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WO2008062859A1 - Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production - Google Patents

Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production Download PDF

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Publication number
WO2008062859A1
WO2008062859A1 PCT/JP2007/072615 JP2007072615W WO2008062859A1 WO 2008062859 A1 WO2008062859 A1 WO 2008062859A1 JP 2007072615 W JP2007072615 W JP 2007072615W WO 2008062859 A1 WO2008062859 A1 WO 2008062859A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
methyl
represented
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/072615
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English (en)
French (fr)
Inventor
Noriyasu Kataoka
Kotaro Okado
Tatsuhiro Yamada
Koichi Fujita
Tamotsu Suzuki
Tatsuya Okuzumi
Masayuki Sugiki
Akinori Tatara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to RU2009123440/04A priority patent/RU2469028C2/ru
Priority to AT07832344T priority patent/ATE549321T1/de
Priority to CN200780050294.7A priority patent/CN101589028B/zh
Priority to JP2008545444A priority patent/JP5273587B2/ja
Priority to BRPI0718988-5A2A priority patent/BRPI0718988A2/pt
Priority to MX2009005440A priority patent/MX297306B/es
Priority to EP07832344A priority patent/EP2103601B1/en
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to ES07832344T priority patent/ES2380135T3/es
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton, which is a highly useful compound as a drug having an ⁇ 4 integrin inhibitory action, and an intermediate thereof.
  • inflammatory diseases in which ⁇ 4 integrin-dependent adhesion processes are thought to be involved in the pathology such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, jujuren syndrome, asthma, psoriasis, allergies, Advances in research on diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection, etc. ing.
  • the applicant has already considered that ⁇ 4 integrin-dependent adhesion process is involved in the pathological condition. It is highly useful as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases!
  • Patent Document 1 A novel phenylalanine derivative having a 4 integrin inhibitory action Has filed a patent application (Patent Document 1).
  • a method for producing such a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton is to support the phenylalanine derivative on a solid phase resin and construct the quinazolinedione skeleton via an amide intermediate. This is reported (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 a method of reacting an anthranilic acid derivative in which a carboxyl group is protected by an ester bond with a phenylalanine derivative and finally leading to a phenylalanine derivative having a quinazoline skeleton is reported.
  • Patent Document 3 a new phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton having an ⁇ 4 integrin inhibitory action and has already filed a patent application (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 a linear liquid phase synthesis method for sequentially constructing a skeleton has been reported.
  • Patent Literature l WO02 / 16329
  • Patent Document 2 WO2004 / 74264
  • Patent Document 3 WO2005 / 61466
  • An object of the present invention is to provide a production method capable of achieving a high yield / yield suitable for industrialization of a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton.
  • Another object of the present invention is to provide a production method suitable for industrialization of a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton, which has not been known so far.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate for producing a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton.
  • a phenylalanine derivative having a quinazolinedione ring represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps (a), (b) and (c): (1st manufacturing method) is provided.
  • R1 represents either a phenyl group which may have a substituent or a pyridyl group which may have a substituent
  • R2 represents an alkyl group which may have a substituent
  • R3 represents an alkyl group substituted with a dialkylamino group, an alkyl group substituted with a monoalkylamino group, or an alkyl group substituted with an amino group!
  • R4 represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group, and an optionally substituted benzyl group.
  • R3 ′ represents an alkyl group substituted with a dialkylamino group, an alkyl group substituted with a monoalkylamino group which may have a protecting group, or a protecting group, an amino group; Represents any of the alkyl groups substituted by. ]
  • (C) optionally, a step of N-alkyl substitution of a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione in formula (5) with an N-alkylating agent; And deprotecting if R3 'is protected.
  • a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof (second production method) is provided.
  • R21 represents either a phenyl group which may have a substituent or a pyridyl group which may have a substituent
  • R22 represents an alkyl group which may have a substituent
  • R23 is a dialkylamino group, a monoalkylamino group, an amino group, a hydrogen atom, a halogen atom, an anolequinol group, a perfluoroalkyl group, an alkoxy group, a nitro group, an alkyl group substituted with a dialkylamino group, a monoalkyl
  • R24 represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group, and a benzyl group which may have a substituent.
  • a step of converting a carboxyl group to an isocyanyl group via an isocyanate conversion reaction, [0011] (b) the resulting compound of formula (3-2) or a chemically acceptable salt thereof,
  • R23 ′ represents a dialkylamino group, a monoalkylamino group, an amino group which may have a protecting group, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a perfluoroalkyl group, an alkoxy group, a nitro group; , An alkyl group substituted with a dialkylamino group, an alkyl group substituted with a monoalkylamino group which may have a protecting group, or an alkyl group substituted with an amino group.
  • R25 represents a hydrogen atom or a substituted group.
  • An alkyl group which may have a group is represented. ]
  • R25 is a hydrogen atom, in the presence of a carboxyl group activator,
  • R25 is an alkyl group
  • a phenylalanine derivative having a quinazolinedione ring represented by formula (13) or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the following steps (a), (b), and (c):
  • An acceptable salt production method (third production method) is provided.
  • R31 represents either a phenyl group which may have a substituent or a pyridyl group which may have a substituent
  • R32 represents an alkyl group which may have a substituent
  • R33 is a dialkylamino group, a monoalkylamino group, an amino group, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkenoquinole group, a perfluoroalkyl group, an alkoxy group, a nitro group, an alkyl group substituted with a dialkylamino group, a monoalkyl
  • R34 represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group, and a benzyl group which may have a substituent.
  • R33 ′ represents a dialkylamino group, a monoalkylamino group, an amino group which may have a protecting group, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a perfluoroalkyl group, an alkoxy group, a nitro group; , An alkyl group substituted with a dialkylamino group, an alkyl group substituted with a monoalkylamino group which may have a protecting group, or an alkyl group substituted with an amino group.
  • (C) optionally, a step of N-alkyl substitution of a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione in formula (5-3) with an N-alkylating agent; and Deprotecting if R33 'is protected.
  • a phenylalanine derivative having a quinazolinedione ring represented by formula (1-4) or a pharmaceutical product thereof, comprising the following steps (a), (b), and (c):
  • a method for producing an acceptable salt (fourth production method) is provided.
  • R41 represents either a phenyl group which may have a substituent or a pyridyl group which may have a substituent
  • R42 represents an alkyl group which may have a substituent
  • R43 is a dialkylamino group, monoalkylamino group, amino group, hydrogen atom, halogen atom
  • An alkyl group substituted with a monoalkylamino group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group substituted with an amino group, an alkyleno group, a perfluoroalkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a dialkylamino group Represents an alkyl group substituted with an alkenyl group, an alkyl group substituted with an alkynino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylthio group, or an arylothio group,
  • R44 represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group, and an optionally substituted benzyl group.
  • R43 ′ represents a dialkylamino group, a monoalkylamino group, an amino group which may have a protecting group, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a perfluoroalkyl group, an alkoxy group, a nitro group.
  • R45 represents an alkyl group or a substituted group May have a group! / Represents a phenyl group.
  • (C) optionally, a step of N-alkyl substitution of a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione in formula (5-4) with an N-alkylating agent, and Deprotecting if R43 'is protected.
  • the quinazolinedione ring group is ortho, meta, Of the para positions, the para position is preferred.
  • the substituent in the phenyl group which may have a substituent of Rl, R21, R31 and R41 and the pyridyl group which may have a substituent includes a halogen atom, an alkyl group, a halogenoalkyl group ( A perfluoroalkyl group), an alkoxy group, a halogenoalkoxy group (including a perfluoroalkoxy group), an alkylthio group, a nitro group, an alkylsulfonylamino group, and a tetrazolyl group.
  • the alkyl group as a component preferably has 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Rl, R21, R31 and R41 are phenyl substituted with a halogen atom and / or an alkyl group.
  • Rl, R21, R31 and R41 are phenyl substituted with a halogen atom and / or an alkyl group.
  • the alkyl group of the alkyl group which may have a substituent in R2, R22, R32 and R42 preferably has 1 to 3 carbon atoms;
  • R2 R22, R32 and R42 have a substituent
  • substituents include a substituted or unsubstituted lower alkylcarbonyloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyloxy group, a substituted or unsubstituted amino group , A lower alkoxy group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and a substituted or unsubstituted cananolamoyl group.
  • the substituent is a lower alkylcarbonyloxy group, a lower alkoxycarbonyloxy group, or a lower alkoxy group
  • the alkyl and alkoxy are linear, cyclic, straight chain, preferably having 6 to 6 carbon atoms; Includes branching ones.
  • the substituent when it is an aryl group, it represents a monocyclic to bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. For example, a phenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned. Further, when the substituent is a heteroaryl group, the ring atom contains a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom;!
  • examples of the substituent for the aryl group and heteroaryl group include a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group.
  • a pyridyl group, a furyl group, and a chainino group are preferred.
  • R2 is a lower alkylcarbonyloxy group or a lower alkoxycarbonyloxy group
  • substituents include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, Substituted with hydroxy group, amino group, lower alkyl An amino group (including mono- or di-substitution). Of these, a methyl group and an ethyl group are preferred.
  • examples of the substituent when the substituent of R2, R22, R32, and R42 is an amino group include a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylsulfonyl group. Among these, a methyl group and an ethyl group are preferable.
  • the two substituents may be bonded to form a ring, or an oxygen, nitrogen, or sulfur atom may be interposed between the two substituents.
  • a cyclic amino group such as a 1-piperidinyl group or a 4 morpholinyl group
  • a cyclic amide group such as a 2-oxo1 pyrrolidinyl group, a 2-oxoimidazoline 1 group or a 2-oxoimidazolidine 1 group.
  • Cyclic urea groups are also included in the substituted amino groups
  • R2, R22, R32 and R42 are aryl or heteroaryl
  • substituents when R2, R22, R32 and R42 are aryl or heteroaryl include a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group and a halogenoalkoxy group.
  • examples of the substituent in the case where the substituent of R2, R22, R32, and R42 is a cananolamoyl group include a lower alkyl group and a phenyl group, and include a disubstituted substituent.
  • R 2 R 22, R 32 and R 42 have a substituent
  • the substituent is preferably a lower alkyl group sulfonyloxy group, a chlorine atom, a pyridyl group, a furyl group, a enyl group, or a di-lower alkyl group rubamoyl group.
  • R3 is preferably a monoalkylaminoalkyl group
  • R23, R33 and R43 are a dialkylamino group, a hydrogen atom, a halogen atom, a monoalkylamino group, an alkyl group substituted with a dialkylamino group.
  • R23, R33 and R43 are preferably an alkyl group substituted with a monoalkylamino group, an alkyl group substituted with an alkynyl group, an alkyl group substituted with an amino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or an alkylthio group.
  • a dialkylamino group a monoalkylamino group, an alkyl group substituted with a dialalkylamino group, an alkyl group substituted with a monoalkylamino group, an alkyl group substituted with an amino group, or an alkyl group substituted with an alkynyl group , Carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkylthio group It is.
  • R3 ', R23', R33 'and R43' are R3, R23, R33 and R, respectively. 43 is the same group or a group that is converted into the same group during the production process.
  • Protective groups in R3 ', R23', R33 'and R43' are those that are commonly used as protecting groups for amino groups S (Protective Group 'In' Organic Synthesis (3rd edition), TW Green, PGM Utz, JHON WILEY & SONS, INC., 1999), honoreminore group, alkylcarbonyl group, alkoxycarbonyl group and the like are preferred.
  • alkyl and alkoxy have 1 to 3 carbon atoms. Those which can withstand basic conditions and are easily deprotected under acidic conditions are preferred, and more specifically, formyl group and t-butoxycarbonyl group are preferred.
  • the dialkylamino group represents an amino group (including a cyclic amino group) that is disubstituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 2 to an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a substituted amino group or a cyclic amino group having 2 to 6 carbon atoms such as a dimethylamino group, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a dipropylamino group, a methylpropylamino group, Examples include a propyl group and the like.
  • the monoalkylamino group represents an amino group (including an alkylamino group having a cyclic alkyl group) monosubstituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples thereof include an amino group monosubstituted by an alkyl group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, and a cyclopropylmethylamino group.
  • the alkyl group substituted with a dialkylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the same group as the above dialkylamino group, preferably the same as the above dialalkylamino group.
  • An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a group such as a dimethylamino group, a jetylamino group, a methylethylamino group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a dipropylamino group, a methylpropylamino group, an ethyl group
  • Examples thereof include any of a methyl group, an ethyl group, and a propyl group substituted with any of propylamino groups.
  • Particularly preferred are dimethylaminomethyl group, jetylaminomethyl group, methylethylaminomethyl group and the like.
  • the alkyl group substituted with a monoalkylamino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the same group as the above-mentioned monoalkylamino group, and preferably the above-mentioned monoalkylamino group.
  • alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with the same group as the alkylamino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, or a cyclopropylmethylamino group; And any one of a methyl group, an ethyl group, and a propyl group substituted with.
  • Particularly preferred are methylaminomethyl group, ethylaminomethyl group, methylaminoethyl group, ethylaminoethyl group and the like.
  • the alkyl group substituted with an amino group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an amino group, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an amino group.
  • the alkyl group substituted with an alkenyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferably substituted with an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group substituted with an alkynyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferably substituted with an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkoxycarbonyl group represents an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and preferably represents an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, such as a methoxycarbon group, an ethoxycarbonyl group, or a propyl group. Examples include a xylcarbonyl group.
  • the alkylthio group represents a thio group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably represents a thio group substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a methylthio group, an ethylthio group, And a propylthio group For example, a methylthio group, an ethylthio group, And a propylthio group.
  • the arylthio group represents a phenylthio group or a naphthylthio group.
  • R3 is preferably a methylaminomethyl group or ethylaminomethyl group.
  • R23, R33 and R43 are preferably dimethylamino group, jetylamino group, methylethylamino group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group.
  • An aminomethyl group, a propylaminomethyl group, a methylaminoethyl group, an ethylaminoethyl group, a propylaminoethyl group, an HC ⁇ CCH2 group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a methylthio group, and an ethylthio group are preferred.
  • R3, R23, R33, R43, R3 ′, R23 ′, R33 ′, and R43 ′ are preferably in the para position relative to the nitrogen atom corresponding to the amino group of anthranilic acid. .
  • R4, R24, R34 and R44 are preferably a hydrogen atom or an alkyl group.
  • an alkyl group a C1-C3 thing is preferable.
  • an unsubstituted benzenole group is preferable, including an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom and the like.
  • R25 is particularly preferably an alkyl group.
  • an alkyl group a C1-C3 thing is preferable.
  • R45 examples include alkyl groups, phenyl groups, and optionally substituted phenyl groups. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • substituent on the phenyl group include an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom, but an unsubstituted phenyl group is preferable.
  • a compound represented by the formula (3-1) is provided as a production intermediate of a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton.
  • R3 represents a dialkylamino group, an alkyl group substituted with a monoalkylamino group, an Nanolenoquinole N forminoleyaminoalkyl group, an Nanolenoquinole N alkylcarbonyl-aminoalkyl group, an N alkyl N alkoxycarbonyl Any one of the ruaminoalkynole groups.
  • a compound selected from the group consisting of the following formulas or a chemically acceptable salt thereof is provided as a production intermediate of a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton. .
  • a compound selected from the group consisting of the following formulas or a chemically acceptable salt thereof is used as a production intermediate of a phenylalanine derivative having a quinazolinedione skeleton.
  • R3 ′ is an alkyl substituted with a dialkylamino group.
  • a carboxyl group (COOH group) compound is used as a reaction raw material, a compound in which the end of the carboxyl group forms an ester bond It was completed based on the knowledge that the reaction yield was significantly improved compared to the case of using it as a reaction raw material.
  • step (a) a carbonyl group-introducing reagent and a formula (3) are added to the acylphenylalanine derivative represented by the formula (2) or a chemically acceptable salt thereof.
  • An anthranilic acid derivative represented by the formula (I) or a chemically acceptable salt thereof is reacted.
  • the acyl lauranin derivative represented by formula (2) or a chemically acceptable salt thereof can be obtained, for example, by the method described in Patent Document 2 or 3, and represented by formula (3).
  • An anthranilic acid derivative or a chemically acceptable salt thereof can also be obtained by hydrolysis of the ester body described in Patent Document 2.
  • the “carbonyl group-introducing reagent” means one in which only the carbonyl group is derived from this reagent in the atomic group of the quinazolinedione ring.
  • 1,1′-carbonyldiimidazole, synthetic single row, organic syntheses collective volume V, P.201-204, Wiley, New York, 1973), chloroformate and the like can be mentioned. Both are known, are commercially available, and are available.
  • imidazolyl group of 1,1 ′ carbonyldiimidazole is substituted with other heteroaryl leaving group, for example, 1,1′_carbonyldi (1,2,4-triazole) (this reagent is an imidazolyl group) Is substituted with a triazol group and is commercially available).
  • Substituents are not limited to imidazolyl and triazolyl groups, and other heteroaryl leaving groups can be used.
  • ⁇ , ⁇ '-disuccinimidyl carbonate (this reagent is a commercially available carbonyl group introduction reagent having ⁇ -hydroxysuccinimide as a leaving group) may be used. It is Kakura.
  • chloroformates include phenyl having 2 or more carbon atoms such as phenyl chloroformate, nitrophenyl chloroformate, methoxyphenyl chloroformate, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, octyl chloroformate, and benzyl chloroformate;
  • the power of 10 reagents is not limited to this.
  • phosgene and phosgene analogs can be used as carbonyl introduction reagents.
  • 1,1′-carbonyldiimidazole is particularly preferable.
  • 1,1 'carbodidiimidazole is used, it is particularly excellent in that it provides a high yield of an asymmetric urea derivative intended to produce a small amount of by-products.
  • the carbonyl group-introducing reagent is preferably used in a range of 0.8 to 1.5 molar equivalents relative to 1 mole of the compound of the formula (2)! /.
  • the reaction concentration mentioned above is a concentration applicable as an industrialization process.
  • DMF dimethyl methacrylate
  • the reaction temperature for the imidazocarbonylation with the compound of formula (2) and a carbonyl group-introducing reagent should be carried out within the range of about 40 ° C to the boiling point of the reaction solvent. It is industrially more preferable to carry out the reaction at a temperature of around 0 ° C to 20 ° C or less.
  • the reaction when alkoxylation using chloroformate is performed, it is preferable to carry out the reaction within the range from about 40 ° C to the boiling point of the reaction solvent, from about 0 ° C to about 40 ° C or less. It is more industrially preferable to carry out the reaction at a temperature.
  • the reagent amount is preferably 1.0 to 1.1;
  • the compound of formula (3) is preferably used in the range of 0.8 to 1.2 molar equivalents per mole of the compound of formula (2).
  • organic base triethylamine, diisopropylethanolamine and pyridine are preferable.
  • the present reaction solvent the compound represented by the formula (2) (e.g., New alpha - (2, 6 dichloro port base emission zone I le) -4-amino-L- phenylene Rua La Nin methyl ester) to the appropriate Has solubility
  • N, N-dimethylformamide is particularly preferred.
  • the reaction time is preferably about! To 5 hours.
  • reaction temperature and the reaction time are not limited to these, and the reaction time is determined by the balance with the reaction temperature, and it is desirable from an industrial point of view to manage the reaction solution by an analytical method such as HPLC.
  • the starting order of the raw materials and reagents is not particularly limited.
  • the compound of formula (2) is first reacted with a carbonyl group-introducing reagent to be imidazocarbonylated or alkoxycarbonylated, Next! /, The method of reacting with the compound of the formula (3) in comparison with the method of imidazocarbonylation of the compound of the formula (3) from the viewpoint of side reaction that yields higher preferable.
  • the compound of the formula (3) may be imidazocarbonylated first, and the compound of the formula (2), the carbonyl group introduction reagent and the compound of the formula (3) You may make it react simultaneously.
  • step (b) ! the obtained carboxy asymmetric urea derivative (4) is dissolved in an appropriate reaction solvent to form a quinazolinedione ring in the presence of a carboxyl group activator.
  • a quinazolinedione represented by formula (5) To the quinazolinedione represented by formula (5).
  • the “carboxyl group activator” means a reagent that activates a carboxyl group derived from anthranilic acid to an extent that it can react with intramolecular urea nitrogen to form a quinazolinedione ring.
  • Specific examples of the “carbonyl group-introducing reagent” include the reagents described above, and 1,1 ′ carbonyldiimidazole is preferable.
  • the carboxy asymmetric urea derivative represented by (4) is once isolated from the reaction solution by a general separation technique such as crystallization, and then the step (b) can be performed. From a technical point of view, it is preferable to link them (the step (b) is performed without isolating the intermediate (4)).
  • An alcohol solvent may be added after the quinazolinedione ring formation reaction to decompose 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI) or chloroformate, etc. present in excess.
  • CDI 1,1′-carbonyldiimidazole
  • chloroformate chloroformate
  • methanol or isopropyl alcohol is excellent.
  • those having an ester in the molecule may cause a transesterification reaction, so it is preferable to select a corresponding alcohol solvent according to the type of ester.
  • step (c) if desired, a step of N-alkyl substitution of a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione represented by formula (5) with an N-alkylating agent And, if R3 ′ is protected, perform a deprotection step.
  • R4 in the formula (1) can be led to a quinazolinedione compound in which R4 has an alkyl group or a substituent and is a benzyl group.
  • N-alkylating agent means a reagent capable of introducing an alkyl group onto nitrogen, and examples thereof include haloalkanes, alkyl sulfonates, and benzyl halides which may have a substituent. .
  • haloalkane and alkyl sulfonate those having a carbon number of !! to 10 are preferable. Further, those having 1 to 6 carbon atoms are preferred, and those having 1 to 3 carbon atoms are particularly preferred.
  • Examples of the haloalkane include methyl iodide and acetyl iodide, and examples of the sulfonate alkyl include methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, methyl ethanesulfonate, ethyl ethanesulfonate, p- Examples include methyl toluenesulfonate, ethyl p-toluenesulfonate, and the like.
  • Examples of the benzyl halide include benzyl chloride and benzyl bromide, and examples of the substituent include an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom. More preferably, it is any one of methyl p-toluenesulfonate, methyl methanesulfonate, methyl iodide, methyl bromide, or methyl chloride.
  • methyl p-toluenesulfonate is suitable from the viewpoint of industrialization. That is, methyl p-toluenesulfonate is The boiling point is higher than that of volatile methyl iodide, and handling at room temperature is easy.
  • p-methyl toluenesulfonate is suitable for industrialization processes involving liquid feeding operations where the fluidity of the reaction liquid is better than that of methyl methanesulfonate.
  • the reaction solvent may be any organic solvent that can dissolve the compound represented by the formula (5) and is stable during the reaction.
  • organic solvent examples thereof include N, N dimethylformamide or a mixed solvent system of N, N-dimethylformamide and alcohols, and N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the amount of N alkylating agent used is suitably in the range of 1 to 2 mole equivalents, preferably 1.0 to 1 mole equivalent to the compound of formula (4) or formula (5).
  • the amount of reagent can be increased or decreased depending on the force S and the progress of the reaction.
  • Examples of the base include inorganic bases and organic bases.
  • examples of the inorganic base include salts with alkali metals (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) and salts with alkaline earth metals (for example, calcium carbonate, Magnesium carbonate, etc.)
  • Organic bases include triethylamine, ethanolanol, monoreforin, piperidine, dicyclohexylenoamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-ene (DBU), N, N-diisopropyl.
  • examples include N-ethylamine (DIPEA).
  • an inorganic base, especially potassium carbonate is preferred.
  • the amount of the base is preferably about 1 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (5), but is preferably about 1.5 molar equivalents, but is not limited to this, depending on the progress of the reaction. Can be increased or decreased.
  • R3 ′ when R3 ′ is protected, deprotection can be easily carried out by ordinary methods such as acidic conditions or catalytic reduction.
  • the protecting group is a formyl group, a t-butoxycarbonyl group, an acyl group (acetyl, benzoyl) or the like, for example, deprotection is possible under acidic conditions.
  • a formyl group and a t-butoxycarbonyl group are preferred as protecting groups because they can be rapidly deprotected under acidic conditions.
  • acids that can be used include hydrochloric acid, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrobromic acid, and hydrogen bromide. Depending on the salt form of the final compound of interest, it is possible to select an appropriate acid.
  • the salt form of the final compound of interest is hydrochloride.
  • the reaction solvent use of dimethylformamide, isopropyl acetate, methyl acetate, isopropyl alcohol, methanole is possible, S is possible, and transesterification may occur in the ester part of the drug substance. More preferably, an alcohol or an alkyl acetate solvent is used.
  • benzyloxy group In the case of a benzyloxy group, benzyl group, benzyloxycarbonyl group, etc., it can be deprotected by catalytic reduction, for example.
  • the obtained phenylalanin derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be isolated according to a general separation technique.
  • R3 is any one of a methylaminomethyl group, an ethylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, and a jetylaminomethyl group
  • R3 ′ is a methyl group substituted with a methylamino group having a protecting group, a methyl group substituted with an ethylamine group having a protecting group, a dimethylaminomethyl group, or a jetylamino Methinore group! /, It is preferable that it is a deviation! /.
  • R1 force S2 6-Dichlorophenenole group, 2-Chronoguchi 1-Metinolephenylenole group, 2-Chlorochito 6-Fluorophenyl group, 2, 6 Difluorophenyl group, 2 Fluoro-6 methylphenol ! /
  • R4 force S represents either a methyl group or an ethyl group
  • substitution position of the substituent on the benzene ring of phenylalanine is preferably para-position
  • Rl is represented by 2,6 dichlorophenyl group
  • R2 is isopropyl group
  • R3' is N-formyl N methylaminomethyl group N ⁇ — (2,6 dichlorobenzoyl) 4— ⁇ 6— ( ⁇ Honoleminole ⁇ methylaminomethyl) quinazoline 2,4 [1 ⁇ , 3 ⁇ ] dione-3 yl ⁇ —L-converted to phenylalanine isopropyl ester
  • the alkylation using ⁇ methyl toluenesulfonate is preferably carried out under basic conditions.
  • an amino group is added to a phenyl group in the production of a phenylalanine derivative having a quinazolinedione ring represented by formula (1-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a phenylalanine derivative having a quinazolinedione ring represented by formula (1-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a raw material.
  • an isocyanate conversion reaction the carboxyl group is converted to an isocyanyl group, and an anthranilic acid derivative having an alkyl ester group represented by the formula (4-2) or a chemically acceptable salt thereof is converted to this.
  • the reaction was completed based on the knowledge that a reaction can easily lead to an asymmetric urea derivative without using a carbonyl group introduction reagent.
  • the acyl acylalanine derivative represented by the formula (2-2) or a chemically acceptable salt thereof is subjected to an isocyanate conversion reaction.
  • the carboxyl group is converted to an isocyanyl group to obtain a compound of formula (3-2) or a chemically acceptable salt thereof, and in step (b), the obtained compound of formula (3-2) or its Chemically
  • an acceptable salt with an anthranilic acid derivative represented by the formula (4-2) or a chemically acceptable salt thereof, the asymmetric urea derivative (5-2) or a chemically acceptable salt thereof is reacted.
  • step (c) the obtained asymmetric urea derivative (5-2) or a chemically acceptable salt thereof is obtained in the presence of a carboxyl group activator when R25 is a hydrogen atom, or When R25 is an alkyl group, it is led to a quinazolinedione compound represented by the formula (6-2) or a chemically acceptable salt thereof in the presence of a base, and in step (d), if desired,
  • the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione body is N-alkyl substituted with an N-alkylating agent, and R23 ′ is protected Deprotect.
