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WO2008084750A1 - ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法 - Google Patents

ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法 Download PDF

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WO2008084750A1
WO2008084750A1 PCT/JP2007/075352 JP2007075352W WO2008084750A1 WO 2008084750 A1 WO2008084750 A1 WO 2008084750A1 JP 2007075352 W JP2007075352 W JP 2007075352W WO 2008084750 A1 WO2008084750 A1 WO 2008084750A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
compound represented
group
general formula
substituent
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/075352
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English (en)
French (fr)
Inventor
Orhan Ozturk
Junichi Yasuoka
Tetsuya Ikemoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a piperidine compound useful as an intermediate for pharmaceutical synthesis, and a compound useful as the intermediate.
  • the piperidine compound represented by the following general formula (I I) is useful, for example, as a synthetic intermediate for NK-1 antagonist.
  • Patent Document 1 describes a method using an expensive metal 4-methoxypyridine as a starting material and using an organic metal, but this method requires multiple steps.
  • Patent Document 2 also describes a method using 4 aminobutane-2-one ethylene acetal as a starting material in addition to the method described in Patent Document 1. Aminobutane-2-one ethyleneacetal itself requires a number of steps to synthesize itself.
  • These methods are methods for synthesizing racemic bodies. However, in order to obtain optically active substances, it is necessary to separate the racemic bodies by optical resolution or the like.
  • As a method for directly synthesizing an optically active substance it is considered possible to synthesize it according to the method described in Non-Patent Document 1, but there is a problem that it is necessary to use an equivalent amount of an asymmetric auxiliary group.
  • Patent Document 1 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2005-1 54380
  • Non-Patent Document 1 Japanese of American Chemical Society j, 1994, 1 16th, p. 47 19 Disclosure of Invention
  • the object of the present invention is to provide a method for producing a compound represented by the general formula (II) (especially its optically active substance) or a salt thereof efficiently and inexpensively on an industrial scale, and a useful novel intermediate used in the method. Is to provide a body.
  • a compound represented by the general formula (I) preferably a compound represented by the general formula (IV)
  • a salt of the cyclic secondary amine which may have a substituent (preferably an optically active substance thereof, more preferably a substituent having an acidic proton, and further a substituent.
  • an optically active cyclic secondary amine preferably a compound represented by the general formula (II) (preferably The present inventors have found that an optically active compound) or a salt thereof can be easily obtained, and completed the present invention. That is, the present invention provides the following [1] to [15].
  • Ar represents an aromatic group which may have a substituent
  • a compound represented by the formula or a salt thereof is cyclized in the presence of an optionally substituted cyclic secondary amine:
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the cyclic secondary ammine which may have a substituent is a cyclic secondary amine having a substituent having an acidic proton and further having a substituent '.
  • An optionally substituted cyclic secondary amine is represented by the formula (III): (Wherein X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group)
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group
  • a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is cyclized in the presence of an optionally substituted cyclic secondary amine to give a general formula (II):
  • Ar-CHO (wherein Ar represents an aromatic group which may have a substituent) is reacted with 4-aminobutane-2-one or a salt thereof to give a compound of the general formula (I) : (Wherein A r is as defined above)
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group
  • AA 2 , A 3 , A 4 and A 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Ar represents an aromatic group which may have a substituent
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 and A 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • a salt thereof
  • a 1 is a methyl group
  • a 2 is hydrogen atoms
  • a 3 is a fluorine atom
  • aromatic group in the “aromatic group optionally having substituent” represented by Ar is an aromatic hydrocarbon group such as phenyl, naphthyl, anthracenyl; pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, Examples thereof include aromatic heterocyclic groups such as quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, pyrrolyl, furyl, chenyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, and the like, preferably phenyl.
  • Examples of the substituent that the “aromatic group” may have include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and a silicon atom, and a fluorine atom is preferable.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n —Octyl and the like can be mentioned, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, and n-heptyloxy.
  • x-oxy, n-octyloxy and the like preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methoxy group.
  • alkanoyloxy group having 1 to 8 carbon atoms examples include acetyloxy and pivaloyloxy, preferably an alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an acetyloxy group.
  • the substituent is preferably a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a fluorine atom or a methyl group.
  • Ar is preferably a phenyl group that may be substituted with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or the like, more preferably a phenyl group that may be substituted with a fluorine atom, a methyl group, or the like. It is.
  • the “halogen atom” represented by AAA 3 , A 4 or A 5 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Of these, fluorine atoms are
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” represented by AA 2 , A 3 , A 4 or A 5 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl group and and tert-butyl group. Of these, methyl is preferable.
  • AAA 3 , A 4 and A 5 are preferably each independently a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, more preferably A 1 is a methyl group, and A 2, A 4 and A 5 are It is a hydrogen atom and A 3 is a fluorine atom, or AA 2 , A 4 and A 5 are a hydrogen atom, and A 3 is a fluorine atom. Particularly preferably, A 1 is a methyl group A 2 , A 4 and A 5 are hydrogen atoms, and A 3 is a fluorine atom.
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group in the “protected hydroxyl group” represented by X 1 and X 2 include benzyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-methyl-1-phenyl.
  • Aralkyl ethers such as propyl, 1-phenylpentyl, 2-methyl-1 monophenylbutyl, 3_methyl_ 1-phenylbutyl, diphenylmethyl, 1,1-diphenylethyl, triphenylmethyl, naphthylmethyl, 1-naphthylethyl, etc.
  • Protecting groups methyl, tert-butyl, 1-ethoxyethoxy, 3, 4, 5, 6-tetrahydr 2H-pyran-2-yl, 1-methoxy-1-methylethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl and the like (Substitution) alkyl ether protecting group; trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropyl Silyl ether protecting groups such as lyl, triisopropylsilyl, triptylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl; acetyl, propanol, butanol, isobutanol, pivalol, pentanoyl, hexanol, heptanol, octanol, octanol Decanoyl, Undecanol, Do Decanoyl, Benzyl, 4_Nitrobenzoy
  • the “cyclic secondary amine” in the “cyclic secondary amine that may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a cyclic compound having NH as a ring constituent atom.
  • the ring constituent atom In addition to NH, it may further have one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • a 3- to 8-membered saturated cyclic compound e.g., pyrrolidine, piperidine, morpholine, Thiomorpholine, piperazine, etc.), among which pyrrolidine and piperidine are preferred.
  • the “cyclic secondary amine” may have a substituent.
  • substituents examples include a phenyl group and a substituted alkyl group (the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the substituent is a dialkylamino group (dimethylamino group).
  • the “cyclic secondary amine that may have a substituent” is preferably a phenyl group, a substituted alkyl group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a 'carboxyl group, an alkylsulfonylamino group, A pyrrolidine or piperidine, which is optionally substituted with a substituent selected from a fluoroalkylsulfonylamino group, an alkylaminocarbonylamino group, an alkylaminothiocarbonyl amino group and a tetrazyl group, more preferably A substituent having an acidic proton such as a carboxyl group, an alkylsulfonylamino group, a perfluoroalkylsulfonylamino group, an alkylaminocarbonylamino group, an alkylaminothiocarbonylamino group, or a tetrazyl group.
