CN101906115B - 一种β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如下式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，包括将下式II所示的化合物与对甲苯磺酰叠氮在一种与水不混溶的溶剂中反应得到对甲苯磺酰胺与式I所示的化合物的混合物，然后用一种溶剂溶解混合物中式I所示的化合物，将不溶的对甲苯磺酰胺过滤除去，浓缩后得到式I所示的化合物的粗品，再经重结晶得到式I所示的化合物的精制品。本发明操作简便，反应收率高，产物纯度高，成本低，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，具体而言，涉及一种β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的制备方法。
背景技术
β-甲基碳青霉烯抗生素(如：美罗培南、比阿培南、厄他培南等)是近年异军突起的一类抗生素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺类抗生素，能有效治疗以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为代表的耐药菌株引起的感染症。
在日本专利申请JP6016680A中公开的合成β-甲基碳青霉烯抗生素方法路线中采用式I所示的化合物为中间体，其中式I所示的化合物是由式II所示的化合物与对十二烷基苯磺酰叠氮反应，同时生成副产物对十二烷基苯磺酰胺，再经乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂进行重结晶，得到较纯的式I所示的化合物。
由于化合物对十二烷基苯磺酰胺与式I所示的化合物等摩尔生成，经物料平衡分析，反应后得到的物料中含式I所示的化合物约60％，含对十二烷基苯磺酰胺约40％。显然通过一次重结晶是无法高效除去对十二烷基苯磺酰胺，从而不能得到合乎理想的质量要求的式I所示的化合物，以制备高规格的β-甲基碳青霉烯抗生素。如果要得到高质量的式I所示的化合物可以通过多次重结晶，但会导致收率降低，成本升高；也可通过柱层析分离，但这也非常昂贵。另外对十二烷基苯磺酰叠氮的高价格也使成本增加。
所以有必要发明一种制备式I所示的化合物的高效、低成本方法，以适于工业化生产。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种如式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，避免了现有技术中存在的上述缺点，可以得到高规格、高收率、较低成本的产品。
本发明的方法包括如下步骤：
a.式II所示化合物与对甲苯磺酰叠氮在一种与水不混溶的溶剂中反应，得到对甲苯磺酰胺与式I所示的化合物的混合物；
b.用一种溶剂溶解混合物中的式I所示的化合物，将不溶的对甲苯磺酰胺过滤除去，浓缩后得到式I所示的化合物的粗品；
c.用极性溶剂将粗品重结晶，得到式I所示的化合物的精制品。
根据本发明的一个优选实施方案，在上述步骤a中，所述与水不混溶的溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或多种的混合物，优选为二氯甲烷或甲苯。
根据本发明的一个优选实施方案，在上述步骤a中，所述对甲苯磺酰叠氮与式II所示的化合物的摩尔比为1∶1～1.2∶1，优选为1.05∶1。
根据本发明的又一个优选实施方案，其中在上述步骤a中加入有机碱，如三乙胺。
根据本发明的另一个优选实施方案，在上述步骤b中，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种的混合物，优选为二氯甲烷或甲苯。
根据本发明的另一个优选实施方案，在上述步骤c中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优选为乙醇或异丙醇。
本发明方法操作简便，产物纯度高，质量稳定，反应收率高，成本低，易于工业化生产。
附图说明
图1是根据本发明方法制得式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的1H-NMR谱图。
图2是根据本发明方法制得式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的13C-NMR谱图。
图3是根据本发明方法制得式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的质谱图。
图4是根据本发明方法制得式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的红外图谱。
具体实施方式
现通过以下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。
下述实施例中所用式II所示的化合物均是按照JP6016680A公开的方法以4-BMA为起始自制，色谱纯度：＞95％(HPLC)。对甲苯磺酰叠氮购自连云港泰亿精细化工有限公司，纯度＞98％。
实施例1
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0.150mol)、300ml甲苯和16.8g三乙胺，然后于2℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮35.4g(0.179mol)。滴毕，升温至7℃搅拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层。水相用50ml甲苯提取，合并有机相。有机相先后用50ml饱和碳酸氢钾溶液和50ml水洗涤。
将有机层浓缩至干，加入120ml甲苯搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰甲苯50ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干。
向残留物中加入220ml乙醇，搅拌升温使之完全溶解，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h。过滤，滤饼用30ml冰乙醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物68g，色谱纯度：99.5％(HPLC)。
实施例2
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0.150mol)、300ml二氯甲烷和16.8g三乙胺，然后于3℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮31.1g(0.158mol)。滴毕，升温至8℃搅拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层。水相用50ml二氯甲烷提取，合并有机相。有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤。
将有机层浓缩至干，加入120ml二氯甲烷搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰二氯甲烷50ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干。
向残留物中加入280ml异丙醇，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h。过滤，滤饼用20ml冰异丙醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物68g，色谱纯度：99％(HPLC)。
实施例3
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0.150mol)、350ml氯仿和16.8g三乙胺，然后于0℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮29.5g(0.150mol)。滴毕，升温至5℃搅拌保温反应1.5h后，加水250ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层。水相用60ml氯仿提取，合并有机相。有机相先后用50ml饱和碳酸氢钾溶液和50ml水洗涤。
