[go: up one dir, main page]

WO2006115067A1 - 腹膜透析液 - Google Patents

腹膜透析液 Download PDF

Info

Publication number
WO2006115067A1
WO2006115067A1 PCT/JP2006/307813 JP2006307813W WO2006115067A1 WO 2006115067 A1 WO2006115067 A1 WO 2006115067A1 JP 2006307813 W JP2006307813 W JP 2006307813W WO 2006115067 A1 WO2006115067 A1 WO 2006115067A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
peritoneal dialysis
dialysate
peritoneal
solution
dialysis solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/307813
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hitomi Ohta
Toshiharu Hanaya
Shigeharu Fukuda
Yoshikatsu Miwa
Toshio Miyake
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Original Assignee
Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Hayashibara Biochemical Laboratories Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK, Hayashibara Biochemical Laboratories Co Ltd filed Critical Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Priority to EP06731749.5A priority Critical patent/EP1878430B1/en
Priority to CN2006800130780A priority patent/CN101257908B/zh
Priority to JP2007514562A priority patent/JPWO2006115067A1/ja
Priority to US11/912,279 priority patent/US20090023684A1/en
Priority to KR1020077026554A priority patent/KR101338766B1/ko
Publication of WO2006115067A1 publication Critical patent/WO2006115067A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US14/169,518 priority patent/US9066968B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A61M1/287—Dialysates therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Definitions