  • the N-alkyl substitution with the N-alkylating agent is preferably performed under basic conditions.
  • the acyl acylalanine derivative represented by the formula (2-2) or a chemically acceptable salt thereof may be, for example, a halogenated phenylalanine (preferably 4-methyl L-phenylalanine).
  • a halogenated phenylalanine preferably 4-methyl L-phenylalanine.
  • an isocyanate converting agent for example, an azide compound (preferably diphenolinyl phosphoryl azide (DPPA)) to convert the carboxyl group in formula (2-2) into an isocyanyl group. , (3-2) or a chemically acceptable salt thereof.
  • an isocyanate conversion agent is used in an amount of 1,2-dimethoxyethane using 1 to 2 moles of an isocyanate converting agent per mole of the acylsilanalanine derivative represented by the formula (2-2) or a chemically acceptable salt thereof.
  • an isocyanate conversion reaction is performed at 70 to 95 ° C for about 1 to 5 hours in the presence of an amine such as triethylamine, and the carboxyl group in the compound of formula (2-2) is converted to an isocyanyl group. It is preferable to convert.
  • a method in which the carboxyl group in the compound of formula (2-2) is converted to an acid chloride and then reacted with sodium azide to carry out an isocyanate conversion reaction should be adopted. You can also.
  • an anthranilic acid derivative represented by the formula (4-2) or a chemically acceptable salt thereof can be used.
  • the anthranilic acid derivative represented by the formula (4-2) or a chemically acceptable salt thereof is then reacted with the compound of the formula (3-2) or a chemically acceptable salt thereof.
  • the compound of the formula (4-2) is preferably used in the range of 0.8 to 1.2 molar equivalents per mole of the compound of the formula (3-2).
  • the reaction is carried out with an organic solvent having an appropriate solubility for the compound of formula (3-2), such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethoxyethane (DME), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethyla It is preferable to carry out in cetamide (DMA), acetonitrile, tetrahydrofuran (THF) or a mixed solvent thereof. Dimethoxyethane is particularly preferred as the organic solvent.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, or an azide compound (preferably diphenylphosphoryl azide (DPPA)).
  • the reaction time is preferably about!
  • the reaction temperature is preferably about 70 to 95 ° C.
  • the compound (3-2) can be once isolated from the reaction solution by a general separation technique such as crystallization, and then the step (b) can be carried out from an industrial viewpoint. Ligation is preferred (performing step (b) without isolating intermediate (3-2))!
  • step (c) the obtained asymmetric urea derivative (5-2) or a chemically acceptable salt thereof is obtained in the presence of a carboxyl group activator when R25 is a hydrogen atom, or
  • a quinazolinedione ring is formed in the presence of a base, leading to a quinazolinedione compound represented by the formula (6-2) or a chemically acceptable salt thereof.
  • the carboxyl group activator and the base those similar to those shown in the first production method can be used.
  • carboxyl group activators include 1,1 ′ carbonyldiimidazole, chloroformate, alkyl sulfonic acid chloride, N, N′-dicyclohexyl carpositimide (DCC), and 1-ethyl-3- (3-dimethyla). Minopropyl) carposimide is preferred.
  • bases potassium carbonate and sodium methoxide are preferred. The amount and conditions of use of the carboxyl group activator and base shown in the section of the first production method can be employed.
  • the compound represented by (5-2) is once isolated from the reaction solution by a general separation technique such as crystallization, and then the step (c) can be performed. From the perspective Are preferably linked (perform step (c) without isolating intermediate (5-2))! / ,.
  • An alcohol solvent may be added after the quinazolinedione ring formation reaction to decompose the excessive carboxyl group activator.
  • the alcohol solvent to be added methanol or isopropyl alcohol is excellent.
  • those having an ester in the molecule may cause a transesterification reaction, so it is preferable to select a corresponding alcohol solvent according to the type of ester.
  • step (d) if desired, a step of N-alkyl substitution of a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione in formula (6-2) with an N alkylating agent And when R23 'is protected, a deprotection step is performed.
  • the N alkylating agent methyl p-toluenesulfonate, methyl methanesulfonate, methyl iodide, methyl bromide, and methyl chloride are preferable.
  • the N alkyl substitution with the N alkylating agent is preferably performed under basic conditions.
  • R23 is either a dimethylamino group or a methylaminomethylol group
  • R23 ′ Is preferably an N-forminolay N-methylaminomethyl group, N- (tert-butoxycarbonyl) N-methylaminomethyl group, N-acetyl-N-methylaminomethyl group, or dimethylamino group.
  • R21 ′ in the formula (3-2) is a 2,6-dichlorophenyl group and R22 is an isopropyl group, and R23 ′ is N-formyl N methylamino.
  • a compound of the formula (42) in which a methyl group and R25 is a hydrogen atom is reacted.
  • R21 is 2,6-dichlorophenyl group
  • R22 is an isopropyl group
  • R25 is represented by a hydrogen atom 2— (3- ⁇ 4- [2 (S) 2 — (2, 6 dicyclobenZoylamino) 2 isopropoxycarbonyl luethinore] fenenore ⁇ ureido) 5— (N-formyl N methylaminomethyl) benzoic acid is obtained, and this is reacted with 1, 1 'carbonyldiimidazole, a carboxyl group activator, to give R21 is 2, 6 dichlorophenyl group in formula (6-2) , R22 is isopropyl group, R23 'is N-formyl N methylaminomethyl N ⁇ (2, 6 dichlorobenzoyl) 4 ⁇ 6 ( ⁇ honoreminore ⁇ methinoleaminomethinole) quinazoline 2,4 [1 ⁇ , 3 ⁇ ] dione-3 yl ⁇ —L-phenylalanine isopropyl ester And then
  • the alkylation using ⁇ methyl toluenesulfonate is preferably carried out under basic conditions.
  • R21 in the formula (3-2) is a 2,6 dichlorophenyl group
  • R22 is a methyl group
  • R23 ′ is a dimethylamino group
  • R25 is methyl.
  • R21 is a 2,6 dichlorophenyl group
  • R22 is a methyl group
  • R23 ' is a dimethylamino group
  • R25 is a methyl group.
  • R21 is represented by a 2,6 dichlorophenyl group
  • R22 is a methyl group
  • R23 is a dimethylamino group in the formula (6-2).
  • N alkylation using p-toluenesulfonic acid methyl is based on basic conditions. Preferably it is carried out below.
  • the third production method of the present invention uses an isatoic anhydride derivative represented by the formula (2-3) or a chemically acceptable salt thereof as a reaction raw material, and is represented by the formula (3-3).
  • the amide derivative (4- 3 ) is obtained by reacting a ruthelphenylalanine derivative or a chemically acceptable salt thereof, and through this compound, a quinazolinedione ring represented by the formula (1-3) which is the final target compound Completed based on the knowledge that the production of a phenalananin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a small amount of by-products that may be characteristically produced by the first production method It is.
  • the isatoic anhydride derivative represented by formula (2-3) or a chemically acceptable salt thereof is an anthranyl having an unprotected carboxyl group and amino group represented by formula (6-3).
  • It can be prepared by reacting with a carbonyl group introduction reagent.
  • an anthranilic acid derivative represented by the formula (6-3) or a chemically acceptable salt thereof is converted to ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole (CDI) or its equivalent (R-CO) in an organic solvent.
  • R ′ and R and R ′ each represent a leaving group R may be R ′.
  • R and R ′ may be reacted with imidazole, triazole, succinimidyl, halogen) to form a compound represented by the formula (2-3 ) To isatoic anhydride.
  • the protecting group for the substituent of R33 ′ is more preferably a formyl group or a t-butoxycarbonyl group, which should be resistant to basic conditions and deprotected under acidic conditions.
  • the dialkylamino group is more preferably a dimethylamino group.
  • organic solvent examples include N, N dimethylolenolemamide (DMF), dimethoxyethane (DME), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMA), acetonitrile, and tetrahydrofuran (THF).
  • DMF N dimethylolenolemamide
  • DME dimethoxyethane
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMA dimethylacetamide
  • THF tetrahydrofuran
  • organic solvents are chosen, and among them, DMF is more preferred! /.
  • the isatoic anhydride of formula (2-3) may be isolated from the reaction solution, and in this case, it may be isolated according to a general separation technique, for example, by concentration to dryness from an organic solvent extract. it can. Without isolating the isatoic anhydride, it can be directly subjected to the condensation reaction.
  • the reaction solution containing the isatoic anhydride of the formula (2-3) can be used in a reaction liquid containing the formula (3-3).
  • An amide condensate represented by the formula (4-3) is obtained by adding a binary derivative and heating it. From an industrial standpoint, in order to reduce the number of steps, isatoic anhydride is not isolated. It is preferable to link to! /, But this does not limit this.
  • a reaction solution containing a force formula that can be isolated from the reaction solution according to a general separation technique is reacted directly with a carbonyl group-introducing reagent to obtain a compound represented by formula (5- It can lead to the quinazolinedione represented by 3). From an industrial point of view, it is preferable to link, but it is not limited to this.
  • the reaction solvent is N, N dimethylformamide (DMF), dimethoxyethane (DME), Examples include dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMA), acetonitrile, and tetrahydrofuran (THF), and organic solvents that are less reactive with ⁇ , ⁇ 'carbonyldiimidazole (CDI) are selected. Of these, DMF is more preferable.
  • DMF is more preferable.
  • the temperature is 10 to 100 ° C, and 50 to 80 ° C is particularly desirable.
  • reaction temperature is determined by the balance between the production rate of the target substance (material disappearance rate) and by-products! /, But is not limited to this.
  • the reaction time is approximately 1 to 12 hours.
  • the general HPLC method is used to manage the progress of the reaction! /, The rate of condensation product formation is determined! /, The consumption rate of the raw material is judged. It is not necessarily limited to these to determine.
  • the carbonyl group-introducing reagent is as described in the explanation of the first production method, and 1, 1 'carbonyldiimidazole (CDI), methyl chloroformate, ethyl chloroformate, and chloroformate. Phenyl is preferred, especially 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI)! / ,.
  • step (c) if desired, the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione in formula (5-3) is converted to an N alkylating agent. Therefore, a step of N-alkyl substitution and a step of deprotection when R33 ′ is protected can be performed.
  • N alkylating agent p methyl toluenesulfonate, methyl methanesulfonate, methyl iodide, methyl bromide, and methyl chloride are preferable.
  • R33 is either a methylaminomethyl group or a dimethylamino group
  • R33 ′ is V of N formyl N methylaminomethyl group, N— (tert butoxycarbonyl) N methylaminomethyl group, N acetylyl N methylaminomethyl group, or dimethylamino group. I like it!
  • R31 of the formula (3-3) is a 2,6 dichlorophenyl group and R32 is an isopropyl group
  • R33 ' is an N-formyl-N methylaminomethyl group.
  • a compound of formula (2-3) is reacted, and in formula (4-3), R31 is represented by 2,6 dichlorophenyl group, R32 is isopropyl group, and R33 ′ is represented by N-formyl N methylaminomethyl group.
  • R31 is 2, 6 dichlorophenyl group
  • R32 is isopropyl group
  • R33 force methylaminomethyl group
  • Dilauran isopropyl ester or its hydrochloride Is preferred.
  • the N alkylation using p-toluenesulfonic acid methyl is preferably carried out under basic conditions.
  • the alkylation using ⁇ methyl toluenesulfonate is preferably carried out under basic conditions.
  • a benzoxazine derivative represented by the formula (2-4) is used as a reaction raw material, and an acyl phenylalanine derivative represented by the formula (3-4) or a derivative thereof A chemically acceptable salt is reacted, and the resulting amide carbamate derivative (4-4) or the chemically acceptable salt is converted to a quinazolinedione represented by the formula (5-4) in the presence of a base.
  • benzoxazine derivative represented by the formula (2-4) is a compound described in the literature (Heterocyclole, 51 (7), 1999, pp. 1543–1561). —4) an anthranilic acid derivative or a chemically acceptable salt thereof,
  • a chloroformate is preferred. Specifically, it is possible to use methinole chloroformate, ethinole chloroformate, phenenole chloroformate, isopropinole chloroformate, benzyl chloroformate, etc., more preferably. Ethyl chloroformate. Or, side reactions such as transesterification do not occur! / Chloroformate is preferred. It may have a substituent! /, No, the substituent on the phenyl group of phenyl formate is an alkyl group or an alkoxy group.
  • a halogen atom and the like, and an unsubstituted phenyl group is preferable.
  • the phenyl haloformate which may have a substituent is preferably phenyl chloroformate.
  • reaction solvent pyridine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), acetonitrile, etc. are suitable forces S, more preferably pyridine solvent.
  • DMF dimethylformamide
  • acetonitrile acetonitrile
  • a mixed solvent in which an organic base or pyridine is added as a base can also be used.
  • An anthranilic acid derivative of formula (6-4) or a chemically acceptable salt thereof is an alkyl haloformate
  • the resulting benzoxazine derivative of the formula (2-4) may be used as it is for the next step as it is, but can also be isolated by a general isolation technique. In the chemical industry, it is more advantageous to continuously connect to the next process.
  • reaction solvent DMF, acetonitrile, pyridine and the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 80 ° C, more preferably around 10 to 30 ° C, but is not limited thereto.
  • the amide carbamate derivative of the formula (4-4) forms a quinazolinedione ring under basic conditions, and can lead to a quinazolinedione form of the formula (5-4).
  • the reaction solvent DMF, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, a mixed solvent of DMF / alcohol, and the like can be used.
  • the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, and sodium bicarbonate. Of these, the base is preferably potassium carbonate or sodium methoxide.
  • the reaction temperature is 10 to 80 ° C, more preferably a force S around 20 to 40 ° C, and the reaction temperature is determined by taking into account the production rate of the target product (material disappearance rate) and by-products, It is not limited to this.
  • step (c) if desired, the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom in the quinazolinedione ring of the quinazolinedione in formula (5-4) obtained! /, Can be converted into an N-alkylating agent. Therefore, the step of N-alkyl substitution and the step of deprotection can be carried out when R43 ′ is protected! /. These can be performed in the same manner as step (c) in the first production method.
  • the N-alkylating agent methyl p-toluenesulfonate, methyl methanesulfonate, methyl iodide, methyl bromide, and methyl chloride are preferable.
  • R43 is either a methylaminomethyl group or a dimethylinoamino group
  • R43 ′ is an N-formyl N-methylaminomethyl group, an N- (t-butoxycarbonyl) N-methylaminomethyl group, an N-acetylyl-N-methylaminomethyl group, or a dimethylamino group. Either is preferred.
  • the N-alkyl substitution with the N-alkylating agent is preferably performed under basic conditions.
  • R41 of formula (3-4) is 2,6 dichlorophenyl group and R42 is isopropyl group
  • R45 is
  • R41 is 2,6 dichlorophenyl group
  • R42 is isopropyl group
  • R45 ⁇ ⁇ (2, 6 dichroic benzoyl) -4 ⁇ 2 ethoxycarbonylamino-5- ( ⁇ -honoleminole ⁇ ⁇ ⁇ methylaminomethyl) benzoylamino ⁇ -L-phenylalanine isopropyl ester This is reacted with potassium carbonate.
  • R41 is represented by a 2,6-dichlorophenyl group
  • R42 is an isopropyl group
  • R43 ' is represented by ⁇ formyl ⁇ -methylaminomethyl group.
  • the formyl group is deprotected with hydrogen chloride, and R41
  • the alkylation using ⁇ methyl toluenesulfonate is preferably carried out under basic conditions.
  • R41 of the formula (3-4) is 2,6 dichlorophenyl group and R42 is a methyl group
  • R45 is ethyl (2 — Reaction of compound 4)
  • R41 is represented by 2,6 dichlorophenyl group
  • R42 is methyl group
  • R45 is represented by ethyl ⁇ ⁇ (2, 6 dichloroethyl benzoyl) -4 ⁇ 2
  • Ethoxycarbonylamino-1-4-dimethylaminobenzoylamino ⁇ -L-phenylalanine methyl ester is obtained, and this is reacted with potassium carbonate to give R41 as a 2,6-dichlorophenyl group in formula (4 5)
  • R42 is represented by a methyl group
  • R41 is 2,6 dichlorophenyl group
  • R42 force S methyl group
  • R43 is dimethylaminomethyl group
  • the alkylation using ⁇ methyl toluenesulfonate is preferably carried out under basic conditions.
  • the melting point was measured using a differential scanning calorimetry (DSC, DSC6200, manufactured by Seiko Geopolide) apparatus.
  • the container used was a SUS sealed container or a simple sealed container of aluminum pan.
  • the precipitated solid was separated by filtration and washed with 50 ml of ethyl acetate. After drying under reduced pressure, 8.08 g of the title compound was obtained as a crystalline solid (mixture with methylamine hydrochloride).
  • the physical property values almost coincided with the numerical values described in the synthesis examples of the same compound.
  • Step 2 5 (N-formyl N-methylaminomethyl) 2 Synthesis of ditrobenzoic acid
  • Step 3 2 Synthesis of amino-5 (N formyl N methylaminomethyl) benzoic acid
  • the catalyst on the filter was washed with 18 ml of methanol.
  • the filtrate and the washing solution were combined, distilled under reduced pressure at 40 ° C until the concentration reached 2 L / kg, and 48 ml of water was added.
  • 2M aqueous hydrochloric acid solution 11 Oml at room temperature to precipitate crystals (pH 2-3).
  • the resulting slurry was cooled to 9 ° C. and stirred overnight, after which the crystals were filtered off and washed with 24 ml of water. Drying under reduced pressure at 60 ° C gave 4.84 g of the title compound as a white crystalline solid (yield 92%).
  • the obtained oily product was dissolved in 200 ml of acetonitrile solution, and this was added dropwise to 400 ml of 2M methylamine THF solution in an ice bath. After the dropwise addition, the mixture was concentrated with an evaporator, and 300 ml of ethyl acetate was added to the residue, followed by 250 ml of 4M hydrogen chloride ethyl acetate solution. The obtained crystals were filtered off and dried under reduced pressure to obtain 33.57 g of a mixture of the title compound and methylamine hydrochloride (ratio 1: 3). This mixture was added to 500 ml of 2-propanol, heated and stirred at 70 ° C., and gradually cooled from room temperature to 10 ° C., and the precipitate was collected.
  • the target product was extracted into the aqueous layer, and ethyl acetate and 2M hydrochloric acid were added to make the solution weakly acidic and extracted into the organic layer.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with sodium sulfate, concentrated to dryness with an evaporator, and dried under reduced pressure to give 2.214 g of the title compound as a pale yellow solid (yield 71%).
  • Step 3 2 Synthesis of amino-5 (N tert-butoxycarbonyl N-methylaminomethyl) benzoic acid
  • Step 1 Synthesis of N (2, 6 dichlorobenzoinole) 4 nitro 1 L-phenylalanine ⁇
  • Nitro 1 L phenylalanine 10.04 g was suspended in 28 ml water and 13 ml acetone and cooled in an ice bath.
  • 18.4 ml of 6M sodium hydroxide and 10.05 g of 2,6 dichroic benzoyl chloride mouth drop were alternately added dropwise at 15 ° C or lower so as to maintain a pH of 13 or higher.
  • the mixture was further stirred for 2 hours in an ice bath, and after confirming the progress of the reaction by HPLC, 36 ml of 2M hydrochloric acid was added dropwise while paying attention to heat generation.
  • the suspension containing the precipitated solid was stirred at 10 ° C.
  • the precipitate was separated by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain 17.32 g of the title compound as a white crystalline solid (yield 95%).
  • Step 2 Synthesis of ⁇ — (2,6-dichlorobenzoinole) -1-nitro-1-L-phenylalanine isopropylenoester
  • N ⁇ — (2,6-Dichlorobenzoyl) — 4-nitro-L-phenylalanine (35.90 g) synthesized above was suspended in 359 ml of 2-prononorole, and 6.0 ml of methane sulphonic acid was added thereto. It was. After stirring at 60 ° C for 19 hours, the mixture was cooled to room temperature and the crystals were filtered off. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain 38.29 g of the title compound as a white crystalline solid (yield 96%).
  • New alpha - was (2,6-dichloro base Nzoinore) was suspended by adding at room temperature one 4-nitro one L- Hue two Ruaranin 14 ⁇ 92 g 2-propanol 150 ml. To this, 2.5 ml of methanesulfonic acid was added, heated to 65 ° C. and stirred for 16 hours. After confirming the reaction progress by HPLC, the reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated solid was separated by filtration. The crystals were washed with 5-propanol 75 ml to give the title compound as white wet crystals. This wet crystal is dry This was used for the next step (nitro group reduction reaction)
  • Step 3 4 Synthesis of aminoamine ⁇ (— (2,6 dichlorobenzoinole) -l L phenylalanine isopropylenoester
  • the filtrate was concentrated from 178 g to 91 g by distillation under reduced pressure, and 40 ml of 2-propanol was added to adjust the concentration.
  • Crystalline solids were precipitated by adding 150 ml of water dropwise to this concentration adjusting solution at room temperature, and the resulting suspension was kept at 10 ° C. or lower overnight. The crystals were separated by filtration and washed with 100 ml of water. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain 13.16 g of the title compound as a white crystalline solid (yield after two steps) 86%).
  • Step 1 N ⁇ — (2, 6 Dichlorobenzoinole) 4— ⁇ 6— ( ⁇ Honoreminore ⁇ Methinoreaminomethinole) quinazoline 2,4 [1 ⁇ , 3 ⁇ ] Dione-3 yl ⁇ —L—Synthesis of phenylalanine isopropinoreesterol
  • the asymmetric urea derivative that is not isolated in this step can be isolated by the method shown in the examples.
  • N, N dimethylformamide (3.6 ml) was added with 0.79 g of ⁇ , ⁇ 'carbonyldiimidazole (CDI) under a nitrogen stream to form a slurry and cooled to 5 ° C.
  • CDI carbonyldiimidazole
  • 1.8 g of ⁇ (2,6-dichlorobenzoinole) -4-amino-1 L phenylalanine isopropyl ester was added in two portions while paying attention to heat generation. Subsequently, after stirring at 10 ° C. for 1 hour, methyl 2-amino-5- (N-formyl N methylaminomethyl) benzoate 1 ⁇ Olg was prepared and stirred at 60 ° C. for 6 hours.
  • reaction solution was cooled to 50 ° C., 14.4 ml of 2-propanol was added, and seed crystals were added to precipitate the target product.
  • 18 ml of 2-propanol was added dropwise, cooled to 10 ° C and stirred.
  • Step 1 2 (3— ⁇ 4— [2 (S) — 2— (2, 6 Dichlorobenzoylamino) 1 2 Isopropoxycarboxyluretinole] fenenore ⁇ ureido) 5— ( ⁇ -forminolet ⁇ methylaminomethyl) Synthesis of benzoic acid
  • Step 2 Synthesis of amino-5 (N-formyl N methylaminomethyl) benzoate methyl ester
  • 5-Methyl-2-nitrobenzoic acid 20 Og was dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide, 22.9 g of potassium carbonate and then 8.2 ml of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Add 400 ml of water and 200 ml of 1M hydrochloric acid to the reaction solution, extract with 900 ml of ethyl acetate, wash the extract with 200 ml of saturated sodium bicarbonate and 200 ml of saturated brine, and evaporate the solvent under reduced pressure. The compound was obtained as a crude product.
  • Step 2 5 (N— tert-Butoxycarbolulu N-methylaminomethyl) -2-nitrobenzoic acid methyl ester
  • the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the crude product obtained here was dissolved in 30 ml of acetonitrile, and 1. 1 g of tert butyl dicarbonate and 1.1 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 2 Synthesis of amino-5- (N-tert-butoxycarbonyl N-methylaminomethyl) benzoic acid methyl ester
  • the compound obtained here can be subjected to N-methylation reaction by the method described in Patent Document 2 (WO2004 / 74264) to lead to a compound having the following structural formula.
  • the physical property value of the obtained compound is the same as the synthesis of the same compound described above.
  • the physical property values corresponded to those shown in Examples.
  • 1,2'-carbonyldiimidazole (CDI) 3 ⁇ 82 g was suspended in 15 ⁇ 2 ml of N, N dimethylformamide and cooled to 5 ° C. To this slurry, 2.amino-5- (N honoreminole-N methylaminomethyl) benzoic acid 4. Og was added in two portions and stirred for 1 hour. After confirming disappearance of the raw material by HPLC, 40.3 ml of 1M hydrochloric acid aqueous solution was added dropwise, seed crystals were added to precipitate a solid, and separated by vacuum filtration. After washing with 120 ml of water, it was dried under reduced pressure at 70 ° C. for 13 hours to obtain 3.20 g of the title compound as a white solid.
  • the amide intermediate that is not isolated in this step can be isolated by the method of Examples shown separately.
  • Step 1 4 ⁇ 2-Amino-5- (N-forminore N-methinoreaminomethinore) benzoylamino
  • 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI) l.67 g was suspended in 7.6 ml of N, N dimethylformamide and cooled to 5 ° C. To this slurry was added 2-amino-1-5- (N-formyl-N-methylaminomethyl) benzoic acid 2. Og, and an isatoic anhydride reaction was performed at 5 ° C. After confirming the completion of the reaction with H PLC, 4 80 g of 4 amino- ⁇ ⁇ — (2,6 dichlorobenzoyl) -l-phenylalanine isopropyl ester 3 ⁇ 80 g was obtained, and amidation was performed at 60 ° C. I went.
  • Step 2 ⁇ ⁇ — (2,6 Diclonal Benzoinore) -4 ⁇ 6- (N-Forminolet N Methylaminomethinole) quinazoline 2,4 [1H, 3H] Dione-3 Fil ⁇ —L—Fenirula Synthesis of lanine isopro pinole esterol
  • Step 1 (2-amino-5 Jimechiruamino base Nzoiruamino) - ⁇ ⁇ - (2, 6- dichloro port base Nzoiru) L-Hue two Rua La Nin methyl ester 47.
  • lg suspended in Asetonitori le 480 ml, which 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI) 15 ⁇ 9 g was added thereto, and the mixture was heated and stirred at 55-60 ° C. for 2.5 hours. After the reaction is complete, cool to 5 ° C and filter the crystals. 5. 6g of the first crystal was obtained. The filtrate was concentrated to half volume, 200 ml of water was added to precipitate crystals, which were filtered and dried to obtain 6.35 g of second crystals.
  • the physical property values of the obtained compound coincided with the physical property values described in the synthesis examples.
  • 2-amino-5-dimethylaminobenzoic acid 2 ⁇ Og was added with 10 ml of acetonitrile and 4.49 ml of pyridine to reach 20 ° C.
  • 3.19 ml of ethyl chloroformate was slowly added and stirred for 1 hour or more.
  • 20 ml of water was added dropwise to precipitate a solid and cooled to 10 ° C.
  • the precipitated solid was separated by vacuum filtration, washed with 20 ml of water, and dried under reduced pressure at 70 ° C. to obtain 2.35 g of the target yellow solid.
  • Step 1 ⁇ ⁇ - (2, 6- dichloro port Benzoiru) -4 ⁇ 2-ethoxycarbonylamino over 5-(New - Honoreminore New methylaminomethyl) Benzoiruamino ⁇ - L-Synthesis of phenylene Ruaranin'iso propyl ester
  • N “— (2,6-dichlorodibenzoyl) 4 ⁇ 2-ethoxycarbonylamino-1-dimethylaminobenzoylamino ⁇ -L-phenylalanine methyl ester obtained in Step 1 above 2.
