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WO2005005383A1 - アミノアルコール化合物 - Google Patents

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WO2005005383A1
WO2005005383A1 PCT/JP2004/010235 JP2004010235W WO2005005383A1 WO 2005005383 A1 WO2005005383 A1 WO 2005005383A1 JP 2004010235 W JP2004010235 W JP 2004010235W WO 2005005383 A1 WO2005005383 A1 WO 2005005383A1
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WO
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methyl
group
amino
compound
butane
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PCT/JP2004/010235
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French (fr)
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Takahide Nishi
Toshiyasu Takemoto
Shojiro Miyazaki
Takaichi Shimozato
Futoshi Nara
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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    • C07D333/28—Halogen atoms

Definitions

  • Such a compound (a) of the prior art has, as essential substituents, two oxymethyl groups (one CH 2 OR x 4 and —CH 2 R X 5 ) which substitute on the same carbon atom.
  • the compound is different from the above-mentioned compound (a) in that it has, as corresponding groups, one CH 2 ⁇ R 3 group and a lower alkyl group which are substituted by the same carbon atom.
  • X is a compound that is a sulfur atom or a pharmacologically acceptable salt thereof

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Description

TJP2004/010235
明細書 ァミノアルコール化合物 [技術分野]
本発明は、 優れた免疫抑制作用を有するァミノアルコール化合物又はそ の薬理,上許容される塩、 それらを有効成分として含有する医薬組成物、 自 己免疫疾患の予防剤又は治療剤製造のためのアミノアルコール化合物又 はァミンアルコール化合物の薬理上許容される塩の使用、 及び、 アミノア ルコール化合物又はアミノアルコール化合物の薬理上許容される塩の有 効量を、 温血動物等に投与することを特徴とする予防又は治療方法に関す る。
[背景技術]
従来、 リゥマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療において は、 異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗 炎症薬が使用されてきた。 しかしながらこれらは対症療法であり根本的治 療法ではない。
また、 糖尿病、 腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報 告されているが （例えば、 Kidney International, vol. 5 1， 94 ( 1997) ； Journal of Immunology, vol. 1 57, 4691 ( 1996)参照）、 その異常を 改善するような薬剤の開発にはしっていない。
一方、 免疫応答を抑制する方法の開発は、 臓器及び細胞移植における拒 絶反応を防いだり、 種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて 重要である。 しかしながら、 シクロスポリン A (C s A) や夕クロリムス (TRL) 等の従来知られている免疫抑制剤は、 腎臓及び肝臓に対して毒 性を示すことが知られており、 そのような副作用を軽減するために、 ステ ロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、 必ずしも副作用 PC雇麵 10235
2 を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現 状である。
このような背景から、 毒性が低く、 優れた免疫抑制作用を有する化合物 を見出すことが試みられている。
免疫抑制剤としては、 例えば、 以下の化合物が知られている。
( 1) 一般式 (a)
Figure imgf000004_0001
{上記化合物 (a) において、
Rxは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖 [当該鎖中に、二 重結合、 三重結合、 酸素、 硫黄、 一 N (R ） 一 （式中、 Rx 6'は水素を示 す。）、 置換基を有してもよいァリーレン、 置換基を有してもよいへテロア U一レンを有してもよく、 当該鎖端に、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有してもよいシクロアルキル、 置換基を有してもよいへテロァリ ールを有してよい。 ]であり、 Rx 2、 Rx 3、 Rx 4、 Rx 5は、 同一または異 なって、 水素、 アルキルである。 } を有する化合物が, 免疫抑制剤として 知られている (例えば、 WO 94/0 8 943号公報 (EP 6 2740 6 号公報） （第 37 1頁） 参照）。
かかる先行技術の上記化合物 （a) は、 必須の置換基として、 同一炭素 原子に置換する 2つのォキシメチル基 （一 CH2ORx 4及び— CH2〇RX 5) を有するが、 本発明の化合物は対応する基として、 同一炭素原子に置 換する一 CH2〇 R 3基と低級アルキル基を有している点で上記化合物 (a) と相違する。
(2) 一般式 （b) 3
Figure imgf000005_0001
[上記化合物 （b) において、
Ry Ry 2及び Ry 3は、 水素原子等であり、 Wは、 水素原子、 アルキル 基等であり、 Z yは、 単結合又はアルキレン基であり、 Xyは、 水素原子又 はアル'コキシ基であり、 Yyは、 水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 ァシ ル、 ァシルォキシ、 ァミノ、 ァシルアミノ基等を示す。」
を有する化合物が、 免疫抑制剤として知られている (例えば、 WO 9 6/ 0 6 0 6 8号公報 （第 2 7 1頁） 参照）。
上記化合物 （b) は、 基本骨格中フヱニル基を必須としているが、 本発 明の化合物は、 対応する基がヘテロ環であるチォフェン基または窒素原子 に置換基を有するピロール基である点で、 上記化合物 （b) と相違する。 更に本公報には、 本発明の化合物の構造と類似するような構造を有する 化合物は、 具体的に全く開示されていない。
(3) 一般式 (c) 1
Figure imgf000005_0002
[上記化合物 ( C ) において、
R,1, Rz Rz 3、 Rz 4は同一又は異なって、 水素又はァシル基である。] を有する化合物が、 免疫抑制剤として知られている （例えば、 W09 8Z 4 5 24 9号公報 （第 8 1頁） 参照）。 4 上記化合物 （c) は、 必須の置換基として、 同一炭素原子に置換する 2 つのォキシメチル基 (― CH2〇R z 3及び一 CH2ORz 4) を有するが、 本 発明の化合物は対応する基として、 同一炭素原子に置換する— CH2OR3 基と低級アルキル基を有している点で上記化合物（c)と相違する。また、 上記化合物 （c) は、 基本骨格中— （CH2) 2—基と— CO— (CH2) 4 一基の間にフエ二ル基を必須の基としているが、 本発明の化合物は、 対応 する がヘテロ環であるチォフェン基または窒素原子に置換基を有する ピロ一ル基である点でも、 上記化合物 （c) .と相違する。 一方、 本発明の化合物で、 対応する基がチォフェン基である化合物は、 特開平 2 0 0 2 - 1 6 7 3 8 2号公報において、 一部が開示されている。 さらに、 WO 0 3/0 2 9 1 84及び WO 0 3ノ 02 9 20 5には、 下 記一般式 （d)
Figure imgf000006_0001
[上記化合物 （d) において、
R1は、 ハロゲン原子、 トリハロメチル基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1〜 7 の低級アルキル基、 フエノキシメチル基等； R2は、 水素原子、 ハロゲン 原子、 トリハロメチル基等； R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 トリハロ メチル基等； Xは、 〇、 S、 S〇、 S 02 ； nは 1〜4の整数である。] を 有する化合物が、 免疫抑制剤として開示されている。 このような背景から、 毒性が低く、 優れた免疫抑制作用を有する医薬組 成物を見出すことが望まれている。 [発明の開示]
本発明者らは、 毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規化合物に関 して、 長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、 各種臓器移植又は皮膚移植での 拒絶反応、 全身性エリ トマト一デス、 慢性関節リウマチ、 多発性筋炎、 結 合組織炎、 骨格筋炎、 骨関節炎、 変形性関節症、 皮膚筋炎、 強皮症、 ベー チェット病、 Chron病、 潰瘍性大腸炎、 自己免疫性肝炎、 再生不良性貧血、 特発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 多発性硬化症、 自己 免疫性水疱症、 尋常性乾癬、 血管炎症群、 Wegener肉芽腫、 ぶどう膜炎、 シ エーダレン症候群、 特発性間質性肺炎、 Goodpas t ur e症候群、 サルコィドー シス、 アレルギー性肉芽腫性血管炎、 気管支喘息、 心筋炎、 心筋症、 大動 脈炎症候群、 心筋梗塞後症候群、 原発性肺高血圧症、 微小変化型ネフロー ゼ、 膜性腎症、 膜性増殖性腎炎、 巣状糸球体硬化症、 半月体形成性腎炎、 重症筋無力症、 炎症性ニューロパチ一、 アトピー性皮膚炎、 慢性光線性皮 膚炎、 日光過敏症、 蓐瘡、 Sydenham舞踏病、 硬化症、 成人発症糖尿病、 ィ ンスリン依存性糖尿病、 若年性糖尿病、 ァテローム性動脈硬化症、 糸球体 腎炎、 I gA腎症、 尿細管間質性腎炎、 原発性胆汁性肝硬変、 原発性硬化性胆 管炎、 劇症肝炎、 ウィルス性肝炎、 GVHD、 接触皮膚炎、 敗血症等の自己免 疫疾患又はその他免疫関連疾患、 さらに、 真菌、 マイコプラズマ、 ウィル ス、 原虫等の感染症、 心不全、 心肥大、 不整脈、 狭心症、 心虚血、 動脈塞 栓、 動脈瘤、 静脈瘤、 血行障害等の循環器系疾患、 アルツハイマー病、 痴 呆、 パーキンソン病、 脳卒中、 脳梗塞、 脳虚血、 鬱病、 躁鬱病、 統合失調 症、 ハンチントン舞踏病、 癲癇、 痙攣、 多動症、 脳炎、 髄膜炎、 食欲不振 および過食等の中枢系疾患、 リンパ腫、 白血病、 多尿、 頻尿、 糖尿病性網 膜症等の各種疾患 （特に、 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、 全身 性エリ トマト一デス、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 アトピー性皮膚 炎等の自己免疫疾患） に有用である新規化合物を見出して、 本発明を完成 した。 P2004/010235
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従って、 本発明の目的は、 優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコ一 ル化合物又はその薬理上許容される塩、 それらを有効成分として含有する 、 各種臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応、 リウマチ、 尋常性乾癬、
C h r o n病、 潰瘍性大腸炎又は多発性硬化症その他の自己免疫疾患等の 免疫作用に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物、 自己免疫疾 患の予防剤又は治療剤製造のためのァミノアルコール化合物又はアミノ アルコール化合物の薬理上許容される塩の使用、 及び、 ァミノアルコール 化合物夂はァミノアルコール化合物の薬理上許容される塩の有効量を、 温 血動物等に投与することを特徴とする予防又は治療方法を提供すること である。 本発明を具体的に説明する。
( 1 ) 本発明のァミノアルコール化合物は、 下記一般式 （ I ) を有する。
Figure imgf000008_0001
上記式中、
1及び1^は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し
R 3は、 低級アルキル基を示し、
nは、 2又は 3を示し、
Xは、 硫黄原子又は式 N— Dを有する基 （式中、 Dは低級アルキル基を 示す。） を示し、
Yは、 式一 C ( = 0 ) 一 C H 2—を有する基を示し、 zは、 単結合、 メチレン基、 エチレン基又はプロピレン基を示し、
R4は、 C 6— C 1 Q7リール基、 又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択さ れる基で 1乃至 3個置換された C 6— C 1 Qァリ—ル基を示し、
R5は、 水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。
但し、 R 1及び R 2が水素原子である時、 R 5はハロゲン原子又は低級ァ ルキル基を示す。 本発^は、 一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩を 提供する。 ' 上記一般式 （ I ) を有する化合物において、 好適な化合物を下記に挙げ ることができる。
(2) ( 1 ) において、
R1及び R2が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基又はェチル基で ある化合物又はその薬理上許容される塩、
( 3 ) ( 1 ) において、
1^及び112が、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
(4) ( 1 ) 乃至 ( 3) から選択されるいずれか 1項において、
R3が、 C,— C4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(5) ( 1 ) 乃至 （3) から選択されるいずれか 1項において、
R 3が、 一 C2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(6) ( 1 ) 乃至 （3) から選択されるいずれか 1項において、
R3が、 メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(7) ( 1 ) 乃至 （6) から選択されるいずれか 1項において、
nが、 2である化合物又はその薬理上許容される塩、
(8) ( 1) 乃至 、Ί、 から選択されるいずれか 1項において
Xは、 硫黄原子又は式 Ν— CH。を有する基である化合物又はその薬理上 P2004/010235
8 許容される塩、
(9) (1) 乃至 （7) から選択されるいずれか 1項において
Xは、 硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
( 1 0) ( 1) 乃至 （7) から選択されるいずれか 1項において は、 式 N— CH3を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩
( 1 1) ( 1) 乃至 （1 0) から選択されるいずれか 1項において、 Zが、 エチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
( 1 2) ( 1) 乃至 （1 1) から選択されるいずれか 1項において、
R 4は、 フエニル基、 又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低 級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1乃 至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(1 3) ( 1 ) 乃至 （1 1) から選択されるいずれか 1項において、 R4は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 八ロゲノ低級アルキル基及び 低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1乃至 3個置換された フエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
( 14) ( 1) 乃至 （ 1 1) から選択されるいずれか 1項において、 R4は、 八ロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる 群より選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又 はその薬理上許容される塩、
(1 5) ( 1) 乃至 （ 1 1) から選択されるいずれか 1項において、 R4は、 メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で 1乃至
3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
( 1 6) ( 1) 乃至 （ 1 1) から選択されるいずれか 1項において、 R4が、 フエニル基、 4一メチルフエニル基、 3， 4—ジメチルフエ二 ル基、 4ーメトキシフエ二ル基又は 3， 4—ジメトキシフエ二ル基である 化合物又はその薬理上許容される塩、
( 1 7) ( 1) 乃至 （1 6) から選択されるいずれか 1項において、 R5が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基又はェチル基であ る化合物又はその薬理上許容される塩、
( 1 8) ( 1) 乃至 （ 1 6) から選択されるいずれか 1項において、 R5が、 塩素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される 塩、
( 1 9) ( 1) において、 下記より選択されるいずれか 1つの化合物又 はその薬理上許容される塩：
• 2― (N， N—ジメチルァミノ） 一 2ーメチルー 4一 [ 5― (5—フエ 二ルペンタノィル) チォフェン一 2—ィル] ブタン一 1一オール、
• 2一 (N, N—ジメチルァミノ） 一 2—メチル— 4一 [1—メチルー 5 一 ( 5—フエ二ルペンタノィル) ピロ一ルー 2—ィル] ブタン一.1ーォー ル、
• 2― (N—メチルアミノ） 一 2ーメチル— 4一 [ 5一 (5—フエニルぺ ンタノィル) チォフェン— 2—ィル] ブタン一 1一オール、
• 2 - (N—メチルァミノ） 一 2—メチルー 4一 [1—メチルー 5— ( 5 一フエ二ルペンタノィル） ピロ一ルー 2 -ィル] ブタン一 1一オール、
' 2 -アミノー 2ーメチル— 4— [ 3ーメチルー 5 - ( 5—フエ二ルペン タノィル) チォフェン— 2—ィル] ブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 2ーメチルー 4 - { 3ーメチルー 5 - [4 - (4一メチル フエニル） ブタノィル] チォフェン一 2ーィル } ブタン一 1一オール、
■ 2—アミノー 2—メチルー 4一 { 3—メチルー 5— [4 - (3， 4ージ メチルフエニル) ブ夕ノィル] チォフェン— 2—ィル } ブタン一 1—ォー ル、
• 2—アミノー 4一 { 5 - [4— (3， 4—ジメトキシフエニル） ブ夕ノ ィル] 一 3—メチルチオフェン一 2—ィル } 一 2一メチルブタン一 1一才 ール、
• 2—ァミノ一 4— [3—クロロー 5— ( 5—フエ二ルペンタノィル） チ ォフェン一 2—ィル] 一 2—メチルブタン一 1 _オール、 0235
10
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 5— [4— （4一メチルフエニル） ブ タノィル] チォフェン一 2ーィル } 一 2一メチルブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 4一 { 3—クロ口一 5— [4一 (3, 4ージメチルフエ二 ル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—メチルブタン一 1ーォ一 ル、
• 2—アミノー 4— { 3—クロロー 5— [4— （3, 4—ジメ卜キシフエ ニル） ブタノィル] チォフェン— 2—ィル } 一 2一メチルブタン— 1—ォ ール、
• 2—ケミノー 2—メチル一 4一 [ 1 , 3—ジメチルー 5— ( 5—フエ二 ルペンタノィル） ピロール— 2—ィル] ブタン一 1一オール、
• 2—アミノー 2—メチルー 4一 {1， 3一ジメチルー 5— [4— ( 4一 メチルフエニル）ブ夕ノィル]ピロール— 2—ィル }ブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 2—メチルー 4一 { 1 , 3—ジメチル一 5— [4― (3， 4ージメチルフエニル） ブタノィル] ピロール— 2—ィル } ブタン一 1一 オール、
• 2—ァミノ一 2—メチルー 4一 { 5 - [4 - (3, 4—ジメトキシフエ ニル） プ夕ノィル] — 1， 3ージメチルピロ一ルー 2—ィル } ブタン— 1 —オール、
• 2—ァミノ一 4— [3—クロ口一 1—メチル一 5— （ 5—フエ二ルペン タノィル) ピロ一ルー 2—ィル] — 2—メチルブタン一 1一オール、
• 2—ァミノ一 4一 { 3—クロロー 1—メチルー 5— [ 4 - (4一メチル フエニル） ブ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } — 2—メチルブタン一 1一 オール、
• 2—アミノー 4— { 3—クロロー 1—メチル一 5— [ 4 - (3， 4ージ メチルフエニル） ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2—メチルブタン - 1—オール、
• 2—アミノー 4一 { 3—クロロー 5— [4— （3, 4—ジメトキシフエ ニル） ブタノィル] 一 1一メチルピロ一ルー 2—ィル } 一 2ーメチルブタ ン— 1一オール、
• 2—アミノー 2—ェチルー 4一 [3—メチルー 5— （5—フエ二ルペン タノィル) チォフェン一 2—ィル] ブタン一 1一オール、
• 2—アミノー 2—ェチルー 4一 { 3—メチルー 5— [4一 (4一メチル フエニル） ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン— 1—オール、
• 2—アミノー 2—ェチルー 4一 { 3—メチルー 5— [4— （3, 4ージ メチルフエニル） ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン— 1一才一 ル、
• 2— 'アミノー 2—ェチル一 4一 { 5― [4一 （3， 4—ジメトキシフエ ニル) ブ夕ノィル] 一 3—メチルチオフェン— 2—ィル } ブタン一 1一才 ール、 -
• 2—アミノー 4一 [3—クロロー 5— （ 5—フエ二ルペンタノィル） チ ォフェン— 2—ィル] 一 2一ェチルブタン一 1一オール、
• 2—アミノー 4一 { 3—クロ口一 5— C 4― (4一メチルフエニル) ブ タノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—ェチルブタン一 1一オール、
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 5— [4— ( 3， 4一ジメチルフエ二 ル） ブ夕ノィル] チォフェン— 2—ィル } 一 2一ェチルブタン一 1—ォ一 ル、
• 2—アミノー 4一 { 3—クロ口一 5— [4— (3, 4ージメ卜キシフエ ニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2一ェチルブタン一 1一才 ール、
• 2—アミノー 2—ェチル— 4— [ 1 , 3—ジ チル— 5— (5—フエ二 ルペンタノィル） ピロ一ル— 2—ィル] ブタン一 1一オール、
• 2—アミノー 2—ェチルー 4— {1, 3—ジメチル一 5— [4 - (4— メチルフエニル)ブ夕ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 2—'ェチルー 4— { 1 , 3—ジメチルー 5— [4— (3， 4ージメチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン— 1一 オール、 P T/JP2004/010235
12
• 2—アミノー 2—ェチルー 4一 { 5 - [4— (3， 4ージメトキシフエ ニル） ブタノィル] — 1 , 3ージメチルピロール一 2—ィル } ブタン一 1 一オール、 .
• 2—アミノー 4— [3—クロ口一 1ーメチルー 5 - ( 5一フエ二ルペン タノィル) ピロ一ルー 2一ィル] — 2—ェチルブタン一 1一オール、
• 2—アミノー 4— { 3—クロロー 1ーメチルー 5一 [4一 (4一メチル フエニル） ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } - 2一ェチルブタン一 1一 オール、
• 2— ミノー 4— { 3—クロ口— 1ーメチルー 5― [4— (3， 4—ジ メチルフエニル） ブ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2—ェチルブタン 一 1一オール及び
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 1一メチル一 5— [ 4― (3, 4一 ジメトキシフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2ーィル } 一 2ーェチ ルブタン— 1—オール。 上記化合物 ( I ) において、 (2) 乃至 （3) ； (4) 乃至 ( 6 ) ； ( 7 ) ； (8) 乃至 ( 1 0) ； ( 1 1 ) ； ( 1 2) 乃至 ( 1 6) ;並びに ( 1 7 ) 乃至
( 1 8) から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた化 合物も好適である。 また、 本発明は、 次に記載の医薬組成物も提供する。
(2 0) ( 1) 乃至 （ 1 9) から選択されるいずれか 1項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成 物、 .