将有机层浓缩至干，加入150ml氯仿搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰氯仿60ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干。
向残留物中加入320ml乙酸乙酯，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h。过滤，滤饼用30ml冰乙酸乙酯洗涤，真空干燥得式I所示的化合物65g，色谱纯度：99.0％(HPLC)。
实施例4
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0.150mol)、300ml二氯甲烷和16.8g三乙胺，然后于1℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮31.1g(0.158mol)。滴毕，升温至10℃搅拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层。水相用50ml二氯甲烷提取，合并有机相。有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤。
将有机层浓缩至干，加入120ml甲苯搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰甲苯50ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干。
向残留物中加入200ml甲醇，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h。过滤，滤饼用20ml冰甲醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物67g，色谱纯度：98.8％(HPLC)。
上述实施例1-4制得的样品核磁共振谱用Varian 400MHz仪测定，质谱用Thermo Finnigan LCQ Advantage型质谱仪测定，红外光谱用NicoletAvatar 370傅立叶变换红外光谱仪测定。
对比实施例
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g(0.150mol)、300ml二氯甲烷和16.8g三乙胺，然后于2℃缓慢滴加对十二烷基苯磺酰叠氮55.4g(0.158mol)。滴毕，升温至7℃搅拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层。水相用50ml二氯甲烷提取，合并有机相。有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤。
将有机层浓缩至干，向残留物中加入140ml乙酸乙酯/正己烷混合液(v/v＝10∶9)，搅拌升温使之完全溶解，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h。过滤，滤饼用20ml冰乙酸乙酯/正己烷混合液(v/v＝10∶9)洗涤，真空干燥得式I所示的化合物49.2g，色谱纯度：90％(HPLC)。
通过对本发明的实施例和对比实施例进行比较，可以发现，本发明制得的式I所示的化合物在收率和色谱纯度方面均高于对比实施例。
尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。
Claims (4)
1.一种如式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g、300ml甲苯和16.8g三乙胺，然后于2℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮35.4g；滴毕，升温至7℃搅拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层；水相用50ml甲苯提取，合并有机相；有机相先后用50ml饱和碳酸氢钾溶液和50ml水洗涤；
将有机层浓缩至干，加入120ml甲苯搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰甲苯50ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干；
向残留物中加入220ml乙醇，搅拌升温使之完全溶解，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h；过滤，滤饼用30ml冰乙醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物68g，HPLC色谱纯度：99.5％。
2.一种如式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g、300ml二氯甲烷和16.8g三乙胺，然后于3℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮31.1g；滴毕，升温至8℃搅拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层；水相用50ml二氯甲烷提取，合并有机相；有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤；
将有机层浓缩至干，加入120ml二氯甲烷搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰二氯甲烷50ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干；
向残留物中加入280ml异丙醇，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h；过滤，滤饼用20ml冰异丙醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物68g，HPLC色谱纯度：99％。
3.一种如式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g、350ml氯仿和16.8g三乙胺，然后于0℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮29.5g；滴毕，升温至5℃搅拌保温反应1.5h后，加水250ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层；水相用60ml氯仿提取，合并有机相；有机相先后用50ml饱和碳酸氢钾溶液和50ml水洗涤；
将有机层浓缩至干，加入150ml氯仿搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰氯仿60ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干；
向残留物中加入320ml乙酸乙酯，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h；过滤，滤饼用30ml冰乙酸乙酯洗涤，真空干燥得式I所示的化合物65g，HPLC色谱纯度：99.0％。
4.一种如式I所示的β-甲基碳青霉烯抗生素中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
在反应瓶中加入式II所示的化合物71.9g、300ml二氯甲烷和16.8g三乙胺，然后于1℃缓慢滴加对甲苯磺酰叠氮31.1g；滴毕，升温至10℃搅拌保温反应1.5h后，加水200ml，用稀盐酸调pH 2～3，静止分层；水相用50ml二氯甲烷提取，合并有机相；有机相先后用60ml饱和碳酸氢钾溶液和60ml水洗涤；
将有机层浓缩至干，加入120ml甲苯搅拌，于0℃过滤，滤饼用冰甲苯50ml洗涤，合并滤洗液，浓缩至干；
向残留物中加入200ml甲醇，搅拌升温溶清，然后缓慢降温至0℃搅拌析晶1.5h；过滤，滤饼用20ml冰甲醇洗涤，真空干燥得式I所示的化合物67g，HPLC色谱纯度：98.8％。
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