WO2005110482A1

WO2005110482A1 - 非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤

Info

Publication number: WO2005110482A1
Application number: PCT/JP2005/008748
Authority: WO
Inventors: Yoshiaki Hashimoto; Yasunori Takada; Miyuki Shinmura; Kiyomi Tsuruda
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2004-05-13
Filing date: 2005-05-13
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2006-11-13
Also published as: US20070280980A1; PT1752164E; JP4932476B2; CY1115593T1; PL1752164T3; EP1752164B1; JPWO2005110482A1; TW200603839A; SI1752164T1; DK1752164T3; EP1752164A1; TWI414320B; EP1752164A4; ES2484090T3

Abstract

　本発明の課題は、非ステロイド系消炎鎮痛剤の光毒性および光アレルギーに起因する光線過敏症をより確実に抑制するとももに、ＵＶＡ吸収剤としてジベンゾイルメタン誘導体を含有することによって生じる製剤の経時的変性を防止しつつ、非ステロイド系消炎鎮痛剤の効能を十分に発揮することができる、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤を提供することにある。前記課題は、非ステロイド系消炎鎮痛剤と、ジベンゾイルメタン誘導体、および、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトンから選択される１種または２種以上を必須成分として配合した外用経皮製剤とすることにより解決される。

Description

明細書

非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤

技術分野

[0001] 本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤、特に、非ステロイド系消炎鎮痛剤の副作用として発現する光線過敏症を顕著に抑制するための紫外線吸収剤を含有する外用経皮製剤に関する。

背景技術

[0002] ケトプロフェン等の非ステロイド系消炎鎮痛剤は、優れた抗炎症作用および鎮痛作用を有するため、ノップ剤やプラスター剤等の貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤等の各種形態の外用経皮製剤に薬効成分として含有されている。しかし

、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤は、副作用として稀に光線過敏症を発現することが報告されている (非特許文献 1、特許文献 3参照)。また、光分解により副生成物を生じ、製剤の安定性、使用感などに影響を及ぼすことも報告されている (特許文献 1参照)。

[0003] 非ステロイド系消炎鎮痛剤の光による影響を抑制する試みとして、これまで、ケトプ口フェン含有外用製剤にベンゾフエノン誘導体からなる紫外線吸収剤を配合し、ケトプロフェンの光分解を防止することで、光分解物の生成を抑制しょうとした例 (特許文献 1参照)や、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤の支持体に紫外線遮蔽加工を施した例 (特許文献 2参照）、また、抗炎症皮膚外用剤に酸化チタンを配合した例 (特許文献 3参照)等が報告されてきた。

[0004] 一方、紫外線吸収剤としてはジベンゾィルメタン誘導体が知られて!/ヽるが、皮膚外用剤基剤との相溶性が悪いため、ジベンゾィルメタン誘導体を配合した安定な製剤を提供することは困難であった。力かる問題点を解決すベぐ液状の多価アルコール脂肪酸エステル (特許文献 4参照）、特定の基を有する酸とアルコールのエステル（特許文献 5参照）、または特定のジエステル (特許文献 6参照)を配合することなどが試みられてきた。また、紫外線防御剤と金属キレート剤とを併用することにより配合成分が変質することなく紫外線防御剤の効果が十分に発揮できる技術 (特許文献 7参照)等が提案されてきた。

[0005] し力しながら、非ステロイド系消炎鎮痛剤の光による影響を抑制するための上記の試みは、いずれも皮膚への副作用を完全に抑制するものとはいえな力つた。一方、ジベンゾィルメタン誘導体と上記エステル類等とを配合した皮膚外用剤は、配合成分の経時的安定性や有効性においてなおも問題があり、より一層の製剤的改善が望まれてきた。

