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WO2007066567A1 - 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法 - Google Patents

放射性フッ素標識有機化合物の製造方法 Download PDF

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    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen

Definitions

  • the radiopharmaceutical used for P-assay 28 O 2 Deox (hereinafter referred to as G)
  • G has the property of accumulating at unfavorable sites, so it can be detected with vigorous specificity.
  • the P obtained in the examination in paragraph 00003 can provide a more effective image as compared with the SPC used in the conventional clinical practice because the obtained image is high. For this reason, it is expected to be second only to P and SP C inspections, and many research facilities are producing radioactive chemicals (P, below) for P inspection. For example, a septapping agent and a drug have been synthesized and are being studied for clinical application.
  • an electron species, C is a drug containing the substance identified by, etc. as an active ingredient, and the most widespread compound among these is
  • the 005 method consists of steaming a solution containing calcium carbonate and a phase, activating the solution, and then adding a solution of 3 4 6 tetra 2 tho methane s j nn no s (below) before labeling.
  • the on-column method is a method in which G is obtained by performing each reaction in the column and performing purification (,, 2).
  • the G's (below, emissivity) are different. Therefore, in order to supply G in an industrially stable manner, it is necessary to use conditions or methods that enable stable production at a rate, and for that purpose, a stable rate of 8 G is required. It is necessary to manufacture and establish the conditions.
  • the purpose is to provide the law of G.
  • the method of preparing a radioactive substance comprising the steps of preparing a liquid containing the radioactive substance of the present invention, which is an ion-cation precursor, and a process of obtaining G by giving a reaction condition to the above.
  • the above feature is characterized by containing water.
  • 001 2 can contain a certain amount of water of the parents who are Can be used.
  • the amount of water contained in 001 3 is preferably 5 u to u, more preferably 75 u to 95 u, even more preferably 9 to u, and u to 3 u. I especially like that. If the amount of water contained in the water is small, the reaction will not proceed sufficiently, and on the contrary, if it is too large, the water content will be reduced and impurities will be added.
  • the step of preparing the reaction solution is usually performed by preparing a compound containing a zwitternium ion and adding each to the compound. Is preferably added in a melted state.
  • the process of preparing the reaction solution is not limited to these methods.
  • the water contained in is preferably added at the same time as or before.
  • the step of preparing the solution can be carried out by adding the pre-labeling compound to the compound containing the ionic calcium ion or to the system containing water. By introducing water into the system prior to the system, a higher rate can be obtained more stably.
  • Ions can be obtained by the method of, for example, as the target by the method of Putton. At this time, the ions are present in the target O. Contains this ion It is separated as an ion-colored adsorbed radioactive radiocarbon. Then, by flowing a potassium carbonate solution into the color to generate ions and adding them,
  • the amount of calcium is higher than the amount before labeling, if the amount is 3 or more, it is preferable that the amount is too large, which causes a decrease in yield.
  • the degree and amount of the above-mentioned calcium is adjusted so that the ratio of karyio to the ratio is 3-4.
  • a liquid containing the compound and the former compound When a compound containing 002 ion and calcium ion is obtained, prepare a liquid containing the compound and the former compound.
  • the method of the present invention is characterized by containing water in the reaction prepared in this way. Most preferably, this step is carried out by adding water containing water to the above compound, and adding.
  • the amount of water contained in 002 is adjusted so that the water content in the prepared reaction solution is 5 to. It is not necessary to specifically limit the amount of the solvent to be added as long as it is an amount sufficient to dissolve the compound, but if it is too large,
  • reaction conditions After 002, give reaction conditions and perform labeling. , Depending on the stage, the conditions may be sufficient to allow the A conversion reaction to proceed. In the case of G, the knowledge can usually be achieved by keeping the container containing the reaction solution in a sealed state and heating at C for 5 minutes. G is synthesized by this work.
  • a 002 is shown in.
  • the G coefficient was as good as 7 when the amount in the reaction solution was between 5 and. It was also shown that when the amount in the reaction solution was less than 5 and more than 95, the percentage and G values tended to decrease. From the above results, it was shown that G can be produced at a good rate in the range of 5 to 5 in the reaction solution. Especially between 75 and 95, a rate of over 85 and a rate of over 9 are available.