  • the carbon atom adjacent to NH is a carboxyl group, an alkylsulfonylamino group, a perfluoroalkylsulfonylamino group, an alkylaminocarbonylamino group, an alkylaminothiolsulfonylamino group.
  • a pyrrolidine or piperidine which has a substituent having an acidic proton such as a tetrazyl group, and may further have the above-mentioned substituent, more preferably a carboxy group on a carbon atom adjacent to NH, It has a substituent having an acidic proton such as an alkylsulfonylamino group, a perfluoroalkylsulfonylamino group, an alkylaminocarbonylamino group, an alkylaminothiolamino group, a tetrazyl group, and the like.
  • Pyrrolidine which may have a group, and More preferably, the compound (111), i.e., a cyclic lysine having a forceloxyl group on a carbon atom adjacent to NH and optionally having a hydroxyl group and Z or a protected hydroxyl group.
  • the compound (111) i.e., a cyclic lysine having a forceloxyl group on a carbon atom adjacent to NH and optionally having a hydroxyl group and Z or a protected hydroxyl group.
  • Particularly preferably X 1 and X 2 are both hydrogen atoms (III) (ie proline) or X 1 is tert-butyldimethylsilyloxy and X 2 is a hydrogen atom Compound (III), and most preferably proline.
  • Compound (I), (II) or (IV) may be in the form of a salt.
  • salts include inorganic acid addition salts (for example, hydrochloric acid addition salts, hydrobromic acid addition salts, nitric acid addition salts, sulfuric acid addition salts, phosphoric acid addition salts, etc.), organic acid addition salts (for example, formic acid addition salts).
  • inorganic acid addition salts for example, hydrochloric acid addition salts, hydrobromic acid addition salts, nitric acid addition salts, sulfuric acid addition salts, phosphoric acid addition salts, etc.
  • organic acid addition salts for example, formic acid addition salts.
  • the compound (I) or a salt thereof is cyclized in the presence of a cyclic secondary amine that may have a substituent which is a catalyst (hereinafter, also simply referred to as a cyclic secondary amine).
  • (II) or a salt thereof is produced.
  • the cyclization reaction is preferably performed in a solvent.
  • the order of addition of compound (I), cyclic secondary amine and solvent is not particularly limited.
  • compound (I) or a salt thereof is dispersed or dissolved in a solvent, and then cyclic secondary amine is added.
  • a cyclic secondary amine is dispersed or dissolved in a solvent, and then a compound (I) or a salt thereof is added.
  • a cyclic secondary amine and a compound (I) or a salt thereof are added.
  • the method of adding a solvent, etc. are mentioned.
  • the amount of the cyclic secondary amine to be used is generally 0.05 mol to 1 mol, preferably 0.05 mol to 0.5 mol, per 1 mol of compound (I) or a salt thereof.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • aprotic polar solvent or a mixed solvent thereof can be preferably used, but an aprotic polar solvent is particularly preferable.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents include n-pentane, n-hexane, isohexane, n-heptane, isoheptane, n-octane, isooctane, n-nonane, isononane, n-decane, isodecane, and n-undecane.
  • aromatic solvents include benzene, toluene, ethylbenzene, isopropylbenzene, tert-butylbenzene , Xylene, mesitylene, monochrome benzene, monofluorobenzene, ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluoromethylbenzene, 1,2-dichlorodibenzene, 1,3-dichlorodibenzene, 1,2,3, -trichloro Methyl benzene, 1, 2, 4_trichlorobenzene, etc .
  • Lahydrofuran (TH F) Methyltetrahydrofuran
  • Jetyl ether Di ⁇ -propyl ether, Diisopropyl ether, Di ⁇ _
  • chlorinated hydrocarbon solvents include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichlorobenzene, etc .
  • Protonic polar solvents include dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide (DMF), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylpropionamide, N, N-dimethylpropyleneurea (DM PU), N-methylpyrrolidone, ⁇ -ptyrolactone, dimethyl carbonate, jetyl carbonate, ethylene carbonate, propylene carbonate, acetonitrile, propionitol, benzonitrile, etc.
  • N, N-dimethylformamide, acetonitrile, benzonit Le, dimethyl sulfoxide and the like are preferable, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Asetonitoriru, benzonitrile particularly preferred arbitrariness.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 L to 100 L, preferably 3 L to 30 L, per 1 kg of compound (I) or a salt thereof. When the amount of the solvent is less than this range, the stirring property tends to deteriorate, and when the amount is more than this range, the reaction time tends to become longer.
  • the reaction temperature is usually _30 ° C to 80 ° C, preferably —10 ° C to 40 ° C, more preferably —5 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • the reaction pressure is usually normal pressure, but in order to increase the reaction rate, for example, a pressure of about 0.1 to 5 MPa may be applied.
  • Isolation of compound (II) can be carried out by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.).
  • the purification also involves recrystallization of compound (II), extraction purification, distillation, absorption of activated carbon, silica, alumina, etc. It can be purified by a chromatographic method such as an adhesion treatment or i.
  • Compound (II) may be converted into a desired acid addition salt using, for example, a suitable acid (eg, hydrochloric acid).
  • a suitable acid eg, hydrochloric acid
  • the cyclic secondary amine is preferably an optically active substance.
  • the optically active substance is preferably an optically active substance of compound (III), particularly compound (I lia), among which L monoproline, 4- (tert-butyldimethylsilyloxy) mono L monoproline is L-proline is particularly preferred.
  • compound (I lia) is used as the optically active form of compound (III)
  • compound (II a) or a salt thereof can be obtained, and conversely, formula (III b):
  • the compound (I) or a salt thereof used as a raw material is preferably the compound (IV) or a salt thereof, more preferably A 1 is methyl, and A 2 , A 4 and A 5 are hydrogen atoms.
  • the and a 3 is a compound which is fluorine atom (IV) or its salt or AA 2, a 4 and a 5 is hydrogen atom, and compound a 3 is fluorine atom (IV) or its Particularly preferred is a compound (IV) or a salt thereof, wherein A 1 is methyl, A 2 , A 4 and A 5 are hydrogen atoms, and A 3 is a fluorine atom.
  • compound (I) (including compound (IV)) or a salt thereof is a novel compound, for example, A r—CH 0 (where A r has the same meaning as described above.)
  • a r—CH 0 (where A r has the same meaning as described above.)
  • the order of addition of Ar—CH0, 4 aminobutane-2-one or its salt and solvent is not particularly limited.
  • Ar_CHO is dispersed or dissolved in a solvent, and then 4 aminobutane-2.
  • Metal of adding ON or its salt (2) First, 4_aminobutane—2-one or its salt is dispersed or dissolved in a solvent, and then Ar—CHO is added.