特許文献 1：特開昭 60 - 155111号公報

特許文献 2 :国際公開第 01Z68061号パンフレット

特許文献 3 :特開平 9 169658号公報

特許文献 4：特開昭 61— 215315号公報

特許文献 5：特開昭 61— 215316号公報

特許文献 6 :特開平 9— 291019号公報

特許文献 7：特開 2000 - 136122号公報

非特許文献 1 :田中千賀子、加藤隆ー編「NEW薬理学」改訂第 3版、南光堂、 1996 年 11月 25日、 p474— 476

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] したがって、本発明の課題は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤の皮膚への副作用をより確実に抑制し、かつ、製剤の経時的変性を防止して非ステロイド系消炎鎮痛剤の本来有する効果が十分に発揮される外用経皮製剤を提供することにめる。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねる中で、薬剤性の光線過敏症には、薬剤が日光照射を受けた際に非免疫学的機序により生ずる光毒性と、日光への曝露によりハプテンィ匕した薬剤が免疫学的機序を介し組織 ·細胞に障害をもたらす光アレルギーとがあり、前者は、個体の素因とは無関係に、十分な紫外線照射を受ければ誰にでも発症する可能性があるものであって、後者は、ハプテンィ匕した薬剤にアレルギー性に感作された一部の個体のみに発症し、症状は薬剤の用量や日光照射量とは無関係に発現するものであるから、光線過敏症を確実に防止するにはこの両機序を抑制する必要があることに着目した。

[0008] そして、紫外線のうち特に長波長紫外線 (UVA:波長 320〜400nm)を吸収する UVA吸収剤として、特にジベンゾィルメタン誘導体を製剤中に高濃度に配合することによって、非ステロイド系消炎鎮痛剤に起因する上記光毒性と光アレルギーの両方をより顕著に抑制することが可能となることを見出すとともに、特定の溶解剤を配合することにより、ジベンゾィルメタン誘導体の製剤中での相溶性を改善しつつ、非ステロイド系消炎鎮痛剤の本来有する効果が十分に発揮されることを見出し、本発明の外用経皮製剤を完成するに至った。

[0009] すなわち、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤と、ジベンゾィルメタン誘導体、および、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力ゝら選択される 1種または 2種以上とを必須成分として含有する外用経皮製剤に関する。

[0010] また、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、ロキソプロフェン、トノレメチン、カノレプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、フエルビナク、ジクロフエナク、ィブプロフェン、ジフル-サール、ァザプロパゾン、エトドラック、バルデコキシブ、セレコキシブ、口フエコキシブ、フルルビプロフェンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群力選択される 1種または 2種以上である、前記外用経皮製剤に関する。

[0011] また本発明は、さらに、ジベンゾィルメタン誘導体力 4—tert—ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタンであることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

[0012] さらには本発明は、ジベンゾィルメタン誘導体の含有量が 0. 1〜20重量％であることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

[0013] 本発明は、また、多価アルコール脂肪酸エステル力モノ力プリル酸プロピレンダリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリ（力プリル ·力プリン酸）グリセリルおよびトリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル力なる群力選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

[0014] 本発明は、またさらに、高級脂肪酸エステル力ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソオクタン酸セチル、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、およびアジピン酸ジォクチルカなる群力選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

[0015] また本発明は、高級脂肪酸エステルが、常温で液体の高級脂肪酸ジエステルから選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

[0016] 本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤の含有量が 0. 1〜： LO重量％、ジベンゾィルメタン誘導体の含有量が 0. 1〜20重量％、かつ、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトンから選択される 1種または 2種以上の含有量が 0 . 1〜10重量％であることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

[0017] 本発明は、また、非ステロイド系消炎鎮痛剤がケトプロフェンであり、ジベンゾィルメタン誘導体が 4 tert—ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタンであり、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力選択される 1種または 2種以上が、アジピン酸ジイソプロピル、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリ（カプリル ·カプリン酸)グリセリル、トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリルおよびクロタミトンからなる群力も選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

