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WO2007020797A1 - （ｅ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（ｅ，ｚ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンの製造方法 - Google Patents

（ｅ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（ｅ，ｚ）－ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミンの製造方法 Download PDF

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WO2007020797A1
WO2007020797A1 PCT/JP2006/315226 JP2006315226W WO2007020797A1 WO 2007020797 A1 WO2007020797 A1 WO 2007020797A1 JP 2006315226 W JP2006315226 W JP 2006315226W WO 2007020797 A1 WO2007020797 A1 WO 2007020797A1
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WO
WIPO (PCT)
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oxo
monoalkyl
propenamine
thienyl
general formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/315226
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Syuzo Satake
Noriyuki Hayashizaka
Ichiro Fuseya
Muneaki Tanaka
Hirokazu Kagano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd filed Critical Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
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Priority to CN200680029881.3A priority patent/CN101243064B/zh
Priority to ES06782103T priority patent/ES2387061T3/es
Priority to CA2616269A priority patent/CA2616269C/en
Priority to EP06782103A priority patent/EP1916243B1/en
Priority to JP2007530942A priority patent/JP5361187B2/ja
Publication of WO2007020797A1 publication Critical patent/WO2007020797A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US13/396,972 priority patent/US8722906B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to (E) -N monoalkyl-3-oxo-3- (2-cell) propeneamine and a process for producing the same, and (E, Z) -N-monoalkyl-3oxoso 3- ( 2 —Chenyl) propenamine is produced.
  • (E, Z) -N-monoalkyl-3 oxo-3- (2 chalc) propenamine is a useful compound as an intermediate for the production of pharmaceuticals and the like.
  • An object of the present invention is a method for easily producing (E, Z) -N-monoalkyl-3-oxo-3- (2 chalcole) open penamine in high yield, and a method for producing the same ( E) —N Monoalkyl-3—oxo-3— (2-Chel) propenamine and its production method.
  • the present invention relates to (E) -N-monoalkyl-3 oxo-3- (2-chael) propenamine, a process for producing the same, and (E, Z) -N-monoalkyl-3 as shown below.
  • OXO 3 Provides a method for producing (2 chaels) propenamine.
  • M represents an alkali metal atom
  • an alkali metal salt of ⁇ oxo13-1- (2-cell) propanal and a general formula (4);
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the (E) -N monoalkyl-3-oxo-3- (2 chayl) propenamine of the present invention has the general formula (1);
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a tert-butyl group. Of these, a methyl group is preferred.
  • —N—monoalkyl-3 oxo 3— (2 chael) propenamine examples include (E) —N monomethyl-3—oxo-3— (2 chael) propenamine, E) —N Monoethyl-3—oxo-3— (2—Chel) propenamine, (E) —N Mono (n-propyl) —3—oxo-3— (2—Chel) propenamine, (E ) — N —Monoisopropyl 1 3 —Oxo 3— (2—Chel) propenamine, (E) —N Mono (n-Butyl) -3-oxo-3- (2-Chel) propenamine, (E) -N mono (tert-butyl) -3-oxo3- (2Chel) propenamine, and the like.
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • (Z) N monoalkyl —3-oxo-3— (2 chael) propenamine is used as a solvent.
  • the dissolved solution can be crystallized while being kept at 25 ° C. or lower, and a crystal having a particle size of 100 m or less is separated from the precipitated crystal.
  • the (Z) -N monoalkyl 3-oxo 3- (2 chalc) propenamine represented by the general formula (2) is, for example, the general formula (3);
  • M represents an alkali metal atom such as a lithium atom, a sodium atom, or a potassium atom
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the method for producing the alkali metal salt of 13 oxo j8- (2 chalc) propanal is not particularly limited.
  • 2-acetylthiophene and alkali metal methoxide are reacted in ethyl formate.
  • a method (JP-A-2-202865) JP-A-2-202865.
  • Specific examples of the monoalkylamine compound include monomethylamine, monoethylamine, mono (n-propyl) amine, monoisopropylamine, mono (n-butyl) amine, and mono (tert-butyl) amine.
  • Etc hydrochlorides and sulfates of the above monoalkylamines can also be used as monoalkylamine compounds.
  • the amount of the monoalkylamine compound used is preferably 1 to 5 moles compared to the alkali metal salt of j8-oxo j8- (2-Che) propanal.
  • the amount of the reaction solvent used is preferably 10 to 3000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the alkali metal salt of ⁇ -oxo j8 (2-chael) propanal.
  • the reaction temperature is preferably 0-100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 30 hours.
  • the reaction solvent is distilled off, and then the reaction solution is mixed with a water-insoluble organic solvent and, if necessary, an alkali solution such as sodium hydroxide aqueous solution for the purpose of stabilizing the reaction product.