  • the amount of 4-aminobutane-2-one or a salt thereof used is usually 1 mol to 4 mol, preferably 1.2 mol to 2.4 mol, relative to 1 mol of Ar—CHO. If the amount used is less than this range, the reaction rate cannot be obtained sufficiently, and if it is more than this range, the effect corresponding to the amount used tends not to be obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent, an aqueous solvent, or a mixed solvent thereof can be suitably used, and an ether solvent is particularly preferable.
  • Ether solvents include tetrahydrofuran (TH F), methyltetrahydrofuran, jetyl ether, di-n-propyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, di-n-pentyl ether, di-n-hexyl ether, di- n-heptyl ether, di-n-octyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxymethane, diethylene glycol dimethyl ether, anisole, diphenyl ether, etc .; water
  • the solvent include water, saline, sodium sulfate aqueous solution, magnesium sulfate aqueous solution, magnesium chloride aqueous solution, ammonium chloride aqueous solution, and ammonium sulfate aqueous solution.
  • saline a mixed solvent of MT BE and saline are particularly preferable.
  • the amount of the solvent used is usually 1 L to 200 L, preferably 10 L to 100 L, per 1 kg of Ar—CHO. When the amount of the solvent is less than this range, the stirring property tends to be poor, and when it is more than this range, the reaction time tends to be long.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 80 ° C, preferably from 10 ° C to 40 ° C, more preferably from 5 ° C to 35 ° C.
  • the reaction time is usually 5 to 12 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • Isolation of compound (I) can be carried out by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.).
  • the compound (I) can be purified by recrystallization, extraction purification, distillation, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., and chromatographic methods such as Siri-force gel force ram chromatography.
  • the extracted solution can be used as it is, or the residue after the solvent has been distilled off can be used in the next step.
  • Compound (I) may be converted into a desired acid addition salt using, for example, an appropriate acid (for example, hydrochloric acid).
  • compound (II) or a salt thereof can be produced efficiently and inexpensively on an industrial scale.
  • an optically active substance when used as a cyclic secondary amine which may have a substituent, an optically active substance of compound (II) or a salt thereof can be easily produced without using a method such as optical resolution. can do.
  • Example 1 4 (4-Fluorobenzylideneamino) Butan-2-one Synthesis 4-aminobutan-2-one hydrochloride (1.24 g, synthesized according to the method of Tetrahedron Letters 45, 8505 (2004)) 1 Ommo 1), saturated saline (10 m 1), MTBE (45 ml) and 4-fluorobenzaldehyde (0.62 g, 5.0 mm o 1) were sequentially added at room temperature. M aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to about 10-12, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • 4-aminobutan-2-one hydrochloride (18.5 g, 15 Ommo 1) synthesized according to the method of Tetrahedron Letters 45, 8505 (2004), saturated saline (30 Om 1) and 4-monofluoro 2-Methylbenzaldehyde (10.4 g, 75 mm 0 1) was sequentially added at room temperature, and 1.0 M aqueous sodium hydroxide solution was added to this solution to adjust the pH to about 12, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the extracted aqueous layer was washed twice with ethyl acetate (25 ml), neutralized with 1.0 M aqueous sodium hydroxide solution to PH7-8, and extracted three times with ethyl acetate (30 ml).
  • the extracted organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (50 mg, 52%).
  • the optical purity of the obtained compound was 64% ee.
  • the extracted aqueous layer was washed twice with ethyl acetate (25 ml), neutralized with 1.0 M aqueous sodium hydroxide solution to pH 7_8, and extracted three times with ethyl acetate (30 ml).
  • the extracted organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (80 mg, 77%).
  • the optical purity of the obtained compound was 55% ee.
  • the compound (II) can be produced efficiently and inexpensively on an industrial scale without using an expensive reagent.
  • an optically active substance of compound (II) can be produced without using a technique such as optical resolution.

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Abstract

