WO2007032263A1

WO2007032263A1 - 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法

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Publication number: WO2007032263A1
Application number: PCT/JP2006/317823
Authority: WO
Inventors: Shigeto Negi; Mamoru Miyazawa
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2005-09-13
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2007-03-22
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Abstract

　本発明は、水溶性プロドラッグの製造のために有用なクロロメチルフォスフェイト誘導体の製造方法であって、作業性、操作性及び省エネルギー性の観点から優れる製造方法等を提供することである。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物に、三級アミンを添加する工程を含む、【化１】 (式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６－Ｃ１４アリールＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)、前記式（Ｉ）で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法を提供する。

Description

安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、水溶性プロドラッグを製造するためのクロロメチルフォスフェイト誘導体に係り、より詳細には、三級ァミンとクロロメチルフォスフェイト誘導体とを含む、保存安定性の改善された組成物及びその製造方法、並びにクロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化方法に関する。

背景技術

[0002] 水溶性プロドラッグの一例として、下記式にて表される化合物が知られて、る（たとえば、特許文献 1参照)。この化合物は、重篤な全身的真菌感染の治療に有用な水溶性ァゾール化合物である。

[0003] [化 1]

[0004] また、この水溶性ァゾール化合物は、下記スキームにて製造可能であることも知られて、る (前述の特許文献 1参照)。

[0005] [化 2]

上記スキームにも例示されて、るように、水溶性プロドラッグを製造するために、クロロメチルフォスフェイト類 (上記スキームの Yに相当）と、水酸基を有する活性薬物（上記スキームの Xに相当）とを反応させることが必要である。ここで、用語「プロドラッグ」とは、ある薬物の誘導体であって、生体内で元の薬物に戻るものをいう。なお、薬物の有用性は、その水溶性の程度により限定されるため、ある活性薬物の水溶性プロドラッグ化は、しばしば、研究 '開発の対象となることがある。

[0007] しかし、上記反応スキームに従って水溶性ァゾールイ匕合物を製造する場合、（1)クロロメチルフォスフェイト（γ)の原料である化合物、テトラプチルアンモ-ゥムジ tert ブチルフォスフェイトの安定的供給に不安があること、 (2)高い毒性を有するクロ口ョードメタンを利用することから、特に、水溶性ァゾール化合物の工業的製造に困難性が生じることが予想される。

[0008] 他方、クロロメチルフォスフェイト誘導体 (Y)の別の製造法も知られて、る（たとえば、非特許文献 1参照)。この非特許文献 1では、原料として、ジアルキル又はジベンジルフォスフェイトとクロロメチルクロ口フォスフェートとを用い、相間移動触媒の存在下、水一クロロメタン混合溶媒中にて、ジアルキル又はジベンジルクロロメチルフォスフエイト誘導体が製造できることが開示されている。

[0009] し力しながら、非特許文献 1の製造法では、ハロゲン系溶媒を必ず用いるため、その工業化を図るためには、環境への負荷が大きぐ廃液処理の煩雑さも伴う。そのため、非特許文献 1に開示された製造法では、作業性、操作性及び省エネルギー性の観点から優れた製造法とは、えず、クロロメチルフォスフェイト誘導体の工業的製造法としては現実的ではな!/、。

特許文献 1：特表 2004— 518640号

非特許文献 l :Antti Mantyla et al., Tetrahedron Letters 43 (2002) 3793-3794 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0010] 本発明の課題は、水溶性プロドラッグの製造のために有用なクロロメチルフォスフエイト誘導体に関し、毒性の高い試薬を使用せず、作業性、操作性及び省エネルギー性に優れる、クロロメチルフォスフェイト誘導体の製造方法等を提供することである。課題を解決するための手段

[0011] そこで、本発明者らは、上記事情に鑑み、クロロメチルフォスフェイト誘導体の製造法を鋭意検討した結果、作業性等に優れる製造方法を確立するとともに、実は、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体が不安定であることを発見し、そのクロロメチルフォスフエイトを安定化させる知見を得て、本発明を完成するに至った。

[0012] すなわち、本発明の第一の態様では、

(A)下記式 (I)で表される化合物と、

[0013] [化 3]

(式中、 R1及び R2は、同一または相異なって、 C1 C6アルキル基、 C2— C6アルケ-ル基又は置換基を有してもょ、C6 - C 14ァリール C 1 - C6アルキル基を示し、 R1と R2とは一緒になつて環を形成してもよい。 )

(B)三級ァミンと、

を含む組成物を提供する。

[0014] 本発明に係る組成物の好ま、態様では、前記三級アミンは、トリアルキルアミン又は N アルキルモルフォリンであり、より好ましい態様では、前記三級アミンは、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン又は N メチルモルフォリンである。

[0015] また、本発明に係る組成物の好ま、態様では、前記式 (I)で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも 5mol%含有する。