(2 1) 自己免疫疾患の予防又は治療のための、 （2 0) に記載の医薬 組成物、
(2 2) 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、 （2 1 ) に記載の医 P 漏画 10235
13 薬組成物、
(2 3) 自己免疫疾患が尋常性乾癬である、 （2 1) に記載の医薬組成 物、
(2.4) 自己免疫疾患が Chron病又は潰瘍性大腸炎である、 (2 1 ) に記 載の医薬組成物、
(2 5) 自己免疫疾患が多発性硬化症である、 （2 1 ) に記載の医薬組 成物及び
(2 6) 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応を抑制するための、 （ 20) 記載の医薬組成物である。 · また、 本発明は、 次に記載の予防剤又は治療剤製造のためのアミノアル コ ル化合物又はその薬理上許容される塩の使用も提供する。
(2 7) 自己免疫疾患の予防剤又は治療剤製造のための、 （ 1) 乃至 （ 1 9) から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許 容される塩の使用、
(2 8) 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、 （2 7) に記載の使 用、
(2 9) 自己免疫疾患が尋常性乾癬である、 （2 7) に記載の使用。
(3 0) 自己免疫疾患が Chron病又は潰瘍性大腸炎である、 （2 7) に記 載の使用。
( 3 1) 自己免疫疾患が多発性硬化症である、 （2 7) に記載の使用及 び
(3 2) 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応を抑制剤製造ための、 ( 1) 乃至 （1 9) から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又は その薬理上許容される塩の使用である。 さらに、 本発明は、 次に記載の予防又は治療方法を提供する。 ( 3 3) ( 1) 乃至 （ 1 9) から選択されるいずれか 1項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、 温血動物に投与すること を特徴とする予防又は治療方法、
(3 4) 温血動物がヒトである、 （3 3) に記載の予防方法又は治療方 法、
(3 5 ) 自己免疫疾患のための、 （3 3) 乃至 （3 4) のいずれかに記 載の予防方法又は治療方法、
( 3 6)' 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、 （3 5) に記載の予 防方法又は治療方法、
( 3 7 ) 自己免疫疾患が尋常性乾癬である、 （3 5) に記載の予防方法 又は治療方法、
(3 8) 自己免疫疾患が Chron病又は潰瘍性大腸炎である、 （3 5) に 記載の予防方法又は治療方法、
( 3 9) 自己免疫疾患が多発性硬化症である、 （3 5) に記載の予防方 法又は治療方法及び
(4 0) 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応のための、 （3 3) 乃 至 （34) のいずれかに記載の予防方法又は治療方法である。 上記式中、 R1 R2、 R\ D、 R4及び R5の定義におけるは 「アルキル 基」 は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 2—メチ ルブチル、 ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル 、 4ーメチルペンチル、 3ーメチルペンチル、 2ーメチルペンチル、 1一 メチルペンチル、 3， 3—ジメテルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1 —ジメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチ ル、 2， 3ージメチルブチル、 1—ェチルブチル、 2一ェチルブチル基の ような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 好適には、 TJP2004/010235 一 15 c,— c4アルキル基であり、 更に好適には、 メチル又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。 上記式中、 R4及び R5の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 は、 前記 「低級アルキル基」 にハロゲン原子が置換した基を示し、 例えば、 ト リフルォロメチル、 トリク口ロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチ, ル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル , 2, 2, 2—トリクロロェチル、 2一ブロモェチル、 2—クロ口ェチル 、 2—'フルォロェチル、 2 _ョードエチル、 3—クロ口プロピル、 4—フ ルォロブチル、 6—ョ—ドへキシル、 2， 2—ジブロモェチル基のような ハロゲノ C,— C 6アルキル基であり、 好適には、 ハロゲノ Ci— C4ァルキ ル基であり、 更に好適には、 ハロゲノ C,一 C2アルキル基であり、 最も好 適には、 トリフルォロメチル基である。 上記式中、 R4の定義における 「低級アルコキシ基」 は、 前記 「低級ァ ルキル基」 が酸素原子に結合した基を示し、 例えば、 メトキシ、 エトキシ 、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ィソブ卜キシ、 s—ブトキシ 、 tーブ卜キシ、 ペントキシ、 イソペントキシ、 2—メチルブトキシ、 1 一ェチルプロボキシ、 2—ェチルプロボキシ、 ネオペントキシ、 へキシル ォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3ーメチルペントキシ、 2ーメチルペン 卜キシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1 —ジメチルブトキシ、 1, 2—ジメチルブトキシ、 1， 3—ジメチルブト キシ、 2， 3—ジメチルブトキシ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は 分枝鎖アルコキシ基であり、 好適には、 C,— C4アルコキシ基であり、 更 に好適には、 一 C2アルコキシ基であり、 最も好適には、 メトキシ基で める。 上記式中、 R4の定義における 「C6— 。ァリール基」 並びに R4の定 義における 「ハロゲン原子、' 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基及 び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1乃至 3個置換され た C 6— 。ァリール基」 の 「C 6— C 。ァリール基」 は、 例えば、 フエ ニル、 インデニル、 ナフチルのような炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ル基で あり、 好適には、 フエニル又はナフチル基であり、 最も好適には、 フエ二 ル基である。 上記式中、 R 4及び R 5の定義における 「ハロゲン原子」 は、 フッ素原子 、 塩素厳子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 好適には、 フッ素原子又は 塩素原子であり、 最も好適には、 塩素原子である。 前記における 「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 ァミノ基のような塩基性の基を有しており、 酸と反応 させることにより、 塩にすることができるので、 その塩を示す。 塩基性基に基づく塩としては、 好適には、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩 素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフル ォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p —トルエンスルホン酸塩のようなァ リ—ルスルホン酸塩、 酢酸塩、 リンゴ酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有 機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グ ル夕ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ 、 最も好適には有機酸塩を挙げることができる。 本発明め一般式 （ I ) を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、 大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水 5
17 が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのよう； ¾水和物も本発明の塩に 包含される。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、 その分子内に不斉炭素原子を有するので、 光学異性体が存在する。
本発明の化合物においては、 光学異性体および光学異性体の混合物がす ベて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で示されている。 従って、 本発明は光学 異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むものであ る。 例えば、 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物において、 アミノ基ー NR 1 R 2は不斉炭素原子に置換しているが、特に Rの絶対配位を有する化 合物が好適である。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記 表 1に記載の化合物を挙げることができるが、 本発明は、 これらの化合物 に限定されるものではない。
表中の略号は以下の通りである。
E t ェチル基
M e メチル基
P フエニル基
Figure imgf000020_0001
(表 1)
Comp. o R1 R 2 R n -γ- -κ 4 5 la又は lb
1 H H Me L 一 (し一 ϋ 一 (し H J-" A し 1
2 H H Me 2 - (C=0)-(CH2)2- (4- ClPh) CI
3 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-FPh) CI
4 H H Me 2 -（C=0)- (CH2)2- (3， 4-Cl2Ph) CI
5 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2-(3, 4-F2Ph) CI
6 H H Me 2 -(C=0)-(CHz)2-(2-MeP ) CI
7 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2-(3-MePh) CI
.8 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2-(4-MePh) CI
9 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2-(3, 4-Me2-Ph) CI
10 H H Me 2 -(C=0)-(CH2).2-(2, 4-Me2-Ph) CI
11 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2-(3, 5-Me2-Ph) CI
12 H H Me 2 -（C=0)- (CH2)2- (2，3- Me2- Ph) CI
13 H H Me 2 - (C=0)- (CH2)2- (2， 5-Me2-Ph) CI
14 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2-(2-CF3-Ph) CI
15 H H Me 2 -（C=0)- (CH2) 2-(3-CF3-Ph) CI
16 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2-(4-CF3-Ph) CI 04010235
19
H H Me . 2 -(C=0)- "(CH2)2- (3 4- (OMe) 2- Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)- - (CH2) 2 - (2,4-(0Me)2-Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)- - (CH2) 2_ (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)- "(CH2)2- (2, 3-(0Me)2-Ph) CI
H H Me 2 -（oo)- - (CH2) 2- (2, 5 -（OMe) 2- Ph) CI
H H Me 2 -(c=o)- Ph " CI
H H Me 2 -(c=o)-一 (CH2) (4-ClPh) CI
H H Me 2 -(C=0)- "(CH2)3- (4-FPh) CI
, H H Me 2 -(c=o)- - (CH2) 3- (3, 4-Cl2Ph) Cl'
,H H Me 2 - (C=0). - (CH2) (3, 4-F2Ph) CI
H H Me 2 - (c=o)- - (CH2) (2-MePh) Cl
H H Me .2 - (c=o)- - (CH2)3 - Cl
H H Me 2 -（c=o) "(CH2)3- (4-MePh) Cl
H H Me 2 - (c=o) - (CH2) 3 - (3, 4- Me2 - Ph) Cl
H H Me 2 -(c=o) - (CH2) 3- (2 4-Me2- Ph) Cl
H H Me 2 -（c=o) -(CH2)3- (3 5 - Me2 - Ph) Cl
H H Me 2 -（c=o)一 (CH2) 3 - (2 3- Me厂 Ph) Cl
H H Me 2 -(oo) "(CH2)3- Cl
H H Me 2 -(c=o) "(CH2)3- Cl
H H Me 2 -（c=o) -(CH2)3- Cl
H H Me 2 -(C=0)一 (CH2) Cl
H H Me 2 - (c=o) _(CH2)r (3,4— (OMe) 2 - Ph) Cl
H H Me 2 - (oo) - (CH2)r (2, 4- (OMe) 2- Ph) Cl
H H Me 2 - (oo) - (CH2)3 - (3, 5 -（OMe) 2- Ph) Cl
H H Me 2 - (oo) -（CH2)3 - (2, 3-(0Me)2-Ph) Cl
H H Me 2 -（oo) -(CH2)3- (2 5- (OMe) 2-Ph) Cl
H H Me 2 - (c=o) -(CH2)4- Ph Cl
H H Me 2 - (oo) -(CHZ)4- (4-ClPh) Cl H H Me 2 一（C=0)- (CH2) 4 -' (4-FP ) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3,4-Cl2Ph) CI
H H Me 2 -（00) -（CH2) 4- (3,4-F2Ph) CI
H H Me 2 -（C=0)- (CH2)4 - (2-MePh) CI
H H Me 2 -（C=0)- (CH2)4 - (3-MePh) CI,
H H Me 2 - (C=0)- (CH2) 4 - (4-MePh) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (3, 4-Me2-Ph) CI
H H Me 2 - (C=0)- (CH2) 4- (2,4-Me2-Ph) CI
' H H Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (3, 5-Me2-Ph) ci
• H H Me .2 -(C=0)-(CH2) 4 - (2, 3-Me2-Ph) CI l
H H Me 2 — (00)— (CH2) 4— (2, 5-Me2-Ph) CI
Figure imgf000022_0001
H H Me 2 — (C=0)- (CH2)4 - (3-CF3-Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (4-CF3-Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (3, 4-(0Me)2-Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2,4- (0Me)2-P ) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2, 3-(0Me)2-Ph) CI
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2， 5-(OMe)2-Ph) CI
H H Me 2 _(C=0)- (CH2)2- Ph Me
H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-ClPh) Me
H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-FPh) Me
H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3,4-Cl2Ph) Me
H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3, 4-F2Ph) Me
H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (2-MePh) Me
H H Me 2 -（C=0)- (CH2)2 - (3-MePh) Me
H ' H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (4-MePh) Me
H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3,4-Me2-Ph) Me 21
73 H H Me 2 - (C=0)-(CH2)2 - (2, 4-Me2-Ph) Me
74 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3, 5- Me2_Ph) Me
75 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2， 3-Me2-Ph) Me
76 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2, 5- Me2 - Ph) Me
77 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (2-CF3-Ph) Me
78 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3-CF3-Ph) Me
79 H H Me 2 - (C=0)-(CH2) 2 - (4-CF3-Ph) Me
80 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3, 4-(0Me)2-Ph) Me
81 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2, 4- (0Me)2-Ph) Me
82 ,H H Me 2 - (C=0)-(CH2)厂 (3, 5- (0Me)2- Ph) Me
83 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (2, 3-(0Me)2-Ph) Me
84 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (2寸, 5-(0Me)2-Ph) Me
1
85 H H Me 2 -（C=0)- (CH2) 3 - Ph I Me
86~ H H Me 2 -(00)- (CH2) 3- (4-ClPh) Me
87 H H Me 2 _(C=0)— (CH2) 3- (4-FPh) Me
88 H H Me 2 - (00)- (CH2) 3- (3, 4-Cl2Ph) Me
89 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (3,4-F2P ) Me
90 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (2-MePh) Me
91 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (3-MePh) Me
92 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (4-MePh) Me
93 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (3, 4-Me2-Ph) Me
94 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (2, 4-Me2-Ph) Me
Figure imgf000023_0001
98 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2-CF3-Ph) Me
99 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)3- Me
100 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- Me 101 H H Me 2 -（c=o)- "(CH2)3- (3,4-(0Me)2-Ph) Me
102 H H Me 2 -(C=0)- "(CH2)3- (2,4-(0Me)2-Ph) Me
103 H H Me 2 -（C=0)- - (CH2) 3- (3, 5-(0Me)2-Ph) Me
104 H H Me 2 -(c=o)- - (CH2) 3 - (2, 3-(0Me)2-Ph) Me
105 H H Me 2 -(c=o)- -(CH2)3- (2, 5-(OMe)2-Ph) Me
106 ' H H Me 2 -（c=o)- - (CH2) 4 -] Ph Me
107 H H Me 2 - (c=o)- -(CH2) 4 - (4-ClP ) Me
108 H H Me 2 -（c=o)- -(CH2) 4 - (4-FPh) Me
109 Ή H. Me. 2 -（C鲁 - (CH2) 4- (3,4-Cl2Ph) Me
110 H H Me 2 - (c=o)- - (CH2)4 - (3, 4-F2P ) Me lil H H Me 2 - (C=0). - (Cn2/ 4- (2-MePh) Me
112 H H Me 2 -（c=o)- -(CH2) 4 - Me
113 H H Me 2 - (c=o). -(CH2)4- (4-MePh) Me
114 H H Me 2 -（c=o)- ― (CH2) 4- (3 4- Me2_Ph) Me
115 H H Me 2 -（OO). - (CH2) 一 Me
116 H H Me 2 - (OO)一 (CH2) 4 - Me
117 H H Me 2 -（OO)一 (CH2) 4一 Me
118 H H Me 2 -（c=o) - (CH2) 4 - (2 5-Me2-Ph) Me
119 H H Me 2 -（OO) - (CH2) 4 - (2-CF3-Ph) Me
120 H H Me 2 -(OO) - (CH2) 4 - (3-CF3-Ph) Me
121 H H Me 2 -（c=o) (4-CF3-Ph) Me
122 H H Me 2 - (OO) -(CH2) 4- (3,4-(0Me)2-Ph) Me
123 H H Me 2 -（OO) - (CH2) 4- (2, 4-(0Me)2-Ph) - Me
124 H H Me 2 」(c=o) -（CH2)4 - (3, 5-(OMe)2-P ) Me
125 H H Me 2 -（c=o) "(CH2)4- (2,3-(OMe)rPh) Me
126 H H Me 2 -(OO) - (CH2)4 - (2, 5-(0Me)2-Ph) Me
127 Me Me Me 2 -（OO) - (CH2)2- Ph CI
128 Me Me Me 2 -（c=o) -（CH2)2 - (4-ClPh) CI 5
23
129 Me Me Me 2 - 〔c=o)- -（CH2)2 - (4-FPh) CI
130 Me Me Me 2 一 〔c=o)- -（CH2)2_ (3, 4-Cl2Ph) CI
131 Me Me Me 2 一 〔c=o)- - (CH2) 2 - (3,4-F2Ph) CI
132 Me Me Me 2 - (C=0)- - (CH2) 2 - (2-MePh) CI
133 Me Me Me 2 - 〔c=o)- -（CH2)2 - (3-MePh) CI
134 Me Me Me 2 - 〔c=o)- - (CH2) 2 - (4-MePh) CI
Figure imgf000025_0001
157 Me Me Me 2 -（c=o)- "(CH2)3- (2,4-Me2-Ph) CI
158 Me Me Me 2 -（oo)- - (CH2)3 - CI
159 Me Me Me 2 -(c=o)- "(CH2)3- (2， 3-Me2-Ph) CI
160 Me Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 3- (2， 5-Me2-Ph) CI
161 Me Me Me 2 -（c=o)- -(CH2)3- (2-CF3-Ph) CI
162 Me Me Me 2 -（c=o)- -,(CH2)3- (3-CF3-Ph) CI
163 , Me Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 3 - (4-CF3-Ph) CI
164 Me Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 3- (3,4- (OMe)厂 Ph) CI
165 'Me Me Me 2 -(C=0)- "(CH2)3- (2,4- (OMe)2-Ph) Cl"
166 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2)3 - (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
167 Me Me Me 2 -(c=o)- "(CH2)3- (2, 3- (OMe)2- Ph) Cl
168 Me Me Me 2 - (c=o)- - (CH2) 3- (2, 5-(OMe)2-Ph) Cl
1
169 Me Me Me 2 -(C=0)- ― (CI丄 2ノ 4一 Ph , Cl
O
1
170 Me Me Me 2 -(C=0)-一 (CIi2ノ 4一 (4-ClPh) 1 Cl
171 Me Me Me 2 -(c=o)- -（CH2) 4 - (4-FPh) Cl
172 Me Me Me 2 -(00)· -(CH2) 4- (3,4-Cl2Ph) Cl
173 Me Me Me 2 -（00)· -(CH2)4- (3, 4-F2Ph) Cl
174 Me Me Me 2 - (c=o) -(CH2) 4 - (2-MePh) Cl
175 Me Me Me 2 - (c=o) - (CH2) 4 - (3-MePh) Cl
176 Me Me Me 2 -（c=o) -（CH2)4- (4-MePh) Cl
177 Me Me Me 2 -(C=0)一 (Cn2/ 4 - (3,4-Me2-Ph) Cl
178 Me Me Me 2 -（OO) - (CH2)4 - (2,4-Me2-Ph) Cl
179 Me Me Me 2 - (OO) -（CH2)4 - Cl
180 Me Me Me 2 -（OO) - (CH2)4 - Cl
181 Me Me Me 2 -（c=o) - (CH2) 4 -
Figure imgf000026_0001
Cl
182 Me Me Me 2 - (OO) -（CH2)4 - Cl
183 Me Me Me 2 -（OO) ― (CH2) 4- CI
184 Me Me Me 2 -（c=o) -（CH2)4 - (4-CF3-Ph) Cl 185 Me Me ' Me 2 -（c=o)- (3,4- (0Me)2-Ph) CI
186 Me Me Me 2 -(c=o)- (CH2) 4 - (2, 4-(0Me)2-Ph) CI
187 Me Me Me 2 -（00) - (CH2) 4- (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
188 Me Me Me 2 -（c=o)- (CH2)4- (2, 3-(OMe)2-Ph) CI
189 Me Me Me 2 -（00) - (CH2)4- (2， 5-(OMe)2-Ph) CI
190 Me Me Me 2 -(c=o)- ,(CH2)2 - Ph Me
191 Me Me Me 2 -（c=o)- (CH2) 2 - (4-ClPh) Me
192 Me Me Me 2 -（00) - (CH2) (4-FPh) Me
193 'Me Me Me 2 - (c=o)- . (CH2) 2- (3,4-Cl2Ph) Me
194 Me Me Me 2 - (c=o)_ (CH2)2- (3,4-F2Ph) Me
195 Me Me . Me 2 -（c=o)- - (CH2) (2-MePh) Me
196 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) 2 - (3-MeP ) Me
197 Me Me Me 2 -（oo)- - (CH2) 2- •(4-MePh) Me
198 Me Me Me 2 -(c=o)- ' (CH2) 2- -(3,4-Me2-Ph) Me
199 Me Me Me 2 -（c=o)- " (CH2) 2- -(2， 4-Me2-Ph) Me
200 Me Me Me 2 -（c=o)- "(CH2)2- -(3, 5-Me2-Ph) Me
201 Me Me Me 2 -（oo)- " (CH2) 2- -(2, 3-Me2-Ph) Me
202 Me Me Me 2 -（c=o)- - (CH2) 2- -(2, 5-Me2-Ph) Me
203 Me Me Me 2 -（c=o)- - (CH2) 2- -(2-CF3-Ph) Me
204 Me Me Me 2 - (c=o)- - (CH2) f -(3-CF3-Ph) Me
205 Me Me Me 2 -（c=o)- -(CH2)2- - (4- CF3- Ph) Me
206 Me Me ■Me 2 -(C=0)- "(CH2)2- -(3,4- (OMe) 2- Ph) Me
207 Me Me Me 2 -（c=o)- - (CH2) 2- -(2, 4- (OMe) 2-Ph) Me
208 Me Me Me 2 -(c=o)- "(CH2)2- -(3, 5 -（OMe) 2- Ph) Me
209 Me Me Me , 2. -（c=o)- - (CH2) 2 - -(2, 3-(0Me)2-Ph) Me
210 Me Me Me 2 - (oo)- "(CH2)2- -(2， 5-(0Me)2-Ph) Me
211 Me Me Me 2 - (c=o)- "(CH2)3- -Ph Me
212 Me Me Me 2 -（c=o)- -(CH2)3- -(4-ClPh) Me 35
26
213 Me Me Me 2 - (C=0)- (CH2) 3- ' 〔4 - FPh) Me
214 Me Me Me 2 -（00) - (CH2)3 -' (3, 4-Cl2Ph) Me