  • N N dimethylformamide (16 ml), methanol (0.8 ml), and potassium carbonate (0.91 g) were added to Og, and the mixture was stirred at 25 ° C.
  • an alkylation reaction was carried out at 25 to 40 ° C. After confirming disappearance of the raw material by HPLC, 0.75 ml of acetic acid was added and the mixture was entangled, and 16 ml of water was added dropwise to precipitate a solid.

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Description

明 細 書
キナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体の製造方法及び 製造中間体
技術分野
[0001] 本発明は、 α 4インテグリン阻害作用を有する薬剤として有用性の高い化合物であ るキナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体の製造方法及びその中間 体に関する。
[0002] (発明の背景）
近年、 α 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与すると考えられる炎症性疾 患、例えばリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化 症、シユーダレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動 脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの研究が進み、 《4インテ ダリン阻害作用を有する化合物の治療薬又は予防薬への応用が期待されている。 本出願人は既に α 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与すると考えられる 炎症性疾患に対する治療剤又は予防剤として有用性の高!/、 a 4インテグリン阻害作 用を有する新規フエ二ルァラニン誘導体に関する発明を行い、特許出願を行ってい る（特許文献 1)。該出願中、このようなキナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラ二 ン誘導体の製法としては、固相樹脂上にフエ二ルァラニン誘導体を担持させて、アミ ド中間体を経由してキナゾリンジオン骨格を構築する方法が報告されてレ、る（特許文 献 1)。
さらに、本出願人はより工業化に適した製造方法を見出し、既に特許出願している (特許文献 2)。該出願においては、カルボキシル基がエステル結合により保護された アントラニル酸誘導体とフエ二ルァラニン誘導体を反応させ、最終的にキナゾリンジォ ン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体へと導く方法が報告されている。
さらに、本出願人は、新たな、 α 4インテグリン阻害作用を有する、キナゾリンジオン 骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体を見出し、既に特許出願している（特許文献 3) 。該出願中、製法としては逐次骨格を構築する直線的な液相合成法が報告されてい しかしながら、キナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体のさらに工業 化に適した製造方法やこれまでに知られていない合成ルートの開発が依然として望 まれている。より具体的には、合成ルートが収斂的である、原料から最終化合物まで の工程数が短い、生産期間が短縮化されている、最終化合物がより高収率で得られ る、得られる最終化合物がより高純度である等の性質を有する、より工業化に適した 製造方法が望まれている。
[0003] 特許文献 l :WO02/16329
特許文献 2： WO2004/74264
特許文献 3： WO2005/61466
発明の開示
[0004] 本発明は、キナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体の工業化に適し た高!/、収率を達成できる製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、キナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体のこれまでに 知られていない工業化に適した製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、キナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導体の製造中間 体を提供することを目的とする。
[0005] 本発明により、以下の工程 (a)、（b)及び (c)を含む、式（1)で表されるキナゾリンジオン 環を有するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容されうる塩の製造方法（ 第 1の製造方法)が提供される。
Figure imgf000004_0001
〔式中、
R1は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいずれ かを表し、
R2は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、 R3は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換さ れたアルキル基、又はアミノ基で置換されたアルキル基の!/、ずれかを表し、
R4は、水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表す
。〕
(a)式（2)で表されるァシルフェニルァラニン誘導体又はその化学的に許容しうる塩に
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1及び R2は上記で定義した通りである。〕
カルボニル基導入試薬及び式 (3)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的 に許容しうる塩を反応させることにより、
Figure imgf000005_0002
〔式中、 R3 'は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよい モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で 置換されたアルキル基のいずれかを表す。〕
式 (4)で表されるカルボキシ非対称ゥレア誘導体又はその化学的に許容しうる塩を得 る工程と、
Figure imgf000005_0003
〔式中、 Rl、 R2、及び R3 'は上記で定義したとおりである。〕
(b)このカルボキシ非対称ゥレア誘導体 (4)をカルボキシル基活性化剤の存在下で 式 (5)で表されるキナゾリンジオン体又はその医薬的に許容しうる塩へと導く工程、 、COOR2
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1〜R3'は上記で定義した通りである。〕
[0008] (c)所望により、式 (5)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子に 結合して!/、る水素原子を N—アルキル化剤によって N—アルキル置換する工程、及 び R3'が保護されている場合には脱保護する工程。
[0009] 本発明により、又、以下の工程 (a)、（b)、（c)及び (d)を含む、式（1-2)で表されるキナ ゾリンジオン環を有するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容されうる塩の 製造方法 (第 2の製造方法)が提供される。
Figure imgf000006_0002
〔式中、
R21は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいず れかを表し、
R22は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、
R23は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アミノ基、水素原子、ハロゲン原 子、ァノレキノレ基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ 基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又はァ ミノ基で置換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニノレ 基で置換されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチ ォ基、ァリールチオ基のいずれかを表し、
R24は水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表す 。〕 [0010] (a)式（2-2)で表されるァシルフヱ二ルァラニン誘導体又はその化学的に許容しうる 塩に、
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R21及び R22は上記で定義した通りである。〕
イソシアナート変換反応を経て、カルボキシル基をイソシァニル基に変換する工程、 [0011] (b)得られた式 (3-2)の化合物又はその化学的に許容しうる塩に、
Figure imgf000007_0002
〔式中、 R21及び R22は上記で定義した通りである。〕
式 (4-2)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しうる塩を反応させ る工程、
Figure imgf000007_0003
〔式中、 R23 'は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、保護基を有してもよいァ ミノ基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ 基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよいモ ノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で置 換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニル基で置換 されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基のいずれかを表し、 R25は、水素原子、又は、置換基を有してもよいアル キル基を表す。〕
[0012] (c)得られた非対称ゥレア誘導体（5-2)又はその化学的に許容しうる塩を
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R21、 R22、 R23 '及び R25は上記で定義した通りである。〕
R25が水素原子の場合はカルボキシル基活性化剤の存在下で、
R25がアルキル基の場合は塩基の存在下で、
式 (6-2)で表されるキナゾリンジオン体又はその化学的に許容しうる塩へと導く工程、
Figure imgf000008_0002
〔式中、 R21〜R23'は上記で定義した通りである。〕
[0013] (d)所望により、式 (6-2)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子 に結合している水素原子を N アルキル化剤によって N アルキル置換する工程、 及び R23'が保護されている場合には脱保護する工程。
[0014] 本発明により、又、以下の工程 (a)、（b)、及び (c)を含む、式（1 3)で表されるキナゾ リンジオン環を有するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容されうる塩の製 造方法 (第 3の製造方法)が提供される。
Figure imgf000008_0003
〔式中、
R31は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいず れかを表し、
R32は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、 R33は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アミノ基、水素原子、ハロゲン原 子、ァノレキノレ基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ 基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又はァ ミノ基で置換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニノレ 基で置換されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチ ォ基、ァリールチオ基のいずれかを表し、
R34は、水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表 す。〕
[0015] (a)式 (2-3)で表されるイサト酸無水物誘導体又はその化学的に許容されうる塩に、
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R33 'は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、保護基を有してもよいァ ミノ基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ 基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよいモ ノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で置 換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニル基で置換 されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基のいずれかを表す。〕
式（3-3)で表されるァシルフヱ二ルァラニン誘導体又はその化学的に許容しうる塩を 反応させる工程、
Figure imgf000009_0002
〔式中、 R31及び R32は上記で定義した通りである。〕
[0016] (b)得られたアミド誘導体 (4-3)を
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R31、 R32、及び R33 'は上記で定義したとおりである。〕
カルボニル基導入試薬と反応させて、式 (5-3)で表されるキナゾリンジオン体へと導く 工程、
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R31〜R33'は上記で定義した通りである。〕
[0017] (c)所望により、式 (5-3)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子 に結合している水素原子を N—アルキル化剤によって N—アルキル置換する工程、 及び R33'が保護されている場合には脱保護する工程。
[0018] 本発明により、又、以下の工程 (a)、（b)、及び (c)を含む、式（1-4)で表されるキナゾリ ンジオン環を有するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容されうる塩の製 造方法 (第 4の製造方法)が提供される。
Figure imgf000010_0003
〔式中、
R41は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいず れかを表し、
R42は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、
R43は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アミノ基、水素原子、ハロゲン原 子、ァノレキノレ基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ 基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又はァ ミノ基で置換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニノレ 基で置換されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチ ォ基、ァリールチオ基のいずれかを表し、
R44は、水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表 す。〕
(a)式 (2-4)で表されるベンゾォキサジン誘導体に、
Figure imgf000011_0001
〔式中、 R43 'は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、保護基を有してもよいァ ミノ基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ 基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよいモ ノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で置 換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニル基で置換 されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基の!/、ずれかを表し、 R45はアルキル基又は置換基を有してもよ!/、フエニル 基を表す。〕
式（3-4)で表されるァシルフヱ二ルァラニン誘導体又はその化学的に許容されうる塩 を反応させる工程、
Figure imgf000011_0002
〔式中、 R41及び R42は上記で定義した通りである。〕
(b)得られたアミドカルバメート誘導体 (4-4)又はその化学的に許容しうる塩を
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R41、 R42、 R43'及び R45は上記で定義したとおりである。〕
塩基の存在下で式 (5-4)で表されるキナゾリンジオン体へと導く工程、
Figure imgf000012_0002
〔式中、 R41〜R43'は上記で定義した通りである。〕
[0021] (c)所望により、式 (5-4)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子 に結合している水素原子を N—アルキル化剤によって N—アルキル置換する工程、 及び R43'が保護されている場合には脱保護する工程。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明において、式（1)、 (1-2)、 (1-3)、及び（1-4)において、キナゾリンジオン環 基は、フエ二ルァラニンのベンゼン環上のオルト、メタ、パラ位の中でパラ位にあるの が好ましい。
本発明において、 Rl、 R21、 R31及び R41の置換基を有してもよいフエニル基及び置 換基を有してもよいピリジル基における置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、 ハロゲノアルキル基（パーフルォロアルキル基を含む）、アルコキシ基、ハロゲノアル コキシ基（パーフルォロアルコキシ基を含む）、アルキルチオ基、ニトロ基、アルキルス ルホニルァミノ基、テトラゾリル基等が挙げられる。ここで、成分としてのアルキル基は 炭素数 1〜6が好ましぐ特に好ましくは、炭素数 1〜3である。なお、上記置換基の 数は、 1〜5であり、好ましくは、；!〜 3であり、それらは同一でも異なってもよい。 Rl、 R21、 R31及び R41としては、ハロゲン原子及び/又はアルキル基で置換されたフエ二 ル基が好ましぐ例えば、 2, 6—ジクロロフェニル基、 2, 6—ジメチルフエニル基、 2 —クロ口- 6—メチルフエニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 2, 4, 6—トリクロ口フエニル基、 2, 4, 6—トリメチルフエニル基、 2, 6—ジクロロ -4—メチル フエニル基等が好ましい。
[0023] 本発明において、 R2、 R22、 R32及び R42における置換基を有してもよいアルキル基 のアルキル基は、炭素数;!〜 6が好ましぐ特に好ましくは 1〜3である。
R2、 R22、 R32及び R42が置換基を有する場合の置換基としては、置換または無置 換の低級アルキルカルボニルォキシ基、置換または無置換の低級アルコキシカルボ ニルォキシ基、置換または無置換のアミノ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置 換または無置換のァリール基、置換または無置換のへテロアリール基、置換または 無置換のカノレバモイル基が挙げられる。
ここで、置換基が低級アルキルカルボニルォキシ基、低級アルコキシカルボニルォ キシ基、低級アルコキシ基である場合のアルキルおよびアルコキシは、炭素数;!〜 6 が好ましぐ鎖状、環状、直鎖、分岐のものが含まれる。
また、置換基がァリール基である場合、炭素数 6〜； 10の単環〜 2環式芳香族炭化 水素基を示す。例えば、フエニル基、ナフチル基等が挙げられる。また、置換基がへ テロアリール基である場合、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選 択されるヘテロ原子を;!〜 4個含有する 5〜8員の単環〜 3環式の芳香族へテロ環基 を示す。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジュル基、フリル基、 チェニル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾ リル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリノレ 基、キノリル基、イソキノリル基が挙げられる。ここで、ァリール基、ヘテロァリール基の 置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキ ル基、ハロゲノアルコキシ基が挙げられる。このうち、ピリジル基、フリル基、チェ二ノレ 基が好ましい。
[0024] なお、 R2、 R22、 R32及び R42の置換基が低級アルキルカルボニルォキシ基または 低級アルコキシカルボニルォキシ基である場合の置換基としては、低級アルキル基、 低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルで置換 されたアミノ基（1置換又は 2置換を含む）が挙げられる。このうち、メチル基、ェチル 基が好ましい。
また、 R2、 R22、 R32及び R42の置換基がアミノ基である場合の置換基としては、低 級アルキル基、低級アルコシキカルボニル基、低級アルキルスルホニル基が挙げら れる。このうち、メチル基、ェチル基が好ましい。また、ここで 2つの置換基は結合して 環を形成してよぐまた環を形成するとき間に酸素、窒素、硫黄原子をはさんでもよい 。例えば、 1ーピペリジニル基や 4 モルホリニル基のような環状アミノ基、 2—ォキソ 1 ピロリジニル基のような環状アミド基、 2—ォキソイミダゾリン 1 ィル基や 2— ォキソイミダゾリジン 1ーィル基のような環状ウレァ基も、置換のァミノ基に含まれる
〇
また、 R2、 R22、 R32及び R42の置換基がァリールまたはへテロアリールである場合 の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアル キル基、ハロゲノアルコキシ基が挙げられる。
また、 R2、 R22、 R32及び R42の置換基がカノレバモイル基である場合の置換基として は、低級アルキル基、フエニル基が挙げられ、モ入ジ置換体が含まれる。
R2、 R22、 R32及び R42が置換基を有する場合の置換基としては、低級アルキル力 ルポニルォキシ基、塩素原子、ピリジル基、フリル基、チェニル基、ジ低級アルキル力 ルバモイル基が好ましい。
本発明において、 R3として好ましくはモノアルキルアミノアルキル基であり、 R23、 R3 3及び R43としては、ジアルキルアミノ基、水素原子、ハロゲン原子、モノアルキルアミ ノ基、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換され たアルキル基、アルキニル基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキ ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基が好ましぐ R23、 R33及び R43として特に好ましくはジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアル キルアミノ基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基 、ァミノ基で置換されたアルキル基、アルキニル基で置換されたアルキル基、カルボ キシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基である。
又、本発明において、 R3 '、 R23 '、 R33 '及び R43 'は、それぞれ R3、 R23、 R33及び R 43と同一の基または製造工程中で同一の基に変換される基である。 R3'、 R23'、 R33 '及び R43'における保護基としては、ァミノ基の保護基として通常用いられるものがあ げられる力 S (プロテクティブグループ'イン'オーガニックシンセシス（第 3版）、 T. W. グリーン、 P. G. M.ウッツ著、 JHON WILEY & SONS, INC., 1999年）、ホノレミノレ基、 アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基などが好ましぐここで、アルキル及 びアルコキシとしては炭素数 1〜3が好ましい。塩基性条件下に耐え酸性条件下で 容易に脱保護されるものが好ましぐより具体的にはホルミル基と t ブトキシカルボ ニル基が好ましい。
[0026] ジアルキルアミノ基としては、炭素数 1〜6のアルキル基で 2置換されたァミノ基（ここ で、環状のアミノ基を含む）を表し、好ましくは炭素数 1〜3のアルキル基で 2置換され たァミノ基若しくは炭素数 2〜6の環状のアミノ基であり、例えばジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ジプロピル アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ェチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
モノアルキルアミノ基としては、炭素数 1〜6のアルキル基で 1置換されたァミノ基（こ こで、環状アルキル基のついたアルキルアミノ基を含む）を表し、好ましくは炭素数 1 〜4のアルキル基で 1置換されたァミノ基、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プ 口ピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルァミノ基、シクロプロピルメチルァミノ基 等が挙げられる。
ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基としては、前出のジアルキルァミノ基と 同様の基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基であり、好ましくは、前出のジアル キルアミノ基と同様の基で置換された炭素数 1〜3のアルキル基であり、例えば、ジメ チルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル 基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ェチルプロピルアミノ基のいずれか で置換されたメチル基、ェチル基、プロピル基のいずれか等が挙げられる。特に好ま しくは、ジメチルァミノメチル基、ジェチルァミノメチル基、メチルェチルアミノメチル基 等が挙げられる。
[0027] モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基としては、前出のモノアルキルアミノ 基と同様の基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基であり、好ましくは、前出のモノ アルキルアミノ基と同様の基で置換された炭素数 1〜3のアルキル基であり、例えば、 メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルァミノ 基、シクロプロピルメチルァミノ基のいずれかで置換されたメチル基、ェチル基、プロ ピル基のいずれか等が挙げられる。特に好ましくは、メチルァミノメチル基、ェチルァ ミノメチル基、メチルアミノエチル基、ェチルアミノエチル基等が挙げられる。
ァミノ基で置換されたアルキル基としては、ァミノ基で置換された炭素数 1〜6のァ ルキル基であり、好ましくは、ァミノ基で置換された炭素数 1〜3のアルキル基であり、 例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、ァミノプロピル基等が挙げられる。
アルケニル基で置換されたアルキル基としては、炭素数 2〜6のアルケニル基で置 換された炭素数 1〜6のアルキル基であり、好ましくは、炭素数 2〜4のアルケニル基 で置換された炭素数 1〜3のアルキル基であり、例えば、 -CH CH=CH、 -CH CH C H=CH等が挙げられる。
アルキニル基で置換されたアルキル基としては、炭素数 2〜6のアルキニル基で置 換された炭素数 1〜6のアルキル基であり、好ましくは、炭素数 2〜4のアルキニル基 で置換された炭素数 1〜3のアルキル基であり、例えば、 -CH C≡CH、 -CH CH C≡ CH等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは炭素数 2〜4のアルコキシカルボ二ル基を表し、例えば、メトキシカルボ二 ル基、エトキシカルボニル基、プロピルォキシカルボニル基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、炭素数 1〜6のアルキル基で置換されたチォ基を表し、 好ましくは炭素数 1〜3のアルキル基で置換されたチォ基を表し、例えば、メチルチ ォ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。
ァリールチオ基としては、フエ二ルチオ基、ナフチルチオ基を表す。
より具体的には特に、 R3としては、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基が好 ましぐ R23、 R33及び R43としては、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチルェチル アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピル アミノ基、シクロプロピルメチルァミノ基、ジメチルァミノメチル基、ジェチルァミノメチル 基、ジメチルアミノエチル基、ジェチルアミノエチル基、メチルァミノメチル基、ェチル アミノメチル基、プロピルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、ェチルアミノエチル基 、プロピルアミノエチル基、 HC≡CCH2基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、メチルチオ基、ェチルチオ基が好ましい。
又、本発明において、 R3、 R23、 R33、 R43、 R3'、 R23'、 R33'、及び R43'はアントラ ニル酸のアミノ基に対応する窒素原子に対してパラ位の位置にあるのが好ましい。
[0029] 本発明にお!/、て、 R4、 R24、 R34及び R44としては、水素原子又はアルキル基であ るのが好ましい。ここで、アルキル基としては炭素数 1〜3のものが好ましい。なお、ベ ンジル基の置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられ る力 無置換のベンジノレ基が好ましい。
R25としては、特にアルキル基が好ましい。ここで、アルキル基としては炭素数 1〜3 のものが好ましい。
R45としては、アルキル基、フエニル基、置換基を有してもよいフエニル基が挙げら れるカ 特に炭素数 1〜3のアルキル基が好ましいものとしてあげられる。ここでフエ二 ル基上の置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられるが 、無置換のフエニル基が好ましい。
[0030] 本発明では、第 1の製造方法において、キナゾリンジオン骨格を有するフエニルァ ラニン誘導体の製造中間体として、式 (3-1)で表される化合物が提供される。
Figure imgf000017_0001
〔式中、 R3"は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、 N ァノレキノレ N ホルミノレーアミノアルキル基、 N ァノレキノレ N アルキルカル ボニルーアミノアルキル基、 N アルキル N アルコキシカルボ二ルーアミノアルキ ノレ基、のいずれかを表す。〕