化合物（Ｉ）またはその塩を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で環化する、化合物（ＩＩ）またはその塩の製造方法。（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）

Description

明 細 書 ピぺリジン化合物、 およびその中間体の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬合成の中間体として有用なピぺリジン化合物の製造方法、 そ の中間体として有用な化合物に関する。 背景技術
後掲の一般式 (I I) で表されるピぺリジン化合物は、 例えば、 NK— 1拮 抗剤の合成中間体として有用である。 上記ピぺリジン化合物を合成する方法として、 特許文献 1に、 高価な 4—メ トキシピリジンを出発原料とし、 有機金属を用いる方法が記載されているが、 当該方法は多段階を要する。 また、 特許文献 2には、 特許文献 1で記載されて いる方法の他に、 4一アミノブタン— 2—オンエチレンァセタールを出発原料 とする方法も記載されているが、 当該方法は、 4_アミノブタン一 2—オンェ チレンァセタール自身の合成に工程数を要する。 また、 これらの方法は、 ラセ ミ体の合成法であるが、 光学活性体を得る場合には、 ラセミ体を光学分割等で 分離する必要がある。 光学活性体を直接合成する方法としては、 非特許文献 1 に記載されている方法に従って合成することが可能と考えられるが、 不斉補助 基を当量用いる必要がある等の問題がある。
[特許文献 1] 特開 2005— 1 54380号公報
[特許文献 2] 特表 2005— 524636号公報
[非特許文献 1 ] 「ジャーナルォブァメリ力ンケミカルソサエティ（Journal of American Chemical Society )j 、 1994年、 第 1 16卷、 p. 47 19 発明の開示
本発明の目的は、 効率的にかつ工業規模で安価に、 一般式 （I I) で表され る化合物 （特にその光学活性体） またはその塩を製造する方法、 その方法に用 いる有用な新規中間体を提供することである。 本発明者らは、 上記の課題を解決するために、 鋭意検討した結果、 後述する ように、 一般式 (I) で表される化合物 （好ましくは、 一般式 （I V) で表さ れる化合物） またはその塩を、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミン （好 ましくは、 その光学活性体、 より好ましくは、 酸性プロトンを有する置換基を 有し、 さらに置換基を有していてもよい光学活性な環状 2級ァミン） の存在下 で反応させることにより、 一般式 (I I) で表される化合物 （好ましくは、 そ の光学活性体） またはその塩が簡便に得られることを見出し、 本発明を完成す るに至った。 即ち、 本発明は以下の [1] 〜 [15] を提供するものである。
[ 1 ] . 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000003_0001
(式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）
で表される化合物またはその塩を、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミン の存在下で環化する、 一般式 （I I) ：
Figure imgf000003_0002
(式中、. A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
[2] . —般式 (I) で示される化合物が、 一般式 （I V)
Figure imgf000003_0003
(式中、 A1, A2、 A3、 A4および A5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロ ゲン原子または炭素数 1〜 4のアルキル基を示す)'
で表される化合物である、 [1] 記載の製造方法。
[3] . A1がメチルであり、 A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3 がフッ素原子である、 [2] 記載の製造方法。
[ 4 ] ' . 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが光学活性な環状 2級ァミ ンである、 [1] 記載の製造方法。 ，
[5] . 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 酸性プロトンを有する 置換基を有し、 さらに置換基'を有していてもよい環状 2級ァミンである、 [1] 記載の製造方法。
[6] . 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （I I I) ：
Figure imgf000003_0004
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物である、 [1] 記載の製造方法。
[7] . 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （I I I a) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物である、 [1] 記載の製造方法。
[8] . Ar— CHO (式中、 A rは β換基を有していてもよい芳香族基を示 す） を 4 _アミノブタン一 2 _オンまたはその塩と反応させる、 一般式 （I) ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩の製造方法。 ，
[9] . Ar-CHO (式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示 す） を 4一アミノブタン— 2—オンまたはその塩と反応させて、 一般式 （I) ：
Figure imgf000004_0003
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；および
一般式 （I) で表される化合物またはその塩を、 置換基を有していてもよい 環状 2級ァミンの存在下で環化して、 一般式 （I I) ：
Figure imgf000004_0004
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；
を包含する、 一般式 （I I) で表される化合物またはその塩の製造方法。
[10] . Ar-CHO (式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を 示す）を 4一アミノブタン一 2—オンまたはその塩と反応させて、一般式（I) ：
Figure imgf000004_0005
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；および
一般式 (I) で表される化合物またはその塩を、 式 （I I I a)
Figure imgf000005_0001
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物の存在下で環化して、 一般式 (I I a) ：
Figure imgf000005_0002
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；
を包含する、 一般式 (I I a) で表される化合物またはその塩の製造方法。
[11] . 一般式 （I) で示される化合物が、 一般式 (I V) ：
Figure imgf000005_0003
(式中、 A A2、 A3、 A4および A5は、 独立してそれぞれ、 水素原子、 ハロ ゲン原子または炭素数 1〜 4のアルキル基を示す）
で表される化合物である、 クレーム 8〜10のいずれかに記載の製造方法。
[12] . A1がメチル基であり、 A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3がフッ素原子である、 [11] 記載の製造方法。
[13] . 一般式 (I) ：
Figure imgf000005_0004
(式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す)
で表される化合物またはその塩。
[14] . 一般式 (I V) ：
Figure imgf000005_0005
(式中、 A1, A2、 A3、 A4および A5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロ ゲン原子または炭素数 1〜 4のアルキル基を示す） で表される化合物またはその塩。
[ 1 5 ] . A 1がメチル基であり、 A 2、 A4および A 5が水素原子であり、 かつ A 3がフッ素原子である、 [ 1 4 ] 記載の化合物。 発明を実施するための形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
