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WO2006115245A1 - ４－エチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

４－エチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬 Download PDF

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WO2006115245A1
WO2006115245A1 PCT/JP2006/308567 JP2006308567W WO2006115245A1 WO 2006115245 A1 WO2006115245 A1 WO 2006115245A1 JP 2006308567 W JP2006308567 W JP 2006308567W WO 2006115245 A1 WO2006115245 A1 WO 2006115245A1
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WO
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compound
solvate
hypertension
acid addition
addition salt
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Ceased
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PCT/JP2006/308567
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyoshi Hidaka
Masahiro Tamura
Hiroshi Nakao
Hiromichi Sigyo
Hajime Yamada
Takatoshi Ozawa
Hideo Yoshizaki
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D Western Therapeutics Institute Inc
Original Assignee
D Western Therapeutics Institute Inc
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention has a potent Rho kinase inhibitory action, such as hypertension, pulmonary hypertension, cerebral vasospasm, angina pectoris, heart failure, arteriosclerosis, glaucoma, dysuria, asthma, and erectile dysfunction.
  • the present invention relates to a compound useful as a therapeutic agent for a disease and a medicine containing the same.
  • Rho one of the low molecular weight GTP-binding proteins, exists in cells as active Rho-GTP or inactive Rho-GDP, and is activated by signals from various cell membrane receptors. It is converted into an inactive Rho-GDP active Rho-GTP by the selected Rho kinase. It has been clarified that the active Rho-GTP functions as a molecular switch for various cell phenomena such as smooth muscle contraction, cell motility, cell adhesion, cell shape change, and cell proliferation via the actomyosin system. ing. Therefore, it is thought that inhibition of Rho kinase can suppress the response of various cellular phenomena existing downstream of the Rho-mediated signal transduction pathway and can be useful for treatment of diseases involving Rho.
  • Non-Patent Documents 2 and 3 recent studies have shown that not only blood pressure lowering action by inhibiting Rho kinase (see, for example, Non-Patent Documents 2 and 3) but also effective cases for pulmonary hypertension (for example, Non-Patent Documents 4-6).
  • Non-Patent Documents 7 and 8 angina Effective for glaucoma (for example, see non-patent documents 9 to 11), effective for glaucoma (for example, refer to non-patent documents 12 to 14), effective for dysuria (for example, refer to non-patent document 15), Cases that are effective as therapeutic agents for asthma (for example, see Non-Patent Documents 16 to 19) and cases that are effective for erectile dysfunction (for example, see Non-Patent Documents 20 and 21) have been reported.
  • Fasudil hydrochloride a Rho kinase inhibitor (trade name: Eryll Injection)
  • Eryll Injection a Rho kinase inhibitor
  • IC Rho kinase inhibitor
  • Patent Document 1 discloses that a Rho kinase inhibitor is useful as a prophylactic or therapeutic agent for asthma, etc., but the compound disclosed here has a 50% inhibitory concentration (IC; ⁇ ; ⁇ ) is the strongest (for example,
  • (S)-(+) —Hexahydro-1 2-methyl 1- (4-methyl 5-isoquinoline sulfol) —1H—1, 4 diazepine hydrochloride) is on the order of 1 to 100, which inhibits Rho kinase I was not satisfied with the product.
  • Rho kinase inhibitor that can reduce the dose when actually administering a Rho kinase inhibitor as a therapeutic agent, and reduce the risk of side effects caused by the reduced dose. It was.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11-349482
  • Non-patent literature l Nature 389 (1997): 990
  • Non-Patent Document 2 J. Cereb. Blood Flow 21 (2001): 876
  • Non Patent Literature 3 Hypertension 38 (2001): 1307
  • Non-Patent Document 4 Atheroscierosis Supplements 4 (2003): 170
  • Non-Patent Document 5 Ir. J. Med. Sci. 172 (2003): 20
  • Non-Patent Document 6 Circ. Res. 94 (2004): 385
  • Non-Patent Document 7 Br. J. Pharmacol. 130 (2000): 219
  • Non-Patent Document 8 Stroke 32 (2001): 2913
  • Non-Patent Document 9 Jpn. J. Pharmacol. 87 (2001): 34
  • Non-Patent Document 10 Br. J. Pharmacol. 134 (2001): 1724
  • Non-Patent Document 11 Circulation 105 (2002): 1545
  • Non-Patent Document 12 Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 42 (2001): 137
  • Non-Patent Document 13 Arch. Ophthalmol. 119 (2001)
  • Non-Patent Document 14 1171, Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 42 (2001): 1029
  • Non-Patent Document 15 Br. J. Pharmacol. 143 (2004): 431
  • Non-Patent Document 16 Jpn. J. Allergol. 48 (1999): 1079
  • Non-Patent Document 17 Eur. J. Pharmacol. 389 (2000): 103
  • Non-Patent Document 18 Eur. J. Pharmacol. 406 (2000): 273
  • Non-Patent Document 19 Br. J. Pharmacol. 132 (2001): 111
  • Non-Patent Document 20 Int. J. Impot. Res. 13 (2001): 67
  • Non-Patent Document 21 Br. J. Pharmacol. 133 (2001): 455
  • An object of the present invention is to provide a compound having potent Rho kinase inhibitory activity and a medicine containing the same.