215 Me Me Me 2 -（C=0)- (CH2)3 -' (3,4-F2Ph) Me
216 Me Me Me 2 -(C=0)- (CH2) 3- (2-MePh) - Me
217 Me Me Me 2 -（00) - (CH2)3- (3-MePh) Me
218 Me Me Me 2 -(C=0)- (CH2)3- (4-MePh) Me
219 Me Me Me 2 -(C=0)- (CH2)3- (3, 4-Me2-Ph) Me
220 Me Me Me 2 -(C=0)- (CH2)3- (2, 4-Me2-Ph) Me
221 'Me Me Me 2 - (C=0)- -(CH2)3- (3, 5-Me2-Ph) Me
222 Me Me Me 2 - (C=0)- - (CH2) 3 - (2, 3-Me2-Ph) Me
223 Me Me Me 2 -(C=0)- ■(CH2)3- (2, 5-Me2-Ph) Me
224 Me Me Me 2 -(c=o)- -(CH2)3- (2-CF3-Ph) Me
225 Me Me Me 2 -（oo)- "(CH2)3- (3-CF3-P ) Me
22—6 Me Me Me 2 -(C=0)- -(CH2)3- (4-CF3-P ) Me
227 Me Me Me 2 -(c=o)- -(CH2)3- (3,4-(0Me)2- ■Ph) Me
228 Me Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 3- (2,4-(0Me)2- Ph) Me u B Me Me Me 2 -(C-0)- - (CH2) 3 - (3, 5-(0Me)2- Ph) Me
230 Me Me Me .2 -(c=o)- -(CH2)3- (2, 3-(0Me)2- Ph) Me
231 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2)3 - (2, 5-(OMe)2- ■Ph) Me
232 Me Me Me 2 -（c=o)-一 (CH2) 4" Ph Me
233 Me Me Me 2 -(c=o)- -(CH2)4- (4-ClPh) Me
234 Me Me Me 2 -(c=o)- ― (CH2) 4- (4-FPh) Me
235 Me Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 4- (3,4-Cl2Ph) Me
236 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) 4 - (3,4-F2Ph) Me
237 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) 4- (2-MePh) Me
238 Me Me Me 2 -（c=o)- - (CH2)4- (3-MePh) Me
239 Me Me Me 2 -（c=o). - (CH2) 4 - (4-MePh) Me
240 Me Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 4 - (3, 4- e2-Ph) Me 241 Me Me Me - 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (2, 4-Me2-Ph) Me
242 Me Me Me 2 -(C=0)-(CHz) 4 - (3, 5-Me2-Ph) Me
243 Me Me Me 2 -（C=0)- (CH2)4 - (2, 3-Me2-Ph) Me
244 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (2, 5-Me2-Ph) Me
245 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2-CF3-Ph) Me
246 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3-CF3-Ph) Me
247 , Me Me Me 2 - (00)- (CH2)4 - (4-CF3-Ph) Me
248 Me Me Me 2 -（C=0)- (CH2) 4- (3, 4 -（OMe) 2- Ph) Me
249 'Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (2,4- (OMe) 2- Ph) Me
250 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3， 5-(OMe)2-Ph) Me
251 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (2, 3-(0Me) 2-Ph) Me
252 Me Me Me 2 -（C=0)- (CH2) 4 - (2, 5-(OMe)2-Ph) Me
253 H H Et 2 -（C=0)- (CH2) 2 - Ph CI
254 H H Et 2 -（C=0)-(CH2)厂 (4-ClP ) CI
255 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-FPh) CI
256 H H Et 2 -（C=0)-(CH2) 2- (3, 4-Cl2Ph) CI
257 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3,4-F2Ph) CI
258 H H Ei 2 -（C=0)-(CH2)2 - (2-MePh) CI
259 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3-MePh) CI
260 H . H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-MePh) CI
261 H H Et 2 一（C=0)— (CH2) 2 - (3, 4-Me2-Ph) CI
262 H H Et 2 -(C=0)- (CH2)厂 (2， 4-Me2-Ph) CI
263 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (3, 5-Me2-Ph) CI
264 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2， 3-Me2-Ph) CI
265 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) z - (2, 5-Mez-Ph) CI
266 H H Ei 2 -(C=0)-(CH2)2- (2-CF3-Ph) CI
267 H H Et 2 -(C=0)- (CH2)2 - (3-CF3-Ph) CI
268 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-CFg-P ) CI 1023S
28
269 H H Et 2 -（c=o)- - (CH2)2- (3,4-(0Me)2-Ph) CI
270 H H Et 2 -(c=o)- -(CH2)2- (2, 4-(0Me)z-Ph) CI
271 H H Et 2 -(C=0)- -(CHZ)2- (3, 5- (OMe) 2-Ph) CI
272 H H Et 2 -(c=o)- - (CH2)2 - (2, 3-(OMe)2-Ph) CI
273 H H . Et 2 -（c=o)- - (CH2)2 - (2， 5-(OMe)2-Ph) CI
274 H H Et 2 -(C=0)- - ,(CH2)3 - P CI
275 H Et 2 -(C=0)- - (CH2) 3 - (4-ClPh) CI
276 H H Et 2 -(c=o)- -(CH2)3- (4-FPh) CI
277 Ή H Et 2 -（c=o) ― (CH2) 3 - (3,4-Cl2Ph) CI
278 H H Et 2 -（C=0) - (CH2) 3 - (3， 4-F2Ph) CI
279 H Et 2 -（C=0) -(CH2)3- (2-MeP ) CI
280 H H Et 2 -(C=0) ― (CH2) 3 - (3-MeP ) CI
281 H H Et 2 -(c=o)一 (CH2) 3 - (4-MePh) CI
282 H H Et 2 -（c=o) ― (CH2) 3- (3, 4- Me厂 Ph) CI
283 H H Et 2 -(c=o) - (CH2ノ 3 - (2,4-Me2-Ph) CI
284 H H Et 2 -（c=o) - (CH2) 3- (3, 5-Me2-Ph) CI
285 H H Et 2 _(oo) - (CH2ノ 3- (2, 3-Me2-Ph) CI
286 H H Et 2 -（c=o) - (CH2)3- (2, 5-Me2-Ph) CI
287 H H . Et 2 _(c=o) -（CH2)3- (2-CF3-Ph) CI
288 H H Et 2 -（c=o) -（CH2)3- (3-CF3-Ph) CI
289 H H Et 2 -（oo) -（CH2)3- •(4-CF3-Ph) CI
290 H H Et 2 - (c=o) -（CH2)3- •(3, 4 -（OMe) 2- Ph) CI
291 H Ή Et 2 -(C=0) - (CH2) 3- -(2,4-(OMe)2-Ph) CI
292 H H Et 2 -（c=o) - (CH2) 3- -(3， 5-(OMe)2-Ph) CI
293 H H Et 2 -(C=0) -(CH2)3- ■(2, 3-(OMe)2-Ph) CI
294 H H Et 2 -(c=o) -(CH2) 3- -(2, 5-(OMe)2-Ph) CI
295 H H Et 2 -（c=o) - (CH2) 4- -Ph CI
296 H H Et 2 -（c=o) - (CH2) 4- -(4-ClPh) CI 4010235
29
297 H H Et 2 -（00)- (CH2) 4 - (4-FPh) CI
298 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3,4-Cl2Ph) CI
299 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3, 4-F2Ph) CI
300 H H Et 2 -(C=0)- (CH2) 4 - (2-MePh) CI
301 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3-MePh) CI
302 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (4-MePh) CI
303 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (3, 4-Me2-Ph) CI
304 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2,4-Me2-P ) CI
305 Ή H Et 2 -（C=0)- (CH2) 4- (3, 5-Me2-Ph) ci
306 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2， 3-Me2-Ph) CI
307 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)4- (2, 5-Me2-Ph) CI
308 H H Et 2 ' -(C=0)-(CH2) 4 - (2-CF3-Ph) CI
309 . H H Et 2 - (C=0)- (CH2)4- (3-CF3-Ph) CI
310 H H Et 2 - (C=0)- (CH2) 4 - (4-CF3-Ph) CI
311 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (3, 4-(0Me)2-Ph) CI
312 H H Et 2 一（00)- (CH2)4 - (2,4- (OMe)2-Ph) CI
313 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (3, 5-(0Me)2-Ph) CI
313 H H Et 2 -（C=0)_(CH2) 4 - (2, 3-(0Me)2-Ph) CI
314 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2， 5-(0Me) Ph) CI
315 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - Ph Me
316 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (4-ClP ) Me
317 H H Et 2 -（C=0)- (CH2) 2 - (4-FPh) Me
318 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (3,4-Cl2P ) Me
319 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3, 4-F2Ph) Me
320 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (2-MePh) Me
321 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3-MePh) Me
322 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-MePh) Me
323 H H Et 2 . -（C=0)- (CH2)2 - (3, 4-Me2-Ph) Me 324 H H Et 2 -(C=0) - (CH2)2 - (2, 4-Me2-Ph) Me
325 H H Et 2 -(c=o) - CH2)2 - (3, 5-Me2-Ph) Me
326 H H Et 2 - C=0) - (CH2)2 - (2, 3-Me2-Ph) Me
327 H H Et 2 - (oo) - (CH2) 2 - (2 5-Me2-Ph) Me
328 H H Et 2 - C=0)一 (CH2) 2 - (2-CF3-Ph) Me
329 H H Et · 2 - (00) - (CH2)2 - (3-CFg-Ph) Me
330 H H Et 2 - c=o) - (CH2)2 - (4-CF3-Ph) Me
331 H H Et 2 - C=0)一 厂 (3, 4-(0Me)2-P ) Me
332 Ή H Et 2 -(c=o) - (CH2)2 - (2, 4-(0Me)2-P ) Me
333 H H Et 2 -(C=0) "(CH2)2- (3, 5- (OMe)厂 Ph) Me
334 H H Et 2 - (c=o) - (CH2) 2 - (2, 3 - OMe) 2- Ph) Me
335 H H Et 2 - (C=0) "(CH2)2- (2, 5-(0Me)2-Ph) Me
336 H H Et 2 ~(C=0) - (CH2) 3 -] Ph Me
337 . . H H Et 2 -(C=0) "(CH2)3- (4-ClPh) Me
3 9 H H Et 2 - (oo) - (CH2 3 - (4-FPh) Me
340 H H Et 2 - (oo) - CH2)3- (3,4-Cl2Ph) Me
341 H H Et 2 - (c=o)一 (CH2 (3,4-F2Ph) Me
342 H H Et 2 - (oo) - (CH2)3 - (2-MePh) Me
343 H H Ei 2 - (c=o) - (CH2 (3-MePh) Me
344 H H Et 2 - (c=o) -(CH2) 3- (4-MePh) Me
345 H H Et 2 - c=o) - CH2)3 - (3, 4-Me2-Ph) Me
346 H H Et 2 - (oo) "(CH2)3- (2, 4-Me2-Ph) Me
347 H Et 2 - oo) -(CH2)3- (3, 5-Me2-Ph) Me
348 H H Et 2 - (oo) - (CH2)3 - (2, 3-Me2-Ph) Me
349 H H Et 2 - (oo) - (CH2)3 - (2, 5-Me2-Ph) Me
350 H H Et 2 - oo) "(CH2)3- (2-CF3-Ph) Me
351 H H Et 2 -(C=0) - (CH2)3 - (3-CF3-Ph) Me
352 H H Et 2 - c=o) - (CH2) 3- (4-CF3-P ) Me 10235
31
353 H H Et 2 - (C=0) - (CH2) 3- (3,4-(0Me)2-Ph) Me
354 H H Et 2 - (C=0) - (CH2) 3- (2,4- (OMe)2-Ph) Me
355 H H Et 2 -（00)- (CH2) 3- (3, 5-(OMe)2-Ph) Me
356 H H Et 2 - (C=0) - (CH2) 3- (2, 3-(OMe)2-Ph) Me
357 H H Et 2 _(O0)「 (CH2) 3- (2, 5-(OMe)2-Ph) Me
358 H H Et 2 -（C=0)- (CH2) 4- Ph Me
359 H H Et 2 -（00)- (CHZ) 4- (4-ClPh) Me
360 H H Et 2 -(C=0)- (CH2) 4- (4-FPh) Me
361 4H H Et .2 -(C=0)- (CH2) 4- (3,4-Cl2Ph) Me
362 H H Et 2 - (c=o)- (CH2)4- (3, 4-F2Ph) Me
363 H H Et 2 - (c=o)- (CH2)4- (2-MePh) Me
364 H H Et 2 -(C=0)- (CH2) (3-MePh) Me
365 H H Et 2 -（00)- (CH2)4- •(4-MePh) Me
366 H H Et 2 -（C=0)- (CH2) 4- (3, -Me2-Ph) Me
367 H H Et 2 -(C=0)- (CH2) 4 - (2, 4-Me2-Ph) Me
368 H H Et 2 -(c=o)- (CH2) 4 - (3, 5-Me2-Ph) Me
370 H H Et 2 -(C=0)- (CH2) 4 - -(2, 3-Me2-Ph) Me
371 H H Et 2 - (c=o)- (CH2) 4- -(2, 5-Me2-Ph) Me
372 H H Et 2 -(C=0)- (CH2) 4- -(2-CF3-Ph) Me
373 H H Et . 2 -(C=0)- ■(CH2) 4- -(3-CFg-P ) Me
374 H H Et 2 -（oo)- •(CH2) 4- -(4-CF3-Ph) Me
375 H H Et 2 - (c=o)- -(CH2)4- -(3, 4-(0Me)2-Ph) Me
376 H H Et 2 -(C=0)- ■(CH2) 4- -(2,4- (OMe)2-Ph) Me
377 H H Et 2 -(c=o)- -(CH2)4- - (3, 5-(0Me)2-Ph) Me
378 H H El 2 -(C=0)- -(CH2) 4- -(2, 3-(0Me)2-Ph) Me
379 H H Et 2 _(c=o)- -(CH2)4- -(2, 5-(0Me)2-Ph) Me
380 Me Me Et 2 -(C=0)- -(CH2)2- -Ph CI
381 Me Me Et 2 -(C=0)- -(CH2) 2- -(4-ClPh) CI 382 Me Me Et 2 - (oo)- (CH2) 2 - (4-FPh) CI
383 Me Me Et 2 - (oo)- (CH2) 2 - (3,4-Cl2Ph) CI
384 Me Me Et 2 -（C=0) - (CH2) 2 - (3,4-F2P ) CI
385 Me Me Et 2 -（C=0) - (CH2) 2- (2-MePh) CI
386 Me Me Et 2 -(c=o)- (CH2) 2 - (3-MePh) CI
387 Me Me Et 2 -(c=o)- (CH2)2 - (4-MePh) CI
388. , Me Me Et 2 -（OO)- (CH2) 2~ (3, 4-Me2-Ph) CI
389 Me Me Et 2 -（OO) - (CH2)2- (2, 4-Me2-Ph) CI
390 ' Me Me Et 2 -（C=0) - (CH2)2- (3, 5-Me2-Ph) CI
391 Me Me Et 2 - (C=0)- (CH2)2- (2, 3-Me2-Ph) CI
392 Me Me Et 2 -（OO) - "(CH2)2- (2, 5-Me2-P ) CI
393 Me Me Et 2 -（OO) - ' (CH2) 2 - (2-CF3-Ph) CI
394 Me Me Et 2 - (c=o) - - (CH2) 2 - (3-CF3-Ph) CI ϋ J 5 Me Me Et 2 _(00)- - (CH2) 2 - (4-CF3-Ph) . CI
396 Me Me Et 2 -（c=o)- " (CH2) 2 - (3,4-(0Me)2-Ph) CI
397 Me Me Et 2 -（c=o)- " (CH2) 2- (2,4- (0Me)2-Ph) CI
398 Me Me Et 2 -（c=o)- - (CH2) 2- (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
399 Me Me Et 2 - (c=o)- - (CH2)2 - (2, 3-(0Me)2-Ph) CI
400 Me Me Et 2 -(c=o)- - (CH2) 2- (2， 5-(OMe)2-Ph) CI
401 Me Me Et 2 - (oo)- "(CH2)3- •Ph CI
402 Me Me Et 2 - (c=o)- - (CH2) 3- (4-ClPh) CI
403 Me Me Et 2 -(c=o)- - (CH2)3- (4-FPh) CI
404 Me Me Et 2 -(C=0)- -(CH2)3- (3, 4-Cl2Ph) CI
405 Me Me Et 2 -(c=o)- -(CH2)3- •(3,4-F2Ph) CI
406 Me Me Et 2 -(C=0)- - (CH2) 3- ■(2-MePh) CI
407 Me Me Et 2 - (c=o)- -(CH2)r ■(3-MePh) CI
408 Me Me Ei 2 -（c=o)- -(CH2)3- -(4-MePh) CI
409 Me Me Et 2 _(oo)- -(CH2)3- -(3， 4-Me2-Ph) CI P T/JP2004/010235
33
410 Me Me Et 2 -（00) - (CH2) 3- (2， 4-Me2-Ph) CI
411 Me Me Et 2 _(O0) - (CH2)3- (3， 5-Me2-Ph) CI
412 Me Me Et 2 -(C=0) - (CH2)3- (2, 3- e2-Ph) CI
413 Me Me Et 2 - (C=0) - (CH2)3 - (2, 5-Me2-Ph) CI
414 Me Me Et 2 -(C=0) - (CH2)3 - (2-CF3-PI1) CI
415 Me Me Et 2 _(C=0) - (CH2)3 - (3-CF3-Ph) CI
416 , Me Me Et 2 -(C=0) - (CH2)3 - (4-CF3-Ph) CI
417 Me Me Et 2 -（C=0) - (CH2)3 - (3,4- (OMe)2-P ) CI
418 1 Me Me Et 2 -（C=0) - (CH2)3 - (2, 4-(0Me)2-Ph) CI
419 Me Me Et 2 -(C=0) "(CH2)3- (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
420 Me Me Et 2 -（C=0) "(CH2)3- (2, 3-(0Me)2-Ph) . CI
421 Me Me Et 2 -（C=0) - (CH2)3 - (2， 5-(OMe)2-Ph) CI
422 Me Me Et 2 」（O0) - (CH2)4- Ph CI
423 Me Me Et 2 -(C=0) -(CH2) 4 - (4-ClP ) CI
424 Me Me Et 2 -(C=0) - (CH2)4- (4-FPh) CI
425 Me Me Et 2 -(C=0) -(CH2)4- (3, 4-Cl2Ph) CI
426 Me Me Et 2 - (c=o) - (Cn2ノ 4~ (3, 4-F2Ph) CI
427 Me Me Et 2 -(C=0) -（CH2)4- (2-MePh) CI
428 Me Me Et 2 - (C=0) - (CH2)4- (3-MePh) CI
429 Me Me Et 2 -（c=o) - (CH2)4 - (4-MePh) CI
430 Me Me Et 2 - (c=o) -(CH2) 4 - (3, 4-Me2-Ph) CI
431 Me Me Et 2 -(C=0) ― (CH2) 4 - (2,4-Me2-Ph) CI
432 Me Me Et 2 -（c=o) - (CH2)4 - (3, 5-Me2-Ph) CI
433 Me Me Et 2 - (oo) - (CH2)4 - (2， 3-Me2-Ph) CI
434 Me Me Et 2 - (c=o) -(CH2)4- (2, 5-Me2-Ph) CI
435 Me Me Et 2 -（oo) -(CH2)4- (2-CF3-PI1) CI
436 Me Me Et 2 - (c=o) - (CH2) 4 - (3-CF3-PI1) CI
437 Me Me Et 2 -（c=o) -（CH2)4- (4-CF3-Ph) CI 438 Me Me Et 2 - (c=o)- (CH2)4- (3, 4-(0Me)2-Ph) CI
439 Me Me Et 2 - (00) - (CHZ) 4 - (2， 4-(0Me)2-Ph) CI
440 Me Me Et 2 - (C=0) - (CH2) 4- (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
441 Me Me Et 2 -（00) - (CH2)4- (2， 3-(0Me)2-Ph) CI
442 Me Me Et 2 -（C=0)- (CH2) 4 - (2, 5- (OMe)2- Ph) CI
443 Me Me Et 2 -(c=o)- (CH2) 2 - Ph Me
444 Me Me Et 2 -（00) - (CH2)2 - (4-ClPh) Me
445 Me Me Et 2 -（00) - (CH2) 2 - (4-FPh) Me
446 'Me Me Et .1 - (C=0) - (CH2)2- (3,4-Cl2Ph) Me
447 Me Me Et 2. -（00)- (CH2)2- (3,4-F2Ph) Me
448 Me Me Et 2 -（00) - (CH2)2- (2-MePh) Me
449 Me Me Et 2 -(C=0)- (CH2)2- (3-MePh) Me
450 Me Me Et 2 -(C=0)- (CH2)2 - (4-MePh) Me
451 Me Me Et 2 - (oo) - (CH2) 2 - (3,4- Me2- Ph) Me
452 Me Me Et 2 -（oo)- (CH2)2- (2,4-Me2-Ph) Me
453 Me Me Et 2 -（oo) - . (CH2) 2 - (3， 5 - Me2 - Ph) Me
454 Me Me Et 2 - (oo)- • (CH2) 2 - (2, 3-Me2-Ph) Me
455 Me Me Et 2 - (oo)- (CH2)2- (2, 5-Me2-Ph) Me
456 Me Me Et 2 -（c=o)- - (CH2) 2 - (2-CF3-Ph) Me
457 Me Me Et 2 -(C=0)- (CH2)2- (3-CF3-Ph) Me
458 Me Me Et 2 -(C=0)- -(CH2)2- (4-CF3-Ph) Me
459 Me Me Et 2 -（oo)- "(CH2)2- (3,4-(0Me)2-Ph) Me
460 Me Me Et 2 -(C=0)- "(CH2)2- (2,4-(0Me)2-Ph) Me
461 Me Me Et 2 -（c=o)- - (CH2) 2- (3, 5-(OMe)2-Ph) Me
462 Me Me Et 2 - (oo)- -(CH2)2- (2， 3-(0Me)2-Ph) Me
463 Me Me Et 2 -（oo)- "(CH2)2- (2， 5-(OMe)2-Ph) Me
465 Me Me Et 2 -（c=o)- -(CH2)3- Ph Me
466 Me Me Et 2 -（oo) - - (CH2) 3- (4-ClPh) Me 467 Me Me Et 2 -(C=0)- (CH2) 3- (4-FPh) Me
468 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (3,4-Cl2P ) Me
469 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (3,4-F2Ph) Me
470 Me Me Et 2 — (C=0)— (CH2) 3— (2-MePh) Me
471 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (3-MePh) Me
472 Me Me Et 2 -（C=0)_(CH2) 3- (4-MePh) . Me
473 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2)3- (3, 4-Me2-Ph) Me
474 Me Me Et 2 -（C=0)— (CH2) 3 - (2,4-Me2-Ph) Me
475 1 Me Me Et 2 -（C=0)_(CH2) 3- (3, 5-Me2-Ph) Me
476 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (2, 3-Me2-Ph) Me
477 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2, 5 - Me厂 Ph) Me
478 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2 - CF3- Ph) Me
479 Me Me Et 2 '- (C=0)— (CH2)3 - (3-CF3-Ph) Me
480 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2)3- (4-CFj-Ph) Me
481 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2)3- (3,4-(0Me)2-Ph) Me
482 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2,4-(0Me)2-Ph) Me
483 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (3, 5-(OMe)2-Ph) Me
484 Me Me Et ' 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2, 3-(OMe)2-Ph) Me
485 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2, 5-(0Me)2-Ph) Me
486 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 4 - Ph Me
487 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2)4- (4-ClPh) Me
488 Me Me Et 2 -（C=0)- (CH2)4 - (4-FPh) Me
489 Me Me Ei 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (3,4-Cl2Ph) Me
490 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (3, 4-F2P ) Me
491 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2-MePh) Me
