[go: up one dir, main page]

JP2008169160A - ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法 - Google Patents

ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2008169160A
JP2008169160A JP2007004987A JP2007004987A JP2008169160A JP 2008169160 A JP2008169160 A JP 2008169160A JP 2007004987 A JP2007004987 A JP 2007004987A JP 2007004987 A JP2007004987 A JP 2007004987A JP 2008169160 A JP2008169160 A JP 2008169160A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
compound represented
formula
substituent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007004987A
Other languages
English (en)
Inventor
Orhan Ozturk
オズトゥルク オルハン
Junichi Yasuoka
順一 安岡
Tetsuya Ikemoto
哲哉 池本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority to JP2007004987A priority Critical patent/JP2008169160A/ja
Priority to PCT/JP2007/075352 priority patent/WO2008084750A1/ja
Publication of JP2008169160A publication Critical patent/JP2008169160A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

【課題】効率的にかつ工業規模で安価に、化合物（ＩＩ）（特にその光学活性体）またはその塩を製造する方法、その方法に用いる有用な中間体を提供すること。
【解決手段】化合物（Ｉ）またはその塩を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で環化することを特徴とする、化合物（ＩＩ）またはその塩の製造方法。
Figure 2008169160

（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬合成の中間体として有用なピペリジン化合物の製造方法、その中間体として有用な化合物に関する。
後掲の一般式（ＩＩ）で表されるピペリジン化合物は、例えば、ＮＫ−１拮抗剤の合成中間体として有用である。
上記ピペリジン化合物を合成する方法として、特許文献１に、高価な４−メトキシピリジンを出発原料とし、有機金属を用いる方法が記載されているが、当該方法は多段階を要する。また、特許文献２には、特許文献１で記載されている方法の他に、４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタールを出発原料とする方法も記載されているが、当該方法は、４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール自身の合成に工程数を要する。また、これらの方法は、ラセミ体の合成法であるが、光学活性体を得る場合には、ラセミ体を光学分割等で分離する必要がある。光学活性体を直接合成する方法としては、非特許文献１に記載されている方法に従って合成することが可能と考えられるが、不斉補助基を当量用いる必要がある等の問題がある。
特開２００５−１５４３８０号公報 特表２００５−５２４６３６号公報 「ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティ(Journal of American Chemical Society )」、１９９４年、第１１６巻、ｐ．４７１９
本発明の目的は、効率的にかつ工業規模で安価に、一般式（ＩＩ）で表される化合物（特にその光学活性体）またはその塩を製造する方法、その方法に用いる有用な新規中間体を提供することである。
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、後述するように、一般式（Ｉ）で表される化合物（好ましくは、一般式（ＩＶ）で表される化合物）またはその塩を、置換基を有していてもよい環状２級アミン（好ましくは、その光学活性体、より好ましくは、酸性プロトンを有する置換基を有し、さらに置換基を有していてもよい光学活性な環状２級アミン）の存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物（好ましくは、その光学活性体）またはその塩が簡便に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 一般式（Ｉ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）またはその塩を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で環化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは上記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）またはその塩の製造方法。
［２］ 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＶ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）である、上記［１］記載の製造方法。
［３］ Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である、上記［２］記載の製造方法。
［４］ 置換基を有していてもよい環状２級アミンが光学活性である、上記［１］記載の製造方法。
［５］ 置換基を有していてもよい環状２級アミンが、酸性プロトンを有する置換基を有し、さらに置換基を有していてもよい環状２級アミンである、上記［１］記載の製造方法。
［６］ 置換基を有していてもよい環状２級アミンが、式（ＩＩＩ）：
Figure 2008169160
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してそれぞれ、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう）である、上記［１］記載の製造方法。
［７］ 置換基を有していてもよい環状２級アミンが、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2008169160
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してそれぞれ、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）である、上記［１］記載の製造方法。
［８］ Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）を４−アミノブタン−２−オンまたはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
［９］ Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）を４−アミノブタン−２−オンまたはその塩と反応させて、一般式（Ｉ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；および