[0031] 又、第 1の製造方法において、キナゾリンジオン骨格を有するフエ二ルァラニン誘導 体の製造中間体として、下記式からなるグループから選ばれる化合物又はその化学 的に許容されうる塩が提供される。
[化 1]
Figure imgf000018_0001
又、本発明では、第 2乃至 4の製造方法において、キナゾリンジオン骨格を有するフ ェニルァラニン誘導体の製造中間体として、下記式からなるグループから選ばれる化 合物又はその化学的に許容されうる塩が提供される。
[化 2コ
Figure imgf000019_0001
[0034] 次に、本発明の第 1の製造方法を詳しく説明する。 本発明の第 1の製造方法では、式 (3)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化 学的に許容されうる塩であって、式中の R3'が、ジアルキルアミノ基で置換されたアル キル基、保護基を有してもよいモノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は 保護基を有してもよ!/、ァミノ基で置換されたアルキル基の!/、ずれかを表す化合物に つ!/、て、エステル結合を形成して!/、な!/、カルボキシル基 (COOH基)の化合物を反応 原料として用いると、カルボキシル基の末端がエステル結合を形成している化合物を 反応原料として用いる場合に比べて反応収率が格段に向上するとの知見に基づい て完成されたものである。
第 1の製造方法では、先ず、（a)工程において、式（2)で表されるァシルフェニルァラ ニン誘導体又はその化学的に許容されうる塩に、カルボニル基導入試薬及び式 (3) で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容されうる塩を反応させる。こ こで、式（2)で表されるァシルフヱ二ルァラニン誘導体又はその化学的に許容されう る塩は、例えば特許文献 2又は 3に記載の方法により得ることができ、式 (3)で表され るアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容されうる塩も、特許文献 2に記載のェ ステル体を加水分解などにより得ることができる。
ここで、「カルボニル基導入試薬」とは、キナゾリンジオン環の原子団中、カルボニル 基のみが本試薬由来となるものを意味する。例えば、 1, 1 '—カルボニルジイミダゾー ノレ、合成 1列とし飞 Organic syntheses collective volume V, P.201-204, Wiley, New Yor k， 1973)、クロロギ酸エステル等が挙げられる。共に公知で、市販されており、入手可 能である。
また、 1, 1' カルボニルジイミダゾールのイミダゾリル基を他のへテロアリール脱離 基に置換したもの、例えば、 1，1'_カルボニルジ（1,2,4-トリァゾール）（本試薬はイミダ ゾリル基がトリァゾィル基で置換されており、市販で入手可能である）を用いることも可 能である。置換基としては、イミダゾリル基ゃトリアゾィル基のみに限定されるわけでは なく他のへテロアリール脱離基を用いることも可能である。
さらには、 Ν,Ν'-ジサクシンィミジルカーボネート（DSC) (本試薬は Ν-ヒドロキシサク シンイミドを脱離基とする、市販で入手可能なカルボニル基導入試薬である）を用い ることも可倉である。 クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸フエニル、クロロギ酸ニトロフエニル、クロロギ 酸メトキシフエニル、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル、クロ 口ギ酸ォクチル、クロロギ酸べンジルなどの炭素数 2〜； 10の試薬が挙げられる力 こ れに限定される訳ではなレ、。
また、カルボニル導入試薬として、ホスゲン、ホスゲンアナログ（トリホスゲン等)も使 用可能である。
カルボニル導入試薬としては、特に 1，1'—カルボニルジイミダゾールが好ましい。 1， 1' カルボエルジイミダゾールを用いた場合、特に、副生成物の生成量が少なぐ 目 的とする非対称ゥレア誘導体を高収率で与える点で優れている。
なお、カルボニル基導入試薬は、式（2)の化合物 1モルに対して、 0. 8〜； 1. 5モル 当量の範囲で用いるのが好まし!/、。
上述の反応濃度としては、工業化プロセスとして適用可能な濃度、例えば反応溶媒 に DMFを使用した場合では、 0. ；!〜 10Mで行うのがよぐ望ましくは 1. 3M付近で 実施することが反応液ゃ晶析液の撹拌時における流動性の観点から好ましい。 式（2)の化合物とカルボニル基導入試薬（例えば、 1,1' カルボニルジイミダゾール )でイミダゾカルボニル化させる反応温度としては、 40°C付近〜当該反応溶媒の 沸点以下の範囲内で実施するのが好ましぐ 0°C付近〜 20°C以下の温度で反応を 実施した方が工業的により好ましい。また、クロロギ酸エステルを用いてアルコキシ力 ルポニル化させる場合にも、 40°C付近〜当該反応溶媒の沸点以下の範囲内で実 施するのが好ましぐ 0°C付近〜 40°C以下の温度で反応を実施した方が工業的によ り好ましい。この場合、試薬量としては、 1. 0〜； 1. 1当量が好ましい。
又、式（2)の化合物 1モルあたり、式（3)の化合物を 0. 8〜； 1. 2モル当量の範囲で 用いるのがよい。
又、カルボニル導入試薬として、クロロギ酸エステルを用いる場合には、有機塩基を 共存させることが好ましい。有機塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ノレアミン、ピリジンが好ましい。
本反応溶媒としては、式 (2)で表される化合物（例えば、 Να- (2, 6 ジクロ口べンゾ ィル）ー4 アミノー L—フエ二ルァラニンメチルエステル）に対し、適切な溶解性を有 する有機溶媒が挙げられ、 N，N-ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメトキシェタン（DME )、ジメチルスルホキシド（DMSO)、ジメチルァセトアミド（DMA)、ァセトニトリル、テトラ ヒドロフラン (THF)又は、それらの混和溶媒等を用いることが可能である。 N，N-ジメチ ルホルムアミドが特に好ましい。反応時間は、；!〜 5時間程度が好ましい。
続ぐイミダゾカルボニル化あるいはアルコキシカルボニル化された式（2)の化合物 と、式 (3)の置換された 2 ァミノ安息香酸との縮合反応における温度においては 0°C 〜適用される溶媒の沸点以下の範囲内が好ましい。特に、反応温度を 50°C付近で 実施する場合、 2〜3時間程度でゥレア結合形成反応が完結し、式 (4)で示される力 ルポキシ非対称ゥレア誘導体を高収率で得ることができるのでより好ましい。
但し、反応温度及び反応時間がこれに限定されるわけではなぐ反応時間は反応 温度との兼ね合いで決まり、反応液を HPLC等の分析手法によって管理することがェ 業的観点からは望ましい。
上述の反応に於いて、原料及び試薬の投入順序については特に限定はしないが 、式（2)の化合物を先にカルボニル基導入試薬と反応させてイミダゾカルボ二ル化ぁ るいはアルコキシカルボニル化し、次!/、で式（3)の化合物と反応させる場合の方法の 方力 式 (3)の化合物を先にイミダゾカルボニル化する場合の方法に比べて、収率が 高ぐ副反応の観点から好ましい。し力もながら、本発明の製造方法では、式 (3)の化 合物を先にイミダゾカルボニル化してもよぐ又、式（2)の化合物、カルボニル基導入 試薬及び式 (3)の化合物を同時に反応させてもよい。
次に (b)工程にお!/、て、得られたカルボキシ非対称ゥレア誘導体 (4)を適切な反応 溶媒中にぉレ、て、カルボキシル基活性化剤の存在下でキナゾリンジオン環を形成し て式 (5)で表されるキナゾリンジオン体へと導く。
ここで、「カルボキシル基活性化剤」とは、アントラニル酸由来のカルボキシル基を、 分子内ゥレア窒素と反応してキナゾリンジオン環を形成できる程度以上に、活性化さ せる試薬を意味する。具体的には、「カルボニル基導入試薬」の具体例として上述し た試薬が挙げられ、好ましくは 1, 1' カルボニルジイミダゾールである。
なお、（4)で示されるカルボキシ非対称ゥレア誘導体を反応液から一般的な分離技 術、例えば結晶化等、によって一旦単離した後に、（b)工程を行うこともできる力 ェ 業的な観点からは、連結化させる（中間体 (4)を単離せずに (b)工程を行う）のが好ま しい。
上記キナゾリンジオン環形成反応後にアルコール溶媒を加えて、過剰に存在する 1 ， 1 '—カルボニルジイミダゾール (CDI)あるいはクロロギ酸エステル等を分解させても よい。添加するアルコール溶媒としては、メタノールあるいはイソプロピルアルコール 等が優れている。また、分子内にエステルを有するものでは、エステル交換反応が引 き起こされる可能性があることから、エステルの種類に応じて、対応するアルコール溶 媒を選択することが好ましレヽ。
次に、（c)工程において、所望により、式（5)に示すキナゾリンジオン体のキナゾリン ジオン環中の窒素原子に結合している水素原子を N—アルキル化剤によって N—ァ ルキル置換する工程、及び R3'が保護されている場合には脱保護工程、を行う。 つまり、塩基存在下、 N—アルキル化剤を作用させることにより式（1)において R4が アルキル基、置換基を有してもょレ、ベンジル基であるキナゾリンジオン体へと導くこと ができる。
本明細書において、「N—アルキル化剤」とは、窒素上にアルキル基を導入できる 試薬を意味し、例えば、ハロアルカン、スルホン酸アルキル、置換基を有してもよいべ ンジルハライド等が挙げられる。
ここで、ハロアルカン、スルホン酸アルキルとしては、炭素数;!〜 10のものが好まし い。更に炭素数 1〜6のものが好ましぐ特に炭素数 1〜3のものが好ましい。ハロア ルカンとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル等が挙げられ、スルホン酸アル キルとしては、例えば、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸ェチル、エタンスノレ ホン酸メチル、エタンスルホン酸ェチル、 p-トルエンスルホン酸メチル、 p-トルエンス ルホン酸ェチル等が挙げられる。ベンジルハライドとしては、ベンジルクロライド、ベン ジルブロマイド等が挙げられ、その置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロ ゲン原子等が挙げられる。より好ましくは、 p—トルエンスルホン酸メチル、メタンスル ホン酸メチル、ヨウ化メチル、臭化メチル、又は塩化メチルのいずれかである。
例えば、式（1)において R4がメチル基である化合物の製造では、 p—トルエンスル ホン酸メチルが工業化の観点から適している。即ち、 p—トルエンスルホン酸メチルは 、揮発性のヨウ化メチルに比べて沸点が高ぐ室温下での取り扱いが容易である。ま た、 p トルエンスルホン酸メチルは、メタンスルホン酸メチルに比べて反応液の流動 性が好ましぐ送液操作を伴う工業化プロセスに適している。
[0039] 本反応溶媒としては、式（5)で表される化合物を溶解させることのでき、かつ反応中 で安定な有機溶媒であれば良い。例えば N，N ジメチルホルムアミド、あるいは N，N ージメチルホルムアミドとアルコール類の混合溶媒系などが挙げられ、好ましくは N，N ージメチルホルムアミドである。
N アルキル化剤の使用量としては、式（4)又は式（5)の化合物に対して、 1〜2モ ノレ当量の範囲、好ましくは 1. 0〜； 1. 2モル当量付近が適している力 S、反応の進渉に 応じて試薬量を増減することもできる。
塩基としては、無機塩基、有機塩基が含まれる。ここで、無機塩基としては、アル力 リ金属との塩 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシ ド、ナトリウムエトキシド等）やアルカリ土類金属との塩 (例えば、炭酸カルシウム、炭酸 マグネシウム等）力 S挙げられる。また、有機塩基としては、トリェチルァミン、エタノーノレ ァミン、モノレホリン、ピぺリジン、ジシクロへキシノレアミン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥ ンデ力- 7-ェン（DBU)、 N，N-ジイソプロピル- N-ェチルァミン（DIPEA)等が挙げられ る。好ましくは、無機塩基、中でも、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の量は、式（5)に示す化合物に対して、 1〜2モル当量が好ましぐ 1. 5モル当 量程度が好ましいが、これに限定されるわけではなぐ反応の進渉に応じて増減させ ることが可能である。
又、 R3'が保護されている場合には脱保護は、酸性条件あるいは接触還元等の通 常の方法により容易に行なうことができる。
[0040] 保護基が、ホルミル基、 t—ブトキシカルボニル基、ァシル基（ァセチル、ベンゾィル )等の場合、例えば、酸性条件下で脱保護が可能である。ホルミル基と t ブトキシカ ルポニル基は、酸性条件下で速やかに脱保護でき、保護基として好ましい。酸として は、塩酸、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、臭化水素酸 、臭化水素などを利用することができる。 目的とする最終化合物の塩形態により適当 な酸を選択すること力できる。例えば、 目的とする最終化合物の塩形態が塩酸塩であ る場合には、塩酸あるいは塩化水素を使用することがより好ましい。本反応溶媒とし ては、ジメチルホルムアミド、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、イソプロピルアルコール 、メタノーノレを使用すること力 Sできる力 S、原薬のエステル部分でエステル交換反応が 起きる可能性があることから、対応するアルコールあるいは酢酸アルキル溶媒を使用 することがより好ましい。
又、ベンジルォキシ基、ベンジル基、ベンジルォキシカルボニル基等の場合、例え ば接触還元によって脱保護することができる。
得られた式（ 1 )で表されるフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩 は、一般的な分離技術手法に従って単離することができる。
[0041] 第 1の製造方法では、式（1)中、 R3がメチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、 ジメチルァミノメチル基、ジェチルァミノメチル基のいずれかであり、かつ、式（3)〜（5 )中、 R3 'が、保護基を有するメチルァミノ基で置換されたメチル基、保護基を有する ェチルァミノ基で置換されたメチル基、ジメチルァミノメチル基、ジェチルアミノメチノレ 基の!/、ずれかであるのが好まし!/、。
又、式（1)〜（5)中、
R1力 S2, 6—ジクロロフエ二ノレ基、 2—クロ口一 6—メチノレフエ二ノレ基、 2—クロ口一 6 —フルオロフェニル基、 2, 6 ジフルオロフェニル基、 2 フルォロ一 6 メチルフエ 二ノレ基の!/ヽずれかであり、
R4力 Sメチル基、ェチル基のいずれかを表し、
フエ二ルァラニンのベンゼン環上の置換基の置換位置がパラ位であるのが好ましい
[0042] さらに、式（2)の R1が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R2がイソプロピル基である式（2) の化合物に、カルボニル基導入試薬である 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールと、 R3' が N ホルミル N メチルァミノメチル基である式（3)の化合物を反応させ、式（4) で R1が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R2がイソプロピル基、 R3'が N ホルミル一 N メ チルァミノメチル基で表される 2— (3 - {4 - [2 (S) 2—（2, 6 ジクロ口ベンゾィル ァミノ） 2 イソプロポキシカルボ二ルェチノレ]フエ二ノレ }ウレイド） 5—（N ホルミ ノレ N メチルアミノメチル)安息香酸を得て、これにカルボキシル基活性化剤であ る 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールを反応させて式（5)で Rlが 2, 6 ジクロ口フエ二 ル基、 R2がイソプロピル基、 R3'が N—ホルミル N メチルァミノメチル基で表される N α— (2， 6 ジクロロべンゾィル) 4— { 6— (Ν ホノレミノレ Ν メチルアミノメチル） キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロピルェ ステルに変換し、次!/、で p トルエンスルホン酸メチルを用いて N アルキル化を行 ない、 Ν α—（2,6 ジクロ口べンゾィノレ) 4 { 1ーメチノレー 6—（Ν ホノレミノレー Ν— メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラ ニンイソプロピルエステルへと変換し、塩化水素によりホルミル基の脱保護を行って 式（1)で R1が 2, 6—ジクロロフェニル基、 R2がイソプロピル基、 R3が N-メチルアミノメ チノレ基、 R4がメチル基で表される N"—（2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4一 { 1 メチル — 6— (Ν メチルアミノメチル）キナゾリン一 2，4[1Η，3Η] ジオン一 3 ィル }— L— フエ二ルァラニンイソプロピルエステル又はその塩酸塩を得るのが好ましい。
なお、上記 ρ トルエンスルホン酸メチルを用いた Ν アルキル化は、塩基性条件 下で行うのが好ましい。
次に、本発明の第 2の製造方法を詳しく説明する。
本発明の第 2の製造方法では、式（1-2)で表されるキナゾリンジオン環を有するフエ 二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の製造するに当り、フエニル基に ァミノ基が結合したァシルフェニルァラニン誘導体式ではなくて、（2-2)で表されるフ ェニル基にカルボキシル基が結合したァシルフェニルァラニン誘導体又はその化学 的に許容されうる塩を原料として用い、イソシアナート変換反応を経て、該カルボキシ ル基をイソシァニル基に変換し、これに式（4-2)で表されるアルキルエステル基を有 するアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しうる塩を反応させることによって、 カルボニル基導入試薬を用いずに簡便に非対称ゥレア誘導体へと導けるとの知見に 基づレ、て完成されたものである。
第 2の製造方法では、先ず、（a)工程において、式（2-2)で表されるァシルフヱニル ァラニン誘導体又はその化学的に許容されうる塩を、イソシアナート変換反応を経て
、カルボキシル基をイソシァニル基に変換して、式（3-2)の化合物又はその化学的に 許容しうる塩を得、（b)工程において、得られた式 (3-2)の化合物又はその化学的に 許容しうる塩に、式 (4-2)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しう る塩を反応させて、非対称ゥレア誘導体（5-2)又はその化学的に許容しうる塩を得、 ( c)工程において、得られた非対称ゥレア誘導体（5-2)又はその化学的に許容しうる塩 を、 R25が水素原子の場合はカルボキシル基活性化剤の存在下で、又、 R25がアル キル基の場合は塩基の存在下で、式 (6-2)で表されるキナゾリンジオン体又はその 化学的に許容しうる塩へと導き、（d)工程において、所望により、式 (6-2)中のキナゾ リンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子に結合している水素原子を N—アル キル化剤によって N—アルキル置換する工程、及び R23'が保護されている場合には 脱保護する。
なお、上記の N—アルキル化剤による N—アルキル置換は、塩基性条件下で行う のが好ましい。
ここで、式（2-2)で表されるァシルフェニルァラニン誘導体又はその化学的に許容 されうる塩は、例えば、ハロゲン化フエ二ルァラニン（好ましくは 4ーョードー L—フエ二 ルァラニン）をアルカリ条件下、例えば、 2, 6—ジクロ口べンゾイルク口リドと反応させ て、 Να— (2,6—ジクロロべンゾィル)一ハロゲン化フエ二ルァラニンを合成し、次いで 常法によりアルキルエステル化し、ハロゲン化フエ二ルァラニンにおけるハロゲンを常 法によりカルボキシル基に変換することにより容易に合成することができる。次いで、 この化合物に、イソシアナート変換剤、例えば、アジド化合物（好ましくは、ジフエ二ノレ ホスホリルアジド（DPPA) )を反応させて、式（2-2)中のカルボキシル基をイソシァニル 基に変換して、（3-2)の化合物又はその化学的に許容しうる塩を得ることができる。こ の際、式 (2-2)で表されるァシルフヱ二ルァラニン誘導体又はその化学的に許容され うる塩 1モル当り、イソシアナート変換剤を;!〜 2モル用い、 1 , 2—ジメトキシェタンな どの有機溶媒中、トリェチルァミンなどのアミン共存下、 70〜95°Cで、 1〜5時間程度 、イソシアナート変換反応を行い、式（2-2)の化合物中のカルボキシル基をイソシァ ニル基に変換するのが好ましい。又、この方法に代えて、式（2-2)の化合物中のカル ボキシル基を酸クロライドに変換し続いてアジ化ナトリウムを反応させて、イソシアナ ート変換反応を行わせる方法を採用することもできる。
一方、式 (4-2)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容されうる塩と しては、特許文献 2に記載のエステル体を用いることができる。
本発明では、次いで、式 (3-2)の化合物又はその化学的に許容しうる塩に、式 (4-2 )で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しうる塩を反応させる。ここ で、式（3-2)の化合物 1モルあたり、式（4-2)の化合物を 0. 8〜； 1. 2モル当量の範囲 で用いるのがよい。
反応は、式 (3-2)の化合物に対し、適切な溶解性を有する有機溶媒、例えば、 Ν,Ν -ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメトキシェタン（DME)、ジメチルスルホキシド（DMSO )、ジメチルァセトアミド（DMA)、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF)又は、それら の混和溶媒中で行うのが好ましレ、。有機溶媒としてはジメトキシェタンが特に好まし い。反応は、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンやピリジンなどの有機塩基 やアジド化合物（好ましくは、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA) )の存在下で行うの が好ましい。反応時間は;!〜 5時間程度、反応温度は 70〜95°C程度が好ましい。 本発明では、（3-2)の化合物を反応液から一般的な分離技術、例えば結晶化等に よって一旦単離した後に、（b)工程を行うこともできる力 工業的な観点からは、連結 化させる（中間体（3-2)を単離せずに (b)工程を行う）のが好まし!/、。
次に、（c)工程において、得られた非対称ゥレア誘導体（5-2)又はその化学的に許 容しうる塩を、 R25が水素原子の場合はカルボキシル基活性化剤の存在下で、又、 R 25がアルキル基の場合は塩基の存在下で、キナゾリンジオン環を形成して式 (6-2) で表されるキナゾリンジオン体又はその化学的に許容しうる塩へと導く。ここで、カル ボキシル基活性化剤及び塩基としては、第 1の製造方法の項において示したものと 同様のものを用いることができる。このうち、カルボキシル基活性化剤としては、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エステル、アルキルスルホン酸クロライド、 N, N 'ージシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、及び 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァ ミノプロピル)カルポジイミドが好ましい。又、塩基としては、炭酸カリウム及びナトリウ ムメトキシドが好ましレ、。第 1の製造方法の項にぉレ、て示したカルボキシル基活性化 剤及び塩基の使用量や使用条件を採用することができる。
本発明では、（5-2)で示される化合物を反応液から一般的な分離技術、例えば結 晶化等によって一旦単離した後に、（c)工程を行うこともできる力 S、工業的な観点から は、連結化させる（中間体（5-2)を単離せずに (c)工程を行う）のが好まし!/、。
上記キナゾリンジオン環形成反応後にアルコール溶媒を加えて、過剰に存在する カルボキシル基活性化剤を分解させてもよい。添加するアルコール溶媒としては、メ タノールあるいはイソプロピルアルコール等が優れている。また、分子内にエステルを 有するものでは、エステル交換反応が引き起こされる可能性があることから、エステル の種類に応じて、対応するアルコール溶媒を選択することが好ましレ、。
次に、（d)工程において、所望により、式 (6-2)中のキナゾリンジオン体のキナゾリン ジオン環中の窒素原子に結合している水素原子を N アルキル化剤によって N ァ ルキル置換する工程、及び R23'が保護されている場合には脱保護工程を行う。これ らは、第 1の製造方法における（c)工程と同様に行うことができる。ここで、 N アルキ ル化剤としては、 p—トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、ヨウ化メチ ノレ、臭化メチル、及び塩化メチルが好ましい。
なお、上記の N アルキル化剤による N アルキル置換は、塩基性条件下で行う のが好ましい。
第 2の製造方法では、式（1— 2)中、 R23がジメチルァミノ基、又はメチルアミノメチ ノレ基のいずれかであり、かつ、式（4— 2)〜（6— 2)中、 R23'が N—ホルミノレー N メ チルァミノメチル基、 N— (tert ブトキシカルボニル） N メチルァミノメチル基、 N ァセチルー N メチルァミノメチル基、又はジメチルァミノ基のいずれかであるのが 好ましい。
又、第 2の製造方法では、式（3— 2)の R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がイソ プロピル基である式（3— 2)の化合物に、 R23'が N—ホルミル N メチルアミノメチ ル基、 R25が水素原子である式（4 2)の化合物を反応させ、式（5— 2)で R21が 2, 6 —ジクロロフェニル基、 R22がイソプロピル基、 R23'が N ホルミル一 N メチルァミノ メチノレ基、 R25が水素原子で表される 2— (3- {4- [2 (S) 2—（2, 6 ジクロ口ベン ゾィルァミノ） 2 イソプロポキシカルボ二ルェチノレ]フエ二ノレ }ウレイド） 5— (N- ホルミル N メチルアミノメチル)安息香酸を得て、これにカルボキシル基活性化剤 である 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールを反応させて式（6— 2)で R21が 2, 6 ジク ロロフェニル基、 R22がイソプロピル基、 R23'が N—ホルミル N メチルァミノメチル 基で表される N α （2， 6 ジクロロべンゾィル) 4 { 6 （Ν ホノレミノレ Ν メチ ノレアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニン イソプロピルエステルに変換し、次いで p—トルエンスルホン酸メチルを用いて N ァ ノレキル化して N α— (2， 6—ジクロロべンゾィノレ) 4— { 1—メチル 6— (Ν ホノレミノレ — Ν メチルアミノメチル）キナゾリン一 2，4[1Η，3Η] ジオン一 3 ィル }— L フエ 二ルァラニンイソプロピルエステルへと変換し、塩酸酸性条件下でホルミル基の脱保 護を行って、式（1— 2)で R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がイソプロピル基、 R2 3が Ν-メチルァミノメチル基、 R24がメチル基で表される Ν α— (2,6 ジクロ口べンゾィ ノレ )ー4 { 1ーメチルー 6—（Ν メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジォ ン 3—ィル } L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル又はその塩酸塩を得るの が好ましい。
なお、上記 ρ トルエンスルホン酸メチルを用いた Ν アルキル化は、塩基性条件 下で行うのが好ましい。
又、第 2の製造方法では、式（3— 2)の R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がメチ ル基である式（3— 2)の化合物に、 R23'がジメチルァミノ基、 R25がメチル基である式（ 4 2)の化合物を反応させ、式（5— 2)で R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がメ チル基、 R23'がジメチルァミノ基、 R25がメチル基で表される 2—（3— { 4 [2 (S)— 2 一（2, 6 ジクロ口べンゾィルァミノ） 2 メチルカルボ二ルェチノレ]フエ二ノレ }ゥレイ ド） 5—（ジメチルァミノ)安息香酸メチルエステルを得て、これに炭酸カリウムを反応 させて式（6— 2)で R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がメチル基、 R23がジメチル ァミノ基で表される Ν α—(2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 6—ジメチルアミノキナゾリ ン 2，4[1 Η， 3Η] ジオン 3 ィル } L フエ二ルァラニンメチルエステルに変換 し、次!/、で ρ -トルエンスルホン酸メチルを用レ、て Ν -アルキル化して式 ( 1 - 2)で R21 が 2, 6—ジクロロフェニル基、 R22がメチル基、 R23がジメチルァミノ基、 R24がメチル 基で表される N a - (2,6 -ジクロロべンゾィル) 4一 { 1 メチル 6 ジメチルァミノ キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンメチルエステル を得るのが好ましい。
なお、上記 p トルエンスルホン酸メチルを用いた N アルキル化は、塩基性条件 下で行うのが好ましい。
[0048] 次に、本発明の第 3の製造方法を詳しく説明する。
本発明の第 3の製造方法は、反応原料として、式 (2-3)で表されるイサト酸無水物 誘導体又はその化学的に許容されうる塩を用い、式（3-3)で表されるァシルフェニル ァラニン誘導体又はその化学的に許容しうる塩を反応させて、アミド誘導体 (4-3)得、 この化合物を経て、最終目的化合物である式（1-3)で表されるキナゾリンジオン環を 有するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を製造すると、第 1の 製造方法で特徴的に生成することのある副成物の量が少ないとの知見に基づいて 完成されたものである。
一般的に、イサト酸無水物とァミンの縮合反応は対応するアミド体を与えることが知 られている（サイエンスォブシンセシス、 16巻、 658頁）が、本発明では、反応原料と して、式 (2-3)で表される特定のイサト酸無水物誘導体又はその化学的に許容されう る塩を用い、これを式（3-3)で表されるァシルフェニルァラニン誘導体又はその化学 的に許容しうる塩を反応させて、アミド誘導体 (4-3)を合成する。
ここで、式 (2-3)で表されるイサト酸無水物誘導体又はその化学的に許容しうる塩 は、式 (6-3)で表される無保護のカルボキシル基とアミノ基を有するアントラニル酸誘 導体又はその化学的に許容されうる塩を、
Figure imgf000031_0001
〔式中、 R33 'は、上記で定義した通りである。〕
カルボニル基導入試薬と反応させることにより調製することができる。
ここで、式 (6-3)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容されうる塩 を、有機溶媒中で Ν,Ν'—カルボニルジイミダゾール（CDI)あるいはその等価体（R— CO— R'で表され、 Rと R'は脱離基を示す。 R = R 'でも良い。 R，R'としてはイミダゾール 、トリァゾール、スクシンィミジル、ハロゲン）と反応させることにより、式（2-3)で表され るイサト酸無水物へと導くことができる。この際、 Ν,Ν'—カルボニルジイミダゾール（CD I)を使用することがより好ましレ、。
[0049] ここで、カルボニル基導入試薬及びその使用条件としては第 1の製造方法の項に 記載のものを用いることができる力 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール、 1 , 1 '一力ノレ ボニルトリアゾール又はクロロギ酸エステルを用いるのが好ましい。
式（6-3)中、 R33'の置換基における保護基としては、塩基性条件下に耐え、酸性 条件下で脱保護されるものが望ましぐホルミル基と t ブトキシカルボニル基がより 好ましい。また、ジアルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基がより好ましい。
有機溶媒としては、 N，N ジメチノレホノレムアミド（DMF)、ジメトキシェタン（DME)、ジ メチルスルホキシド（DMSO)、ジメチルァセトアミド（DMA)、ァセトニトリル、テトラヒドロ フラン (THF)が挙げられ、さらに Ν,Ν' カルボニルジイミダゾール（CDI)と反応性の低 V、有機溶媒が選ばれ、それらのなかでも DMFがより好まし!/、。
式 (2-3)のイサト酸無水物形成時の反応温度としては 0〜40°C、特に好ましくは 0 〜20°Cで反応を実施することが望まし!/、。