A rで示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 における 「芳香族基」 としては、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル等の芳香族炭化水素基； ピリ ジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ピロリル、 フ リル、 チェニル、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェニル等の芳香 族複素環基等が挙げられ、 好ましくは、 フエニルである。 当該 「芳香族基」 が 有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜 8のアル力ノィルォキシ基等が挙げ られる。 ここで、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびョ ゥ素原子が挙げられ、 好ましくは、 フッ素原子である。 炭素数 1〜8のアルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 n —ペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル等が挙げられ、 好ま しくは、炭素数 1〜4のアルキル基であり、 より好ましくは、 メチル基である。 炭素数 1〜8のアルコキシ基としては、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキ シ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t 一ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n—へプチルォ キシ、 n—ォクチルォキシ等が挙げられ、 好ましくは、 炭素数 1〜4のアルコ キシ基であり、 より好ましくは、 メトキシ基である。 炭素数 1〜8のアルカノィルォキシ基としては、 ァセチルォキシ、 ピバロイ ルォキシ等が挙げられ、 好ましくは、 炭素数 1〜4のアルカノィルォキシ基で あり、 より好ましくは、 ァセチルォキシ基である。 上記置換基としては、 好ましくは、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4のアルキル 基等であり、 特に好ましくは、 フッ素原子、 メチル基等である。 Arは、 好ましくは、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4のアルキル基等で置換さ れていてもよいフエニル基であり、 より好ましくは、 フッ素原子、 メチル基等 で置換されていてもよいフエニル基である。 A A A3、 A4または A5で示される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 中でも、 フッ素原 '子が好ましい。
A A2、 A3、 A4または A5で示される 「炭素数 1〜4のアルキル基」 とし ては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチ ル、 s e c—ブチル基および t e r t一ブチル基が挙げられる。 中でも、 メチ ルが好ましい。
A A A3、 A4および A5は、好ましくは、独立してそれぞれ、水素原子、 フッ素原子またはメチル基であり、 より好ましくは、 A1がメチル基であり、 A 2、 A4および A5が水素原子であり、かつ A3がフッ素原子であるか、または A A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3がフッ素原子であり、 特に好ま しくは、 A1がメチル基であり、 A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3 がフッ素原子である。
'
X1および X2で示される 「保護されたヒドロキシル基」 におけるヒドロキシ ル基の保護基としては、 例えば、 ベンジル、 1一フエニルェチル、 1一フエ二 ルプロピル、 1一フエニルブチル、 2—メチルー 1—フエニルプロピル、 1― フエ二ルペンチル、 2—メチルー 1一フエニルブチル、 3_メチル _ 1—フエ ニルブチル、 ジフエニルメチル、 1, 1ージフエニルェチル、 トリフエニルメ チル、 ナフチルメチル、 1一ナフチルェチル等のァラルキルェ一テル系保護基； メチル、 t e r t—ブチル、 1一エトキシェチル、 3， 4, 5, 6—テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル、 1ーメトキシー 1—メチルェチル、 メトキシ メチル、 2—メトキシェトキシメチル等の （置換） アルキルエーテル系保護基； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリプロピルシリル、 トリイソプロピ ルシリル、 トリプチルシリル、 t e r t—プチルジメチルシリル、 t e r t— プチルジフエニルシリル等のシリルエーテル系保護基；ァセチル、 プロパノィ ル、 ブタノィル、 イソブタノィル、 ピバロィル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 ゥンデカノィル、 ド デカノィル、 ベンゾィル、 4 _ニトロべンゾィル、 4ーメトキシベンゾィル、 4—メチルベンゾィル、 4一 t e r t—プチルベンゾィル、 4一フルォロベン ゾィル、 4一クロ口べンゾィル、 4一ブロモベンゾィル、 4_トリフルォロメ チル、 3—二トロべンゾィル、 3—メトキシベンゾィル、 3—メチルベンゾィ T JP2007/075352 ル、 3— t e r t—ブチルベンゾィル、 3—フルォロベンゾィル、 3—クロ口 ベンゾィル、 3—ブロモベンゾィル、 2—二トロべンゾィル、 2—メトキシべ ンゾィル、 2—メチルベンゾィル、 2— t e r t—ブチルベンゾィル、 2—フ ルォ口べンゾィル、 2—クロ口べンゾィル、 2—ブロモベンゾィル、 3 , 5— ジニトロべンゾィル、 3， 5—ジメトキシベンゾィル、 3， 5—ジメチルベン ゾィル、 3 , 5—ジー t e r t—ブチルベンゾィル、 3 , 5—ジフルォロベン ゾィル、 3 , 5—ジクロ口べンゾィル、 3 , 5一ジブロモベンゾィル、 2 , 4 ージニトロべンゾィル、 2， 4ージメトキシベンゾィル、 3 , 5一ビス (トリ フルォロメチル） 、 2， 4ージメチルベンゾィル、 2， 4ージー t e r t—ブ チルベンゾィル、 2 , 4ージフルォ口べンゾィル、 2 , 4—ジクロロべンゾィ ル、 2， 4一ジブロモベンゾィル、 2 , 5—ジニトロべンゾィル、 2， 5—ジ メトキシベンゾィル、 2， 5—ジメチルベンゾィル、 2 , 5—ジー t e r t— ブチルベンゾィ.ル、 2 , 5—ジフルォロベンゾィル、 2 , 5ージクロ口べンゾ ィル、 2 , 5—ジブロモベンゾィル、 3 , 4， 5—トリフルォ口べンゾィル、 4一フエニルベンゾィル、 2—フエニルベンゾィル、 4ーメトキシカルボニル ベンゾィル、 3—メトキシカルポニルベンゾィル、 2—メトキシカルポニルべ ンゾィル等のエステル系保護基等が挙げられ、 中でも、 ベンゾィル、 t 'e I" t 一プチルジメチルシリル基等が好ましく、 t e r t -プチルジメチルシリル基 がより好ましい。
「置換基を有していてもよい環状 2級ァミン」 の 「環状 2級ァミン」 とは、 環構成原子として NHを有する環状化合物であれば特に限定されないが、 例え ば、 環構成原子として、 NH以外にさらに窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選択されるへテロ原子を 1または 2個有していてもよい 3〜 8員の飽和の 環状化合物 (例、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピ ペラジン等） が挙げられ、 中でも、 ピロリジン、 ピぺリジンが好ましい。 当該 「環状 2級ァミン」 は置換基を有していてもよい。 置換基としては、 例 えば、 フエニル基、 置換されたアルキル基 （当該アルキル基は、 好ましくは炭 素数 1〜6のアルキル基であり、 また、 その置換基としては、 ジアルキルアミ ノ基 (ジメチルァミノ基等) 、 ァセチルァミノ基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 モルホリニル基、 八ロゲン原子等が挙げられる) 、 ヒドロキシル基、 保護されたヒドロキシル基、 力ルポキシル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 パ一フルォロアルキルスルホニルアミノ基、 アルキルァミノカルボニルァミノ 基、 アルキルアミノチォ力ルポニルァミノ基、 テトラゾィル基等が挙げられる 。 当該置換基の数は特に制限はないが、 1〜3個が好ましく、 2個以上の場合 は、 当該置換基は同一でも異なっていてもよい。 「置換基を有していてもよい環状 2級ァミン」 は、好ましくは、 フエニル基、 置換されたアルキル基、 ヒドロキシル基、 保護されたヒドロキシル基、'カルボ キシル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 パーフルォロアルキルスルホニルァ ミノ基、 アルキルァミノカルボニルァミノ基、 アルキルアミノチォカルポニル アミノ基およびテトラゾィル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 ピロリジンまたはピぺリジンであり、 より好ましくは、 カルボキシル基、 アル キルスルホニルァミノ基、 パ一フルォロアルキルスルホニルァミノ基、 アルキ ルァミノカルボニルァミノ基、 アルキルアミノチォカルボニルァミノ基、 テ トラゾィル基等の酸性プロトンを有する置換基を有し、 さらに上記置換基を有 していてもよい、 ピロリジンまたはピぺリジンであり、 さらに好ましくは、 N Hに隣接する炭素原子にカルボキシル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 パー フルォロアルキルスルホニルァミノ基、 アルキルアミノカルボニルァミノ基、 アルキルアミノチォ力ルポニルァミノ基、 テトラゾィル基等の酸性プロトンを 有する置換基を有し、 さらに上記置換基を有していてもよい、 ピロリジンまた はピペリジンであり、 さらに好ましくは、 NHに隣接する炭素原子にカルボキ シル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 パーフルォロアルキルスルホニルァミ ノ基、 アルキルァミノカルボニルァミノ基、 アルキルアミノチォ力ルポニルァ ミノ基、 テトラゾィル基等の酸性プロトンを有する置換基を有し、 さらに上記 置換基を有していてもよいピロリジンであり、 さらにより好ましくは、 化合物 ( 1 1 1 ) 、 即ち、 NHに隣接する炭素原子に力ルポキシル基を有し、 かつヒ ドロキシル基および Zまたは保護されたヒドロキシル基を有していてもよいピ 口リジンであり、 特に好ましくは、 X 1および X 2が共に水素原子である化合物 ( I I I ) (即ち、 プロリン)であるか、 または X 1が t e r t—プチルジメチル シリルォキシであり、 かつ X 2が水素原子である化合物 （I I I ) であり、 最も 好ましくは、 プロリンである。 