492 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (3-MePh) Me
493 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 4- (4-MePh) Me
494 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (3,4-Me2-P ) Me 495 Me Me Et 2 -（OO)- - (CH2) 4 - Me
496 Me Me Et 2 - (c=o)- - (CH2)4 - (3， 5-Mez-Ph) Me
497 Me Me Et 2 -（c=o)- - (CH2) 4 - (2， 3-Me2-Ph) Me
498 Me Me Et 2 - (oo)- -(CH2) 4- (2, 5-Me2-Ph) Me
499 Me Me Et 2 - (c=o)- - (CH2)4_ (2-CF3-Ph) Me
500 Me Me Et 2 -(c=o)- ■ (CH2) 4- (3-CFg-Ph) Me
501 Me Me Et 2 -（c=o)- - (CH2) 4- (4-CF3-Ph) Me
502 Me Me Et 2 - (c=o)-一 (CH2) 4 - (3,4-(0Me)2-Ph) Me
503 'Me Me Et 2 -(c=o)- - (CH2) 4- (2,4-(OMe)2-Ph) Me
504 Me Me Et 2 -(c=o)- - (CH2)4- (3, 5-(0Me)2-Ph) Me
505 Me Me Et 2 -(c=o)- -(CH2)4- (2, 3-(0Me)2-Ph) Me
506 Me Me Et 2 - (C=0).一 (Cn2ノ 4 - (2， 5-(OMe)2-Ph) Me
507 Me Me Me 2 - (OO). - (CH2) 2 -. Ph H
508 Me Me Me 2 -(C=0)- ― (CH2) 2 - (4-ClPh) H
509 Me Me Me 2 -(c=o).一 (C"2) 2一 (4-FPh) H
510 Me Me Me 2 -（c=o) - (CH2)2 - (3,4-Cl2Ph) H
511 Me Me Me 2 ^ -(C=0) - (CH2) 2~ (3 - C"- F - Ph) H
512 Me Me Me 2 -（OO) - (CH2)「 (3, 4-F2P ) H
513 Me Me Me 2 -（c=o) - (CH2) 2 - (2-MePh) H
514 Me Me Me 2 -（c=o) -（CH2)2- (3-MePh) H
515 Me Me Me 2 - (c=o)一 (CH2) 2 - (4-MePh) H
516 Me Me Me 2 - (c=o) "(CH2)2- (3,4-Me2-Ph) H
517 Me Me Me 2 - (c=o)一 (CH2) 2- (2,4-Me2-Ph) H
518 Me Me Me 2 -(C=0) ~(CH2)2- (3, 5-Me2-Ph) H
519 Me Me Me 2 - (c=o) -（CH2)厂 (2,3- Me2- Ph) H
516 Me Me Me 2 - (c=o) ~(CH2)2- (2， 5-Me2-Ph) H
517 Me Me Me 2 -(C=0) - (CH2)2 - (2-CF3-Ph) H
518 Me Me Me 2 -(C=0) - (CH2) 2- (3 - CF3- Ph) H JP2004/010235
37
519 Me Me Me 2 -（C=0) - (CH2) 2- (4-CF3-Ph) H
520 Me Me Me 2 - (00) - (CH2)2- (3,4- (OMe)2-P ) H
521 Me Me Me 2 -(c=o)- (CH2)2 - (2, 4-(0Me)2-Ph) H
522 Me Me Me 2 -（C=0) - (CH2) 2 - (3, 5-(OMe) 2-Ph) H
523 Me Me Me 2 _(C=0)- (CH2) 2- (2, 3-(0Me)2-Ph) H
524 Me Me Me . 2 - (C=0) - (CH2) 2- (2, 5-(OMe)2-Ph) H
525 Me Me Me 2 -（00)- (CH2ノ 3 - P H
526 Me Me Me 2 - (C=0)- (CH2) 3- (4-ClPh) H
527 'Me Me Me 2 -（00)- (CH2)3- (4-FPh) H
528 Me Me Me 2 , - (C=0) - (CH2)3 - (3,4- Cl2Ph) H
529 Me Me Me 2 - (C=0) - (CH2) 3 - (3,4-F2Ph) H
530 Me Me Me 2 -（C=0) - (CH2) 3 - (2-MePh) H
531 Me Me Me 2 -（c=o) - (CH2) 3 - (3-MePh) H
532 Me Me Me 2 -（oo)- (CHZ) 3- (4-MePh) . H
533 Me Me Me 2 -(00)- (CH2) 3- (3, 4-Me2-P ) H
534 Me Me Me 2 -(00)- (CH2)3- (2,4-Me2-Ph) H
535 Me Me Me 2 -（c=o) - (CH2) g- (3, 5-Me2-Ph) H
536 Me Me Me 2 -（c=o) - (CH2)3- (2, 3-Me2-Ph) H
537 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) 3- (2, 5-Me2-Ph) H
538 Me Me . Me 2 - (c=o)- •(CH2)3- (2-CF3-Ph) H
539 Me Me ' Me 2 - (00)- •(CH2)3- (3-CF3-Ph) H
540 Me Me Me 2 - (00) - -(CH2)3- (4-CF3-Ph) H
541 Me Me Me 2 ― -（c=o)- -(CH2)3- (3,4-(0Me)2-Ph) H
542 Me Me Me 2 - (c=o) - - (CH2) 3- (2,4- (OMe)2-Ph) H
543 Me Me Me 2 - (c=o)- "(CH2)3- (3, 5-(OMe)2-Ph) H
544 Me Me Me 2 -（c=o) - -(CH2)3- (2, 3-(0Me)2-Ph) H
545 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) 3- (2, 5-(OMe)2-Ph) H
546 Me Me Me 2 - (c=o) - "(CH2)4- Ph H 547 Me ' Me Me 2 -（C=0)- -(CH2) 4- (4-ClPh) H
548 Me ' Me Me 2 -(c=o)- -(CH2) 4- (4-FPh) H
549 Me Me Me 2 - (C=0)- - (CH2)4 - (3, 4-Cl2Ph) H
550 Me Me Me 2 -(c=o)- ― (Ch2ノ 4~ (3,4-F2Ph) H
551 Me Me Me 2 -（c=o)- "(CH2)4- (2-MePh) H
552 Me Me Me 2 -(c=o)- : (CH2) 4- (3-MePh) H
553 , Me Me Me 2 -（c=o)- "(CH2)4- (4-MePh) H
554 Me Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) 4 - (3, 4-Me2-Ph) H
555 ' Me' Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) c (2, 4-Me2-P ) H
556 Me Me Me 2 -（C=0) ~(CH2)4- (3， 5-Me2-Ph) H
557 Me Me Me 2 -（C=0) -(CH2) 4- (2, 3 - Me2- Ph) H
558 . Me Me Me 2 -（C=0) - (CIl2ノ 4- (2， 5 - Me厂 Ph) H
559 Me Me Me 2 -(C=0) -（CH2) 4 - (2-CF3-Pli) H
560 Me Me Me 2 -（c=o)一 (CH2) 4 - (3-CF3-PI1) H
561 Me Me Me 2 -（oo) ~(CH2)4- (4-CF3-PI1) H
562 Me Me Me 2 -（c=o) - ( η2) 4 (3， 4- (0Me)2 - Ph) H
563 Me Me Me 2 -（c=o) - (CH2) 4- (2, 4 -（OMe) 2 - Ph) H
564 Me Me Me 2 - (c=o) - (CH2) 4 - (3， 5- (OMe) 2- Ph) H
565 Me Me Me 2 -（c=o) ~(CH2)4- (2, 3- (OMe) 2 - Ph) H
566 Me Me Me 2 - (c=o) -（CH2)4 - (2, 5-(OMe)2- Ph) H
567 H H Me 2 - (c=o) -（CH2)2 - (2-OMePh) CI
568 H H Me 2 -（oo) -（CH2)2 - (3-OMePh) CI
569 H H Me 2 - (c=o)一 (CH2) 2 - (4-OMePh) CI
570 H H Me 2 -(C=0) -(CH2)3- (2-OMePh) CI
571 H H Me 2 -（c=o) -（CH2) 3- (3-OMePh) CI
572 H H Me 2 -(C=0) - (CH2) 3- (4-OMePh) CI
573 H H Me 2 - (oo) - (CH2) 4- (2-OMePh) CI
574 H H Me 2 -（c=o) - (CH2)4 - (3-OMePh) CI 575 H H ' Me 2 _(C=0)— (CH2) 4- (4-OMePh) CI
576 H H Me 2, -(C=0)-(CH2) 2 - (2-OMeP ) Me
577 H H Me 2 - (00)- (CH2) 2 - (3-OMePh) Me
578 H H Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-OMePh) Me
579 H H Me 2 -(C=0)- (CH2)3 - (2-OMePh) Me
580 H H Me 2 -（C=0)- (CH2)3 - (3-OMePh) - Me
581 H H Me 2 -.(00) -（CH2) 3- (4-OMePh) Me
582 H H Me 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (2-OMePh) Me
583 Ή H Me 2 - (C=0)- (CH2) 4_ (3-OMePh) Me
584 H H Me 2 -（C=0)-(CH2)4 - (4-OMePh) Me
585 Me Me Me 2 — (O0)_(CH2)2 - (2-OMePh) CI
586 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3-OMePh) CI
587 Me Me Me 2 - (C=0)- (CH2)2 - (4-OMePh) CI
588 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (2-OMePh) CI
589 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (3-OMePh) CI
590 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (4-OMePh) CI
591 Me Me Me 2 -（C=0)- (CH2)4 - (2-OMePh) CI
592 Me Me Me 2 -（C=0)— (CH2)4 - (3-OMePh) CI
593 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (4-OMePh) CI
594 Me Me Me 2 -（C=0)-(CH2) 2 - (2-OMePh) Me
595 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3-OMePh) Me
596 Me Me Me 2 -（C=0)- (CH2) 2 - (4-OMePh) Me
597 Me Me Me 2 -（C=0)-(CH2) 3- (2-OMePh) Me
598 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (3-OMePh) Me
599 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (4-OMePh) Me
600 Me Me Me 2 ~(C=0)-(CH2)4- (2-OMePh) Me
601 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3-OMePh) Me
602 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (4-OMePh) Me 603 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- :2-0MePh) CI
604 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- 〔3- OMePh) CI
605 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)z- [4-OMePh) CI
606 H H Et 2 -（00)- (CH2) 3- (2-OMePh) CI
607 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)3- (3-OMePh) CI
608 H H Et 2 - (C=0)- (CH2) 3- (4-OMePh) CI
609 H H Et 2 -(C-0)-(CH2)4- (2-OMePh) CI
610 H H Et 2 - (C=0) -（CH2) 4- (3-OMePh) CI
611 Ή H Et 2 -（C=0)- (CH2)4- (4-OMePh) ci
612 H H Et 2 -（C=0)- (CH2)2 - (2-OMePh) Me
613 H H Et 2 - (C=0)- (CH2)2 - (3-OMePh) Me
614 H H Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-OMePh) Me
615 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2-OMePh) Me
616 H H Et 2 -（00)- (CH2) 3- (3-OMePh) Me
617 H H Et 2 -（C=0)- (CH2) 3 - (4-OMePh) Me
618 H H Et 2 -（C=0)- (CH2)4 - (2-OMePh) Me
619 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (3-OMePh) Me
620 H H Et 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (4-OMePh) Me
621 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (2-OMePh) CI
622 Me Me Et 2 一（C=0)- (CH2) 2 - (3-OMePh) CI
623 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-OMePh) CI
624 Me Me Et 2 - (C=0)-(CH2) 3 - (2-OMePh) CI
625 Me Me Et 2 . -(C=0)-(CH2) 3- (3-OMePh) CI
626 Me Me Et 2 一（C=0)- (CH2) 3- (4-OMePh) CI
627 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2)4- (2-OMePh) CI
628 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (3-OMePh) CI
629 Me Me Et 2 一（00)— (CH2) 4 - (4-OMePh) CI
630 Me Me Et 2 -（C=0)- (CH2)2- (2-OMePh) Me 631 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3-OMePh) Me
632 Me Me Et 2 -（O0)_(CH2) 2 - (4-OMePh) Me
633 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2-OMePh) Me
634 Me Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (3-OMePh) Me
635 Me Me Et 2 - (C=0) - (CH2) 3- (4-OMePh) Me
636 Me Me Et 2 -(C=0) (CH2) 4 - (2-OMePh) Me
637 Me Me Et 2 -（C=0)- (CH2) 4 - (3-OMePh) Me
638 Me Me Et 2 - (C=0)― (CH2) 4 - (4-OMePh) Me
639 ' Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2-OMePh) H
640 ,Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3-OMePh) H
641 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (4-OMePh) H
642 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2-OMePh) H
643 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (3-OMePh) H
644 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (4-OMePh) H
645 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4一 (2-OMePh) H
646 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (3-OMePh) H
647 Me Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (4-OMePh) H
648 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - Ph CI
649 H Me Me 2 ,-(C=0)-(CH2)2- (4-ClPh) CI
650 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (4-FPh) CI
651 H Me Me 2 -（00)- (CH2)2 - (3,4— Cl2Ph) CI
652 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3,4-F2Ph) CI
653 H Me Me 2 — (00)— (CH2) 2- (2-MePh) CI
654 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3-MeP ) CI
655 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-MePh) CI
656 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)r (3,4-Me2-Ph) CI
657 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- •(2,4-Me2-Ph) CI
658 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3， 5-Me2-Ph) CI 659 H Me Me 2 - (c=o)- -(CH2)2-〔2， 3-Me2-Ph) CI
660 H Me Me 2 -(c=o)- - (CH2)2 - 〔2, 5-Me2-Ph) CI
661 H Me Me 2 -（c=o)- - (CH2) 2 - (2-CF3-Ph) - CI
662 H Me Me 2 -(c=o)- "(CH2)2- (3-CF3-Ph) CI
663 H Me Me 2 -(c=o)- - (CH2) 2 - (4-CF3-Ph) CI
664 H Me Me 2 - (oo)- -. (CH2)2 (3,4-(0Me)2-Ph) CI
665 H Me Me 2 - (c=o)-一 (CH2) 2 - (2, 4- (OMe) 2-P ) CI
666 H Me Me 2 -（OO). - (CH2)2 - (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
667 ,H Me Me 2 -（c=o)一 (し U2) 2 - (2, 3-(0Me)2-Ph) ci
668 Me Me 2 -（oo) - (CH2)厂 (2, 5-(OMe)2-Ph) CI
669 H Me Me 2 -（00) -(CH2) 3-Ph CI
670 H Me Me 2 - (c=o) - (CH2)3- (4-ClPh) , CI
671 H Me Me 2 -（OO) -(CH2)3- (4-FPh) CI
672 H Me Me 2 _(c=o) -(CH2)3- (3, 4-Cl2Ph) CI
673 H Me Me 2 -(C=0)一 (CH2) 3 - (3,4-F2Ph) CI
674 H Me Me 2 -（c=o) -（CH2)3 - (2-MePh) CI
675 H Me Me 2 -（c=o)一 (CH2) 3- (3-MePh) CI
676 H Me Me 2 -（c=o) -（CH2)3 - (4-MePh) CI
677 H Me Me 2 -（oo) - (CH2) 3 - (3,4-Me2-P ) CI
678 H Me Me 2 - (c=o) - (CH2)3- (2, 4-Me2-Ph) CI
679 H Me Me 2 -(C=0) - (CH2) 3- (3, 5-Me2-Ph) CI
680 H Me Me 2 -（oo) - (CH2) 3- (2, 3-Mez-P ) CI
681 H Me Me 2 - (c=o) - (CH2)3 - (2, 5-Me2-Ph) CI
682 H Me Me 2 - (c=o) - (CH2) 3- (2-CF3-Ph) CI
683 H Me Me 2 -(C=0) - (CH2) 3- (3-CF3-Ph) CI
684 H Me Me 2 -(C=0) - (CH2)3 - (4-CF3-Ph) CI
685 H Me Me 2 -(C=0) "(CH2)3- (3,4- (OMe)厂 Ph) CI
686 H Me Me 2 -（c=o) - (CH2)3 - (2,4-(0Me)2-Ph) CI 10235
43
687 H Me Me 2 -（c=o) -(CH2)3- (3, 5-(OMe)2-Ph) ' CI
688 H Me . e . 2 -(C=0) - (CH2)3 - (2, 3-(0Me)2-Ph) CI
689 H Me Me 2 - (C=0) - (CH2) 3- (2, 5-(OMe)2-Ph) CI
690 H Me Me 2 -（C=0) - (CH2)4 - Ph CI
691 H Me Me 2 - (C=0) - (CH2) 4 - (4-ClPh) CI
692 H Me Me 2 - (c=o) - (CH2) 4 - (4-FPh) CI
693 H Me Me 2 -(C=0) -（CH2) 4 - (3， 4-Cl2Ph) CI:
694 H Me Me 2 -（c=o) -(CH2)4- (3,4-F2Ph) CI
695 ' H Me Me 2 -（c=o) -（CH2) 4- (2-MePh) CI
696 H Me Me 2 -（c=o) - (CH2)4 - (3-MePh) CI
697 H Me Me 2 -(C=0) - (CH2) Γ (4-MePh) CI
698 H Me Me 2 -(C=0) - (Cn2y 4— (3, 4-Me2-Ph) CI
699 H Me Me 2 - (c=o) - (CH2) 4 - (2,4-Me2-Ph) CI
700 H Me Me 2 _(c=o) -（CH2) 4- (3, 5 - Me厂 Ph) CI
701 H Me Me 2 -（c=o) -（CH2) 4- (2, 3-Me2-Ph) CI
702 H Me Me 2 -(C=0) -(CH2)4- (2, 5- Me厂 Ph) CI
703 H Me Me 2 - (c=o) -(CH2)4- (2-CF3-Ph) CI
704 H Me Me 2 - (c=o) - (CH2)4- (3-CF3-PI1) CI
705 H Me Me 2 -(C=0) - (CH2)4- (4-CF3-PI1) CI
706 H Me Me 2 - (c=o) -（CH2)4 - (3,4-(0Me)z-Ph) CI
707 H Me Me 2 ■ -（c=o) -（CH2)4 - (2, 4- (OMe)2-Ph) CI
708 H Me Me 2 -（c=o) -(CH2)4- (3, 5 -（OMe)厂 Ph) CI
709 H Me Me 2 -（c=o) - (CH2) (2, 3-(OMe)2-Ph) CI
710 H Me Me 2 -(C=0) - (CH2) 4- (2, 5-(0Me)2-Ph) CI
711 H Me •Me 2 - (c=o) -（CH2)2- Ph Me
712 H Me Me 2 - (c=o) -（CH2)r •(4-ClPh) Me
713 H Me Me 2 -（c=o) - (CH2)2- •(4-FPh) Me
714 H Me Me 2 -(C=0) - (CH2) 2 - (3,4-Cl2Ph) Me 715 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3， 4-F2Ph) Me
716 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (2-MePh) Me"
717 H Me Me 2 -(C=0)-(CH,)2- (3-MePh) Me
718 H Me Me 2 - (C=0)-(CH2) 2 - (4-MePh) Me
719 H Me Me 2 -（00)- (CH2) 2 - (3， 4-Me2-Ph) Me
720 H Me Me 2 -（00)- (CH2) 2 - (2， 4-Me2-Ph) Me
721 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (3, 5 - Me2- Ph) Me
722 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (2, 3-Me2-Ph) Me
723 'H Me Me 2 - (C=0)_(CH2) 2 - (2, 5-Me2-Ph) Me
724 Me Me 2 -(C=0) -(CH2) 2 - (2-CF3-Ph) Me
725 H Me Me 2 -（C=0) (CH2)厂 (3-CF3-Ph) Me
726 H Me Me 2 -（C=0)- (CH2)2 - (4-CF3-Ph) Me
727 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3， 4-(0Me)2-Ph) Me
728 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2, 4-(0Me)2-Ph) Me
729 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3, 5-(OMe)2-Ph) Me
730 H Me Me 2 -（C=0)- (CH2)2 - (2, 3-(OMe)2-Ph) Me
731 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 2- (2, 5-(OMe)2-Ph) Me
732 H Me Me 2 -（00)- (CH2) 3- Ph Me
733 H Me . Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (4-ClPh) Me
734 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (4-FPh) Me
735 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (3, 4-Cl2Ph) Me
736 H Me Me 2 一（C=0)— (CH2)3 - (3,4-F2P ) Me
737 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2-MePh), Me
738 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (3-MePh) Me
739 H Me Me 2 -（00)- (CH2)3 - (4-MePh) Me
740 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (3， 4-Me2-Ph) Me
741 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (2, 4- Me厂 Ph) Me
742 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (3, 5- Me厂 Ph) Me 743 H Me Me 2 -（C=0) - (CH2) 3- 2, 3-Me2-Ph) Me
744 H Me Me 2 - (C=0)- (CH2) 3- 〔2, 5-Me2-Ph) Me
745 H Me Me 2 -（C=0) - (CH2) 3- (2-CF3-Ph) Me
746 , H Me Me 2 -(c=o)- (CH2) 3- (3-CF3-Ph) Me
747 H Me Me 2 -（00) - (CH2) 3- (4-CF3-Ph) Me
748 H Me Me 2 _(C=0)- (CH2) 3- (3,4- (0Me)2-P ) Me
749 H Me Me 2 -(C-0)- (CH2) 3- (2, 4- (OMe) 2-P ) Me
750 H Me Me 2 - (C=0)- (CH2) 3- (3， 5-(0Me) Ph) Me
751 4H Me Me 2 - (C=0) - (CH2) 3- (2, 3-(OMe)2-Ph) Me
752 H Me Me 2 - (C=0) - (CH2) 3- (2， 5-(OMe)2-Ph) Me
753 H Me Me 2 - (C=0) - (CH2) 4-Ph Me
754 H Me Me 2 - (C=0) - (CH2)4- (4-ClPh) Me
755 H Me Me 2 -(C=0)- ■(CH2) 4 - (4-FPh) Me
756 H Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 4— (3,4-Cl2Ph) , , Me
757 H Me Me 2 - (c=o)- "(CH2>4- (3,4-F2P ) Me
758 H Me Me 2 -（oo)- -(CH2)4- (2-MePh) Me
759 H Me Me 2 -(c=o)- " (CH2) 4 - (3-MePh) Me
760 H Me Me 2 -（c=o)- - (CH2) 4- (4-MePh) Me
761 H Me Me 2 -(c=o)- -(CH2) 4 - (3， 4-Me2-P ) Me
762 H Me Me 2 -（c=o)- -(CH2)4- (2, 4-Me2-Ph) Me