  • a water-insoluble organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include toluene, ethyl acetate, methyl tert butyl ether, and the like, and methyl tert butyl ether is preferable.
  • the water-insoluble organic solvent was distilled off while the temperature of the obtained organic layer was maintained at a temperature exceeding 25 ° C., and the precipitated crystals were washed and dried to obtain (Z) -N monoalkyl monosaccharides.
  • —Oxo 3— (2-Chenyl) propenamine can be isolated.
  • the pH of the reaction solution is adjusted with an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide aqueous solution for the purpose of stabilizing the reaction product. Is preferably 7 or more.
  • the (E) -N monoalkyl-3-oxo-3- (2 cell) propenamine of the present invention is, for example, (Z) -N-monoalkyl-3 oxo 3- obtained as described above. It can be obtained by crystallizing a solution in which (2 phenyl) propenamine is dissolved in a solvent at 25 ° C. or lower, and separating a crystal having a particle size of 100 m or less from the crystallized crystal. .
  • the solvent that dissolves (Z) -N-monoalkyl 3-oxo 3- (2 chalc) propenamine is not particularly limited, and examples thereof include pentane, hexane, and cyclohexane.
  • Aliphatic hydrocarbons such as xane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and black benzene; methyl tert butyl ether, jetyl ether, Examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate. Of these, methyl tert butyl ether is preferred.
  • the amount of the solvent used is preferably (Z) —N monoalkyl 3 oxo 3— (2 chael) propenamine, 10 to 3000 parts by weight with respect to 100 parts by weight. More preferably, it is 0 part by weight. If the amount of solvent used is less than 10 parts by weight, the yield may decrease. On the other hand, if the amount of solvent used exceeds 3000 parts by weight, the volumetric efficiency may deteriorate.
  • the solution is preferably stirred.
  • a stirring method a normal method using a stirrer or the like can be used.
  • the stirring time is not particularly limited, but is preferably 5 to 30 hours.
  • the method for precipitating (E) -N-monoalkyl 3-oxo 3- (2 chalc) propenamine is not particularly limited, and examples thereof include a decompression method and a cooling method. .
  • (Z) —N-monoalkyl-3-oxo-3- (2-cell) propenamine is used in a supersaturated state in which the amount used is higher than the solubility in the above-mentioned solvent.
  • the precipitate obtained by crystallizing a solution of (Z) —N-monoalkyl-3-oxo-3— (2 chalcpropene) is usually (E) —N-monoalkyl-3-oxo-3— ( (E, Z) N monoalkyl 3 oxo 3— (2 thiol) consisting of 2 chale) propenamine and (Z) —N—monoalkyl-3 oxo 3— (2 chel) propenamine E-) Propamine.
  • the crystals of (E) —N monoalkyl-3-oxo-3- (2 chael) propenamine are usually compared to crystals of (Z) —N-monoalkyl 3-oxo-3- (2 chenyl) propenamine.
  • (E, 2) by classifying with a sieve with an opening of 100 / zm, (E, 2) —? ⁇ (E) -N-monoalkyl-3-oxy-3-3- (2-chenyl) propenamine contained in ⁇ -monoalkyl-3-oxo-3-propyamine can be fractionated.
  • the present invention further provides a water-insoluble organic solvent in a reaction solution obtained by reacting an alkali metal salt of j8-oxo j8- (2-chael) propanal with a monoalkylamine compound.
  • the seed layer containing (E) —N monoalkyl-3-oxo-3— (2-phenyl) propenamine is added to the organic layer obtained by liquid separation and liquid separation.
  • the water-insoluble organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include toluene, ethyl acetate, methyl tert butyl ether, and the like, and methyl tert butyl ether is preferable.
  • the solvent for dissolving (Z) —N-monoalkyl-3-oxo-3- (2-chenyl) propenamine is not particularly limited, but is insoluble in water such as toluene, ethyl acetate, methyl tert butyl ether, etc.
  • An organic solvent may be mentioned, and among them, methyl tert butyl ether is preferable.
  • the amount of the solvent used is preferably 10 to 3000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of (Z) —N monoalkyl-3-oxo-3— (2-cell) propenamine. More preferred is 2000 parts by weight.
  • the method for precipitating ⁇ -mono-kilu-3-oxo-3-propenylamine is not particularly limited, and examples thereof include a decompression method and a cooling method.
  • the amount of the seed crystals are dissolved in a solvent (Z) - N monoalkyl 3 Okiso 3- (2 Choi - Le) is 0.01 to 0 5 mole 0/0 for Puropenamin. preferably the the tool from 0.01 to 0. and more preferably 1 mol 0/0.