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で環化して、一般式（ＩＩ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；
を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
［１０］ Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）を４−アミノブタン−２−オンまたはその塩と反応させて、一般式（Ｉ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは上記と同義を示す）
で表される化合物またはその塩を得る工程；および
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2008169160
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してそれぞれ、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す）
で表される化合物の存在下で環化して、一般式（ＩＩａ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは上記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩａ）ともいう）またはその塩を得る工程；
を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩａ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
［１１］ 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＶ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される化合物である、上記［８］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］ Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である、上記［１１］記載の製造方法。
［１３］ 一般式（Ｉ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）
で表される化合物またはその塩。
［１４］ 一般式（ＩＶ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される化合物またはその塩。
［１５］ Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である、上記［１４］記載の化合物。
本発明によれば、化合物（ＩＩ）またはその塩を、効率的にかつ工業規模で安価に製造することができる。また、置換基を有していてもよい環状２級アミンとして光学活性体を使用すると、光学分割等の手法を用いることなく、化合物（ＩＩ）の光学活性体またはその塩を簡便に製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」における「芳香族基」としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル等の芳香族炭化水素基；ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル等の芳香族複素環基等が挙げられ、好ましくは、フェニルである。当該「芳香族基」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルカノイルオキシ基等が挙げられる。
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子である。
炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基であり、より好ましくは、メチルである。
炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシである。
炭素数１〜８のアルカノイルオキシ基としては、アセチルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４のアルカノイルオキシ基であり、より好ましくは、アセチルオキシである。
上記置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基等であり、特に好ましくは、フッ素原子、メチル等である。
Ａｒは、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基等で置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくは、フッ素原子、メチル等で置換されていてもよいフェニル基である。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。中でも、フッ素原子が好ましい。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５で示される「炭素数１〜４のアルキル基」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。中でも、メチルが好ましい。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、好ましくは、独立してそれぞれ、水素原子、フッ素原子またはメチルであり、より好ましくは、Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子であるか、またはＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子であり、特に好ましくは、Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である。
Ｘ１およびＸ２で示される「保護されたヒドロキシル基」におけるヒドロキシル基の保護基としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、１−フェニルブチル、２−メチル−１−フェニルプロピル、１−フェニルペンチル、２−メチル−１−フェニルブチル、３−メチル−１−フェニルブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、トリフェニルメチル、ナフチルメチル、１−ナフチルエチル等のアラルキルエーテル系保護基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エトキシエチル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、１−メトキシ−１−メチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等の（置換）アルキルエーテル系保護基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリルエーテル系保護基；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ピバロイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−トリフルオロメチル、３−ニトロベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、３−メチルベンゾイル、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、３−ブロモベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、３，５−ジニトロベンゾイル、３，５−ジメトキシベンゾイル、３，５−ジメチルベンゾイル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、３，５−ジフルオロベンゾイル、３，５−ジクロロベンゾイル、３，５−ジブロモベンゾイル、２，４−ジニトロベンゾイル、２，４−ジメトキシベンゾイル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）、２，４−ジメチルベンゾイル、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、２，４−ジブロモベンゾイル、２，５−ジニトロベンゾイル、２，５−ジメトキシベンゾイル、２，５−ジメチルベンゾイル、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジクロロベンゾイル、２，５−ジブロモベンゾイル、３，４，５−トリフルオロベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−フェニルベンゾイル、４−メトキシカルボニルベンゾイル、３−メトキシカルボニルベンゾイル、２−メトキシカルボニルベンゾイル等のエステル系保護基等が挙げられ、中でも、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルがより好ましい。