[0018] 本発明はさらに、外用経皮製剤の剤型が、ノップ剤またはプラスター剤であることを特徴とする、前記外用経皮製剤に関する。

発明の効果

[0019] 本発明の外用経皮製剤は、 UVA吸収剤としてジベンゾィルメタン誘導体を高濃度で含有することにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤に起因する光線過敏症を顕著に抑制することができる。すなわち、本発明の外用経皮製剤は、ジベンゾィルメタン誘導体の配合量に依存して紫外線吸収効果を発揮することによって、非ステロイド系消炎鎮痛剤の光毒性および光アレルギーの両者を顕著に抑制することができる。

[0020] また、本発明の外用経皮製剤は、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸ェステル及びクロタミトン力選択される 1種または 2種以上を溶解剤として配合することにより、従来、他の基剤との相溶性が悪いために安定な製剤とすることが困難であつたジベンゾィルメタン誘導体を、製剤中に極めて安定に高濃度で配合することができる。 [0021] さらに、本発明の外用経皮製剤は、ジベンゾィルメタン誘導体と前記エステル類やクロタミトンと、つた溶解剤とを配合しても、薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤の製剤力の皮膚への透過性が低下することなぐ非ステロイド系消炎鎮痛剤の本来有する効果が十分に発揮できるものである。

[0022] すなわち、本発明の外用経皮製剤は、非ステロイド系消炎鎮痛剤の光毒性または光アレルギーに起因する光線過敏症の発現をより確実に抑制しつつ、製剤中に配合されている成分が経時的に変質することなく安定に存在でき、非ステロイド系消炎鎮痛剤の消炎鎮痛効果を十分に奏することができるものであって、かかる効果を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤含有の外用経皮製剤は、本発明において初めて実現されたものである。

発明を実施するための最良の形態

[0023] 以下、本発明の外用経皮製剤の実施形態について詳細に説明する。

[0024] 本発明の外用経皮製剤で用いる非ステロイド系消炎鎮痛剤は、光線過敏症を発現する可能性のある公知の非ステロイド系消炎鎮痛剤であれば、特に限定されることなぐいずれであっても本発明の対象とすることができる。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、ロキソプロフェン、トルメチン、カノレプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、フエルビナク、ジクロフエナク、イブプロフェン、ジフル二サール、ァザプロパゾン、エトドラック、バルデコキシブ、セレコキシブ、口フエコキシブ、フルルビプロフェンおよび zまたはそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられ、中でも構造中にベンゾフエノン類似骨格を有するケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチンが好ましぐベンゾフエノン骨格を有するケトプロフェンが特に好ましい。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

[0025] 本発明の外用経皮製剤における上記非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として 0. 1〜10重量％であることが好ましぐ 0. 5 〜5重量％であることがより好ましぐ 1〜3重量％であることがさらに好ましい。

[0026] 本発明の外用経皮製剤に用いられるジベンゾィルメタン誘導体は、 UVA領域に吸収を持つ化合物であれば特に限定されないが、例えば、 4 tert—ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン、 2— (4 ジェチルァミノ 2 ヒドロキシベンゾィル)安息香酸 n キシルエステルなどが挙げられ、中でも特に好まし、ジベンゾィルメタン誘導体は、 4—tert—ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタンである。 4—tert ブチル —4'ーメトキシジベンゾィルメタンは約 330 360nmに最大吸収を有する優れた U VA吸収剤であり、市販品としてパルソール 1789 (Roche社製）などを用いることができる。

[0027] 本発明の外用経皮製剤におけるジベンゾィルメタン誘導体の配合量は、特に制限されないが、非ステロイド系消炎鎮痛剤に起因する光毒性および光アレルギーに対する抑制効果を発揮させるためには、製剤全量を基準として 0. 1 20重量％であることが好ましぐ 1 10重量％であることがより好ましぐ 3 6重量％であることがさらに好ましい。

