窒素原子を表し、 R⁶は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、 OR⁸は脱離基を表し、 R⁹は補助基を表す。 )

[0008] しかしな力 Sら、 1ーメチルカルバぺネム類のなかでも更に有用であると目されている 1

βーメチルカルバぺネム類の製造を目指そうとする場合、いくつかの問題を生じる。例えば、一般式 (VI)の化合物を合成する際に高立体選択性を求めるが故に高価な補助基の使用が不可欠であったり、また炭素炭素結合を円滑に形成させるための反応剤が高価であったりする。また、一旦、補助基を除去した後にカルボキシル基の活性化を経て、再び増炭反応に付さなければならなレ、などと!/、つた煩雑な工程が必要となったりする。その結果、従来の方法は、工業的に適した方法としては改良の余地を残すものであった。

[0009] 具体的には、例えば、特開平 6— 256327号公報および特開平 7— 82248号公報には、一般式 (VI)を得る反応において、本発明においても用いているチタン試薬や、ジルコニウム試薬を利用しているが、立体選択性向上のために高価な補助基を有した化合物を用いている。また、上述の日本特許第 3220985号公報などには、式 (VII) の化合物へ導くことは示唆されてレ、るが、一般式 (I)の化合物を一般式 (V)の化合物へ導くことができるとの示唆はな!/、。

[0010] また、補助基を除去した後に、再び増炭反応に付す煩雑な工程を含まない改善された方法が、特開昭 63— 284176号公報、特開平 10— 87657号公報などに開示されている。すなわち、一般式 (VI' )の化合物から出発して、一般式 (VII)の化合物を経由せずに、その前工程における高立体選択性を求める為に必要とされた補助基を一種の脱離基と見なして、一般式 (II)の化合物へと導く方法が開示されている（下記スキーム参照）。

[化 4]

(VI¹) (II)

[0011] (式中、 R¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R²は水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 R⁵は水素原子または窒素原子を表し、 R⁶は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、 OR⁸は脱離基を表し、 R⁹は補助基を表し、 R^1Q、 R^U、 R¹²、および R¹³は同一または相異なって、水素または置換基を有してもよ!/、低級アルキル基を表し、 Xおよび Yは酸素原子または硫黄原子を表す）

[0012] しかしながら、この方法は、その脱離基の一種と見なした補助基が複雑な置換基を有する特定の環状構造の補助基に特化されており、この補助基は、その化合物の汎用性の乏しさや製造の煩雑さなど力高価なものである。その結果、この方法も工業的に適した方法としては改良の余地を残す物であった。また、これら先行技術にも、本発明のような、安価な補助基を有する式 (I)の化合物を、式 (Π)の化合物または式 (V) の化合物へと導く示唆はな!/、。

[0013] 以上のような状況下、煩雑な工程を含まず、安価な原料を用いた、より工業的に適した 1ーメチルカルバぺネム類製造中間体の製造方法の開発が依然として望まれている。

発明の開示

[0014] 本発明者らは、今般、 1ーメチルカルバぺネム類の製造中間体として有用なもののひとつである一般式 (II)であらわされるァゼチジノン誘導体の工業的に適した製造方法を完成させた。

[0015] 従って、本発明は、優れた抗菌活性を有する 1ーメチルカルバぺネム類又は 1 β メチルカルバぺネム類の製造中間体として有用なァゼチジノン誘導体の製造方法として、安価な補助基を使用して煩雑な工程を経由することなぐ工業的に優れた方法を提供することをその目的として!/、る。

そして、本発明の一つの態様によれば、下記式 (II)で表される化合物の製造方法が提供され、その方法は：

[化 5]

(式中、

R¹は、水素原子または水酸基の保護基を表し、

R²は、水素原子またはァミノ基の保護基を表し、

R⁵は、水素原子または窒素原子を表し、

R⁶は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。 )

(a)下記式 (I)で表される化合物：

[化 6]

(式中、

R³は、置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R⁴は、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 )

を、イミダゾールと、その後マロン酸エステルと反応させて、 R⁵が水素原子である式（Π )の化合物を得て、さらに

(b) R⁵が窒素原子である式 (Π)の化合物が所望の場合には、工程 (a)で得られた化合物をさらにジァゾ化することを含んでなることを特徴とするものである。

また、本発明の別の態様によれば、上記一般式 (I)で表される化合物の製造方法が提供され、その方法は、下記式 (III)：

[化 7]

(式中、

R¹はおよび R²は前記と同義であり、

R⁷は、ルキルカルボ二ル才キシ基を表す。 )

で表される化合物を、をジルコニウム試薬の存在下、下記式 (IV)：

[化 8]

(式中、 R³および R⁴は前記と同義である) で表される化合物と反応させることを含んでなる。

[0018] 本発明において採用した補助基（一 N(R³)SO R⁴)は、従来の方法において必要とさ

2

れた、特定の環状構造などを有する補助基とは異なり、安価で容易に製造でき、ェ業的に適したものであり、更には脱離基として有効に作用する。すなわち、本発明で採用した補助基（一 N(R³)SO R⁴)は、ァニリン類及びスルホン酸誘導体といった汎用

2

性の豊かな物質から容易に製造でき、またスルホンァニリド化合物（HN(R³)SO R⁴)自

2 体は工業的な原料として用いられているものもあるなど汎用性に富んでおり、安価で容易に製造できる。さらに、本発明による方法は、補助基を一旦除去した後にカルボキシル基を活性化すると!/、つた煩雑な工程を必要とせず、工業的に非常に優れたものである。

[0019] また、本発明の別の態様を構成する、一般式 (I)の化合物の製造法に関して、本発明者らの知る限りでは、特に 1 /3—メチルカルバぺネム類を標的とする場合、一般式（ I)の化合物を製造する際に、日本特許第 3220985号公報、日本特許第 3450193 号公報、及び Tetrahedron 52， 331-357, 1996などに記載されている公知の方法を、補助基（一 N(R³)SO R⁴)に適用した場合、必ずしも充分な立体選択性が得られない

2

場合があった。しかし、本発明による上記方法は、とりわけジルコニウム試薬の存在下で実施することによって、常に高い立体選択性が得られるとの有利な効果を有する

〇

発明の具体的説明

[0020]

本明細書中、基または基の一部としての低級アルキル基とは、鎖状、分岐、または環状の、好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基を表し、その具体例としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、シクロプロピル、 n ブチル基、 iーブチノレ基、 sec ブチル基、 t ブチル基、シクロブチル基、 n ペンチル基、シクロペンチル基、 n へキシル基、シクロへキシル基などが挙げられる。

ァリール基とは、芳香族環状化合物であって、例えば、フエニル基、ナフチル基、またはピリジル基などが挙げられる。

ァラルキル基とは、ァリールアルキル基を表し、基中、アルキル基部分は好ましくは前記低級アルキル基を表し、ァリール基部分は前記ァリール基を表す。従って、その具体例としては、ベンジル基、フエネチル基、 3-フエニルプロピル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基などが挙げられる。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる

[0021] 式 (II)の化合物の製造

工程 ·ω

本発明による方法にあっては、まず、一般式 (I)の化合物をイミダゾールと反応させイミダゾリド化合物とし、その後マロン酸エステルと反応させて、 R⁵が水素原子である式 (Π)の化合物を得る。

[0022] 式 (I)および式 (Π)において、 R¹は水素原子または水酸基の保護基、 R²は水素原子またはァミノ基の保護基、そして R⁶は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。それぞれ、水酸基、アミノ基、およびカルボキシル基の保護基としては、 PROT ECTVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION (WILEY)等に記載されている一般的に用いられる保護基が使用できる。具体例としては、水酸基の保護基として、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基などのシリル系保護基などが挙げられ、ァミノ基の保護基として、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t プチルジメチルシリル基などのシリル系保護基、ベンジル基、ノラメトキシベンジル基、パラニトロべンジル基、ベンズヒドリル基などのベンジル系保護基などが挙げられ、カルボキシル基の保護基として、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロべンジル基、ベンズヒドリル基などのベンジル系保護基、ビバロイルォキシメチノレ基、 1- (シクロへキシノレ才キシカノレポニノレ才キシ)ェチノレ基、ァセトキシメチノレ基、 1- (イソプロピルォキシカルボニルォキシ)ェチル基、 1- (エトキシカルボ二ルォキシ)ェチル基、シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル基、 1- (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ) -2-メチルプロパン- 1-ィル基、イソプロピルォキシカルボニルォキシメチル基、フタリジル基、などの生体内で加水分解されうるエステル基などが挙げられる。