[0016] さらに、本発明に係る組成物の好ましい態様では、前記 R1及び R2は、同一又は相異なって、 n ブチル基、 iso ブチル基、 tert ブチル基、ビュル基、ァリル基又は置換基を有してもよいべンジル基であり、より好ましい態様では、前記 R1及び R2は、同一又は相異なって、 tert ブチル基、ァリル基又はべンジル基である。

[0017] 本発明の第二の態様では、下記式 (I)で表される化合物に、三級アミンを添加する工程を含む、

[0018] [化 4]

(式中、 Rl及び R2は、同一又は相異なって、 C1 C6アルキル基、 C2— C6アルケ -ル基又は置換基を有してもよい C6— C14ァリール CI— C6アルキル基を示し、 R1 と R2とは一緒になつて環を形成してもよい。 )

前記式 (I)で表される化合物と前記三級ァミンとを含む組成物の製造方法を提供する。

[0019] 本発明に係る製造方法の好ま、態様によれば、前記式 (I)で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも 5mol%添加する。

[0020] また、本発明に係る製造方法の好ま、態様によれば、前記式 (I)で表される化合物は、（i)パラフオルムアルデヒドとクロロスルフォン酸を、塩化チォ -ル共存下で反応させて、クロロメチルクロロスルフォネートを得、（ii)相間移動触媒及び塩基を含む溶媒中にて、下記式 (Π)で表される化合物と、

[0021] [化 5]

(式中、 R1及び R2は、同一又は相異なって、 C1 C6アルキル基、 C2— C6アルケ -ル基又は置換基を有してもよい C6— C14ァリール CI— C6アルキル基を示し、 R1 と R2とは一緒になつて環を形成してもよぐ Mは、水素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。 )

前記クロロメチルクロロスルフォネートと反応させることにより得られる。

[0022] さらに、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記溶媒は、エーテル系溶媒であり、より好ましい態様では、前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルェ一テル又は tert ブチルメチルエーテルである。 [0023] またさらに、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記相間移動触媒は、硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥムであり、前記塩基は、リン酸水素二カリウム又は炭酸水素ナトリウムである。

[0024] さらにまた、本発明に係る製造方法の好ま U、態様によれば、前記三級アミンは、トリアルキルアミン又は N アルキルモルフォリンであり、より好ましい態様では、前記三級アミンは、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン又は N—メチルモルフォリンである。

[0025] くわえて、本発明に係る製造方法の好ましい態様によれば、前記 R1及び R2は、同一又は相異なって、 n ブチル基、 iso ブチル基、 tert ブチル基、ビニル基、ァリル基または置換基を有してもよいべンジル基であり、より好ましい態様では、前記 R1 及び R2は、同一又は相異なって、 tert ブチル基、ァリル基又はべンジル基である。

[0026] 本発明の第三の態様によれば、

下記式 (I)で表される化合物に、

[0027] [化 6]

(式中、 R1及び R2は、同一又は相異なって、 C1 C6アルキル基、 C2— C6アルケ -ル基又は置換基を有してもよい C6— C14ァリール CI— C6アルキル基を示し、 R1 と R2とは一緒になつて環を形成してもよい。 )

三級アミンを添加する工程を含む、前記式 (I)で表される化合物の安定ィ匕方法を提供する。

[0028] 本発明に係る安定化方法の好まヽ態様では、前記式 (I)で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも 5mol%添加する。

[0029] また、本発明に係る安定化方法の好ま、態様によれば、前記三級アミンは、トリアルキルアミン又は N アルキルモルフォリンであり、より好ましい態様では、前記三級アミンは、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン又は N—メチルモルフォリンである。

[0030] さらに、本発明に係る安定ィ匕方法の好ましい態様によれば、前記 R1及び R2は、同一又は相異なって、 n—ブチル基、 iso—ブチル基、 tert—ブチル基、ビニル基、ァリル基又は置換基を有してもよいべンジル基であり、より好ましい態様では、前記 R1及び R2は、同一又は相異なって、 tert—ブチル基、ァリル基又はべンジル基である。発明の効果

[0031] 本発明に係る製造方法によれば、毒性の高い試薬やハロゲン系溶媒を使用することなぐ作業性や操作性、省エネルギーの観点カゝら優れた方法でクロロメチルフォスフェイト誘導体を製造することができるため、工業的に有用な製造方法である。また、本発明によれば、水溶性プロドラッグの製造に適用可能なクロロメチルフォスフェイト誘導体に、三級アミンを添加することにより、クロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化が実現され、該誘導体の安定供給が可能となり、水溶性プロドラッグの工業的製造に有益である。