[0028] 本発明におヽては、溶解剤として、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力も選択される 1種または 2種以上を用いることができる。本発明に用いられる上記溶解剤は、有効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性が良いものが好ましい。また、本発明に用いられる非ステロイド系消炎鎮痛剤が力ルポキシル基を有する場合には、上記溶解剤と非ステロイド系消炎鎮痛剤とでエステルを形成しな、ために、上記溶解剤は水酸基を有さな、ィ匕合物であることが好ま U 。さらに、本発明において用いられる多価アルコール脂肪酸エステルとしては、多価アルコールと直鎖、分枝アルキル基を有する炭素数 8〜： L0の脂肪酸のエステルが好ましい。またさらに、本発明において用いられる高級脂肪酸エステルとしては、直鎖、分枝アルキル基を有する炭素数 6 19の脂肪酸と直鎖、分枝、不飽和アルキル基を有する炭素数 2 18のアルコールのエステル、および Zまたは、常温で液体の高級脂肪酸ジエステルが好ましヽ。

[0029] 本発明の外用経皮製剤に用いられる多価アルコール脂肪酸エステルは、常温で液状のものであればよぐ特に限定されないが、多価アルコールと直鎖、分枝アルキル基を有する炭素数 8 10の脂肪酸のエステルが好ま、。本発明に用いられる多価アルコール脂肪酸エステルの例としては、モノ力プリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノ力プリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレンダリコール、トリ（力プリル.力プリン酸）グリセリル、トリ 2—ェチルへキサン酸ダリセリル、 2-ェチルへキサン酸 2-ブチル -2-ェチル -1, 3-プロパンジオールなどが挙げられる。特に好ましい多価アルコール脂肪酸エステルは、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリ（力プリル.カプリン酸）グリセリル、トリ 2-ェチルへキサン酸グリセリルである。

[0030] 本発明の外用経皮製剤に用いられる高級脂肪酸エステルは、直鎖、分枝アルキル基を有する炭素数 6〜 19の脂肪酸と直鎖、分枝、不飽和アルキル基を有する炭素数 2〜 18のアルコールのエステル、および Zまたは、常温で液体の高級脂肪酸ジエステルであればよぐ特に限定されない。本発明に用いられる直鎖、分枝アルキル基を有する炭素数 6〜 19の脂肪酸と直鎖、分枝、不飽和アルキル基を有する炭素数 2〜 18のアルコールのエステルの例としては、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸 2—へキシルデシル、イソオクタン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸 2—ェチルへキシル、パルミチン酸イソステリアル、ステアリン酸ェチルへキシル、ステリアン酸 2—へキシルデシル、イソステリアン酸イソプロピル、イソステリアン酸 2—へキシルデシルなどが挙げられる。これらのうち、特に好ましいものは、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソオクタン酸セチルである。

[0031] また、本発明において、常温で液体の高級脂肪酸ジエステルとは、炭素数 6〜10 の二塩基酸と直鎖、分枝アルキル基を有する炭素数 2〜8のアルコールのエステルであればよぐ例えば、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジォクチルなどが挙げられる。これらのうち、特に好ましいものは、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピルである。なお、本発明において、常温とは摂氏 15度〜 25度をいう。

[0032] 本発明の外用経皮製剤におけるクロタミトンは、 N—置換— O—トルィジン誘導体の一種であり、脂溶性薬物から親水性薬物まで広範な薬物の溶解性に優れるため、ノップ剤やプラスター剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム剤等の製剤に好適に使用される。

[0033] 本発明の外用経皮製剤において、製剤中の (C)多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力選択される 1種または 2種以上の配合量は、 (B)ジベンゾィルメタン誘導体の配合量に対して 1Z10〜1であることが好適である。また、製剤中の (C)多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力も選択される 1種または 2種以上の配合量は、製剤の経時的安定性および皮膚への薬効成分の透過性という観点から、製剤全量を基準として 0. 1〜10重量％であることが好ましぐ 0. 5〜5重量％であることがより好ましぐ 1〜3重量％であること力 Sさらに好ましい。

[0034] なお、本発明の製剤中に (B)ジベンゾィルメタン誘導体、および、（C)多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力選択される 1種または 2 種以上を含有することによって、（A)非ステロイド系消炎鎮痛剤が変質することはなく、また、その皮膚への透過性が低下することもなぐ非ステロイド系消炎鎮痛剤の本来有する効果を阻害することもなヽ。