763 H Me Me 2 -（c=o)- - (CH2) 4 - (3， 5-Me2-Ph) Me
764 H Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 4- (2, 3-Me2-P ) Me
765 H Me Me 2 -(C=0)- -(CH2)4- (2， 5-Me2-Ph) Me
766 H Me Me 2 -(C=0)- - (CH2) 4 - (2 - CF3 - Ph) Me
767 H Me Me 2 -(C=0)- -(CHZ)4- (3-CF3-Ph) Me
768 H Me Me 2 -（c=o)- - (CH2) 4 - (4 - CF3- Ph) Me
769 H Me Me 2 -(C=0)- -(CH2)4- (3,4- (OMe) 2- Ph) Me
770 H Me Me 2 - (c=o)- - (CH2)4 - (2,4- (OMe)2-Ph) Me 771 H Me Me 2 -（C=0)- (CH2) 4- (3, 5-(OMe)2- -Ph) Me
772 H Me Me 2 一（00)— (CH2) 4 - (2, 3-(0Me)2- -Ph) Me
773 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (2, 5-(O e)2- -Ph) Me
774 H Me Me 2 -（C=0)- (CH2) 2 - (2-OMeP ) CI
775 H Me Me 2 一（C=0)— (CH2)2 - (3-OMePh) CI
776 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-OMePh) CI
777 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (2-OMePh) CI
778 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)3- (3-OMePh) CI
779 Ή Me Me 2 一（C=0)- (CH2) 3 - (4-OMePh) ci
780 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (2-OMePh) CI
781 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4 - (3-OMePh) CI
782 H Me ■ Me 2 -（C=0)- (CH2)4 - (4-OMePh) CI
783 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)2- (2-OMePh) Me
784 H Me ' Me 2 - (C=0)- (CH2)2- (3-OMePh) Me
785 H Me Me 2 - (C=0)-(CH2) 2 - (4-OMePh) Me
786 H Me Me 2 -（C=0)-(CH2) 3- (2-OMePh) Me
787 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (3-OMePh) Me
788 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 3- (4-OMePh) Me
789 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (2-OMePh) Me
790 H, Me Me 2 -(C=0)-(CH2) 4- (3-OMePh) Me
791 H Me Me 2 -(C=0)-(CH2)4- (4-OMePh) Me
792 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2- P CI
793 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4-ClPh) CI
794 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (4-FPh) CI
795 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3, 4-Cl2Ph) CI
796 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (3,4-F2Ph) CI
797 H Me Et 2 -（O0)-(CH2) 2 - (2-MePh) CI
798 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (3-MePh) CI 799 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2- (4-MePh) CI
800 H Me Et 2 . -(C=0)-(CH2)2- (3， 4-Me2-Ph) CI
801 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2- (2,4-Me2-Ph) CI
802 H Me Et 2 一（C=0)_(CH2) 2 - (3, 5-Me2-Ph) CI
803 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2, 3-Me2-Ph) CI
804 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)2- CI
805 H Me Et 2 一（C=0)-(CH2)厂 (2 - CF3- Ph) CI
806 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)2- CI
807 , H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)2- (4 - CF3 - Ph) CI
！
808 H Me Et 2 — (C=0)_(CH2) 2 - (3,4- (0Me)2-Ph) CI
809 H Me Et 2 - (C=0)_(CH2) 2 - (2,4-(0Me)2-Ph) CI
810 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2- (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
1
811 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 2 - (2, 3- 1(OMe)2-Ph) CI
812 H Me Et 2 -(C=0)— (CH2)2— (2， 5- (OM 1e) 2-Ph) CI
813 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- Ph 、 ' CI
814 H Me Et 2 - (C=0)- (CH2) 3- (4-ClPh) CI
815 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (4-FPh) CI
816 H Me Et 2 -（00)- (CH2) 3- (3,4-Cl2Ph) CI
817 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)3- (3, 4-F2Ph) CI
818 H Me Et 2 -（C=0)- (CH2)3 - (2-MePh) CI
819 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)3- (3-MeP ) ' CI
820 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3— (4-MePh) CI
821 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (3, 4-Me2-Ph) CI
822 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2， 4-Me2-Ph) CI
823 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3 - (3, 5-Me2-Ph) CI
824 H Me Et 2 -（00)- (CH2) 3 - CI
825 H Me Et 2 -(C=0)-(CH2)3- CI
826 H' Me Et 2 -(C=0)-(CH2) 3- (2- CF3- Ph) CI 827 H Me Et 2 ~(C=0) -(CH2)3- CI
828 H Me Et 2 0) -(CH2)3- (4-CF3-Ph) CI
829 H Me Et 2 - (c=o) -（CH2)3 - (3,4-(0Me)2-Ph) CI
330 H Me Et 2 ~(C=0) - (CH2)3 - (2,4-(0Me)2-Ph) CI
831 H Me Et ' 2 -（C=0) - (CH2) 3 - (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
832 H Me Et 2 -(C=0) ： (CH2)3 - (2, 3-(OMe)2-Ph) CI
833 H Me Et 2 ~(C=0) - (CH2)3 - (2, 5-(OMe)2-Ph) CI
834 H Me Et 2 ■' -（C=0) -(CH2)4-Ph CI
835 1 H Me Et 2 - (C=0) -（CH2)4 - (4-ClP ) CI
836 ,H Me Et 2 -(c=o) -（CH2) 4 - (4-FPh) CI
837 H Me Et 2 -(c=o) - (CH2) 4- (3, 4-Cl2Ph) CI
838 H Me Et 2 - (C=0) - (CH2) 4 - (3, 4-F2Ph) CI
839 H Me Et 2 -(C=0) -(CH2) 4- (2-MePh) CI
840 H Me Et 2 -（C=0) "(CH2)4- (3-MePh) CI
841 H Me Et 2 -（c=o) -（CH2)4 - (4-MePh) CI
842 H Me Et 2 -(c=o) - (CH2) 4- (3, 4-Me2-Ph) CI
843 H Me Et 2 -（c=o) - (し ) (2, 4-Me2-Ph) CI
844 H Me Et 2 - (c=o) - (CH2) 4 - (3, 5-Me2-Ph) CI
845 H Me ' Et. 2 -(C=0) -（CH2) 4 - (2, 3-Me2-Ph) CI
846 H Me Et 2 -(C=0) - (CH2) 4- (2， 5-Me2-Ph) CI
847 H Me Ei 2 -(c=o) "(CH2)4- (2-CF3-Ph) CI
848 H Me Et 2 -(C=0) -(CH2)4 - (3-CF3-Ph) CI
849 H Me Et 2 - (oo) - (CH2) 4- (4-CF3-Ph) CI
850 H Me Et 2 - (c=o) - (CH2)4 - (3, 4- (0Me)2-Ph) CI
851 H Me Et 2 -(C=0) -（CH2) 4 - (2, 4- (0Me)2-P ) CI
852 H Me Et 2 - (c=o) - (CH2)4- (3, 5-(OMe)2-Ph) CI
853 H Me Et 2 - (c=o) - (CH2) 4- (2, 3-(OMe)2-Ph) CI
854 H Me Et 2 - (oo) - (CH2) 4 - (2, 5-(OMe)2-Ph) CI 855 H Me Et , 2 - (c=o)- - (CH2)2 - Ph Me
856 H Me Et 2 -(c=o)- - (CH2)2 - (4-ClPh) Me
857 H Me Et 2 - (c=o)- - (CH2)2- (4-FPh) Me
858 H Me Et 2 - (c=o)- - (CH2) 2- (3,4-Cl2P ) Me
859 H Me Et 2 -（oo)- "(CH2)2- (3,4-FzPh) Me
860 H Me Et 2 -（C=0). -（CH2)2- (2-MePh) Me
861 H Me Et 2 -（00) - (CH2)厂 (3-MePh) Me
862 H Me Et 2 - (C=0) - (CH2) 2 - (4-MePh) Me
863 Ή Me Et 2 - (00) - (CH2) 2 - (3, 4-Me2-Ph) Me"
864 H Me Et 2 - (c=o) -(CH2)2- (2, 4-Me2-Ph) Me
865 H Me Et 2 -(C=0) - (CH2)2 - (3, 5-Me2-Ph) Me
866 H Me Et 2 -(C=0) - (CH2)2 - (2, 3-Me2-Ph) Me
867 H Me Et 2 -（oo) - (CH2) 2- (2, 5- Me厂 Ph) Me
868 H Me Et 2 -（c=o) -(CH2) 2 - (2-CF3-Ph) Me
869 H Me Et 2 -（c=o) - (CH2) 2 - (3-CF3-P ) Me
870 H Me Et 2 _(c=o) - (CH2) 2- (4-CF3-Ph) Me
871 H Me Et 2 -（c=o) -(CH2)2- (3,4- (OMe)2-Ph) Me
872 H Me Et 2 - (c=o) "(CH2)2- (2, 4- (OMe)2-Ph) Me
873 H Me Et 2 - (c=o) ~(CH2)2- (3, 5-(0Me) 2 - Ph) Me
874 H Me Et 2 - (.00) "(CH2)2- (2， 3-'(OMe)2-Ph) Me
875 H Me Et 2 - (c=o) -(CH2)2- (2, 5-(OMe)2-Ph) Me
876 H Me Et 2 -（c=o) - (CH2)3- Ph Me
877 H Me Et 2 -（c=o) -(CH2)3- (4-ClPh) Me
878 H Me Et 2 -（c=o) - (CH2)3- (4-FPh) Me
879 H Me Et 2 -(C=0) - (CH2)3 - (3，4- Cl2Ph) Me
880 H Me Et 2 - (c=o) - (CH2)3 - (3,4-FzPh) Me
881 H Me Et 2 - (c=o) -(CH2)3- (2-MePh) Me
882 H Me Et 2 -（c=o) - (CH2)3 - (3-MePh) Me 883 H Me Et 2 -（C=0) - (CH2) 3- (4-MePh) Me
884 H Me Et 2 -（C=0)_ (CH2) 3- (3, 4-Me2-Ph) Me
885 H Me Et 2 - (OO)- (CH2) 3- (2, 4-Me2-Ph) Me
886 H Me Et 2 -（C=0) - (CH2)3- (3, 5 - Me2- Ph) Me
887 H Me Et 2 -（C=0)- (CH2)3- (2, 3-Me2-Ph) Me
888 H Me Et 2 -(C=0)- (CH2) 3- (2, 5-Me2-Ph) Me
889 H Me Et 2 -（C=0)_ (CH2) 3- (2-CF3-Ph) Me
890 H Me Et 2 -(C=0)- (CH2) 3- (3-CF3-Ph) Me
891 'H Me Et 2 . - (OO) - (CH2)3 - (4-CF3-Ph) Me
892 H Me Et 2 -（C=0) - (CH2) 3- (3, 4-(0Me)2-Ph) Me
893 H Me Et 2 -（C=0) - (CH2) 3- (2, 4- (0Me) 2-Ph) Me
894 H Me Et 2 -(C=0)- (CH2) 3- (3, 5-(OMe)2-Ph) Me
895 H Me Et 2 -(c=o)- (CH2)3- (2, 3-(OMe)2-P ) Me
896 H Me ' Et 2 -（OO)- (CH2) 3 - (2, 5-(OMe)2-Ph) Me
897 H Me Et 2 -（c=o) - (CH2) 4 - Ph Me
898 H Me Ei 2 , -（c=o)- (CH2)4 - (4-ClPh) Me
899 H Me Et 2 -（OO)- (Cxi2ノ 4 - (4-FPh) Me
900 H Me Et 2 -（oo)- (CHZ) 4 - (3,4-Cl2Ph) Me
901 H Me Et 2 -（c=o)- (CH2) 4- (3, 4-F2Ph) Me
902 H Me Et 2 -(C=0)- (CH2) 4- (2-MePh) Me
903 H Me Et 2 -（c=o) - (CH2)4- (3-MePh) Me
904 H Me Et 2 -（c=o)- (CH2) 4 - (4-MePh) Me
905 H Me Et 2 -（c=o)- (CH2)4- (3, 4-Me2-Ph) Me
906 H Me Et 2 -(C=0)- "(CH2)4- (2,4-MerPh) Me
907 H Me Et 2 -(00)- -(CH2)4- (3, 5-Me2-Ph) Me
908 H Me Et 2 -（c=o)- - (CH2) 4 - (2, 3-Me2-Ph) Me
909 H Me Et 2 - (OO)- - (CH2) 4 - (2, 5- e2-Ph) Me
910 H Me Et , 2 -（c=o)- - (CH2) 4- (2-CF3-Ph) Me s s s s s ^ ¾ ))(丫ー¾3。03"-- τΗ
Figure imgf000053_0001
i o o ^— oo o^ i i ~ c^a co 寸 t oo σ¾ c > i ~~ i i 寸 - 上記表 1 [式 （ I a) 及び （ I b) ]において、 本発明の化合物 （ I ) と して好適には、 例示化合物番号 22、 2 9、 3 0、 3 8、 43、 5 0、 5 1、 8 5、 9 2、 9 3、 1 0 1、 1 0 6、 1 1 3、 1 14、 148、 1 5 5、 1 56、 1 6 9、 1 7 6、 1 7 7、 2 1 1、 2 1 8、 2 1 9、 2 3 2、 2 39、 240、 2 74、 2 8 1、 28 2、 2 9 0、 2 9 5、 30 2、 3 0 3、 33 6、 344、 345、 3 5 3、 3 5 8、 3 6 5、 36 6、 40 1、 408、 40 9、 422、 42 9、 43 0、 46 5、 47 2、 47 3、
48 6、 49 3、 494、 5 2 5、 5 3 2、 5 3 3、 546、 5 5 3、 5
54 v '6 6 9 , 6 7 6、 6 7 7、 6 9 0、 6 9 7、 6 98、 73 2、 7 3 9、 740、 7 5 3、 7 6 0、 7 6 1、 8 1 3、 8 2 0、 82 1、 8 2 9、 8 34、 84 1、 842、 8 7 6、 88 3、 8 84、 8 9 7、 9 04、 9 0 5及び 9 3 6の化合物であり、 更に好適には、 例示化合物番号 2 2、 2 9、 3 0、 3 8、 43、 8 5、 9 2、 93、 1 0 1、 1 0 6、 148、 1 5 5、 1 5 6、 1 6 9, 2 1 1、 2 74、 2 8 1、 2 8 2、 2 9 0、 2 9 5、 3 3 6、 344、 345、 3 5.3、 3 5 8、 40 1、 408、 40 9、 42 2、 46 5、 47 2、 47 3、 486、 5 2 5、 5 3 2、 5 3 3、 546、 6 6 9、 6 7 6, 6 7 7、 6 9 0、 7 3 2、 7 3 9、 740、 7 5 3、 8 1 3、 82 0、 8 2 1、 8 2 9、 8 34、 8 7 6、 8 8 3、 8 84、 8 9 7及び 9 3 6の化合物であ り、 より更に好適には、 例示化合物番号 2 9、 3 0、 3 8、 43、 9 2、 9 3、 1 0 1、 1 06、 2 8 1、 28 2、 2 9 0、 2 9 5、 344、 345、 3 5 3、 3 5 8、 546及び 9 3 6の化合物である。 具体的には、
2 _アミノー 4— { 3—クロロー 5— [4— （4一メチルフエニル） ブ タノィル] チォフェン一 2—ィル } — 2—メチルブタン— 1一オール （例 示化合物表 1 a - 2 9)、
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 5— [ 4 - (3， 4ージメチルフエ二 ル） ブタノィル] チォフェン一 2ーィル } 一 2一メチルブタン一 1—ォ一 ル （例示化合物表 1 a— 3 0)、
• 2—アミノー 4一 { 3—クロ口— 5— [4— (3 , 4—ジメトキシフエ ニル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2一メチルブタン— 1—ォ ール （例示化合物表 1 a— 3 8)、 '
• 2— ミノー 4一 [ 3—クロロー 5— （5一フエ二ルペンタノィル) チ ォフェン— 2—ィル] 一 2—メチルブタン— 1一才一ル (例示化合物表 1 a— 4 3 )、
- 2—ァミノ— 2—メチル— 4— { 3—メチルー 5— [4一 （4—メチル フエニル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン— 1一オール （例 示化合物表 1 a— 9 2)、
' 2—ァミノ— 2ーメチルー 4 - { 3—メチルー 5― [4— (3, 4—ジ メチルフエニル) ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン— 1一才一 ル (例示化合物表 1 a _ 9 3)、
。 2—ァミノ— 4— { 5一 [ 4一 (3， 4ージメトキシフエニル) ブタノ ィル] 一 3ーメチルチオフェン一 2—ィル } 一 2一メチルブタン一 1—ォ ール （例示化合物表 1 a— 1 0 1)、
• 2—アミノー 2—メチルー 4— [3—メチル— 5— （5—フエ二ルペン タノィル） チォフェン— 2—ィル〗 ブタン— 1—オール （例示化合物表 1 a— 1 0 6 )、
• 2—ァミノ— 4— { 3—クロロー 5— [4— (4一メチルフエニル) ブ タノィル] チォフェン一 2—ィル } — 2—ェチルブタン— 1—ォ一ル （例 示化合物表 1 a— 2 8 1)、
• 2—アミノー 4— { 3—グロロー 5— [4一 （3， 4ージメチルフエ二 ル） ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—ェチルブタン一 1ーォ一 ル （例示化合物表 1 a— 28 2)、
• 2—ァミノ— 4— { 3—クロ口一 5— [4一 （3, 4—ジメトキシフエ ニル） ブタノィル] チォフェン— 2—ィル } — 2—ェチルブタン— 1—ォ ール （例示化合物表 1 a— 2 9 0)、
• 2—ァミノ— 4— [3—クロロー 5— ( 5一フエ二ルペンタノィル） チ ォフェン— 2—ィル] 一 2一ェチルブタン一 1一オール (例示化合物表 1 a— 2 9 5 )、
■ 2—ァミノ— 2—ェチルー 4— { 3ーメチルー 5— [4 - ('4一メチル フヱ二'ル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン一 1—オール （例 示化合物表 1 a - 344)、
• 2—アミノー 2—ェチルー 4一 { 3ーメチルー 5— [4 - (3, 4—ジ メチルフエニル） ブタノィル] チォフェン— 2—ィル } ブタン一 1ーォー ル (例示化合物表 1 a— 345 )、
' 2 -アミノー 2ーェチルー 4― { 5 - [4 - (3, 4—ジメトキシフエ ニル) ブ夕ノィル] 一 3—メチルチオフェン— 2—ィル } ブタン一 1一才 —ル (例示化合物表 1 a— 3 5 3 )、
。 2—ァミノ— 2—ェチルー 4一 [ 3ーメチルー 5— (5—フエ二ルペン タノィル） チォフェン一 2—ィル] ブタン一 1—オール (例示化合物表 1 a— 3 58 )、
• 2— (N, N—ジメチルァミノ） 一 2ーメチル— 4― [5— （5—フエ 二ルペンタノィル） チォフェン一 2—ィル] ブタン一 1一オール （例示化 合物表 1 a— 546)、
• 2— (N—メチルァミノ） ー 2—メチル一 4— [5— （5—フエニルぺ ンタノィル） チォフェン一 2—ィル] ブタン一 1一オール (例示化合物表 1 a— 93 6)、
• 2—ァミノ一 4 _ { 3—クロ口— 1—メチルー 5— [4— (4一メチル フエニル） ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2一メチルブタン一 1一 オール （例示化合物番号 1 b— 2 9 )、 • 2—アミノー 4— { 3—クロ口— 1一メチル— 5— [4一 (3 , 4ージ メチルフエニル） ブ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2—メチルブタン 一 1一オール （例示化合物番号 1 b— 3 0)、
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 1ーメチルー 5— [4— （3， 4—ジ メトキシフエニル） ブタノィル] ピロール— 2—ィル } 一 2ーメチルブ夕 ン— 1一,オール （例示化合物番号 1 b— 3 8)、
2—アミノー 4— [3—クロ口— 1—メチルー 5— (5—フエニルぺン タノィル） ピロ一ルー 2—ィル] — 2 _メチルブタン— 1—オール （例示 化合物1番号 1 b— 43)、
• 2—ァミノ一 2—メチル一 4 - {1， 3一ジメチルー 5— [4 - (4一 メチルフエニル) ブタノィル] ピロール— 2—ィル } ブタン一 1—オール
(例示化合物番号 1 b— 9 2)、 '
• 2—ァミノ一 2—メチル— 4— { 1 , 3—ジメチルー 5— [ 4— (3， 4ージメチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン— 1一 オール （例示化合物番号 1 b— 9 3)、
• 2—アミノー 2—メチル一 4一 { 5一 [4 - ( 3 , 4ージメトキシフエ ニル） ブ夕ノィル] — 1 , 3—ジメチルビロール— 2 _ィル } ブタン— 1 一オール （例示化合物番号 1 b - 1 0 1)、
• 2 _アミノー 2—メチルー 4一 [ 1， 3一ジメチルー 5— ( 5一フエ二 ルペンタノィル） ピロール— 2一ィル] ブタン一 1—オール (例示化合物 番号 1 b— 1 0 6 )、
• 2—アミノー 4— { 3—クロロー 1—メチルー 5― [4 - (4一メチル フエニル) ブ夕ノィル] ピロール— 2—ィル } 一 2—ェチルブタン— 1一 オール （例示化合物番号 1 b— 2 8 1 )、
• 2—アミノー 4一 { 3—クロ口一 1一メチル一 5— [4— （3, 4—ジ メチルフエニル） ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2—ェチルブタン — 1一オール （例示化合物番号 l b— 2 8 2)、
• 2—アミノー 4— { 3—クロロー 1ーメチルー 5— [4— (3， 4—ジ メトキシフエ二ル) ブ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2ーェチルブ夕 ンー 1—オール （例示化合物番号 1 b— 2 9 0 )
• 2—アミノー 4一 [3—クロ口一 1ーメチルー 5 - ( 5一フエ二ルペン タノィル） ピロ一ルー 2—ィル] — 2—ェチルブタン— 1—オール (例示 化合物番号 1 b— 2 9 5)、
• 2—ァミノ一 2—ェチル一 4— {1， 3一ジメチルー 5 - [4— (4 - メチルフエニル） ブタノィル] ピロール— 2—ィル } ブタン一 1—オール (例示化合物番号 l b— 344)、 .
• 2— 'アミノー 2—ェチルー 4― { 1 , 3—ジメチルー 5 - [ 4一 (3， 4一ジメチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ル— 2 -ィル } ブタン一 1一 オール (例示化合物番号 1 b _ 34 5)、
• · 2—アミノー 2—ェチル一 4— { 5 - [4一 （3, 4—ジメトキシフエ ニル） ブ夕ノィル] ― 1， 3—ジメチルピロール— 2—ィル } ブタン一 1 一オール （例示化合物番号 1 b - 3 5 3 )、 .
• 2—ァミノ— 2—ェチルー 4一 [ 1 , 3一ジメチルー 5— ( 5一フエ二 ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ブタン一 1一オール (例示化合物 番号 1 b— 3 5 8)、
• 2― (N, N—ジメチルアミノ） 一 2ーメチルー 4一 [1—メチルー 5 一 （ 5—フエ二ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ブタン一 1ーォー ル （例示化合物番号 1 b— 54'6 ) 及び
• 2一 (N—メチルアミノ） 一 2—メチルー 4一 [1—メチル— 5— ( 5 一フエ二ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ブタン— 1一オール （例 示化合物番号 1 b— 9 3 6 )
である。
[発明の実施の形態]
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 以下に記載する 方法に従っ て製造する こ とができる。 A法は、 一般式 （ I ) を有する化合物において、 Yが— CO— CH2 を有する基である化合物を製造する方法である。
A法
Figure imgf000059_0001
(IV)
(V)
Figure imgf000059_0002
(I) 上記式中、 R3、 R4、 R5、 X、 Z及び nは、 前記したものと同意義を 示し、 R6は、 水素原子又は水酸基の保護基を示し、 R7は、 臭素原子又は ヨウ素原子を示し、 R11及び R12は、 同一又は異なって、 水素原子、 低 級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。
R11及び R12の定義における 「ァミノ基の保護基」 の 「保護基」 は、 有機合成化学の分野で使用されるァミノ基の保護基であれば特に限定は されないが、 例えば、 低級アルコキシカルポニル基であり、 好適には、 t -ブトキシカルポニル基である。
R6の定義における 「ヒドロキシ基の保護基」 の 「保護基」 は、 有機合 成化学の分野で使用される t:ドロキシ基の保護基であれば特に限定はさ れないが、 例えば、 低級脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 低級アルコキ シカルポニル基又は （低級アルコキシ） メチル基であり、 好適には、 低級 脂肪族ァシル基又は （低級アルコキシ） メチル基であり、 最も好適には、 ァセチル基又はメトキシメチル基である。
R 1 1及び R 1 2の定義における 「低級アルキル基」 は、 前記 「R 1及び R 2の定義における低級アルキル基」 と同意義を示し、 好適には、 メチル又 はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。 第 A 1,工程
第 A 1工程は、 一般式 .（ I I I ) を有する化合物を製造する工程であり 、 一般式 （ I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非 存在下、 臭素化剤又はヨウ素化剤と反応させることにより行われる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定されず、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ，四塩化炭 素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲ ン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、 N , N—ジメチル ホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 へキサメチルリン酸トリ アミドのようなアミド類であり、 好適には、 臭素化の場合にはアミド類 （ 最も好適には、 N， N—ジメチルホルムアミド） であり、 ヨウ素化の場合 にはハロゲン化炭化水素類 （最も好適には、 ジクロロメタン又はクロロホ ルム） である。 上記反応に使用される臭奉化剤としては、 特に限定はないが、 例えば、 ' Comprehensive Organic Transiormation (Larlock VCH、 p31り- 317 ) に記載されているような臭素化剤を挙げることができ、 好適には、 N— ブロムコハク酸イミドである。