発明を実施するための最良の形態

[0032] 以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。

[0033] 本発明は、毒性の高い試薬を使用せずに、作業性等に優れるクロロメチルフォスフエイト誘導体の製造法を鋭意検討して、たところ、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体が熱的に不安定であるという知見を得て、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体を安定化させる方策を見出した。すなわち、クロロメチルフォスフェイト誘導体は、本発明に係る組成物の構成とすることでその安定ィ匕が実現される。

[0034] 本発明に係る組成物は、 (A)下記式 (I)で表される化合物と、

[0035] [化 7]

(I)

(B)三級ァミンと、を含む。

[0036] 上記式 (I)で表される化合物において、本発明で用いる用語「C1 C6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 iso プロピル基、 n ブチル基、 iso ブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n—ペンチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1 ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1 ェチルブチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 iso— プロピル基、 n ブチル基、 iso ブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n—ぺンチル基等が挙げられ、より好ましくは、 n—ブチル基、 iso ブチル基、 tert ブチル基が挙げられる。

[0037] 本発明で用いる用語「C2— C6アルケニル基」とは、炭素数 2ないし 6個の直鎖状又は分枝状のァルケ-ル基を意味し、具体的には、ビュル基、ァリル基、 1—プロべ- ル基、イソプロぺ-ル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 2—メチルー 2—プロべ- ル基、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1 ペンテ-ル基、 1一へキセ-ル基、 1, 3 へキサジェ-ル基、 1, 5 へキサジェ-ル基等が挙げられ、好ましくは、ビニル基、ァリル基、 1 プロぺニル基、イソプロべ-ル基が挙げられ、より好ましくはビニル基、ァリル基が挙げられる。

[0038] 本発明で用いる用語「置換基を有してもょ、C6— C 14ァリール C 1 - C6アルキル基」における「C6— C 14ァリール C 1 - C6アルキル基」とは、前記の C 1 - C6アルキル基の任意の水素原子を C6— C14ァリール基で置換した基を意味する。ここで、「C 6— C14ァリール基」とは、 6ないし 14個の炭素原子で構成されたァリール基を意味し、単環性環式基、二環性又は三環性環式基等の縮合環式基が含まれる。「C6— C 14ァリール基」における具体例としては、フエニル基、インデュル基、ナフチル基、ァズレ-ル基、ヘプタレ-ル基、ビフエ-ル基、インダセ -ル基、ァセナフチレ-ル基、フルォレ -ル基、フエナレ -ル基、フエナントレ-ル基、アントラセ-ル基、シクロペンタシクロオタテニル基、ベンゾシクロオタテニル基等が挙げられる。当該「置換基を有してもょ、C6— C 14ァリール C 1 - C6アルキル基」の具体例としては、置換基を有してもよいべンジル基、置換基を有してもよいフエネチル基、置換基を有してもよいナフチルメチル基、置換基を有してもよいナルチルェチル基、置換基を有してもよいアントラセニルメチル基、置換基を有してもよいアントラセ-ルェチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、フエネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、より好ましくはベンジル基が挙げられる。

また、前記「置換基を有してもよい C6— C14ァリール C1— C6アルキル基」の「置換基を有していてもよい」における当該置換基の具体例としては、特に明示がない場合は、

(1)ハロゲン原子 (たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；（2)水酸基；（3)シァノ基；（4) -トロ基；（5)カルボキシル基；（6)ォキソ基；（7)アミノ基；（8) CI— C6アルキル基（たとえば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 iso プロピル基、 n ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1 ェチルプロピル基、 2—メチルブチル基、 n—へキシル基等）；（9) C1— C6アルコキシ基 (たとえば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 iso プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 iso ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、 iso ペンチルォキシ基、 sec ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 iso へキシルォキシ基、 1, 1 ジメチルプロポキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 2, 2—ジメチルプロポキシ基等）；（10) C2— C6アルケ-ル基 (たとえば、ビュル基、ァリル基、 1—プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 2—メチルー 1—プロべ-ル基、 1ーブテュル基等）；（11) C2— C 6アルキ-ル基（たとえば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2 プロピ-ル基、 1ーブチニル基、 2—プチ-ル基、 3—プチ-ル基、 1 ェチ-ルー 2 プロピ-ル基、 1 メチルー 2 プロピ-ル基等）；（ 12) C3— C8シクロアルキル基（たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等）；（13) C3— C8シクロアルケ-ル基（たとえば、シクロプロペン 1 ィル、シクロプロペン 3 ィル、シクロブテン 1 ィル、シクロブテン 3—ィル、 1, 3 シクロブタジエン一 1—ィル、シクロペンテン一 1—ィル、シクロペンテン一 3 —ィル、シクロペンテン一 4—ィル、 1, 3 シクロペンタジェン一 1—ィル、 1, 3 シク口ペンタジェン一 2—ィル、 1, 3 シクロペンタジェン一 5—ィル、シクロへキセン一 1 ィル、シクロへキセン一 3 ィル、シクロへキセン一 4 ィル、 1, 3 シクロへキサジェンー1 ィル、 1, 3 シクロへキサジェンー2 ィル、 1, 3 シクロへキサジェンー 5 ィル、 1, 4ーシクロへキサジェンー3 ィル、 1, 4ーシクロへキサジェン 1ーィル等）；（14) C2— C7ァシル基 (たとえば、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基等）；（15)ホルミル基、等を含む置換基群が挙げられ、「置換基を有していてもよい」とは、上記の置換基群力選ばれる 1種以上の基 1〜5個を置換基として有していてちょい。