[0023] 式（I)および式（Π)にお!/、て、好まし!/、としては、水素原子またはトリメチルシリノレ基、トリェチルシリル基、 t プチルジメチルシリル基などが挙げられ、さらに好ましくは、 t プチルジメチルシリル基などが挙げられる。

[0024] また、式（I)および式（Π)において、好ましい R²としては、水素原子、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ノラメトキシベンジル基、パラニトロべンジル基、ベンズヒドリル基などが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ノラニトロべンジル基などが挙げられる。

[0025] 式（Π)にお!/、て、好まし!/、R⁶としては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラ二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、ビバロイルォキシメチル基、 1- (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ)ェチル基、ァセトキシメチル基、 1- (イソプロピルォキシカルボ二ルォキシ)ェチル基、シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル基、体内で加水分解されうるエステル基などが挙げられ、さらに好ましくは、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、などが挙げられる。

[0026] R³は置換基を有してもよ!/、ァリール基であり、ァリール基としては、好ましくはフエ二ル基、ナフチル基、ピリジル基などの芳香族環状化合物が挙げられる。また、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メチル基、トリフノレオロメチノレ基、トリクロロメチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基などのハロゲン原子などで置換されていてもよい低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルキルォキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（例えばモノメチルァミノ基、モノェチルァミノ基などが挙げられる。）、ジアルキルアミノ基 (例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基などが挙げられる）などのアミノ基、シァノ基及びニトロ基などが挙げられる。置換基はひとつまたは複数あってよぐまた置換基が複数の場合は同一又は異なっていてもよく、置換位置は置換基がひとつの場合は結合位置の 2位、 3位又は 4位から選択される箇所、二置換の場合は結合位置の 2,3位、 2,4位、 2,5位、 2,6位、 3,4位又は 3,5位から選択される箇所、それ以上の置換基がある場合は考えられ得る任意の位置から選択される箇所が置換されていてもよい。置換基が隣接した二置換の場合にあっては、両置換基の先が一体となっていてもよぐその場合はプロピレン、ブチレンなどが結合した脂肪族環、メチレンジォキシ又はエチレンジォキシなどが結合した環状エーテル化合物を形成したものなどが挙げられる。

[0027] 本発明の好ましい態様によれば、好ましい R³としては、フエニル基、ブロモフエニル基、フルオロフェニル基、クロ口フエニル基、メチルフエニル基、ジメチルフエニル基、ェチルフエニル基、 i—プロピルフエニル基、 t ブチルフエニル基、メチル-メトキシフェニル基、クロ口-メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエニル基、シァノフエニル基、ニトロフエニル基、メトキシカルボユルフェニル基、メチレンジォキシフエニル基、エチレンジォキシフエニル基などが挙げられ、それぞれフエニル基上の置換基の位置は前記の通りである。

[0028] R⁴は置換基を有してもよいァリール基、ァラルキル基、または、アルキル基であり、置換基としては R³において前述した置換基と同様のものが挙げられる。アルキル基とは、ハロゲン原子などで置換されていてもよい低級アルキル基であり、例えばメチル基、トリフノレオロメチノレ基、トリクロロメチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいァリール基とは前述と同義である力例えば、フエニル基、メチルフエニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられる。ァラルキル基とは、前述と同義であるが、例えば、ベンジル基、フエネチル基、 3-フエニルプロピル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基などが挙げられる。好ましい R⁴としては、フエニル基、メチルフエニル基、ベンジル基、または、メチル基などが挙げられる。

R⁵は水素原子または窒素原子である。

[0029] 式 (I)の化合物とイミダゾールとを反応させた後、反応させるマロン酸エステルは、好ましくはマロン酸モノエステルであり、マロン酸モノエステルのエステル部分がに対応する。従って、このエステル部分としては R⁶について挙げたものから好ましく選択され、さらにマロン酸モノエステルの具体例としては、マロン酸モノべンジルエステル、マロン酸モノー p 二トロべンジノレエステノレ、マロン酸モノピバロイノレオキシメチノレエステルなどが挙げられ、好ましくは、マロン酸モノー p 二トロべンジルエステルなどが挙げられる。

[0030] 工程 (a)、すなわち一般式 (Π)で表される化合物のうち R⁵が水素原子である化合物を得る反応は、その第一段階として、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、有機溶媒中で、塩基触媒の存在又は非存在下、イミダゾールを作用させる。

[0031] 有機溶媒としては、反応に関与しな!/、不活性な溶媒であれば使用でき、例えば、 n ペンタン、 n へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタンまたはこれら各々の異性体混合物などの炭化水素系溶媒、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタン、クロ口ホルムなどの塩素系溶媒、ベンゼン、クロ口ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル系溶媒又はァセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒などの有機溶媒を単独ある!/、は複数種を適宜混合して用いることができ、好ましくは、塩化メチレン、酢酸ェチル、ァセトニトリルなどが挙げられる。

[0032] 本発明の好ましい態様によれば、塩基触媒の添加により反応を円滑に進行させること力 Sできる。塩基触媒としては、ピリジン、 4 ジメチルァミノピリジン、 2 ピコリン、 3 ピコリン、 4 ピコリン、ァニリン、 N メチルァニリン、 N，N ジメチルァニリン、 2,3— チジン、 2,4,6—コリジン、 1,4ージァザビシクロ [2.2.2]オクタン、 1,5 ジァザビシクロ [4· 3.0] ノナ一 5—ェン、 1,8 ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ力一 7 ェンなどの有機塩基が挙げられ、好ましくは 4—ジメチルァミノピリジンなどが挙げられる。

[0033] 一般式 (I)と溶媒の使用比率（重量/容積比）は、 1 : 5〜； 100が通常であり、好ましくは 1 : 10〜50である。一般式 (I)と塩基触媒の使用比率（モル比）は、 1 : 0. 0〜0. 5 が通常であり、好ましくは 1 : 0· 05-0. 2である。一般式 (I)とイミダゾールの使用比率（モル比）は、 1： 1〜； 10が通常であり、好ましくは 1：；!〜 5である。反応温度は—30 〜； 100°Cが通常であり、好ましくは 30〜60°Cである。反応は 0. 5〜48時間で通常は進行し、好ましくは 2〜24時間であり、 3〜6時間が好適である。

[0034] 本反応によって得られるイミダゾリド化合物は、一般的な分離精製方法によって単離することも可能ではある力該化合物は不安定である為、通常はそのまま次の工程に付すのが好都合である。このようにして得られるイミダゾリド化合物を含む反応混合物は、通常引き続き次工程に付すが、適宜冷却して保存することもできる。保存する場合の冷却温度としては— 80〜0°Cであり、好ましくは— 30〜― 10°Cである。また、保存期間としては数時間から二日間、好ましくは 24時間以内である。

[0035] 工程 (a)、すなわち一般式 (Π)で表される化合物のうち R⁵が水素原子である化合物を得る反応は、その第二段階として、式 (I)の化合物にイミダゾールを作用させた後、マロン酸エステルを添加する。

[0036] 本発明の好ましい態様によれば、反応はマグネシウム化合物の存在下実施され、マグネシウム化合物の例としては、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、臭化マグネシゥムエーテル錯体、ヨウ化マグネシウム、マグネシウムメトキシド、マグネシウムェトキシドなどが用いられ、好ましくは塩化マグネシウムなどが挙げられる。

[0037] 本発明の好ましい態様によれば、反応は塩基の存在下に実施され、塩基の例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、トリオクチルァミン、ジイソプ口ピルェチルァミン、 Ν メチルピロリジン、 Ν—メチルピペリジン、 Ν メチルモルホリン、ピリジン、 4 ジメチルァミノピリジン、 2 ピコリン、 3 ピコリン、 4-ピコリン、ァニリン、 Ν メチルァニリン、 Ν，Ν—ジメチルァニリン、 2,3 ルチジン、 2,4 ルチジン、 2,5 ールチジン、 2,6 ルチジン、 3,4—ルチジン、 3,5—ルチジン、 2,4,6—コリジン、 1,4- ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン、 1,5 ジァザビシクロ [4.3.0]—ノナー5 ェン、 1,8 ジァザビシクロ [5.4.0]—ゥンデカー 7—ェンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルァミンなどが挙げられる。