  • a compound represented by the following formula (1) has a potent Rho kinase inhibitory activity, and has high blood pressure, pulmonary hypertension, It was found useful as a therapeutic agent for diseases such as cerebral vasospasm, angina pectoris, heart failure, arteriosclerosis, glaucoma, dysuria, asthma, and erectile dysfunction, and the present invention was completed.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or a compound thereof.
  • the present invention provides a medicine containing a solvate as an active ingredient.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for diseases caused by the activation of Rho kinase, comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides use of a compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or a solvent thereof for producing a pharmaceutical.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by the activity of Rho kinase administered with a compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof, or a solvate thereof. is there.
  • the compound (1) of the present invention and acid addition salts thereof or solvates thereof have a strong Rho kinase inhibitory activity, and include hypertension, pulmonary hypertension, cerebral vasospasm, angina pectoris, heart failure It is useful as a therapeutic agent for diseases such as arteriosclerosis, glaucoma, dysuria, asthma, and erectile dysfunction.
  • the acid addition salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate Acid addition salts of mineral acids such as phosphates; benzoates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, oxalates, maleates, fumaric acids
  • Mention may be made of acid addition salts of organic acids such as salts, tartrate, citrate, acetate.
  • the compound (1) of the present invention may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also encompassed in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • the compound (2) which is a starting material for the compound of the present invention is generally available from Watanabe Chemical Co., Ltd.
  • the reaction for obtaining the compound (3) from the compound (2) is carried out by converting the hydroxy group of the compound (2) into methanesulfonyloxy, tosyloxy, etc. by a known method, followed by 3-amino-1-hydroxy V-ol. By reacting in a suitable solvent.
  • the methanesulfoxyloxy or tosyloxy reaction is carried out by reacting compound (2) with methanesulfonyl chloride or the like in the presence of a tertiary amine such as triethylamine.
  • a tertiary amine such as triethylamine.
  • the reaction solvent for the subsequent reaction with 3-amino-1-propanol include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and ethers such as tetrahydrofuran (THF) and jetyl ether. N, N-dimethylformamide (DMF), acetonitrile and the like.
  • the reaction is carried out by reacting at 0 ° C to around the boiling point of the solvent for 1 hour to 48 hours, preferably at 40 ° C to 100 ° C for 2 to 12 hours.
  • the proportion of 3-amino-1-propanol used is 1 to: L0 equivalent, preferably 4 to 6 equivalent to the compound (2)!
  • the amine of the obtained compound (3) is protected with a protecting group such as a tert-butoxycarbol group, a formyl group, or a benzoyl group to obtain a compound (4).
  • a protecting group such as a tert-butoxycarbol group, a formyl group, or a benzoyl group.
  • the alkoxycarbonyl group is eliminated by hydrogenation in the presence of a metal catalyst such as palladium, and the compound (5 )
  • a tert-butoxycarbonyl group is preferred.
  • the protection reaction of the amino group is carried out by reacting the compound (3) with a tert butoxycarbonyl group or the like in the presence of a tertiary amine such as triethylamine.
  • the protecting group may be removed by adding hydrogen in an alcohol solvent in the presence of noradium carbon.
  • the reaction between the primary amine (5) and the compound (6) is carried out in a suitable solvent, preferably in the presence of a necessary amount of a base.
  • a suitable solvent preferably in the presence of a necessary amount of a base.
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and triethylenediamine.
  • the reaction solvent is the same as in the reaction for obtaining the compound (3).
  • the reaction is carried out by reacting at 0 ° C to 80 ° C for 0.5 to 24 hours, preferably at 10 ° C to 50 ° C for 1 to 8 hours.
  • Compound (6) can be synthesized by the method described in JP-A-2-67274 or a similar method.
  • Ring closure of the obtained compound (7) is carried out by Mitsunobu reaction using, for example, triphenylphosphine and azodicarboxylic acid ester to obtain compound (8).