[0040] 本発明で用いる用語「R1と R2とは一緒になつて環を形成してもよい」とは、リン原子を含み、 5〜8員環 (置換基を有していてもよぐ飽和であっても、部分飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成することを意味する。用語「R1と R2とは一緒になつて環を形成してもよヽ」の具体例としては、

[0041] [化 8]

で表される部分構造等を挙げることができる。

なお、本発明に用いるクロロメチルフォスフェイト誘導体は、水酸基を有する活性薬物との反応後、加水分解されて水溶性プロドラッグに変換する観点から、 R1及び R2 で表される基は、水酸基の保護基であることが望ましい。 [0043] 本発明で用いる用語「三級ァミン」とは、アンモニアの水素が 3つとも水素原子以外の基により置換されている化合物を意味する。三級ァミンの具体例としては、トリアルキルァミン、 N アルキルモルフォリン、ジ（N—アルキル）ピぺラジン又は N—アルキルビペリジン等を挙げることができる。ここで、トリアルキルァミン、 N アルキルモルフォリン、ジ（N アルキル）ピぺラジン又は N アルキルピぺリジンにおける「アルキル」とは、置換基を有してもよい前述の C1 C6アルキルや、 C1— C6シクロアルキルをいう。好ましくは、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリエタノールァミン、トリス (メトキシェチル）ァミン、トリプロピルァミン、 N, N—イソプロピルメチルァミン、 N, N—イソプロピルェチルァミン、 N メチルモルフォリン、 N ェチルモルフォリン、ジ（N—メチル）ピぺラジン、ジ（N ェチル）ピぺラジン、 N—メチルピペリジン、 N ェチルピペリジン、 1, 8 ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデカー 7 ェン、 1, 4ージァザビシクロ〔2. 2. 2〕オクタン等が挙げられ、より好ましくは、トリェチルァミン、 N, N—イソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルフォリンが挙げられる。本発明に係る組成物の長期間保存の観点から、本発明で用いる三級ァミンとして、沸点の高い三級ァミンが好適であり、 N, N—イソブチルェチルァミンや N—メチルモルフオリン等力特に好ましい。

[0044] 本発明に係る組成物におヽて、前述の三級アミンは、上記式 (I)で表される化合物に対して、少なくとも 5mol%、好ましくは少なくとも 6mol%、より好ましくは少なくとも 7 mol%、さらに好ましくは少なくとも 10mol%含有する。力かる量の三級アミンを存在させること〖こより、その機構は明確ではないが、クロロメチルフォスフェイト誘導体の保存時の安定性が確保でき、必要に応じて、水溶性プロドラッグの製造に利用可能となる。なお、三級ァミンの共存下であっても、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体の反応性、たとえば、水酸基を有する活性薬物に対する反応性は、何ら影響を受けない。

[0045] 本発明に係る組成物は、下記スキームに示す各工程を含む製造方法により製造することがでさる。

[0046] [化 9] (HCHO)_n + H CI

(1) (2) (3) (4)

MO'

(5) (4)

(c) tertiary amine 本発明に係る組成物

[0047] なお、上記スキーム中、 Rl及び R2は、前記と同じ定義である。また、 Mは、水素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。さらに、以下に記載する「室温」とは、 15〜30°C付近をいう。

[0048] 工程（a)について

工程 (a)は、化合物（1)、（2)及び (3)を利用して、化合物 (4)を製造する工程である。具体的には、クロロメチルクロロスルフォネート（化合物（4) )は、パラフオルムアルデヒド (化合物（1) )とクロロスルフォン酸 (化合物（2) )とを反応させて製造することができる。パラフオルムアルデヒドは、常温では固体であるため、加熱下の反応溶液に添加すると危険である。そこで、本工程では、塩ィ匕チォ-ル (化合物（3))を共存させることにより、溶液状態で工程 (a)における反応を進行させることができ、約 80°Cの反応温度で、収率向上等の好ましい結果を得ることができる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができる。