「置換基を有していてもよい環状２級アミン」の「環状２級アミン」とは、環構成原子としてＮＨを有する環状化合物であれば特に限定されないが、例えば、環構成原子として、ＮＨ以外にさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１または２個有していてもよい３〜８員の飽和の環状化合物（例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等）が挙げられ、中でも、ピロリジン、ピペリジンが好ましい。
当該「環状２級アミン」は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、フェニル基、置換されたアルキル基（当該アルキル基は、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、また、その置換基としては、ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基等）、アセチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ハロゲン原子等が挙げられる）、ヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキルスルホニルアミノ基、パーフルオロアルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、テトラゾイル基等が挙げられる。当該置換基の数は特に制限はないが、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は、当該置換基は同一でも異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよい環状２級アミン」は、好ましくは、フェニル基、置換されたアルキル基、ヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキルスルホニルアミノ基、パーフルオロアルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルアミノチオカルボニルアミノ基およびテトラゾイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、ピロリジンまたはピペリジンであり、より好ましくは、カルボキシル基、アルキルスルホニルアミノ基、パーフルオロアルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、テトラゾイル基等の酸性プロトンを有する置換基を有し、さらに上記置換基を有していてもよい、ピロリジンまたはピペリジンであり、さらに好ましくは、ＮＨに隣接する炭素原子にカルボキシル基、アルキルスルホニルアミノ基、パーフルオロアルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、テトラゾイル基等の酸性プロトンを有する置換基を有し、さらに上記置換基を有していてもよい、ピロリジンまたはピペリジンであり、さらに好ましくは、ＮＨに隣接する炭素原子にカルボキシル基、アルキルスルホニルアミノ基、パーフルオロアルキルスルホニルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、テトラゾイル基等の酸性プロトンを有する置換基を有し、さらに上記置換基を有していてもよいピロリジンであり、さらにより好ましくは、化合物（ＩＩＩ）、即ち、ＮＨに隣接する炭素原子にカルボキシル基を有し、かつヒドロキシル基および／または保護されたヒドロキシル基を有していてもよいピロリジンであり、特に好ましくは、Ｘ１およびＸ２が共に水素原子である化合物（ＩＩＩ）(即ち、プロリン)であるか、またはＸ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、かつＸ２が水素原子である化合物（ＩＩＩ）であり、最も好ましくは、プロリンである。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）は、塩の形態としてもよい。塩としては、例えば、無機酸付加塩（例えば、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硝酸付加塩、硫酸付加塩、リン酸付加塩等）、有機酸付加塩（例えば、ギ酸付加塩、酢酸付加塩、シュウ酸付加塩、マロン酸付加塩、クエン酸付加塩、フマル酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、コハク酸付加塩、酒石酸付加塩、トリフルオロ酢酸付加塩等）等の酸付加塩が挙げられる。
本発明では、化合物（Ｉ）またはその塩を、触媒である置換基を有していてもよい環状２級アミン（以下、単に環状２級アミンともいう）の存在下で環化して、化合物（ＩＩ）またはその塩を製造する。当該環化反応は、好ましくは、溶媒中で行われる。
化合物（Ｉ）、環状２級アミンおよび溶媒の添加順序は、特に制限がないが、例えば、（１）まず、化合物（Ｉ）またはその塩を溶媒に分散または溶解させ、次いで環状２級アミンを添加する方法、（２）まず、環状２級アミンを溶媒に分散または溶解させ、次いで化合物（Ｉ）またはその塩を添加する方法、（３）化合物（Ｉ）またはその塩に環状２級アミンおよび溶媒を添加する方法、等が挙げられる。
環状２級アミンの使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩１モルに対して、通常０．００５モル〜１モル、好ましくは０．０５モル〜０．５モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、エステル溶媒、水、塩素化炭化水素溶媒、非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が好適に使用できるが、非プロトン性極性溶媒が特に好ましい。脂肪族炭化水素溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等が挙げられ；芳香族溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等が挙げられ；エーテル溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等が挙げられ；アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が挙げられ；エステル溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等が挙げられ；塩素化炭化水素溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ；非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等が挙げられ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルスルホキシド等が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ベンゾニトリルが特に好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