  • compound (8) is heated to 80 ° C. in a pressure-resistant tube together with terminal acetylene such as trimethylsilylacetylene, Pd (0) catalyst, copper iodide and ammine.
  • terminal acetylene such as trimethylsilylacetylene, Pd (0) catalyst, copper iodide and ammine.
  • the compound (9) is obtained by converting it into an acetylene derivative by a known Sonogashira reaction under the conditions such as, and decomposing it with a base such as sodium hydroxide.
  • the deprotection reaction of the compound (9) is carried out by a known method according to the protecting group, for example, acid treatment, alkaline treatment or catalytic reduction.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by treatment with an ethyl acetate solution of hydrochloric acid or hydrogen.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by the above-described method, and can be further purified by a usual purification means such as a recrystallization method or column chromatography, if necessary. Ma
  • the desired salt or solvate described above can also be obtained by a conventional method.
  • the compound (1) of the present invention obtained by force, its acid addition salt or solvate thereof has a potent inhibitory activity against Rho kinase as shown in Test Example 1 described later, It is useful as a medicine for the treatment of diseases such as hypertension, cerebral vasospasm, angina pectoris, heart failure, arteriosclerosis, glaucoma, dysuria, asthma, and erectile dysfunction.
  • diseases such as hypertension, cerebral vasospasm, angina pectoris, heart failure, arteriosclerosis, glaucoma, dysuria, asthma, and erectile dysfunction.
  • the medicament of the present invention comprises the compound (1) of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and the dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected according to the therapeutic purpose.
  • oral compositions, injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, and patches can be used, and compositions suitable for these dosage forms are pharmaceutically acceptable.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a corrigent and the like are added to the compound (1) of the present invention. Thereafter, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods.
  • additives include those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride salt, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid, etc.
  • Excipients water, ethanol, propanol, simple syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinorestarch, methinorescenellose, ethylcellulose, shellac, canoleum phosphate, Binders such as polybulur pyrrolidone; disintegrating agents such as dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose; purified talc, stearate, borax, polyethylene Guri Lubricants such Lumpur; sucrose, orange peel, Kuen acid, taste-masking agents or tartaric acid.
  • Binders such as polybulur pyrrolidone
  • disintegrating agents such as dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid
  • a liquid preparation, syrup, elixir, etc. are produced by a conventional method by adding a corrigent, buffer, stabilizer, flavor, etc. to the compound (1) of the present invention. can do.
  • the corrigent include those listed above, such as a buffer such as sodium citrate; and stabilizers such as tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound (1) of the present invention, and subcutaneous, muscle and vein are added by a conventional method.
  • Manufacturing internal injection Can examples of the pH adjusting agent and buffering agent in this case include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • local anesthetics include pro-caine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride salt, glucose and the like.
  • a compound carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like is added to the compound (1) of the present invention as necessary.
  • a surfactant such as a trademark, it can be produced by a conventional method.
  • bases, stabilizers, moisturizers, preservatives and the like that are usually used in the compound (1) of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method. Is done.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, honey beeswax, otatildodecyl alcohol, and raffine.
  • preservatives include methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, and propyl P-hydroxybenzoate.
  • inhalants In addition to the above, inhalants, eye drops, and nasal drops can be prepared by conventional methods.
  • the dose of the pharmaceutical agent of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, dosage form, number of administrations, etc., but is usually 1 to 1 day as a compound (1) of the present invention for adults. It is preferable to administer orally or parenterally in several divided doses.
  • Test Example 1 Measurement of kinase inhibitory activity
  • Rho kinase assay was performed, and a 50% inhibitory concentration value (hereinafter referred to as “IC value”) for Rho kinase was calculated.
  • Rho kinase of the compound (1) hydrochloride of the example are shown below as control compounds.
  • Example 1 Compound of Example 1 30 mg Microcrystalline cellulose 30 mg Lactose 57 mg Magnesium stearate 3 mg Total amount 120 mg The above ingredients were mixed by a conventional method and then filled into gelatin capsules to obtain capsules.
  • Formulation Example 2 (tablet) Compound of Example 1 3 Omg Starch 44 mg Starch (for paste) 5.6 mg Magnesium stearate 0.4 mg Carpoxymethylcellulose calcium 2 Omg Total amount 10 Omg The above ingredients were mixed by a conventional method to obtain tablets.
  • Example 1 Dissolve the compound of Example 1 (lOOmg) and sodium chloride salt (900mg) in about 80mL of distilled water for injection, and then add distilled water for injection to the resulting solution to a total volume of lOOmL. This was aseptically filtered and then dispensed into 10 ampoules and sealed to obtain a sterile injection.