[0038] 反応において、試薬類の投入順序には特に制限はなぐマグネシウム化合物、塩基及びマロン酸エステルを有機溶媒中で反応させた混合物に、別途得られたイミダゾリド化合物を含む反応混合物を加えてもよいが、通常は、前述で得られたイミダゾリド化合物を含む反応混合物に、マグネシウム化合物、塩基及びマロン酸モノエステルを添加し行うのが一般的である。このとき、一般式 (I)とマグネシウム化合物の使用比率（モル比）は 1 : 0· 5〜3が通常であり、好ましくは 1 : 0· 7〜； ! · 5である。一般式（I )と塩基の使用比率（モル比）は 1： 1〜6が通常であり、好ましくは 1 : 1. 5〜3である。一般式 (I)とマロン酸モノエステルの使用比率（モル比）は 1：；!〜 3が通常であり、好ましくは 1：；!〜 2である。マグネシウム化合物、塩基及びマロン酸モノエステルを添加する際の温度は— 80〜0°Cが通常であり、好ましくは— 30〜― 10°Cである。必要な試薬類を全て添加した後の反応温度は— 30〜； 100°Cが通常であり、好ましくは 30〜6 0°Cである。反応は 0. 5〜20時間で通常は進行し、好ましくは 1〜5時間である。

[0039] 得られた反応混合物は定法に従って後処理を実施し、一般的な分離精製方法によつて単離することによって、一般式 (II) (式中、 R⁵は水素原子）を得ることが出来る。

[0040] 工程（b)

R⁵が窒素原子である式 (II)の化合物が所望の場合には、工程 (a)で得られた化合物をさらにジァゾ化する。

通常は、工程 (a)で得られた一般式 (Π) (式中、 R⁵は水素原子）を、単離することなく、後処理溶液をそのままジァゾ化することによって一般式 (Π) (式中、 R⁵が窒素原子）とすること力 Sできる。このとき使用される有機溶媒は前述した反応に関与しない不活性な溶媒が使用できる力好ましくは、反応の後処理に使用するに都合のよい炭化水素系溶媒、塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒及び酢酸ヱステル系溶媒などが使用され、 η—ヘプタン、塩化メチレン、トルエン、酢酸ェチルなどが好適に使用され

[0041] ジァゾ化にはアジド化合物と塩基が使用される。アジド化合物としては、メタンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、 ρ—カルボキシベンゼンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルアジドなどのスルホニルアジド類などが使用され、好ましくはドデシルベンゼンスルホニルアジドなど挙げられる。

塩基としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、トリオクチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルピペリジン、 Ν—メチノレモノレホリン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 2—ピコリン、 3—ピコリン、 4-ピコリン、ァニリン、 Ν—メチルァニリン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン、 2,3—ルチジン、 2,4—ルチジン、 2,5—ルチジン、 2,6—ルチジン、 3,4—ルチジン、 3,5—ルチジン、 2,4,6—コリジン、 1,4ージァザビシクロ [2.2.2]オクタン、 1,5—ジァザビシクロ [4.3.0]—ノナー5—ェン、 1,8—ジァザビシクロ [5.4.0]—ゥンデカー 7—ェンなどが用いられ、好ましくはトリェチルァミンなどが挙げられる。

[0042] 一般式 (I)とアジド化合物の使用比率 (モル比）は 1 : 0. 7〜2が通常であり、好ましくは；!：;!〜 1 · 5である。一般式 (I)と塩基の使用比率 (モル比）は 1 : 0· ；!〜 1が通常であり、好ましくは 1 : 0. 2〜0. 5である。反応は— 20〜50°Cで通常は進行し、好ましくは 0〜50°Cである。反応時間は 0. 5〜48時間が通常であり、好ましくは;!〜 24時間であり、 3〜； 15時間が好適である。

[0043] 得られた反応混合物を、当業者において一般的な定法に従って後処理に付し、さらに一般的な分離精製方法によって単離することによって、一般式 (Π) (式中、 R⁵は窒素原子）を得ることができる。この後処理の際に、通常の水洗に加え、特に希アルカリ水溶液での洗浄を行っておくことで、一般式 (Π) (式中、 R⁵は窒素原子）の分離精製が容易になる。このときの希アルカリ水溶液は、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水などが使用され、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。このときの希アルカリ水溶液の濃度としては、 0.；!〜 3 mol/Lが通常使用され、好ましくは 0. 5〜； Imol/Lである。分離精製は通常の一般的な方法が使用できる力好ましくは沈殿を形成させる方法であり、後処理溶液を適宜濃縮することによって行うことができる。別の方法としては、 n—ヘプタンなどの有機溶媒を適宜添カロして、さらに熟成させて、生じた沈殿をろ取することによって、 1ーメチルカルバぺネム類の製造中間体として有用な一般式 (II) (式中、 R⁵は窒素原子）であらわされるァゼチジノン誘導体を得ることができる。

[0044] 得られた一般式（II)の R¹に保護基が存在する場合は， PROTECTVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION (WILEY)等に記載されている一般的に用いられる脱保護法により脱保護するで、一般式 (Π) (式中、 R¹は水素原子であり、 R⁵ は水素原子又は窒素原子である）であらわされるァゼチジノン誘導体とすることができる。

[0045] 脱保護の対象としては、単離精製された一般式 (Π) (式中、 R¹が水酸基の保護基）を使用することもできるが、一般式 (Π)を含む反応の後処理溶液をそのまま使用することもできる。好ましくは、使用される有機溶媒は当該反応に関与しない溶媒が使用され、例えば、 n—ペンタン、 n—へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタンまたはこれら各々の異性体混合物などの炭化水素系溶媒、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタン、クロロホルムなどの塩素系溶媒、ベンゼン、クロ口ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル系溶媒、ァセトニトリル、 N，N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒又はメタノーノレ、エタノーノレ、 1ープロノノーノレ、 2—プロノノーノレ、 1ーブタノ一ノレ、 2—ブタノ一ノレ、イソブチルアルコール、第三ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒などの有機溶媒を単独あるいは複数種を適宜混合して用いることができ、好ましくは、塩化メチレン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールなどが挙げられ、更に好ましくは塩化メチレン及びメタノールを適宜混合したものなどが挙げられる。このときの塩化メチレンとメタノール混合比（容積比）は 1 : 0〜0： 1が通常であり、好ましくは 1：；!〜 4である。保護基がシリル基である場合、脱シリル化剤としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸類、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸などの鉱酸類、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、四塩化チタン、四塩化ジルコニウム、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、硝酸第二銅、硝酸セリウム（III)などのルイス酸類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ類、フッ化水素、フッ化アンモニゥム、フッ化水素トリェチルァミン錯体、フッ化水素ピリジン錯体、フッ化テトラプチルアンモニゥム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化アンモニゥム、ほうフッ化水素酸、け!/、フッ化水素酸などのフッ化物類などを単独又は複数種類混合して用いられ、好ましくは塩酸などが挙げられる。

[0046] 脱保護において、一般式 (Π) (式中、 R¹が水酸基の保護基）と溶媒の使用比率 (重量/容積比）は 1： 2〜50が通常であり、好ましくは 1： 5〜20である。脱シリル化剤の使用量は化学量論量から大過剰量の範囲で使用される。反応温度は 20〜60°C が通常であり、好ましくは 0〜40°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間が通常であり、好ましくは 1〜； 17時間である。

[0047] 得られた反応混合物は当業者において一般的な定法に従って後処理を実施し、一般的な分離精製方法によって単離することによって、脱保護された一般式 (II) (式中、 R¹は水素原子であり、 R⁵は水素原子又は窒素原子である）が得られる。 [0048] 式 (I)の化合物の製造