反応温度は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃、より好ましくは−５℃〜３０℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常１〜４８時間である。
反応圧力は、通常常圧であるが、反応速度を速めるために、例えば、０．１〜５Ｍｐａ程度の圧力をかけてもよい。
化合物（ＩＩ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（ＩＩ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができる。また、化合物（ＩＩ）を、例えば、適当な酸（例えば、塩酸）を用いて所望の酸付加塩としてもよい。
なお、化合物（ＩＩ）またはその塩の光学活性体を得るためには、環状２級アミンが光学活性体であるのがよい。当該光学活性体は、好ましくは、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体、特に化合物（ＩＩＩａ）であり、中でも、Ｌ−プロリン、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリンが好ましく、Ｌ−プロリンが特に好ましい。
ここで、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体として、化合物（ＩＩＩａ）を使用すれば、化合物（ＩＩａ）またはその塩が得られ、逆に、式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2008169160
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）ともいう）を使用すれば、一般式（ＩＩｂ）：
Figure 2008169160
（式中、Ａｒは上記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩｂ）ともいう）またはその塩が得られる。
原料として使用した化合物（Ｉ）またはその塩は、好ましくは、化合物（ＩＶ）またはその塩であり、より好ましくは、Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である化合物（ＩＶ）またはその塩、あるいはＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である化合物（ＩＶ）またはその塩であり、特に好ましくは、Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である化合物（ＩＶ）またはその塩である。
また、化合物（Ｉ）（化合物（ＩＶ）を含む）またはその塩は新規な化合物であり、例えば、Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは上記と同義を示す。）をTetrahedron Letters 45, 8505 (2004)に記載の方法により製造した４−アミノブタン−２−オンまたはその塩（例えば、塩酸塩）と反応させることにより製造することができる。当該反応は、好ましくは、溶媒中で行われる。
Ａｒ−ＣＨＯ、４−アミノブタン−２−オンまたはその塩および溶媒の添加順序は、特に制限がないが、例えば、（１）まず、Ａｒ−ＣＨＯを溶媒に分散または溶解させ、次いで４−アミノブタン−２−オンまたはその塩を添加する方法、（２）まず、４−アミノブタン−２−オンまたはその塩を溶媒に分散または溶解させ、次いでＡｒ−ＣＨＯを添加する方法、（３）Ａｒ−ＣＨＯに４−アミノブタン−２−オンまたはその塩および溶媒を添加する方法、等が挙げられる。
４−アミノブタン−２−オンまたはその塩の使用量は、Ａｒ−ＣＨＯ１モルに対して、通常１モル〜４モル、好ましくは１．２モル〜２．４モルである。使用量がこの範囲より少ないと、反応速度が十分得られず、この範囲より多いと使用量に見合った効果が得られない傾向がある。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、エーテル溶媒、水溶媒、またはこれらの混合溶媒等が好適に使用できるが、エーテル溶媒が特に好ましい。エーテル溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等が挙げられ；水溶媒としては、水、食塩水、硫酸ナトリウム水溶液、硫酸マグネシウム水溶液、塩化マグネシウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、硫酸アンモニウム水溶液等が挙げられる。中でも、食塩水、ＭＴＢＥと食塩水の混合溶媒が特に好ましい。
溶媒の使用量は、Ａｒ−ＣＨＯ１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２００Ｌ、好ましくは１０Ｌ〜１００Ｌである。溶媒量がこの範囲よりも少ないと攪拌性が悪くなる傾向があり、この範囲よりも多いと反応時間が長くなる傾向がある。
反応温度は、通常−２０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃、より好ましくは５℃〜３５℃である。反応時間は、反応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常０．５〜１２時間である。
化合物（Ｉ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（Ｉ）を再結晶、抽出精製、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法により精製することができるが、特に精製を加えずそのまま、例えば、抽出溶液をそのまま、あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、次工程に付すことができる。また、化合物（Ｉ）を、例えば、適当な酸（例えば、塩酸）を用いて所望の酸付加塩としてもよい。
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１ ４−（４−フルオロベンジリデンアミノ）ブタン−２−オンの合成
Tetrahedron Letters 45, 8505 (2004)の方法に従って合成した４−アミノブタン−２−オン塩酸塩（１．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）に、飽和食塩水（１０ｍｌ）、ＭＴＢＥ（４５ｍｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（０．６２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を順次室温で加え、この溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０−１２程度にし、室温で８時間攪拌した。反応液の有機層を分離後、水層をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍｌ）洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥し、室温付近で減圧濃縮することにより、表題化合物（０．７４ｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm: 8.29 (s, 1H), 7.69 (dd, J=5Hz, 8Hz, 2H), 7.08 (t, J=8Hz, 2H), 3.84 (t, J=7Hz, 2H), 2.83 (t, J=7Hz, 2H), 2.2 (s, 3H).