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Description

明 細 書
4 -ェチニルイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
技術分野
[0001] 本発明は、強力な Rhoキナーゼ阻害作用を有し、高血圧症、肺高血圧症、脳血管 攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障、排尿障害、喘息、及び勃起不全等の 疾患治療薬として有用な化合物及びそれを含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] 低分子量 GTP結合タンパク質の一つである Rhoは、細胞内において活性型の Rh o— GTP又は不活性型の Rho— GDPとして存在し、種々の細胞膜受容体からのシ グナルによって活性ィ匕された Rhoキナーゼにより、不活性型の Rho— GDP力 活性 型の Rho— GTPへと変換される。活性型の Rho— GTPは、ァクトミオシン系を介した 平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現 象の分子スィッチとして機能していることが明らかにされている。従って、 Rhoキナー ゼを阻害すれば、 Rhoを介する情報伝達経路の下流に存在する各種細胞現象の応 答を抑制し、 Rhoが関与する疾患の治療に役立つことができると考えられている。 例えば、 Rhoキナーゼが活性化されると平滑筋は収縮するが、この酵素を阻害する と、平滑筋は弛緩する。この作用機序は、 Gタンパク質 (グァニンヌクレオチド結合性 調節タンパク質)を介した Caイオン感受性亢進が選択的に阻害され、細胞内 Caィォ ン感受性が低下するためと考えられている。 Rhoキナーゼカ 細胞内の Caイオン濃 度に依存しない平滑筋収縮機構の一つである Caイオン感受性亢進機構に選択的に 働 、て 、ることは論文等により報告されて 、る（例えば非特許文献 1参照)。そのため 、 Rhoキナーゼを阻害する化合物は、 Caイオン感受性を低下させることにより効果を 発揮する新 ヽ機序の疾患治療剤、例えば高血圧症等の疾患治療剤として有望視 されている。
[0003] さらに近年の研究により、 Rhoキナーゼを阻害することによる血圧降下作用（例えば 非特許文献 2、 3参照)のみならず、肺高血圧症に有効である事例 (例えば非特許文 献 4〜6参照）、脳血管攣縮に有効である事例 (例えば非特許文献 7、 8参照）、狭心 症に有効である事例（例えば非特許文献 9〜11参照）、緑内障に有効である事例（ 例えば非特許文献 12〜14参照）、排尿障害に有効である事例 (例えば非特許文献 15参照）、喘息治療薬として有効である事例 (例えば非特許文献 16〜19参照）、勃 起不全に有効である事例 (例えば非特許文献 20、 21参照)等も報告されている。 現在、 Rhoキナーゼ阻害剤である塩酸ファスジル (商品名：エリル注)が"くも膜下出 血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善"を適応症として広く使われ ている。し力しながら、この化合物の Rhoキナーゼに対する 50%阻止濃度 (IC ； μ
50
Μ)は 1Ζ10のオーダー、と弱い。また、特許文献 1には Rhoキナーゼ阻害剤が喘息 の予防又は治療剤等として有用であることが開示されているが、ここで開示されてい る化合物の Rhoキナーゼに対する 50%阻止濃度 (IC ； μ Μ)は一番強いもの（例え
50
ば、 (S) - ( + )—へキサヒドロ一 2—メチル 1— (4—メチル 5—イソキノリンスルホ -ル）—1H—1, 4 ジァゼピン塩酸塩）でも 1Ζ100のオーダーであり、 Rhoキナー ゼ阻害剤として満足できるものではな力つた。
従って、 Rhoキナーゼ阻害剤を実際に治療薬として投与する際の投与量の軽減や 、投与量の軽減による副作用の危険性を低下させることのできる、さらに強力な Rho キナーゼ阻害剤の開発が望まれていた。
特許文献 1：特開平 11― 349482号公報
非特許文献 l:Nature 389 (1997)： 990
非特許文献 2 :J. Cereb. Blood Flow 21(2001) :876
非特許文献 3 : Hypertension 38 (2001)： 1307
非特許文献 4:Atheroscierosis Supplements 4(2003) :170
非特許文献 5:Ir. J. Med. Sci. 172(2003) :20
非特許文献 6:Circ. Res. 94(2004) :385
非特許文献 7:Br. J. Pharmacol. 130(2000) :219
非特許文献 8:Stroke 32(2001) :2913
非特許文献 9:Jpn. J. Pharmacol. 87(2001) :34
非特許文献 10:Br. J. Pharmacol. 134(2001)： 1724
非特許文献 11 Circulation 105 (2002)： 1545 非特許文献 12: Invest. Ophthalmol. Visual Sci.42(2001) :137 非特許文献 13: Arch. Ophthalmol.119(2001)
非特許文献 14: 1171、 Invest. Ophthalmol. Visual Sci.42(2001) : 1029 非特許文献 15:Br. J. Pharmacol. 143(2004) :431
非特許文献 16:Jpn. J. Allergol.48 (1999) : 1079
非特許文献 17: Eur. J. Pharmacol.389 (2000) : 103
非特許文献 18: Eur. J. Pharmacol.406 (2000) : 273
非特許文献 19:Br. J. Pharmacol. 132(2001) : 111
非特許文献 20: Int. J. Impot. Res.13(2001) :67
非特許文献 21:Br. J. Pharmacol. 133(2001) :455
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、強力な Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物及びそれを含有する医 薬を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、力かる実情に鑑み鋭意研究を行なった結果、下記式（1)で表され る化合物が、強力な Rhoキナーゼ阻害活性を有し、高血圧症、肺高血圧症、脳血管 攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障、排尿障害、喘息、及び勃起不全等の 疾患治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（1)