  • N-monoalkyl 3-hydroxy 3- (2-cenyl) propanamine can be produced by reducing ⁇ monoalkyl-3-oxol-3- (2-cyl) propenamine.
  • Examples of the reducing agent used for the reduction include sodium borohydride and sodium borohydride.
  • Examples of the reaction solvent include toluene.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 30 hours.
  • proton supply sources such as an acetic acid, as needed.
  • water-insoluble solvent water is added and separated after completion of the reaction, the solvent of the organic layer obtained by the separation is distilled off, and the precipitated crystals are recrystallized.
  • N-monoalkyl 3 hydroxy 3- (2 chalc) propanamine can be isolated.
  • (E, Z) N monoalkyl 3-oxo-3- (2 chalcole) propeneamine useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and the like can be easily produced in high yield. I can do it.
  • Solid state NMR 13 C nuclear magnetic resonance spectrum (TMS standard) ⁇ (ppm): 39.11, 91.08, 1 29.70, 132.25, 134.21, 149.51, 158.53, 184.80 .
  • crystals obtained by classification are (E) -N monomethyl-3-oxo-3 (2-cell) propenamine. confirmed.
  • Solid state NMR 13 C nuclear magnetic resonance spectrum (TMS standard) ⁇ (ppm): 30. 09, 91. 08, 1 29. 70, 132. 25, 134. 21, 149. 51, 158. 73, 184. 80 .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書
(E) _N—モノアルキル— 3_ォキソ _ 3_ (2—チェニル）プロペンアミン およびその製造方法、ならびに（E， Z) _N—モノアルキル _ 3_ォキソ _ 3_ (2 -チェニル)プロペンァミンの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、（E)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンアミ ンおよびその製造方法、ならびに（E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3— (2 —チェニル)プロペンァミンの製造方法に関する。
[0002] (E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンアミンは、医 薬等の製造中間体として有用な化合物である。
背景技術
[0003] 医薬等の重要な製造中間体として使用される N モノアルキル 3 ヒドロキシ 3 一（2—チェ-ル）プロパンァミンの製造方法として、種々の方法が知られている。
[0004] 例えば、 1 （2 チェ-ル）ー3 クロ口プロパンー1 オンを、エタノール中、水素 化ホウ素ナトリウムで還元して、 3 クロ口— 1— (2 チェ-ル）— 1—プロパノールと なし、次いで、アセトン中、ヨウ化ナトリウムでハロゲン交換して、 3 ョード—1— (2— チェ二ル）一 1—プロパノールとなし、引き続き、テトラヒドロフラン中、モノメチルァミン 水溶液を反応させる方法が知られている（CHIRALITY, 12, 26— 29 (2000) )。し 力しながら、この方法は、原料である 1— (2—チェ-ル）—3—クロ口プロパン— 1— オンが、非常に不安定な化合物であるため、工業的な方法とは言い難い。
[0005] 一方、 N, N ジメチルー 3 ヒドロキシ— 3— (2—チェ-ル）プロパンアミンを製造 する方法として、 2—ァセチルチオフェンとジメチルァミン塩酸塩とを、イソプロパノー ル中、パラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させて、（2—チェニル）（2—ジメ チルアミノエチル）ケトンとなし、次いで、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還 元する方法が知られている（特開平 7— 188065号)。そこで、ジメチルァミン塩酸塩 をモノアルキルアミン塩酸塩に変更し、上記方法に準じて、 N—モノアルキルー3—ヒ ドロキシー3—（2 チェニル)プロパンアミンを製造した場合、製造中間体である（2 チェ-ル）（2—モノアルキルアミノエチル）ケトンが不安定で、二量体である N, N， , N，，一アルキル ビス [1— [3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロパン] ]ァミンが生 成するため、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後に得られる N モノアルキル 3— ヒドロキシー 3— (2 チェ-ル）プロパンァミンの収率が低!ヽと!、う問題がある。