実施例２ ４−（４−フルオロ−２−メチルベンジリデンアミノ）ブタン−２−オンの合成
Tetrahedron Letters 45, 8505 (2004)の方法に従って合成した４−アミノブタン−２−オン塩酸塩（１８．５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）に、飽和食塩水（３００ｍｌ）及び４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１０．４ｇ，７５ｍｍｏｌ）を順次室温で加え、この溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２程度にし、室温で１時間攪拌した。反応液にＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を加えて攪拌し、有機層を分離後、水層をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥し、室温付近で減圧濃縮することにより、表題化合物（１４．１ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm: 8.57 (s, 1H), 7.80 (t, J=6Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 3.85 (t, J=7Hz, 2H), 2.84 (t, J=7Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
実施例３ （Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
４−（４−フルオロベンジリデンアミノ）ブタン−２−オン（９６．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３．８ｇ）及びＬ−プロリン（１１．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、１０％塩酸（３０ｍｌ）で３回抽出した。抽出した水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回洗浄し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７−８に中和後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物（５０ｍｇ，５２％）を得た。得られた化合物の光学純度は６４％ｅｅであった。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm: 7.35 (dd, J=6Hz, 8Hz, 2H), 7.04 (t, 8Hz, 2H), 3.91 (dd, J=4Hz, 10Hz, 1H), 3.47 (ddd, J=2Hz, 7Hz, 12Hz, 1H), 3.02 (dt, J=3Hz, 12Hz, 1H), 2.40-2.62 (m, 4H).
実施例４ （Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
４−（４−フルオロ−２−メチルベンジリデンアミノ）ブタン−２−オン（１０３．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５．０ｇ）及びＬ−プロリン（１１．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、１０％塩酸（３０ｍｌ）で３回抽出した。抽出した水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回洗浄し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７−８に中和後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物（８０ｍｇ，７７％）を得た。得られた化合物の光学純度は５５％ｅｅであった。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δppm: 7.52 (dd, J=6Hz, 9Hz, 1H), 6.91 (dt, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 4.10 (dd, J=4Hz, 10Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=2Hz, 7Hz, 12Hz, 1H), 3.03 (dt, J=3Hz, 12Hz, 1H), 2.41-2.63 (m, 4H), 2.33 (s, 3H).
実施例５ （Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
反応溶媒としてアセトニトリルの代わりにＤＭＦを用い、反応時間を２０時間とした以外は、実施例３と同様に行い表題化合物を得た。収率は４１％で光学純度は４７％ｅｅであった。
実施例６ （Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
触媒としてＬ−プロリンの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリンを用い、反応を０℃で２４時間行った以外は、実施例３と同様に行い表題化合物を得た。収率は５２％で光学純度は６１％ｅｅであった。
実施例７ （Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
反応溶媒としてアセトニトリルの代わりにベンゾニトリルを用い、反応時間を４日とした以外は、実施例４と同様に行い表題化合物を得た。収率は６８％で光学純度は５６％ｅｅであった。
実施例８ （Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
触媒としてＬ−プロリンの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｌ−プロリンを用い、反応を０℃で３８時間行った以外は、実施例３と同様に行い表題化合物を得た。収率は９６％で光学純度は５０％ｅｅであった。
ＬＣ条件
ダイセルキラルセル OD-H 4.6mm x25cm
イソプロパノール/ヘキサン=1/9(Vol)
0.6ml/min,
UV220nm
本発明によれば、化合物（ＩＩ）を、高価な試薬を用いることなく、効率的にかつ工業規模で安価に製造することができる。また、環状２級アミンとして光学活性体を使用すると、光学分割等の手法を用いることなく化合物（ＩＩ）の光学活性体を製造することができる。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）
    で表される化合物またはその塩を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で環化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは上記と同義を示す）
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  2. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＶ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）
    で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
  3. Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である、請求項２記載の製造方法。
  4. 置換基を有していてもよい環状２級アミンが光学活性である、請求項１記載の製造方法。
  5. 置換基を有していてもよい環状２級アミンが、酸性プロトンを有する置換基を有し、さらに置換基を有していてもよい環状２級アミンである、請求項１記載の製造方法。
  6. 置換基を有していてもよい環状２級アミンが、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してそれぞれ、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す）
    で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
  7. 置換基を有していてもよい環状２級アミンが、式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してそれぞれ、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す）
    で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
  8. Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）を４−アミノブタン−２−オンまたはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは上記と同義を示す）
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  9. Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）を４−アミノブタン−２−オンまたはその塩と反応させて、一般式（Ｉ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは上記と同義を示す）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；および
    一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、置換基を有していてもよい環状２級アミンの存在下で環化して、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは上記と同義を示す）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；
    を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  10. Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）を４−アミノブタン−２−オンまたはその塩と反応させて、一般式（Ｉ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは上記と同義を示す）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；および