本発明による式 (II)の化合物の製造にあたり用いられる式 (I)の化合物は公知であり、例えば、上述の日本特許第 3220985号公報、日本特許第 3450193号公報、及び Tetrahedron 52 331-357 1996などに記載の方法によって得ることが出来る。しかし、本発明の好ましい態様によれば、式 (I)の化合物は下記のスキームにより好ましく製造され、この方法は本発明の別の態様を構成する。

[化 9コ

(III) (IV) (I)

(式中、 R¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、 R²は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、 R³は置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R⁴は置換基を有していてもよいァリール基、ァラルキル基、またはアルキル基を表し、 R⁷はアルキル力ルポ二ルォキシ基を表す。 )

[0049] 本発明にあっては、安価でかつ脱離基として機能する工業的に有用な補助基（一 N (R³)SO R⁴)を採用した。上記の通り、前記のような公知の方法において、この補助基

2

を用い式 (I)の化合物、特に 1 /3—メチルカルバぺネムの製造中間体を製造する場合、十分な立体選択性が得られない恐れがあった。本発明による式 (I)の化合物の製造法は、この課題を解決するものである。この課題は、一般式 (III)と、一般式 (IV) とをジルコニウム試薬の存在下、好ましくは一般式 (III)と、ジルコニウム試薬で処理した一般式 (IV)とを反応させることによって、一般式 (I)を得ることで解決された。一般式 (IV)のジルコニウム試薬による処理とは、好ましくは一般式 (IV)を有機溶媒中でジルコユウム化合物と塩基を作用させて行うことを意味する。

[0050] 一般式 (IV)で表される化合物は、公知の方法により行うことが出来る。例えば、ァニリン類 (R³NH )とスルホン酸誘導体 (R⁴SO X)を反応させスルホンァニリド化合物（HN

2 2

(R³)SO R⁴)とし、これにプロピオユルク口リドゃプロピオン酸無水物などを作用させる等によって得ることカできる。

[0051] 本発明による製造方法において、 R¹及び R²は水素原子又はそれぞれ水酸基及びァミノ基の保護基であり、水酸基、及び、ァミノ基の保護基としては先に述べた書籍等に記載されている一般的に用いられる保護基が使用できる力例えば、水酸基及びァミノ基の保護基としては、前記と同義であり、好ましい R¹としては、水素原子またはトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t プチルジメチルシリル基などが挙げられ、さらに好ましくは、 t プチルジメチルシリル基などが挙げられる。

[0052] 好ましい R²としては、水素原子、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t ブチノレジメチルシリル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロべンジル基、ベンズヒドリル基などが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、パラニトロべンジル基などが挙げられる。

[0053] R³も前記と同義であり、 R³は置換基を有してもよいァリール基であり、ァリール基としては、フエニル基、ナフチル基、ピリジル基などの芳香族環状化合物が挙げられ、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メチノレ基、トリフノレオロメチノレ基、トリクロロメチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピノレ基、 n ブチル基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基などのハロゲン原子などで置換されていてもよい低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級ァルキルォキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（例えばモノメチルァミノ基、モノェチルァミノ基などが挙げられる。）、ジアルキルアミノ基 (例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基などが挙げられる）などのアミノ基、シァノ基及びニトロ基などが挙げられる。置換基はひとつまたは複数あってよぐ置換基が複数の場合は同一又は異なっていてもよく、置換位置は置換基がひとつの場合は結合位置の 2位、 3位又は 4位から選択される箇所、二置換の場合は結合位置の 2,3位、 2,4位、 2,5位、 2,6位、 3,4位又は 3,5位から選択される箇所、それ以上の置換基がある場合は考えられ得る任意の位置から選択される箇所が置換されていてもよい。置換基が隣接した二置換の場合にあっては、両置換基の先が一体となっていてもよぐその場合はプロピレン、ブチレンなどが結合した脂肪族環、メチレンジォキシ又はエチレンジォキシなどが結合した環状エーテル化合物を形成したものなどが挙げられる。 [0054] 好まし!/、R³としては、フエニル基、ブロモフエニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフエニル基、ジメチルフエニル基、ェチルフエニル基、 i—プロピルフェニル基、 t ブチルフエニル基、メチル-メトキシフエ二ル基、クロ口-メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエニル基、シァノフエニル基、ニトロフエ二ノレ基、メトキシカルボユルフェニル基、メチレンジォキシフエニル基、エチレンジォキシフエニル基などが挙げられ、それぞれフエニル基上の置換基の位置は前記の通りである。

[0055] R⁴は置換基を有してもよいァリール基、ァラルキル基、またはアルキル基であり、置換基としては R³において前述した置換基と同義である。アルキル基とは、ハロゲン原子などで置換されていてもよい低級アルキル基であり、例えばメチル基、トリフルォロメチノレ基、トリクロロメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチノレ基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいァリール基とは前述と同義である力 S、例えば、フエニル基、メチルフエニル基、ナフチル基、ピリジル基などが挙げられる。ァラルキル基とは、前述と同義である、例えば、ベンジル基、フエネチル基、 3-フエニルプロピル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基などが挙げられる。好ましい R⁴としては、フエニル基、メチルフエニル基、ベンジル基、または、メチル基などが挙げられる。

[0056] R⁷はアルキルカルボ二ルォキシ基を表し、好ましくはァセチルォキシ基などが挙げられる。

[0057] 反応は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、有機溶媒中で行うこと望ましい。有機溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒であれば使用でき、例えば、 n—ペンタン、 n へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタンまたはこれら各々の異性体混合物などの炭化水素系溶媒、塩化メチレン、 1,2 ジクロロェタン、クロ口ホルムなどの塩素系溶媒、ベンゼン、クロ口ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒などの有機溶媒を単独あるレ、は複数種を適宜混合して用いることができ、好ましくは塩化メチレンなどが挙げられる。 [0058] ジノレコニゥム化合物としては、四フッ化ジノレコニゥム、四塩化ジノレコニゥム、四臭化ジルコニウム、四ヨウ化ジルコニウム、ジルコニウムテトラー i プロポキシドなどが用いられ、好ましくは四塩化ジルコニウムなどが挙げられる。

[0059] 塩基としては、ジメチルァミン、トリメチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、ジブチルァミン、トリブチルァミン、トリオクチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ビストリメチノレシリノレアミン、ピロリジン、 N—メチルピロリジン、ピぺリジン、 N メチルビペリジン、モルホリン、 N メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジァミン、ピリジン、 4 ジメチルァミノピリジン、 2 ピコリン、 3 ピコリン、 4-ピコリン、ァニリン、 N メチルァニリン、 N，N ジメチルァニリン、 2,3 ルチジン、 2,4 ルチジン、 2,5 ルチジン、 2,6— ノレチジン、 3,4—ルチジン、 3,5—ルチジン、 2,4,6—コリジン、 1,4ージァザビシクロ [2·2· 2]オクタン、 1,5 ジァザビシクロ [4.3.0] ノナー5 ェン、 1,8 ジァザビシクロ [5.4.0] —ゥンデカ一 7—ェンなどが用いられ、好ましくはトリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。

[0060] 試薬類を加える順番は特に制限はないが、好ましくは一般式 (IV)の有機溶媒の溶液にジルコニウム化合物、塩基次いで一般式 (III)の順序で加える。一般式 (III)と溶媒の使用比率（重量/容積比）は 1： 10〜； 100が通常であり、好ましくは 1： 10〜30 である。一般式 (III)と一般式 (IV)の使用比率 (モル比）は；!：;!〜 3が通常であり、好ましくは 1 : 1 · 2〜2である。ジルコニウム化合物の使用比率（モル比）は 1 :；!〜 3が通常であり、好ましくは 1 : 1. 2〜2である。塩基触媒の使用比率 (モル比）は 1 : 1〜3が通常であり、好ましくは 1 : 1. 2〜2である。また、ァセトニトリル、 Ν,Ν ジメチホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒を適宜加えることが推奨され、これにより反応収率及び/又は立体選択性を向上させることができる。別の態様によれば、更に、水、メタノールなどのプロトン性溶媒を極微量添加することで収率を向上させること力 Sできる。反応温度は一 30〜50°Cが通常であり、好ましくは一 15〜30°C である。反応時間は 0. 5〜24時間が通常であり、好ましくは 1〜5時間である。

[0061] 得られた反応混合物は定法に従って後処理を実施し、一般的な分離精製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製や沈殿を形成させる方法など、によって単離して、一般式 (I)の化合物を得ることができる。実施例