[0006] また、（Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンアミンを 還元することにより N—モノアルキルー3 ヒドロキシー3—（2 チェ-ル）プロパンァ ミンを製造する方法が知られている（WO 2004/016603 Al)。そこで、 N モノア ルキル 3 ヒドロキシ 3— (2 チェ-ル）プロパンァミンの製造原料としての（E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンアミンを、より効率 よく得ることができる方法が強く求められている。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、（E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プ 口ペンアミンを容易に高収率で製造する方法、ならびにその製造方法に用いられる ( E)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミンおよびその 製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明は、下記に示すとおりの、（E)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2— チェ-ル）プロペンァミンおよびその製造方法、ならびに（E, Z)—N—モノアルキル — 3 ォキソ 3— (2 チェ-ル)プロペンァミンの製造方法を提供するものである。
[0009] 1.一般式（1) ;
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0011] (式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表される (E) N モノアルキル —3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミン。 [0012] 2.一般式（1)中の R力メチル基である上記項 1に記載の（E)— N モノアルキル
3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミン。
[0013] 3.—般式（2) ;
[0014] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0015] (式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表される (Z) N モノアルキル —3—ォキソ—3— (2 チェ-ル)プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液を、 25°C以 下に保持して晶析させ、析出した結晶から粒径が 100 m以下の結晶を分取するこ とを特徴とする一般式 (1) ;
[0016] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0017] (式中、 Rは、前記と同様である。）で表される（E)— N モノアルキル— 3 ォキソ—
3—（2 チェ-ル）プロペンァミンの製造方法。
[0018] 4.溶媒力メチル tert ブチルエーテルである上記項 3に記載の方法。
[0019] 5.—般式（3) ;
[0020] [化 4]
Figure imgf000005_0003
[0021] (式中、 Mは、アルカリ金属原子を示す。）で表される β ォキソ 13一（2—チェ- ル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式 (4)；
Η Ν— R (4)
2
(式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表されるモノアルキルアミンィ匕合 物とを反応させて得られる反応液に、水不溶性有機溶媒を添加し、分液して得た有 機層に、一般式 (1) ;
[0022] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0023] (式中、 Rは、前記と同様である。）で表される（E)— N モノアルキル— 3—ォキソ— 3- (2 チェニル)プロペンアミンを含む種晶を添加して、 25°C以下に保持すること を特徴とする（E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペン ァミンの製造方法。
[0024] 6.水不溶性有機溶媒力 Sメチル tert ブチルエーテルである上記項 5に記載の方 法。
[0025] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0026] 本発明の（E)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2 チェ-ル）プロペンアミン は、一般式（1) ;
[0027] [化 6]
Figure imgf000006_0002
[0028] で表される新規な化合物である。
[0029] 一般式（1)中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。炭素数 1〜4のアルキル基 としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル 基、 tert—ブチル基等が挙げられる。これらの中で、メチル基が好ましい。
[0030] 上記 ）—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンァミンの具 体例としては、（E)—N モノメチル—3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンアミ ン、（E)—N モノェチル—3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミン、（E)— N モノ（n—プロピル）—3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミン、（E)— N —モノイソプロピル一 3—ォキソ 3— (2—チェ-ル）プロペンァミン、（E)— N モノ (n—ブチル）—3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミン、 （E)— N モノ（tert ーブチル）ー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンアミン等が挙げられる。
[0031] 上記一般式（ 1 )で表される（E)— N モノアルキル 3 ォキソ 3—（ 2 チェ- ル）プロペンアミンは、一般式（2)；
[0032] [化 7]
Figure imgf000007_0001