  • the present invention relates to a peritoneal dialysis solution applied to patients with renal failure and the like, more specifically, one or more selected from cyclo-gerosyl-gerose, cyclomaltosyl maltose and L-ascorbic acid 2-darcoside
  • the present invention relates to a peritoneal dialysis solution excellent in biocompatibility and containing two or more carbohydrates.
  • Peritoneal dialysis is a therapy that replaces or removes waste, water, etc. in the capillaries of a patient's peritoneum with dialysate injected into the patient's abdominal cavity, and maintains the life of patients with renal failure. It is an important therapy. Compared to hemodialysis, which is another typical therapy for renal failure, it does not necessarily require large-scale equipment, facilities, doctors, and nurses. It is widely accepted by patients who have difficulty in visiting medical facilities.
  • peritoneal dialysis therapy has several drawbacks as listed below.
  • peritoneal dialysis fluids currently on the market contain glucose as an osmotic agent
  • various problems have arisen. For example, the absorption of glucose into the patient's body, which leads to increased blood sugar levels, abnormal lipid metabolism, and poor drainage due to peritoneal sclerosis.
  • Examples thereof include oligosaccharide polysaccharides, glucose polymers that are hydrolysates of amino acids and starch (see, for example, JP-A-10-94598 and JP-A-8-85701).
  • oligosaccharide polysaccharides include glucose polymers that are hydrolysates of amino acids and starch (see, for example, JP-A-10-94598 and JP-A-8-85701).
  • some of these osmotic agents are expensive and have not yet been put into practical use because of insufficient confirmation of biosafety in long-term use and ease of decomposition.
  • an osmotic agent containing amino sugar L-ascorbic acid has been proposed (see, for example, JP-A-11-71273), but these substances are decomposed during autoclaving or the like.
  • peritoneal dialysis fluid may cause problems in terms of storage stability of peritoneal dialysis fluid, such as by reacting with other components, resulting in browning substances, and further development of peritoneal dialysis fluid using superior osmotic agents is desired. ! /
  • An object of the present invention is to provide a peritoneal dialysis solution having excellent water removal performance, high biocompatibility, and excellent storage stability.
  • a peritoneal dialysis solution having excellent water removal performance, high biocompatibility, and excellent storage stability can be obtained. That is, it is possible to increase the water removal amount and extend the water removal time.
  • decomposition of components such as glucose can suppress the production of browning substances, etc., so that the peritoneal dialysis solution has few harmful substances to the living body and excellent storage stability. Is obtained.
  • a peritoneal dialysis solution with little damage to biological membranes and peritoneal mesothelial cells can be obtained.
  • the peritoneal dialysis solution of the present invention does not contain glucose as an essential component, the amount of glucose contained in the peritoneal dialysis solution can be adjusted as appropriate. Therefore, the peritoneal dialysis solution can be advantageously applied to patients with diseases such as diabetes. Can do.
  • Cyclo-gerosyl-gelose used in the present invention is the same as the international publication WO
  • Cyclonigerosylnigerose may be abbreviated as “CNN”).
  • the cyclomaltosyl maltose used in the present invention is the same as that disclosed in the same application Human Power Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-95148, etc.
  • cyclic tetrasaccharides may be collectively referred to as “cyclic tetrasaccharides.”
  • These cyclic tetrasaccharides can be prepared by various methods such as fermentation methods, enzymatic methods, and synthetic methods. If economic efficiency is a problem, a method in which a cyclic tetrasaccharide-forming enzyme is allowed to act on a partial starch hydrolyzate is suitable, for example, by the method disclosed in the above patents.
  • the present invention it is possible to obtain these cyclic tetrasaccharides in high yield from starch, which is an inexpensive material.
  • the cyclic tetrasaccharides are not necessarily highly purified but coexist in the preparation process.
  • the form of an unseparated composition with other saccharides or cyclic tetrasaccharide derivatives partially purified or highly purified, or reducing sugars coexisting in the production process Hydrogenated and converted to sugar alcohol
  • L-ascorbic acid 2-darcoside used in the present invention is a fermentation method, an enzymatic method, or a synthesis method. It can be prepared by various methods. If economic efficiency is a problem, for example, the same applicant disclosed a method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 3-135992 and the like, by applying glycosyltransferase to a mixed solution of L-ascorbic acid and a partially hydrolyzed starch. The method is preferably used. According to this method, L-ascorbic acid 2-darcoside can be obtained in high yield from the low-cost material, partially decomposed starch and L-ascorbic acid.
  • L-ascorbic acid 2-darcoside (trade name “AA2G” sold by Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.) after sterilization and depyrogen treatment.
  • the purity of L-ascorbic acid 2-darcoside used in the present invention is not particularly limited as long as the effect of the peritoneal dialysis solution of the present invention can be obtained. It is particularly desirable to use 99% by mass or more, which is desirable to have a high purity of at least In this case, it is desirable to use a sterilized and depyrogenic treated product.
  • the present invention is a peritoneal dialysis solution containing, as an osmotic agent, one or more carbohydrates selected from cyclo-gerosyl-gelose, cyclomaltosyl maltose and L-corcorbic acid 2-darcoside force.
  • an osmotic agent selected from cyclo-gerosyl-gelose, cyclomaltosyl maltose and L-corcorbic acid 2-darcoside force.
  • the osmotic pressure of the peritoneal dialysis solution of the present invention is not particularly limited as long as the dialysis solution can exhibit water removal performance without causing serious damage to a living body.
  • the amount of cyclo-gerosyl-gelose, cyclomaltosyl maltose and L-ascorbic acid 2-dalcoside used in this dialysate is selected from one or more carbohydrates, electrolytes and other components. It is preferable to adjust appropriately and adjust the osmotic pressure to 282mOsmZL to 820mOsmZL. Power to adjust to 282mOsmZL to 400mOsmZL is particularly preferable.
  • the peritoneal dialysis solution of the present invention preferably has a pH adjusted to 3 to 9.
  • the pH is preferably 5.0 to 7.
  • a peritoneal dialysis solution adjusted to 5 is more preferred.
  • the buffer may be appropriately selected from physiologically acceptable ones.
  • sodium lactate or sodium bicarbonate can be used.
  • the peritoneal dialysis solution of the present invention dissolves, in water, cyclo-gerosyl-gelose, cyclomaltosyl maltose and L-corcorbic acid 2-darcoside force as one or more saccharides as an osmotic agent.
  • the peritoneal dialysis fluid of the present invention is an osmotic agent containing one or more carbohydrates selected from cyclo-gerosyl-gerose, cyclomaltosyl maltose and L-corcorbic acid 2-darcoside in a known peritoneal dialysis fluid.
  • a known peritoneal dialysis solution osmotic agent that may be added as a mixture of cyclo-gerosyl-gerose, cyclomaltosyl maltose and L-ascorbic acid 2-dalcoside is used.
  • the total amount of cyclic tetrasaccharide and / or L-ascorbic acid 2-darcoside added to the peritoneal dialysis solution is the osmotic pressure of the dialysis solution combined with the electrolyte (inorganic salt component) and other components. It may be adjusted so that it falls within the above range, but it is usually used in the range of 0.1% (WZV) to 35% (WZV) in terms of anhydride, and 0.5% (WZV) to 25%. (WZV) (Hereinafter, “% (WZV)” is expressed as “%” in this specification unless otherwise specified).
  • the peritoneal dialysis solution of the present invention adjusts the water removal performance of the dialysis solution, improves storage stability, nutritional supplementation, renal disease and dialysis-related clinical symptoms and conditions within a range that does not interfere with its action.
  • various electrolytes as well as glucose, fructose, ratatose, sucrose, ⁇ , ⁇ -trehalose, a, j8-trehalose, ⁇ , monotrehalose, ratatosucrose, maltooligosaccharide, cyclo Sugars such as dextrin, starch syrup, maltodextrin, sugars such as man-tol, sorbitol, xylitol, maltotriitol, alcohols, amino sugars such as dalcosamine, acetyl darcosamine, galactosamine, hydrogenated maltodextrin
  • Non-reducing oligosaccharides including dextrin having a and a trehalose structure in the molecule
  • Water-soluble polymers such as polysaccharides, pullulan, carrageenan, mucopolysaccharides such as chondroitin sulfate and hyaluronic acid and their salts
  • the amount of the electrolyte added be close to the ionic concentration of human body fluid.
  • various inorganic salts are combined to form sodium ions 120mEq to 150mEq, potassium ion.
  • phosphate ions and trace elements such as copper and zinc.
  • the peritoneal dialysis solution of the present invention includes an anti-inflammatory agent, an antibacterial agent, an antitumor agent, a diuretic, an antipyretic agent, an analgesic agent, an immunostimulant, a cell activator, a physiologically active substance, and the like as necessary.
  • Vitamin such as Tamine B, L-ascorbic acid, Vitamin E, or derivatives of these vitamins
  • Amino acids including amino acids, amino acids and amino acid derivatives such as N-acetyl amino acid, CoQ10 (coenzyme Q10), a-lipoic acid, L-carcin, adenosine and its monophosphate, diphosphate or triphos Any one or more of components such as bases such as fate can be advantageously incorporated.
  • the peritoneal dialysis solution of the present invention can be prepared by subjecting each component to an appropriate process up to the raw material step force product stage or an existing product, for example, dilution, concentration, drying, One or more of methods such as filtration, centrifugation, blending, kneading, dissolving, melting, dispersing, suspending, emulsifying, dipping, penetrating, spraying, coating, coating, solidification, grinding, etc., as appropriate, Can be implemented.
  • the peritoneal dialysis solution prepared in this way is sealed in a soft plastic bag or glass container such as polysalt bule or ethylene acetate bulle and, if necessary, autoclaved, hot water It is desirable to perform sterilization by methods such as sterilization and membrane filtration.
  • a soft plastic bag or glass container such as polysalt bule or ethylene acetate bulle and, if necessary, autoclaved, hot water It is desirable to perform sterilization by methods such as sterilization and membrane filtration.
  • when mixing components that have poor storage stability or other components that cause decomposition or modification when left in a mixed state for a long period of time prepare them separately in two or more compositions. It is optional to use a mixture of these.
  • the method of using the peritoneal dialysis solution of the present invention is performed by a known peritoneal dialysis method without any particular limitation.
  • the amount of peritoneal dialysis solution of the present invention is not limited in any way, depending on the condition of the patient to be treated, the purpose of the treatment, the degree of loss of renal function, etc.