[0007] [化 1]
Figure imgf000005_0001
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。 また、本発明は上記一般式（1)で表わされる化合物、その酸付加塩又はそれらの 溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（1)で表わされる化合物、その酸付加塩又はそれらの 溶媒和物を有効成分とする Rhoキナーゼの活性化に起因する疾患の治療薬を提供 するものである。
また、本発明は上記一般式（1)で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶 媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである また、本発明は上記一般式（1)で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶 媒和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記一般式（1)で表される化合物、その酸付加塩又はそれら の溶媒和物を投与する Rhoキナーゼの活性ィヒに起因する疾患の処置方法を提供す るものである。
発明の効果
[0009] 本発明化合物（1)およびその酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、強力な Rhoキナ ーゼ阻害活性を有し、高血圧症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈 硬化症、緑内障、排尿障害、喘息、及び勃起不全等の疾患治療薬として有用である 発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明化合物（1)の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限さ れないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のよう な鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 酒石酸塩、クェン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
[0011] また、本発明化合物（1)は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
[0012] 本発明化合物（1)は、例えば次に示す方法に従って製造することができる。
[0013] [化 2] 1) sCl or TsCI
HO' -NHCbz NHCbz
Figure imgf000007_0001
(3) (4)
Figure imgf000007_0002
(8) (9) (1)
[0014] 本発明の化合物の出発原料である化合物（2)は、渡辺化学工業 (株)等より一般に 入手可能である。
化合物（2)から化合物（3)を得る反応は、化合物（2)のヒドロキシ基を公知の方法 により、メタンスルホニルォキシ、トシルォキシ等に変換した後、 3—ァミノ一 1—プロ ノ V—ルを適当な溶媒中で反応させることにより行われる。
メタンスルホ -ルォキシィ匕又はトシルォキシィ匕反応は、化合物（2)にトリェチルアミ ン等の第 3級ァミンの存在下に、メタンスルホニルクロリド等を反応させることにより行 われる。続 、て行われる 3—ァミノ— 1—プロパノールを反応させる際の反応溶媒とし ては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類;テトラヒドロフラ ン（THF)、ジェチルエーテル等のエーテル類； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、ァセトニトリル等が挙げられる。反応は 0°C〜溶媒の沸点付近で 1時間〜 48時間、 好ましくは 40°C〜 100°Cで 2〜 12時間反応させることにより行なわれる。
3—ァミノ— 1—プロパノールの使用割合は、化合物（2)に対して、 1〜： L0当量、好 ましくは 4〜6当量用いればよ!、。
[0015] 得られた化合物（3)のァミンを tert—ブトキシカルボ-ル基、ホルミル基、ベンゾィ ル基等の保護基で保護して、化合物 (4)を得、化合物 (4)のべンジルォキシカルボ 二ル基をパラジウム等の金属触媒存在下での水素添加によって脱離させ、化合物（5 )を得る。保護基としては、 tert ブトキシカルボ-ル基が好ましい。
ァミノ基の保護反応は、化合物（3)と tert ブトキシカルボ-ル基等をトリエチルァ ミン等の第 3級ァミンの存在下で反応させることにより行なわれる。また、保護基の脱 離反応は、アルコール溶媒中、ノラジウム 炭素の存在下に水素を添加すればよい
[0016] 一級アミン（5)と化合物（6)の反応は、適当な溶媒中、好ましくは必要量の塩基の 存在下で行われる。塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩 基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリエチレンジァミン等の有機塩基 が挙げられる。反応溶媒は、前記化合物（3)を得る反応と同様である。反応は 0°C〜 80°Cで 0. 5時間〜 24時間、好ましくは 10°C〜50°Cで 1〜8時間反応させることによ り行なわれる。
一級アミン（5)の使用割合は、化合物（6)に対して、 1〜3当量使用するのが好まし い。
なお、化合物（6)は特開平 2— 67274号記載の方法あるいは類似の方法によって 合成することができる。
[0017] 得られた化合物（7)の閉環は、例えばトリフエニルホスフィン及びァゾジカルボン酸 エステル等を用いる光延 (Mitsunobu)反応により行われ、化合物（8)を得る。
[0018] 化合物（8)から化合物（9)への反応は、化合物（8)をトリメチルシリルアセチレン等 の末端アセチレン、 Pd (0)触媒、ヨウ化銅、及びァミンと共に耐圧チューブ内で 80度 に加熱する等の条件で公知の菌頭 (Sonogashira)反応によりアセチレン誘導体に 変換し、これを水酸化ナトリウム等の塩基を用いて分解することで、化合物（9)を得る