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Abstract

【課題】高い放射性フッ素化収率で１８Ｆ－ＴＡＦＤＧを得ることができる、１８Ｆ－ＴＡＦＤＧの製造方法を提供する。 【解決手段】［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと標識前駆体化合物である１，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－２－Ｏ－トリフルオロメタンスルホニル－β－Ｄ－マンノピラノースと溶媒とを含む反応溶液を調製する工程と、前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－２－［１８Ｆ］フルオロ－２－デオキシグルコースを得る工程と、を含む放射性フッ素標識有機化合物の製造方法であって、前記溶媒が、水を含有するものであることを特徴とする、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。

Description

明 細 書
放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、放射性フッ素標識有機化合物、詳しくは、 1, 3, 4, 6—テトラー O—ァセ チル一 2— [18F]フルオロー 2—デォキシグルコース、及びこれを脱保護して得られる 2— [18F]フルォロ— 2—デォキシ— D—ダルコースを製造する方法に関する。
背景技術
[0002] 陽電子放出断層撮影 (以下、「PET」という)及び単一光子放射断層撮影 (以下、「S PECT」という）に代表される核医学検査は、癌をはじめとする種々の疾患の診断に 有効である。これらの検査方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（以 下、「放射性医薬品」という）を投与し、該薬剤の投与により直接的または間接的に放 出された γ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が 高いという優れた性質を有しているば力りでなぐ病変部の機能に関する情報を得る ことができると!/、う、他の検査方法にはな 、特徴を有して 、る。
例えば、 PET検査に用いられる放射性医薬品の一つである、 2— [18F]フルオロー 2 —デォキシ— D—グルコース（以下、「18F— FDG」とする）は、糖代謝の盛んな部位 に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能と なる。
[0003] 上記の核医学検査のうち、 PETは、得られる画像の画質が高いため、従来広く臨床 にお 、て用いられて!/、た SPECTと比較して、より診断性能の高!、画像を提供するこ とができる。そのため、 PET検査は、 SPECT検査に次ぐ新たな診断モダリティとして 期待されており、 PET検査用の放射性医薬品（以下、 PET診断剤という）の開発が多 くの研究施設等により行われている。例えば、種々のレセプターマッピング剤や、血 流診断製剤が合成され、臨床応用に向けて研究が行われている。
[0004] PET診断剤は、陽電子放出核種である、 C, 150、 18F等で標識した化合物を有効 成分として含有して 、る薬剤であり、これらのうちで最も広く用いられて 、る化合物は 、 18F— FDGに代表される18 F標識有機化合物である。 18F— FDGの製造方法として は種々の方法が報告されている力 それらの多くは、ハマハーにより提案された方法 (以下、ハマハー法という）と、オンカラム法とに大別される。
[0005] ハマハー法は、 18F、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む液を蒸散乾固させて18 F を活性化させた後、標識前駆体である 1, 3, 4, 6—テトラ— O ァセチルー 2— O— トリフルォロメタンスルホ -ル一 13—D—マンノピラノース（以下、 TATMという）のァ セトニトリル溶液をカロえて加熱することにより中間体である 1, 3, 4, 6—テトラ一 O ァ セチル 2—フルォロ 2—デォキシグルコース（以下、 18F—TAFDGと!、う）を得、 これを脱保護工程及び精製工程に付して、目的となる18 F— FDGを得る方法である。 一方、オンカラム法は、カラム内にて18 Fの活性ィ匕並びに18 F標識反応を行い、脱保 護並びに精製を行うことにより18 F— FDGを得る方法である (特許文献 1、非特許文 献 1、非特許文献 2参照)。
[0006] 上記方法にて18 F— FDGの合成を行う場合には、 18F、炭酸カリウム及び相間移動触 媒を含む液を蒸散乾固させて18 Fを活性化させる工程にて完全に無水化させる必要 力あることが開示されている (非特許文献 1、特許文献 2参照)。
また、18 F標識有機化合物の合成において上記18 Fを活性化させる工程における水 分の除去が不十分であると、 18Fが水和して18 Fの求核性を低下させ、収率低下の原 因となりうることが開示されている (特許文献 3参照)。
[0007] 特許文献 1 :特開平 6— 157572号公報
特許文献 2：特表平 11― 508923号公報
特許文献 3：特開平 5 - 345731号公報
^^特干文献 1 : Hamacher K.,し oenen H. H., Stocklin u., Efticient Stereospecinc Sy nthesis of No- carrier- added- 2- [18F]fluoro- 2- deoxy-D- glucose Using Aminopolyeth er Supported Nucleophilic Substitutionm." J. Nucl. Med., 1986, 27, 2, p.235— 238 非特許文献 2 : K. Hamacher et al., "Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier- added 2- [18F]Fluoro- 2- deoxy-D- glucose: an Efficient Automated System for the A minopolyether— supported Nucleophilic Fluorination Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49- 55