  • about 1L to 2L at a time is injected into the abdominal cavity once to several times a day, and drained out of the body after a certain period of time. Things can be exchanged and removed.
  • This series of operations can be performed, for example, by placing a catheter in the abdominal cavity and using the gravity or a pump by the patient or the caregiver at home, at work, or at a travel destination, or intermittently.
  • peritoneal dialysis solution of the present invention can also be used as a dialysis solution for blood dialysis, organ preservation solution, abdominal cavity, thoracic cavity, organ washing solution and the like.
  • the peritoneum's diaphragm and digestive system caused by administration of the peritoneal dialysis solution of the present invention
  • the present invention effectively suppresses the occurrence of radicals such as inflammation of the organs and cell damage of the organs and the damage of the wound at the insertion site of the catheter and the spread of the damage.
  • Dialysate is also excellent in terms of biocompatibility.
  • a peritoneal dialysis solution containing CNN5 hydrous crystal powder, CMM5 hydrous crystal powder or L-ascorbic acid 2-darcoside was prepared according to the composition shown in Table 1.
  • Each of these peritoneal dialysates is sealed in a glass bottle, sterilized at 121 ° C for 40 minutes, and the formation of 5-hydroxymethylfurfural is evaluated using the presence or absence of browning by visual observation and the increase in absorbance at 284 nm as indicators. The presence or absence was determined, and the results are also shown in Table 1.
  • peritoneal dialysis fluid containing glucose shown in Table 1 was used as a control.
  • CNN anhydride equivalent 25 0 0 12. 5 0 0
  • Dialysis tube quality from 1 hour to 14 hours after starting dialysis The amount was measured and the amount of dialysate in the tube was determined.
  • three dialysis tubes were used for one type of dialysate.
  • the change in the volume of dialysis fluid of each composition when immersed in the external fluid obtain a relative value with the volume of dialysis fluid in the tube before dialysis being 100, The results are averaged and shown in Table 3 as the rate of increase in the volume of dialysate in the tube.
  • dialysis fluid dialysis fluid 3, dialysis fluid 4, dialysis fluid 5 containing 7.5%, 15%, and 30% CNN is placed in a dialysis tube, Dialyzed Compared to dialysis with a dialysate containing 3.86% glucose (Control 2), the volume of fluid in the dialysis tube increased at a higher rate 1 hour after the start of dialysis. did . 2.
  • dialysate 2 In a dialysis tube containing 27% glucose (control 1) and a dialysis solution containing 3% CNN (dialysis fluid 2), dialysate 2 is more The rate of increase in the amount of liquid in the dialysis tube was high, and there was almost no difference in the rate of increase between the dialysis tube containing dialysate containing 1% CNN (dialysis solution 1). In addition, when the amount of liquid in the dialysis tube containing the dialysate containing CN N was compared, the rate of increase in the amount of liquid in the dialysis tube increased depending on the content of the cyclic tetrasaccharide in the dialysate. 3.
  • Dialysate containing 86% glucose (Control 2), lower osmotic pressure than dialysate containing 7.5% CNN (Dialysate 3) and Control 2 dialysate
  • the rate of increase in the amount of fluid in the dialysis tube is higher when dialysate containing 15% of CNN (dialysate 4) is added than dialysate containing 86% glucose (control 2)
  • CNN shown in Table 2 the same experiment was performed using CMM prepared by the method of Production Example 2 described later, and the results were almost the same as when CNN was used. Only the results using CNN are listed in Table 2.
  • a dialysate (control) was prepared by dissolving glucose in the same electrolyte solution so as to be 3.86% in terms of anhydride.
  • a 7-8 week old CD (SD) IGF rat (sold by Nippon Chiyers River Co., Ltd., male, body weight 256g-317g) fasted for 4 hours was subjected to ether inhalation anesthesia. 10 mL was administered intraperitoneally using a 10 mL syringe with a 21 gauge needle. After 2 hours, 4 hours, 6 hours, and 14 hours after administration, rats were killed by ether anesthesia, and then the intraperitoneal reservoir was used using a 10 mL syringe with a 19 gauge needle.
  • the amount of liquid was measured. Based on these measured values, immediately after administration of the control dialysate into the abdominal cavity, a relative value with the volume of the fluid collected from the abdominal cavity as 100 was determined, and the rate of increase in the volume of dialysate placed in the abdominal cavity was calculated. Table 4 shows the results. In the test, three rats were used for each dialysate at each measurement time. The average volume of dialysate collected immediately after intraperitoneal administration was 9.4 mL.
  • Corn starch is made into starch milk with a concentration of about 20%, 0.1% calcium carbonate is added to this, adjusted to pH 6.5, and ⁇ -amylase (sold by Novo, trade name “Tamemeal 60L”) per starch gram. 0.3% Calorie, react at 95 ° C for 15 minutes, then auto-tarve at 120 ° C for 20 minutes, then rapidly cool to about 35 ° C to obtain a liquefied solution of DE (dextrose equivalent) of about 4.
  • an enzyme solution containing oc isomaltosyldarcosaccharide-forming enzyme derived from Bacillus globisporus C9 disclosed in International Publication WO 02Z10361 and oc isomaltosyltransferase per 0.2 gram of starch.
  • cyclomaltodextrin 'Dalcanotransferase manufactured by Hayashibara Biochemical Laboratories Co., Ltd. was added to 10 units per gram of starch solids and reacted at pH 6.0 and temperature 35 for 48 hours. .
  • the reaction solution was heated to 95 ° C and kept for 30 minutes, then cooled and filtered, and the resulting filtrate was decolorized with activated carbon according to a conventional method, and desalted with H-form and OH-form ion exchange resin and purified. Further concentration was performed to obtain 60% CNN-containing syrup containing 34.2% glucose, 2. 7% CNN, and 3.1% other carbohydrates per solid matter.
  • This CNN-containing syrup was subjected to column fractionation using a strongly acidic cation exchange resin (organo Corporation, trade name “Amberlite CR-1310 (Na type)”).
  • the resin was packed into four jacketed stainless steel columns with an inner diameter of 5.4 cm and connected in series to a total length of the resin layer of 20 m (the column layer length of each column was 5 m).
  • the internal temperature of the column at 60 ° C, add 5vZv% of the sugar solution to the resin, and fractionate by flowing warm water of 60 ° C with SV0.13, and determine the sugar composition of the eluate by HPLC method.
  • the CNN-rich fraction was monitored and purified to obtain a CNN-containing solution containing about 98% CNN per solid.
  • the crystal powder was filled in an aging tower and aged for 10 hours while sending warm air, and crystallization and drying were completed to obtain CNN5 hydrous crystal powder having a purity of 98% or more. Since this product is not subject to enzymatic degradation in the peritoneal cavity, the osmotic pressure of the peritoneal dialysis solution is smaller than that of the peritoneal dialysis solution using glucose or oligosaccharide as the osmotic agent. Can be advantageously used as an agent
  • Partially decomposed starch (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd., trade name “Pinedettas # 4”) 1.5%, yeast extract (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd., trade name “Polypeptone”) 0.5%, yeast extract ( Nippon Pharmaceutical Co., Ltd., trade name “Yeast Extract S”) 0.1%, dipotassium phosphate 0.1%, monosodium phosphate dihydrate 0.06%, magnesium sulfate heptahydrate 0
  • a liquid medium composed of 05%, calcium carbonate 0.3%, and water
  • Arslobacter globiformis M6 (FERM BP 8448) described in JP-A-2005-95148, 27 ° C, The culture was shaken at 230 rpm for 120 hours.
  • the culture solution is centrifuged (8, 00 rpm, 20 minutes) to remove the cells, and the obtained culture supernatant is used as an enzyme solution, and this is added with 2% soluble starch and 2 mM salty calcium.
  • the reaction was stopped by heat treatment at about 100 ° C for 10 minutes after reaction at 40 ° C for 24 hours in a 50 mM acetate buffer solution.
  • Ion exchange resin manufactured by Mitsubishi Chemical Co., Ltd., trade name “Diaion SK-1BJ” and “Diaion WA30”
  • ion exchange resin organo corporation Production, trade name “IRA411”
  • this product does not undergo enzymatic degradation in the abdominal cavity, permeation of peritoneal dialysate, which has a small change in osmotic pressure, compared to peritoneal dialysate using glucose or oligosaccharide as an osmotic agent. It can be advantageously used as a pressure agent.
  • This product is a peritoneal dialysis solution with excellent storage stability and biocompatibility.
  • This product can also be used as a dialysis solution for hemodialysis, organ washing solution, and preservation solution.
  • buffering agents such as sodium bicarbonate
  • L-ascorbic acid 2-Dalcoside (sold by Hayashibara Biochemical Laboratories Co., Ltd., reagent grade) was treated with activated carbon and then filtered through a 0.2 m membrane filter to remove neurogen and microorganisms. Dissolve 4 g, sodium chloride 0.567 g, sodium lactate 3.92 g, calcium chloride 0.294 g, magnesium chloride 0.13 g in distilled water, and adjust the pH to about 6. using an appropriate amount of sodium hydroxide. After adjusting to 5, the total volume was adjusted to 1, OOOmL with distilled water. The above solution was filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter, filled into a PVC bag, and autoclaved at 121 ° C for 20 minutes.
  • This product is a peritoneal dialysis solution excellent in storage stability and biocompatibility. This product can also be used as a dialysate for hemodialysis.
  • CNN5 hydrous crystal powder prepared by the method of Production Example 1 4.6 g, L-ascorbic acid 2-dalcoside prepared in Example 3 from which pyrogen and microorganisms were removed 2. lg, sodium chloride 0.567 g, 3. Dissolve 3.92 g of sodium L-acid, 0.294 g of salt ⁇ canoresum, 0.13 g of salt ⁇ magnet, symmedium in distilled water, and adjust the pH to about 7.5 using an appropriate amount of sodium hydroxide. After adjustment, the total volume was adjusted to 1, OOOmL with distilled water. The above solution was filtered through a 0.2 m membrane filter, filled into a polysalt-bulb-resin (PVC) bag, and subjected to pressurized steam sterilization at 121 ° C for 20 minutes.
  • PVC polysalt-bulb-resin
  • This product is a peritoneal dialysis solution excellent in storage stability and biocompatibility.
  • This product can also be used as a dialysate for hemodialysis.
  • other buffering agents such as sodium bicarbonate may be used in place of the sodium lactate.
  • the present invention provides cyclo-gerosyl-gelose, cyclomaltosylmal Toss and L-ascorbic acid 2-Dalcoside power
  • Peritoneal dialysis fluid containing one or more selected carbohydrates has excellent water removal performance, high biocompatibility, and excellent storage stability. If it has a remarkable effect !, it is based on completely unique knowledge.
  • the peritoneal dialysis solution of the present invention can be used easily and comfortably as a human peritoneal dialysis solution without serious side effects.
  • the present invention is an invention that exhibits such remarkable operational effects and is a truly significant invention that makes a great contribution to the world.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