[0062] 以下に具体例を示して本発明についてさらに詳細に説明する力本発明はこれらの具体的な例示に限定されるものではない。また、以下の略号を使用することがある

Ts : p-トルエンスルホニル基

TEA :トリェチルァミン

DMAP： 4—ジメチルァミノピリジン

Ac：ァセチル基

TBS : t ブチルジメチルシリル基

DIPEA：ジイソプロピルェチルァミン

[0063] 以下に例示したそれぞれの項における物性の記述に係る¹ H核磁気共鳴スぺクトノレ

U NMR)の測定につ!/、ては、日本電子社製 JNM-AL400型核磁気共鳴装置を使用し、化学シフトの値はテトラメチルシラン（TMS)を δ 0.00 ppmとしたときの値を示し、スピン結合定数は J値を Hzで表し、スピン結合の分裂様式は、 s =—重線、 d =二重線、 t =三重線、 dd =二重二重線、 td =三重二重線及び m =多重線をそれぞれ表し、 br. を付したものはピークがブロードなものを表し、水素原子の数は、 1H、 2Hの様に表している。なお、一部の化合物においては、立体障害によるものと考えられる二種の回転異性体混合物として観測されているものがある。この場合は化学シフト値、スピン結合の分裂様式及び水素原子の数のみを記した。

[0064] 製造例 1

N -プロピオニル N— (2—トリフルォロメチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド (化合物 3)の製造

[化 10]

[0065] 2 ァミノべンゾトリフルオリド 32.23 g (0.20 mol)のピリジン (85 mL)溶液を氷浴で冷却し、 p トルエンスルホユルクロリド 38.52 g (0.20 mol)を加え、同温度で 1時間反応させた。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化させ、 N— (2—トリフルォロメチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド (化合物 2) 55.79 g (収率 96.5%)を帯黄白色粉末として得た。

^:H NMR (400 MHZ, CDCl ) : δ ppm 2.37 (s， 3H)， 6.84 (br. s， 1H)， 7. 16— 7.23 (m，3

3

H)， 7.47 - 7.53 (m， 2H)， 7.66 (d， J=8.3 Hz, 2H)， 7.82 (d， J=8.3 Hz, 1H).

[0066] 化合物 2 61.49 g (0.20 mol)の塩化メチレン（350 mL)溶液に、無水プロピオン酸 31 .25 mL (0.24 mol), TEA 40.77 mL(0.29 mol)及び DMAP 1. 19 g (0.0097 mol)を順次加え、室温で 1時間反応させた。反応溶液に水を加えて強攪拌、静置、分離し、有機層を減圧濃縮した後、濃縮液にへキサンを加えたところ、標題化合物 (化合物 3) 67.4 1 g (収率 93. 1%)が白色粉末として得られた。

^:H NMR (400 MHZ, CDCl )： δ ppm 0.97 (t， J=7.3 Hz, 3H)， 1.91 2.06 (m， 2H)，

3

2.46 (s， 3H)， 7.35 - 7.38 (m， 3H)， 7.65— 7.70 (m， 2H)， 7.86 (dd， J=7.6, 1.7 Hz, 1H)，

8.02 (d， J=8.3 Hz, 2H).

[0067] その他の N プロピオニル N—フエニル p トルエンスルホンアミド誘導体を上記製造例 1と同様の方法で製造することができる。

[0068] 実施例 1

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N （2 トリフルォロメチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド (化合物 4)の製造

[化 1 1]

[0069] 窒素ガス雰囲気下において、 N プロピオ二ルー N— (2—トリフルォロメチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド (化合物 3) 22.29 g (60.0 mmol)の塩化メチレン（345 mU溶液を氷浴で冷却し、塩化ジルコニウム 20.98 g (90.0 mmol)を加え同温度で 30 分間攪拌した。次に DIPEA 16.5 mL (94.7 mmol)を加え同温度で 30分間攪拌後に、（ 3R，4R)— 4 ァセトキシ 3 [(R) 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ァゼチジノン 17.25 g (60.0 mmol)を加えた後に、氷浴を外して室温に昇温させながら 1時間反応させた。このときの反応収率 (HPLC)は 58.4%であり、ジァステレオマ一生成比 (HPLC)は /3 / α =93.5/6.5であった。反応混合物に水を加え強攪拌、静置、分離し、有機層を水及び 10%食塩水で順次洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮液をトルエンで濃縮置換した後にへキサンを加えたところ、標題化合物（化合物 4) 19.28 g (収率 53.7%)が白色粉末として得られた。

^:H NMR (400 MHZ, CDCl )： δ ppm -0.01 , -0.01 , 0.01 , 0.05 (s, 6H)， 0.77 - 1.04(

3

m， 15H)， 2.33 - 2.46 (m， 4H)， 2.62, 2.70 (dd， 1H)， 3.74, 3.86 (dd， 1H)， 4.08 (m， 1H )， 5.49, 5.86 (br. s， 1H)， 7.24— 7.43 (m， 3H)， 7.63— 7.72 (m， 2H)， 7.85 (m， 1H)， 7.9 5 (m， 2H)、当該データは回転異性体として約 1 : 1の比率で観測されている。

[0070] 実施例 2

窒素ガス雰囲気下において、 N プロピオ二ルー N—（2—トリフルォロメチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド (化合物 3) 26.75 g (72.0 mmol)の塩化メチレン（345 mU溶液を氷浴で冷却し、塩化ジルコニウム 21.67 g (93.0 mmol)を加え同温度で 30 分間攪拌した。次に DIPEA 16.2 mL (93.0 mmol)を加え同温度で 30分間攪拌後に、 DMF 17.3 mLを加え同温度で 30分間攪拌し、さらに (3R，4R)— 4 ァセトキシー3— [( R)— l— (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]ー2 ァゼチジノン 17.25 g (60. 0 mmol)を加えた後に、氷浴を外して室温に昇温させながら 30分間反応させた。このときの反応収率 (HPLC)は 63.0%であり、ジァステレオマー生成比 (HPLC)は /3 / α =9 7.4/2.6であった。反応混合物に水を加え強攪拌、静置、分離し、有機層を水及び 1 0%食塩水で順次洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮液をトルエンで濃縮置換して沈殿を形成させたところ、標題化合物 (化合物 4)19.71 g (収率 54.9%)が白色粉末として得られた。

得られた化合物の¹ H NMRは、実施例 1のものと同じであった。

[0071] 実施例 3

N [(2R) 2 -{(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] N （2 ブロモフエ二ノレ） p トノレエンスルホンアミドの製造

N プロピオ二ノレ一 N (2 ブロモフエ二ノレ)一 p トノレエンスノレホンアミド 27.53 g (7 2.02 mmol)を使用して、実施例 2と同様に反応を行い、標題化合物 23.38 g (収率 63. 9%)を白色粉末として得た。この反応での反応収率 (HPLC)は 72.5%であり、ジァステレォマー生成比 (HPLC)は 0 Z a =95.4/4.6であった。

^:H NMR (400 MHz, CDC1 )： δ ppm -0.01, -0.01, 0.01, 0.02 (s, 6H)， 0.81, 0.83( s， 9H)， 0.83, 0.96, 1.05, 1.12 (d， 6H)， 2.25, 2.44 (m， 1H)， 2.44 (s， 3H)， 2.68, 2.80 ( dd， 1H)， 3.77, 3.93 (dd， 1H)， 4.09 (m， 1H)， 5.65, 5.85 (br. s， 1H)， 7.31— 7.47 (m， 5 H)， 7.72 (m， 1H)， 7.96 (d， 2H)、当該データは回転異性体として約 1 : 1. 9の比率で観測されている。

[0072] 実施例 4

N [(2R) 2 -{(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] — 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] - N—フエ二ノレ p トルエンスルホンアミドの製造

N プロピオ二ルー N フエ二ルー p トルエンスルホンアミド 3.03 g (10.0 mmol)を使用して、実施例 1と同様に反応を行い、標題化合物 2.66 g (収率 50.1%)を白色粉末として得た。この反応での反応収率 (HPLC)は 60.5%であり、ジァステレオマー生成比 (HPLC)は 0 Z a = 85.6/ 14.4であった。

^:H NMR (400 MHZ, CDCl ) : δ ppm -0.01 (s， 3H)， 0.01 (s， 3H)， 0.81 (s， 9H)， 0.9

3

4 (d， J=6.3 Hz, 3H)， 1.00 (d， J=7. 1 Hz, 3H)， 2.44— 2.47 (m， 4H)， 2.61 (dd， J=4.0, 2. 2 Hz, 1H)， 3.77 (dd， J=4.5, 2.2 Hz, 1H)， 4.05 (td， J=6.3, 4.5 Hz, 1H)， 5.77, (br. s， 1H)， 7.21 - 7.24 (m， 2H)， 7.32 (d， J=8. 1 Hz, 2H)， 7.46— 7.50 (m， 3H)， 7.86 (d， J=8. 1 Hz, 2H).