[0049] 本工程 (a)における反応温度は、特に限定されないが、室温〜 85°C、好ましくは室温〜 80°Cであり、反応時間は、特に限定されないが、通常 1〜20時間、好ましくは 1 〜： L0時間、より好ましくは 1〜5時間である。なお、本工程の反応条件として、化合物 (3)である塩ィ匕チォニルを、化合物（1)及び (2)を仕込んだ後に滴下しても、化合物 (1)に塩ィ匕チォ-ルを滴下した後に、化合物（2)を加えてもよい。工程 (a)の反応終了後、常法の後処理により、化合物 (4)を得ることができる。

[0050] 工程（b)について

工程 (b)は、工程 (a)にて得られたィ匕合物 (4)と、化合物（5)とを反応させて、クロ口メチルフォスフイト誘導体である化合物（6)を得る工程である。特に、本工程に使用する溶媒は、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定されないが、水と、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジエトキシェタン、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 tert—ブチノレメチノレエーテノレ等のエーテル系有機溶媒との混合溶媒等が挙げられる。反応溶媒としては、反応収率の観点から、水とシクロペンチルメチルエーテルの混合溶媒や、水と tert ブチルメチルェ一テルの混合溶媒が好ましい。このように、工程 (b)では、ハロゲン系溶媒を利用する必要がないことから、工業的製造へ応用した場合には、環境への負荷が少なぐ作業性に優れる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物（5)の具体例として、ジブチルフォスフェイト及びジベンジルフォスフェイトは市販品をそのまま用いることができ、ジァリルフォスフェイトは、 Muller, E. In Methoden Der Organischen Ch emie (Houben- Wely); Georg Thieme: Stuttgart, Germany, 1964; Vol. 12/2, p p. 286-90に記載された方法にしたがって製造でき、ジ—tert ブチルフォスフェイトは、 Zwierzak, A.; Kluba, M. Tetraherdon 1971, 27, pp. 3163— 3170に記載された方法にしたがって市販品から製造できる。

[0051] また、工程 (b)において、前述の混合溶媒中で、相間移動触媒と塩基を利用する。

本発明で用いる相間移動触媒の具体例としては、特に限定されないが、テトラブチルアンモ-ゥムクロライド、硫酸水素テトラプチルアンモ-ゥム、テトラブチルフォスフォ -ゥムクロライド、トリオクチルメチルアンモ -ゥムクロライド等が挙げられ、反応収率の観点から、好ましくは、硫酸水素テトラプチルアンモ-ゥムが挙げられる。さらに、本発明において相間移動触媒とともに用いられる塩基の具体例としては、特に限定されないが、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、塩基自体の溶解性や反応収率の観点から、好ましくは、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。

[0052] 本工程 (b)の反応温度は、特に限定されないが、通常氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。また、本工程 (b)の反応時間は、特に限定されない力通常 1〜15時間、好ましくは 1時間〜 10時間、より好ましくは 1時間〜 5時間である。

[0053] 工程（について

本工程 (c)は、工程 (b)で得られた (ィ匕合物 6)に、三級アミンを添加する工程である。添加方法としては、特に限定されないが、前述の工程 (b)の終了後に、化合物（6) を取り出さずに、化合物（6)を含む有機層からなる反応溶液を水洗後、三級アミンを添加し、次いで、有機層を減圧濃縮して、本発明に係る組成物を得ることができる。ここで、本工程 (c)で用いられる三級ァミンとは、前記と同じ定義の三級ァミンである。なお、前述の工程 (b)の終了後に、化合物（6)を含む反応溶液に、添加予定の三級アミンを含む水溶液で洗浄し、次いで、その三級アミンを添加すると、化合物（6)の保存安定性にとっては好適である。また、添加予定の三級ァミンの水溶液には、無機の塩基性物質 (水和物であっても、無水物であってもよい）とともに洗浄することもできる。無機の塩基性物質の具体例としては、特に限定されないが、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。

[0054] 三級ァミンの添加量としては、保存安定性を確保する観点から、得られた化合物（6 )に対して、少なくとも 5mol%添加し、好ましくは、少なくとも 6mol%、より好ましくは、少なくとも 7mol%、さらに好ましくは、少なくとも 10mol%を添加する。

[0055] 次に、本発明に係る安定化方法について説明する。本発明に係る安定化方法は、下記式 (I)で表される化合物（6)

[0056] [化 10]

ひ）

, " ヽ ci (式中、 R1及び R2は、前記と同じ定義である。）に、三級アミンを添加する工程を、含む。三級ァミンの添加方法は、特に限定されず、前述の化合物（6)の製造にて説明したように、化合物（6)を含む反応溶液の濃縮前に、所定の量の三級アミンを添加することがでさる。

[0057] 保存安定性を確保する観点から、三級ァミンの添加量は、化合物（6)に対して、少なくとも 5mol%添カ卩し、好ましくは、少なくとも 6mol%、より好ましくは、少なくとも 7m ol%、さらに好ましくは、少なくとも 10mol%である。なお、保存安定性の評価は、保存前後における高速液体クロマトグラフィーによる化合物（6)に由来するピーク面積の算出や、 P—NMR測定による積分値力もの算出により行うことができる。