[0019] 化合物（9)の脱保護反応は、保護基に応じた既知の方法、例えば酸処理、アル力 リ処理又は接触還元により行われる。例えば tert ブトキシカルボ-ル基で保護され ている場合は塩ィ匕水素の酢酸ェチル溶液等で処理することで、本発明化合物（1)を 得ることができる。
[0020] 本発明化合物（1)は、上記の方法によって得られるが、さらに必用に応じて再結晶 法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。ま た常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物とすることもできる。
[0021] 力べして得られる本発明化合物（1)、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、後記 試験例 1に示すように Rhoキナーゼに強力な阻害活性を有し、高血圧症、肺高血圧 症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障、排尿障害、喘息、及び勃 起不全等の疾患治療のための医薬として有用である。
[0022] 本発明の医薬は、本発明化合物（1)、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分と するものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤のいず れでも良ぐこれらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容される担体を配合し 、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
[0023] 経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に賦形剤、必要に応じて結 合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被 覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤とし ては、当該分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば、乳糖、白糖、塩ィ匕ナ トリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等 の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ チン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピノレスターチ、メチノレセノレロース、ェチルセルロース、シェラック、リン酸カノレシゥム、 ポリビュルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ リド、乳糖等の崩壊剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール 等の滑沢剤；白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等の矯味剤が挙げられる。
[0024] 経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に矯味剤、緩衝剤、安定化 剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造する ことができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良ぐクェン酸ナトリウ ム等の緩衝剤；トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等の安定化剤が挙げられる。
[0025] 注射剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等 張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造す ることができる。この場合の pH調製剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、酢酸ナ トリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 E DTA、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロ力 イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖等 が挙げられる。
[0026] 坐薬を調製する場合は、本発明化合物（1)に当業界において公知の製剤用担体、 例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さら に必要に応じてツイーン (登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により 製造することができる。
[0027] 軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に通常使用される基剤、安定剤、湿 潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤とし ては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オタチルドデシルアルコール、 ノ《ラフィン等が挙げられる。保存剤としては、 p—ヒドロキシ安息香酸メチル、 p—ヒドロ キシ安息香酸ェチル、 P—ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
[0028] 本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって 異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（1)として 1日 1〜： LOOOmgを 1回又は 数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ま 、。
実施例
[0029] 以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではない。
[0030] [製造例 1]
2- (S) - 2- (ベンジルォキシカルボ-ル）アミノー N— (3—ヒドロキシプロピル）プロ ピルアミン (ィ匕合物 3)の合成：