化合物 （I ) 、 （I I ) または （I V) は、 塩の形態としてもよい。 塩とし ては、 例えば、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸付加塩、 臭化水素酸付加塩、 硝酸 付加塩、 硫酸付加塩、 リン酸付加塩等） 、 有機酸付加塩（例えば、 ギ酸付加塩、 酢酸付加塩、 シユウ酸付加塩、 マロン酸付加塩、 クェン酸付加塩、 フマル酸付 加塩、 乳酸付加塩、 リンゴ酸付加塩、 コハク酸付加塩、 酒石酸付加塩、 トリフ ルォロ酢酸付加塩等） 等の酸付加塩が挙げられる。 本発明では、 化合物 （I ) またはその塩を、 触媒である置換基を有していて もよい環状 2級ァミン （以下、 単に環状 2級ァミンともいう） の存在下で環化 して、 化合物 （I I ) またはその塩を製造する。 当該環化反応は、 好ましくは、 溶媒中で行われる。 化合物（I )、環状 2級ァミンおよび溶媒の添加順序は、特に制限がないが、 例えば、 （1 ) まず、 化合物 （I ) またはその塩を溶媒に分散または溶解させ、 次いで環状 2級ァミンを添加する方法、 （2 ) まず、 環状 2級ァミンを溶媒に 分散または溶解させ、 次いで化合物 （I ) またはその塩を添加する方法、 （3 ) 化合物 （I ) またはその塩に環状 2級ァミンおよび溶媒を添加する方法、 等が 挙げられる。 環状 2級ァミンの使用量は、 化合物 （I ) またはその塩 1モルに対して、 通 常 0 . 0 0 5モル〜 1モル、 好ましくは 0 . 0 5モル〜 0 . 5モルである。 使 用量がこの範囲より少ないと、 反応速度が十分得られず、 この範囲より多いと 使用量に見合つた効果が得られない傾向がある。 溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 例えば、 脂 肪族炭化水素溶媒、 芳香族溶媒、 エーテル溶媒、 アルコール溶媒、 エステル溶 媒、 水、 塩素化炭化水素溶媒、 非プロトン性極性溶媒、 またはこれらの混合溶 媒等が好適に使用できるが、 非プロトン性極性溶媒が特に好ましい。 脂肪族炭 化水素溶媒としては、 n—ペンタン、 n—へキサン、 イソへキサン、 n—ヘプ タン、 イソヘプタン、 n—オクタン、 イソオクタン、 n—ノナン、 イソノナン、 n—デカン、 イソデカン、 n—ゥンデカン、 n—ドデカン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 メチルシクロへキサン、 t e r t—ブチルシクロへキサン、 石油エーテル等が挙げられ；芳香族溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 ェチ ルベンゼン、 イソプロピルベンゼン、 t e r t—ブチルベンゼン、 キシレン、 メシチレン、 モノクロ口ベンゼン、 モノフルォロベンゼン、 α, α， α—トリフル ォロメチルベンゼン、 1 , 2—ジクロ口ベンゼン、 1 , 3—ジクロ口ベンゼン、 1 , 2 , 3 —トリクロ口ベンゼン、 1， 2， 4 _トリクロロベンゼン等が挙げ られ；エーテル溶媒としては、 テトラヒドロフラン （TH F) 、 メチルテトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ η—プロピルェ一テル、 ジイソプロピル エーテル、 ジ η _ブチルエーテル、 ジ η—ペンチルエーテル、 ジ η—へキシル エーテル、 ジ η—へプチルエーテル、 ジ η—ォクチルエーテル、 メチル t e r t—ブチルエーテル (MT B E) 、 シクロペンチルメチルエーテル、 1 , 2— ジメトキシメタン、 ジエチレンダリコールジメチルエーテル、 ァニソール、 ジ フエニルエーテル等が挙げられ；アルコール溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール、 n—プロパノール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 イソブチルアルコール、 t e r t 一ブチルアルコール、 1 一ペンタノ一ル、 2 —ペンタノール、 イソペンチルアルコール、 1一へキサノール、 2—へキサノ —ル、 イソへキシルアルコール、 1 一ヘプ夕ノール、 2—ヘプ夕ノール、 3— ヘプ夕ノール、 イソぺプチルアルコール、 エチレングリコールモノメチルェ一 テル、 エチレングリコールモノェチルエーテル、 エチレングリコールモノ n— プロピルエーテル、 エチレングリコ一ルモノイソプロピルエーテル、 エチレン グリコ—ルモノ n—ブチルエーテル、 ェチレングリコールモノイソブチルエー テル、 エチレングリコ一ルモノ t e r t—ブチルエーテル、 ジエチレングリコ ールモノメチルエーテル、 ジエチレングリコールモノェチルエーテル、 ジェチ レングリコールモノ n—プロピルエーテル、 ジエチレングリコールモノイソプ 口ピルェ一テル、 ジエチレングリコールモノ n—ブチルエーテル、 ジエチレン グリコールモノイソブチルエーテル、 ジエチレングリコールモノ t e r t —ブ チルエーテル等が挙げられ；エステル溶媒としては、 酢酸ェチル、 酢酸プロピ ル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 t e r t—ブチル、 酢酸アミル、 酢酸イソアミル等が挙げられ；塩素化炭化水素溶媒としては、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等が挙げられ；非プロ トン性極性溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 N, N—ジメ チルホルムアミド （D M F ) 、 1 , 3—ジメチル— 2 —イミダゾリジノン （D M I ) 、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルプロピオンアミド、 N, N—ジメチルプロピレンゥレア （DM P U) 、 N—メチルピロリドン、 τ —プチロラクトン、 炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 エチレンカーボネート、 プ ロピレンカーボネート、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル 等が挙げられ、 中でも、 N, N—ジメ.チルホルムアミド、 ァセトニトリル、 ベ ンゾニトリル、 ジメチルスルホキシド等が好ましく、 N， N—ジメチルホルム アミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 ベンゾニトリルが特に好ま しい。 溶媒の使用量は、 化合物 （I ) またはその塩 1 k gに対して、 通常 1 L〜1 0 0 L、 好ましくは 3 L〜3 0 Lである。 溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪 拌性が悪くなる傾向があり、 この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向が める。 反応温度は、 通常 _ 3 0 °C〜8 0 °C、 好ましくは— 1 0 °C〜4 0 °C、 より好 ましくは— 5 °C〜3 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度、 試薬の使用量等にも よるが、 通常 1〜4 8時間である。 反応圧力は、 通常常圧であるが、 反応速度を速めるために、 例えば、 0 . 1 〜5 M p a程度の圧力をかけてもよい。 化合物 （I I ) の単離は、 反応液を常法による後処理 （例えば、 中和、 抽出、 水洗、 蒸留、 結晶化等） に付すことにより行うことができる。 またその精製は、 化合物 （I I ) を再結晶、 抽出精製、 蒸留、 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸 着処理、 i 等のクロマトグラフィー法によ り精製することができる。 また、 化合物 （I I) を、 例えば、 適当な酸 （例え ば、 塩酸） を用いて所望の酸付加塩としてもよい。 なお、 化合物 （I I) またはその塩の光学活性体を得るためには、 環状 2級 ァミンが光学活性体であるのがよい。 当該光学活性体は、 好ましくは、 化合物 (I I I) の光学活性体、 特に化合物 （I l i a) であり、 中でも、 L一プロ リン、 4— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) 一 L一プロリンが好ま しく、 L—プロリンが特に好ましい。 ここで、 化合物 （I I I) の光学活性体として、.化合物 （I l i a) を使用 すれば、 化合物 （I I a) またはその塩が得られ、 逆に、 式 （I I I b) ：
Figure imgf000012_0001
(式中、 X1および X2は上記と同義を示す）
で表される化合物 （以下、 化合物 （I I I b) ともいう） を使用すれば、 式 （I I b) ：