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0008] 18F— FDGを製造する代表的な方法のうち、ハマハー法は比較的高い収率を達成し 得ると 、う特徴を有する反面、製造収率が大きくばらつく場合があると 、つた問題を 有している。このばらつきの主たる原因は、 18F標識反応における収率、すなわち18 F TAFDGの製造収率 (以下、放射性フッ素化収率という）がばらつくことである。従 つて、 18F— FDGを商業的に安定して供給するためには、高収率で安定して製造す ることができる方法ないしは条件を用いる必要があり、そのためには安定して高収率 で18 F— TAFDGを製造しうる条件を確立する必要がある。
[0009] 本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、高い放射性フッ素化収率を得ること ができる、 18F— TAFDGの製造方法を提供することを目的とした。
課題を解決するための手段
[0010] 発明者等は検討を重ねた結果、フッ素化反応における反応溶液中に一定量の水を 含有させることにより、上記問題点が克服され、高い放射性フッ素化収率を達成し得 ることを見出し、本発明を完成した。
従来の知見によると、反応溶液中における水の存在は、 18F化反応における阻害要 因として働き、 18F - FDGの合成にお ヽては18 F化反応に先立つて行われる18 F活性 化工程 (すなわち、 [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する 混合物を得る工程）にて、水分を完全に除去する必要があると言われてきた (特表平 11 508923号公報、特開平 5— 345731号公報参照）。我々はこのような従来の 知見に反し、反応溶液中に一定量の水を共存させることにより、 18F化反応における 収率が向上し、かつ安定し得ることを見出し、本発明を完成させたものである。
[0011] 本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法は、 [18F]フッ化物イオンと 相間移動触媒とカリウムイオンと標識前駆体化合物である TATMと溶媒とを含む反 応溶液を調製する工程と、前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、 18F TAFDGを得る工程と、を含む放射性フッ素標識ィ匕合物の製造方法であって、前 記溶媒が、水を含有するものであることを特徴とする。
[0012] 前記反応溶液の溶媒としては、 TATMを溶解させ得る両親媒性の有機溶媒に一定 量の水を含有させた溶媒を用いることができ、典型的にはァセトニトリルと水の混液を 用!/、ることができる。
[0013] 前記溶媒中に含有させる水の量は、 500 μ gZgから 10000 μ gZgとすることが好ま しく、 750 μ g/g力ら 9500 μ g/gとすること力 Sより好ましく、 1000 μ g/g力ら 9000 μ gZgとすることがさらに好ましぐ 1000 μ gZgから 3000 μ gZgとすることが特に 好ましい。前記溶媒中に含有させる水の量が少ないと、フッ素化反応が十分に進行 しないため好ましくなぐ逆に多すぎるとフッ素化収率の低下及び不純物の増加を招 くため好ましくない。
[0014] 本発明に係る製造方法において、反応溶液を調製する工程は、通常、 [18F]フツイ匕 物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を予め調製し、該混合 物に TATMと溶媒をそれぞれ添加することにより行われる。 TATMは予め溶媒に溶 解させた状態で添加することが好ましい。しかしながら、反応溶液を調製する工程は 、これらの方法のみに限定されるものではない。前記溶媒中に含有させる水は、 TA TMの添加と同時に又はそれ以前に添加することが好ましい。具体的には、前記反 応溶液を調製する工程は、 [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとの 混合物に対して水又は水を含む溶媒を添加した系に、標識前駆体ィ匕合物である TA TMを添加することにより行うことができる。 TATMの上記系への添加前に、該系に 水を導入しておくことにより、より安定に高い18 Fィ匕収率を得ることができる。
発明の効果
[0015] 本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法を用いることにより、高い放 射性フッ素化収率にて18 F—TAFDGを得ることが可能となった。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法における最も好ましい 実施形態につき説明する。
[0017] 本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法では、まず、相間移動触媒 と [18F]フッ化物イオンとカリウムイオンとを含む混合物を得る。 [18F]フッ化物イオン は公知の方法にて得ることができ、例えば、 H 180濃縮水をターゲットとしてプロトン
2
照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、 [18F]フッ化物イオンはタ 一ゲットとした H 180濃縮水中に存在している。この [18F]フッ化物イオンを含む H 18 O濃縮水を陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、 H
2
180濃縮水と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を流して [18F]フッ化物 イオンを溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固させることにより、相間移動触媒と [18 F]フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物を得ることができる。
[0018] ここで用いる炭酸カリウムの量は、標識前駆体である TATMに対するモル比にして 約 0. 3以上あれば良いが、量が多すぎると収率低下の原因となるため好ましくない。 最も好ましい態様においては、カリウムイオンが TATMに対するモル比にして 0. 3〜 4となるように、前記炭酸カリウム溶液の濃度及び量を調整する。