式 (2-3)のイサト酸無水物を反応液から単離しても良ぐこの場合には、一般的な分 離技術に従って、例えば有機溶媒抽出液からの濃縮乾固によって単離することがで きる。イサト酸無水物を単離せずに、そのまま縮合反応に供することもでき、例えば、 式（2-3)のイサト酸無水物を含む反応液に式（3-3)で表されるァシルフヱ二ルァラ二 ン誘導体を加え、これを加熱することによって、式 (4-3)で表されるアミド縮合体を得 工業的な見地からは、工程数の削減のため、イサト酸無水物を単離せずに連結化 することが好まし!/、が、これを制限するものではなレ、。
式 (4-3)で表されるアミド体についても、一般的な分離技術に従って反応液から単 離することもできる力 式を含む反応液をそのままカルボニル基導入試薬と反応させ 、式 (5-3)で表されるキナゾリンジオン体へと導くことができる。工業的な見地からは連 結化することが好ましレ、が、これに限定されるわけではなレ、。
式（2-3)のイサト酸無水物と式（3-3)のァシルフヱ二ルァラニン誘導体の縮合反応 において、反応溶媒は前述したとおり、 N，N ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメトキシ ェタン（DME)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、ジメチルァセトアミド（DMA)、ァセトニ トリル、テトラヒドロフラン (THF)が挙げられ、さらに Ν,Ν' カルボニルジイミダゾール（C DI)と反応性の低い有機溶媒が選ばれ、それらのなかでも DMFがより好ましい。反応 温度は、 10〜； 100°Cが望ましぐ特に 50〜80°Cが好ましい。ただし、反応温度は目 的物の生成速度（原料の消失速度）や副生成などの兼ね合!/、で判断するものであり 、これに限定されるわけではない。反応時間は、概ね 1〜； 12時間程度である力 一般 的な HPLC手法によって反応の進渉管理を行!/、、縮合成績体の生成率ある!/、は原料 の消費率を判断して決めるため、これらに限定されるわけではない。
[0051] ここでカルボニル基導入試薬は、第 1の製造方法の説明中に記載したとおりであり 、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール（CDI)、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロ ロギ酸フエニルが好ましく、特に 1， 1 '—カルボニルジイミダゾール (CDI)が好まし!/、。 次に、工程 (c)において、所望により、得られた式（5-3)中のキナゾリンジオン体の キナゾリンジオン環中の窒素原子に結合して!/、る水素原子を N アルキル化剤によ つて N-アルキル置換する工程、及び R33'が保護されている場合には脱保護するェ 程を行うことができる。これらは、第 1の製造方法における（c)工程と同様に行うことが できる。ここで、 N アルキル化剤としては、 p トルエンスルホン酸メチル、メタンスル ホン酸メチル、ヨウ化メチル、臭化メチル、及び塩化メチルが好ましい。
本発明の第 3の製造方法では、式（1 3)中、 R33がメチルァミノメチル基、又はジ メチルァミノ基のいずれかであり、かつ、式（2— 3)、 (4 - 3) , (5— 3)中、 R33 'が N ホルミル N メチルァミノメチル基、 N— (tert ブトキシカルボニル） N メチ ルァミノメチル基、 N ァセチルー N メチルァミノメチル基、又はジメチルァミノ基の V、ずれかであるのが好まし!/、。
[0052] 又、式（3— 3)の R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピル基である式（3 —3)の化合物に、 R33'が N—ホルミル—N メチルァミノメチル基である式（2— 3)の 化合物を反応させ、式（4— 3)で R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピ ル基、 R33'が N—ホルミル N メチルァミノメチル基で表される 4 { 2 アミノー 5 - (N ホルミノレー N メチルアミノメチル）ベンゾィルアミ }—Ν α (2, 6 ジクロロ ベンゾィル） L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステルを得て、これにカルボキシル 基導入試薬である 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールを反応させて式（5— 3)で R31 が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピル基、 R33'が Ν—ホルミル Ν メチ ルァミノメチル基で表される N a - (2,6 -ジクロロべンゾィル) 4 { 6—（N ホルミ ノレ一 N メチルアミノメチノレ）キナゾリン一 2，4[1H，3H] ジオン一 3 ィル }— L フ ェニルァラニンイソプロピルエステルに変換し、次いで p—トルエンスルホン酸メチル を用いて N アルキル化して N a - (2, 6 -ジクロロべンゾィノレ) 4— { 1—メチル 6 一（N—ホルミノレー N メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3— ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステルへと変換し、塩化水素でホルミル 基の脱保護を行って式（1— 3)で R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピ ル基、 R33力 メチルァミノメチル基、 R34がメチル基で表される N "—（2, 6 ジクロ口 ベンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6—（N メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1H，3 H] ジオン 3—ィル } L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル又はその塩酸塩 を得るが好ましい。
なお、上記 p トルエンスルホン酸メチルを用いた N アルキル化は、塩基性条件 下で行うのが好ましい。
[0053] 又、式（3— 3)の R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がメチル基である式（3— 3) の化合物に、 R33'がジメチルァミノ基である式（2— 3)の化合物を反応させ、式 (4 3 )で1¾31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がメチル基、 R33'がジメチルァミノ基で表さ れる 4— { 2 アミノー 5 ジメチルァミノベンゾィルアミノ } Ν α— (2, 6 ジクロロべ ンゾィル） L—フエ二ルァラニンメチルエステルを得て、これにカルボキシル基導入 試薬である 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールを反応させて式（5— 3)で R31が 2, 6 - ジクロロフェニル基、 R32がメチル基、 R33'がジメチルァミノ基で表される Ν α— (2, 6— ジクロロベンゾィル )ー4 { 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 -ィル } - L—フエ二ルァラニンメチルエステルに変換し、次!/、で ρ -トルエンスルホン 酸メチルを用いて Ν アルキル化して式（1— 3)で R31が 2 , 6 ジクロロフェニル基、 R32がメチル基、 R33がジチルァミノ基、 R34がメチル基で表される Ν α (2,6 ジクロ 口ベンゾィル )ー4 { 1ーメチルー 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジォ ン一 3—ィル } L—フエ二ルァラニンメチルエステルを得るが好まし!/、。
なお、上記 ρ トルエンスルホン酸メチルを用いた Ν アルキル化は、塩基性条件 下で行うのが好ましい。
[0054] 次に、本発明の第 4の製造方法を詳しく説明する。 本発明の第 4の製造方法は、反応原料として、式 (2-4)で表されるベンゾォキサジ ン誘導体を用い、これに式（3-4)で表されるァシルフェニルァラニン誘導体又はその 化学的に許容されうる塩を反応させ、得られたアミドカルバメート誘導体 (4-4)又はそ の化学的に許容しうる塩を塩基の存在下で式（5-4)で表されるキナゾリンジオン体へ と導き、この化合物を経て、最終目的化合物である式（1-4)で表されるキナゾリンジォ ン環を有するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を製造すると、 第 1の製造方法で特徴的に生成することのある副成物の量が少ないとの知見に基づ V、て完成されたものである。
出発原料である式 (2-4)で表されるベンゾォキサジン誘導体は、文献 (ヘテロサイク ノレ、 51巻（7)、 1999年、 1543— 1561頁） ίこ記載の方法 ίこ準じて、式（6—4)で表さ れるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しうる塩を、
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R43'は、上記で定義した通りである。〕
ハロギ酸アルキル又は置換基を有してもよいハロギ酸フエニルと反応させることにより 容易に合成することができる。
ハロギ酸アルキルとしては、クロロギ酸エステルが好ましぐ具体的には、クロロギ酸 メチノレ、クロロギ酸ェチノレ、クロロギ酸フエニノレ、クロロギ酸イソプロピノレ、クロロギ酸べ ンジルなどを利用することができる力 より好ましくはクロロギ酸ェチルである。又は、 エステル交換等の副反応が生じな!/、クロロギ酸エステルが好ましレ、。置換基を有して もよ!/、ノ、ロギ酸フエニルのフエニル基上の置換基としてはアルキル基、アルコキシ基
、ハロゲン原子等が挙げられるが、無置換のフエニル基が好ましい。置換基を有して もよいハロギ酸フエニルとして好ましくは、クロロギ酸フエニルである。
反応溶媒としては、ピリジン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν，Ν—ジメチルホルムアミド（DM F)、ァセトニトリルなどが適している力 S、より好ましくはピリジン溶媒である。また、溶媒 に DMFゃァセトニトリルを利用した場合には、塩基として有機塩基やピリジンなど加え た混合溶媒も利用できる。
式 (6-4)のアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しうる塩をハロギ酸アルキル と反応させることによって、得られた式 (2-4)のべンゾォキサジン誘導体は、そのまま 反応液として次工程に供しても良いが、一般的な単離技術によって単離することもで きる。化学工業的には、連続して次工程に連結した方が優位である。
式 (2-4)のべンゾォキサジン誘導体と式 (3-4)のァシルフヱ二ルァラニン誘導体を縮 合させる縮合反応では、式 (2-4)のべンゾォキサジン誘導体を含む反応液にと式 (3-4 )のァシルフェニルァラニン誘導体を加えることによって、対応する式 (4-4)のアミドカ ノレバメート誘導体を与える。
反応溶媒としては、 DMF、ァセトニトリル、ピリジンなどが利用できる。反応温度とし ては 0〜80°C、より好ましくは 10〜30°C付近が好ましいが、これに限定されるわけで はない。反応の進渉を HPLCなどで確認した後、一般的な単離技術、例えば、貧溶 媒を添加することによって生成物である式 (4-4)のアミドカルバメート誘導体を単離す ること力 Sでさる。
式 (4-4)のアミドカルバメート誘導体は塩基性条件下でキナゾリンジオン環を形成し 、式 (5-4)のキナゾリンジオン体へと導くことができる。反応溶媒としては、 DMF、 N-メ チルピロリドン、ァセトニトリル、 DMF/アルコールの混合溶媒などが利用できる。塩基 としては、トリェチルアミンゃジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基やアルカリ金 属類の炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素 ナトリウムなどが挙げられる。これらのうち、塩基としては、炭酸カリウム又はナトリウム メトキシドが好ましい。
反応温度は 10〜80°C、より好ましくは 20〜40°C付近である力 S、反応温度は目的 物の生成速度（原料の消失速度）や副生成などの兼ね合いで判断するものであり、こ れに限定されるわけではなレ、。
さらに、工程 (c)において、所望により、得られた式（5-4)中のキナゾリンジオン体の キナゾリンジオン環中の窒素原子に結合して!/、る水素原子を N—アルキル化剤によ つて N-アルキル置換する工程、及び R43 'が保護されて!/、る場合には脱保護するェ 程を行なうことができる。これらは、第 1の製造方法における（c)工程と同様に行うこと ができる。ここで、 N—アルキル化剤としては、 p—トルエンスルホン酸メチル、メタンス ルホン酸メチル、ヨウ化メチル、臭化メチル、及び塩化メチルが好ましい。 本発明の第 4の製造方法では、式（1—4)中、 R43がメチルァミノメチル基、ジメチノレ ァミノ基のいずれかであり、かつ、式（2— 4)、 (4 - 4) , (5— 4)中、 R43 'が N ホルミ ルー N-メチルァミノメチル基、 N— (t—ブトキシカルボニル） N-メチルアミノメチル基 、 N ァセチルー N-メチルァミノメチル基、又はジメチルァミノ基のいずれかであるの が好ましい。なお、 N—アルキル化剤による N—アルキル置換は、塩基性条件下で 行うのが好ましい。
[0057] 又、式（3— 4)の R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がイソプロピル基である式（3 —4)の化合物に、 R43'が N—ホルミル メチルァミノメチル基、 R45がェチルであ る式（2— 4)の化合物を反応させ、式（4 4)で R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42 がイソプロピル基、 R43'が N—ホルミル N-メチルァミノメチル基、 R45がェチルで表 される Ν α （2, 6 ジクロ口べンゾィル）ー4 { 2 エトキシカルボニルアミノー 5— ( Ν -ホノレミノレ Ν メチルアミノメチル）ベンゾィルアミノ } - L—フエ二ルァラニンイソプ 口ピルエステルを得て、これに炭酸カリウムを反応させて式（5— 4)で R41が 2, 6 ジ クロ口フエニル基、 R42がイソプロピル基、 R43'が Ν ホルミル Ν-メチルァミノメチル 基で表される N a - (2, 6 -ジクロロべンゾィル) 4— { 6— (N ホノレミノレ N メチル アミノメチル）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルに変換し、次いで p—トルエンスルホン酸メチルを用いて N—アル キル化して N a - (2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4— { 1—メチル 6— (N ホノレミノレ N メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエニル ァラニンイソプロピルエステルへと変換し、塩化水素によりホルミル基の脱保護を行つ て R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がイソプロピル基、 R43力 メチルアミノメチ ル基、 R44力 Sメチル基で表される Ν α （2,6 ジクロ口べンゾィル) 4 { 1 メチル - 6 - (Ν メチルアミノメチル）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオン 3 ィル } L— フエ二ルァラニンイソプロピルエステル又はその塩酸塩を得るのが好ましい。
なお、上記 ρ トルエンスルホン酸メチルを用いた Ν アルキル化は、塩基性条件 下で行うのが好ましい。
[0058] 又、式（3— 4)の R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がメチル基である式（3— 4) の化合物に、 R43'がジメチルァミノ基、 R45がェチルである式（2— 4)の化合物を反応 させ、式（4— 4)で R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がメチル基、 R43'がジメチル アミノ基、 R45がェチルで表される Ν α （2, 6 ジクロ口ベンゾィル）ー4 { 2 エト キシカルボニルァミノ一 4 -ジメチルァミノベンゾィルアミノ } - L—フエ二ルァラニンメ チルエステルを得て、これに炭酸カリウムを反応させて式（4 5)で R41が 2, 6 ジク ロロフェニル基、 R42がメチル基、 R43'がジメチルァミノ基で表される Ν α—（2，6 ジク ロロベンゾィル )ー4 { 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィ ノレ L フエ二ルァラニンメチルエステルに変換し、次いで ρ トルエンスルホン酸メ チルを用いて Ν—アルキル化して式（1—4)で R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42 力 Sメチル基、 R43がジメチルァミノメチル基、 R44がメチル基で表される Ν α (2,6— ジクロロべンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] -ジオン 3—ィル } L フェニルァラニンメチルエステルを得るのが好ましい。 なお、上記 ρ トルエンスルホン酸メチルを用いた Ν アルキル化は、塩基性条件 下で行うのが好ましい。
次に実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例
先ず、実施例にお!/、て採用した分析方法及び使用した原料につ!/、て説明する。
1.分析条件等
(1) 及び13 C NMRは測定溶媒ピークを基準としてブルッカ一社製ァバンス 400MHz 核磁気共鳴装置又はバリアン社製ジヱミ二 300MHz核磁気共鳴装置を使用した。
(2) HPLC分析は島津製作所製 LCシリーズを使用し、クロマト解析ソフトでデータ処 理を行った。 HPLC条件は以下に記載。
溶離液： A液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸含有ァセ トニトリル
グラジェント条件：（A液/ B液） =初期 (90/10)— 25分後（10/90)— 30分後（10/90
)
流速： 1.0 mL/min
使用カラム：逆相 ODSシリカゲルカラム（GLサイエンス製 ODS-2)、カラムサイズ： 内径 φ 4.6mm X長 150mm カラム温度： 40°C、サンプル注入量：10〃 1
(3)イオンクロマトグラフィーはダイオネタス社 DIONEX (DX-120)を使用し、データ解 析はクロマト解析ソフトを用いた。溶離液は 1M Na CO /1M NaHCO =9/1を使用した
(4)融点の測定は示差走査熱量分析 (DSC、セイコーェポリード社製 DSC6200)装置 を使用した。容器は SUS密封容器あるいはアルミパンの簡易密閉容器を使用した。
(5)マススペクトル（MS)はセイコーェポリード社製 Thermo Quest TSQ700を使用した
(6)精密質量分析 (HRMS)は日本電子製 MS700Vを使用した。
2.合成原料等
本実施例にお!/、て使用した溶媒及び原料は特に記載の無い限り、市販品を購入し てそのまま使用した。 4 アミノー Να (2， 6 ジクロロべンゾィノレ) L フエニノレアラ ニンメチルエステルの合成にっレ、ては、特許文献 2記載の方法に従って合成した。 (実施例 1) 2 アミノー 5 （Ν ホルミル Ν メチルアミノメチル)安息香酸の合成
Figure imgf000039_0001
工程 1 5 （Ν メチルアミノメチル) 2 二トロ安息香酸の合成
(方法 1) DBH/AIBNを用いた 5 （Ν メチルァミノメチル )ー2 二トロ安息香酸の 合成と 2—プロパノール添加晶析による単離
5 メチノレー 2 二トロ安息香酸 50gと 1 , 3 ジブ口モー 5, 5 ジメチノレヒダントイン (DBH) 36. 66gをクロ口ベンゼン 100mlに加えて懸濁させた。アルゴンガス雰囲気 下で懸濁液を 40°Cに加熱し、ァゾビス（2 メチルプロピオ二トリル）（AIBN) l . 263g を加えて 80°Cに加熱した。 1時間後、反応液を 40°Cに冷却してから、再び 1 , 3 ジ ブロモ 5, 5 ジメチルヒダントイン 18· 33gとァゾビス（2—メチルプロピオ二トリル） 1. 263gを加えて 80°Cに再加熱した。 2時間後に反応液を 10°Cに冷却してー晚撹 拌し、析出した不溶性固体をろ別してクロ口ベンゼン 40mlで洗浄した。ろ過液と洗浄 液を合わせ、あらかじめ 10°Cに冷却した 40%メチルァミン/メタノール溶液 260mlに 発熱に注意しながら 80分かけて滴下した。引き続き、反応液を 25°Cに昇温させて撹 拌を行った。 HPLCにて反応進渉を確認した後、反応液を減圧留去（水浴温度 50°C )により半量まで濃縮し、 2 プロパノール 150mlと種晶を加えた。 50°Cで撹拌を継 続し、 目的物が析出した後に 2 プロパノール 100mlを加えた。再度、減圧留去を行 つて、スラリーを濃縮し、 50°Cで 1時間撹拌した後、 9°Cに冷却して 4時間熟成を行つ た。スラリーから結晶をろ別し、 100mlの 2 プロパノールでウエット結晶を洗浄した。 ウエット結晶を 60°Cで減圧乾燥し、標記化合物を白色結晶性固体として 42. 18g得 た（収率 52%)。
'H-NMR (400MHZ, D O): δ 7.98 (1H， d， J=8.4 Hz), 7.50 (1H， dd， J=8.4, 1.9 Hz), 7.44 (d， 1H， J=1.7 Hz), 4.20 (s， 2H)， 2.66 (s， 3H)、 13C-NMR (100MHz, D O): δ 173 • 89， 145.56, 137.84, 136.83, 130.64, 129.07, 125.37, 51.56, 32.92、融点（DSC)：融 点は観察されずに分解（分解開始温度 239.6°C)、 MS (ESI+): m/z 210.8 (MH+), 421. 1 (2MH+)、 HRMS (FAB) calcd for C H N O m/z 211.0719 (MH+), found m/z 211.0
9 11 2 4
723 (MH+)
[0062] (方法 2) NBS/BPOを用いたブロム化による 5 （N メチルアミノメチノレ )ー2—二トロ 安息香酸の合成と塩化水素/酢酸ェチルの添加晶析
5 メチルー 2 二トロ安息香酸 6. 12gをベンゼン 25mlに懸濁させ、 N ブロモサ クシンイミド（NBS) 6. 72gと 25%含水ベンゾィルパーオキサイド（BPO) 280mgを加え た。アルゴンガスで置換してから、 80°Cに加熱して 3時間撹拌した。その後、反応液 を 10°Cに冷却し、反応液を 40%メチルァミンメタノール溶液 32mlに滴下し、室温下 で一晩撹拌した。反応液を約半量まで減圧留去し、塩化水素/酢酸ェチル（3M) 23 . 5mlを加えた。析出した固体をろ別して酢酸ェチル 50mlで洗浄した。減圧乾燥を経 て標記化合物を結晶性固体として 8. 08g得た (メチルァミン塩酸塩との混合物）。物 性値は前述した同化合物の合成実施例記載の数値にほぼ一致した。
[0063] 工程 2 5 （N ホルミル N メチルアミノメチル） 2 二トロ安息香酸の合成
100mlのナスフラスコにギ酸 4. Omlと無水酢酸 2. 7mlを加え、室温で撹拌した。続 いて、ギ酸ナトリウム 0. 65gと 5— (N メチルアミノメチノレ)一 2 ニトロ安息香酸 5· 5 8g (含量 71. 7wt%)を 2回に分けて加え、室温で 1時間撹拌した。 HPLCで反応進 渉を確認した後、水 32mlを加えて結晶を析出させスラリーとし、 9°Cに冷却して終夜 撹拌した。析出した固体をろ別して水で洗浄した後、減圧乾燥を経て、標記化合物 を白色結晶性固体として 3. 95g得た (収率 87 % )。
:H-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 8.32 and 8.19 (two s， 1H) 8.02 and 7.99 (two d，
6
1H， J=8.3 Hz), 7.74 and 7.67 (two d， 1H， J=1.8 Hz), 7.65 and 7.59 (two dd， 1H， J=8 .3， 1.9Hz)， 4.62 and 4.58 (two s， 2H)， 2.90 and 2.66 (two s， 3H)、 13C~NMR (100MH z， DMSO-d ): δ 166.11, 166.05, 163.39, 163.32, 147.63, 147.33, 143.18, 143.01, 1
6
31.37, 131.23, 128.99, 128.85, 128.08, 128.06, 124.50, 124.41, 51.31, 46.26, 34.18 ， 29.18、融点（DSC) : 174.8。C、 MS (ESI+): m/z 239 (MH+), 477.1 (2MH+)、 HRMS (F AB) calcd for C H N O m/z 239.0688 (MH+), found m/z 239.0667 (MH+)
10 11 2 5
工程 3 2 アミノー 5 （N ホルミル N メチルアミノメチル）安息香酸の合成
100mlの二口ナスフラスコに 5— (N ホルミル一 N メチルアミノメチル） 2 ニト 口安息香酸 6. 98g (含量 85. 9%)とメタノール 48mlを室温下で加えて懸濁させ、次 いで 6M水酸化ナトリウム水溶液 3. 5mlを加えて溶解させた（pH 5.6)。アルゴンガス 雰囲気下で 5%パラジウム炭素 (ウエット品) 1. 028g (0.9モル％対原料）を加えてから 、気相を水素ガスで置換して 40°Cに加熱した。 5時間後に HPLCで反応進渉 (原料 消失）を確認した後、触媒をろ別し、フィルター上の触媒をメタノール 18mlで洗浄し た。ろ過液と洗浄液を合わせて、濃度が 2L/kgになるまで 40°Cで減圧留去し、水 48 mlを加えた。これに 2M塩酸水溶液 11. Omlを室温下で加えて結晶を析出させた（p H2〜3)。得られたスラリーを 9°Cに冷却し、一晩撹拌してから結晶をろ別し、水 24ml で洗浄した。 60°Cで減圧乾燥を行い、標記化合物を白色結晶性固体として 4. 84g 得た（収率 92%)。
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ): δ 8.49 (bs， 2Η)， 8.25 and 8.08 (two s， 1H)， 7.60 a
6
nd 7.59 (two d， 1H， J=2.1 Hz), 7.14 and 7.10 (two dd， 1H， J=8.5, 2.3 Hz), 6.76 and 6.72 (two d， 1H， J=8.4 Hz), 4.27 (s， 2H)， 2.77 and 2.58 (two s， 3H)、 13C~NMR (100 MHz, DMSO-d ): δ 169.55, 169.52, 162.67, 162.62, 151.24, 151.00, 134.03, 133.6
6
5， 131.01, 130.76, 122.60， 122.54, 117.01, 116.88， 109.49, 109.48, 51.75, 46.14, 3 3.48, 28.60、融点 (DSC)： 174.2。C、 MS (ESI+): m/z 231.3 (MH+), 417.2 (2MH+)、 H RMS (FAB) calcd for C H N O m/z 209.0926 (MH+), found m/z 209.0950 (MH+) (実施例 2) 2—アミノー 5—ジメチルァミノ安息香酸の合成
(方法 1) 塩基性条件下、 5—ジメチルアミノー 2—二トロ安息香酸から接触還元によ り合成
Figure imgf000042_0001
5—ジメチルァミノ一 2—ニトロ安息香酸 1 · Ogに対し、メタノール 16mlと 6M水酸化 ナトリウム水溶液 0. 79mlを加え 40°Cに加熱して均一にした。続いてアルゴン雰囲気 下、 5%パラジウム炭素 (ウエット品） 0. 21gを加え、水素ガスを導入して反応を実施し た。 5時間後、 HPLCにて反応進渉を確認した後、触媒を減圧濾過し、メタノール 10 mlで洗浄を行った。このろ過洗浄液に対し、 6M塩酸水溶液 0. 79mlを加え中和を 行った後（PH5. 5)、溶媒を減圧留去して固体を析出させた。得られた懸濁液に水 1 0mlを加え、 10°Cで 1時間撹拌を行った。結晶を減圧濾過で分離し、水 10mlで洗浄 を行った後、 60°Cで 12時間減圧乾燥を行い、標記化合物を固体として 0. 56g得た
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 8.21 (bs， 3H)， 7.10 (d， 1H， J=2.8 Hz), 6.97 (dd，
6
1H， J=9.1, 2.8 Hz), 6.70 (d， 1H， J=9.1 Hz), 2.72 (s 6H) 13C-NMR (100MHz, DMSO — d ): δ 168.89, 144.55, 141.61, 123.29, 117.90, 114.78, 110.11, 41.95、 MS (ESI+):
6
m/z 181.3 (MH+), (ESI—): m/z 179.2 (M_H— )
(方法 2) 2—アミノー 5—ジメチルァミノ安息香酸メチルエステル ·二塩酸塩力、ら塩基 性条件下での加水分解により合成
Figure imgf000042_0002
2—アミノー 5—ジメチルァミノ安息香酸メチルエステル .二塩酸塩 5 · Ogに水 15ml と 6M水酸化ナトリウム水溶液 15. 6mlを加えて、 40°Cで 2時間加熱した。 HPLCにて 反応進渉を確認した後、室温まで冷却し、 6M塩酸水溶液を滴下して中和晶析を行 い（pH4.9)、 10°Cで 2時間撹拌した。固体を減圧濾過で分離し、水 30mlで洗浄を行 い、 60°Cで 14時間減圧乾燥して標記化合物を灰色固体として 3. 14g得た。物性値 は前述した同化合物の合成実施例記載の数 に一致した。
(実施例 3) 2 アミノー 5 （N tert ブトキシカルボ二ルー N メチルァミノメチル )安息香酸の合成
Figure imgf000043_0001
工程 1 5 メチルアミノメチルー 2 二トロ安息香酸 ·塩酸塩の合成
5 メチル 2 ニトロ安息香酸 29· 52gと N ブロモサクシンイミド 31. 10gおよび 過酸化ベンゾィル 1. 00gをベンゼン 260mlにカロえて、 70°Cでー晚加熱撹拌した。 H PLCで反応進渉を確認した後、反応液を室温付近まで冷却し、エバポレーターで濃 縮した。濃縮残渣に水 300mlと酢酸ェチル 300mlを加え、有機層に生成物を抽出し た。有機層を水 200mlで 3回洗浄し、硫酸マグネシウムを少量加えて脱水してから、 エバポレーターで濃縮した。得られたオイル状生成物を 200mlのァセトニトリル溶液 に溶解させ、これを 2Mメチルァミン THF溶液 400mlに氷浴下で滴下した。滴下後、 エバポレーターで濃縮し、残渣に酢酸ェチル 300mlを加え、次いで 4M塩化水素酢 酸ェチル溶液 250mlを加えた。得られた結晶をろ別し、減圧乾燥後に 33. 57gの標 題化合物とメチルァミン塩酸塩の混合物を得た（比率 1 : 3)。この混合物を 2 プロパ ノール 500mlに加え、 70°Cに加熱撹拌し、室温から 10°Cに徐冷して、析出物を集め た。
工程 2 5—（N tert ブトキシカルボ二ルー N メチルァミノメチル）ー2 二トロ安 息香酸の合成
前述の工程 1で得られた 5—メチルアミノメチルー 2—二トロ安息香酸 ·塩酸塩 2. 46 gとジ tert ブチルジカーボネート 2· 40gをァセトニトリノレ 25mlにカロえ、次にトリェ チルァミン 3. 5mlを加えて室温で 3時間撹拌した。反応の進渉を確認した後、エバポ レーターで濃縮し、残渣に酢酸ェチル 100mlを加えて希釈し、続いて水 100mlと 2 M水酸化ナトリウム溶液 10mlを加えた。 目的物を水層に抽出し、酢酸ェチルと 2M塩 酸を加えて液性を弱酸性とし、有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターで濃縮乾固後、減圧乾燥を経て標記化 合物を淡黄色固体として 2. 214g得た (収率 71 % )。
'H-NMRCaOOMHz, DMSO-d ): δ 10.76 (bs， 1H)， 7.89 (d， 1H， J=8.4 Hz), 7.68 (s， 1
6
H)， 7.51 (d， 1H， J=7.5 Hz), 4.55 (s， 2H)， 2.90 (bs， 3H)， 1.48 (s， 9H)
工程 3 2 アミノー 5 （N tert ブトキシカルボ二ルー N メチルアミノメチル）安 息香酸の合成
前述の工程 2で得られた 5 （N tert ブトキシカルボ二ルー N メチルアミノメチ ノレ） 2 二トロ安息、香酸 8. 3gと 10%Pd/C (ウエット品） 500mgをメタノーノレ 80ml に加え、続いて水素ガスを導入して室温で撹拌した。 1時間 30分後にさらに 10%Pd /C500mgを加えて、水素ガス雰囲気下で 7時間撹拌した。セライトろ過で触媒をろ 別し、メタノールでセライトを洗浄した。ろ過液を濃縮乾固することによって、標記化合 物を得た。
'H-NMR (300MHZ, DMSO-d ): δ 7.62 (bs， 1Η)， 7.11 (d， 1Η， J=6.6 Hz), 6.80 (d， 1
6
H， J=8.1 Hz), 4.18 (s， 2H)， 2.69 (s， 3H)， 1.41 (s， 9H)、 MS (ES+)： m/z 281.0 (MH+) (実施例 4) 4 アミノー Να (2,6 ジクロ口べ -L—フエニノレアラニ