[0058] 本発明によれば、化合物（6)に三級アミンを添加することにより、化合物（6)自体の保存安定性が改善される。

ところで、三級ァミンの添カ卩により、化合物（6)の反応試薬としての性質に悪影響があるようでは、反応試薬としての役割を果たさないことになる。しかしながら、本発明に係る組成物では、化合物（6)に対して、 10mol%の量の三級アミンを添カ卩しても、水酸基を有する活性薬物との反応には影響はな力つた。具体的には、米国特許第 5, 6 48, 372号に開示された、三級水酸基を有する（2R, 3R)—3— [4 （4 シァノフエ -ル）チアゾール—2—ィル]—2— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）— 1— (1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 1 ィル）ブタン 2 オール (下記化学式参照)と、化合物（6) の一つである、ジ tert ブチルクロロメチルフォスフェイトと N メチルモルフォリンとを含む組成物との間で、良好に反応が進行し、フォスフェートの導入が容易に行われた。

[0059] [化 11]

[0060] 実施例

以下では、実施例等を示し、本発明をより具体的に説明するが、これらの記載は例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も、これらに限定されるものではない。

[0061] 実施例 1

クロロメチルクロロスルフォネートの合成

o

[0062] [化 12] o soは=

O II CI

(HCHO)_n + HO-S-C1 + SOCI₂

CI

O

[0063] lOOmL四頸フラスコにパラフオルムアルデヒド（10g)を加え、氷水浴中で攪拌した。クロロスルフォン酸（24mL)を内温が 80°C以下で滴下し、室温で 1時間攪拌後、塩化チォニル（22mL)を滴下した。滴下終了後、 60°Cで 3時間加熱し、冷却した。氷水 (400mL)に反応液を滴下して、分液した。水洗後、有機層に MgSOを加え、有機層

4

と同量のへキサンで希釈し、濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残滓を減圧蒸留して標記化合物を無色透明な液体として 15g得た。（BP 50〜60°C/18〜20 mmHg) (収率 30%)

[0064] 実施例 2

クロロメチルクロロスルフォネートの合成 [0065] [化 13]

[0066] 200mL四頸フラスコにパラフオルムアルデヒド（lOg)を加え、氷水浴中で攪拌した。塩化チォ -ル（22mL)を滴下し、続、てクロロスルフォン酸（24mL)を滴下した。室温で 4時間攪拌後、 60°Cで 14時間加熱し、冷却した。氷水 (400mL)に反応液を滴下して、分液した。水洗後、有機層に MgSOを加え、有機層と同量のへキサンで希

4

釈し、濾過した。減圧濃縮後、得られた残滓を減圧蒸留して標記化合物を無色透明な液体として 7. 9g得た。 (BP 54°C/15 mmHg) (収率 16%)

[0067] 実施例 3

ジ tert ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成

[0068] [化 14]

[0069] 500mL四頸丸底フラスコに、メカ-カル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でポタシゥムジー tert ブチルフォスフェイト（24g)、リン酸水素二カリウム（66. 3g)、硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム（3. 23g)、 tert ブチルメチルエーテル（112mL) と水（84mL)を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が 15°Cで、クロロメチルク口ロスルフォネート（23. 5g)を tert ブチルメチルエーテル（23. 6mL)に溶解した溶液を、内温が 30°C以下で、 2時間かけて滴下した。滴下終了後、 2時間攪拌し、分液ロートに水（84mL)と tert ブチルメチルエーテル（112mL)を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を 2M リン酸水素二カリウム水溶液 (84mL)、 N メチルモルフォリン水溶液（N メチルモルフォリン 1. 05mLと水 84mLから調製

)、水で洗浄後、 N—メチルモルフォリン（1. 05mL)をカ卩え、有機層をバス温 35°Cに設定し減圧濃縮し標記化合物を 20g得た。（収率 80%)

なお、最後に加えた N—メチルモルフォリンの添カ卩量は、ジ—tert ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、 10mol%であり、標記化合物と N メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。

[0070] 実施例 4

ジ tert ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成

[0071] [化 15]

[0072] 200mL四頸丸底フラスコに、メカ-カル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でポタシゥムジ tert ブチルフォスフェイト（6g)、リン酸水素二カリウム（17. 5g)、硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム（0. 85g)、 tert ブチルメチルエーテル（35mL)と水（26mL)を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が 15°Cで、クロロメチルクロロスルフォネート（6. 2g)を tert—ブチルメチルエーテル（6. 2mL)に溶解した溶液を、内温が 30°C以下で、 2時間かけて滴下した。滴下終了後、 2時間攪拌し、分液ロートに水（26mL)と tert ブチルメチルエーテル（35mL)を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を水（26mL)洗浄後、 N—メチルモルフォリン (0. 27m L)を加え、有機層をバス温 35°Cに設定し減圧濃縮し標記化合物を 5. 5g得た。（収率 85%)