[0019] 相間移動触媒は、 18Fイオンとの間で包摂体を形成する性質を有する種々の化合物 を用いることができる。具体的には、放射性フッ素標識有機化合物の製造に用いられ ている種々の化合物を用いることができ、 18—クラウン一 6—エーテル及びその他の 種々のァミノポリエーテルを用いることができる。最も好ましい態様としては、クリプトフ イツタス 222 (商品名、メルク社製)を用いることができる。
[0020] 相間移動触媒と [18F]フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物が得られた ら、当該混合物と標識前駆体化合物である TATMとを含む反応溶液を調製する。本 発明に係る方法は、この工程にて調製された反応溶液における溶媒が、水を含有し ていることを特徴とするものである。最も好ましい態様において、本工程は、前記混合 物に水を含むァセトニトリルを添カ卩し、次いで TATMを添加することにより行う。
[0021] ァセトニトリルに含有させる水の量は、調製された反応溶液中における水分濃度が 5 00〜： LOOOO /z gZgとなるように調整する。添加する溶媒の量は、前記混合物を溶解 させるのに十分な量である限りにおいて特に限定する必要はないが、多すぎると18 F —TAFDGから18 F— FDGを調製する際の加熱蒸散工程にて処理に時間がかかり すぎるため、注意が必要である。
TATMの添加方法は特に限定する必要は無いが、ァセトニトリルに溶解させて添カロ するのが、操作性の観点からは好ましい。この場合、 TATMを溶解させるァセトニトリ ルは、水の含有量を極力抑えたものを用いること力 TATMの分解を抑制する上で 望ましい。
[0022] 反応溶液の調製が終了したら、反応条件を与えて、標識反応を行う。反応条件は、 加熱等の手段によって TATMの18 F化反応を進行させるに十分な条件とすればよい 。 18F— TAFDGの製造においては、通常、反応溶液を入れた容器を密封状態とし、 85°Cで約 5分間加熱することにより18 F標識を達成できる。この操作により、 18F-TA FDGが合成される。
なお、 18F— TAFDGを脱保護して18 F— FDGを調製する場合は、標識反応終了後 の反応容器を開放状態にし、反応溶液を加熱して溶媒を蒸散させ、酸を添加してカロ 熱する工程を行えばよい。また、得られた18 F— FDGは、必要に応じて、精製工程に 付すことができる。
実施例
[0023] 以下、本発明の実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はその内容 に限定されるものではない。
[0024] 実施例 1〜11
180が濃縮されたターゲット水にプロトン照射を行い、 [18F]フッ化物イオンを、 [18F]フ ッ化物イオン含有ターゲット水として得た。この [18F]フッ化物イオン含有ターゲット水 にっき、 CRC— 15R (製品名、 CAPINTEC社製)を用いて放射能量を測定し (放射 能量 Aとする）、次いで陰イオン交換カラムに通液し、 [18F]フッ化物イオンを吸着補集 した後、炭酸カリウム溶液を通液することにより [18F]フッ化物イオンを溶出した。この 8F]フッ化物イオンを含む溶出液に、タリブトフィックス 222 (製品名、メルク社製)のァ セトニトリル溶液を添加し、加熱して蒸散乾固させ、 [18F]フッ化物イオン、カリウムィォ ン及び相間移動触媒 (タリブトフィックス 222、製品名、メルク社製)を含む混合物を調 製した。
[0025] この混合物に、反応溶液中の含水量が表 1に示す量となるように水を混合させたァセ トニトリル 0. 5mLを添カ卩し、当該混合物を溶解させた。この液に、 TATMのァセトニ トリル溶液 (濃度: 40mgZmL) 0. 5mLを添加し、反応溶液を調製した。その後、前 記反応溶液の容器を密閉し、ヒーティングブロックを用いて 85°Cに 5分間加熱して標 識反応を行った。反応終了後、容器を開放して 85°Cでさらに 5分加熱し、溶媒を蒸 散させ、 CRC— 15R (製品名、 CAPINTEC社製)を用いて放射能量を測定した (放 射能量 Bとする)。 得られた反応物を含水率 l %(w/w)のァセトニトリルに溶解して下記の条件にて TLC 分析を行い、18 F—TAFDGの面積百分率を放射化学的純度とした。
[0026] TLC分析条件：
TLCプレート： Silica Gel 60 F (製品名、メルク社製）
254
展開相：クロ口ホルム Z酢酸ェチル =80Z20
検出器： Rita Star (製品名、 raytest社製）
[0027] 得られた放射化学的純度と、放射能量 A及び Bを用い、下記式（1)に従って、 [18F] フッ素化収率を求めた。なお、計算に当たり、放射能量 A及び Bは、測定した時刻を 考慮した減衰補正を行ったものを用いた。
[0028] [数 1]
[18ίφッ素化収率 （％) = [18 E - 7 lf X;の放射化学的純度] ( 1 )
A
[0029] 結果を、表 1及び図 1に示す。
この表及び図に示すように、 18F— TAFDGのフッ素化収率の値は、反応溶液中の水 分量が 500〜10000 gZgの間で 70%以上と良好であった。また、反応溶液中の 水分量が 500 g/gより少ない場合及び 9500 g/gよりも多い場合には、フッ素 化収率及び18 F—TAFDGの値が減少する傾向があることが示された。
以上の結果から、反応溶液中での水分含量が 500〜10000 gZgの範囲におい て、良好なフッ素化収率で18 F—TAFDGを製造することができることが示された。特 に 750〜9500 μ gZgの間では、 85%以上のフッ素化収率と 90%以上の放射化学 的純度が達成されていた。
[0030] [表 1] . 表 1
Figure imgf000009_0001
産業上の利用可能性
[0031] 本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法は、放射性医薬品の一つで ある18 F— FDGの製造に利用でき、核医学検査の分野で有用である。
図面の簡単な説明
[0032] [図 1]反応溶液中の水分含量と、 18F— TAFDGの放射化学的純度及びフッ素化収 率との関係を示す図。