　本発明は、除水性能に優れ、生体適合性が高く、保存安定性に優れた腹膜透析液を提供することを課題とし、シクロニゲロシルニゲロース、シクロマルトシルマルトース及びＬ－アスコルビン酸２－グルコシドから選ばれる１種又は２種以上を含有する腹膜透析液により解決する。

Description

明 細 書
腹膜透析液
技術分野
[0001] 本発明は、腎不全患者等に適用される腹膜透析液に関し、より詳細には、シクロ- ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマルトース及び L -ァスコルビン酸 2 -ダルコシ ドから選ばれる 1種又は 2種以上の糖質を含有する生体適合性に優れた腹膜透析液 に関する。
背景技術
[0002] 腹膜透析は、患者腹腔内に注入した透析液によって、患者腹膜の毛細血管内の 老廃物や水分等を交換または除去する療法であって、腎不全患者の生命を維持す るための重要な療法である。腎不全のもう 1つの代表的な療法である血液透析に比 ベ、大掛かりな装置 ·設備や医師 ·看護婦の介助を必ずしも必要としな ヽ利点から、 社会復帰を望む患者や遠隔地のために医療施設への訪問が困難な患者などに広く 受入れられている。
[0003] しかし、腹膜透析療法には以下に挙げたような幾つかの欠点がある。先ず第 1に、 現在市販されて ヽるほとんどの腹膜透析液は浸透圧剤として、グルコースを含有する ものであるため、それに起因する様々な問題点が生じている。例えば、患者体内への グルコースの吸収であり、それによつて血糖値の上昇や脂質代謝異常、腹膜の硬化 による除水不良が生じる。また、透析液の pH調整に関連する問題がある。現行の腹 膜透析液では、高圧蒸気滅菌時における透析液中のグルコースの安定性を維持す るため、透析液を酸性側に調整する必要があるが、腹腔内に頻回に注入する液を酸 性にすることは、腹腔または腹膜中皮細胞に対して好ましいことではない。
[0004] さらに、グルコースを含有する透析液を酸性側に調整した場合でも、高圧蒸気滅菌 や長期保存などによって、腹膜透析液中に人体に有害なグルコース分解産物の 5— ヒドロキシメチルフルフラールが生じることが知られている（例えば、特開平 8— 7114 6号公報参照)。そのため、従来力 このグルコース分解産物の生成を少なくする方 法が検討されてきた。例えば、透析液中の前記分解産物を除去する方法や滅菌方 法や滅菌条件の変更等である。しかし、主要な浸透圧剤として、透析液中にダルコ一 スが存在する限り、透析液中のグルコース分解産物を全く含有しないようにすること はできない。また、グルコースを含有する透析液では、腹腔内に投与後、長時間、透 析液を交換しないままにしておくと、グルコース力 毛細血管内に吸収されて、経時 的に、除水性能が低下する欠点を有している。
[0005] そのため、浸透圧剤として、グルコース以外のものを使用する提案がなされている。
例えば、オリゴ糖ゃ多糖類、アミノ酸や澱粉の加水分解物であるグルコースポリマー（ 例えば、特開平 10— 94598号公報、特開平 8— 85701号公報参照）などである。し かし、これらの浸透圧剤は高価なものもあり、また、長期使用における生体的安全性 の確認が不充分であること、分解し易いことなどの理由から、実用化に至っていない 。また、浸透圧剤としてアミノ糖ゃ L ァスコルビン酸を含有するものも提案されてい るが（例えば、特開平 11— 71273号公報参照）、これらの物質は、加圧滅菌などの 際に分解したり、他の成分と反応するなどして褐変物質を生じるなど、腹膜透析液の 保存安定性の点で問題が生じる場合があり、さらに優れた浸透圧剤を使用した腹膜 透析液の開発が望まれて！/、る。
発明の開示
[0006] 本発明は、除水性能に優れ、生体適合性が高ぐ保存安定性に優れた腹膜透析 液を提供することを課題とする。
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、電解質と浸透 圧剤を主成分とする腹膜透析液において、浸透圧剤として、シクロ-ゲロシル-ゲ口 ース、シクロマルトシルマルトース及び L ァスコルビン酸 2—ダルコシドから選ばれる 1種又は 2種以上の糖質を使用することにより、除水性能に優れ、生体適合性が高く 、保存安定性に優れた腹膜透析液を調製することができると ヽぅ予想外の知見を見 出し、本発明を完成した。
[0008] 本発明の構成によって、除水性能に優れ、生体適合性が高ぐ保存安定性に優れ た腹膜透析液を得ることができる。即ち、除水量の増加と除水時間の延長を実現す ることができる。また、グルコースをはじめとする成分の分解ゃ褐変物質などの生成を 抑制できるので、生体に対して有害物の少ない、保存安定性に優れた腹膜透析液 が得られる。さらに、生体膜や腹膜中皮細胞に対して、ダメージの少ない腹膜透析液 が得られる。しカゝも、本発明の腹膜透析液は、グルコースを必須の成分としないので 、これに含まれるグルコースの量を適宜調整できることから、糖尿病などの疾患を有 する患者にも有利に適用することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明で使用するシクロ-ゲロシル-ゲロースとは、同じ出願人が、国際公開 WO
02/10361号などで開示したサイクロ {→6) - a—D—ダルコピラノシル一 (1→4 ) - a—D—ダルコピラノシル一 (1→6) - a—D—ダルコピラノシル一（1→4) - a D ダルコビラノシルー（1→}の構造を有する環状四糖 (本明細書をつうじて、シク 口-ゲロシル-ゲロース： Cyclonigerosylnigeroseと ヽ！ヽ、「CNN」と略記する場合 がある。）をいう。また、本発明で使用するシクロマルトシルマルトースとは、同じ出願 人力 特開 2005— 95148号公報などで開示したサイクロ {→6) - a— D—ダルコピ ラノシノレ一 (1→4) - a—D ダルコピラノシル一 (1→6) - a—D グノレコピラノシ ルー（1→4) a D ダルコビラノシルー（1→}の構造を有する環状四糖 (本明細 書をつうじて、シクロマルトシルマルトース： Cyclomaltosylmaltoseといい、 「CMM」 と略記する場合がある。）をいう。また、これら 2種類の環状四糖を併せて、「環状四糖 」という場合がある。これらの環状四糖は、何れも、発酵法、酵素法、合成法など種々 の方法で調製することができる。経済性を問題にするのであれば、例えば、上記特許 などに開示された方法により、澱粉部分加水分解物に環状四糖の生成酵素を作用さ せる方法が好適である。これらの方法〖こよると、廉価な材料である澱粉から、これらの 環状四糖が高収率で得られる。なお、本発明においては、環状四糖は必ずしも高度 に精製されておらずともよぐ調製の過程で共存する他の糖質や環状四糖の誘導体 との未分離組成物としての形態、それらを部分精製、或いは、高度に精製したもので あってもよぐまた、製造工程で共存する還元性糖を水素添加して糖アルコールに変 換したものであってもよい。しかし、腹腔内への投与を考えると、 98質量％以上の高 純度のものが望ましぐ 99質量％以上のものを使用するのが特に望ましい。また、そ の際は、除菌及び脱パイロジェン処理したものが望ましい。
[0010] 本発明で使用する Lーァスコルビン酸 2—ダルコシドは、発酵法、酵素法、合成法 など種々の方法で調製することができる。経済性を問題にするのであれば、例えば、 同じ出願人が特開平 3— 135992号公報などに開示した方法により、 L ァスコルビ ン酸と澱粉部分加水分解物の混合溶液に、糖転移酵素を作用させる方法が好適で ある。この方法によると、廉価な材料である澱粉部分分解物と L ァスコルビン酸とか ら、 L ァスコルビン酸 2—ダルコシドが高収率で得られる。また、市販されている L— ァスコルビン酸 2—ダルコシド (株式会社林原生物化学研究所販売、商品名「AA2G 」）を、除菌及び脱パイロジェン処理して使用することも随意である。本発明で使用す る L ァスコルビン酸 2—ダルコシドの純度は、本発明の腹膜透析液の効果が得られ るものであれば、特に制限はないが、腹腔内への投与を考えると、 98質量％以上の 高純度のものが望ましぐ 99質量％以上のものを使用するのが特に望ましい。また、 その際は、除菌及び脱パイロジェン処理したものが望ましい。
[0011] 本発明は、浸透圧剤として、シクロ-ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマルトー ス及び L ァスコルビン酸 2—ダルコシド力 選ばれる 1種又は 2種以上の糖質を含 有する腹膜透析液であって、上記構成によって、安価に浸透圧を調整することが可 能になる。また、添加する浸透圧剤の種類や配合量によって、除水性能や除水時間 の変更 '調整などが可能となる。
[0012] 本発明の腹膜透析液の浸透圧は、当該透析液が、生体に重篤な障害を及ぼすこと なぐ除水性能を発揮できる範囲であれば特に制限はない。通常は、この透析液に 使用するシクロ-ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマルトース及び Lーァスコル ビン酸 2—ダルコシド力 選ばれる 1種又は 2種以上の糖質、電解質及びその他の成 分の配合量を適宜調整して、その浸透圧を 282mOsmZL〜820mOsmZLに調 整するのが好ましぐ 282mOsmZL〜400mOsmZLに調整すること力 特に好ま しい。
[0013] 本発明の腹膜透析液は、 pHが 3〜9に調整されたものが好ましぐ pHが 5. 0〜7.
5に調整された腹膜透析液はさらに好ましい。腹膜透析液の pHを上記範囲に調整 することによって、腹膜や腹膜中皮細胞に対するダメージをより少なくすることができ る。緩衝剤としては、生理学的に許容されるものから適宜選択すればよぐ例えば、 乳酸ナトリウムや重炭酸ナトリウムなどが利用できる。 [0014] 本発明の腹膜透析液は、水に、シクロ-ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマル トース及び L ァスコルビン酸 2—ダルコシド力 選ばれる 1種又は 2種以上の糖質を 浸透圧剤として溶解し、他に、生理学的に許容される腹膜透析液に配合可能な成分 を溶解して調製することとができる。また、本発明の腹膜透析液は、公知の腹膜透析 液に、シクロ-ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマルトース及び L ァスコルビン 酸 2—ダルコシドから選ばれる 1種又は 2種以上の糖質を浸透圧剤として添加して調 製してもよぐ公知の腹膜透析液の浸透圧剤の一部或いは全部をシクロ-ゲロシル -ゲロース、シクロマルトシルマルトース及び L ァスコルビン酸 2—ダルコシドから選 ばれる 1種又は 2種以上の糖質と置き換えて調製することもできる。この場合の環状 四糖及び/又は L -ァスコルビン酸 2 -ダルコシドの腹膜透析液への添加量は、そ の合計が、電解質 (無機塩類成分)や他の成分もあわせた透析液の浸透圧が上記範 囲になるように調整すればよいが、通常は、無水物換算で、 0. 1% (WZV)乃至 35 % (WZV)の範囲で使用され、 0. 5% (WZV)乃至 25% (WZV) (以下、特に断ら ない限り本件明細書では、「％(WZV)」を「％」と表記する。）程度が望ましい。