[0033] (式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表される (Z) N モノアルキル —3—ォキソ—3— (2 チェ-ル)プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液を、 25°C以 下に保持して晶析させ、析出した結晶から粒径が 100 m以下の結晶を分取するこ とにより得ることができる。
[0034] 上記一般式（2)で表される（Z)— N モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チェ- ル)プロペンアミンは、例えば、一般式（3)；
[0035] [化 8]
Figure imgf000007_0002
[0036] (式中、 Mは、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子を示 す。）で表される 13 ォキソ j8 （2—チェニル）プロパナールのアルカリ金属塩と 、一般式 (4) ;
H N— R (4)
2
(式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表されるモノアルキルアミンィ匕合 物とを、メタノール等の反応溶媒中で反応させることにより得られる。
[0037] 上記 13 ォキソ j8—（2 チェ-ル）プロパナールのアルカリ金属塩の製造方法 としては、特に限定されず、例えば、 2—ァセチルチオフェンとアルカリ金属メトキシド を、ギ酸ェチル中で反応させる方法 (特開平 2— 202865号)等が挙げられる。 [0038] 上記モノアルキルアミン化合物の具体例としては、モノメチルァミン、モノェチルアミ ン、モノ（n—プロピル）ァミン、モノイソプロピルァミン、モノ（n—ブチル）ァミン、モノ（t ert—ブチル)ァミン等が挙げられる。また、モノアルキルアミンィ匕合物として、上記モ ノアルキルアミン類の塩酸塩や硫酸塩を使用することもできる。
[0039] モノアルキルアミン化合物の使用量は、 j8—ォキソ j8—（2—チェ-ル）プロパナ ールのアルカリ金属塩に対して 1〜5倍モルであるのが好ましい。反応溶媒の使用量 は、 β ォキソ j8 （2—チェ-ル）プロパナールのアルカリ金属塩 100重量部に 対して 10〜3000重量部であるのが好ましい。反応温度は、 0〜100°Cであるのが好 ましい。反応時間は、 1〜30時間であるのが好ましい。
[0040] 反応終了後、反応溶媒を留去した後、反応液に、水不溶性有機溶媒、および必要 に応じて、反応生成物の安定ィ匕を目的とした水酸ィ匕ナトリウム水溶液等のアルカリ水 溶液を、添加して分液し、有機層を得る。上記水不溶性有機溶媒としては、特に限定 されるものではないが、例えば、トルエン、酢酸ェチル、メチル tert ブチルエーテル 等が挙げられ、中でも、メチル tert ブチルエーテルが好ましい。得られた有機層の 温度を 25°Cを超える温度に保持した状態で水不溶性有機溶媒を留去して、析出し た結晶を洗浄、乾燥することにより、（Z)—N モノアルキル一 3—ォキソ 3— (2— チェニル)プロペンアミンを単離することができる。なお、反応終了後において、例え ば、上記水不溶性有機溶媒を添加する際に、反応生成物の安定ィ匕を目的として、水 酸ィ匕ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて、反応液の pHを 7以上にすること が好ましい。
[0041] 本発明の（E)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2 チェ-ル）プロペンアミン は、例えば、上記のようにして得た (Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チ ェニル)プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液を、 25°C以下に保持して晶析させ、析 出した結晶から粒径が 100 m以下の結晶を分取することにより得ることができる。
[0042] (Z)—N—モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チェ-ル）プロペンアミンを溶解す る上記溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、ペンタン、へキサン、 シクロへキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口 ベンゼン等の芳香族炭化水素；メチル tert ブチルエーテル、ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル;メタノール、エタノール等のアルコール； 酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル等が挙げられる。これらの中でも 、メチル tert ブチルエーテルが好ましい。
[0043] 上記溶媒の使用量は、（Z)— N モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チェ-ル） プロペンアミン 100重量部に対して 10〜3000重量部であるのが好ましぐ 50〜200 0重量部であるのがより好ましい。溶媒の使用量が 10重量部未満の場合には、収率 が低下するおそれがある。一方、溶媒の使用量が 3000重量部を超える場合には、 容積効率が悪化するおそれがある。
[0044] (Z)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2 チェ-ル）プロペンアミンを溶媒に 溶解した溶液から結晶を析出させる際には、当該溶液を撹拌するのが好ましい。撹 拌方法としては、撹拌機等を用いる通常の方法を用いることができる。撹拌時間は、 特に限定されるものではないが、 5〜30時間であるのが好ましい。
[0045] (E)—N—モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チェ-ル）プロペンアミンを析出さ せる方法は、特に限定されるものではなぐ例えば、減圧法や冷却法等を挙げること ができる。なお、（Z)—N—モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペン ァミンの使用量が上記溶媒に対する溶解度より多ぐ過飽和の状態であって、例えば 、固体の ）—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンアミンを 含む溶液を撹拌している場合であっても、 25°C以下においては、（E)— N—モノア ルキル 3 ォキソ 3— (2 チェ-ル）プロペンァミンが析出する。