    一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してそれぞれ、水素原子、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す）
    で表される化合物の存在下で環化して、一般式（ＩＩａ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは上記と同義を示す）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；
    を包含することを特徴とする、一般式（ＩＩａ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  11. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＶ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）
    で表される化合物である、請求項８〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である、請求項１１記載の製造方法。
  13. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す）
    で表される化合物またはその塩。
  14. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 2008169160
    （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）
    で表される化合物またはその塩。
  15. Ａ１がメチルであり、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素原子であり、かつＡ３がフッ素原子である、請求項１４記載の化合物。
JP2007004987A 2007-01-12 2007-01-12 ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法 Pending JP2008169160A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007004987A JP2008169160A (ja) 2007-01-12 2007-01-12 ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法
PCT/JP2007/075352 WO2008084750A1 (ja) 2007-01-12 2007-12-25 ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007004987A JP2008169160A (ja) 2007-01-12 2007-01-12 ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008169160A true JP2008169160A (ja) 2008-07-24

Family

ID=39608641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007004987A Pending JP2008169160A (ja) 2007-01-12 2007-01-12 ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2008169160A (ja)
WO (1) WO2008084750A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005035978A (ja) * 2003-07-02 2005-02-10 Tokyo Univ Of Science シン−α−アルキル−β−アミノカルボニル化合物の光学活性体の製造方法
JP2005524636A (ja) * 2002-02-08 2005-08-18 グラクソ　グループ　リミテッド ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005524636A (ja) * 2002-02-08 2005-08-18 グラクソ　グループ　リミテッド ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用
JP2005035978A (ja) * 2003-07-02 2005-02-10 Tokyo Univ Of Science シン−α−アルキル−β−アミノカルボニル化合物の光学活性体の製造方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7012002277; Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １１６（１１）, 1994, ｐｐ．４７１９-４７２８ *
JPN7012002278; Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １１６（２３）, 1994, ｐｐ．１０５２０-１０５２４ *
JPN7012002279; Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １２６（２０）, 2004, ｐｐ．６２４０-６２４１ *
JPN7012002280; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２, 2001, ｐｐ．６７１９-６７２２ *
JPN7012002281; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８, 2002, ｐｐ．５５７３-５５８９ *
JPN7012002282; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ ４１, 2000, ｐｐ．９７９７-９８０２ *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008084750A1 (ja) 2008-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101111462B (zh) 氟代衍生物的生产方法
JP5642067B2 (ja) １−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を調製する方法
US20080064876A1 (en) Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
WO2005016880A1 (ja) ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン誘導体の製造法
KR101216965B1 (ko) 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법 및 그 제조 중간체
JP5430699B2 (ja) ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法
JP5164842B2 (ja) 光学活性３−アミノ含窒素化合物の製造法
JP2008169160A (ja) ピペリジン化合物、およびその中間体の製造方法
EP2465845A1 (en) Method for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester
JP2009256298A (ja) ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
US20160304452A1 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
US20240308959A1 (en) Processes for the preparation of (s)-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-2-((3 -methoxy-5-(m ethylsulfonyl)phenyl)amino)-1 -(1h-indol-3-yl)ethenone derivatives
JP5932641B2 (ja) ３−置換−４−フルオロピロリジン誘導体の製造方法
TW200403222A (en) Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives
WO2011083858A1 (ja) ３，４－ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体
JP2004091486A5 (ja)
JP4011819B2 (ja) インドール誘導体の製造法およびその中間体
JP5127156B2 (ja) ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法
JP5396841B2 (ja) α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法
Shirode et al. Synthesis of (3S, 4R)-4-benzylamino-3-methoxypiperidine, an important intermediate for (3S, 4R)-Cisapride
JP5078244B2 (ja) 光学活性なα−置換マンデル酸化合物の製造方法
JP2007099711A (ja) 光学活性シクロペンタノン類の製造方法及びその製造中間体
JP5510040B2 (ja) 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割
JP2014101330A (ja) 光学活性α−置換プロリン類の製造方法
JP2010090110A (ja) Ｎ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090902

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120619

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121016