[0031] [化 3]
Figure imgf000010_0001
[0032] 2— (S)— 2— (ベンジルォキシカルボ-ル）アミノー 1—プロパノール（4. 96g)とトリ ェチルァミン（5. OmL)とをクロ口ホルム（50mL)に溶解し、氷冷下メタンスルホ-ル クロリド（2. 7mL)を滴下した。反応液を室温に戻して 30分間攪拌し、水を加えて有 機層を分離した。水層をさらにクロ口ホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を THF (50mL) に溶解し、 3 ァミノ— 1—プロノ V—ル (8. 90g)を加え、一夜還流した。混合物を減 圧濃縮後、水とクロ口ホルムをカ卩えて有機層を分離した。水層をさらにクロ口ホルムで 抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;クロ口ホルム Z メタノール = 9Zl→クロ口ホルム Zアンモニア飽和メタノール = 9Z1)で精製し、 目 的物を無色油状物として得た。
収量： 3. 76g (60%)
[0033] [製造例 2]
2- (S) - 2- (ベンジルォキシカルボ-ル）アミノー N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N—（3—ヒロドキシプロピル）プロピルアミン（化合物 4)の合成：
[0034] [化 4]
Boc 墨
[0035] 2- (S) - 2- (ベンジルォキシカルボ-ル）アミノー N— (3 ヒドロキシプロピル）プ 口ピルアミン（3. 76g)とトリエチルァミン（2. 4mL)をクロ口ホルム（20mL)に溶解し、 ジ—tert ブチル ジカルボネート（3. 70g)をカ卩えて室温で攪拌した。反応終了後 、混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分離した。水層にさ らに酢酸ェチルを加えて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒; n キサン Z酢酸ェチル = 10Zl→n キサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精 製し、 目的物を無色油状物として得た。
収量: 4. 38g (85%)
[0036] [製造例 3]
2- (S)—2—アミノー N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N— (3—ヒロドキシプロピ ル）プロピルアミン (化合物 5)の合成：
[0037] [化 5]
Figure imgf000012_0001
[0038] 2— (S)— 2 (ベンジルォキシカルボ-ル）アミノー N— (tert—ブトキシカルボ-ル) — N— (3 ヒロドキシプロピル）プロピルアミン（4. 38g)をメタノール（20mL)に溶解 し、 10%パラジウム—活性炭 (440mg)存在下水素気流中で接触還元を行った。反 応終了後、触媒を除去してろ液を減圧濃縮し、目的物を無色油状物として得た。 収量： 2. 77g (100%)
[0039] [製造例 4]
2- (S) - 2- (4—ブロモイソキノリン— 5—スルホ -ルァミノ） N— (tert—ブトキシ カルボニル） N— (3—ヒロドキシプロピル）プロピルアミン（ィ匕合物 7)の合成：
[0040] [化 6]
Figure imgf000012_0002
[0041] 2- (S)—2 アミノー N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N— (3 ヒロドキシプロピ ル）プロピルアミン（534mg)とトリエチルァミン (390 μ L)をクロ口ホルム（5mL)に溶 解し、 4—ブロモイソキノリン— 5—スルホユルクロリド（ 593mg)を加えて室温で攪拌 した。反応終了後、混合物に水を加え有機層を分離した。さらに水層にクロ口ホルム を加えて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸 ェチル→酢酸ェチル Zアセトン =4Zl)で精製し、目的物を無色油状物として得た 収量： 454mg (47%)
[0042] [製造例 5]
2- (S)—1— (4 ブロモイソキノリン一 5—スルホ -ル） 4— N— (tert—ブトキシカ ノレボニノレ) メチルホモピぺラジン（化合物 8)の合成：
[0043] [化 7]
Figure imgf000013_0001
[0044] 2- (S) - 2- (4—ブロモイソキノリン— 5—スルホ -ルァミノ） N— (tert—ブトキ シカルボ-ル） -N- (3—ヒロドキシプロピル）プロピルアミン（454mg)とトリフエ-ル ホスフィン（356mg)を無水 THFに溶解し、アルゴン雰囲気下でジェチルァゾジカル ボネートの 40%トルエン溶液（590mg)を滴下し室温で一夜攪拌した。混合物を減 圧濃縮後、残渣にクロ口ホルムと水を加え、有機層を分離した。水層にさらにクロロホ ルムを加えて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; n— へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1→酢酸ェチル)で精製した。 目的物と副生成物との分 離が困難であったため、このものはこれ以上の精製をすることなぐ次の工程に使用 した。
収量： 462mg (不純物を含む）
[0045] [製造例 6]
2— (S)— 4— N— (tert—ブトキシカルボ-ル）— 1— (4 ェチュルイソキノリン— 5 スルホ -ル） 2 メチルホモピぺラジン（化合物 9)の合成：
[0046] [化 8]
Figure imgf000013_0002
- N— (tert—ブトキシカルボ-ル）一 1— (4—ブロモイソキノリン一 5 2—メチルホモピぺラジン（240mg)、トリメチルシリルアセチレン（69 μ L)、ビストリフエ-ルホスフィンパラジウム ジクロライド（18mg)、ヨウ化銅（5mg)、 トリェチルァミン（1. 5mL)の混合物を耐圧チューブ中、 80度にて 19時間反応させ た。空冷後、固形物をセライトろ過にて除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒; n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製し 、 2- (S)— 4— N— (tert—ブトキシカルボ-ル）— 1— [4— (2—トリメチルシリル）ェ チュルイソキノリン一 5—スルホ -ル]—2—メチルホモピぺラジン 232mgを得た。こ の化合物全量をメタノール（3mL)に溶かし、 1. 3M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL) を加えた。室温で 30分間攪拌後、水を加え、クロ口ホルムで抽出し、食塩水で洗浄後 、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒;クロ口ホルム Zアセトン = 9Zl)で精製し、 2- (S)— 4— N— (tert- ブトキシカルボ-ル）— 1— (4—ェチュルイソキノリン— 5—スルホ -ル）—2—メチル ホモピぺラジンを得た。