[0015] また、本発明の腹膜透析液は、その作用を妨げない範囲で、透析液の除水性能の 調節や保存安定性の向上、栄養補給、腎疾患や透析により発生する臨床症状や合 併症の予防、治療などの目的で、各種電解質、さらには、グルコース、果糖、ラタトー ス、スクロース、 α , α—トレハロース、 a , j8—トレハロース、 β , 一トレハロース、 ラタトスクロース、マルトオリゴ糖、サイクロデキストリン、水飴、マルトデキストリンなどの 糖類、マン-トール、ソルビトール、キシリトール、マルトトリィトールをはじめとする糖 アルコール類、ダルコサミン、ァセチルダルコサミン、ガラクトサミンなどのアミノ糖、マ ルトデキストリンの水添物や分子内に a , a トレハロース構造を有するデキストリン をはじめとする非還元性のオリゴ糖ゃ多糖類、プルラン、カラギーナン、コンドロイチ ン硫酸やヒアルロン酸などのムコ多糖体やその塩類、天然ガム類、カルボキシメチル セルロースをはじめとする合成高分子ポリマー、コラーゲン、ゼラチン、ポリペプチドな ど水溶性高分子の何れか 1種又は 2種以上を添加することができる。また、上記電解 質の添加量は、ヒトの体液のイオン濃度に近くなるようにすることが望ましぐ通常は、 各種無機塩類を組み合わせて、ナトリウムイオン 120mEq〜150mEq、カリウムィォ ン OmEq〜： L0mEq、カルシウムイオン 3mEq〜5mEq、マグネシウムイオン OmEq〜 3mEq、塩素イオン 100mEq〜120mEq、重炭酸イオン 25mEq〜40mEqの範囲と するのが望ましい。また、これらのイオンに加えて、リン酸イオンや、さらには、銅、亜 鉛などの微量元素を配合することも随意である。
[0016] さらに、本発明の腹膜透析液には、必要に応じて、抗炎症剤、抗菌剤、抗腫瘍剤、 利尿剤、解熱剤、鎮痛剤、免疫賦活剤、細胞賦活剤、生理活性物質などの医薬成 分、抗酸化剤、乳酸、クェン酸、グルクロン酸をはじめとする有機酸、乳化剤、ルチン 、ヘスペリジン、ナリンジンなどのビタミン P類、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビ
1 2 6 タミン B 、 L—ァスコルビン酸、ビタミン E、又は、これらビタミン類の誘導体などのビタ
12
ミン類や、アミノ酸や N—ァセチルアミノ酸などのアミノ酸誘導体を含むアミノ酸類、 C oQ10 (コェンザィム Q10)、 a—リポ酸、 L—カル-チン、アデノシンやそのモノフォ スフエイト、ジフォスフェイト或いはトリフォスフェイトなどの塩基類などの成分の何れか 1種又は 2種以上含有させることも有利に実施できる。
[0017] 本発明の腹膜透析液の調製は、その各成分を、原料の段階力 製品の段階に至る までの適宜の工程、或いは、既存の製品に対して、例えば、希釈、濃縮、乾燥、濾過 、遠心分離、混和、混捏、溶解、融解、分散、懸濁、乳化、浸漬、浸透、散布、塗布、 被覆、固ィ匕、粉砕などの方法の 1種又は 2種以上を適宜組み合わせて、実施すること ができる。また、このようにして調製した腹膜透析液は、ポリ塩ィ匕ビュルやエチレン酢 酸ビュルなどの軟質プラスチック製バックやガラス製容器などに封入し、必要に応じ て、加圧蒸気滅菌、熱水滅菌、膜濾過などの方法により、滅菌処理を行うことが望ま しい。なお、保存安定性の悪い成分や他の成分と長期間混合状態におくと、分解や 変性を生じる成分を配合する場合には、 2つ以上の組成物に分けて調製しておき、 使用時にこれらを混合して使用することも随意である。また、本発明の腹膜透析液の 成分を混合した粉末やこれの高濃度水溶液を、使用時に滅菌蒸留水で希釈して使 用することも随意である。
[0018] 本発明の腹膜透析液の使用方法については特に制限はなぐ既知の腹膜透析療 法の手法によって行われる。また、本発明の腹膜透析液の使用量についても何ら制 限はなぐ治療対象とする患者の状態や治療の目的、腎機能の喪失の程度などによ つて適宜調整することができ、通常は、 1回 1L〜2L程度を、 1日 1回〜数回、腹腔内 へ注入し、一定時間後に体外へ排出することで、体内へ蓄積した水分及び老廃物を 交換、除去することができる。この一連の操作は、例えば、腹腔内にカテーテルを留 置して、重力やポンプを利用して患者自身や介護者の手により、自宅、職場、旅行先 などで行うことができ、或いは、間歇的腹膜透析法や機械化により自動化された連続 的サイクリック腹膜環流法で行うこともできる。さら〖こは、本発明の腹膜透析液は、血 液透析の透析液、臓器保存液、腹腔、胸腔、臓器洗浄液などとして利用することもで きる。
[0019] また、環状四糖及び Lーァスコルビン酸 2—ダルコシドは、ラジカルの生成を抑制す る作用が強いので、本発明の腹膜透析液の投与に起因して発生する腹膜'横隔膜 や消化器系の臓器の炎症や細胞障害、カテーテルの挿入部位の傷の悪ィ匕ゃ炎症 などのような、ラジカルの発生をともなう障害や、その障害の拡大を効果的に抑制す るので、本発明の腹膜透析液は、生体適合性の面でも優れている。
[0020] 以下、実験に基づいてより詳細に本発明を説明する。なお、以下の実験には、環状 四糖として、後述の製造例 1の方法により調製したシクロ-ゲロシル-ゲロース (CNN ) 5含水結晶及び後述の製造例 2の方法により調製したシクロマルトシルマルトース（ CMM) 5含水結晶を使用した。
[0021] <実験 1：腹膜透析液の褐変に及ぼす環状四糖又は Lーァスコルビン酸 2—ダルコ シドの影響 >
表 1に示す配合組成により、 CNN5含水結晶粉末、 CMM5含水結晶粉末又は L ーァスコルビン酸 2—ダルコシド (株式会社林原生物化学研究所販売、試薬級)を含 有する腹膜透析液を調製した。これらの腹膜透析液を、各々ガラス瓶に入れて密栓 し、 121°Cで 40分間滅菌し、肉眼観察による褐変の有無と、 284nmの吸光度の増 加を指標として、 5—ヒドロキシメチルフルフラールの生成の有無を判定し、その結果 を表 1に併せて示す。なお、対照として、表 1に示すグルコースを含有する腹膜透析 液を使用した。
[0022] [表 1] 配合 S(g 1 000mL)
成 分
透析液 1 透析液 2 透析液 3 透析液 4 透析液 5 対 照 埴化ナトリウム 5. 38 5. 38 5. 38 5. 38 5. 38 5. 38 乳酸ナトリウム 7. 4 7. 4 7. 4 7. 4 7. 4 7. 4 塩化カルシウム■ 2水和物 0. 26 0. 26 0. 26 0. 26 0. 26 0. 26 塩化マグネシウム · 6水和
0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 物
CNN (無水物換算） 25 0 0 12. 5 0 0
CMM (無水物換算） 0 25 0 0 12. 5 0
Lーァスコルビン酸 2—グ
ルコシド 0 0 25 12. 5 12. 5 0 グルコース 0 0 0 0 0 25 全量 (mL) 1000 1000 1000 1000 1000 1000 褐変の有無 無 無 無 無 無 有
5—ヒドロキシメチルフルフ
無 無 無 無 無
ラールの生成の有無 有
[0023] 表 1から明らかなように、環状四糖、 Lーァスコルビン酸 2—ダルコシド、及び環状四 糖と L—ァスコルビン酸 2—ダルコシドとを含有する腹膜透析液は、何れも、滅菌後も 褐変を生じることもなぐ 5—ヒドロキシメチルフルフラールの生成も認められなかった 。これに対して、対照のグルコースを含有する腹膜透析液は、滅菌後、褐変が観察さ れ、生体にとって有害な 5—ヒドロキシメチルフルフラールの生成も認められた。この 結果は、環状四糖及び Z又は Lーァスコルビン酸 2—ダルコシドを含有する腹膜透 析液は、グルコースを含有する腹膜透析液に比して、安定性、安全性に優れている ことを示している。
[0024] <実験 2 :腹膜透析液の除水性能に及ぼす環状四糖の影響（1) >
透析液の除水性能に及ぼす環状四糖の影響を調べる実験を、透析チューブを用 いて、以下のように行った。すなわち、表 2に示す配合組成で、グルコース又は CNN を含有する透析液を調製した。これらの透析液の何れカゝ 1種 1. 5mLを、透析チュー ブ（分子量分画 15, 000、直径 16mm、長さ 70mm)に入れて、クレンメで封止し、こ れを、精製水に、塩ィ匕ナトリウムとデキストラン (和光純薬工業株式会社販売、分子量 60, 000-90, 000)とを、各々 9gZLと 6g,Lとなるように加えて調製した外液 1L の中に入れて、透析した。透析開始 1時間後から 14時間後までの透析チューブの質 量を測定し、チューブ内の透析液の液量を求めた。実験は、 1種類の透析液につい て、 3本の透析チューブを使用した。各々の組成の透析液を外液に浸漬したときの経 時的な液量の変化について、透析前のチューブ内の透析液の液量を 100とする相 対値を求め、 3本のチューブの結果を平均して、チューブ内の透析液の液量の増加 率として、表 3に示す。
[0025] [表 2]
Figure imgf000010_0001
[0026] [表 3]
Figure imgf000010_0002
表 3から明らかなように、 7. 5%、 15%及び 30%の CNNを含有する透析液 (透析 液 3、透析液 4、透析液 5)を透析チューブに入れ、 1Lの外液に対して透析した場合 は、 3. 86%のグルコースを含有する透析液 (対照 2)を入れた透析チープを透析し た場合に比して、透析開始 1時間後から、透析チューブ内の液量が高率で増加した 。 2. 27%のグルコースを含有する透析液 (対照 1)を入れた透析チューブと、 3%の CNNを含有する透析液 (透析液 2)を入れたチューブとでは、透析液 2を入れ方が、 透析チューブ内の液量の増加率が高ぐ 1 %の CNNを含有する透析液 (透析液 1) を入れた透析チューブとでは、その増加率に差は殆ど認められな力つた。また、 CN Nを含有する透析液を入れた透析チューブ内の液量を比較すると、透析チューブ内 の液量の増加率は、透析液中の環状四糖の含量に依存して高くなつた。 3. 86%の グルコースを含有する透析液 (対照 2)よりも低 、浸透圧の 7. 5%の CNNを含有する 透析液 (透析液 3)や、対照 2の透析液とほぼ同じ浸透圧の 15%の CNNを含有する 透析液 (透析液 4)入れた場合の方が、 3. 86%グルコースを含有する透析液 (対照 2 )よりも、透析チューブ内の液量の増加率が高いことは、 CNNがグルコースよりも優れ た除水性能を有していることを物語っている。また、表 2に示す CNNに代えて、後述 の製造例 2の方法で調製した CMMを使用して同様の実験を行ったところ、 CNNを 使用した場合と、ほぼ同一の結果となったので、 CNNを使用した場合の結果のみを 表 2に記載した。
<実験 3：腹膜透析液の除水性能に及ぼす環状四糖の影響 (2) >
透析液の除水性能に及ぼす環状四糖の影響を調べる実験を、ラットを用いて、以 下のように行った。 まず、表 2に記載された濃度の電解質溶液に、 CNN、 CMM或 いはァスコルビン酸 2—ダルコシドを溶解し、 7. 5%CNN含有透析液 (透析液 1)、 7 . 5%CMM含有透析液 (透析液 2)、及び、 6. 7%L—ァスコルビン酸 2—ダルコシド 含有透析液 (透析液 3)を調製した (濃度は何れも無水物換算)。対照として同じ電解 質溶液にグルコースを、無水物換算で、 3. 86%となるように溶解して透析液 (対照） を調製した。次に、 4時間絶食した 7〜8週令の CD (SD) IGFラット（日本チヤ一ルス リバ一株式会社販売、ォス、体重 256g〜317g)にエーテル吸入麻酔をかけ、上記 透析液の何れか 10mLを、 21ゲージ注射針付きの 10mL容注射器を用いて、腹腔 内に投与した。投与後 2時間、 4時間、 6時間、 14時間後、ラットをエーテル麻酔によ り致死せしめた後、腹腔内貯留液を、 19ゲージ注射針付きの 10mL容注射器を用い て回収して、その液量を測定した。これらの測定値をもとに、対照の透析液を腹腔内 に投与直後に、腹腔内から回収した液量を 100とする相対値を求め、腹腔内に入れ た透析液の液量の増加率として、表 4に示す。なお、試験は、各透析液について、各 測定時間ごとに 3匹のラットを使用した。また、透析液を腹腔内投与直後に回収した 透析液の液量の平均は、 9. 4mLであった。
[0029] [表 4]
Figure imgf000012_0001