[0073] 実施例 5

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] — 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] N (2 ェチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミドの製造

N プロピオ二ルー N— (2 ェチルフエ二ノレ)一 p トルエンスルホンアミド 3.32 g (10 .0 mmol)を使用して、実施例 1と同様に反応を行い、標題化合物 2.81 g (収率 52.8%) を白色粉末として得た。反応収率 (HPLC)は 57.0%であり、ジァステレオマー生成比 (H PLC)は = 89. 1/ 10.9であった。

^:Η NMR (400 MHZ, CDCl )： δ ppm -0.04, -0.00, 0.01 , 0.03 (s， 6H)， 0.79, 0.82(

3

s， 9H)， 0.76, 0.90, 0.97, 1.02 (d， 6H)， 1.30, 1.32 (t， 3H)， 2.26, 2.42 (m， 1H)， 2.44, 2.45 (s， 3H)， 2.61 (m， 1H)， 2.62, 2.84 (m， 2H)， 3.68, 3.88 (dd， 1H)， 4.02, 4. 12 (m， 1 H)， 5.59, 5.82 (br. s， 1H)， 6.97, 7.06 (d， 1H)， 7.23— 7.35 (m， 3H),7.39 (m， 2H)， 7.9 1 (d， 2H)、当該データは回転異性体として約 1 . 5 : 1の比率で観

測されている。

[0074] 実施例 6

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] N （3 メチノレフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミドの製造

N プロピオ二ルー N— (3 メチルフエ二ノレ)一 p トルエンスルホンアミド 5.67 g (18. 0 mmol)を使用して、実施例 2と同様に反応を行い、標題化合物 5.26 g (収率 64.2%) を白色粉末として得た。反応収率 (HPLC)は 73.0%であり、ジァステレオマー生成比 (H PLC)は β / α = 94.4/5.6であった。

^:Η NMR (400 MHZ, CDCl ) : δ ppm -0.01 (s， 3H)， 0.01 (s， 3H)， 0.82 (s， 9H)， 0.9

3

3 (d， J=6.3 Hz, 3H)， 1.00 (d， J=6.8 Hz, 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.44 - 2.47 (m， 4H), 2.61 ( dd， J=4.6, 2.4 Hz, 1H)， 3.77 (dd， J=4.6, 2.2 Hz, 1H)， 4.05 (td， J=6.3, 2.2 Hz, 1H)， 5.77 (br. s， 1H)， 6.99 (d， J=7.6 Hz, 1H， 7.07 (s， 1H)， 7.28— 7.36 (m，4H)， 7.87 (d， J =8.5 Hz, 2H).

[0075] 実施例 7

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N （2 エトキシフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミドの製造

N プロピオ二ルー N— (2 エトキシフエ二ノレ)一 p トルエンスルホンアミド 3.48 g (1 0.0 mmol)を使用して、実施例 1と同様に反応を行い、標題化合物 2.89 g (収率 48.8% )を白色粉末として得た。反応収率0^し0は51.5%でぁり、ジァステレオマー生成比 (H PLC)は [i / a =80.0/20.0であった。

^:H NMR (400 MHZ, CDCl )： δ ppm -0.01 , -0.00, 0.00, 0.02 (s， 6H)， 0.79, 0.82(

3

s， 9H)， 0.84, 0.94, 0.97, 1.02 (d， 6H)， 1. 18, 1. 19 (t， 3H)， 2.29, 2.46 (m， 1H)， 2.42 ( s， 3H)， 2.66 (m， 1H)， 3.78— 4. 10 (m， 4H)， 5.72, 5.80 (br. s， 1H)， 6.95— 7.07 (m， 2H )， 7.27 - 7.45 (m， 4H)， 7.91 (d， 2H)、当該データは回転異性体として約 1 : 1. 6の比率で観測されている。

[0076] 実施例 8

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N (4ーメトキシフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミドの製造

N プロピオニル一 N— (4 メトキシフエ二ノレ)一 p トルエンスルホンアミド 16.01 g (4 8.0 mmol)を使用して、実施例 2と同様に反応を行い、標題化合物 1 1.56 g (収率 51.5 %)を白色粉末として得た。反応収率 (HPLC)は 69.6%であり、ジァステレオマー生成比（ HPLC)は [i / a = 93.5/6.5であった。

^:H NMR (400 MHZ, CDCl ) : δ ppm -0.01 (s， 3H)， 0.01 (s， 3H)， 0.81 (s， 9H)， 0.9 6 (d， J=6.3 Hz, 3H)， 1.00 (d， J=6.8 Hz, 3H)， 2.44 (s， 3H)， 2.49 (m， 1H)， 2.61 (m， 1H )， 3.76 (dd， J=4.6, 2.2 Hz, 1H)， 3.84 (s， 3H)， 4.05 (m， 1H)， 5.78 (br. s， 1H)， 6.95 (d， J=8.5 Hz, 2H)， 7. 12 (d， J=8.5 Hz, 2H)， 7.32 (d， J=8.3 Hz, 2H)， 7.85 (d， J=8.3 Hz).

[0077] 実施例 9

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] N （2，6—ジェチノレフェニノレ) p トルエンスルホンアミドの製造

N -プロピオニル N— (2， 6 ジェチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド 3 · 60 g ( 10.0 mmol)を使用して、実施例 1と同様に反応を行い、標題化合物 2.66 g (収率 45. 4%)を白色粉末として得た。反応収率 (HPLC)は 56.4%であり、ジァステレオマー生成比 (HPLC)は = 87· 1/ 12.9であった。

^:Η NMR (400 MHZ, CDCl ) : δ ppm 0.01 (s， 3H)， 0.01 (s， 3H)， 0.81 (d， J=7.8 Hz,

3

3H)， .84 (s， 9H)， 0.92 (d， J=6.8 Hz, 3H)， 1.28 (t， J=7.3 Hz, 6H)， 2.29 (m， 1H)， 2.45 (s， 3H)， 2.46 - 2.69 (m， 5H)， 3.79 (dd， J=2.9, 2.7 Hz, 1H)， 4.08 (m， 1H),5.78 (br. s， 1H)， 7.23 - 7.26 (m， 2H)， 7.32— 7.40 (m， 3H)， 8.00 (d， J=8.3 Hz, 2H) .

[0078] 実施例 10

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] N （2,6—ジイソプロピノレフェニノレ )—p—トルエンスルホンアミドの製造

N -プロピオニル N (2， 6 ジイソプロピルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド 3 .48 g (10.0 mmol)を使用して、実施例 1と同様に反応を行い、標題化合物 4. 18 g (収率 50.0%)を白色粉末として得た。反応収率 (HPLC)は 60.6%であり、ジァステレオマー生成比 (HPLC)は 0 Z a = 91.6/8.4であった。

^:H NMR (400 MHz, CDCl )： δ ppm 0.00 (s， 6H)， 0.81 (s， 9H)， 0.94 - 0.98 (m， 3

3

H)， 1. 12 - 1.34 (m， 15H)， 2.45 (s， 3H)， 2.75 (br. m， 1H)， 3.01— 3.05 (m， 3H)， 3.82 ( br. m， 1H)， 4. 10 (m， 1H)， 5.85 (br. s， 1H)， 7.25— 7.45 (m， 5H)， 7.97 (br. d， J=7.6 H z， 2H).