上記反応に使用されるヨウ素化剤としては、 特に限定はないが、 例えば 、 Comprehensive Organic Transformation 、harlock、 VCH、 p3l7-318 ) に記載されているようなヨウ素化剤を挙げることができ、 好適には、 ョ ゥ素である。 . 上記反応に使用される塩基としては、 化合物 （ I I ) における八ロゲン 原子の'置換位置以外の部分に影響を与えないものであれば特に限定され ず、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナ十リウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力 リヴムのようなアル力 U金属重炭酸塩類； リチウムメトキシド、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム一 t一ブトキシドのよう 金属アルコキシド類； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジィソプ. 口ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 2， 6一ルチジ ン、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 · 0]ノ ナ一 5—ェン、 1 , 4—ジァザピシクロ [2. 2. 2]オクタン （DAB C 0)、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7一ゥンデセン (D BU) の ような有機アミン類；ブチルリチウム、 リチウム ジイソプロピルアミ ド (LDA)、 リチウム ビス (トリメチルシリル) アミ ドのような有機金 属塩基類； 又は上記塩基の組み合わせを挙げることができる。 好適には、 有機アミン類 （最も好適にはピリジン） である。 反応温度は、 原料化合物、 臭素化剤又はヨウ素化剤、 溶媒の種類等によ つて異なるが、 通常、 一 7 8°C乃至 1 5 0 で行われるが、 好適には一 2 0°C乃至 1 0 0°C (最も好適には 0°C乃至 6 0 ）である。
反応時間は、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種 類によって異なるが、 通常、 5分間乃至 6 0時間であり、 好適には 1 5分 乃至 2 4時間 (最も好適には 3 0分間乃至 4時間)である。 反応終了後、 本工程及び後述する第 A 2工程乃至第 A 3工程の目的化合 物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を 適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 水と 酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム等 で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は 必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又は通常、 有機化合物の分離精 製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マグネシウム 一シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマト グラフィ一法；セフアデックス L H— 2 0 (フアルマシア社製）、 アンパ 一ライ ト X A D— 1 1 (ローム ' アンド ·ハース社製）、 ダイャイオン H P— 2 0 (三菱化学社製） のような担体を用いた分配カラムクロマトダラ フィ一等の合成吸着剤を使用する方法、 イオン交換クロマトを使用する方 法、 又は、 シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相 ·逆相力 ラムクロマトグラフィー法 (好適には、 高速液体クロマトグラフィーであ る。） を適宜組合せ、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製す ることができる。 第 A 2工程
第 A 2工程は、 一般式 （V ) を有する化合物を製造する工程であり、 化 合物 （ I I I ) を、 不活性溶媒中、 窒素雰囲気下、 塩基及びパラジウム触 媒の存在下、 化合物 （ I V ) と Sonogashira coupling反応させ、 所望に よりヒドロキシ基、 アミノ基及び/又は力ルポキシル基の保護基を除去す ることにより行なわれる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定はないが； 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭 化水素類；ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 °口ピル、 酢酸プチル、 炭酸ジ ェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジィゾプロピルェ一テル 、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリ コール メチルエーテルのようなエーテル類； アセトン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソブチルケトン、 イソ'ホロン、 シクロへキサノンのような ケトン類；ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのような二トリル類；ホ ルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトァ ミド、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホ キシドようなスルホキシド類；又はスルホランのようなスルホン類；であ り、 好適には、 ェ一テル類、 アミド類又はスルホキシド類 （最も好適には 、 エーテル類又はアミド類） である。 また、 反応溶媒中に少量の水を添加 することで、 反応の進行が促進されることがある。 上記反応に使用される塩基としては、 通常 Sonogashira coup ling反応 に使用される塩基であれば特に限定はないが、 例えば、 炭酸リチウム、 炭 酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素リ チウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重 炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのような アルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウムのようなアルカリ金属水酸化物類； リチウムメトキシド、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシドのような アル力リ金属アルコキシド類；又はトリェチルァミン、 トリブチルァミン 、 ジィソプロピルェチルアミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4― (N, N—ジメチルァミノ） .ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5 一ェン、 1 , 4—ジァザピシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] 一 7一ゥンデセン (DBU) の ような有機アミン類；であり、 好適には、 有機アミン類 （最も好適にはト リェチルァミン） である。
上^反応に使用されるパラジウム触媒としては、 通常 Sonogashira coupling反応に使用されるものであれば特に限定はないが、 例えば、 酢酸 パラジ ム、 塩化パラジウム、 炭酸パラジウムのようなパラジウム塩類、 配位子と錯体を形成しているジクロ口ビス (トリフエニルホスフィン) パ ラジウム錯体のようなパラジウム塩錯体類、 パラジウム一炭素等を挙げる ことができる。
また、 添加剤として、 ヨウ化銅 （ 1 )、 塩化べンジルトリェチルアンモ 二.ゥムを使用することにより、 収率を向上させることができる。 反応温度は、 原料化合物、 塩基、 溶媒の種類等によって異なるが、 通常 、 一 2 0°C乃至 2 0 0 °C (好適には 0°C乃至 1 20°C) である。
反応時間は、 原料化合物、 塩基、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 通 常、 5分乃至 48時間 （好適には 1 5分乃至 24時間） である。
R 1 R 12及び R 6におけるヒドロキシ基及びアミノ基の保護基の除去 は、 後述する第 A 3工程における保護基の除去と同様に行われる。 第 A 3工程 '
第 A 3工程は、 本発明の化合物である一般式 （ I ) を有する化合物を製 造する工程であり、 化合物 （V) を、 不活性溶媒中、 酸触媒を用いた水の 付加反応を行い、 所望により、 ヒドロキシ基及びアミノ基の保護基を除去 することにより行われる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭 化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジ ェチルのようなエステル類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル 、 テト'ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリ コールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n —プロパノール、 イソプロパノ一ル、 n —ブタノ一ル、 イソブ夕ノール 、 t—ブタノ一ル、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 ダリ セリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのような アルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン 、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の 混合溶媒であり、 好適には、 アルコール類である。 上記反応に使用される酸触媒としては、 通常の反応において酸触媒とし て使用されるものであれば特に限定はないが、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸 、 硫酸、 過塩素酸、 リン酸のような無機酸又は酢酸、 ギ酸、 シユウ酸、 メ 夕ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリ フルォロ酢酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸のような有機酸等のプレン ステッド酸或いは塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリクロリ ド、 ポロント リフルオリ ド、 ボロントリブロミドのようなルイス酸又は酸性イオン交換 樹脂を挙げることができ、 好適には、 無機酸である。 反応温度は、 原料化合物、 触媒、 溶媒の種類等によって異なるが、 通常 、 — 2 0 °C乃至 2 0 0 t (好適には 0 "C乃至 1 0 0 °C ) である。 反応時間は、 原料化合物、 触媒、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 通 常、 5 乃至 9 6時間 （好適には 1 5分乃至 7 2時間） である。 所望により行なう、 ヒドロキシ基又はアミノ基の保護基の除去はその種 類によって異なるが、 一般に有機合成化学の技術において周知の方法、 例 は、 T.W.Green, (Protective Groups in Organic Synthesis) ,donn Wney & Sons:J.F.W.McOmis， ( Protective Groups in OrganicChemistr ) ,Plenum Pressに記載の方法により行うことができ、 例えば、 以下のよ うに行'うことができる。 ァミノ基の保護基が、 シリル類である場合には、 通常、 フッ化テトラブ チルアンモニゥム、 フッ化水素酸、 フッ化水素酸—ピリジン、 フッ化カリ ゥムのようなフッ素ァニオンを生成する化合物で処理することにより除 去される。
上記反応に使用される不活性溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特 に限定はないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシエタン、 ジエチレングリコ —'ルジメチルェ一テルのようなエーテル類が好適である。
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 通常、 0 乃至 5 0 °Cで 1 0分間乃至 1 8時間実施される。 ァミノ基の保護基が、 脂肪族ァシル類、 芳香族ァシル類、 アルコキシ力 ルポニル類又はシッフ诲基を形成する置換されたメチレン基である場合 には、 水性溶媒の存在下に、 酸又は塩基で処理することにより除去するこ とができる。
上記反応に使用される酸としては、 通常酸として使用されるもので反応 を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、 硫酸、 過塩素酸、 リン酸、 硝酸のような無機酸であり、 好適には、 塩酸で ある。 上記反応に使用される塩基としては、 通常塩基として使用されるもので 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 炭酸リチウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸 化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水 酸化物類； リチウムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエト キシド、 カリゥムー tーブ卜キシドのような金属アルコキシド類；アンモ ニァ水'、 濃アンモニア一メタノールのようなアンモニア類であり、 より好 適には、. アル力リ金属水酸化物である。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用 されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、ィソプロパノール、 n—ブ夕ノール、ィソブ夕ノール、 tーブタノ—ル、 ィソァミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセ リン、 ォクタノ一ル、 ジクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなァ ルコール類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ジメトキシェ夕ン、 ジエチレングリコールジメチル ェ一テルのようなエーテル類；水；水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、 好適には、エーテル類又はアルコール類と水との混合溶媒（最も好適には、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 エタノール、 メタノールと水との混合 溶媒） である。 - 反応温度は、 原料化合物、 溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により 異なり、 特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常、 0で乃至 1 5 0 °Cで、 1時間乃至 1 0時間反応させる。 ァミノ基の保護基が、 ァラルキル類又はァラルキルォキシ力ルポニル類 である場合には、 通常、 不活性溶媒中、 還元剤と接触させること （好適に は、 触媒下、 常温にて接触還元） により除去する方法又は酸化剤を用いて 除去する方法が好適である。 接触還元による除去に使用される不活性溶媒としては、 反応を阻害しな いものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口 イン、 油エーテルのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キ シレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピ ル、 酢齄ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシ ェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メ 夕ノール、 エタノール、 n —プロパノール、 イソプロパノール、 n —ブ夕 ノール、 イソブタノール、 t—ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジェ チレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メ チルセ口ソルブのようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；上記 溶媒と水との混合溶媒； であり、 好適には、 アルコール類、 エーテル類、 有機酸類又は水 （最も好適には、 アルコール類又は有機酸類） である。 接触還元による除去に使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に 使用されるものであれば、 特に限定はないが、 好適には、 パラジウム—炭 素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン一塩化ロジウム、 パラジウム—硫酸バリゥムが用 いられる。 水素の圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれる。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °Cで、 5分間乃至 2 4時間実施される。 酸化剤を用いる除去において使用される不活性溶媒としては、 反応.を阻 害しないものであれば特に限定はないが、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化 水素類；ァセトニトリルのような二トリル類、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシエタン、 ジエチレンダリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；アセトンの ようなケトン類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセト アミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスル ホキシ 'ドのようなスルホキシド類；スルホランであり、 好適には、 ハロゲ ン化炭化水素類、 エーテル類又はスルホキシド類 （最も好適には、 ハロゲ ン化炭化水素類又はスルホキシド類） である。 使用される酸化剤としては、 通常酸化剤として使用されるもので反応を 15具害しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 過硫酸ガリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥムセリウムナイ トレイト （C A N；)、 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー p—べンゾキノン （D D Q ) が用いら れる。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 1 0分間乃至 2 4時間実施される。
また、 ァミノ基の保護基が、 ァラルキル類である場合には、 不活性溶媒 中、 酸を用いて保護基を除去することもできる。 上記反応に使用される酸は、 通常の反応において酸触媒として使用され るものであれば特に限定はないが、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過 塩素酸、 リン酸のような無機酸；酢酸、 ギ酸、 シユウ酸、 メタンスルホン 酸、 p —トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステツド酸；塩 化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリクロリ ド、 ボロントリフルオリ ド、 ポロ ントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換樹脂であり、好適には、 無機酸又は有機酸 （最も好適には、 塩酸、 酢酸又はトリフルォロ酢酸） で める 0 上記反応に使用される不活性溶媒は、 反応を阻害し ¾いものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類； クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2ージクロロエタ ン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エヂル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類；メ夕ノール、ェ夕ノール、 n -プロパノ—ル、ィソプロパノール、 n —ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 t —ブ夕ノール、 イソアミルアルコ一 ル、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノ ール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、 ジメチル ホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドの ようなアミド類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類、 アルコール類又は水 （最も好適には、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 エタノール又は水) である。 反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、 — 2 0 °C乃至沸点温度 （好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C ) である。
反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 溶媒、 反応温度等により異な るが、 通常、 1 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 2 0時間） である。 ァミノ基の保護基がアルケニルォキシカルポニル類である場合は、 通常， アミノ^)保護基が前記の脂肪族ァシル類、 芳香族ァシル類、 アルコキシ力 ルポニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合 の除去反応の条件と同様にして、 塩基と処理することにより行われる。 尚、 ァミノ基の保護基がァリルォキシカルポニル基の場合は、 特に、 パ ラジウム、 及びトリフエニルホスフィン若しぐはニッケルテトラカルボ二 ルを使用して保護基を除去する方法が簡便で、 副反応が少なく実施するこ とができる。 ヒドロキシ基の保護基として、 シリル類を使用した場合には、 通常、 フ ッ化テトラプチルアンモニゥム、フッ化水素酸、フッ化水素酸一ピリジン、 フッ化カリゥムのようなフッ素ァニオンを生成する化合物で処理するか、 又は、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 リン酸のような無機酸又は酢 酸、 ギ酸、 シユウ酸、 メダンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、.カン ファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸の ような有機酸 （好適には、 塩酸） で処理することにより除去できる。 フッ素ァニオンにより保護基を除去する場合に使用される不活性溶媒 としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのような二トリル 類；酢酸のような有機酸；水；上記溶媒の混合溶媒であり、より好適には、 テトラヒドロフランである。
尚、 フッ素ァニオンにより保護基を除去する場合に、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸のような有機酸を加えることによって、 反応を促進させたり、 反 応生成物の分解を防いで、 収率を向上させることができる。 フッ素ァニオンにより保護基を除去する場合の反応温度及び反応時間 は、 原料化合物、 触媒、 溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0 乃至 5 0 °C ) で、 1時間乃至 2 4時間実施される。 無機酸又は有機酸により保護基を除去する場合、 アミノ基又はィミノ基 の保護基がァラルキル類である場合の除去反応の条件と同様にして、 無機 酸又は有機酸と処理することにより達成される。 ヒド'ロキシ基の保護基が、 ァラルキル類又ばァラルキルォキシ力ルポ二 ル類である場合には、 通常、 不活性溶媒中、 還元剤と接触させることによ り （好適には、 触媒下、 常温にて接触還元） 除去する方法又は酸化剤を用 いて除去する方法が好適である。 接触還元による除去に使用される不活性溶媒としては、 反応を阻害しな いものであれば特に限定はないが、 例えば、 アミノ基又はイミノ基の保護 基が、 ァラルキル類又はァラルキルォキシカルポニル類である場合、 還元 剤と接触させることにより除去する際に使用される不活性溶媒と同様な ものを挙げることができ、 好適にはアルコール類 （最も好適にはメタノー ル） である。 ' 接触還元による除去に使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に 使用されるものであれば、 特に限定はないが、 例えば、 アミノ基又はイミ ノ基の保護基が、 ァラルキル類又はァラルキルォキシカルボニル類である 場合、 還元剤と接触させることにより除去する際に使用される.不活性触媒 と同様なものを挙げることができ、 好適にはパラジウム一炭素である。 圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0 °C乃至 7 0 °C )、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1時間乃至 2 4時間） である。 酸化剤を用いる除去において使用される溶媒としては、 反応を阻害しな いものであれば特に限定はないが、 例えば、 ァミノ基の保護基が、 ァラル キル類又はァラルキルォキシカルポニル類である場合、 酸化剤と接触させ ることにより除去する際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙げる ことができる。 ' 使用される酸化剤としては、 酸化に使用される化合物であれば特に限定 はないが、 例えば、 ァミノ基の保護基が、 ァラルキル類又はァラルキルォ キシカルポニル類である場合、 酸化剤と接触させることにより除去する際 に使用される酸化剤と同様なものを挙げることができる。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 溶媒等により異なるが、 通常、 0で乃至1 5 0 で、 1 0分間乃至 2 4時間実施される。 また、 液体アンモニア中若しくはメタノール、 エタノール、 n—プロパ ノール、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ル、 イソブタノ一ル、 t—ブタ ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォ クタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール 類中において、 一 7 8 乃至0でで、 金属リチウム、 金属ナトリウムのよ うなアル力リ金属類を作用させることによつても除去できる。 更に、 ヒドロキシ基の保護基が、 ァラルキル類又はァラルキルォキシ力 ルポニル類である場合には、 溶媒中、 塩化アルミニウム—ヨウ化ナトリウ ム又は、 ヨウ化トリメチルシランのようなアルキルシリルハラィド類を用 いることにより、 保護基を除去することができる。 塩化アルミニウム一ヨウ化ナトリゥム又はアルキルシリルハラィ ド類 を用いて保護基を除去する場合使用される不活性溶媒としては、 本反応に 関与しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 ジクロロメタン、 クロロホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリ ルのような二トリル類；上記溶媒の混合溶 ；が挙げられる。
塩化アルミニウム一ヨウ化ナトリゥム又はアルキルシリル八ライ ド類 を用いて保護基を除去する場合の反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 溶媒等 より異なるが、 通常は 0 °C乃至 5 0 °Cで、 5分間乃至 7 2時間実 施される。 ，
尚、 反応基質が硫黄原子を有する場合は、 好適には、 塩化アルミニウム —ヨウ化ナトリゥムが用いられる。 ヒドロキシ基の保護基が、 脂肪族ァシル類、 芳香族ァシル類又はアルコ キシカルボニル基類である場合には、 溶媒中、 塩基で処理することにより 除去される。