[0030] 表 4から明らかなように、 CNN、 CMM或いは Lーァスコルビン酸 2—ダルコシドを 含有する透析液 (透析液 1、透析液 2、透析液 3)を腹腔内に投与した場合には、腹 腔内の貯留液量は、投与後 4時間で、それぞれ最大の増加率（198%、 197%、 19 5%)を示し、 6時間目でもその増加率が維持され、 14時間後に、それぞれ、 162%、 163%、或いは 159%に減少した。これに対して、グルコースを含有する対照の透析 液を腹腔内に投与した場合には、その腹膜内の貯留液量は、投与後 4時間目までは 、 CNN、 CMM或いは L ァスコルビン酸 2—ダルコシドを含有する透析液 (透析液 1、透析液 2、透析液 3)を投与した場合と同様に増加率の上昇が認められたものの、 その増加率は、透析液 1乃至透析液 3よりも低ぐし力も、 6時間目には、増加率がす でに減少に転じ（166%)、 14時間目には、 131%にまで低下した。これらの実験結 果は、環状四糖或いは L ァスコルビン酸 2—ダルコシドを含有する透析液の方が、 グルコースを含有する透析液よりも、腹腔内に投与した場合に、除水量の増加の点 で優れているだけでなぐグルコースを含有する透析液に比して、優れた除水時間の 延長効果を有して 、ることを示して 、る。
[0031] 実験 1乃至実験 3の結果は、環状四糖及び Z又は Lーァスコルビン酸 2 ダルコシ ドを含有する透析液が、グルコースを含有した透析液に比して、安定で、且つ、除水 性能に優れ、除水量の増加と除水時間の延長を実現することができる腹膜透析液と して有利に利用できることを物語っている。
[0032] <製造例 1：サイクロ-ゲロシル-ゲロース（CNN)の製造 >
とうもろこし澱粉を濃度約 20%の澱粉乳とし、これに炭酸カルシウム 0. 1 %加え、 p H6. 5に調整し、 α—アミラーゼ (ノボ社販売、商品名「ターマミール 60L」）を澱粉グ ラム当たり 0. 3%カロえ、 95°Cで 15分間反応させ、次いで 120°Cで 20分間オートタレ ーブし、次いで、約 35°Cに急冷して DE (dextrose equivalent)約 4の液化溶液を 得、これに、国際公開 WO 02Z10361号に開示したバチルス グロビスポルス C9 ( FERM BP— 7143)由来の oc イソマルトシルダルコ糖質生成酵素と oc イソマル トシル転移酵素とを含む酵素液を澱粉グラム当り 0. 2mLカ卩え、更にシクロマルトデキ ストリン 'ダルカノトランスフェラーゼ (株式会社林原生物化学研究所製造)を澱粉固 形物グラム当り 10単位となるように加え、 pH6. 0、温度 35で 48時間反応させた。そ の反応液を 95°Cで 30分間保った後、 pH5. 0、温度 50°Cに調整した後、 α—ダルコ シダーゼ剤 (天野製薬株式会社販売、商品名「トランスダルコシダーゼ L (ァマノ)」） を固形物グラム当たり 300単位加え、 24時間反応させ、更にダルコアミラーゼ剤（ナ ガセ生化学工業株式会社販売、商品名「ダルコチーム」）を固形物グラム当たり 30単 位加え、 17時間反応させ、その反応液を 95°Cに加熱し 30分間保った後、冷却し、 濾過し、得られる濾液を常法に従って活性炭で脱色し、 H形及び OH形イオン交換 榭脂により脱塩し、精製し、更に濃縮して、固形物当り、グルコース 34. 2%、 CNN6 2. 7%、その他の糖質を 3. 1 %含有する濃度 60%の CNN含有シラップを得た。
[0033] この CNN含有シラップを、強酸性カチオン交換榭脂 (オルガノ株式会社、商品名「 アンバ—ライト CR— 1310 (Na型）」）を用いてカラム分画を行なった。榭脂を内径 5. 4cmのジャケット付きステンレス製カラム 4本に充填し、直列につなぎ榭脂層全長 20 m (各カラムの榭脂層長は 5m)とした。カラム内温度 60°Cに維持しつつ、糖液を榭脂 に対して 5vZv%加え、これに 60°Cの温水を SV0. 13で流して分画し、溶出液の糖 組成を HPLC法でモニターし、 CNN高含有画分を採取し、精製して、固形物当たり 約 98%の CNNを含有する CNN含有液を得た。本溶液を濃度約 70%に濃縮した後 、助晶缶にとり、種晶として CNN含水結晶を固形物当たり約 2%加えて徐冷し、晶出 率約 45%のマスキットを得た。本マスキットを乾燥搭上のノズルより 150kgZcm2高 圧にて噴霧した。これと同時に 85°Cの熱風を乾燥搭の上部より送風し、底部に設け た移送用金網コンベア上に結晶粉末を捕集し、コンベアの下より 45°Cの温風を送り つつ、該粉末を乾燥搭外に徐々に移動させて、取り出した。この結晶粉末を熟成搭 に充填して温風を送りつつ、 10時間熟成させ、結晶化と乾燥を完了し、純度 98%以 上の CNN5含水結晶粉末を得た。本品は、腹腔内で酵素による分解を受けることが ないので、浸透圧剤としてグルコースやオリゴ糖などを使用した腹膜透析液に比して 、浸透圧の変化が小さぐ腹膜透析液の浸透圧剤として有利に利用することができる
[0034] <製造例 2：シクロマルトシルマルトース（CMM)の製造 >
澱粉部分分解物 (松谷化学工業株式会社販売、商品名「パインデッタス # 4」） 1. 5 %、酵母抽出物（日本製薬株式会社販売、商品名「ポリペプトン」） 0. 5%、酵母抽出 物（日本製薬株式会社販売、商品名「酵母エキス S」）0. 1%、リン酸二カリウム 0. 1 %、リン酸一ナトリウム · 2水和物 0. 06%、硫酸マグネシウム · 7水和物 0. 05%、炭酸 カルシウム 0. 3%、及び水からなる液体培地を用いて、特開 2005— 95148号公報 に記載されたァルスロバクタ一'グロビホルミス M6 (FERM BP 8448)を接種し 、 27°C、 230rpmで 120時間回転振盪培養した。培養後、培養液を遠心分離 (8, 0 00rpm、 20分間）して菌体を除き、得られた培養上清を酵素液として用いて、これを 2%可溶性澱粉及び 2mM塩ィ匕カルシウムを含有する 50mM酢酸緩衝液にカロえ、 2 4時間、 40°Cで反応させた後、約 100°Cで 10分間、熱処理することによって反応を 停止した。
[0035] 続いて、上述の反応物を塩酸で pH5. 0に調整した後、 α ダルコシダーゼ（天野 ェンザィム株式会社販売、商品名「トランスダルコシダーゼ L (ァマノ)」を固形物 1ダラ ム当り 4000単位及びダルコアミラーゼ (ナガセ生化学工業株式会社販売）を固形物 1グラム当り 250単位添加して 50°C、 16時間反応させた。反応後、約 100°Cで 10分 間、熱処理して反応を停止させた。続いて、この反応液に水酸化ナトリウムを添加し て pHを 12に調整し、 98°Cで 1時間保持することにより還元糖を分解した。不溶物を 濾過して除去した後、イオン交換榭脂 (三菱ィ匕学株式会社製造、商品名「ダイヤィォ ン SK— 1BJ及び「ダイヤイオン WA30」 )及びァ-オン交換榭脂（オルガノ株式会社 製造、商品名「IRA411」）を用いて脱色、脱塩し、精密濾過した後、エバポレーター で濃縮し、真空乾燥して純度 98%以上の CMM5含水結晶粉末を得た。本品は、腹 腔内で酵素による分解を受けることがないので、浸透圧剤としてグルコースやオリゴ 糖などを使用した腹膜透析液に比して、浸透圧の変化が小さぐ腹膜透析液の浸透 圧剤として有利に利用することができる。
[0036] 以下、本発明を実施例に基づき更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に 限定されるものではない。
実施例 1
[0037] 製造例 1の方法で調製した CNN5含水結晶粉末 9. 5g、塩ィ匕ナトリウム 0. 567g、 乳酸ナトリウム 3. 92g、塩化カルシウム 0. 294g、塩化マグネシウム 0. 103gを蒸留 水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウム 0. 294gを用いて pHを約 7. 5に調整した後、蒸留水 で全量を 1 , OOOmLとした。上記の溶液を 0. 2 μ mのメンブランフィルターで濾過後 、ポリ塩ィ匕ビニル榭脂 (PVC)製バッグに充填し、 121°Cで 20分間、加圧蒸気滅菌を 行った。
[0038] 本品を目視にて、着色を確認したところ、着色は認められず、また、 284nmにおけ る吸光度を測定したところ、加圧蒸気滅菌前と比較して吸光度の増加は認められず 、 5—ヒドロキシメチルフルフラール類の生成もないことが確認された。本品は、保存 安定性及び生体適合性に優れた腹膜透析液である。また、本品は、血液透析用の 透析液としても利用することができる。なお、上記乳酸ナトリウムに換えて、他の緩衝 剤 (重炭酸ナトリウム等)を使用しても良 ヽ。
実施例 2
[0039] 製造例 2の方法で調製した CMM5含水結晶粉末 9. 5g、グルコース 0. lg、塩化ナ トリウム 0. 567g、孚 L酸ナトリウム 3. 92g、塩ィ匕カノレシゥム 0. 294g、塩ィ匕マグネ、シゥム 0. 103gを蒸留水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウム 0. 294gを用いて pHを約 7. 5に調整 した後、蒸留水で全量を 1 , OOOmLとした。上記の溶液を 0. 2 mのメンブランフィ ルターで濾過後、 PVC製バッグに充填し、 121°Cで 20分間、加圧蒸気滅菌を行った
[0040] 本品を目視にて、着色を確認したところ、着色は認められず、また、 284nmにおけ る吸光度を測定したところ、加圧蒸気滅菌前と比較して吸光度の増加は認められず
、 5—ヒドロキシメチルフルフラール類の生成もないことが確認された。本品は、保存 安定性及び生体適合性に優れた腹膜透析液である。また、本品は、血液透析用の 透析液、臓器の洗浄液、保存液などとしても利用することができる。なお、上記乳酸 ナトリウムに換えて、他の緩衝剤 (重炭酸ナトリウム等)を使用しても良 、。
実施例 3
[0041] 市販の Lーァスコルビン酸 2—ダルコシド (株式会社林原生物化学研究所販売、試 薬級）を活性炭処理後、 0. 2 mのメンブランフィルターで濾過してノ ィロジェンと微 生物を除去したもの 4g、塩ィ匕ナトリウム 0. 567g、乳酸ナトリウム 3. 92g、塩化カルシ ゥム 0. 294g、塩化マグネシウム 0. 103gを蒸留水に溶解し、適量の水酸化ナトリウ ムを用いて pHを約 6. 5に調整した後、蒸留水で全量を 1 , OOOmLとした。上記の溶 液を 0. 2 μ mのメンブランフィルターで濾過後、 PVC製バッグに充填し、 121°Cで 20 分間、加圧蒸気滅菌を行った。
[0042] 本品は、保存安定性及び生体適合性に優れた腹膜透析液である。また、本品は、 血液透析用の透析液としても利用することができる。
実施例 4
[0043] 製造例 1の方法で調製した CNN5含水結晶粉末 4. 6g、実施例 3で調製した、パイ ロジェンと微生物を除去した L—ァスコルビン酸 2—ダルコシド 2. lg、塩化ナトリウム 0 . 567g、孚 L酸ナトリウム 3. 92g、塩ィ匕カノレシゥム 0. 294g、塩ィ匕マグネ、シゥム 0. 103 gを蒸留水に溶解し、適量の水酸ィ匕ナトリウムを用いて pHを約 7. 5に調整した後、蒸 留水で全量を 1 , OOOmLとした。上記の溶液を 0. 2 mのメンブランフィルターで濾 過後、ポリ塩ィ匕ビュル榭脂 (PVC)製バッグに充填し、 121°Cで 20分間、加圧蒸気滅 菌を行った。
[0044] 本品は、保存安定性及び生体適合性に優れた腹膜透析液である。また、本品は、 血液透析用の透析液としても利用することができる。なお、上記乳酸ナトリウムに換え て、他の緩衝剤 (重炭酸ナトリウム等)を使用しても良い。
産業上の利用可能性
[0045] 以上説明したように、本発明は、シクロ-ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマル トース及び L ァスコルビン酸 2—ダルコシド力 選ばれる 1種又は 2種以上の糖質を 含有する腹膜透析液が、除水性能に優れ、生体適合性が高ぐしかも、保存安定性 に優れて 、ると 、う顕著な作用を有すると!、う全く独自の知見に基づくものである。ま た、本発明の腹膜透析液は、重篤な副作用の懸念がなぐヒトの腹膜透析液として簡 便かつ快適に利用することができる。本発明は、斯くも顕著な作用効果を奏する発明 であり、斯界に多大の貢献をする、誠に意義のある発明である。