[0046] 本発明における特定の条件において（E)—N—モノアルキルー3 ォキソー3— (2 チェ-ル）プロペンァミンが析出する理由は定かではないが、 (E)—N—モノアル キル 3 ォキソ 3—（2 チェ-ル)プロペンァミンの特定の溶媒に対する溶解度 力 (Z)—N—モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チェ-ル）プロペンァミンのそれ よりも小さいためであると考えられる。
[0047] (Z)—N—モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チェ-ル）プロペンァミンの溶液を 晶析させて得られた析出物は、通常、（E)—N—モノアルキルー3 ォキソー3— (2 チェ-ル）プロペンァミンおよび（Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チ ェ -ル）プロペンァミンからなる（E, Z) N モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チ ェ -ル）プロペンァミンである。このとき、（E)—N モノアルキル一 3—ォキソ 3— ( 2 チェ-ル）プロペンァミンの結晶は、通常、（Z)—N—モノアルキル 3 ォキソ 3—（2 チェニル)プロペンァミンの結晶に比較して小さいため、例えば、 目開き 1 00 /z mの篩で分級することにより、 (E, 2)—？^ーモノァルキルー3—ォキソー3—（2 —チェ-ル）プロペンァミンに含まれる（E)—N—モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2 —チェニル）プロペンアミンを分取することができる。
[0048] 本発明は、さらに、 j8—ォキソ j8—（2—チェ-ル）プロパナールのアルカリ金属 塩とモノアルキルアミンィ匕合物とを反応させて得られる反応液に、水不溶性有機溶媒 を添カ卩し、分液して得た有機層に、（E)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2— チェニル)プロペンアミンを含む種晶を添加して、 25°C以下に保持することにより、 ( E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンアミンを、容易 に効率よく製造する方法を提供する。上記水不溶性有機溶媒としては、特に限定さ れるものではないが、例えば、トルエン、酢酸ェチル、メチル tert ブチルエーテル 等が挙げられ、中でも、メチル tert ブチルエーテルが好ましい。
[0049] また、前もって製造した (Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル） プロペンアミンを溶媒に溶解させた溶液に、 (E)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3 - (2 チェニル)プロペンアミンを含む種晶を添加して、 25°C以下に保持することに より、 (E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンアミンを 、容易に効率よく製造することができる。 (Z)—N—モノアルキルー3—ォキソー3— ( 2—チェニル)プロペンアミンを溶解させる溶媒としては、特に限定されるものではな いが、例えば、トルエン、酢酸ェチル、メチル tert ブチルエーテル等の水不溶性有 機溶媒が挙げられ、中でも、メチル tert ブチルエーテルが好ましい。溶媒の使用量 は、（Z)—N モノアルキル— 3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンアミン 100重 量部に対して 10〜3000重量部であるのが好ましぐ 50〜2000重量部であるのがよ り好ましい。
[0050] 種晶を添加して（E, 2)—？^ーモノァルキルー3—ォキソー3—（2—チェ-ル）プロ ペンアミンを析出させる方法は、特に限定されるものではなぐ例えば、減圧法や冷 却法等を挙げることができる。 [0051] 種晶の使用量は、溶媒に溶解している（Z)— N モノアルキル 3 ォキソ 3— ( 2 チェ-ル）プロペンァミンに対して 0. 01〜0. 5モル0 /0であるのが好ましぐ 0. 01 〜0. 1モル0 /0であるのがより好ましい。種晶としての（E)—N モノアルキル一 3—ォ キソ 3—（2 チェ-ル）プロペンァミンの使用量が 0. 01モル％未満の場合には、 種晶としての効果が出ず収率が低下するおそれがある。一方、 0. 5モル％を超える 場合には、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
[0052] 上記のようにして得られた（E, 2)—？^ーモノァルキルー3—ォキソー3—（2—チェ -ル）プロペンアミンを還元することにより、 N—モノアルキル 3—ヒドロキシ 3— ( 2 -チェニル)プロパンアミンを製造することができる。
[0053] 還元する際に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよびシアン 化水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、トルエン等が 挙げられる。反応温度は、 20〜100°Cであるのが好ましい。反応時間は、 1〜30時 間であるのが好ましい。また、必要に応じて、酢酸等のプロトン供給源を用いてもよい 。反応溶媒として水不溶性溶媒を使用した場合には、反応終了後、水を添加して分 液し、分液により得られた有機層の溶媒を留去し、析出した結晶を再結晶することに より、 N—モノアルキル 3 ヒドロキシ 3—（2 チェ-ル）プロパンアミンを単離す ることがでさる。
発明の効果
[0054] 本発明によれば、医薬等の製造中間体として有用な (E, Z) N モノアルキル 3—ォキソー3—（2 チェ-ル)プロペンアミンを、容易に高収率で製造することがで きる。
発明を実施するための最良の形態
[0055] 以下に実施例および比較例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、こ れらの実施例によって何ら限定されるものではない。
[0056] 製造例 1
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 1L容の 4つ口フラスコに、 β ォキソ 13一（2 チェ-ル）プロパナールのナトリウム塩 88. lg (0. 50モル） およびメタノール 168gを仕込み、 38. 5重量％モノメチルァミン塩酸塩水溶液 87. 8 g (0. 50モル)を 25°Cで 20分間を要して滴下した。滴下終了後、 30°Cで 5時間反応 させた。