[0079] 実施例 1 1 N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] — 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N (3,5 ジメチルフエ二ノレ) - p トルエンスルホンアミドの製造

N -プロピオニル N— (3， 5 ジメチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド 15 · 92 g (48.0 mmol)を使用して、実施例 2と同様に反応を行い、標題化合物 14.40 g (収率 64.4%)を白色粉末として得た。反応収率 (HPLC)は 70.6%であり、ジァステレオマー生成比 (HPLC)は 0 Z a = 94.6/5.4であった。

^:H NMR (400 MHZ, CDCl ) : δ ppm 0.01 (s, 3H)， 0.01 (s, 3H)， 0.82 (s, 9H)， 0.93

3

(d， J=6.3 Hz, 1H)， 0.99 (d， J=6.8 Hz, 3H)， 2.34 (s， 6H)， 2.44 (s， 3H)， 2.47 (td， J=6. 8， 2.2 Hz, 1H， 2.60 (m， 1H)， 3.77 (dd， J=4.6, 2.4 Hz, 1H)， 4.06 (td， J=6.3, 4.6 Hz, 1H)， 5.77 (s， 1H)， 6.84 (s， 2H)， 7. 1 1 (s， 1H)， 7.32 (d， J=8. 1 Hz, 2H)， 7.88 (d， J=8. 1 Hz, 2H).

[0080] 実施例 12

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N フエ二ノレメタンスノレホンアミドの製造

N プロピオ二ルー N フエニルメタンスルホンアミド 5.45 g (24.0 mmol)を使用して、実施例 2と同様に反応を行い、標題化合物 3.74 g (収率 41. 1%)を白色粉末として得た

。反応収率 (HPLC)は 52. 1%であり、ジァステレオマー生成比 (HPLC)は /3 / α = 92.3 /7.7であった。

^:Η NMR (400 MHZ, CDCl ) : δ ppm 0.03 (s， 3H)， 0.04 (s， 3H)， 0.84 (s， 9H)， 1.09

3

(d， J=6.3 Hz, 3H)， 1. 12 (d， J=7. 1 Hz, 3H)， 2.54 (td， J=7. 1 , 4.4 Hz, 1H)， 2.75(dd, J= 4.4, 2.2 Hz, 1H)， 3.42 (s， 3H)， 3.87 (dd， 4.6, 2.2 Hz, 1H)， 4. 12 (td， J=6.3, 4.6 Hz, 1H)， 5.94 (br. s， 1H)， 7.25— 7.28 (m， 2H)， 7.47— 7.50(m， 3H).

[0081] 実施例 13

N [(2R) 2 - {(3S,4R) 3— [(1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N （2 ェチルフエニル)メタンスノレホン

アミドの製造

N—プロピオ二ルー N— (2—ェチルフエニル)メタンスルホンアミド 1.35 g (5.29 mmol) を使用して、実施例 2と同様に反応を行い、標題化合物 0.45 g (収率 21.2%)を白色粉末として得た。反応収率 (HPLC)は 60.3%であり、ジァステレオマー生成比 (HPLC)は /3 / α =94.8/5.2であった。

^:Η NMR (400 MHZ, CDCl )： δ ppm 0.03, 0.03, 0.04, 0.04 (s， 6H)， 0.84, 0.85 (s，

3

9H)， 1.02, 1.03, 1.06, 1.08 (d， 6H)， 1.29, 1.30 (t， 3H)， 2.28, 2.50 (m， 1H)， 2.56— 2. 82 (m， 3H)， 3.46, 3.47 (s， 3H)， 3.84, 3.93 (dd， 1H)， 4.14 (m， 1H)， 5.86,

5.94 (br. s， 1H)， 7.10, 7.17 (d， 1H)， 7.24-7.29 (m， 1H)， 7.41 -7.46 (m， 2H)、当該データは回転異性体として約 1： 1の比率で観測されている。

[0082] 以下の表に記載の供与体を、式 (IV)の化合物として用いて、実施例 1又は実施例 2と同様に反応を行った。それら反応の反応収率 (HPLC)とジァステレオマー生成比（ HPLC)は表 1の通りであった。

[0083] [表 1]

比較例 1 (実施例 4と同様の供与体を使用して、 TiClを使用した場合）

4

窒素ガス雰囲気下において、 N—プロピオ二ルー N—フエ二ルー p—トルエンスルホンアミド 303 mg (1.00 mmol)の塩化メチレン (6 mL)溶液を 5°Cに冷却し、四塩化チタン 164 μ L (1.50 mmol), DIPEA 274 μ L (1.58 mmol)及び (3R，4R)— 4 ァセトキシ一 3 — [(R)—l— (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]ー2 ァゼチジノン 287 mg ( 1.00 mmol)を 10分間隔で順次加え、同温度で反応させた。この反応における 2時間後のジァステレオマー生成比 (HPLC)は /3 / α =48.9/51.1であった。

[0086] 実施例 13

(4R)— 4 {(3R，4R)— 3— [(1R)— 1 (tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチノレ 2— ォキソアジチジンー4ーィル }ー3—ォキソペンタン酸 4一二トロべンジルエステル（化合物 5)の製造

[0087] [化 12]

[0088] 窒素ガス雰囲気下において、 N [(2R)— 2— {(3S，4R)— 3— [(1R)— 1 (tert ブチノレジメチルシリルォキシ)ェチノレ 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N 一（2 トリフルォロメチルフヱニル) p トルエンスルホンアミド (化合物 4) 600 mg (1. 00 mmol)のァセトニトリル (9 mU溶液にイミダゾール 200 mg (3.00 mmol)及び DMAP 1 2.5 mg(0.102 mmol)を加え、 60°Cで 16時間反応させた。反応混合物を氷浴で冷却し、塩化マグネシウム 95.5 mg (1.00 mmol), TEA 280 μ L (2.01 mmol)及びマロン酸モノー p 二トロべンジルエステル 407 mg (1.70 mmol)を順次加え、 50°Cに昇温し 2時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液をトルエンで希釈し、 1M塩酸、 5%重曹水及び 10%食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒;へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、標題化合物 (化合物 5)453 mg (収率 94.6%)を白色固体として得た。

標題化合物（化合物 5)は既知物質であり、既存品と HPLCの保持時間及び¹ H醒 Rスペクトルは一致した。

[0089] 実施例 14

(4R)— 4 {(3R，4R)— 3— [(1R)— 1 (tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチノレ 2— 才キソアジチジン 4 イノレ} 2 ジァゾ 3 才キソペンタン酸 =4一二トロべンジノレエステル (化合物 6)の製造

[0090] [化 13]

[0091] 窒素ガス雰囲気下において、 N [(2R)— 2— {(3S，4R)— 3— [(1R)— 1 (tert ブチノレジメチルシリルォキシ)ェチノレ 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N ー（2 トリフルォロメチルフエニル) p—トルエンスルホンアミド (化合物 4) 3.0 g (5.00 mmol)のァセトニトリル (9 mU溶液にイミダゾール 1.0 g (15.0 mmol)及び DMAP 60 m g (0.491 mmol)を加え、 60°Cで 19時間反応させた。反応混合物を氷浴で冷却し、塩化マグネシウム 0.48 g (5.01 mmol), TEA 1.4 mL (10.0 mmol)及びマロン酸モノ一 p— ニトロべンジルエステル 2.04 g (8.53 mmol)を順次加え、 50°Cに昇温し 2時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を塩化メチレン (48 mL)で希釈し、 1M塩酸、水、 5%重曹水及び 10%食塩水で順次洗浄した。得られた化合物 5を含む溶液にドデシノレベンゼンスルホニルアジド 2.29 g (6.51 mmol)及び TEA 210 μ L (1.51 mmol)をカロえ、室温で 17時間反応させた後、この反応混合物を氷冷下、 1M水酸化ナトリウム水溶液、水、 0.5M塩酸及び 10%食塩水で順次洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮液に n ヘプタンを加え沈殿を生じせしめ、ろ過、洗浄及び乾燥することによつて、標題化合物 (化合物 6)1.23 g (収率 48.3%)を白色粉末として得た。

[0092] 標題化合物（化合物 6)は既知物質であり、既存品と HPLCの保持時間及び¹ H N MRスペクトルは一致した。

[0093] 実施例 15

(4R)— 4 {(3R，4R)— 3— [(1R)— 1 (tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチノレ 2— 才キソアジチジン 4 イノレ 2 ジァゾ 3 才キソペンタン酸 =4一二トロべンジノレエステル (化合物 6)の製造