Claims

請求の範囲
[1] [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと標識前駆体ィ匕合物である 1 , 3 , 4, 6—テトラ— O ァセチルー 2— O トリフルォロメタンスルホ -ル— β — D—マ ンノビラノースと溶媒とを含む反応溶液を調製する工程と、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、 1 , 3, 4, 6—テトラー Ο ァセ チル 2— [18F]フルォロ 2—デォキシグルコースを得る工程と、
を含む放射性フッ素標識有機化合物の製造方法であって、
前記溶媒が、水を含有するものであることを特徴とする、放射性フッ素標識有機化合 物の製造方法。
[2] 前記溶媒が、水とァセトニトリルの混液である、請求項 1に記載の放射性フッ素標識 有機化合物の製造方法。
[3] 前記反応溶液における水分含量力 500〜： LOOOO /z gZgである、請求項 1又は 2に 記載の、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
[4] 前記反応溶液を調製する工程は、 [18F]フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムィ オンとの混合物に対して水又は水を含む溶媒を添加した系に、 1 , 3, 4, 6—テトラ— O ァセチルー 2— O トリフルォロメタンスルホ -ル一 13—D マンノピラノースを 添加することからなる、請求項 1から 3のいずれか 1項に記載の、放射性フッ素標識有 機化合物の製造方法。
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