なお、最後に加えた N—メチルモルフォリンの添カ卩量は、ジ—tert ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、 5mol%であり、標記化合物と N メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。

[0073] 実施例 5 ジ tert プチルクロロメチルフォスフェイトの合成

[化 16]

ノ

K 0 o、

[0075] 500mL四頸丸底フラスコに、メカ-カル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でポタシゥムジ—tert ブチルフォスフェイト（24g)、リン酸水素二カリウム 3水和物（86. 8g)、硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム（3. 23g)、 tert ブチルメチルエーテル（1 12mL)と水（54mL)を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が 15°Cで、クロ口メチルクロロスルフォネート（23. 5g)を tert ブチルメチルエーテル（23. 6mL)に溶解した溶液を、内温が 30°C以下で、 2時間かけて滴下した。滴下終了後、 2時間攪拌し、分液ロートに水（84mL)と tert ブチルメチルエーテル（112mL)を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を 2Mリン酸水素二カリウム水溶液 (84mL ；)、 N—メチルモルフォリン水溶液（N メチルモルフォリン 1. 05mLと水 84mLから調製）、水で洗浄後、 N—メチルモルフォリン（1. 05mL)をカ卩え、有機層をバス温 35°C に設定し減圧濃縮し標記化合物を 20g得た。（収率 78%)

[0076] 実施例 6

ジベンジルクロロメチルフォスフェイトの合成

[0077] [化 17]

[0078] 500mL四頸丸底フラスコに、メカ-カル攪拌機、温度計を付け、窒素気流化でジベンジルフォスフェート（20g)、炭酸水素ナトリウム（5. 9g)、リン酸水素二カリウム（5 Og)、硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム（2. 4g)、 tert—ブチルメチルエーテル（94 mL)と水（72mL)を投入し、氷浴で冷やしながら攪拌した。内温が 15°Cで、クロロメチルクロロスルフォネート（17. 8g)を tert—ブチルメチルエーテル（16mL)に溶解した溶液を、内温が 30°C以下で、 2時間かけて滴下した。滴下終了後、 12時間攪拌し、分液ロートに水（72mL)と tert—ブチルメチルエーテル（104mL)を投入し、上記反応液を投入した。下層を分液し、有機層を 2Mリン酸水素二カリウム水溶液（72mL )、 N—メチルモルフォリン水溶液（N—メチルモルフォリン 0. 8gと水 72mLから調製) 、水、食塩水で洗浄後、 N—メチルモルフォリン 0. 8gを添加し、 MgSOを加え、有機

4

層をバス温 35°Cに設定し減圧濃縮し標記化合物を 20. lg得た。（収率 86%) なお、最後に加えた N—メチルモルフォリンの添カ卩量は、ジベンジルクロロメチルフォスフェイトに対して、 10mol%であり、標記化合物と N—メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。

[0079] 保存安定性の評価

得られたジー tert -ブチルクロ口フォスフェイトを用、て、力かるフォスフェイトを含有する有機層の濃縮前に、三級ァミンとして N—メチルモルフォリン (NMM)および N,

N—ジイソプロピルェチルァミン (iPr EtN)を、所定の濃度、添加した。その後、 40°C

2

の温度にて、 3時間（3hr)または 6時間（6hr)保存した後、 P— NMR測定により、保存前後におけるジ一 tert—ブチルクロ口フォスフェイトの積分値を測定した。なお、 40°C における保存テストは、恒温槽として EYELA ChemStation(± l°Cの温度精度)を用いて行った。 [0080] 図 1は、本発明の一の態様による保存安定性の結果を示す図である。図 1から明なように、 NMM及び iPr EtNともに、ジ一 tert—ブチルクロ口フォスフェイトに対して、 5mo

2

1%添カ卩した場合には、ジ—tert ブチルクロ口フォスフェイトの分解が確認されず、保存安定性が改善されていることが判明した。なお、図中には示していないが、 NMM の添カ卩量が lmol%のとき、 40°C、 3時間の保存テストでは、ジ—tert ブチルクロ口フォスフェイトの残留量は 34%であり、 NMMの添カ卩量が 2. 5mol%のとき、 40°C、 3 時間の保存テストでは、ジ—tert ブチルクロ口フォスフェイトの残留量は 88%であつた。