Figure imgf000012_0002
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物 （以下、 化合物 （l i b) ともいう） またはその塩が得られ る。 原料として使用した化合物 （I) またはその塩は、 好ましくは、 化合物 （I V) またはその塩であり、 より好ましくは、 A1がメチルであり、 A2、 A4およ び A5が水素原子であり、 かつ A3がフッ素原子である化合物 （IV) またはそ の塩、 あるいは A A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3がフッ素原 子である化合物 （IV) またはその塩であり、 特に好ましくは、 A1がメチルで あり、 A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3がフッ素原子である化合 物 （I V) またはその塩である。 また、 化合物 （I) (化合物 （I V) を含む） またはその塩は新規な化合物 であり、例えば、 A r— C H〇（式中、 A rは上記と同義を示す。 )を Tetrahedron Letters 45, 8505 (2004)に記載の方法により製造した 4一アミノブタン— 2— オンまたはその塩 （例えば、 塩酸塩） と反応させることにより製造することが できる。 当該反応は、 好ましくは、 溶媒中で行われる。
Ar— CH〇、 4一アミノブタン一 2—オンまたはその塩および溶媒の添加 順序は、 特に制限がないが、 例えば、 （1) まず、 Ar_CHOを溶媒に分散 または溶解させ、 次いで 4一アミノブタン— 2—オンまたはその塩を添加する 方法、 （2) まず、 4_アミノブタン— 2—オンまたはその塩を溶媒に分散ま たは溶解させ、 次いで A r— CHOを添加する方法、 （3) Ar— CHOに 4 —アミノブタン— 2—オンまたはその塩および溶媒を添加する方法、 等が挙げ られる。
4—アミノブタン一 2一オンまたはその塩の使用量は、 A r— CHO 1モル に対して、 通常 1モル〜 4モル、 好ましくは 1. 2モル〜 2. 4モルである。 使用量がこの範囲より少ないと、 反応速度が十分得られず、 この範囲より多い と使用量に見合った効果が得られない傾向がある。 溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 例えば、 ェ 一テル溶媒、 水溶媒、 またはこれらの混合溶媒等が好適に使用できるが、 エー テル溶媒が特に好ましい。 エーテル溶媒としては、 テトラヒドロフラン （TH F) 、 メチルテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ n—プロピルェ一テ ル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ n—ブチルエーテル、 ジ n—ペンチルエーテ ル、 ジ n—へキシルェ一テル、 ジ n—へプチルェ一テル、 ジ n—ォクチルエー テル、 メチル t e r t—ブチルエーテル （MTBE) 、 シクロペンチルメチル ェ一テル、 1, 2—ジメトキシメタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテ ル、 ァニソール、 ジフエニルエーテル等が挙げられ；水溶媒としては、 水、 食 塩水、 硫酸ナトリウム水溶液、 硫酸マグネシウム水溶液、 塩化マグネシウム水 溶液、 塩化アンモニゥム水溶液、 硫酸アンモニゥム水溶液等が挙げられる。 中 でも、 食塩水、 MT BEと食塩水の混合溶媒が特に好ましい。 溶媒の使用量は、 A r— CHO 1 k gに対して、 通常 1L〜200 L、 好ま しくは 10L〜100Lである。 溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪 くなる傾向があり、 この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。 反応温度は、 通常一 20°C〜80°C、 好ましくは一 10°C〜40°C、 より好 ましくは 5°C〜35°Cである。 反応時間は、 反応温度、 試薬の使用量等にもよ るが、 通常 5〜12時間である。 化合物 （I) の単離は、 反応液を常法による後処理 （例えば、 中和、 抽出、 水洗、 蒸留、 結晶化等） に付すことにより行うことができる。 またその精製は、 化合物 （I) を再結晶、 抽出精製、 蒸留、 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着 処理、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィ一法により 精製することができるが、 特に精製を加えずそのまま、 例えば、 抽出溶液をそ のまま、 あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、 次工程に付すことができる。 また、 化合物 （I) を、 例えば、 適当な酸 （例えば、 塩酸） を用いて所望の酸 付加塩としてもよい。 本発明によれば、 化合物 （I I) またはその塩を、 効率的にかつ工業規模で 安価に製造することができる。 また、 置換基を有していてもよい環状 2級アミ ンとして光学活性体を使用すると、 光学分割等の手法を用いることなく、 化合 物 （I I) の光学活性体またはその塩を簡便に製造することができる。 実施例
以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明は これらにより何ら限定されるものではない。 実施例 1 4— (4—フルォ口べンジリデンァミノ) ブタン— 2—オンの合成 Tetrahedron Letters 45, 8505 (2004)の方法に従つて合成した 4ーァミノブ タン— 2—オン塩酸塩 （1. 24 g， 1 Ommo 1 ) に、 飽和食塩水 （10m 1 )、 MTBE (45ml) 及び 4一フルォロベンズアルデヒド （0. 62 g， 5. 0 mm o 1 ) を順次室温で加え、 この溶液に 1. 0 M水酸化ナトリゥム水 溶液を加えて pHを 1 0— 12程度にし、 室温で 8時間攪拌した。 反応液の有 機層を分離後、 水層を MTBE (50ml) で 2回抽出し、 有機層を合わせ、 飽和食塩水 (50ml) 洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥し、 室温付近で減圧 濃縮することにより、 表題化合物 （0. 74 g, 77%) を得た。
!H-NMR (CDCls, 400MHz) Sppm: 8.29 (s， 1H), 7.69 (dd， J=5Hz, 8Hz， 2H), 7.08 (t, J=8Hz, 2H), 3.84 (t, J=7Hz, 2H)， 2.83 (t, J=7Hz, 2H), 2.2 (s， 3H). 実施例 2 4- (4一フルオロー 2—メチルベンジリデンァミノ） ブタン— 2 —オンの合
Tetrahedron Letters 45, 8505 (2004)の方法に従つて合成した 4—アミノブ タン— 2—オン塩酸塩 （18. 5 g, 1 5 Ommo 1 ) に、 飽和食塩水 （30 Om 1 ) 及び 4一フルオロー 2—メチルベンズアルデヒド （10. 4g, 75 mm 0 1 ) を順次室温で加え、 この溶液に 1. 0 M水酸化ナトリゥム水溶液を 加えて pHを 12程度にし、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に MTBE (20 0ml) を加えて攪拌し、 有機層を分離後、 水層を MTBE (200ml) で 2回抽出し、 有機層を合わせ、 飽和食塩水 (200ml) で洗浄後、 無水炭酸 カリウムで乾燥し、 室温付近で減圧濃縮することにより、 表題化合物 （14 . 1 , 91%) を得た。
iH-NMR (CDCla, 400ΜΗζ) δρρπι: 8.57 (s， IH), 7.80 (t, J=6Hz, IH), 6.85-6.92 (m, 2H), 3.85 (t, J=7Hz, 2H)， 2.84 (t, J=7Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (s， 3H). 実施例 3 (R) —2— (4一フルオロフェニル) ピぺリジン— 4一オンの合 盛
4一 （4—フルォ口べンジリデンァミノ） ブタン一 2—オン （96. 6mg, 0. 5mmo 1) に、 ァセトニトリル （3. 8 g) 及び L—プロリン （ 11. 5mg, 0. lmmo l) を加え、 25 °Cで 28時間攪拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液 （5ml) を加え、 酢酸ェチル （30ml) で 3回抽 出した。 有機層を合わせ、 10%塩酸 (30ml) で 3回抽出した。 抽出した 水層を酢酸ェチル （25m 1 ) で 2回洗浄し、 1. 0M水酸化ナトリウム水溶 液で PH7— 8に中和後、 酢酸ェチル （30ml) で 3回抽出した。 抽出した 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮する ことにより、 表題化合物 （50mg， 52%) を得た。 得られた化合物の光学 純度は 64% e eであった。
iH-N R (CDCls, 400ΜΗζ) δρρπι: 7.35 (dd, J=6Hz, 8Hz, 2H)， 7.04 (t, 8Hz， 2H)， 3.91 (dd, J二 4Hz， lOHz, IH), 3.47 (ddd, J=2Hz, 7Hz, 12Hz, IH), 3.02 (dt, J=3Hz, 12Hz, IH), 2.40-2.62 (m， 4H). 実施例 4 (R) - 2 - (4一フルオロー 2—メチルフエニル) ピぺリジン一 4一オンの合成