ζエステルの合成
Figure imgf000044_0001
工程 1 N (2， 6 ジクロロべンゾィノレ) 4 ニトロ一 L—フエ二ルァラニンの合成 ρ ニトロ一 L フエ二ルァラニン 10· 04gを水 28mlとアセトン 13mlにカロえて懸濁さ せて氷浴で冷却した。この懸濁液に 6M水酸化ナトリウム 18. 4mlと 2,6 ジクロ口ベン ゾイルク口ライド 10. 05gを 15°C以下で pH13以上を維持するよう交互に滴下した。 滴下後さらに氷浴下で 2時間撹拌して HPLCで反応の進渉を確認した後、発熱に注 意しながら 2M塩酸 36mlを滴下した。析出した固体を含む懸濁液を 10°Cでー晚撹 拌し、析出物を濾過により分離し、 60°Cで減圧乾燥を行い、標記化合物を白色結晶 性固体として 17. 32g得た (収率 95% )。
:H-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 9.13 (d， 1Η， J=8.3 Hz), 8.16 (m， 2H)， 7.59 (d， 2
6
H， J=8.4 Hz), 7.42 (m， 3H)， 4.79 (m， 1H)， 3.30 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H)、 13C~NMR (10 OMHz, DMSO-d6): δ 172.08, 163.56, 146.50, 146.00, 136.18, 131.33, 131.19, 130. 88， 128.19, 123.37, 93.39, 52.98, 36.55、融点（DSC) : 220.6。C、 MS (ESI+, m/z): 38 3.0 (MH+), 385.1 (MH+)
[0071] 工程 2 Να— (2,6—ジクロロべンゾィノレ)一 4—ニトロ一 L—フエ二ルァラニンイソプロピ ノレエステルの合成
(方法 1) メタンスルホン酸によるエステル化反応と単離/乾燥
上記方法で合成した N α— (2， 6—ジクロロべンゾィル)— 4—ニトロ— L—フエニルァ ラニン 35. 90gを 2—プロノ ノーノレ 359mlに懸獨させ、これにメタンスノレホン酸 6. 0 mlを加えた。 60°Cで 19時間撹拌した後、室温に冷却して結晶をろ別した。得られた ウエット結晶を 60°Cで減圧乾燥して標記化合物を白色結晶性固体として 38. 29g得 た（収率 96% )。
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ): δ 9.21 (d， 1Η， J=8.1 Hz), 8.16 (d， 2H， J=8.7 Hz),
6
7.60 (d， 2H， J=8.7 Hz), 7.46-7.38 (m， 3H)， 4.95 (m， 1H)， 4.82 (m， 1H)， 3.27 (m， 1H )， 3.08 (m， 1H)， 1.22 (d， 3H， J=6.2 Hz), 1.18 (d， 3H， J=6.2 Hz)、 13C- NMR (100MHz, DMSO-d6): δ 170.05, 163.50, 146.54, 145.63, 136.03, 131.31, 131.28, 130.91, 12 8.22, 123.38, 68.67, 53.13, 36.38, 21.71, 21.65、融点（DSC) : 188.2。C、 MS (ESI+, m/z): 425.1 (MH+), 427.0 (MH+)
[0072] (方法 2) メタンスルホン酸によるエステル化反応とウエット結晶の乾燥省略による次 工程連結化
Να— (2,6—ジクロロべンゾィノレ)一 4—ニトロ一 L—フエ二ルァラニン 14· 92gを 2— プロパノール 150mlに室温下で加えて懸濁させた。これにメタンスルホン酸 2. 5ml を加え、 65°Cに加熱して 16時間撹拌した。反応進渉を HPLCで確認した後、反応液 を室温に冷却し、析出している固体を濾過により分離した。結晶を 2—プロパノール 7 5mlで洗浄し、標記化合物を白色のウエット結晶として得た。このウエット結晶は乾燥 することなく次工程 (ニトロ基還元反応）に供した。
[0073] 工程 3 4 ァミノ一 Ν Α— (2,6 ジクロロべンゾィノレ)一 L フエ二ルァラニンイソプロピ ノレエステルの合成
Ν α -(2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4 ニトロ一 L—フエニノレアラニンイソプロピノレエ ステルのウエット結晶 31. 3g (含量:約 50wt%)を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン 8 Omlに室温下で加えて撹拌した。これに 2 プロパノール 80mlと 3%Pt_S/C (ウエット 品、プラチナをカーボンに担持させ硫黄で被毒したもの） 0. 86gを加え、続いて反応 系内に水素ガスを導入して常圧で撹拌した。そのまま室温で一晩撹拌し、 HPLCで反 応進渉を確認した後、セライトを用いて触媒を反応液力 ろ別した。減圧留去により ろ過液を 178gから 91gまで濃縮し、これに 2 プロパノール 40mlを加えて濃度調整 を行った。この濃度調整液に水 150mlを室温下で滴下することによって結晶性固体 を析出させ、得られた懸濁液を 10°C以下で一晩保持した。結晶をろ別して、水 100m 1で洗浄を行レ \得られたウエット結晶を 60°Cで減圧乾燥することによって標記化合 物を白色結晶性固体として 13. 16g得た（2工程を経た収率 86%)。
'H-NMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 9.10 (d， 1H， J=7.7 Hz), 7.47-7.38 (m， 3H)， 6.9 0 (d， 2H， J=8.2 Hz), 6.46 (d， 2H， J=8.3 Hz), 4.95—4.80 (m， 3H)， 4.52 (m， 1H)， 2.88 (m， 1H)， 2.78 (m， 1H)， 1.19 (d， 3H， J=6.2 Hz), 1.12 (d， 3H， J=6.2 Hz)、 13C-NMR (1 OOMHz, DMSO-d6): δ 170.63, 163.54, 147.33, 136.33, 131.47, 131.12, 129.77, 12 8.15, 123.76, 113.90, 68.09, 54.57, 36.39, 21.75, 21.61、融点（DSC)： 115.3。C、 M S (ESI+, m/z): 395.0 (MH+), 397.1 (MH+)
[0074] (実施例 5) 保護基にホルミル基を使用した中間体を経由する Ν Α (2,6 ジクロ口 ベンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6 （Ν メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η ] -ジオン 3—ィル } L フェニルァラニンイソプロピルエステル ·塩酸塩の合成
Figure imgf000047_0001
工程 1 N α— (2， 6 ジクロロべンゾィノレ) 4— { 6— (Ν ホノレミノレ Ν メチノレアミノメ チノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロ ピノレエステノレの合成
Figure imgf000047_0002
N，N ジメチルホルムアミド 7. 6Lに窒素気流下で 1,1' カルボニルジイミダゾール（ CDI) 1. 74kgを加えて 5°Cに冷却した。この溶液に 4 ァミノ一 Να— (2,6 ジクロロ ベンゾィル) - L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 4. 00kgを発熱に注意して 3 分割で投入した。引き続き、 5〜； 10°Cで 1時間 30分撹拌した後、 2 ァミノ 5— (N ホルミル N メチルアミノメチル）安息香酸 2. 11kgを加え、 60°Cで 1時間加熱撹 拌した。ゥレア結合形成反応の進行を HPLCで確認した後、反応液を 15°Cまで冷却 し、これに 1，1'—カルボニルジイミダゾール（CDI) l . 99kgを発泡に注意しながら 3分 割で投入し、 60°Cで撹拌した。 HPLCでキナゾリンジオン環形成反応の進行を確認し た後、 2 プロパノール 32Lを 50°Cで滴下して 2gの種晶を加えた。生成物を含む懸 濁液を 25°Cに冷却して、さらに追加で 2 プロパノール 40. OILを滴下した。
10〜； 15°Cで一晩熟成した後、生じた結晶性固体を遠心分離機でろ別し、ケークを 2 プロパノール 8Lで洗浄した。 70°Cで減圧乾燥を行い、標記化合物を白色結晶 性固体として 5. 45kgを得た（収率 88%)。
:H-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 11.53 (bs， 1Η)， 9.24 (d， 1Η， J=7.9 Hz), 8.33 and
6
8.15 (two s， 1H)， 7.86 and 7.81 (two d， 1H， J=1.8 Hz), 7.61 and 7.56 (two dd， 1H， J=8.3, 1.9 Hz), 7.48-7.36 (m， 5H)， 7.26-7.18 (m， 3H)， 4.95 (septet, 1H， J=6.2 Hz), 4.76 (ddd, 1H， J=9.8, 8.2, 5.4 Hz), 4.50 and 4.48 (two s， 2H)， 3.18 (dd， 1H， J=5.2, 14.0 Hz), 3.01 (dd， 1H， J=14.0, 9.9 Hz), 2.83 and 2.62 (two s， 3H)， 1.23 (d， 3H， J= 6.2 Hz), 1.19 (d， 3H， J=6.2 Hz)、 13C-NMR (100MHz, DMSO- d6): δ 170.51, 163.6 7， 162.99, 162.92, 162.21, 150.29, 139.52, 139.25, 137.12, 136.25, 135.14, 134.95,
134.27, 131.61, 131.32, 131.23, 131.14, 129.75, 128.93, 128.13, 126.98, 126.96, 1 15.92, 115.82, 114.53, 114.48, 68.51, 53.77, 51.52, 46.12, 36.44, 33.71, 28.80, 21. 76， 21.68、融点（DSC)： 185.8。C、 MS (ESI+)： m/z 611(MH+) and 633.1(M+Na), (E SI-): m/z 609· 1(Μ_Η―)、 MS (FAB) : m/z 611.0 (MH+)、 HRMS (FAB) calcd for C H
30 2
CI N O m/z 611.1464(MH+), found m/z 611.1461(MH+)
9 2 4 6
なお、この工程において単離しない非対称ゥレア誘導体は、別に実施例で示す方 法によって単離することカできる。
工程 2 Να—(2，6 ジクロ口べンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6—（N—ホルミノレー N— メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラ ニンイソプロピルエステルの合成
Figure imgf000048_0001
ジメチルホルムアミド（DMF) 21 · 26Lに、 Να (2,6 ジクロロべンゾィノレ) - { 6 - (N—ホルミノレー N メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオン 3 ィル }—L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 5· 445kgをカロえて 23°Cで撹 拌し、窒素気流下で溶解させた。次いで、炭酸カリウム 2. 46kgと p トルエンスルホ ン酸メチル 2. 491kgを加え、 55〜65°Cで加熱撹拌した。 N メチル化反応の進渉 を HPLCで確認した後、酢酸 2. 14kgを加えて、引き続き 50°Cで 1時間加熱撹拌した 。反応液に水 10. 9Lを滴下し、種晶 6gを加えて 50°Cで 2時間撹拌した。得られたス ラリーにさらに水 10. 9Lを加え、 25°Cに冷却して一晩撹拌した。析出物を遠心分離 機でろ別し、ケークを水 21. 8kgで洗浄した。得られたウエット結晶を 60°Cで減圧乾 燥し、標記化合物を白色結晶性固体として 5. 235kg得た (収率 94%)。
'H-NMR (400MHZ, DMSO- d ) : δ 9.25 (d， 1H， J=8.0 Hz), 8.36 and 8.16 (two s， 1
6
H)， 7.97 and 7.92 (two d， 1H， J=2.2 Hz), 7.73 and 7.67 (two dd， 1H， J=8.6, 2.2 Hz), 7.53 and 7.50 (two d， 1H， J=8.7 Hz), 7.47-7.37 (m， 5H)， 7.20 (dd， 2H， J=8.4, 2.4 Hz), 4.95 (septet, 1H， J=6.2 Hz), 4.77 (ddd, 1H， J=9.9, 8.1, 5.2 Hz), 4.55 and 4.53 (two s， 2H)， 3.53 and 3.52 (two s， 3H)， 3.19 (dd， 1H， J=14.1, 5.2 Hz), 3.02 (dd， 1H， J=14.2, 10.0 Hz), 2.84 and 2.63 (two s， 3H)， 1.23 (d， 3H， J=6.2 Hz), 1.19 (d， 3H， J =6.2 Hz)、 13C-NMR (100MHz, DMSO— d6) : 170.54， 163.71, 163.02, 162.94, 161.38, 150.57, 140.47, 140.20, 137.20, 136.27, 135.30, 135.13， 134.82, 131.64, 131.61, 1 31.54, 131.12, 129.84, 128.75, 128.10, 127.34, 127.30, 115.65, 115.59, 115.40， 11 5.28, 68.54, 53.75, 51.31, 45.97, 36.47, 33.77, 30.93, 30.90, 28.84, 21.75, 21.68、 融点（DSC) : 118.1。C、 MS (ESI) : m/z 625.1 (MH+)、 MS (FAB) : m/z 625· 1(ΜΗ+)、 H RMS (FAB) calcd for C H CI N O m/z 625.1635(MH+), found m/z 625.1621(MH+)
31 31 2 4 6
工程 3 Να—(2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 1ーメチルー 6 （N メチルアミノメ チノレ）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロ ピルエステル .塩酸塩の合成
Figure imgf000050_0001
2 プロパノール 61 · 67Lに Να— (2,6 ジクロロべンゾィノレ)一 4— { 1—メチル 6 ー（N ホルミルーN メチルァミノメチル）キナゾリンー2，4[1H，3H] ジォンー3 ィ ル}—し一フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 5. 226kgを加えて懸濁させ、これを 10°Cに冷却して窒素気流下で撹拌した。この懸濁液にァセチルクロライド 10. 00kg を発熱に注意しながら 1時間かけて滴下し、続いて酢酸イソプロピル 37. 67Lを加え て、 70°Cで 24時間加熱撹拌した。反応の進渉を HPLCで確認した後、スラリーを 25 °Cに冷却して 19時間撹拌した。析出物を遠心分離機でろ別し、ケークを 2 プロパノ ール 20. 90Lで洗浄した。ウエット結晶を 75°Cで減圧乾燥し、標記化合物を白色結 晶性固体として 5. 159kg得た（収率 95 % )。
'H-NMR (400MHZ, DMSO- d6) : δ 9.45 (bs， 2H)， 9.26 (d， 1H， J=8.0 Hz), 8.23 (d， 1H， J=2.1 Hz), 8.02 (dd， 1H， J=2.0, 8.7 Hz), 7.58 (d， 1H， J=8.8 Hz), 7.38-7.47 (m， 5H)， 7.21 (d， 2H， J=8.3 Hz), 4.95 (m， 1H)， 4.77 (m， 1H)， 4.21 (bs， 2H)， 3.55 (s， 3H) ， 3.19 (dd， 1H， J=5.2, 14.1 Hz), 3.02 (dd， 1H， J=10.0, 14.0 Hz), 2.52 (s， 3H)， 1.23 ( d， 3H， J=6.2 Hz), 1.19 (d， 3H， J=6.2 Hz)、 13C— NMR (100MHz, DMSO- d6): δ 170.5 4， 163.71, 161.26, 150.59, 141.17, 137.45, 137.25, 136.22, 134.75, 131.60, 131.19, 130.09, 129.88, 128.73, 128.13， 126.68, 115.47, 115.27, 68.55, 53.76, 50.18, 36.4 4， 31.94, 31.05, 21.77, 21.70、融点（DSC) : 254-258 °C、 MS (ESI)： m/z 597.2(MH+) 、 MS (FAB)： m/z 597· 1(ΜΗ+)、 HRMS (FAB) calcd for C H CI N O m/z 597.1672(
30 31 2 4 5
MH+), found m/z 597.1691(MH+)
(比較例 1) Ν α—（2，6 ジクロ口ベンゾィル )一4—{ 6—(N—ホルミル N メチル アミノメチル）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成 （置換アントラニル酸エステルを用いた反応）
Figure imgf000051_0001
N，N ジメチルホルムアミド 3. 6mlに窒素気流下で Ν,Ν' カルボニルジイミダゾ ール（CDI) 0. 79gを加えてスラリーとし 5°Cに冷却した。この溶解液に Ν α (2,6— ジクロロべンゾィノレ)一 4—ァミノ一 L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 1. 8g を発熱に注意して 2分割で投入した。引き続き、 10°Cで 1時間撹拌した後、 2—ァミノ 5—(N—ホルミル N メチルアミノメチル）安息香酸メチル 1 · Olgをカロえ、 60°C で 6時間撹拌した。原料の消失を HPLCで確認した後、反応液を 50°Cに冷却して 2— プロパノール 14. 4mlを加え、種晶を添加して目的物を析出させた。このスラリーに 対し 2 プロパノール 18mlを滴下し、 10°Cに冷却してー晚撹拌した。
固体を減圧濾過で分離し、 2 プロパノール 3. 6mlで洗浄を行った後、 60°Cで 減圧乾燥を行い、標記化合物を白色結晶性固体として 1. 52g (収率 55%)得た。得 られた化合物の物性値は実施例 5の工程 1で示した物性値と一致した。
(実施例 6) Να -(2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4— { 6— (Ν ホノレミノレ Ν—メチルァ ミノメチル）キナゾリン一 2，4[1Η，3Η] ジオン一 3 ィル }— L フエ二ルァラニンイソ プロピルエステルの合成
工程 1 2— (3— {4— [2 (S)— 2— (2, 6 ジクロロべンゾィルァミノ）一 2 イソプロボ キシカルボ二ルェチノレ]フエ二ノレ }ウレイド） 5—（Ν—ホルミノレー Ν メチルアミノメチ ル)安息香酸の合成
Figure imgf000052_0001
N，N ジメチルホルムアミド 3 · 8mlに 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI) O . 86g を懸濁させて 10°Cに冷却した。このスラリーに 4 ァミノ一 Να— (2,6 ジクロロべンゾ ィル)—L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 1 · 90gを投入し、 10°Cで 1時間撹 拌した後、 2 アミノー 5— (N—ホルミル N メチルアミノメチル)安息香酸 1 · Ogを 加え、 60°Cで 2時間撹拌した。その後室温にて水 7. 6ml、 6M塩酸水溶液 1. Oml、 6 M水酸化ナトリウム水溶液 1. Omlを加えた。この溶液を水 3. 8mlと 6M塩酸水溶液 1 . 1mlを満たした別のナスフラスコにゆっくりと滴下し、固体を析出させ、吸引濾過に より分離した。水 10mlで洗浄を行った後、 70°Cで 2時間減圧乾燥して表記化合物を 白色結晶性固体として 3. 02g得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 10.41 and 10.37 (two s， 1H)， 9.76 and 9.74 (two
6
s， 1H)， 9. 17 (d， 1H， J=7.9 Hz), 8.46—8.31 (m， 1H)， 8.31 and 8. 14 (two s， 1H)， 7.84 and 7.82 (two d， 1H， J=2. 1 Hz), 7.48-7.37 (m， 6H)， 7. 19 (d， 2H， 8.6 Hz), 4.92 (sept et， 1H， J=6.2 Hz), 4.69—4.61 (m， 1H)， 4.43 and 4.41 (two s， 2H)， 3.04 (dd， 1H， J=5. 7 and 14.2 Hz), 2.90 (dd， 1H， J=9.2, 14.0 Hz), 2.83 and 2.63 (two s， 3H)， 1.21 (d， 3 H， J=6.2 Hz), 1. 15 (d， 3H， J=6.2 Hz) MS (ESト): m/z 629.2 (M- H— )
工程 2 Να -(2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4— { 6— (Ν ホノレミノレ Νーメチノレアミノメ チノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロ ピノレエステノレの合成
Figure imgf000052_0002
2 - (3 - {4 - [2 (S) - 2 - (2, 6 ジクロロべンゾィルァミノ） 2 イソプロポキシ力 ノレボニルェチノレ]フエ二ノレ }ウレイド） 5—（N—ホルミノレー N メチルアミノメチノレ）安 息香酸 500mgに N，N ジメチルホルムアミド 0. 63mlを加えて均一とし、 1, 1 '—カル ボニルジイミダゾール（CDI) 287mgを加えて 60°Cに加熱し、 3時間撹拌を行った。 反応液を 50°Cに冷却した後、 2 プロノ ノーノレ 3. 15mlを添加し、次いで種晶をカロ えて固体を析出させた。さらに 2 プロパノールを 2. 52ml滴下し、 10°Cに冷却して 一晩撹拌を行った。減圧濾過にて析出固体を分離した後、 2 プロパノール 2mlでケ 一クの洗浄を行!/、、 70°Cで減圧乾燥を実施して目的物の白色固体を 375mg得た。 得られた化合物の物性データは実施例 5の工程 1と一致した。
(実施例 7) 2 アミノー 5 （N-ホルミル N メチルアミノメチル)安息香酸メチル エステノレの合成
Figure imgf000053_0001
工程 1 5 （N—ホルミル N メチルアミノメチル） 2 二トロ安息香酸メチルエス テルの合成
5 （N—ホルミノレー N メチルアミノメチル）ー2 二トロ安息香酸 3. 40gを N，N ジ メチノレホノレムアミド 6. 8mlに溶角早させた後、炭酸カリウム 3. 94gとョウイ匕メチノレ 1. 77 mlを加えて 20〜30°Cで 4時間撹拌を行った。 HPLCにて原料消失を確認した後、反 応液に水 20. 5mlと酢酸ェチル 34mlを加えた。有機層を分離して濃縮し、 目的物の 粗生成物（油状)を 4. 47g得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 8.31 and 8. 19 (two s， 1H)， 8. 1 1 and 8.08 (two d，
6
1H， J=8.2 Hz), 7.78-7.61 (m， 2H)， 4.63 and 4.58 (two s， 2H)， 3.86 and 3.85 (two s， 3H)， 2.89 and 2.65 (two s， 3H)
工程 2 2 アミノー 5 （N-ホルミル N メチルアミノメチル）安息香酸メチルエステ ルの合成
工程 1で合成した 5 （N-ホルミル N メチルアミノメチル） 2 二トロ安息香酸メ チルエステルの粗生成物 4· 47gをメタノール 34mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下に て 5%Pd/C (ウエット品）を加えた後、水素ガスを反応容器内に導入した。反応温度 4 0°Cで 8時間撹拌した後、アルゴンに置換してメタノール 14ml加え、 55°Cまで昇温し た。 Pd/C触媒を減圧濾過にて分離し、メタノール 25mlで洗浄を行った後、取得した ろ過洗浄液を 40°Cに保った。水 31mlを滴下して固体を析出させた後、スラリーを 10 °Cで一晩撹拌した。固体を減圧濾過にて分離し、水 7mlで洗浄を行った後、 70°Cで 5時間減圧乾燥して標記化合物を白色固体として 2. 53g得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 8.26 and 8.10 (two s， 1H)， 7.62 and 7.60 (two d，
6
1H， J=2.2 Hz), 7.17 and 7.14 (two dd， 1H， J=2.2, 8.6 Hz), 6.80 and 6.77 (two d， 1 H， J=8.6 Hz), 6.71 and 6.67 (two bs， 2H)， 4.28 (s， 2H)， 3.80 and 3.79 (two s， 3H)， 2 .78 and 2.59 (two s， 3H) MS (ESI+): m/z 223.3 (MH+), 245.2 (M+Na)
(実施例 8) 2—アミノー 5—（N— tert—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノメチル )安息香酸メチルエステルの合成
Figure imgf000054_0001
工程 1 5—メチルー 2—二トロ安息香酸メチルエステルの合成
5—メチルー 2—二トロ安息香酸 20. Ogを N，N—ジメチルホルムアミド 200mlに溶 解させ、炭酸カリウム 22. 9g、次いでヨウ化メチル 8. 2mlを添加して、室温で 4時間 撹拌した。反応液に水 400ml、 1M塩酸 200mlを添加し、酢酸ェチノレ 900mlにて抽 出を行い、抽出液に飽和炭酸水素ナトリウム 200ml、飽和食塩水 200mlで洗浄し、 減圧下で溶媒留去して、標記化合物を粗生成物として 20. 6g得た。
MS (ESI+): m/z 196 (MH+)
工程 2 5—（N— tert—ブトキシカルボ二ルー N—メチルアミノメチル）ー2—二トロ安 息香酸メチルエステルの合成
工程 1で合成した 5—メチルー 2—二トロ安息香酸メチルエステルの粗生成物 1. 0g に N—ブロモコハク酸イミド 1. 4g、過酸化ベンゾィル 0. 5g、ベンゼン 30mlを加えて 、還流下で 4時間撹拌した後に、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をァセトニ トリル 30mlに溶解させて、 2Mメチルァミン THF溶液 36mlに添加して、さらに室温で 1 0分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後に、酢酸ェチルを加えて、 1M塩酸で 4 回洗浄した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し 、減圧下で溶媒を留去した。ここで得られた粗生成物をァセトニトリル 30mlに溶解さ せ、ジー tert ブチルジカーボネート 1. lg、トリエチルァミン 1. 1mlを加えて、室温 で終夜撹拌した。減圧下で溶媒留去し、酢酸ェチルを加えて、不溶物をろ過して除 き、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物について、シリカゲルカラムクロマト グラフィ一による精製（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→80： 20)を行って、標題化 合物を 0· 71g得た。 MS (ESI+): m/z 325 (MH+)
[0085] 工程 3 2 アミノー 5—(N-tert ブトキシカルボ二ルー N メチルアミノメチル）安息 香酸メチルエステルの合成
工程 2で合成した 5 （N tert ブトキシカルボ二ルー N メチルアミノメチル）ー2 一二トロ安息香酸メチルエステル 2· 5gをメタノール 50mlに溶解させ、 10%Pd-C 2 30mgを添加して、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、 メタノールで洗浄後、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物を 2. 26g得た。
MS (ESI+): m/z 295 (MH+)
[0086] (実施例 9) Nα—（2，6 ジクロロべンゾィル)ー4ーィソシァナートーLーフェニルァラ ニンメチルエステルの合成
工程 1 Να— (2,6 ジクロロべンゾィノレ)一 4—ョード L フエニノレアラニンの合成
Figure imgf000055_0001
4 ョード L フエ二ルァラニン 7· 50gに対し、水 21ml、アセトン 9· 80ml, 6M水 酸化ナトリウム水溶液 5. 20mlを加え 10°Cで撹拌して均一とした。この溶液に対し、 2 , 6 ジクロ口べンゾイルクロリド 4. 05mlと 6M水酸化ナトリウム水溶液 4. 50mlを pH が 13以下、温度が 15°C以上とならないように交互に加えた。反応終了確認後、 6M 塩酸水溶液を 6. 50ml加えて目的物を析出させた。析出固体を減圧濾過で分離し、 水 15mlで洗浄を行い、 70°Cで 4時間減圧乾燥して目的物の固体を 12. 42g得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 9.06(d, 1H， J=8.3Hz), δ 7.63(d, 2H， J=8.2 Hz),
6
δ 7.48- 7.35(m， 3H)， δ 7.11(d, 2H， J=8.2 Hz), δ 4.68(ddd, 1H， J=10.0, 8.4, 4.8 H z)， δ 3.11(dd, 1H， J=14.0, 4.8 Hz), δ 2.87(dd, 1H， J=14.0, 10.0 Hz) MS (ESI+): m/ z 463.9 (MH+), and 485.9 (M+Na) (ESI-): m/z 461.8 (M_H— )
工程 2 Να— (2,6 ジクロ口べンゾィノレ )ー4ーョードー L—フエ二ルァラニンメチルェ ステノレの合成
Figure imgf000056_0001
Να— (2,6 ジクロロべンゾィノレ)一 4 ョード L フエニノレアラニン 8· Ogに対し、メ タノール 40ml、濃硫酸 0. 98mlを加え 40°Cに加熱して 4時間反応を行った。反応終 了確認後、 10°Cに冷却し、水 20mlを滴下しつつ固体を析出させた。析出固体を減 圧濾過で分離し、水 40mlで洗浄を行った後、 70°Cで減圧乾燥を行い、 目的物の固 体を 7. 40g得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 9.18(d, 1H， J=8.1Hz), 7.64(d, 2H， J=8.1 Hz), 7.
6
48-7.35(m, 3H)， 7.11(d, 2H， J=8.2 Hz), 4.75(ddd, 1H， J=10.0, 8.1, 4.9 Hz), 3.67(s, 3H)， 3.11(dd, 1H， J=14.1, 5.1 Hz), 2.90(dd, 1H， J=14.0, 10.2 Hz) MS (ESI+): m/z 4 78.0 (MH+), (ESI-): m/z 475.9 (M_H— )
工程 3 4—カルボキシル N α (2， 6 ジクロロべンゾィノレ) - L—フエ二ルァラニンメ チルエステルの合成
Figure imgf000056_0002
スクリューキャップ付きの試験管を用い、 DMFO. 5ml、ギ酸ナトリウム 122mg、ジィ ソプロピルェチルァミン 206 1、無水酢酸 113 1を混合し、室温で 10分間撹拌を行 つた後、 N α （2， 6 ジクロロべンゾィノレ) 4ーョードー L フエ二ルァラニンメチルェ ステノレ 288mg、 10%Pd/C 32mg、塩ィ匕リチウム 76mg、及び DMFO. 4mlをカロえて 8 0°Cに昇温して撹拌を行った後、さらにギ酸ナトリウム 41mgと無水酢酸 57 1を追加 して撹拌を行った。反応終了確認後、 Pd/Cを濾過し、 6M塩酸 0. 6ml、水 0. 3ml、 D MFl . 3mlで洗浄を行った。室温で水 3. 5mlを反応液に滴下し、さらに種晶をくわえ て固体を析出させ、懸濁液を 10°Cに冷却した。析出物を減圧濾過にて分離し、水 3 mlで洗浄を行った後、 60°Cで減圧乾燥を行い粗精製物の固体を 217mg得た。続 いてァセトニトリル中で再結晶を実施して、精製後の目的物を 71mg取得した。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 9.22(d, 1H， J=8.1 Hz), 7.86(d, 2H， J=8.4 Hz), 7.