Claims

請求の範囲
[1] シクロ-ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマルトース及び L—ァスコルビン酸 2 —ダルコシドから選ばれる 1種又は 2種類以上の糖質を液中に含有することを特徴す る腹膜透析液。
[2] 他の糖質を 1種又は 2種以上含有する請求の範囲第 1項に記載の腹膜透析液。
[3] シクロ-ゲロシル-ゲロース、シクロマルトシルマルトース及び L—ァスコルビン酸 2
—ダルコシドから選ばれる 1種又は 2種類以上の糖質を、無水物換算で、合計で、 0.
1% (W/V)乃至 35% (W/V)含有することを特徴とする請求の範囲第 1項又は第
2項に記載の腹膜透析液。
[4] 浸透圧が 282mOsmZL乃至 820mOsmZLである請求の範囲第 1項乃至第 3項 の何れかに記載の腹膜透析液。
[5] pHが 3乃至 9に調整された請求の範囲第 1項乃至第 4項の何れかに記載の腹膜透 析液。
[6] 請求の範囲第 1項乃至第 5項の何れかに記載の腹膜透析液用の、用時溶解型の 粉末又は用時希釈型の濃縮液。
[7] 血液透析用の透析液としての請求の範囲第 1項乃至第 6項の何れかに記載の腹膜 透析 ¾¾。
PCT/JP2006/307813 2005-04-20 2006-04-13 腹膜透析液 Ceased WO2006115067A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06731749.5A EP1878430B1 (en) 2005-04-20 2006-04-13 Peritoneal dialysis fluid
CN2006800130780A CN101257908B (zh) 2005-04-20 2006-04-13 腹膜透析液
JP2007514562A JPWO2006115067A1 (ja) 2005-04-20 2006-04-13 腹膜透析液
US11/912,279 US20090023684A1 (en) 2005-04-20 2006-04-13 Fluid for peritoneal dialysis
KR1020077026554A KR101338766B1 (ko) 2005-04-20 2006-04-13 복막 투석액
US14/169,518 US9066968B2 (en) 2005-04-20 2014-01-31 Fluid for peritoneal dialysis