上記反応において使用される塩基としては、 通常塩基として使用される もので化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はない が、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力 リゥムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類； リチウムメトキ シド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム— t —ブ トキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、 濃アンモニアーメ' 夕ノールのようなアンモニア類；であり、.好適には、 アルカリ金属水酸化 物類、 金属アルコキシド類又はアンモニア類 （最も好適には、 アルカリ金 属水酸化物類又は金属アルコキシド類） である。 上 '記.反応において使用 される溶媒と しては、 通常の加水分 解反応に使用 される ものであれば特に'限定はないが、 例えば , ジェチルェ—テル、 ジイ ソ プロ ピルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチレングリ コ ールジメチルエーテルのよ う なエーテル類 ； メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ール、 n — プロ ノ ノ ーリレ、 イ ソ プロノヽ 'ノ ール、 n — プタ ノ ール、 イ ソ ブタ ノ 一ル、 t —ブタ ノ 一ル、 イ ソアミ ルアル コ ール、 ジエチレングリ コール、 グリ セ リ ン、ォク タ ノ 一ル、 シク 口'へキサノ ール、 メチルセ 口 ソルブのよ う なアルコ ール 類 ； 水，； 上記溶媒の混合溶媒が好適である。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 使用される塩基、 溶媒等により 異なり特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常、 一 2 (TC乃至 1 5 0 °Cで、 1時間乃至 1 0時間実施される。 ヒドロキシ基の保護基が、 アルコキシメチル類、 テトラヒドロビラニル 類、 テトラヒド.口チォピラニル類、 テトラヒドロフラニル類、 テトラヒド ロチオフラニル類又は置換されたェチル類である場合には、 通常、 不活性 溶媒中、 酸で処理することにより除去される。 上記反応に使用される 酸としては、 通常、 プレンステッド酸又はルイス酸として使用されるもの であれば特に限定はなく、 好適には、 塩化水素；塩酸、 硫酸、 硝酸のよう な無機酸；又は酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタン.スルホン酸、 p —トルェ ンスルホン酸のような有機酸等のブレンステツド酸：三フッ化ホウ素のよ うなルイス酸であり、 より好適には、 塩酸又は酢酸であり、 また、 ダウェ ックス 5 0 Wのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができ る。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 反応を阻害しないものであ れば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭 化水素類；ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジ ェチルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、ジィソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコ ールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 n 一プロ ノール、 ィソプロパノ一ル、 n —ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 tーブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセ リン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなァ ルコール類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 ィソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；水；上記溶媒の混合溶 媒；であり、 好適には、 エーテル類 （最も好適には、 テトラヒドロフラン） 又はアルコール類 (最も好適には、 メタノール) である。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 溶媒等により異 なるが、通常、 ― 1 0 乃至 2 0 0 °C (好適には、 O t:乃至 1 5 0 ）で、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時間） である。 ヒドロキシ基の保護基が、 アルケニルォキシカルポニル類である場合は、 通常、 ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族ァシル類、 芳香族ァシル類又 はアルコキシカルポニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、 塩 基と処理することにより達成される。
尚、 ァリルォキシカルポニル基の場合は、 特にパラジウム、 及びトリフ ェニルホスフィン、 又はビス （メチルジフエニルホスフィン） （ 1 , 5— シクロォクタジェン） イリジウム （ I ) ·へキサフルォロホスフエ一卜を 使用して除去する方法が簡便で、 副反応が少なく実施することができる。 また、 アミノ基及びヒドロキシ基の保護基の除去は、 順不同で希望する 除去反応を順時実施することができる。
尚、 異性体を分離する必要がある場合に'は、 上記各工程の反応終了後、 又は、 所望工程の終了後の適切な時期に、 上記分離精製手段によって行な うことができる。 原料化合物 ( I V) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した方法に 従って容易に製造される。 '
B法は、 本発明の化合物 ( I ) の中間体である化合物 ( I I ) を製造す る方法である。 ：
B法
第 B 2工程
Figure imgf000078_0001
(VII) (VIII)
Figure imgf000078_0002
(XV)
Figure imgf000078_0003
(II) 上記式中、 Rl 、 R12、 R3、 R5及び Xは、 前述したものと同意義を 示し、 式一 NR21R22を有する基は、 力ルポ二ル基を有する保護基で保 護されたアミノ基を示し、 mは 0又は 1を示し、 R8は、 d— C20アルキ ル基、 ヘテロ原子が介在する C2— C2oアルキル基、 ァリール基又は芳香族 複素環基で置換された d— C20アルキル基、 C2— C20アルキニル基、 へテ 口原子が介在する C3— C2Qアルキニル基、ァリール基又は芳香族複素環基 で置換された C2— C20アルキニル基、 C2— C2Qアルケニル基、 ヘテロ原子 が介在する C3— C2cアルケニル基、ァリール基又は芳香族複素環基で置換 された C2— C20アルケニル基、ァリール基又は芳香族複素環基で置換され たへテロ原子が介在する C 2— C 20アルキル基、或は C 3— C10シクロアルキ ル基を示し、 mは 0乃至 4の整数を示し、 P hはフエ二ル基を示し、 Qは ハロゲン原子 （好適には、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子） を示す。 上記において、 R8の定義における 「Ci一 C2oアルキル基」 は、 例えば 、 前記 「低級アルキル基」、 ヘプチル、 1—メチルへキシル、 2—メチル へキシル、 3ーメチルへキシル、 4—メチルへキシル、 5—メチルへキシ ル、 1—プロピルブチル、 4, 4一ジメチルペンチル、 ォクチル、 1—メ チルヘプチル、 2—メチルヘプチル、 3一メチルヘプチル、 4—メチルへ プチル、 5一メチルヘプチル、 6一メチルヘプチル、 1—プロピルペンチ ル、 2—ェチルへキシル、 5 , 5一ジメチルへキシル、 ノニル、 3—メチ ルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5ーメチルォクチル、 6ーメチルォク チル、 1―プロピルへキシル、 2—ェチルヘプチル、 6， 6ージメチルへ プチル、 デシル、 1—メチルノニル、 3—メチルノニル、 8ーメチルノニ ル、 3—ェチルォクチル、 3， 7—ジメチルォクチル、 7， 7—ジメチル ォクチル、 ゥンデシル、 4， 8ージメチルノニル、 ドデシル、 トリデシル 、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 3， 7 , 1 1ートリメチルドデシル、 へ キサデシル、 4， 8, 1 2—トリメチルトリデシル、 1—メチルペンタデ シル、 1 4ーメチルペン夕デシル、 1 3， 1 3ージメチルテトラデシル、 ヘプ夕デシル、 1 5—メチルへキサデシル、 ォクタデシル、 1—メチルへ プタデシル、 ノナデシル、 アイコシル、 及び、 3, 7， 1 1， 1 5—テト ラメチルへキサデシル基のような炭素数 1乃至 2 0個の直鎖又は分枝鎖 アルキル基であり、 好適には、 Ci— C10アルキル基である。 上記において、 R 8の定義における 「ヘテロ原子が介在する C 2— C 20ァ ルキル基」 は、 前記 「d— C 2oアルキル基」 の内の 「炭素数 2乃至 2 0個 のアルキル基」 が、 同一又は異なって、 1又は 2個の、 硫黄原子、 酸素原 子、 又は、 窒素原子で介在されている基を示し、 例えば、 メチルチオメチ ル、 1ーメチルチオェチル、 2—メチルチオェチル、 ェチルチオメチル、 1—メチルチオプロピル、 2—メチルチオプロピル、 3—メチルチオプロ ピル、 2ーェチルチオェチル、 2—メチル一 2ーメチルチオェチル、 1― メチル ォブチル、 2—メチルチオブチル、 3ーメチルチオプチル、 2― ェチルチオプロピル、 3—メチルー 3—メチルチオプロピル、 4—メチル チォペンチル、 3ーメチルチオペンチル、 2—メチルチオペンチル、 1 一 メチルチオペンチル、 3， 3 一ジメチルチオプチル、 2， 2—ジメチルチ ォブチル、 1， 1 一ジメチルチオプチル、 1ーメチルー 2—メチルチオブ チル、 1， 3 一ジメチルチオブチル、 2， 3 一ジメチルチオブチル、 2― ェチルチオプチル、 1ーメチルチオへキシル、 2—メチルチオへキシル、 3—メチルチオへキシル、 4ーメチルチオへキシル、 5—メチルチオへキ シル、 1 一プロピルチオプチル、 4ーメチルー 4ーメチルチオペンチル、 1ーメチルチオへプチル、 2ーメチルチオへプチル、 3—メチルチオヘプ チル、 4ーメチルチオへプチル、 5ーメチルチオへプチル、 6—メチルチ ォヘプチル、 1—プロピルチオペンチル、 2—ェチルチオへキシル、 5― メチルー 5—メチルチオへキシル、 3ーメチルチオォクチル、 4一メチル チォォクチル、 5—メチルチオォクチル、 6ーメチルチオォクチル、 1― プロピルチオへキシル、 2—ェチルチオへプチル、 6—メチル— 6—メチ ルチオへプチル、 1—メチルチオノエル、 3—メチルチオノエル、 8—メ チルチオノニル、 3ーェチルチオォクチル、 3ーメチルー 7—メチルチオ ォクチル、 7 , 7 一ジメチルチオォクチル、 4ーメチルー 8—メチルチオ ノニル、 3 , 7—ジメチル— 1 1 一メ^ルチオドデシル、 4 , 8—ジメチ ル— 1 2—メチルチオトリデシル、 1ーメチルチオペン夕デシル、 1 4 - メチルチオペン夕デシル、 1 3—メチル— 1 3—メチルチオテトラデシル 、 1 5—メチルチオへキサデシル、 1ーメチルチオヘプ夕デシル、 及び、 3 , 7 , 1 1ートリメチルー 1 5—メチルチオへキサデシルのような 1又 は 2個の硫黄原子で介在されている炭素数 2乃至 2 0個のアルキル基； メチルォキシメチル、 1ーメチルォキシェチル、 2—メチルォキシェチル 、 ェチルォキシメチル、 1 一メチルォキシプロピル、 2—メチルォキシプ 口ピル、 3 一メチルォキシプロピル、 2ーェチルォキシェチル、 2—メチ ルー 2 メチルォキシェチル、 1ーメチルォキシブチル、 2ーメチルォキ シブチル、 3一メチルォキシプチル、 2—ェチルォキシプロピル、 3—メ チルー 3—メチルォキシプロピル、 4一メチルォキシペンチル、 3—メチ ルォキシペンチル、 2 一メチルォキシペンチル、 1 一メチルォキシペンチ ル、 3， 3ージメチルォキシプチル、 2， 2—ジメチルォキシプチル、 1 ， 1ージメチルォキシブチル、 1ーメチルー 2—メチルォキシプチル、 1 ， 3—ジメチルォキシブチル、 2， 3一ジメチルォキシブチル、 2—ェチ ルォキシブチル、 1ーメチルォキシへキシル、 2 一メチルォキシへキシル 、 3ーメチルォキシへキシル、 4—メチルォキシへキシル、 5—メチルォ キシへキシル、 1 一プロピルォキシプチル、 4ーメチルー 4ーメチルォキ シペンチル、 1 一メチルォキシヘプチル、 2—メチルォキシヘプチル、 3 一メチルォキシヘプチル、 4一メチルォキシヘプチル、 5 一メチルォキシ ヘプチル、 6 一メチルォキシヘプチル、 1—プロピルォキシペンチル、 2 ーェチルォキシへキシル、 5—メチルー 5—メチルォキシへキシル、 3— メチルォキシォクチル、 4ーメチルォキシォクチル、 5ーメチルォキシォ クチル、 6—メチルォキシォクチル、 1 一プロピルォキシへキシル、 2— ェチルォキシヘプチル、 6ーメチルー 6 —メチルォキシヘプチル、 1—メ チルォキシノニル、 3—メチルォキシノニル、 8—メチルォキシノニル、 3ーェチルォキシォクチル、 3ーメチルー 7—メチルォキシォクチル、 7 ， 7—ジメチルォキシォクチル、 4ーメチルー 8—メチルォキシノニル、 3, 7 _ジメチルー 1 1ーメチルォキシドデシル、 4， 8—ジメチルー 1
2一メチルォキシトリデシル、 1一メチルォキシペン夕デシル、 1 4—メ チルォキシペン夕デシル、 1 3—メチルー 1 3ーメチルォキシテトラデシ ル、 1 5—メチルォキシへキサデシル、 1一メチルォキシヘプ夕デシル、 及び、 3 , 7 , 1 1—トリメチルー 1 5—メチルォキシへキサデシルのよ うな 1又は 2個の酸素原子で介在されている炭素数 2乃至 2 0個のアル キル基,；
N—メ^ルアミノメチル、 1 - (N—メチルアミノ） ェチル、 2― (N— メチルアミノ） ェチル、 N—ェチルアミノメチル、 1 - (N—メチルアミ ノ） プロピル、 2— （N—メチルァミノ） プロピル、 3— (N—メチルァ ミノ） プロピル、 2― (N—ェチルァミノ） ェチル、 2一 (N, N—ジメ チルァミノ） ェチル、 1― (N—メチルァミノ） プチル、 2 - (N—メチ ルァミノ） ブチル、 3一 (N—メチルァミノ） プチル、 2 - (N—ェチル ァミノ） プロピル、 3 - (N, N—ジメチルァミノ） プロピル、 4— (N 一メチルアミノ） ペンチル、 3― (N—メチルァミノ） ペンチル、 2— ( N—メチルァミノ） ペンチル、 1 - (N—メチルァミノ） ペンチル、 3一 (N, N—ジメチルァミノ） プチル、 2— （N， N—ジメチルァミノ） ブ チル、 1 - (N, N—ジメチルァミノ） プチル、 1—メチル— 2— (N- メチルァミノ） ブチル、 1 , 3—ジ （N—メチルァミノ） プチル、 2， 3 —ジ （N—メチルァミノ） プチル、 2— （N—ェチルァミノ） プチル、 1 ― (N—メチルァミノ） へキシル、 2一 (N—メチルァミノ） へキシル、
3一 (N—メチルァミノ） へキシル、 4 - (N—メチルァミノ） へキシル 、 5 - (N—メチルァミノ） へキシル、 1一 （N—プロピルァミノ） プチ ル、 4ーメチルー 4 - (N—メチルァミノ） ペンチル、 1― (N—メチル ァミノ） ヘプチル、 2— (N—メチルァミノ） ヘプチル、 3— (N—メチ ルァミノ） ヘプチル、 4 - (N—メチルアミノ） ヘプチル、 5一 (N—メ チルァミノ） ヘプチル、 6一 (N—メチルァミノ） ヘプチル、 1― (N- プロピルァミノ） ペンチル、 2— （N—エヂルァミノ） へキシル、 5— 'メ チル— 5— (N—メチルァミノ） へキシル、 3― (N—メチルァミノ） ォ クチル、 4― (N—メチルァミノ） ォクチル、 5 - (N—メチルァミノ） ォクチル、 6― (N—メチルアミノ） ォクチル、 1一 (N—プロピルアミ ノ） へキシル、 2 - (N—ェチルァミノ） ヘプチル、 6—メチル— 6— ( N—メチルァミノ） ヘプチル、 1― (N—メチルァミノ） ノニル、 3一 ( N—メチルァミノ） ノニル、 8— (N—メチルァミノ） ノニル、 3— (N ーェチルァミノ） ォクチル、 3—メチル一 7— (N—メチルァミノ） ォク チル、 '7， 7—ジ (N—メチルアミノ） ォクチル、 4 _メチル— 8— (N ーメチルァミノ） ノニル、 3， 7—ジメチル一 1 1一 (N—メチルァミノ ) ドデシル、 4, 8—ジメチル— 1 2— (N—メチルァミノ） トリデシル 、 1一 (N—メチルァミノ） ペン夕デシル、 14 - (N—メチルァミノ） ペン夕デシル、 1 3ーメチルー 1 3 - (N—メチルァミノ） テトラデシル 、 1 5— (N—メチルァミノ） へキサデシル、 1 - (N—メチルァミノ） ヘプ夕デシル、 及び、 3, 7, 1 1—トリメチルー 1 5— （N—メチルァ ミノ） へキサデシルのような 1又は 2個の窒素原子で介在されている炭素 数 2乃至 2 0個のアルキル基を挙げることができ、 好適には、 ヘテロ原子 が介在する C2_ C10アルキル基である。 上記において、 R8の定義における 「ァリール基又は芳香族複素環基で 置換された d— C20アルキル基」 は、 前記 「炭素数 Ci— C20アルキル基」 が、 同一又は異なって、 1又は 3個のァリール基又は芳香族複素環基で置 換された基を示し、 斯かる 「ァリール基」 及び 「芳香族複素環基」 は、 前 述したものと同意義を示す。 上記において、 R8の定義における 「C2— C2oアルキニル基」 は、 例え ば、 ェチニル、 2 _プロピニル、 1ーメチルー 2—プロピニル、 2—メチ ルー 2—プロピニル、 2—ェチル— 2—プロピニル、 2—ブチニル、 1— メチル— 2—ブチニル、 2ーメチルー 2—ブチニル、 1ーェチルー 2—ブ チニル、 3—ブチニル、 1ーメチルー 3 —ブチニル、 2—メチル— 3—ブ チニル、 1 —ェチル— 3—ブチニル、 2 一ペンチニル、 1—メチルー 2— ペンチニル、 2—メチルー 2 —ペンチニル、 3 —ペンチニル、 1 一メチル — 3 —ペンチニル、 2—メチルー 3 —ペンチニル、 4一ペンチニル、 1 一 メチルー 4 一ペンチニル、 2 —メチル— 4—ペンチニル、 2一へキシニル 、 3—へキシェル、 4—へキシニル、 5—へキシニル、 へプチニル、 1— メチルへキシニル、 2—メチルへギシニル、 3 一メチルへキシニル、 4 一 メチルべキシェル、 5—メチルへキシニル、 1 一プロピルブチニル、 4 , 4一ジメチルペンチェル、 ォクチニル、 1 一メチルへプチニル、 2ーメチ ルヘプチェル、 3—メチルヘプチェル、 4一メチルへプチニル、 5—メチ ルへプチニル、 6—メチルへプチニル、 1—プロピルペンチニル、 2—ェ チルへキシニル、 5， 5ージメチルへキシニル、 ノニニル、 3ーメチルォ クチニル、 4—メチルォクチニル、 5ーメチルォクチニル、 6ーメチルォ クチニル、 1 一プロピルへキシニル、 2—ェチルヘプチェル、 6 , 6—ジ メチルへプチニル、 デシニル、 1ーメチルノニニル、 3—メチルノニニル 、 8ーメチルノニニル、 3ーェチルォクチニル、 3 , 7—ジメチルォクチ ニル、 7 , 7ージメチルォクチニル、 ゥンデシニル、 4， 8—ジメチルノ ニニル、 ドデシニル、 トリデシ二ル、 テトラデシニル、 ペンタデシ二ル、 3 , 7 , 1 1 —トリメチルドデシニル、 へキサデシニル、 4， 8 , 1 2— トリメチルトリデシニル、 1ーメチルペン夕デシニル、 1 4ーメチルペン 夕デシニル、 1 3 , 1 3 —ジメチルテトラデシニル、 ヘプ夕デシニル、 1 5 —メチルへキサデシニル、 ォク夕デシニル、 1 一メチルヘプ夕デシニル 、 ノナデシニル、 アイコシニル、 及び、 3， 7， 1 1 , 1 5 —テトラメチ ルへキサデシニル基のような炭素数 2乃至 2 0個の直鎖又は分枝鎖アル キニル基であり、 好適には d— C 10アルキニル基である。 上記において、 R 8の定義における 「ヘテロ原子が介在する C 3— C 20ァ ルキエル基」 は、 前述の 「d— C 2oアルキニル基」 の内の 「C 3— C 2oアル キニル基」 が、 同一又は異なって、 1又は 2個の、 硫黄原子、 酸素原子、 又は、 窒素原子で介在されている基を示し、 例えば、 1ーメチルチオェチ ニル、 2ーメチルチオェチニル、 1ーメチルチオプロピニル、 2—メチル チォプロピニル、 3ーメチルチオプロピエル、 2—ェチルチオェチニル、
2ーメチルー 2—メチルチオェチニル、 1ーメチルチオブチニル、 2—メ チルチオブチニル、 3—メチルチオブチニル、 2—ェチルチオプロピニル 、 3—メチルー 3—メチルチオプロピニル、 4ーメチルチオペンチニル、
3—メチルチオペンチニル、 2—メチルチオペンチニル、 1—メチルチオ ペンチ；ル、 3 , 3 一ジメチルチオブチェル、 2 , 2—ジメチルチオプチ ニル、 1， 1 一ジメチルチオプチニル、 1ーメチルー 2—メチルチオブチ ニル、 1 , 3—ジメチルチオプチニル、 2 , 3—ジメチルチオブチニル、 2ーェチルチオプチニル、 1—メチルチオへキシニル、 2—メチルチオへ キシェル、 3ーメチルチオへキシニル、 4—メチルチオへキシニル、 5— メチルチオへキシニル、 1 一プロピルチオブチニル、 4—メチルー 4—メ チルチオペンチニル、 1ーメチルチオへプチニル、 2ーメチルチオへプチ ニル、 3ーメチルチオへプチニル、 4ーメチルチオへプチニル、 5—メチ ルチオへプチニル、 6—メチルチオへプチニル、 1—プロピルチオペンチ ニル、 2—ェチルチオへキシニル、 5—メチルー 5—メチルチオへキシニ ル、 3ーメチルチオォクチニル、 4ーメチルチオォクチニル、 5—メチル チォォクチニル、 6ーメチルチオォクチニル、 1—プロピルチオへキシニ ル、 2ーェチルチオへプチニル、 6ーメチル— 6—メチルチオへプチニル 、 1ーメチルチオノニニル、 3—メチルチオノニエル、 8—メチルチオノ ニニル、 3—ェチルチオォクチ二ル、 3—メチルー 7—メチルチオォクチ ニル、 7 , 7 一ジメチルチオォクチニル、 4ーメチルー 8—メチルチオノ ニニル、 3 , 7 —ジメチルー 1 1ーメチルチオドデシ二ル、 4， 8—ジメ チルー 1 2—メチルチオトリデシニル、 1ーメチルチオペン夕デシニル、 1 4ーメチルチオペン夕デシニル、 1 3—メチルー 1 3—メチルチオテト ラデシニル、 1 5—メチルチオへキサデシニル、 1ーメチルチオへプ夕デ シニル、 及び、 3 , 7 , 1 1 一トリメチル _ 1 5—メチルチオへキサデシ ニルのような 1又は 2個の硫黄原子で介在されている炭素数 3乃至 2 0 個のアルキニル基； ―
1ーメチルォキシェチニル、 2ーメチルォキシェチニル、 1ーメチルォキ シプロピニル、 2 一メチルォキシプロピエル、 3—メチルォキシプロピニ ル、 2—ェチルォキシェチニル、 2ーメチルー 2—メチルォキシェチニル 、 1— チルォキシプチニル、 2—メチルォキシプチニル、 3ーメチルォ キシプチニル、 2 一ェチルォキシプロピニル、 3ーメチルー 3—メチルォ キシプロピニル、 4—メチルォキシペンチニル、 3 一メチルォキシペンチ ニル、 2—メチルォキシペンチニル、 1 一メチルォキシペンチニル、 3， 3一ジメチルォキシブチニル、 2， 2 一ジメチルォキシブチニル、 1， 1 一ジメチルォキシブチニル、 1ーメチルー 2—メチルォキシブチニル、 1 ， 3 一ジメチルォキシブチニル、 2， 3 一ジメチルォキシブチニル、 2― ェチルォキシブチニル、 1—メチルォキシへキシニル、 2 一メチルォキシ へキシニル、 3 一メチルォキシへキシニル、 4—メチルォキシへキシェル 、 5 一メチルォキシへキシニル、 1 一プロピルォキシブチニル、 4—メチ ルー 4一メチルォキシペンチニル、 1 一メチルォキシへプチニル、 2—メ チルォキシへプチニル、 3 一メチルォキシへプチニル、 4一メチルォキシ へプチニル、 5 一メチルォキシへプチニル、 6一メチルォキシヘプチニル 、 1 一プロピルォキシペンチニル、 2 一ェチルォキシへキシニル、 5—メ チルー 5—メチルォキシへキシェル、 3ーメチルォキシォクチニル、 4一 メチルォキシォクチニル、 5—メチルォキシォクチニル、 6—メチルォキ シォクチニル、 1—プロピルォキシへキシニル、 2—ェチルォキシへプチ ニル、 6—メチルー 6—メチルォキシへプチニル、 1ーメチルォキシノニ ニル、 3—メチルォキシノニニル、 8—メチルォキシノニニル、 3—ェチ ルォキシォクチニル、 3ーメチルー 7—メチルォキシォクチニル、 7 , 7 ージメチルォキシォクチニル、 4—メチルー 8—メチルォキシノニニル、 3 , 7—ジメチル— 1 1—メチルォキシドデシ二ル、 4, 8—ジメチルー 1 2—メチルォキシトリデシニル、 1一メチルォキシペンタデシ二ル、 1 4一メチルォキシペン夕デシニル、 1 3ーメチルー 1 3ーメチルォキシテ トラデシニル、 1 5—メチルォキシへキサデシニル、 1一メチルォキシへ プタデシニル、 及び、 3 , 7， 1 1—トリメチル— 1 5—メチルォキシへ キサデシニルのような 1又は 2個の酸素原子で介在されている炭素数 3 乃至 2 0個のアルキニル基；
1一 (N—メチルァミノ） ェチニル、 2 - (N—メチルァミノ） ェチニル 、 1 - (N—メチルァミノ） プロピニル、 2 - (N—メチルァミノ） プロ ピニル、 3一 (N—メチルァミノ） プロピニル、 2― (N—ェチルァミノ ) ェチニル、 2― (N， N—ジメチルアミノ） ェチニル、 1一 （N—メチ ァミノ） プチニル、 2— (N—メチルァミノ） プチニル、 3― (N—メ チルァミノ） ブチニル、 2 - (N—ェチルァミノ） プロピニル、 3 - （N , N—ジメチルァミノ） プロピニル、 4― (N—メチルァミノ） ペンチ二 ル、 3― (N—メチルァミノ） ペンチニル、 2― (N—メチルァミノ） ぺ ンチニル、 1 - (N—メチルァミノ） ペンチニル、 3 - (N, N—ジメチ ルァミノ） プチニル、 2 - (N, N—ジメチルァミノ） プチニル、 1― ( N, N—ジメチルアミノ） ブチニル、 1—メチル一 2— (N—メチルアミ ノ） プチニル、 1， 3—ジ (N—メチルァミノ） ブチェル、 2, 3—ジ ( N—メチルァミノ） プチニル、 2— (N—ェチルァミノ） プチニル、 1―
(N—メチルァミノ） へキシニル、 2一 (N—メチルァミノ） へキシニル 、 3— （N—メチルァミノ） へキシェル、 4— (N—メチルァミノ） へキ シニル、 5 - (N—メチルアミノ） へキシニル、 1― (N—プロピルアミ ノ） プチニル、 4—メチルー 4一 (N—メチルァミノ） ペンチニル、 1 -
(N—メチルァミノ） へプチニル、 2— （N—メチルァミノ） ヘプチニル 、 3— （N—メチルァミノ） ヘプチェル、 4 - (N—メチルァミノ） ヘプ チニル、 5— （N—メチルァミノ） へプチニル、 6 _ (N—メヂルァミノ ) へプチニル、 1 - (N—プロピルァミノ） ペンチニル、 2― (N—ェチ ルァミノ） へキシニル、 5ーメチル— 5— (N—メチルァミノ） へキシニ ル、 3一 (N—メチルァミノ） ォクチニル、 4 - (N—メチルァミノ） ォ クチニル、 5一 (N—メチルァミノ） ォクチ二ル、 6一 (N—メチルアミ ノ） ォクチ二ル、 1― (N—プロピルァミノ） へキシェル、 2― (N—ェ チルァミノ） へプチニル、 6—メチル— 6— (N—メチルァミノ） へプチ ニル、 1一 (N—メチルアミノ） ノニニル、 3 - (N—メチルァミノ） ノ, ニニル、' 8一 (N—メチルァミノ） ノニエル、 3 - (N—ェチルァミノ） ォクチエル、 3—メチル— 7— (N—メチルァミノ） ォクチニル、 7， 7 ージ （N—メチルァミノ） ォクチニル、 4—メチルー 8— (N—メチルァ ミノ） ノニニル、 3， 7—ジメチルー 1 1一 (N—メチルァミノ） ドデシ ニル、 4 , 8—ジメチルー 1 2— (N—メチルアミノ） トリデシニル、 1 ― (N—メチルアミノ） ペン夕デシニル、 14 - (N—メチルァミノ） ぺ ン夕デシニル、 1 3—メチルー 1 3 - (N—メチルァミノ） テトラデシ二 ル、 1 5 - (N—メチルァミノ） へキサデシニル、 1― (N—メチルアミ ノ） ヘプ夕デシニル、 及び、 3 , 7， 1 1—トリメチル— 1 5— (N—メ チルァミノ） へキサデシニルのような 1又は 2個の窒素原子で介在されて いる炭素数 3乃至 2 0個のアルキニル基であり、 好適には、 ヘテロ原子が 介在する C 3— C10アルキニル基である。 上記において、 R8の定義における 「ァリール基又は芳香族複素環基で 置換された C2— C20アルキニル基」 は、 前述の 「C2— C20アルキニル基」 が、 同一又は異なって、 1又は 3個の、 前述の 「ァリール基」 又は前述の 「芳香族複素環基」 で置換された基を示す。 上記において、 R 8の定義における 「C2— C20アルケニル基」 は、 例え ば、 ェテニル、 2—プロぺニル、 1—メチル— 2—プロぺニル、 2—メチ ル— 2—プロぺニル、 2—ェチル— 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 1 一 メチルー 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 1ーェチルー 2—ブ テニル、 3—ブテニル、 1 —メチル— 3—ブテニル、 2—メチル— 3—ブ テニル、 1ーェチルー 3—ブテニル、 2 —ペンテニル、 1 一メチル— 2— ペンテニル、 2—メチル— 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 1—メチル — 3—ペンテニル、 2—メチルー 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 1— メチルー 4 _ペンテニル、 2 —メチルー 4—ペンテニル、 2—へキセニル 、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル、 ヘプテニル、 1 一 メチル 'へキセニル、 2—メチルへキセニル、 3—メチルへキセニル、 4一 メチルへキセニル、 5 一メチルへキセニル、 1 一プロピルブテニル、 4，
4—ジメチルペンテニル、 ォクテニル、 1 一メチルヘプテュル、 2—メチ ルヘプテニル、 3—メチルヘプテニル、 4一メチルヘプテニル、 5—メチ ルヘプテニル、 6—メチルヘプテニル、 1—プロピルペンテニル、 2—ェ ルへキセニル、 5， 5 一ジメチルへキセニル、 ノネニル、 3ーメチルォ クテニル、 4一メチルォクテニル、 5—メチルォクテニル、 6—メチルォ クテニル、 1 一プロピルへキセニル、 2 —ェチルヘプテニル、 6， 6—ジ メチルヘプテニル、 デセニル、 1—メチルノネニル、 3—メチルノネニル 、 8—メチルノネニル、 3一ェチルォクテニル、 3， 7ージメチルォクテ ニル、 7， 7ージメチルォクテニル、 ゥンデセニル、 4 , 8—ジメチルノ ネエル、 ドデセニル、 トリデセニル、 テトラデセニル、 ペンタデセニル、 3 , 7 , 1 1ートリメチルドデセニル、 へキサデセニル、 4， 8， 1 2 - トリメチルトリデセニル、 1—メチルペン夕デセニル、 1 4—メチルペン 夕デセニル、 1 3 , 1 3 —ジメチルテトラデセニル、 ヘプ夕デセニル、 1