6
48-7.35(m, 5H)， 4.81(ddd, 1H， J=10.2, 8.3, 5.1 Hz), 3.67(s, 3H)， 3.23(dd, 1H， J=14 • 0， 4.9 Hz), 3.02(dd, 1H， J=14.0, 10.2 Hz)、 MS (ESI+): m/z 396.1 (MH+) , 418.1 (M+ Na)、 MS(ESI-): m/z 394.1 (M_H— )
工程 4 Να -(2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4 イソシアナート - L—フエ二ルァラニン メチルエステルの合成
Figure imgf000057_0001
4 カルボキシル Ν α （2， 6 ジクロロべンゾィノレ) L フエ二ルァラニンメチル エステノレ lOOmgに対し、 1 , 2 ジメトキシェタン（脱水） 2ml、トリエチノレアミン 54 1、 ジフエニルホスホリルアジド（DPPA) 55 1を加え、室温で 1時間撹拌を行った。続い て 80〜90°Cに昇温して 3時間撹拌した後、溶媒を減圧留去で除いた。取得したオイ ル状の粗生成物をシリカゲルによるフラッシュカラム（ジェチルエーテル/ n へキサ ン = 1/1→ジェチルエーテルのみ）で精製し、溶媒を減圧留去して目的物を取得した
〇
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 7.35- 7.23(m， 3Η)， 7.20—7· 15(m， 2Η)， 7·04— 6.98(m，
3
2Η)， 6.31(bd, 1Η， J=7.3 Hz), 5.16(dt, 1H， J=8.0, 5.8 Hz), 3.76(s, 3H)， 3.27(dd, 1H， J=14.2, 5.7 Hz), 3.23(dd, 1H， J=14.2, 5.7 Hz)、 MS (ESI+): m/z 393.0, 415.0 (M+Na )、 MS(ESI-): m/z 391.1 (M- H―)、 IR( Br): cm—1 2268. l(s), 1743.5(m), 1654.8(m), 158 1.5(m), 1539. l(m), 1519.8(m)
(実施例 10) N α (2,6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 6 ジメチルァミノキナゾリン — 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンメチルエステルの合成
Figure imgf000058_0001
4 カルボキシル N a （2， 6 ジクロロべンゾィノレ) L フエ二ルァラニンメチル エステル lOOmgに対し、ジメトキシェタン（DME) lml,トリエチノレアミン 53 1、及びジ フエニルホスホリルアジド（DPPA) 55 1を加えて 40°Cに加熱し、 1時間以上撹拌を 行った。この反応液に 2 アミノー 5 ジメチルァミノ安息香酸メチルエステル 2塩酸 塩 63. 7mg、トリエチノレアミン 71〃 1、 DMEO. 5mlをカロ免てスラリーとし、 80〜90。Cに 加熱して 3時間以上撹拌を行った。反応液を濃縮した後、水 5mlを加え、酢酸ェチル 5ml X 2回で抽出操作を行った。取得した有機層を濃縮乾固させ、 N，N ジメチルホ ルムアミド 0. 4mlを加えて均一とし、メタノール 2mlを加えて目的物を析出させ、 10 °Cで一晩撹拌を行った。析出固体を減圧濾過にて分離した後、メタノール 5mlで洗 浄を行い、 70°Cで 6時間減圧乾燥を行って目的化合物の淡黄色個体を 75mg得た。
:H-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 11.22 (s， 1Η)， 9.28 (d， 1Η， J=8.1 Hz), 7.48-7.3
6
5 (m， 5H)， 7.27 (dd， 1H， J=9.0, 2.8 Hz), 7.21-7.09 (m， 4H)， 4.80 (ddd, 1H， J=10.0, 8.1, 4.9 Hz), 3.69 (s， 3H)， 3.22 (dd， 1H， J=4.6, 14.2 Hz), 3.02 (dd， 1H， J=10.2, 13. 8 Hz), 2.91 (6H， s)、 13C— NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 171.70, 163.99, 162.75, 150
6
•18， 146.83, 137.15， 136.34, 134.80, 131.78, 131.36, 131.15, 129.84, 129.18, 128.3 2， 122.05， 116.48, 115.03, 108.50, 53.70, 52.29, 40.93, 36.36、 MS (ESI+): m/z 555. 1 (MH ) and 577.2 (M+Na), (ESI-): m/z 553.2 (M_H— )
なお、ここで得られた化合物は特許文献 2 (WO2004/74264)記載の方法によつ て N メチル化反応を行い、下記構造式を有する化合物へと導くことができる。
Figure imgf000059_0001
(実施例 11) N — (2， 6 ジクロロべンゾィノレ) 4— { 6— (N ホノレミノレ N メチノレ アミノメチル）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成
Figure imgf000059_0002
4—カルボキシル N (2， 6 ジクロロべンゾィノレ) - L—フエ二ルァラニンイソプロ ピノレエステノレ 3. Ogiこ対し、 セ卜ニ卜リノレ 80ml、卜リエチノレ ミン 4. 93ml,ジフ: 二 ルホスホリルアジド（DPPA) l . 52mlを加えて 60°Cに加熱し、 1時間撹拌を行った。こ の反応液に 2 アミノー 5 （N—ホルミル N メチルアミノメチル）安息香酸 1. 47g を加え、 90°Cに加熱して 12時間以上撹拌を行った。続いて 1,1 '—カルボニルジイミ ダゾール (CDI) 2. 29gを加え、 1. 5時間以上撹拌を行った。反応終了液を濃縮した 後、酢酸ェチル 500ml、 1M塩酸 500mlを加え、抽出分離を実施した。取得した有 機層を水 500mlと飽和重曹水 100mlの混合液、飽和重曹水 300ml、飽和塩化ナト リウム水溶液 300mlで順次洗浄を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その 後、濃縮乾固させ、ジェチルエーテルでスラリー洗浄を実施した後、減圧濾過にて固 体を分離し、ジェチルエーテルで洗浄を行った。続いて減圧乾燥を実施して目的物 の白色固体を 3. 25g得た。得られた化合物の物性値は、前述した同化合物の合成 実施例に示した物性値と一致した。
(実施例 12) N "—（2,6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 6 （N tert ブトキシカルボ ニル一 N メチルアミノメチノレ）キナゾリン一 2，4[1H，3H] ジオン一 3 ィル }— L フ ェニルァラニンイソプロピルエステルの合成
Figure imgf000060_0001
Να -(2,6 -ジクロロべンゾィノレ) - 4—カルボキシル L—フエ二ルァラニンイソプロ ピノレエステノレ 250mgに対し、ァセトニトリノレ 20ml、トリエチノレアミン 411 1、ジフエ二 ルホスホリルアジド (DPPAUZY ^ lを加えて 60°Cに加熱し、 1時間撹拌を行った。こ の反応液に 2—アミノー 5 (N tert -ブトキシカルボニル Nーメチノレアミノメチノレ） 安息香酸 165mgを加え、 90°Cに加熱して 2時間撹拌を行った。続いて 1 , 1 ' カルボ ニルジイミダゾール（CDI) 96mgを加え、ー晚撹拌を行った。反応終了液から逆層力 ラムクロマトグラフィーにて単離精製操作を行い、 目的物の固体を 229mg得た。
MS (ESI)： m/z 683 (MH+)
(実施例 13) 5 （N ホルミル N メチルアミノメチル)イサト酸無水物の合成
Figure imgf000060_0002
N，N ジメチルホルムアミド 15· 2mlに 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI) 3· 82 gを懸濁させ 5°Cに冷却した。このスラリーに対し、 2 アミノー 5— (N ホノレミノレ一 N メチルアミノメチル)安息香酸 4. Ogを 2分割で加えて 1時間撹拌した。 HPLCにて 原料消失確認後、 1M塩酸水溶液 40. 3mlを滴下しつつ、種晶を加えて固体を析出 させ、減圧濾過にて分離した。水 120mlで洗浄を行った後、 70°Cで 13時間減圧乾 燥を実施して標記化合物を白色固体として 3. 20g得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ): δ 11.82 (bs， 1Η)， 8.32 and 8.15 (two s， 1H)， 7.84 and 7.78 (two d， 1H， J=1.7 Hz), 7.65 and 7.60 (two dd， 1H， J=2.0, 8.4 Hz), 7.17 an d 7.15 (two d， 1H， J=8.4 Hz), 4.49 and 4.47 (two s， 2H)， 2.84 and 2.62 (two s， 3H)ゝ MS (ESI+): m/z 235 (MH+), (ESI-): m/z 233.1 (M_H— )
[0093] (実施例 14) 5 ジメチルァミノイサト酸無水物の合成
Figure imgf000061_0001
N，N ジメチルホルムアミド 0· 76mlに 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI) 144 mgを懸濁させて 5°Cに冷却した。このスラリ一に 2 アミノー 5 ジメチルァミノ安息香 酸 ·塩酸塩 200mgを加え、 1時間以上撹拌した後、 N，N ジメチルホルムアミド 0. 76 ml、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール（CDI) 66mgを追加し、さらに 1時間撹拌を行つ た。析出固体を減圧濾過にて分離し、メタノール 2mlで洗浄を行った後、 60°Cで減 圧乾燥して目的物の黄色個体を 9 lmg得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ): δ 11.42 (bs， 1Η)， δ 7.28 (dd， 1Η， J=9. 1 , 3.0 Hz),
7.05 (d， 1H， J=8.7 Hz), 7.04 (d， 1H， J=3.2 Hz), 2.91 (s， 6H)、 MS (ESI+): m/z 207.2 (M+H+) and 248.2(M+MeCN) and 270.2(M+MeCN+Na), (ESI—): m/z 205.1 (M— H— ) [0094] (実施例 15) Να （2,6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 6 （N ホルミノレー N メチル アミノメチル）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成（方法 1 アミド中間体を単離しな!/、連結化法）
Figure imgf000061_0002
1,1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI) l . 64gを N，N ジメチルホルムアミド 7· 6ml に懸濁させ 10°Cに冷却した。この懸濁液に対し、 2 アミノー 5—(N ホノレミノレー N —メチルアミノメチル)安息香酸 2. Ogを加え 10°Cで撹拌した。 HPLCにてイサト酸無 水物の生成を確認した後、4 アミノー Να— (2,6 ジクロロべンゾィル) L フエ二 ルァラニンイソプロピルエステル 3· 80gを添カロし、 60°Cでアミド化を行った。 HPLCに て反応終了を確認した後、 25°Cまで冷却して 1,1' カルボニルジイミダゾール (CDI) 1. 96gを加えて再び 60°Cに加熱した。 2時間後、 HPLCにて反応終了確認後、 50〜 40°Cまで冷却し、種晶を添加しつつ 2 プロパノール 30. 4mlを滴下して目的物を 析出させた。さらに 2 プロノ ノーノレ 38. Omlを滴下して 9°Cでー晚撹拌を行った後、 減圧濾過にて析出固体を分離し、 2 プロパノール 11. 4mlで洗浄した。
その後 60°Cで 3時間減圧乾燥を行!/、標記化合物の白色結晶性固体を 3. 51g得た 。ここで得られた化合物の物性値は前述した同化合物の合成実施例に記載した物性 値に一致した。
なお、この工程において単離しないアミド中間体は別に示す実施例の方法によって 単離することあでさる。
(実施例 16) N α (2， 6 ジクロロべンゾィル) 4 { 6 ジメチルアミノキナゾリン 2， 4 [1 Η， 3Η] ジオン 3 ィル } Lーフェニルァラニンメチルエステルの合成（方 法 1 アミド中間体を単離しない連結化法）
Figure imgf000062_0001
1，1，—カルボニルジイミダゾール（CDI) 1. 89gを N，N ジメチルホルムアミド 32ml に懸濁させ 10。Cに冷却した。このスラリーに対し、 2 ァミノ一 5 ジメチルァミノ安息 香酸 1. 96gを加え 10〜25°Cで 2時間撹拌を行った。続いて Να (2，6 ジクロロべ
-4 アミノー L フエ二ルァラニンメチルエステル 4· 00を添カロし、 60°Cで 2時間撹拌した。この溶液に対し 1, 1' カルボニルジイミダゾール（CDI) 2. 16gを加 え 60°Cでー晚撹拌を行つた後、 60〜 10°Cで種晶を添加しつつメタノール 16 Omlを 滴下し、固体を析出させた。 10°Cで一晩撹拌した後、減圧濾過にて固体を分離し、 メタノール 16mlで洗浄を行い、 70°Cで 5時間減圧乾燥して目的化合物の淡黄色固 体を 1. 84g得た。得られた化合物の物性値は前述した同化合物の合成実施例に示 す物性値と一致した。
(実施例 17) Na -(2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4一 { 6—（N ホノレミノレ N メチル アミノメチル）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成（方法 2 アミド中間体を単離する方法）
工程 1 4 { 2—アミノー 5—（N ホルミノレ N メチノレアミノメチノレ）ベンゾィルァミノ
} -Ν α - (2, 6 ジクロロべンゾィル） L フエ二ルァラニンイソプロピルエステルの 合成
Figure imgf000063_0001
1, 1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI) l . 67gを N，N ジメチルホルムアミド 7· 6ml に懸濁させ 5°Cに冷却した。このスラリーに対し、 2 ァミノ一 5— (N ホルミル一 N— メチルアミノメチル）安息香酸 2. Ogを加えて 5°Cでイサト酸無水物化反応を行った。 H PLCにて反応の終了確認した後、 4 アミノー Να— (2,6 ジクロロべンゾィル)一 L— フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 3· 80gをカロえ、 60°Cにてー晚アミド化を行つ た。 HPLCにて反応の終了を確認した後、 25〜50°Cまで冷却し、水 3mlを添加した。 この溶液をあら力、じめ水 29ml加えた別のナスフラスコにゆっくりと滴下して固体を析 出させた後、減圧濾過にて析出固体を分離した。水 20mlで洗浄後、減圧乾燥を実 施し、 目的物の粗生成物を 5. 50g取得した。この粗生成物に対し、ァセトニトリル 5. 5mlを加えて均一とし、 2 プロノ ノール 137. 5mlと種晶を添加して固体を析出させ 、 20°Cで 2時間撹拌を行った。減圧濾過にて析出固体を分離し、 2—プロパノール 2 Omlで洗浄を行った後、減圧乾燥を実施して目的物の白色結晶性固体を 2. 60g得 た。
:H-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 9.97 and 9.95 (two s， 1H)， 9.19 (d， 1H， J=8.0 H
6
z)， 8.27 and 8.10 (two s， 1H)， 7.65—7.35 (m， 6H)， 7.29-7.22 (m， 2H)， 7.14-7.03 (m， 1H)， 6.79-6.71 (m， 1H)， 6.35 and 6.27 (two bs， 2H)， 4.92 (septet, 1H， J=6.2 Hz), 4. 72-4.63 (m， 1H)， 4.32 and 4.29 (two s， 2H)， 3.07 (dd, 1H， J=14.0, 5.7 Hz), 2.94 (dd ， 1H， J=14.0, 9.2 Hz), 2.81 and 2.64 (two s， 3H)， 1.21 (d， 3H， J=6.4 Hz), 1.16 (d， 3 H， J=6.4 Hz) MS (ESI+): m/z 585.0 (MH+) (ESト): m/z 583.2 (M- H— )
[0097] 工程 2 Να—(2，6 ジクロ口べンゾィノレ )ー4 { 6—（N—ホルミノレー N メチルアミノメ チノレ）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロ ピノレエステノレの合成
Figure imgf000064_0001
4— { 2 ァミノ一 5— (Ν ホノレミノレ Ν メチノレアミノメチノレ）ベンゾィルアミノ } - Ν α - (2, 6—ジクロロべンゾィル）一 L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 1 · Ogに Ν ，N ジメチルホルムアミド 1 · 34mlを加えて均一とし、 1，1'—カルボニルジイミダゾー ノレ（CDI) O. 34gを加えて 60°Cに加熱し、 1時間以上撹拌を行った。
50°Cに冷却した後、 2 プロパノール 6. 7mlを添加し、種晶を加えて固体を析出さ せた。さらに 2 プロノ ノーノレ 5. 36mlを滴下し、 10°Cに冷却してー晚撹拌を行った 。減圧濾過にて析出固体を分離した後、 2 プロパノール 2mlで洗浄を行い、 70°C における減圧乾燥を経て、標記化合物を白色固体として 0. 85g得た。得られた化合 物の物性値は前述した同化合物の合成実施例に示す物性値と一致した。
[0098] (実施例 18) 4—{ 2 アミノー 6 ジメチルァミノベンゾィルアミノ} Να— (2, 6 ジ クロ口べンゾィル） L—フエ二ルァラニンメチルエステルの合成（方法 2 アミド中間 体を単離する方法） -アミノー 5 ジメチルアミノベンゾィルアミノ } Ν Α— (2, 6 ジクロロ フエ二ルァラニンメチルエステルの合成
Figure imgf000065_0001
2 アミノー 5 ジメチルァミノ安息香酸と 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール（CDI)を 反応させることにより生じたイサト酸無水物に 4 アミノー Ν Α— (2, 6 ジクロ口べンゾィ ル) L フエ二ルァラニンメチルエステルを反応させて合成した。
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ): δ 9.96 (s， 1Η)， 9.22 (d， 1Η， J=7.9 Hz), 7.61 (d， 2
H， J=8.5 Hz), 7.48-7.38 (m， 3H)， 7.23 (d， 2H， J=8.5 Hz), 6.95 (d， 1H， J=2.7 Hz), 6. 88-6.84 (m， 1H)， 6.69 (d， 1H， J=8.8 Hz), 5.62 (bs， 2H)， 4.74-4.68 (m， 1H)， 3.66 (s， 3H)， 3.12-3.06 (m， 1H)， 2.98—2.91 (m， 1H)， 2.79 (s， 6H)、 13C-NMR (lOOMHz, DM SO- d6): δ 36.46, 42.13， 52.20， 54.11, 113.86, 117.09, 118.04, 120.32, 120.78, 128 •37， 129.55, 131.39, 131.65, 132.21, 136.36, 138.17, 141.80， 142.25, 163.90, 168.3 3， 171.65、 MS (ESI): m/z 529 (M+H+)
工程 2 Ν Α—(2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 6 ジメチルァミノキナゾリンー2，4[1 Η， 3Η]—ジオン 3—ィル } L フェニルァラニンメチルエステルの合成
Figure imgf000065_0002
工程 1で合成した 4一（2 アミノー 5 ジメチルァミノべンゾィルァミノ） - Ν Α - (2, 6—ジクロ口べンゾィル） L—フエ二ルァラニンメチルエステル 47. lgをァセトニトリ ル 480mlに懸濁させ、これに 1,1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI) 15· 9gを加えて 55— 60°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。反応終了後、 5°Cに冷却して結晶をろ別し、 3 5. 6gの一番結晶を得た。ろ過洗浄液を半量まで濃縮し、水 200mlを加えて結晶 を析出させ、これをろ過、乾燥することによって 6. 35gの二番結晶を得た。得られた 化合物の物性値は前述した合成実施例記載の物性値と一致した。
(実施例 19) 2 エトキシ 6— (N—ホルミル—N メチルァミノメチル）—3 , 1—べ ンゾ才キサジン 4 オンの合成
Figure imgf000066_0001
2 アミノー 5 （N—ホルミル N メチルアミノメチル）安息香酸 6· Ogにピリジン 3 Omlを加え、クロロギ酸ェチル 11. 1mlを氷浴下にて滴下した。ー晚後、水 20mlを 滴下して固体を析出させた後、減圧濾過にて固体を分離し、水 20mlで洗浄を行つ た。減圧乾燥を実施して目的化合物の白色固体を 3. 97g得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 8.33 and 8. 19 (two s， 1H)， 7.98 and 7.96 (two bs， 1
3
H)， 7.65 and 7.57 (two dd， 1H， J=2.2, 8.4 Hz), 7.44 and 7.40 (two d， 1H， J=8.2 Hz), 4.59 and 4.47 (two s， 2H)， 4.56-4.49 (m， 2H)， 2.90 and 2.79 (two s， 3H)， 1.50- 1.43 (m， 3H) MS (ESI+): m/z 263 (MH+) and 285. 1 (M+Na)
(実施例 20) 6 ジメチルアミノー 2 エトキシ 3, 1—べンゾォキサジンー4 オン の合成
Figure imgf000066_0002
2 ァミノ一 5 ジメチルァミノ安息香酸 2· Ogに対し、ァセトニトリル 10ml、ピリジン 4. 49mlを加え、 20°Cとした。この溶液にクロロギ酸ェチル 3. 19mlをゆっくりと加え 、 1時間以上撹拌した。反応終了確認後、水 20mlを滴下しつつ固体を析出させ、 10 °Cに冷却した。減圧濾過にて析出固体を分離した後、水 20mlで洗浄を行い、 70°C で減圧乾燥を実施して目的物の黄色固体を 2. 35g得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO- d ): δ 7.31 (m， 2H)， 7. 12-7.07 (m， 1H)， 4.40 (q, 2H， J =7.1 Hz), 2.96 (s， 6H)， 1.35 (t， 3H， J=7.2 Hz)、 MS (ESI+): m/z 235.1 (M+H+) , 276.2 (M+MeCN) and 298.2(M+MeCN+Na)
(実施例 21) Να—(2，6 ジクロ口べンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 5— (N ホルミノレ — N メチルアミノメチノレ）キナゾリン一 2，4[1H，3H] ジオン一 3 ィル }— L フエ二 ノレァラニンイソプロピルエステルの合成
工程 1 Να—(2, 6—ジクロ口ベンゾィル）ー4 { 2 エトキシカルボニルアミノー 5— (Ν -ホノレミノレ Ν メチルアミノメチル）ベンゾィルアミノ } - L—フエ二ルァラニンイソ プロピルエステルの合成
Figure imgf000067_0001
2 アミノー 5 （Ν—ホルミル Ν メチルアミノメチル）安息香酸 2· Ogにァセトニト リル 10mlとピリジン 3. 9mlを加えてスラリーとし、 10°Cに冷却した。このスラリーにクロ ロギ酸ェチル 2. 76mlを 5分間かけて滴下し、その後 1時間撹拌した。 HPLCにて原 料の消失を確認した後、 2 プロパノール 1. 46mlを反応液に加え、未反応のクロ口 ギ酸ェチルを 25°Cで分解した。この反応液に 4 ァミノ Να— (2,6 ジクロロべンゾ ィル) L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル 3. 8 Ogを加えてー晚撹拌を行った 。続いて 2 プロパノール 30mlを滴下し、 10°Cで 3時間撹拌を行った。析出固体を 減圧濾過で分離し、 2 プロパノール 10mlで洗浄を行った後、 60°Cで 18時間減圧 乾燥し、 目的化合物の白色結晶性固体を 4. 35g得た。
:H-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 10.42 (s， 1Η)， 10.11 and 10.02 (two s， 1H)， 9.20
6
(d， 1H， J=7.9 Hz), 8.31 and 8.15 (two s， 1H)， 8.06 and 8.02 (two d， 1H， J=8.4 Hz), 7.72 and 7.66 (two d， 1H， J=1.7 Hz), 7.63-7.58 (m， 2H)， 7.49-7.35 (m， 4H)， 7.32-7 .26 (m， 2H)， 4.93 (septet, 1H， J=6.4 Hz), 4.73-4.65 (m， 1H)， 4.47 and 4.46 (two s， 2H)， 4.11 and 4.11 (two q, 2H， J=7.2 Hz), 3.10 (dd， 1H， J=14.1, 5.9 Hz), 2.96 (dd， 1H， J=9.2, 14.0 Hz), 2.86 and 2.67 (two s， 3H)， 1.22 and 1.21 (two t， 3H， J=7.2 Hz) ， 1.22 (3H， d， J=6.0 Hz), 1.17 (3H， d， J=6.4 Hz)、 MS (ESI+): m/z 657.1 (MH+), (ESI -): m/z 655.2
工程 2 Να— (2,6 ジクロロべンゾィノレ)一 4— { 1—メチノレ一 6— (N ホノレミノレ一 N— メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラ ニンイソプロピルエステルの合成
Figure imgf000068_0001
前述の工程 1で合成した Ν α—（2, 6—ジクロ口べンゾィル）ー4 { 2 エトキシカル ボニルァミノ一 5— (Ν ホノレミノレ Νーメチノレアミノメチノレ）ベンゾィルアミノ } L フ ェニルァラニンイソプロピルエステル 17. lgに Ν，Ν ジメチルホルムアミド 68ml、 2— プロパノール 6· 8ml、炭酸カリウム 7· 55gをそれぞれ加えた後、 p-トルエンスルホン 酸メチル 5. 89mlを加えて室温でー晚撹拌を行った。 HPLCにて反応終了確認後、 酢酸 6. 25mlを加えてタエンチし、水 84mlを滴下して固体を析出させた。減圧濾過 にて析出固体を分離し、水 82mlで析出固体の洗浄を行った後、減圧乾燥を実施し て目的化合物の白色結晶性固体を 15. 80g得た。得られた化合物の物性値は前述 した同化合物の合成実施に記載した物性値とほぼ一致した。
なお、本化合物は実施例 5の工程 3で示す方法によって脱ホルミル化を行い、 Να -(2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4— { 1—メチル 6— (Ν メチルアミノメチル）キナゾ リン 2，4[1Η，3Η] ジオン 3 ィル } Lーフェニルァラニンイソプロピルエステノレ •塩酸塩へと導くことができた。
(実施例 22) Να—(2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 1ーメチルー 6 ジメチルァミノ キナゾリン 2，4[1 Η， 3Η] ジオン 3 ィル } L フエ二ルァラニンメチルエステル の合成
工程 1 Να—(2, 6 ジクロ口ベンゾィル）ー4 { 2 エトキシカルボニルアミノー 5— ジメチルァミノベンゾィルアミノ } L フエ二ルァラニンメチルエステルの合成
Figure imgf000069_0001
2 アミノー 5 ジメチノレアミノ安息、香酸 1. 96gにァセトニトリノレ 12mlとピリジン 5. 2 9mlを加えて懸濁液とし、 4°Cに冷却した。この懸濁液にクロロギ酸ェチル 4. 17mlを 5分間かけて滴下し、 25°Cで 1時間撹拌した。 HPLCにて原料消失確認後、エタノー ル 0. 7mlを加えて余剰のクロ口ギ酸ェチルを分解し、 1時間さらに撹拌を行った。こ の反応液に 4—アミノー Να (2,6 ジクロロべンゾィル) - L—フエ二ルァラニンメチ ルエステノレ 4. 0g、 N，N ジメチルホルムアミド 12mを加えてー晚撹拌を行った。続い てメタノール 48mlを滴下し、 10°Cでー晚撹拌を行い、減圧濾過により析出固体を分 離した。メタノール 8mlで洗浄を行った後、 70°Cで 5時間減圧乾燥を行い、標記化合 物を淡黄色固体として 5. 50g得た。
:H-NMR (400MHz, DMSO-d ): δ 10.29 (s， 1Η)， 9.42 (bs， 1Η)， 9.24 (d， 1Η， J=7.9
6
Hz), 7.73 (bs， 1H)， 7.62 (d， 2H， J=8.4 Hz), 7.48—7.44 (m， 2H)， 7.41 (dd， 1H， J=9.5, 6.2 Hz), 7.27 (d， 2H， J=8.4 Hz), 7.01 (d， 1H， J=2.7 Hz), 6.93 (dd， 1H， J=9.1, 2.9 H z)， 4.71 (ddd, 1H， J=9.2, 8.1, 5.7 Hz), 4.05 (q, 2H， J=7.0 Hz), 3.66 (s， 3H)， 3.10 (d d， 1H， J=14.0, 5.6 Hz), 2.96 (dd， 1H， J=14.0, 9.2 Hz), 2.93 (s， 6H)， 1.18 (t， 3H， J=7 .2 Hz)、 MS (ESI+): m/z 601.2 (MH+) and 623.2 (M+Na), (ESI—): m/z 599.1 (M_H— ) 工程 2 Να—(2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 6 ジメチルアミノー 1 メチルキナゾ リンー2，4[1¾3 —ジオン 3 ィル } Lーフェニルァラニンメチルエステルの合 成
Figure imgf000070_0001
前述の工程 1で得られた N "—（2, 6—ジクロ口べンゾィル） 4 { 2—エトキシカル ボニルァミノ一 5 -ジメチルァミノベンゾィルアミノ } - L—フエ二ルァラニンメチルエス テル 2. Ogに対し、 N，N ジメチルホルムアミド 16ml、メタノール 0. 8ml、炭酸カリウム 0. 91gをそれぞれ加えて 25°Cにてー晚撹拌を行った。この反応液に p トルエンス ルホン酸メチノレ 0· 75mlを加え、 25〜40°Cにてアルキル化反応を行った。 HPLCに て原料の消失を確認した後、酢酸 0. 75mlを加えてタエンチし、水 16mlを滴下して 固体を析出させた。さらに N，N ジメチルホルムアミド /水 = 1/1の混合液 8mlを加え て 25°Cで撹拌を行った後、減圧濾過により析出固体を分離し、水 8mlで洗浄を行つ た。その後、 70°Cで 4時間減圧乾燥を実施して目的化合物の淡黄色固体を 1. 77g 得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ): δ 9.28 (d， 1Η， J=8.1 Hz), 7.48—7.36 (m， 6H)， 7.31
6
(dd， 1H， J=3.0, 9.0 Hz), 7.24 (d， 1H， J=3.0 Hz), 7.20-7.15 (m， 2H)， 4.81 (ddd, 1H， J=10.2, 8.1, 4.8 Hz), 3.69 (s， 3H)， 3.49 (s， 3H)， 3.22 (dd， 1H， J=14.1, 4.8 Hz), 3.0
2 (dd， 1H， J=14.2, 10.5 Hz), 2.94 (s， 6H)、 MS (ESI+): m/z 569.2 (MH+) and 591.1 (
M+Na), (ESI—): m/z 567.2 (M_H— )

Claims

請求の範囲
以下の工程 (a)、（b)及び (c)を含む、式（1)で表されるキナゾリンジオン環を有するフ ェニルァラニン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の製造方法。
Figure imgf000071_0001
〔式中、
R1は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいずれ かを表し、
R2は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、
R3は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換さ れたアルキル基、又はアミノ基で置換されたアルキル基の!/、ずれかを表し、
R4は、水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表す
。〕
(a)式（2)で表されるァシルフェニルァラニン誘導体又はその化学的に許容しうる塩
Figure imgf000071_0002
〔式中、 R1及び R2は上記で定義した通りである。〕
カルボニル基導入試薬及び式 (3)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的 に許容しうる塩を反応させることにより、
Figure imgf000071_0003