[0081] 図 2は、本発明の別の態様による、 NMMを変化させた場合におけるジ— tert ブチルクロロフォスフェイトの保存安定性の影響を検討した結果を示す。図 2から明らかなように、 40°C、 3時間の保存テストにおいて、 NMMの添加量が Omol%のときには、ジ -tert ブチルクロ口フォスフェイトの分解が確認され、ジ tert ブチルクロ口フォスフェイトの残留量が 34%、つまり、当初のジ一 tert ブチルクロ口フォスフェイトの 66 %が分解したことがわかる。一方で、 NMMの添カ卩量が 5mol%のときには、 40°C、 3 時間の保存テストにおいて、ジ—tert ブチルクロ口フォスフェイトの分解が確認されなかった。また、 NMMの添カ卩量が 10mol%には、室温、 1. 5日での保存でも、ジ— te rt—ブチルクロ口フォスフェイトの分解は確認されなかった。

産業上の利用可能性

[0082] 本発明に係る製造方法によれば、毒性の高い試薬やハロゲン系溶媒を使用することなぐ作業性や操作性、省エネルギーの観点カゝら優れた方法でクロロメチルフォスフェイト誘導体を製造することができるため、工業的に有用な製造方法である。また、本発明によれば、水溶性プロドラッグの製造に適用可能なクロロメチルフォスフェイト誘導体に、三級アミンを添加することにより、クロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化が実現され、該誘導体の安定供給が可能となり、水溶性プロドラッグの工業的製造に有益である。

図面の簡単な説明

[0083] [図 1]図 1は、ジ tert ブチルクロ口フォスフェイトを用いた、本発明の一の態様による保存安定性の結果を示す図である。なお、本図中、〇は、ジ— tert ブチルクロ口フォスフェイトの分解が確認されず、 Xは、ジ—tert—ブチルクロ口フォスフェイトの分解が確認されたことを示す。

[図 2]図 2は、 N—メチルモルフォリンの添力卩量を変化させた場合、ジ—tert—ブチルクロ口フォスフェイトの保存安定性の影響を示す図である。

Claims

請求の範囲 [1] (A)下記式 (I)で表される化合物と、

[化 1]

、 CD

R2o^/ Ό' 、CI

(B)三級ァミンと、

を含む組成物。

[2] 前記三級アミンは、トリアルキルアミン又は N アルキルモルフォリンである、請求項 1に記載の組成物。

[3] 前記三級アミンは、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン又は N—メチルモルフォリンである、請求項 1または 2に記載の組成物。

[4] 前記式 (I)で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも 5mol%含有する、請求項 1ないし 3のうち何れか一項に記載の組成物。

[5] 前記 R1及び R2は、同一又は相異なって、 n—ブチル基、 iso ブチル基、 tert—ブチル基、ビュル基、ァリル基又は置換基を有してもよいべンジル基である、請求項 1 な!、し 4のうち何れか一項に記載の組成物。

[6] 前記 R1及び R2は、同一又は相異なって、 tert ブチル基、ァリル基又はべンジル基である、請求項 1な、し 5のうち何れか一項に記載の組成物。

[7] 下記式 (I)で表される化合物に、三級アミンを添加する工程を含む、

[化 2]

前記式 (I)で表される化合物と前記三級ァミンとを含む組成物の製造方法。

[8] 前記式 (I)で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも 5mol%添加する、請求項 7に記載の製造方法。

[9] 前記式 (I)で表される化合物は、

( パラフオルムアルデヒドとクロロスルフォン酸を、塩化チォニル共存下で反応させて、クロロメチノレクロロスノレフォネートを得、

(ii)相間移動触媒および塩基を含む溶媒中にて、下記式 (Π)で表される化合物と、 [化 3]

(式中、 Rl及び R2は、同一又は相異なって、 C1 C6アルキル基、 C2— C6アルケ -ル基又は置換基を有してもよい C6— C14ァリール CI— C6アルキル基を示し、 R1 と R2とは一緒になつて環を形成してもよぐ Mは、水素原子又はアルカリ金属を示す o )

前記クロロメチルクロロスルフォネートと反応させることにより得られる、請求項 7または 8に記載の製造方法。

[10] 前記溶媒は、エーテル系溶媒である、請求項 9に記載の製造方法。

[11] 前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル又は tert—ブチルメチルェ一テルである、請求項 10に記載の製造方法。

[12] 前記相間移動触媒は、硫酸水素テトラプチルアンモニゥムであり、前記塩基は、リン酸水素二カリウム又は炭酸水素ナトリウムである、請求項 9ないし 11のうち何れか一項に記載の製造方法。

[13] 下記式 (I)で表される化合物に、

[化 4]

(I)

(式中、 R1及び R2は、同一又は相異なって、 C1 C6アルキル基、 C2— C6アルケ -ル基または置換基を有してもよい C6— C 14ァリール C1— C6アルキル基を示し、 R1と R2とは一緒になつて環を形成してもよい。 )

三級アミンを添加する工程を、

含む、前記式 (I)で表される化合物の安定化方法。

前記式 (I)で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも 5mol%添加する、請求項 13に記載の方法。