[0057] 反応終了後、メタノールを留去した。留去後、 3. 1重量％水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1 21. 4gおよびメチル tert—ブチルエーテル 300gを添カ卩して分液した。分液により得 られた有機層の温度を 40°Cに保持した状態で溶媒を留去し、析出した結晶をろ過し た。得られた結晶を、エタノール lOOgで 2回洗浄して、乾燥することにより、（Z)— N —モノメチル—3—ォキソ—3— (2 チェ-ル）プロペンアミン 62. 5g (0. 374モル） を得た。得られた（Z)—N モノメチル—3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァ ミンの収率は、 13 ォキソ j8 （2—チェニル）プロパナールのナトリウム塩に対し て 74. 8%であった。
[0058] 得られた結晶が（Z)—N—モノメチルー 3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンァ ミンであることを、下記の分析結果により確認した。
分子量： 167. 23
融点： 85. 3〜86. 4°C
元素分析： C ; 57. 23%, H ; 5. 55%, N; 8. 38% (理論値： C ; 57. 46%, H ; 5. 42 %、 N; 8. 37%)
赤外吸収スペクトル (KBr、 cm"1) : 3230, 3079, 3064, 2929, 2904, 2813, 16 29、 1552、 1513、 1488、 1427、 1413、 1351、 1290、 1251、 1234、 1176、 11 45、 1093、 1060、 1012、 979、 954、 856、 842、 759、 740、 698、 663、 565、 4 68、 453
ェ!！—核磁気共鳴スペクトル（CDC1、TMS基準） δ (ppm) : 9. 90 (b、 1H)、 7. 54 (
3
dd、 1H)、 7. 45 (dd、 1H)、 7. 06 (dd、 1H)、 6. 85 (dd、 1H)、 5. 57 (d、 1H)、 3 . 05 (d、 3H)
固体 NMR13C—核磁気共鳴スペクトル (TMS基準） δ (ppm) : 39. 11、 91. 08、 1 29. 70、 132. 25、 134. 21、 149. 51、 158. 53、 184. 80。
[0059] 実施例 1
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 1L容の 4つ口フラスコに、 製造例 1と同様にして得られた (Z)—N—モノメチルー 3 ォキソー3—（2 チェ- ル）プロペンアミン 83. 6g (0. 50モル）およびメチル tert ブチルエーテル 332. 2g を仕込み、 25°Cで 5時間撹拌して晶析させた。
[0060] 析出した結晶をろ過し、メチル tert—ブチルエーテル lOOgで 2回洗浄して、乾燥 することにより、（E, Z)—N—モノメチルー 3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペン ァミン 70. 2g (0. 42モル）を得た。この結晶を目開き 100 mの篩で分級することに より、（E)— N モノメチルー 3 ォキソ 3—（2 チェ-ル）プロペンアミン 3. 5g (0 . 02モル）を取得することができた。得られた (E)—N—モノメチル 3—ォキソ 3 一（2 チェ-ル）プロペンァミンの収率は、使用した（Z)—N—モノメチルー 3—ォキ ソ— 3— (2 チェ-ル）プロペンァミンに対して 4. 2%であった。
[0061] 分級で得られた結晶（粒径が 100 m以下の結晶）が（E)— N モノメチル—3— ォキソ 3— (2—チェ-ル)プロペンァミンであることを、下記の分析結果により確認 した。
分子量： 167. 23
融点： 65〜66°C
元素分析： C ; 57. 23%, H ; 5. 55%, N; 8. 38% (理論値： C ; 57. 46%, H ; 5. 42 %、 N; 8. 37%)
赤外吸収スペクトル (KBr、 cm"1) : 3230, 3079, 3064, 2929, 2813, 1824, 17 66、 1629、 1552、 1513、 1488、 1413、 1351、 1290、 1251、 1234、 1176、 11 45、 1093、 1060、 1012、 979、 954、 842、 804、 759、 740、 698、 663、 565、 4 68、 453
固体 NMR13C—核磁気共鳴スペクトル (TMS基準） δ (ppm) : 30. 09、 91. 08、 1 29. 70、 132. 25、 134. 21、 149. 51、 158. 73、 184. 80。
[0062] 実施例 2
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 1L容の 4つ口フラスコに、 β ォキソ 13一（2 チェ-ル）プロパナールのナトリウム塩 88. lg (0. 50モル） およびメタノール 168gを仕込み、 38. 5重量％モノメチルァミン塩酸塩水溶液 87. 8 g (0. 50モル)を 25°Cで 20分間を要して滴下した。滴下終了後、 30°Cで 5時間反応 させた。 [0063] 反応終了後、メタノールを留去した。留去後、 3. 1重量％水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1 21. 4gおよびメチル tert—ブチルエーテル 300gを添カ卩して分液した。分液により得 られた有機層を冷却し、 25°Cで、実施例 1で得られた (E)—N モノメチル—3—ォ キソ一 3— (2 チェ-ル)プロペンアミン 0. Olgを種晶として添カ卩した。 5°Cまで冷 却した後、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール lOOgで 2回洗浄し て、乾燥することにより、（E, Z)—N モノメチル 3—ォキソ 3— (2—チェ-ル） プロペンアミン 70. 2g (0. 42モル）を得た。得られた（E, Z)—N—モノメチルー 3— ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミンの収率は、 13—ォキソ— 13 - (2—チェ- ル）プロパナールのナトリウム塩に対して 84%であった。