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-122995 2005-04-20
JP2005122995 2005-04-20

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/912,279 A-371-Of-International US20090023684A1 (en) 2005-04-20 2006-04-13 Fluid for peritoneal dialysis
US14/169,518 Division US9066968B2 (en) 2005-04-20 2014-01-31 Fluid for peritoneal dialysis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006115067A1 true WO2006115067A1 (ja) 2006-11-02

Family

ID=37214690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/307813 Ceased WO2006115067A1 (ja) 2005-04-20 2006-04-13 腹膜透析液

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20090023684A1 (ja)
EP (1) EP1878430B1 (ja)
JP (2) JPWO2006115067A1 (ja)
KR (1) KR101338766B1 (ja)
CN (1) CN101257908B (ja)
WO (1) WO2006115067A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010038656A1 (ja) * 2008-10-03 2010-04-08 株式会社林原生物化学研究所 敗血症の予防及び治療剤
JP2012207043A (ja) * 2008-11-20 2012-10-25 Oppen Keshohin Kk ニゲロオリゴ糖を有効成分とする美白剤

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101890041B (zh) * 2010-02-10 2012-07-25 上海蓝怡科技有限公司 腹膜透析液及其制备方法
US9861733B2 (en) 2012-03-23 2018-01-09 Nxstage Medical Inc. Peritoneal dialysis systems, devices, and methods
US9907897B2 (en) 2011-03-23 2018-03-06 Nxstage Medical, Inc. Peritoneal dialysis systems, devices, and methods
CN107438765B (zh) 2014-11-14 2022-07-26 科拉医疗保健公司 确定卒中亚型的装置和方法
US11179516B2 (en) 2017-06-22 2021-11-23 Baxter International Inc. Systems and methods for incorporating patient pressure into medical fluid delivery
US12048791B2 (en) 2017-06-24 2024-07-30 Nxstage Medical, Inc. Peritoneal dialysis fluid preparation and/or treatment devices methods and systems
WO2019169081A2 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Nxstage Medical, Inc. Fluid preparation and treatment devices, methods, and systems

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02196724A (ja) * 1989-01-26 1990-08-03 Terumo Corp 腹膜透析液
JPH07323084A (ja) * 1994-05-31 1995-12-12 Morishita Roussel Kk トレハロース含有腹膜透析液
JPH0871146A (ja) * 1994-09-09 1996-03-19 Baxter Kk シクロデキストリン又はその誘導体を含有する腹膜透析液
JPH0885701A (ja) * 1994-02-15 1996-04-02 Roquette Freres ポリモレキュラリティ指数の低いデンプン加水分解物とその製造方法および腹膜透析における新規デンプン加水分解物の用途
JPH08131541A (ja) * 1994-11-04 1996-05-28 Junko Shimizu 腹膜透析液
JPH1094598A (ja) * 1996-07-31 1998-04-14 Baxter Internatl Inc 腹膜透析液
JPH1171273A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Terumo Corp 腹膜透析液
WO2002010361A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo α-ISOMALTOSYLGLUCOSACCHARIDE SYNTHASE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF
JP2005095148A (ja) 2003-08-28 2005-04-14 Hayashibara Biochem Lab Inc 環状マルトシルマルトース及び環状マルトシルマルトース生成酵素とそれらの製造方法並びに用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2926412B2 (ja) * 1989-05-19 1999-07-28 株式会社林原生物化学研究所 α―グリコシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途
JP3076051B2 (ja) * 1990-03-27 2000-08-14 日機装株式会社 重曹透析用剤
US6380163B1 (en) * 1992-12-22 2002-04-30 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solutions with polypeptides
US6156797A (en) * 1998-07-07 2000-12-05 Terumo Kabushiki Kaisha Peritoneal dialysis solution
CA2664159C (en) * 1998-08-24 2013-06-04 Toshio Miyata Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate
EP1517681A1 (en) * 2002-07-01 2005-03-30 JMS Co., Ltd. Peritoneal dialysate containing taurine
JP2004283571A (ja) * 2003-03-03 2004-10-14 Akira Sakai 三分割法による腹膜透析液調製法
US20060210646A1 (en) * 2003-07-18 2006-09-21 Kazuyuki Oku Accelerator for mineral absorption and use thereof
US7053059B2 (en) * 2003-07-25 2006-05-30 Baxter International Inc. Dialysis solutions with reduced levels of glucose degradation products
JPWO2006022174A1 (ja) * 2004-08-24 2008-05-08 株式会社林原生物化学研究所 アスコルビン酸２−グルコシドを有効成分とする褐変抑制剤とこれを利用する褐変抑制方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02196724A (ja) * 1989-01-26 1990-08-03 Terumo Corp 腹膜透析液
JPH0885701A (ja) * 1994-02-15 1996-04-02 Roquette Freres ポリモレキュラリティ指数の低いデンプン加水分解物とその製造方法および腹膜透析における新規デンプン加水分解物の用途
JPH07323084A (ja) * 1994-05-31 1995-12-12 Morishita Roussel Kk トレハロース含有腹膜透析液
JPH0871146A (ja) * 1994-09-09 1996-03-19 Baxter Kk シクロデキストリン又はその誘導体を含有する腹膜透析液
JPH08131541A (ja) * 1994-11-04 1996-05-28 Junko Shimizu 腹膜透析液
JPH1094598A (ja) * 1996-07-31 1998-04-14 Baxter Internatl Inc 腹膜透析液
JPH1171273A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Terumo Corp 腹膜透析液
WO2002010361A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo α-ISOMALTOSYLGLUCOSACCHARIDE SYNTHASE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF
JP2005095148A (ja) 2003-08-28 2005-04-14 Hayashibara Biochem Lab Inc 環状マルトシルマルトース及び環状マルトシルマルトース生成酵素とそれらの製造方法並びに用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010038656A1 (ja) * 2008-10-03 2010-04-08 株式会社林原生物化学研究所 敗血症の予防及び治療剤
JP2012207043A (ja) * 2008-11-20 2012-10-25 Oppen Keshohin Kk ニゲロオリゴ糖を有効成分とする美白剤
JP2012254995A (ja) * 2008-11-20 2012-12-27 Oppen Keshohin Kk ニゲロオリゴ糖を有効成分とする抗炎症剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1878430B1 (en) 2016-04-13
US20090023684A1 (en) 2009-01-22
CN101257908B (zh) 2010-09-08
US9066968B2 (en) 2015-06-30
KR20080008358A (ko) 2008-01-23
JP5507609B2 (ja) 2014-05-28
EP1878430A1 (en) 2008-01-16
EP1878430A4 (en) 2010-09-29
US20140148409A1 (en) 2014-05-29
JPWO2006115067A1 (ja) 2008-12-18
KR101338766B1 (ko) 2013-12-06
CN101257908A (zh) 2008-09-03
JP2012140468A (ja) 2012-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5507609B2 (ja) 腹膜透析液
EP1465688B9 (en) Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies
US5112865A (en) Pharmaceutical compositions containing a derivative of 3-hydroxybutanoic acid chosen from oligomers of this acid and esters of this acid or of these oligomers with 1,3-butanediol
CN101820889B (zh) 包含焦磷酸盐的透析溶液
JPH0720489B2 (ja) 医薬組成物
JP4638106B2 (ja) 医薬的使用のための溶液中における浸透圧剤としての、ｌ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の使用
EP0078832A1 (en) DIALYSIS SOLUTION CONTAINING GLYCEROL.
US9918999B2 (en) Method for preparing a medical solution for the manufacture of a medicament for peritoneal dialysis
JPH0987182A (ja) 中性腹膜透析液
JP3589701B2 (ja) トレハロース含有腹膜透析液
EP1569595B1 (en) A method for preparing a medical solution for the manufacture of a medicament for peritoneal dialysis
JPH1171273A (ja) 腹膜透析液
JP2885261B2 (ja) ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤
JP2004016615A (ja) 晶質浸透圧剤及び膠質浸透圧剤を含有する腹膜透析液
JP2002282354A (ja) 腹膜透析液
EP3950057A1 (en) Osmotic pressure regulator for peritoneal dialysate containing d-allose and/or d-allulose
HK1144548B (en) Sterilised dialysis solutions containing pyrophosphates

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680013078.0

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007514562

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11912279

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077026554

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006731749

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006731749

Country of ref document: EP