4— (4—フルオロー 2—メチルベンジリデンァミノ）ブタン一 2—オン (1 03. 7mg, 0. 5mmo 1) に、 ァセトニトリル （5. O g) 及び Lープ 口リン （11. 5mg, 0. lmmo l) を加え、 25 °Cで 44時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （5ml) を加え、 酢酸ェチル （30m 1) で 3回抽出した。 有機層を合わせ、 10%塩酸 (30ml) で 3回抽出し た。 抽出した水層を酢酸ェチル （25ml) で 2回洗浄し、 1. 0M水酸化ナ トリウム水溶液で pH7_ 8に中和後、 酢酸ェチル （30ml) で 3回抽出し た。 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮することにより、 表題化合物 （80mg, 77%) を得た。 得られた化 合物の光学純度は 55 % e eであった。
Ή-NMR (CDCls, 400ΜΗζ) δρρηι: 7.52 (dd, J=6Hz, 9Hz, IH), 6.91 (dt, J=2Hz: 9Hz, 1H)， 6.85 (dd, J=2Hz， 9Hz, IH), 4.10 (dd, J=4Hz, lOHz, IH), 3.49 (ddd, J=2Hz, 7Hz, 12Hz, IH), 3.03 (dt, J=3Hz, 12Hz, IH), 2.41-2.63 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). 実施例 5 (R) —2— （4—フルオロフェニル） ピぺリジン— 4—オンの合 座
反応溶媒としてァセトニトリルの代わりに DM Fを用い、 反応時間を 2 0時 間とした以外は、 実施例 3と同様に行い表題化合物を得た。 収率は 4 1 %で光 学純度は 4 7 % e eであった。 実施例 6 (R) —2— ( 4—フルオロフェニル） ピぺリジン一 4—オンの合 座
触媒として L—プロリンの代わりに 4— ( t e r tーブチルジメチルシリル ォキシ） _ L—プロリンを用い、 反応を 0 °Cで 2 4時間行った以外は、 実施例 3と同様に行い表題化合物を得た。 収率は 5 2 %で光学純度は 6 l % e eであ つた。
】
実施例 7 (R) - 2 - ( 4—フルオロー 2—メチルフエニル） ピぺリジン一 4—オンの合成
反応溶媒としてァセトニトリルの代わりにべンゾニトリルを用い、 反応時間 を 4日とした以外は、 実施例 4と同様に行い表題化合物を得た。 収率は 6 8 % で光学純度は 5 6 % e eであった。 実施例 8 (R) 一 2— ( 4—フルオロー 2—メチルフエニル） ピぺリジン一 4—オンの合成
触媒として L—プロリンの代わりに 4— ( t e r t一プチルジメチルシリル ォキシ） —L一プロリンを用い、 反応を 0 °Cで 3 8時間行った以外は、 実施例 3と同様に行い表題化合物を得た。 収率は 9 6 %で光学純度は 5 0 % e eであ つた。 L C条件
ダイセルキラルセル OD-H 4.6mm x25cm
イソプロパノ一ル /へキサン =l/9(Vol)
0.6ml/mm,
UV220nm 産業上の利用可能性
本発明によれば、 化合物 （I I ) を、 高価な試薬を用いることなく、 効率的 にかつ工業規模で安価に製造することができる。 また、 環状 2級ァミンとして 光学活性体を使用すると、 光学分割等の手法を用いることなく化合物 （I I ) の光学活性体を製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲 般式 (I)
Figure imgf000018_0001
(式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）
で表される化合物またはその塩を、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミン の存在下で環化する、 一般式 （I I) ：
Figure imgf000018_0002
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
2. 一般式 （I) で示される化合物が、 一般式 (I V)
Figure imgf000018_0003
(式中、 A A2 A3 A4および A 5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 八口 ゲン原子または炭素数 1 4のアルキル基を示す）
で表される化合物である、 クレーム 1記載の製造方法。
3. A1がメチルであり、 A2 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3がフッ 素原子である、 クレーム 2記載の製造方法。
4. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが光学活性な環状 2級ァミンで ある、 クレーム 1記載の製造方法。 5. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 酸性プロトンを有する置換 基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環状 2級ァミンである、 クレ一ム 1記載の製造方法。
6. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （I I I)
(N乂 C02H ^
H (式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また
'は保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物である、 クレーム 1記載の製造方法。 7. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （I I I a) ：
Figure imgf000019_0001
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物である、 クレーム 1記載の製造方法。
8. Ar-CHO (式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す） を 4—アミノブタン一 2—オンまたはその塩と反応させる、 一般式 （I) ：
Figure imgf000019_0002
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
9. Ar-CHO (式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す) を 4 _アミノブタン— 2—オンまたはその塩と反応させて、 一般式 （I) ：
Figure imgf000019_0003
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；および
一般式 (I) で表される化合物またはその塩を、 置換基 ¾有していてもよい 環状 2級ァミンの存在下で環化して、 一般式 (I I) ：
Figure imgf000019_0004
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；
を包含する、 一般式 （I I) で表される化合物またはその塩の製造方法。
10. Ar-CHO (式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す) を 4一アミノブタン一 2—オンまたはその塩と反応させて、 一般式 （I) ：
Figure imgf000020_0001
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；および
一般式 (I) で表される化合物またはその塩を、 式 （I I I a) ：
Figure imgf000020_0002
(式中、 X1および X2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物の存在下で環化して、 一般式 （I I a) ：
Figure imgf000020_0003
(式中、 A rは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；
を包含する、 一般式 （I I a) で表される化合物またはその塩の製造方法。 11. 一般式 (I) で示される化合物が、 一般式 (I V) ：
Figure imgf000020_0004
(式中、 A A2、 A3、 A4および A5は、 独立してそれぞれ、 水素原子、 ハロ ゲン原子または炭素数 1〜 4のアルキル基を示す）
で表される化合物である、 クレーム 8〜10のいずれかに記載の製造方法。 12. A1がメチル基であり、 A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3 がフッ素原子である、 クレーム 11記載の製造方法。
13. 一般式 （ I )
Figure imgf000020_0005
(式中、 A rは置換基を有していてもよい芳香族基を示す)
で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000021_0001
(式中、 A1, A2、 A3、 A4および A5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロ ゲン原子または炭素数 1〜 4のアルキル基を示す）
で表される化合物またはその塩。
15. A1がメチル基であり、 A2、 A4および A5が水素原子であり、 かつ A3 フッ素原子である、 クレーム 14記載の化合物。
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