[0035] 本発明にお、て、「抑制する」とは、上記ジベンゾィルメタン誘導体を含有することにより、光毒性および光アレルギー試験 (試験例 1および 2参照）で評価された光毒性および光アレルギーに関する数値力上記ジベンゾィルメタン誘導体を含有しな!ヽ場合に比べそれぞれ減少していることを意味する。減少の程度 (抑制率）は、好ましくは 30%以上、より好ましくは 40%以上、さらに好ましくは 50%以上、最も好ましくは 6 0%以上である。

[0036] 本発明の外用経皮製剤においては、上記必須成分の他、その製剤の剤型に応じて各製剤の基剤を配合することができる。また、本発明の外用経皮製剤の剤型としては、ノップ剤またはプラスター剤といった貼付剤等が挙げられる。以下に本発明の外用経皮製剤の剤型に応じた基剤並びに処方例について説明する。

実施例

[0037] 以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなぐ本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

[0038] 例として、プラスター剤について説明する。本発明のプラスター剤に用いられるブラスター基剤は特に限定されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなプラスター基剤に含有される成分としては、例えば、高分子基剤 (メタアクリル酸ェステル類、アクリロニトリル、酢酸ビュル、プロピオン酸ビュル等のビュルモノマーとの共重合物であるアクリル系組成物、シリコン榭脂、ポリイソプレンゴム、天然ゴム、ァクリルゴム、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体等）、油脂または高級脂肪酸 (アーモンド油、ォリーブ油、つばき油、パーシック油、ラッカセィ油、ォレイン油、流動パラフィン、ポリブテン等）、粘着付与剤（ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等）、脂肪酸金属塩 (ゥンデシレン酸亜鈴、ステアリン酸亜鈴、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミユウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、 1 メントール、カンフル、ノ-ル酸ヮ-リルアミド、トウガラシエキス、ハツ力油、エイゾン

(登録商標)等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるブラスター基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のプラスター剤を得ることがでさる。

次に、プラスター剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、ホットメルト法で製造する場合は、まず、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い 120〜160°Cで前記高分子基剤、前記油脂または高級脂肪酸、前記粘着付与剤および前記脂肪酸金属塩を加熱混合し、次、で本発明の必須成分である前記非ステロイド系消炎鎮痛剤、前記ジベンゾィルメタン誘導体および前記多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力も選択される 1種または 2種以上を添加混合する。得られた混合物を、直接支持体上に展延するか、あるいは離型処理の施された紙、フィルム等の上に、一且展延した後に所望の支持体を覆った状態として圧着転写させてもよい。他方、溶剤法で製造する場合は、防爆対応のミキサー等の混合機を用いて前記成分をトルエン、へキサン、塩化メチレン等の溶媒中で溶解し、得られた溶液を離型処理の施された紙、フィルム等の上に展延し、乾燥機で溶媒を留去させた後、所望の支持体を覆った状態として圧着転写させる。支持体上の展延塗布上に剥離被覆物を貼付することにより本発明のプラスター剤が得られる。かかる支持体としては、具体的には、布、不織布、織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビュル、ポリ塩化ビ-リデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材力もなるもの等が挙げられる。また、剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビュル、ポリエステル、ポリ塩化ビ-リデン、シリコン加工紙力なるもの等が挙げられる。

[0040] 以上、本発明の外用経皮製剤の剤型に応じた基剤並びに処方例の好適な実施形態について説明したが、剤型並びに処方例はこれらに限定されず、各成分の配合順序も特に限定されるものではない。

[0041] また、本発明の外用経皮製剤においては、上記処方に加えてさらに抗酸化剤が配合されてもよい。このような抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシァ-ソール、ジブチルヒドロキシトルエン、チモール、没食子酸プロピル等のフエノール誘導体、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、ァスコルビン酸およびそのエステル誘導体等が好ましい。このような抗酸化剤は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。その配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として 0〜 10重量 %であることが好ましぐ 0〜5重量％であることがより好ましい。