N [(2R) 2— {(3S，4R)— 3— [( 1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]一 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N （2 ブロモフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド 3.05 g (5.00 mmol)を使用して、実施例 14と同様の方法によって標題化合物（化合物 6) 1.67 g (収率 65.9%)を白色粉末として得た。また、沈殿をろ過した際の母液中には標題化合物（化合物 6)が 0.39 g含まれており、合計収率は 81.4 %であった。

[0094] 実施例 16

N [(2R) 2— {(3S，4R)— 3— [( 1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]— 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N フェニル p トルエンスルホンアミド 5.32 g (10.0 mmol)を使用して、実施例 14と同様の方法によって標題化合物（化合物 6) 3.70 g (収率 73.4%)を白色粉末として得た。

[0095] 実施例 17

N [(2R) 2— {(3S，4R)— 3— [( 1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]— 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ N (3 メチルフエ二ノレ) p トルエンスルホンアミド 2.73 g (5.01 mmol)を使用して、実施例 14と同様の方法によって標題化合物 (化合物 6) 1.77 g (収率 70.0%)を白色粉末として得た。

[0096] 実施例 18

N [(2R) 2— {(3S，4R)— 3— [( 1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]一 2 ォキソァゼチジン一 4一イノレ}プロピオ二ノレ]一 N （4ーメトキシフエ二ノレ)一 p トルエンスルホンアミド 2.80 g (5.00 mmol)を使用して、実施例 14と同様の方法によって標題化合物（化合物 6) 1.75 g (収率 69.5%)を白色粉末として得た。また、沈殿をろ過した際の母液中には標題化合物（化合物 6)が 0.24 g含まれており、合計収率は 79.1 %であった。

[0097] 実施例 19

(4R)— 4 {(3R，4R)— 3— [(1R)— 1 (tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチノレ] 2— ォキソアジチジン 4 イノレ} 2 ジァゾ 3 ォキソペンタン酸 4 ニトロべンジノレエステル (化合物 6)の製造

N [(2R) 2— {(3S，4R)— 3— [( 1R)— 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]一 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] N フェニノレメタンスノレホンアミド 2.28 g (5.01 mmol)を使用して、実施例 14と同様の方法によって標題化合物（化合物 6) 1.74 g (収率 68.8%)を白色粉末として得た。また、沈殿をろ過した際の母液中には標題化合物（化合物 6)が 0.14 g含まれており、合計収率は 74.5%であった。

[0098] 実施例 20

(4R)— 4 {(3R，4R)— 3— [(1R)— 1ーヒドロキシェチノレ] 2 ォキソアジチジン 4ーィノレ } 2 ジァゾ 3 ォキソペンタン酸 4一二トロべンジルエステル（化合物 8)の製造

[化 14]

6 8

[0099] 窒素ガス雰囲気下において、 N [(2R)— 2— {(3S，4R)— 3— [(1R)— 1 (tert ブチノレジメチルシリルォキシ)ェチノレ] 2 ォキソァゼチジン 4 イノレ}プロピオ二ノレ] N フエ二ルー p—トルエンスルホンアミド（化合物 7) 5.32 g (10.0 mmol)のァセトニトリル (80 mU溶液にイミダゾール 2.05 g (30.1 mmol)及び DMAP 0.12 g (1.00 mmol)を加え、 60°Cで 6時間反応させた。反応混合物を— 15°Cに冷却し、塩化マグネシウム 0.95 g (10.0 mmol), TEA 2.8 mL (20.1 mmol)及びマロン酸モノ一 p ニトロべンジルエステル 4.07 g (17.0 mmol)を順次加え、 50°Cに昇温し 3時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を塩化メチレン (96 mL)で希釈し、 1M塩酸、水、 5%重曹水及び 1 0%食塩水で順次洗浄した。得られた化合物 5を含む溶液にドデシルベンゼンスルホニルアジド 4.58 g (13.0 mmol)及び TEA 420 μ L (3.01 mmol)を加え、室温で 19時間反応させた後、この反応混合物を氷冷して、 1M水酸化ナトリウム水溶液、水、 0.5M 塩酸及び 10%食塩水で順次洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた化合物 6を含む濃縮液にメタノール (32 mL)、水 (5.3 mL)及び濃塩酸 (2.7 mL)を加え、室温で 4時間攪拌して反応させた。該反応混合物を攪拌下に 6.5%重曹水を加えて弱アルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した後、抽出液を 10%食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮し、続いて酢酸ェチルで置換濃縮した。得られた濃縮液に n ヘプタンを加え沈殿を生じせしめ、ろ過、洗浄及び乾燥することによって、標題化合物 (化合物 8)3.12 g (収率 82.1%)を白色粉末として得た。

標題化合物（化合物 8)は既知物質であり、既存品と HPLCの保持時間及び¹ H醒 Rスペクトルは一致した。

製造例 1

(41¾，51¾，65)— 3— [(ジフェノキシホスホリル)ォキシ]ー6— [(11¾ 1ーヒドロキシェチル] —4 メチノレ一 7 ォキソ 1—ジァザビシクロ [3.2.0]ヘプトー 2 ェン一 2 力ノレボン酸 4一二トロべンジルエステル（化合物 10)の製造

[化 15]

10 窒素ガス雰囲気下において、（4R)— 4 {(3R，4R)— 3— [(1R)— 1ーヒドロキシェチノレ] 2 ォキソアジチジン 4 イノレ 2 ジァゾ 3 ォキソペンタン酸 4一二トロべンジルエステル（化合物 8) 5.00 g (12.8 mmol)の塩化メチレン (50 mU溶液に、カプリル酸ロジウム 29.9 mg (0.038 mmol)を加え、 4時間還流させた。この化合物 9を含む溶液を一 15°Cに冷却し、ジフエユルクロロホスフェート 3.2 mL (15.4 mmol), DIPEA 3.0 mL (16.9 mmol)及び DMAP 31.3 mg (0.256 mmol)の塩化メチレン (10 mL)混合溶 ί夜を滴下し、同温度で 50分間反応させた。反応混合物を 0.3 Μ塩酸、 5%重曹水及び 10% 食塩水で順次洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮液に η—ヘプタンをカロえ沈殿を形成せしめ、ろ過、洗浄及び乾燥することによって、標題化合物 (化合物 10) 6.91 g (収率 98.1%)を微帯黄白色粉末として得た。

標題化合物（化合物 10)は既知物質であり、既存品と HPLCの保持時間及び¹ H N MRスペクトルは一致した。

Claims

請求の範囲下記式 (II)で表される化合物の製造方法であって：

[化 1]

(ID

(式中、

R¹は、水素原子または水酸基の保護基を表し、

R²は、水素原子またはァミノ基の保護基を表し、

R⁵は、水素原子または窒素原子を表し、

R⁶は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。 )

(a)下記式 (I)で表される化合物：

[化 2]

(I)

(式中、

R³は、置換基を有していてもよいァリール基を表し、

R⁴は、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 )

(b) R⁵が窒素原子である式 (π)の化合物が所望の場合には、工程 ωで得られた化合物をさらにジァゾ化することを含んでなることを特徴とする、方法。

[2] 工程 (a) 1S マグネシウム化合物および/または塩基の存在下に行われる、請求項

1に記載の方法。

[3] マロン酸エステルがマロン酸モノエステルである、請求項 1に記載の方法。

[4] 工程 (b)で得られた反応物を、希アルカリ水溶液にて洗浄することをさらに含んでなる、請求項 1に記載の方法。

[5] 式 (I)で表される化合物が、下記式 (III) :

[化 3]

(式中、

R¹はおよび R²は前記と同義であり、

R⁷は、ルキルカルボ二ル才キシ基を表す。 )

[化 4コ

R³

H₃C S0₂R⁴

O

(IV) (式中、 R³および R⁴は前記と同義である）

で表される化合物と反応させ得られたものである、請求項 1記載の方法。

一般式 (IV)をジルコニウム化合物と塩基を作用させたのち、式 (III)で表される化合物と反応させる、請求項 5に記載の製造方法。