〔式中、 R3 'は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよい モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で 置換されたアルキル基のいずれかを表す。〕
式 (4)で表されるカルボキシ非対称ゥレア誘導体又はその化学的に許容しうる塩を得 る工程と、
Figure imgf000072_0001
〔式中、 Rl、 R2、及び R3'は上記で定義したとおりである。〕
(b)このカルボキシ非対称ゥレア誘導体 (4)をカルボキシル基活性化剤の存在下で 式 (5)で表されるキナゾリンジオン体又はその医薬的に許容しうる塩へと導く工程、
Figure imgf000072_0002
〔式中、 R1〜R3'は上記で定義した通りである。〕
(c)所望により、式 (5)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子に 結合している水素原子を N—アルキル化剤によって N-アルキル置換する工程、及び R3'が保護されている場合には脱保護する工程。
[2] 式（1)中、 R3がメチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基 、ジェチルァミノメチル基のいずれかであり、かつ、
式（3)〜（5)中、 R3 '力 保護基を有するメチルァミノ基で置換されたメチル基、保護 基を有するェチルァミノ基で置換されたメチル基、ジメチルァミノメチル基、ジェチノレ アミノメチル基のいずれかである請求項 1記載の製造方法。
[3] 式 (1)〜（5)中、
R1力 S2, 6—ジクロロフエ二ノレ基、 2—クロ口一 6—メチノレフエ二ノレ基、 2—クロ口一 6 —フルオロフェニル基、 2, 6—ジフルオロフェニル基、 2—フルォロ一 6—メチルフエ 二ノレ基の!/ヽずれかであり、 R4力 Sメチル基、ェチル基のいずれかを表し、
フエ二ルァラニンのベンゼン環上の置換基の置換位置がパラ位である、 請求項 1又は 2記載の製造方法。
[4] カルボニル基導入試薬力 S、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール、 1 , 1 ' カルボニル ジトリァゾール、又はクロロギ酸エステルのいずれかである請求項 1〜3のいずれか 1 項記載の製造方法。
[5] カルボキシル基活性化剤力 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エステ ノレ、アルキルスルホン酸クロライド、 Ν,Ν'ージシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 又は 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドのいずれかである 請求項；!〜 4のいずれか 1項記載の製造方法。
[6] N アルキル化剤力 S、 p—トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、ヨウ 化メチル、臭化メチル、又は塩化メチルのいずれかである請求項 1〜5のいずれか 1 項記載の製造方法。
[7] 式（2)で表される化合物を先にカルボニル導入試薬と反応させた後に、次いで式（ 3)で表される化合物を反応させることを含む、請求項;!〜 6のいずれか 1項記載の製 造方法。
[8] 式 (4)で表される化合物を単離せずに次工程を行うことを含む、請求項;!〜 7のい ずれか 1項記載の製造方法。
[9] 式（2)の R1が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R2がイソプロピル基である式（2)の化合物 に、カルボニル基導入試薬である 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールと、 R3'が N ホ ノレミル— N-メチルァミノメチル基である式（3)の化合物を反応させ、式（4)で R1が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R2がイソプロピル基、 R3'が N ホルミル N-メチルアミノメチ ル基で表される 2— (3 - {4 - [2 (S) 2—（2, 6 ジクロ口べンゾィルァミノ） 2 ィ ソプロポキシカルボニルェチル]フエ二ル}ウレイド） 5—（N—ホルミノレー N メチル アミノメチル)安息香酸を得て、これにカルボキシル基活性化剤である 1 , 1 ' カルボ ニルジイミダゾールを反応させて式（5)で R1が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R2がイソプ 口ピル基、 R3'が N—ホルミル N-メチルァミノメチル基で表される Ν α —（2，6 ジクロ 口ベンゾィル )ー4 { 6—（Ν—ホルミノレー Ν メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1Η ，3H]—ジオンー3—ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステルに変換し、次 いで p—トルエンスルホン酸メチルを用いて N—アルキル化を行ない、 Ν α —（2，6— ジクロロべンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6—（Ν—ホルミノレー Ν メチルアミノメチル） キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロピルェ ステルへと変換し、塩化水素によりホルミル基の脱保護を行って式（1)で R1が 2, 6 - ジクロロフェニル基、 R2がイソプロピル基、 R3が N-メチルァミノメチル基、 R4がメチル 基で表される Ν α —（2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 1ーメチルー 6—(N メチルァ ミノメチル）キナゾリン一 2，4[1H，3H] ジオン一 3 ィル }— L フエ二ルァラニンイソ プロピルエステル又はその塩酸塩を得る請求項 1項記載の製造方法。
式 (3-1)で表される化合物又はその化学的に許容しうる塩
Figure imgf000074_0001
〔式中、 R3"は、 N—アルキル—N—ホルミノレーアミノアルキル基、 N—アルキル アルキルカルボニル アミノアルキル基、 N ァノレキノレ N アルコキシカルボ ルーアミノアルキル基のいずれかを表す。〕
下記式からなるグループから選ばれる化合物又はその化学的に許容されうる塩。
[化 1]
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0004
以下の工程 (a)、（b)、（c)及び (d)を含む、式（1-2)で表されるキナゾリンジオン環を有 するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の製造方法。
Figure imgf000075_0005
〔式中、
R21は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいず れかを表し、
R22は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、
R23は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アミノ基、水素原子、ハロゲン原 子、ァノレキノレ基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ 基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又はァ ミノ基で置換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニノレ 基で置換されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチ ォ基、ァリールチオ基のいずれかを表し、
R24は水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表す 。〕
(a)式（2-2)で表されるァシルフヱ二ルァラニン誘導体又はその化学的に許容しうる 塩に、
Figure imgf000076_0001
〔式中、 R21及び R22は上記で定義した通りである。〕
イソシアナート変換反応を経て、カルボキシル基をイソシァニル基に変換する工程、 (b)得られた式 (3-2)の化合物又はその化学的に許容しうる塩に、
Figure imgf000076_0002
〔式中、 R21及び R22は上記で定義した通りである。〕
式 (4-2)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しうる塩を反応させ る工程、
Figure imgf000076_0003
〔式中、 R23 'は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、保護基を有してもよいァ ミノ基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ 基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよいモ ノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で置 換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニル基で置換 されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基のいずれかを表し、 R25は、水素原子、又は、置換基を有してもよいアル キル基を表す。〕
(c)得られた非対称ゥレア誘導体（5-2)又はその化学的に許容しうる塩を
Figure imgf000077_0001
〔式中、 R21、 R22、 R23 '及び R25は上記で定義した通りである。〕
R25が水素原子の場合はカルボキシル基活性化剤の存在下で、
R25がアルキル基の場合は塩基の存在下で、
式 (6-2)で表されるキナゾリンジオン体又はその化学的に許容しうる塩へと導く工程、
Figure imgf000077_0002
〔式中、 R21〜R23'は上記で定義した通りである。〕
(d)所望により、式 (6-2)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子 に結合している水素原子を N—アルキル化剤によって N-アルキル置換する工程、及 び R23'が保護されている場合には脱保護する工程。
式（1— 2)中、 R23がジメチルァミノ基、又はメチルァミノメチル基のいずれかであり 、力、つ、 式（4 2)〜（6— 2)中、 R23'が N ホノレミノレ Nーメチルァミノメチル基、 N （t ブ トキシカルボニル） N メチルァミノメチル基、 N ァセチルー N メチルァミノメチル 基、又はジメチルァミノ基のいずれかである請求項 12記載の製造方法。
[14] イソシアナート変換反応力 ジフエニルリン酸アジドを反応させる方法、又は、カル ボキシル基を酸クロライドに変換し続いてアジ化ナトリウムを反応させる方法である請 求項 12又は 13記載の製造方法。
[15] 式（4 2)、式（5— 2)中、 R25が水素原子を表し、
カルボキシル基活性化剤力 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エステ ノレ、アルキルスルホン酸クロライド、 Ν,Ν'ージシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 又は 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドのいずれかである 請求項 12〜； 14のいずれか 1項記載の製造方法。
[16] 式（4 2)、式（5— 2)中、 R25がアルキル基を表し、
塩基が炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドである請求項 12〜； 14のいずれか 1項記 載の製造方法。
[17] N アルキル化剤力 S、 p—トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、ヨウ 化メチル、臭化メチル、又は塩化メチルのいずれかである請求項 12〜； 16のいずれか 1項記載の製造方法。
[18] 式（3— 2)及び/又は式（5— 2)で表される化合物を単離せずに、連続して反応を 行うことを含む、請求項 12〜； 17のいずれ力、 1項記載の製造方法。
[19] 式（3— 2)の R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がイソプロピル基である式（3— 2 )の化合物に、 R23'が N ホルミル N メチルァミノメチル基、 R25が水素原子である 式（4 2)の化合物を反応させ、式（5— 2)で R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22 がイソプロピル基、 R23'が N ホルミル N-メチルァミノメチル基、 R25が水素原子で 表される 2— (3 - {4 - [2 (S) - 2 - (2, 6 ジクロ口べンゾィルァミノ）ー2 イソプロ ポキシカルボ二ルェチノレ]フエ二ノレ }ウレイド） 5—（N—ホルミノレー N メチルアミノメ チル)安息香酸を得て、これにカルボキシル基活性化剤である 1 , 1 ' カルボニルジ イミダゾールを反応させて式（6— 2)で R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がイソプ ロピノレ基、 R23'が N—ホルミノレー N-メチルァミノメチル基で表される Ν α —（2，6 ジク ロロべンゾィノレ) 4— { 6— (N ホノレミノレ N メチノレアミノメチノレ）キナゾリン一 2，4[ 1 H， 3H]—ジオン 3—ィル } L フェニルァラニンイソプロピルエステルに変換し、 次!/、で p -トルエンスルホン酸メチルを用レ、て N -アルキル化して N α (2， 6 ジクロ 口べンゾィル) 4— { 1—メチノレ一 6— (Ν ホノレミノレ Ν メチノレアミノメチノレ）キナゾ リンー2，4[1¾3 —ジオン 3 ィル } L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル へと変換し、塩酸酸性条件下でホルミル基の脱保護を行って、式（1 2)で R21が 2, 6—ジクロロフェニル基、 R22がイソプロピル基、 R23力 メチルァミノメチル基、 R24が メチル基で表される Ν α —（2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 1ーメチルー 6—(Ν メ チルアミノメチル）キナゾリンー2，4[1¾3 —ジオン 3 ィル } L フエ二ルァラ ニンイソプロピルエステル又はその塩酸塩を得る請求項 12記載の製造方法。
[20] 式（3— 2)の R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22力 Sメチル基である式（3— 2)の化 合物に、 R23'がジメチルァミノ基、 R25がメチル基である式 (4 2)の化合物を反応さ せ、式（5— 2)で R21が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R22がメチル基、 R23'がジメチルァ ミノ基、 R25がメチル基で表される 2— (3- {4- [2 (S) 2—（2, 6 ジクロ口べンゾィ ルァミノ） 2 メチルカルボ二ルェチノレ]フエ二ル}ウレイド）一 5 (ジメチルァミノ）安 息香酸メチルエステルを得て、これに炭酸カリウムを反応させて式（6— 2)で R21が 2 ， 6—ジクロロフェニル基、 R22がメチル基、 R23がジメチルァミノ基で表される Ν α —（ 2,6 ジクロ口ベンゾィル )ー4 { 6—ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジォ ン一 3—ィル } - L—フエ二ルァラニンメチルエステルに変換し、次!/、で ρ -トルエンス ルホン酸メチルを用いて Ν アルキル化して式（1— 2)で R21が 2 , 6 ジクロロフエ二 ル基、 R22がメチル基、 R23がジメチルァミノ基、 R24がメチル基で表される Ν α (2,6 ージクロ口べンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η ]ージオン 3—ィル }—L—フエ二ルァラニンメチルエステルを得る請求項 12記載の 製造方法。
[21] 以下の工程 (a)、（b)、及び (c)を含む、式（1 3)で表されるキナゾリンジオン環を有 するフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容されうる塩の製造方法。
Figure imgf000080_0001
〔式中、
R31は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいず れかを表し、
R32は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、
R33は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アミノ基、水素原子、ハロゲン原 子、ァノレキノレ基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ 基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又はァ ミノ基で置換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニノレ 基で置換されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチ ォ基、ァリールチオ基のいずれかを表し、
R34は、水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表 す。〕
(a)式 (2-3)で表されるイサト酸無水物誘導体又はその化学的に許容されうる塩に、
Figure imgf000080_0002
〔式中、 R33 'は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、保護基を有してもよいァ ミノ基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ 基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよいモ ノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で置 換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニル基で置換 されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基のいずれかを表す。〕
式（3-3)で表されるァシルフェニルァラニン誘導体又はその化学的に許容しうる塩 を反応させる工程、
Figure imgf000081_0001
〔式中、 R31及び R32は上記で定義した通りである。〕
(b)得られたアミド誘導体 (4-3)を
Hつ N
Figure imgf000081_0002
〔式中、 R31、 R32、及び R33 'は上記で定義したとおりである。〕
カルボニル基導入試薬と反応させて、式 (5-3)で表されるキナゾリンジオン体へと導く 工程、
Figure imgf000081_0003
〔式中、 R31〜R33'は上記で定義した通りである。〕
(c)所望により、式 (5-3)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子 に結合している水素原子を N—アルキル化剤によって N-アルキル置換する工程、及 び R33'が保護されている場合には脱保護する工程。
式 (6-3)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容されうる塩を、
Figure imgf000081_0004
〔式中、 R33 'は、上記で定義した通りである。〕
カルボニル基導入試薬と反応させることを含む方法により得られた、
式 (2-3)で表されるイサト酸無水物誘導体又はその化学的に許容しうる塩を用いる請 求項 21記載の製造方法。
[23] 式（1— 3)中、 R33がメチルァミノメチル基、又はジメチルァミノ基のいずれかであり 、かつ、式（2— 3)、 (4— 3)、 (5— 3)中、 R33'が N ホルミル一 N メチルアミノメチ ル基、 N— (t—ブトキシカルボニル） N メチルァミノメチル基、 N ァセチルー N— メチルァミノメチル基、又はジメチルァミノ基のいずれかである請求項 21記載の製造 方法。
[24] カルボニル基導入試薬力 S、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール、 1 , 1 ' カルボニル トリァゾール又はクロロギ酸エステルのいずれかである請求項 2；!〜 23のいずれか 1 項記載の製造方法。
[25] N アルキル化剤力 S、 p—トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、ヨウ 化メチル、臭化メチル、又は塩化メチルのいずれかである請求項 2；!〜 24のいずれか 1項記載の製造方法。
[26] 式 (4 3)で表される化合物を単離せずに、連続して反応を行うことを含む、請求 項 2；!〜 25のいずれか 1項記載の製造方法。
[27] 式（3— 3)の R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピル基である式（3— 3 )の化合物に、 R33'が N ホルミル N-メチルァミノメチル基である式（2— 3)の化合 物を反応させ、式（4— 3)で R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピル基、 R33'が N ホノレミノレ N-メチルァミノメチル基で表される 4 { 2 アミノー 5 （N ホ ノレミノレー N メチルアミノメチル）ベンゾィルアミ (2, 6 ジクロロべンゾィ ノレ） L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステルを得て、これにカルボキシル基導入 試薬である 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールを反応させて式（5— 3)で R31が 2, 6 - ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピル基、 R33'が Ν—ホルミル Ν-メチルアミノメチ ル基で表される N a - (2, 6 -ジクロロべンゾィル) 4— { 6— (N ホノレミノレ N メチ ノレアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1H，3H] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニン イソプロピルエステルに変換し、次いで p—トルエンスルホン酸メチルを用いて N ァ ノレキル化して N a - (2,6 -ジクロロべンゾィノレ) 4 { 1—メチル 6— (N ホノレミノレ — N メチルアミノメチノレ）キナゾリン一 2，4[1H，3H] ジオン一 3 ィル }— L フエ二 ルァラニンイソプロピルエステルへと変換し、塩化水素でホルミル基の脱保護を行つ て式（1— 3)で R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がイソプロピル基、 R33が N-メチ ルアミノメチノレ基、 R34力 Sメチル基で表される Ν α —（2，6 ジクロ口ベンゾィル )ー4一 { 1ーメチルー 6 （Ν メチルアミノメチル）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィ ル } L フエ二ルァラニンイソプロピルエステル又はその塩酸塩を得る請求項 21記 載の製造方法。
式（3— 3)の R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がメチル基である式（3— 3)の化 合物に、 R33'がジメチルァミノ基である式（2— 3)の化合物を反応させ、式 (4 3)で R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32がメチル基、 R33'がジメチルァミノ基で表される 4— { 2 アミノー 5 ジメチルァミノベンゾィルアミ }—Ν α— (2, 6 ジクロロべンゾ ィル）—L—フエ二ルァラニンメチルエステルを得て、これにカルボキシル基導入試薬 である 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールを反応させて式（5— 3)で R31が 2, 6 ジク ロロフェニル基、 R32力 Sメチル基、 R33'がジメチルァミノ基で表される Ν α (2,6 ジク ロロベンゾィル )ー4 { 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィ ル} L フエ二ルァラニンメチルエステルに変換し、次いで ρ トルエンスルホン酸メ チルを用いて Ν—アルキル化して式（1— 3)で R31が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R32 力 Sメチル基、 R33がジチルァミノ基、 R34がメチル基で表される Ν α (2,6 ジクロ口 ベンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオン 3 ィル } L—フエ二ルァラニンメチルエステルを得る請求項 21記載の製造方法 以下の工程 (a)、（b)、及び (c)を含む、式（1-4)で表されるキナゾリンジオン環を有す るフエ二ルァラニン誘導体又はその医薬的に許容されうる塩の製造方法。
Figure imgf000083_0001
〔式中、
R41は、置換基を有してもよいフエニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいず れかを表し、 R42は、置換基を有してもよいアルキル基を表し、
R43は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アミノ基、水素原子、ハロゲン原 子、ァノレキノレ基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ 基で置換されたアルキル基、モノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又はァ ミノ基で置換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニノレ 基で置換されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチ ォ基、ァリールチオ基のいずれかを表し、
R44は、水素原子、アルキル基、置換基を有してもよいべンジル基のいずれかを表 す。〕
(a)式 (2-4)で表されるベンゾォキサジン誘導体に、
Figure imgf000084_0001
〔式中、 R43 'は、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、保護基を有してもよいァ ミノ基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、パーフルォロアルキル基、アルコキシ 基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、保護基を有してもよいモ ノアルキルアミノ基で置換されたアルキル基、又は保護基を有してもょレ、ァミノ基で置 換されたアルキル基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルキニル基で置換 されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基のいずれかを表し、 R45はアルキル基又は置換基を有しても良いフエ二 ル基を表す。〕
式（3-4)で表されるァシルフヱ二ルァラニン誘導体又はその化学的に許容されうる塩 を反応させる工程、
Figure imgf000084_0002
〔式中、 R41及び R42は上記で定義した通りである。〕
(b)得られたアミドカルバメート誘導体 (4-4)又はその化学的に許容しうる塩を
Figure imgf000085_0001
〔式中、 R41、 R42、 R43'及び R45は上記で定義したとおりである。〕
塩基の存在下で式 (5-4)で表されるキナゾリンジオン体へと導く工程、
Figure imgf000085_0002
〔式中、 R41〜R43'は上記で定義した通りである。〕
(c)所望により、式 (5-4)中のキナゾリンジオン体のキナゾリンジオン環中の窒素原子 に結合している水素原子を N アルキル化剤によって N-アルキル置換する工程、及 び R43'が保護されている場合には脱保護する工程。
[30] 式 ½_4)で表されるアントラニル酸誘導体又はその化学的に許容しうる塩を、
Figure imgf000085_0003
〔式中、 R43 'は、上記で定義した通りである。〕
ハロギ酸アルキル又は置換基を有してもよいハロギ酸フエニルと反応させることを含 む方法により得られた式 (2-4)で表されるベンゾォキサジン誘導体を用いる、請求項 29記載の製造方法。
[31] 式（1—4)中、 R43がメチルァミノメチル基、ジメチルァミノ基のいずれかであり、力、 つ、式（2— 4)、 （4— 4)、 （5— 4)中、 R43'が N—ホルミノレー N-メチルァミノメチル基、 N - (t—ブトキシカルボニル） N-メチルァミノメチル基、 N ァセチルー N-メチルァ ミノメチル基、又はジメチルァミノ基の!/、ずれかである請求項 29又は 30記載の製造 方法。 [32] 塩基が炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドである請求項 29〜31のいずれか 1項記 載の製造方法。
[33] N アルキル化剤力 S、 p—トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、ヨウ 化メチル、臭化メチル、又は塩化メチルのいずれかである請求項 29〜32のいずれか 1項記載の製造方法。
[34] 式 (4 4)及び/又は式（5— 4)で表される化合物を単離せずに、連続して反応を 行うことを含む、請求項 29〜33のいずれ力、 1項記載の製造方法。
[35] 式（3— 4)の R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がイソプロピル基である式（3— 4 )の化合物に、 R43'が N ホルミル N-メチルァミノメチル基、 R45がェチルである式（ 2— 4)の化合物を反応させ、式（4 4)で R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がィ ソプロピル基、 R43'が N ホルミル N-メチルァミノメチル基、 R45がェチルで表され る Ν α （2, 6 ジクロ口べンゾィル）ー4 { 2 エトキシカルボニルアミノー 5 (Ν- ホノレミノレ Ν メチルアミノメチル）ベンゾィルアミノ } - L—フエ二ルァラニンイソプロピ ルエステルを得て、これに炭酸カリウムを反応させて式（5— 4)で R41が 2, 6 ジクロ 口フエニル基、 R42がイソプロピル基、 R43'が Ν ホルミル Ν-メチルァミノメチル基で 表される Ν α （2， 6 ジクロロべンゾィル) 4 { 6 （Ν ホノレミノレ Νーメチルァミノ メチノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンイソプ 口ピルエステルに変換し、次!/、で p トルエンスルホン酸メチルを用レ、て N アルキノレ 化して Ν α— (2,6 ジクロロべンゾィノレ) 4— { 1—メチノレ一 6— (Ν ホノレミノレ Ν— メチルアミノメチノレ）キナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジオンー3 ィル }—L—フエ二ルァラ ニンイソプロピルエステルへと変換し、塩化水素によりホルミル基の脱保護を行って R 41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がイソプロピル基、 R43力 メチルアミノメチル基 、 R44力 Sメチル基で表される Ν α （2,6 ジクロ口べンゾィル) 4 { 1ーメチルー 6 — (Ν メチルアミノメチル）キナゾリン一 2，4[1Η，3Η] ジオン一 3 ィル }— L フエ 二ルァラニンイソプロピルエステル又はその塩酸塩を得る請求項 29記載の製造方法
〇
[36] 式（3— 4)の R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42力 Sメチル基である式（3— 4)の化 合物に、 R43'がジメチルァミノ基、 R45がェチルである式（2— 4)の化合物を反応させ 、式（4— 4)で R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42がメチル基、 R43'がジメチルアミ ノ基、 R45がェチルで表される Ν α—（2, 6—ジクロ口べンゾィル）ー4 { 2 エトキシ カルボニルアミノー 5—ジメチルァミノベンゾィルアミノ } L フエ二ルァラニンメチル エステルを得て、これに炭酸カリウムを反応させて式（5— 4)で R41が 2, 6 ジクロ口 フエニル基、 R42がメチル基、 R43'がジメチルァミノ基で表される Ν α—（2，6 ジクロ口 ベンゾィル) 4 { 6 ジメチルアミノキナゾリンー2，4[1¾3 —ジオン 3 イノレ } L フエ二ルァラニンメチルエステルに変換し、次!/、で ρ トルエンスルホン酸メチ ルを用いて Ν アルキル化して式（1—4)で R41が 2, 6 ジクロロフェニル基、 R42力 S メチル基、 R43がジメチルァミノメチル基、 R44がメチル基で表される Ν α—(2，6 ジク ロロべンゾィノレ )ー4 { 1ーメチルー 6 ジメチルァミノキナゾリン 2，4[1Η，3Η] ジ オンー3 ィル }—L—フエ二ルァラニンメチルエステルを得る請求項 29記載の製造 方法。
下記式からなるグループから選ばれる化合物又はその化学的に許容しうる塩。
[化 2]
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
[化 3]
Figure imgf000089_0001
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