[0042] 以下、試験例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する力本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また以下の実施例において、特に断らない限り「％」は「重量％」を意味するものとする。

[0043] 試験例 1.光毒性試験 (マウスを使用した耳浮腫抑制率試験）

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体（SIS)、ポリイソブチレン（PIB)、水添ロジングリセリンエステル (KE— 311)、流動パラフィンおよびステアリン酸亜鉛を表 1の重量％に従って秤量し、窒素ガス雰囲気下で加熱撹拌して溶解物を得た (ェ程 A)。撹拌時の温度は 100〜200°Cであり、撹拌時間は 30〜 120分とした。

次に、ケトプロフェン (KP)、卜メントール、アジピン酸ジイソプロピル (DID)および所定量の 4 tert ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタン（BM— DBM)を温度 10 0〜200°Cの範囲内で上記工程 Aの溶解物に添カ卩し、 5〜30分間混合して均一な溶解物を得た (工程 B)。工程 Bで得られた溶解物を重量が 70cm²あたり lgとなるように、シリコン処理したポリエチレンテレフタレート（PET)フィルムに展延した後、ポリエステル不織布で覆い圧着転写して所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤（実施例 1〜5)を得た。

[表 1]

実施例 1〜5のケトプロフェン製剤を用い、マウスの耳浮腫抑制率試験を、

Gerberickらの方法 (Food Chem. Toxcol.,27, 813-819(1989》に準じて行った。すなわち、試験動物として Balb/cマウス (雌性、 9〜11週齢)を用い、 2%ケトプロフェン (KP) および 4— tert—ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン (BM— DBM)を各々 0. 5 、 1、 3、 6、 10%含有するプラスター剤（実施例 1〜5)を耳介に 4時間貼付した後に、 UVAを 40jZcm²で照射した。また、 2%ケトプロフェン (KP)のエタノール溶液を塗布した群をコントロール群とした。

UVA照射 24時間後の耳厚を測定し、試験開始前の耳厚力の増加分を算出した。各濃度の BM— DBMを含有する製剤のケトプロフェンによる光毒性抑制効果は、コントロール群の耳厚増加分に対し、どの程度増加を抑制し得るかの指標として、耳浮腫抑制率 (％)で評価した。得られた結果を表 2に示す。

[表 2]

[0045] マウスを使用した耳浮腫抑制率試験の結果、表 2に示すように、実施例 1〜5の 4 tert ブチル 4，ーメトキシジベンゾィルメタン (BM— DBM)を配合したケトプロフエン含有製剤は、 BM— DBMの含有量の増加に伴、用量依存的にケトプロフェンによる光毒性を顕著に減少させる作用が観察された。

[0046] 試験例 2.光アレルギー試験（モルモットを用いた皮膚光アレルギー試験）

実施例 3〜5のケトプロフェン製剤を用いて、モルモットを使用した皮膚光アレルギ一試験を、佐藤らによる Adjuvant and Strip法 (西日本皮膚科， 12, 831-837(1980》に準じて行った。すなわち、ハートレー系白色雌モルモット (一群 8匹)の頸背部を除毛し、アジュバントを 2 X 2cmの 4隅に投与し、次いでコントロール群としてエタノールに溶解した 2%のケトプロフェン溶液を前記 2 X 2cmの部分に塗布、あるいは 2%ケトプロフェン（KP)および 4— tert ブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン (BM— DBM) を各々 3、 6、 10%含有するプラスター剤（実施例 3〜5) (2 X 2cm)を 4時間貼付した。溶液塗布後、またはプラスター剤剥離後 1時間後に UVA(10jZcm²)を照射した。この感作誘導処置を、 5日間連続して実施した。感作開始 3週間後に腰背部を除毛し、 2 X 2cmの領域に感作時と同一の検体を適用した後、 1時間後に UVA(10jZc m²)を照射し光惹起を行った。照射 24および 48時間後の皮膚反応を、上記佐藤らの基準に従い評価した。配合量の異なる BM— DBM含有製剤（実施例 3〜5)の、ケトプロフェンによる光アレルギーに対する抑制効果は、ケトプロフェン溶液を塗布したコントロール群に対する紅斑および浮腫の抑制率(％)で評価した。得られた結果を表 3 に示す。