[0064] 得られた（E, Z)—N モノメチル—3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンアミン の物性を、以下に示す。
分子量： 167. 23
融点： 76. 4〜81. 1°C
元素分析： C ; 57. 23%, H ; 5. 55%, N; 8. 38% (理論値： C ; 57. 46%, H ; 5. 42 %、 N; 8. 37%)
赤外吸収スペクトル (KBr、 cm"1) : 3230, 3079, 3066, 2931, 2815, 1629, 15 52、 1513、 1488、 1427、 1413、 1351、 1292、 1253、 1234、 1176、 1147、 10 93、 1060、 1012、 979、 956、 842、 804、 759、 740、 700、 663、 566、 468、 45
30
[0065] 比較例 1
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 1L容の 4つ口フラスコに、 β ォキソ 13一（2 チェ-ル）プロパナールのナトリウム塩 88. lg (0. 50モル） およびメタノール 168gを仕込み、 38. 5重量％モノメチルァミン塩酸塩水溶液 87. 8 g (0. 50モル)を 25°Cで 20分間を要して滴下した。滴下終了後、 30°Cで 5時間反応 させた。
[0066] 反応終了後、メタノールを留去した。留去後、 3. 1重量％水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1 21. 4gおよびメチル tert—ブチルエーテル 100gを添カ卩して分液した。分液により得 られた有機層を冷却し、 25°Cで、製造例 1で得られた (Z)— N モノメチルー 3—ォ キソ一 3— (2 チェ-ル)プロペンアミン 0. Olgを種晶として添カ卩した。 5°Cまで冷 却した後、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール 100gで 2回洗浄し て、乾燥することにより、（Z)—N モノメチル 3—ォキソ 3— (2—チェ-ル）プロ ペンアミン 62.5g(0.374モル）を得た。得られた（Z)—N モノメチル 3—ォキソ 3—（2 チェ-ル）プロペンァミンの収率は、 13 ォキソ 13一（2 チェ-ル）プ 口パナールのナトリウム塩に対して 74.8%であった。
得られた結晶が（Z)—N—モノメチルー 3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペンァ ミンであることを、下記の分析結果により確認した。
融点： 85.3〜86.4°C
元素分析： C;57.23%, H;5.55%, N;8.38% (理論値： C;57.46%, H;5.42 %、 N;8.37%)
赤外吸収スペクトル (KBr、 cm"1) :3230, 3079, 3064, 2929, 2904, 2813, 16 29、 1552、 1513、 1488、 1427、 1413、 1351、 1290、 1251、 1234、 1176、 11 45、 1093、 1060、 1012、 979、 954、 856、 842、 759、 740、 698、 663、 565、 4 68、 453
ェ!！—核磁気共鳴スペクトル（CDCl、 TMS基準） δ (ppm) :9.90(b、 1H)、 7.54 (
3
dd、 1H)、 7.45(dd、 1H)、 7.06(dd、 1H)、 6.85(dd、 1H)、 5.57 (d、 1H)、 3 .05 (d、 3H)
固体 NMR13C—核磁気共鳴スペクトル (TMS基準） δ (ppm) :39.11、 91.08、 1 29.70、 132.25、 134.21、 149.51、 158.53、 184.80。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1) ;
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表される (E) N モノアルキル —3—ォキソ—3— (2—チェ-ル）プロペンァミン。
[2] 一般式（1)中の Rカ チル基である請求項 1に記載の（E)— N モノアルキル 3 —ォキソ一 3— (2—チェ二ノレ）プロペンァミン。
[3] 一般式 (2) ;
[化 2]
Figure imgf000016_0002
(式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表される (Z) N モノアルキル —3—ォキソ—3— (2 チェ-ル)プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液を、 25°C以 下に保持して晶析させ、析出した結晶から粒径が 100 m以下の結晶を分取するこ とを特徴とする一般式 (1) ;
[化 3]
Figure imgf000016_0003
(式中、 Rは、前記と同様である。）で表される（E)—N モノアルキル
3—（2 チェ-ル）プロペンァミンの製造方法。
溶媒力 Sメチル tert ブチルエーテルである請求項 3に記載の方法。
一般式 (3) ; [化 4]
Figure imgf000017_0001
(式中、 Μは、アルカリ金属原子を示す。）で表される β ォキソ β一（2—チェ- ル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式 (4)；
Η Ν— R
(4)
2
(式中、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基を示す。）で表されるモノアルキルアミンィ匕合 物とを反応させて得られる反応液に、水不溶性有機溶媒を添加し、分液して得た有 機層に、一般式 (1) ;
[化 5]
Figure imgf000017_0002
(式中、 Rは、前記と同様である。）で表される（Ε)— Ν モノアルキル— 3—ォキソ— 3— (2 チェニル)プロペンアミンを含む種晶を添加して、 25°C以下に保持すること を特徴とする（E, Z)—N—モノアルキルー3 ォキソー3—（2 チェ-ル）プロペン ァミンの製造方法。
水不溶性有機溶媒カ^チル tert ブチルエーテルである請求項 5に記載の方法。
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