収量： 174mg (86%； 2steps)
[0048] [実施例 1]
2- (S)—1— (4—ェチュルイソキノリン一 5—スルホ -ル） 2—メチルホモピぺラジ ン (化合物 1)の合成：
[0049] [化 9]
Figure imgf000014_0001
2- (S)— 4— N— (tert—ブトキシカルボ-ル）一 1— (4 ェチュルイソキノリン一 5—スルホ -ル）ー2—メチルホモピぺラジン（1741118)を酢酸ェチル（8mL)〖こ溶力 し、 4M塩酸酢酸ェチル溶液 (0. 8mL)を加えた。反応液を 5時間室温にて攪拌した 。沈殿物をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、標記化合物の塩酸塩を白色粉末として得 Ή-NMR (270MHz, CD OD) δ ;1.27(d、 3H、J = 6.6Hz)、 2.05— 2.30 (
3
m、 2H)、 3.15-3.88 (m、 6H)、 4.29 (s、 1H)、 4.48—4.60 (m、 1H)、 8.0 2(t、 1H、J = 7.8Hz)、 8.48(d、J = 7.8Hz)、 8.60(d、 1H、J = 7.8Nz)、 8.95 (s、 1H)、 9.63 (s、 1H).
[0051] 試験例 1 キナーゼ阻害活性の測定
特許文献 1に記載の方法により、 Rhoキナーゼアツセィを行い、 Rhoキナーゼに対 する 50%阻止濃度の値 (以下「IC 値」という）を算出した。
50
以下に、実施例の化合物（1)塩酸塩の Rhoキナーゼに対する IC 値を、対照化合
50
物 A (塩酸ファスジル：へキサヒドロ一 1— (5—イソキノリンスルホ-ル）一 1H—1, 4— ジァゼピン塩酸塩）、および対照化合物 B((S)—（ + )—へキサヒドロー 2—メチルー 1ー（4ーメチルー 5—イソキノリンスルホ -ル）—1H—1, 4—ジァゼピン塩酸塩）の I C 値と共に示す。
50
[0052] [表 1]
Figure imgf000015_0001
[0053] 以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例 1(カプセル剤) 実施例 1の化合物 30mg 微結晶セルロース 30mg 乳糖 57mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 全量 120mg 上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
[0054] 製剤例 2 (錠剤） 実施例 1の化合物 3 Omg でん粉 44mg でん粉 （のり用） 5. 6mg ステアリン酸マグネシゥム 0. 4mg カルポキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg 全量 10 Omg 上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例 3 (注射剤）
実施例 1の化合物（lOOmg)及び塩ィ匕ナトリウム（900mg)を約 80mLの注射用蒸 留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量 lOOmLにする。こ れを無菌濾過した後アンプル 10本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。

Claims

請求の範囲 [1] 次の一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000017_0001
で表される 4—ェチュルイソキノリン誘導体、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
[2] 請求項 1に記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含 有する医薬。
[3] Rhoキナーゼの活性ィヒに起因する疾患の治療薬である請求項 2記載の医薬。
[4] 疾患が高血圧症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障 、排尿障害、喘息、及び勃起不全等から選ばれる疾患である請求項 3記載の医薬。
[5] 請求項 1に記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許 容される担体を含有する医薬組成物。
[6] Rhoキナーゼの活性ィ匕に起因する疾患の治療用医薬組成物である請求項 5記載の 医薬組成物。
[7] 高血圧症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障、排尿 障害、喘息、又は勃起不全の治療用医薬組成物である請求項 5記載の医薬組成物
[8] 請求項 1に記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の医薬製造のため の使用。
[9] 医薬力 Rhoキナーゼの活性ィヒに起因する疾患の治療薬である請求項 8記載の使 用。
[10] 医薬が、高血圧症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内 障、排尿障害、喘息、又は勃起不全の治療薬である請求項 8記載の使用。
[11] 請求項 1に記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を投与する Rhoキ ナーゼの活性化に起因する疾患の処置方法。 請求項 1に記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を投与する高血圧 症、肺高血圧症、脳血管攣縮、狭心症、心不全、動脈硬化症、緑内障、排尿障害、 喘息、及び勃起不全から選ばれる疾患の処置方法。
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