[表 3]

[0047] 表 3に示した通り、モルモットを使用した皮膚光アレルギー試験の結果、実施例 3〜 5の 4 tert ブチル 4，ーメトキシジベンゾィルメタン (BM— DBM)を配合したケトプロフェン含有製剤は、 BM— DBMの含有量の増加に伴、ケトプロフェンによる光アレルギーを顕著に抑制することが観察された。

[0048] 表 2および 3に示した結果力も明らかな通り、薬効成分として非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤にぉヽて、 UVA吸収剤としてジベンゾィルメタン誘導体を配合することにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤による光アレルギーおよび光毒性が顕著に抑制されることが理解される。

[0049] mm.製剤の経時安定性試験

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体（SIS)、ポリイソブチレン（PIB)、水添ロジングリセリンエステル (KE— 311)、流動パラフィンおよびステアリン酸亜鉛を下表の重量％に従って秤量し、窒素ガス雰囲気下で加熱撹拌して溶解物を得た (ェ程 A)。撹拌時の温度は 100〜200°Cであり、撹拌時間は 30〜 120分とした。次に、ケトプロフェン（KP)、卜メントール、 4—tert—ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタン（BM— DBM)および所定量のアジピン酸ジイソプロピル (DID)を温度 100 〜200°Cの範囲内で上記工程 Aの溶解物に添加し、 5〜30分間混合して均一な溶解物を得た (工程 B)。工程 Bで得られた溶解物を重量が 70cm²あたり lgとなるように、シリコン処理したポリエチレンテレフタレート（PET)フィルムに展延した後、ポリエステル不織布で覆い圧着転写して所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た (実施例 6および 7)。さらに、上記アジピン酸ジイソプロピルに代えて、クロタミトン 3 %、並びにジカプリル酸プロピレングリコール 1%、トリ（力プリル 'カプリン酸)グリセリル 2%、トリ 2 ェチルへキサン酸グリセリル 2%としたプラスター剤を得た (実施例 8〜 11)。また、比較例として、上記アジピン酸ジイソプロピルに代えて、炭酸プロピレン 3%またはトリァセチン 3%としたプラスター剤を作製した (比較例 1および 2)。

[表 4]

各製剤（実施例 6〜11、比較例 1および 2)を常温にて所定期間保存した後、 4 te rtーブチルー 4'ーメトキシジベンゾィルメタン（BM— DBM)の結晶析出の有無、また、膏体表面のベたつきの有無を観察した結果を表 5に示す。

表 5の結果に示すとおり、炭酸プロピレン 3%を配合した製剤 (比較例 1)およびトリァセチン 3%を配合した製剤 (比較例 2)では、製造直後に結晶の析出が認められ、凝集力が不足し膏体が軟らかめで、製剤が糸引きを生じ、膏体表面にベたつきの感じられる傾向が認められた。これに対し、実施例 6〜： L 1のケトプロフェン製剤はいずれも製剤物性が良好であり、常温保存 2ヶ月以上においても結晶の析出が観察されることはなぐ膏体表面のベたつきも観察されな力つた。

[表 5]

表 .5製繊^ ¾

[0051] 表 5に示した結果から明らかな通り、難溶性のジベンゾィルメタン誘導体を配合した非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル並びにクロタミトンを溶解剤として用いることによつて、経時的安定性に優れた製剤とすることが可能であることが理解される。

[0052] 試験例 4.皮膚透過性試験 (ヘアレスマウスを用、た in vitro皮膚透過性試験）ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側に向け、 37°Cの温水を外周部に循環させたフロースルーセル (0. 785cm²)に装着した。角質層側に実施例 4および 6〜8において得られた製剤を貼付し、 0. 8mlZ時間（hr)の速さで 4時間毎に 24時間までサンプリングを行った。レセプター層には、生理食塩水を使用した。各時間毎に得られたレセプター液中のケトプロフェン量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、 1時間当たりの製剤からのケトプロフェンの皮膚透過速度を算出した結果を表 6に示す。

[表 6] 表. In vitroヘアレスマウス皮膚透過性試験結果

[0053] 表 6に示すとおり、アジピン酸ジイソプロピル (DID)配合量を増加させても、ケトプロフェンの皮膚透過速度はほとんど低下しな、ことが確認された。またクロタミトン 3%を配合した場合も皮膚透過速度はほとんど低下しないことが明らかになった。

[0054] したがって、本発明による外用経皮製剤は、ジベンゾィルメタン誘導体や多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル、並びにクロタミトンといった溶解剤を配合しても、その製剤中に含有する非ステロイド系消炎鎮痛剤の皮膚透過性を低下させることなぐその薬効を十分に発揮できるものであることが理解される。

産業上の利用可能性

[0055] 以上説明した通り、本発明によれば、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、光毒性および光アレルギーによる光線過敏症をより確実に防止しつつ消炎鎮痛効果を十分に奏することが可能となり、経時的安定性が極めて高い医薬品としての応用が期待される。

Claims

請求の範囲

[1] 下記の成分 (A)、（B)および (C) ;

(A)非ステロイド系消炎鎮痛剤。

(B)ジベンゾィルメタン誘導体。

(C)多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力選択される 1種または 2種以上。

を含有する外用経皮製剤。

[2] 非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、ロキソプロフェン、トルメチン、カノレプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、フエルビナク、ジクロフエナク、イブプロフェン、ジフル-サール、ァザプロパゾン、エトドラック、バルデコキシブ、セレコキシブ、口フエコキシブ、フルルビプロフェンおよびこれらの薬学的に許容し得る塩力なる群力選択される 1種または 2種以上である、請求項 1に記載の外用経皮製剤。

[3] ジベンゾィルメタン誘導体が、 4—tert—ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタンであることを特徴とする、請求項 1または 2に記載の外用経皮製剤。

[4] ジベンゾィルメタン誘導体の含有量が 0. 1〜20重量％であることを特徴とする、請求項 1〜3のいずれかに記載の外用経皮製剤。

[5] 多価アルコール脂肪酸エステル力モノ力プリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリ（力プリル.力プリン酸）グリセリルおよびトリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル力なる群力選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 1〜4のいずれかに記載の外用経皮製剤。

[6] 高級脂肪酸エステル力ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソォクタン酸セチル、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、およびアジピン酸ジォクチルカもなる群力も選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 1〜5のいずれかに記載の外用経皮製剤。

[7] 高級脂肪酸エステルが、常温で液体の高級脂肪酸ジエステルから選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 1〜6のいずれかに記載の外用経皮製剤。

[8] 非ステロイド系消炎鎮痛剤の含有量が 0. 1〜10重量％、ジベンゾィルメタン誘導体の含有量が 0. 1〜20重量％、かつ、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力選択される 1種または 2種以上の含有量が 0. 1〜10重量％であることを特徴とする、請求項 1〜7のいずれかに記載の外用経皮製剤。

[9] 非ステロイド系消炎鎮痛剤がケトプロフェンであり、ジベンゾィルメタン誘導体力 t ert—ブチルー 4，ーメトキシジベンゾィルメタンであり、多価アルコール脂肪酸エステル、高級脂肪酸エステル及びクロタミトン力選択される 1種または 2種以上力アジピン酸ジイソプロピル、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリ（力プリル 'カプリン酸）グリセリル、トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリルおよびクロタミトン力もなる群力も選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 1〜8のいずれかに記載の外用経皮製剤。

[10] 外用経皮製剤の剤型が、ノ^ブ剤またはプラスター剤であることを特徴とする、請求項 1〜9のいずれかに記載の外用経皮製剤。