5 —メチルへキサデセニル、 ォクタデセニル、 1—メチルヘプ夕デセニル 、 ノナデセニル、 アイコセニル、 及び、 3， 7 , 1 1， 1 5 —テトラメチ ルへキサデセニル基のような炭素数 2乃至 2 0の直鎖又は分枝鎖ァルケ 二ル基を挙げることができ、 好適には C 2— C 10アルケニル基である。 . 上記において、 R 8の定義における 「ヘテロ原子が介在する C 3— C 20ァ ルケニル基」 は、 前記 「C 2— C 2oアルケニル基」 の内の 「C 3— C 2oァルケ ニル基」 が、 同一又は異なって、 1又は 2個の、 硫黄原子、 酸素原子、 又 は、 窒素原子で介在されている基を示し、 例えば、 1ーメチルチオェテニ ル、 2ーメチルチオェテニル、 1ーメチルチオプロぺニル、 2—メチルチ ォプロべニル、 3—メチルチオプロぺニル、 2—ェチルチオェテニル、 2 一メチ レー 2—メチルチオェテニル、 1ーメチルチオプテニル、 2—メチ ルチオブテニル、 3—メチルチオプテニル、 2—ェチルチオプロぺニル、 3—メ^ル— 3—メチルチオプロぺニル、 4—メチルチオペンテニル、 3 ーメチルチオペンテニル、 2—メチルチオペンテニル、 1ーメチルチオぺ ンテニル、 3 , 3 一ジメチルチオブテニル、 2 , 2—ジメチルチオブテニ ル、 1 , 1—ジメチルチオブテニル、 1ーメチルー 2—メチルチオブテニ ル、 1 , 3 一ジメチルチオブテニル、 2， 3—ジメチルチオプテニル、 2 ——ェチルチオブテニル、 1—メチルチオへキセニル、 2—メチルチオへキ セニル、 3—メチルチオへキセニル、 4ーメチルチオへキセニル、 5—メ チルチオへキセニル、 1 一プロピルチオブテニル、 4—メチル— 4—メチ ルチオペンテニル、 1ーメチルチオへプテニル、 2—メチルチオへプテニ ル、 3ーメチルチオへプテニル、 4ーメチルチオへプテニル、 5 一メチル チォヘプテュル、 6—メチルチオへプテニル、 1—プロピルチオペンテ二 ル、 2—ェチルチオへキセニル、 5ーメチルー 5—メチルチオへキセニル 、 3ーメチルチオォクテニル、 4ーメチルチオォクテニル、 5—メチルチ ォォクテニル、 6—メチルチオォクテニル、 1 一プロピルチオへキセニル 、 2—ェチルチオへプテニル、 6ーメチルー 6—メチルチオへプテニル、 1ーメチルチオノネニル、 3ーメチルチオノネニル、 8ーメチルチオノネ ニル、 3—ェチルチオォクテニル、 3—メチルー 7—メチルチオォクテ二 ル、 7 , 7 一ジメチルチオォクテニル、 4ーメチルー 8—メチルチオノネ ニル、 3， 7—ジメチルー 1 1ーメチルチオドデセニル、 4 , 8 —ジメチ ル— 1 2—メチルチオトリデセニル、 1—メチルチオペン夕デセニル、 1 4—メチルチオペン夕デセニル、 1 3ーメチルー 1 3ーメチルチオテトラ デセニル、 1 5—メチルチオへキサデセニル、 1ーメチルチオヘプタデセ ニル、 及び、 3， 7 , 1 1 —トリメチルー 1 5—メチルチオへキサデセニ ルのような 1又は 2個の硫黄原子で介在されている炭素数 3乃至 2 0個 のアルケニル基；
1ーメチルォキシェテニル、 2ーメチルォキシェテニル、 1ーメチルォキ シプロべニル、 2一メチルォキシプロぺニル、 3 一メチルォキシプロぺニ ル、 2 ェチルォキシェテニル、 2—メチル一 2—メチルォキシェテニル 、 1—メチルォキシブテニル、 2ーメチルォキシブテニル、 3—メチルォ キシブテニル、 2—ェチルォキシプロぺニル、 3—メチルー 3—メチルォ キシプロぺニル、 4一メチルォキシペンテニル、 3—メチルォキシペンテ ニル、 2一メチルォキシペンテニル、 1 一メチルォキシペンテニル、 3 , 3一ジメチルォキシブテニル、 2 , 2 一ジメチルォキシブテニル、 1 , 1 一ジメチルォキシブテニル、 1ーメチルー 2—メチルォキシブテニル、 1 ， 3―ジメチルォキシブテニル、 2 , 3 一ジメチルォキシプテニル、 2 - ェチルォキシブテニル、 1 一メチルォキシへキセニル、 2一メチルォキシ へキセニル、 3—メチルォキシへキセニル、 4ーメチルォキシへキセニル 、 5一メチルォキシへキセニル、 1—プロピルォキシブテニル、 4—メチ ルー 4—メチルォキシペンテニル、 1 一メチルォキシヘプテニル、 2—メ チルォキシヘプテニル、 3 一メチルォキシヘプテニル、 4一メチルォキシ ヘプテニル、 5一メチルォキシヘプテニル、 6—メチルォキシヘプテニル 、 1 —プロピルォキシペンテニル、 2一ェチルォキシへキセニル、 5—メ チル— 5—メチルォキシへキセニル、 3—メチルォキシォクテニル、 4― メチルォキシォクテニル、 5—メチルォキシォクテニル、 6—メチルォキ シォクテニル、 1—プロピルォキシへキセニル、 2—ェチルォキシヘプテ ニル、 6—メチルー 6 —メチルォキシヘプテニル、 1 一メチルォキシノネ ニル、 3一メチルォキシノネニル、 8—メチルォキシノネニル、 3—ェチ ルォヰシォクテニル、 3—メチル一 7—メチルォキシォクテニル、 7， 7 ージメチルォキシォクテニル、 4ーメチルー 8一メチルォキシノネニル、
3， 7—ジメチルー 1 1—メチルォキシドデセニル、 4, 8—ジメチルー 1 2—メチルォキシトリデセニル、 1一メチルォキシペン夕デセニル、 1
4一メチルォキシペン夕デセニル、 1 3ーメチル— 1 3ーメチルォキシテ トラデセニル、 1 5—メチルォキシへキサデセニル、 1一メチルォキシへ プ夕デセニル、 及び、 3, 7 , 1 1ートリメチル— 1 5—メチルォキシへ キサデセニルのような 1又は 2個の酸素原子で介在されている炭素数 3 乃至 2 '0個のアルケニル基；
1 - (N—メチルァミノ） ェテニル、 2— (N—メチルァミノ） ェテニル 、 1 - (N—メチルァミノ） プロぺエル、 2 - (N—メチルァミノ） プロ ベニル、 3― (N—メチルァミノ） プロべニル、 2 - (N—ェチルァミノ ) ェテニル、 2— （N, N—ジメチルァミノ） ェテニル、 1— (N—メチ ルァミノ） ブテニル、 2 - (N—メチルアミノ） ブテニル、 3一 (N—メ チルァミノ） ブテニル、 2― (N—ェチルァミノ） プロべニル、 3 - (N ， N—ジメチルァミノ） プロべニル、 4― (N—メチルァミノ） ペンテ二 ル、 3 - (N—メチルァミノ） ペンテニル、 2— (N—メチルァミノ） ぺ ンテニル、 1一 (N—メチルァミノ） ペンテニル、 3― (N, N—ジメチ ルァミノ） ブテニル、 2 - (N, N—ジメチルァミノ） ブテニル、 1― ( N, N—ジメチルァミノ） ブテニル、 1—メチルー 2— (N—メチルアミ ノ） ブテニル、 1， 3—ジ （N—メチルァミノ） ブテニル、 2， 3—ジ （ N—メチルァミノ） ブテニル、 2— (N—ェチルァミノ） ブテニル、 1—
(N—メチルァミノ） へキセニル、 2— (N—メチルァミノ） へキセニル 、 3 - (N—メチルァミノ） へキセニル、 4— (N—メチルァミノ） へキ セニル、 5— （N—メチルァミノ） へキセニル、 1一 （N—プロピルアミ ノ） ブテニル、 4—メチル— 4一 (N—メチルアミノ） ペンテニル、 1―
(N—メチルァミノ） ヘプテニル、 2— (N—メチルァミノ） ヘプテニル 、. 3 - (N—メチルァミノ） ヘプテニル、 4— (N—メチルァミノ） ヘプ テニル、 5— （N—メチルァミノ） ヘプテニル、 6— (N—メチルァミノ ) ヘプテニル、 1 - (N—プロピルアミノ） ペンテニル、 2一 (N—ェチ ルァミノ） へキセニル、 5ーメチルー 5— (N—メチルアミノ） へキセニ ル、 3— (N—メチルァミノ） ォクテニル、 4一 （N—メチルァミノ） ォ クテニル、 5— (N—メチルァミノ） ォクテニル、 6— (N—メチルアミ ノ） ォクテニル、 1― (N—プロピルアミノ） へキセニル、 2— (N—ェ チルァミノ） ヘプテニル、 6—メチル一 6— (N—メチルァミノ） ヘプテ ニル、 '1― (N—メチルァミノ） ノネニル、 3 - (N—メチルァミノ） ノ ネニル、 8 - (N—メチルァミノ） ノネニル、 3 - (N—エヂルァミノ） ォクテニル、 3—メチル一 7— (N—メチルァミノ） ォクテニル、 7, 7 —ジ (N—メチルアミソ） ォクテニル、 4一メチル— 8— （N—メチルァ ミノ） ノネニル、 3 , 7—ジメチル— 1 1一 (N—メチルァミノ） ドデセ ニル、 4， 8—ジメチルー 1 2— (N—メチルァミノ） トリデセニル、 1 一 (N—メチルァミノ） ペン夕デセニル、 14 - (N—メチルァミノ） ぺ ンタデセニル、 1 3ーメチルー 1 3 - (N—メチルアミノ） テトラデセニ ル、 1 5― (N—メチルァミノ） へキサデセニル、 1― (N—メチルアミ ノ） ヘプ夕デセニル、 及び、 3， 7 , 1 1—トリメチルー 1 5— (N—メ チルァミノ） へキサデセニルのような 1又は 2個の窒素原子で介在されて いる炭素数 3乃至 2 0個のアルケニル基を挙げることができ、 好適には、 ヘテロ原子が介在する C 3— C10アルケニル基である。 上記において、 R 8の定義における 「ァリール基又は芳香族複素環基で 置換された C2— C20アルケニル基」 は、 前記 「C2—C20アルケニル基」 が 、 同一又は異なって、 1又は 3個の、 前記 「ァリール基」 又は前記 「芳香 族複素環基」 で置換された基を示す。 上記において、 R9の定義における 「ァリール基又は芳香族複素環基で 置換されたへテロ原子が介在する C 2— C 20アルキル基」 は、 前記 「ヘテロ 原子が介在する C 2— C 20アルキル基」 が、 同一又は異なって、 1又は 3個 の、 前記 「ァリール基」 又は前記 「芳香族複素環基」 で置換された基を示 す。 上記において、 R 8の定義における 「C 3— C 10シクロアルキル基」 は、 前記 「シクロアルキル基」 と同意議を示す。 第 B 'l工程 " 第 B 1.工程は、 一般式 ( V I I I ) を有する化合物を製造する工程であ り、 化合物 （V I ) の一方のヒドロキシ基のみを、 不活性溶媒の存在又は 非存在下 （好適には存在下）、 リパーゼの存在下に、 化合物 ( V I I ) を 用いて選択的にァシル化することにより行なわれる。
上記反応において使用される 「リパ一ゼ」 は、 特に限定はなく、 原料化 合物の種類により最適なものが異なるが、 好ましくは、 Pseudomonas sp. 、 Pseudomonas fluorescens Pseudomonas Chromobacterium viscosum, Aspergillus niger^ Aspergillus orysae. Candida antarctica 、 Candida cylindracea、 Candida lipolytica、 Candida rugosa> Candida utilis、 Penicillium roqueforti、 Rhizopus arrhizus^ Rmzopus delemar 、 Rhizopus javanicus, Rhizomucor miehei^ Rhizopus niveus、 Humicola lanuginosa、 Mucor javanicus、 Mucor miehei、 Thermus aquaticus、 Therm s £lavus、 Thermus thermophilus等や Immaii pancreas、 hog pancreas porcine pancreas、 wheat germ由来のリパ一ゼであり、 酵素 は部分的に又は完全に-精製して用いることができるばかりではなく、 固定 化した形態で使用することができる。
最も好適には、 Pseudomonas sp*を固定化したもの （例えば、 immobilized lipase from Pseudomonas sp. (TOYOBO fc) ) Cある。 上記反応において使用される化合物 （V I I ) において好適な化合物と しては、 原料化合物の種類により最適なものが異なるが、 n—へキサン酸 ビニルエステル、 n—ヘプ夕ン酸 ビニルエステル、 n _ペンタン酸 ビ ニルエステル、 酢酸 ピニルエステル等の直鎖状脂肪族カルボン酸 ピニ ルエステルであり、 最も好適には、 n—へキサン酸 ピエルエステルであ る。 . 上記反応において使用される不^性溶媒は特に限定はなく、 化合物 （V I I ) めみでも良いし、 また原料化合物の種類により最適なものが異なる が、 各種有機溶媒、 含水有機溶媒を使用することができ、 好適には、 ジィ ソプロピルエーテル、 t 一ブチルメチルエーテル、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフランのようなエーテル類； n一へキサン、 n—ペンタンのよ うな脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類； 及びジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水 素類を挙げることができ、 更に好適には、 ェ一テル類であり、 最も好適に は、 ジィソプロピルエーテル又は t 一ブチルメチルエーテルである。 反応温度は、 原料化合物、 使用される溶媒、 使用されるリパーゼの種類 等によって異なるが、 通常、 — 5 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 好適には、 0 °C 乃至 4 0 である。 '
反応時間は、 原料化合物、 使用される溶媒、 使用されるリパーゼ、 及び 、 反応温度等によって異なるが、 通常、 1 5分乃至 1 5 0時間であり、 好 適には、 3 0分乃至 2 4時間である。 第 B 2工程
第 B 2工程は、 一般式 （ I X ) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 酸化剤の存在下、 化合物 （V I I I ) のアルコール部分を アルデヒドに酸化することにより行なわれる。 上記反応における酸化反応としては、 一級アルコールからアルデヒドを 生成する酸化反応であれば、 特に限定はないが、 例えば、 ジクロロメタン 中、 ピリジン及びクロム酸を用いて行われる Collins酸化；ジクロロメタン 中、 塩化クロム酸ピリジニゥム（PCC)を用いて行われる PCC酸化； ジクロ ロメタン中、 ニクロム酸ピリジニゥム（PDC)を用いて行われる PDC酸化； ジクロロメタン中、 親電子剤 （例えば無水酉乍酸、 無水トリフルォロ酢酸、 塩化チ,ォニル、 塩化スルフリル、 塩化ォキザリル、 ジシクロへキシルカル ポジイミド、 ジフエ二ルケテン一 P—トリルイミン、 N , N—ジェチルァ ミノア ΪΤチレン、 三酸化硫黄 · ピリジン錯体など) 及びジメチルスルホキ シド（DMSO)を用いて行われる、 Swei'n酸化のような、 DMSO酸化；及び ジクロロメタン若しくはベンゼン中、 二酸化マンガンを用いて行われる二 酸化マンガン酸化などをあげることができ、 好適には、 ジクロロメタン中 で行われる、 PCC酸化、 PDC酸化又は Swern酸化である。
—反応温度は、 原料化合物、 溶媒、 酸化剤の種類等によって異なるが、 通 常、 — 7 8 C乃至 8 0 °Cで行われ、 好適には、 ― 7 8で乃至 3 0 である 反応時間は、 原料化合物、 溶媒、 酸化剤の種類、 反応温度等によって異 なるが、 通常 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 2 4 時間である。 第 B 3工程
第 B 3工程は、 一般式 （X I ) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （ I X ) に、 化合物 （X ) を反応さ せることにより行われる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定されないが、 例えば、 ジェ ルェ一テル、 ジイソプロピルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレ ングリコ一ルジメチルエーテルのようなエーテル類； トルエン、 ベンゼン 、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロロベンゼン、 ジクロロベンゼンのよう なハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような低 級アルキル二トリル類； ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 へキサメチルリン酸トリアミドのような アミド類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノールのような 低級ア キルアルコール類；又は水を挙げることができ、 好適にはエーテ ル類 （最も好適にはテトラヒドロフラン） である。
上記皮応に使用される塩基としては、 化合物 ( I X ) のアルデヒド部分 以外の部分を変化させないものであれば、 特に限定されず、 例えば、 前述 の A法第 A 2工程において使用されるものと同様のものを挙げることが でき、 好適にはアルカリ金属アルコキシド類 （最も好適には、 カリウム t ーブトキシド） である。
応温度は、 原料化合物、 溶媒、 塩基の種類等によって異なるが、 通常 、 - 7 8で乃至 2 0 0 で行われるが、 好適には、 一 5 0 °C乃至 1 5 0 °C (最も好適には、 0 °C)である。
反応時間は、 原料化合物、 溶媒、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 4 8時間 (好適には、 3 0分間乃至 8時間)である。 第 B 4工程
第 B 4工程は、 一般式 （X I I ) を有する化合物を製造する工程であり 、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （X I ) を加水分解することによ り行われる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発原料 をある程度溶解するものであれば、 特に限定はされず、 例えば、 ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリコールジメチルエーテルのようなエー テル類； メタノール、 ェタノ一ル、 n一プロパノール、 イソプロパノール 、 n—ブタノール、 ィソブタノール、 t—ブタノール、 イソアミルアルコ —ル、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサ ノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、 N， N ージメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 へキサメチル リン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒； ある いは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げるこ.とができ、 好適には、 アルコー ル類と,エーテル類と水との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶 媒（最も好適にはメタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又は メタノ1"ルと水との混合溶媒） である。 上記反応に使用される塩基としては、 化合物 ( X I ) のァシル部分以外 の部分を変化させないものであれば、 特に限定されず、 例えば、 前述の A 法第 A 2工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、 好 _適には、 アル力リ金属水酸化物類 (最も好適には水酸化ナトリゥム）であ 反応温度は， 原料化合物、 溶媒、 塩基の種類等によって異なるが、 通常 、 — 7 8 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には— 5 0 °C乃至 1 0 0で（最も好 適には、 室温付近）である。
反応時間は、 原料化合物、 塩基、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 4 8時間 (最も好適には、 3 0分間乃至 6時間)である。 第 B 5工程
第 B 5工程は、 一般式 （X I I I ) を有する化合物を製造する工程であ り、 不活性溶媒中、 化合物 （X I I ) を塩基と反応させることにより行わ れる。
上記反応に使用 される不活性溶媒と しては、 本反応に不活 性なものであれば特に限定はないが、 例えば、 ジェチルエー テル、 ジィ ソ プロ ピルエーテル、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォ キサン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチレンダリ コールジメチル エーテルのよ う なエーテル類 ； メタ ノ ール、 エタ ノ ール、 n 一 プロパノ ール、 イ ソ プロパノ ール、 n —ブタ ノ ール、 イ ソ ブ夕 ノール、 t ー ブタ ノ 一ル、 イ ソアミルアルコール、 ジェ チレングリ コール、 グリ セ リ ン、 ォク タ ノ ール、 シク ロへキ サノ ール、 メチルセ口 ソルブのよ う なアルコール類 ； ホルム アミ ド、 N , N — ジメチルホルムアミ ド、 N， N — ジメチル ァセ ト アミ ド、 へキサメチルリ ン酸 ト リ アミ ド,のよ う なアミ ド類 水 ； 又は上記溶媒の混合溶媒 ； あるいは上記溶媒と水 との混合溶媒を挙げる こ とができ、 好適には、 エーテル類又 はアミ ド類 （最も好適には、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン） である。 上記反応に使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使 用されるものであれば、 特に限定はないが、 例えば、 前述の A法第 A 2ェ 程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、 好適には、 金属アルコキシド類（最も好適には、カリウム一 t—ブトキシド）である。 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 - 7 8 乃至 1 5 0 °Cで行われ、 好適には— 5 0 °C乃至 1 0 0 °C (最も好 適には、 0 °C乃至室温)である。
反応時間は、 原料化合物、 溶媒、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 4 8時間 (好適には、 3 0分間乃至 8時間)である。 本第 B 5工程は、 また、 一般式 （X I I ) を有する化合物のァミノ基の 保護基を脱保護した後、 N， N—力ルポニルジイミダゾールゃ炭酸ジメチ ル、 炭酸ジェチルのようなァシル化剤と反応させることによつても行うこ とができる。 第 B 6工程
第 B 6工程は、 一般式 （X I V) を有する化合物を製造する工程であり 、 不活性溶媒中、 還元剤の存在下、 化合物 （X I I I ) を還元 （好適には 、 水素雰囲気下、 接触還元） することにより行われる。
接触還元反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なもの であれば特に限定はされないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグロイ ン、 石,油エーテルのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシ レンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル 、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テ トラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ —テルのようなエーテル類；ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ N， N—ジメチルァセトアミド、 へキサメチルリン酸トリアミドのよ うなアミド類； メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパ ノ一ル、 n—ブタノ一ル、 イソブタノ一ル、 t—ブ夕ノール、 イソアミル アルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロ へキサノール、 メチルセ口ソルプのようなアルコール類；酢酸、 塩酸のよ うな有機酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。 好 適には、 アルコール類又はエーテル類 （最も好適にはメタノール） である
接触還元反応に使用される還元剤としては、 通常の接触還元反応におい て使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば、 パラジウム一黒 、 パ ジウム一炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸 化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン—塩化ロジウム、 パラジウム— 硫酸バリウムであり、 好適には、 パラジウム—炭素又はトリフエニルホス フィン—塩化ロジウムであり、 最も好適には、 1 0 %パラジウム一炭素で ある。 水素圧は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行われ、 好適には 、 1気圧である。
反応温度は、 原料化合物、 溶媒、 還元剤の種類等によって異なるが、 通 常、 一 2 0 乃至 2 0 0 で行われるが、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °C (最 も好適には 2 0 °C乃至 3 0 ）である。
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒 の種^によって異なるが、 通常、 5分間乃至 9 6時間であり、 好適には、 1 5分間乃至 2 4時間 (最も好適には、 3 0分間乃至 2時間)である。 第 B 7工程
第 B 7工程は、 一般式 （X V ) を有する化合物を製造する工程であり、 活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （X I V ) を加水分解することによ り行われる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、 特に限定はされず、 例えば 、 前述の第 B 4工程において使用されるものと同様のものを挙げることが でき、 好適には、 アルコール類とエーテル類との混合溶媒またはアルコ一 ル類と水との混合溶媒（最も好適にはメタノールとテトラヒドロフランと 水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒） である。
上記反応に使用される塩基としては、 化合物 （X I V ) の加水分解反応 に不活性なものであれば、 特に限定されず、 例えば、 前述の第 B 4工程に おいて使用されるものと同様のものを挙げることができ、 好適には、 アル 力リ金属水酸化物類 (最も好適には水酸化力リゥム又は水酸化ナトリゥム） である。
反応温度は、 原料化合物、 溶媒、 塩基の種類等によって異なるが、 通常 、 — 7 8 °C乃至 2 0 0 °Cであり、 好適には 0 乃至 1 8 0 （最も好適に は、 2 0 °C乃至 1 2 0 °C)である。 反応時間は、 原料化合物、 塩基、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 1 0日間 (最も好適には、 2時間乃至 5日間)である。 第 B 8工程
第 B 8工程は、 所望の工程で一般式 ( I I ) を有する化合物を製造する 工程であり、 不活性溶媒中、 化合物 （X V ) のヒドロキシ基とアミノ基を 、 アルキル化又は保護することにより行われる。
ヒドロキシ基及びアミノ基をアルキル化又は保護する方法は、 一般に有 機合成 学の技術において周知の方法、 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.社発行 )に記載された方法により行うことができ、 以下のようにして行うことが できる。 アミノ基をアルキル化又は保護する方法としては、 例えば、 化合物 ( X . V ) を、 不活性溶媒中 (好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ 一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレ ングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；又はメタノール、 ェ 夕ノール、 n—プロパノ—ル、 ィソプロパノ一ル、 nーブ夕ノール、 イソ ブタノール、 tーブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコ ール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソル ブのようなアルコール類；）、 塩基 （好適には、 トリェチルァミン、 トリ プチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピ リジンのような有機アミン類） の存在下又は非存在下、 下記化合物
R 1 1 - Q ( X V I )
[上記式中、 R 1 1は低級アルキル基又はアミノ基の保護基 （前述したもの と同意義を示す。） を示し、 Qは前述したものと同意義を示す。 ]
と、 — 7 8 乃至 1 5 0 °C (好適には、 — 5 0 °C乃至 1 0 0 、 最も好適 には、 室温付近） で、 1 0分間乃至 4 8時間 （好適には、 2 0分間乃至 8 時間） 反応させることにより行なわれる。 ヒドロキシ基をアルキル化又は保護する方法としては、 例えば、 化合物
( X V ) を、 不活性溶媒中 （好適には、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のような八ロゲン化炭化水素類；ホ ルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチ ルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類).、 塩基の存在下 （好適には、 水素化リチウム、 水素化ナト リウム: 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類； トリェチルァ ミン、 トリプチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモル ホリン、 ピリジンのような有機アミン類）、 下記化合物
R 3 - Q ( X V I I )
[上記式中、 R 3は、 低級アルキル基又はヒドロキシ基の保護基 （前述した ものと同意義を示す。） を示し、 Qは前述したものと同意義を示す。 ]と、 - 7 8 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、一 5 0 °C乃至 1 0 0 、最も好適には、 率温付近） で、 1 0分間乃至 4 8時間 （好適には、 2 0分間乃至 8時間） 反応させることにより行なわれる。
ァミノ基のアルキル化又は保護化とヒドロキシ基のアルキル化又は保 護化は、 順不同で希望する反応を順次実施することができる。
B法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのよ.うな混和しない有機溶媒を加え 、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ム、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又 は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカ ゲル、 アルミナ、 マグネシウム -シリカゲル系のフロリジルのような担体 を用いた吸着カラムクロマトグラフィ一法；セフアデックス LH— 2 0 ( フアルマシア社製）、 アンバーライト XAD— 1 1 (ローム ' アンド 'ハ —ス社製）、 ダイヤイオン HP— 2 0 (三菱化学社製） のような担体を用 いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、 ィォ ン交換クロマトを使用する方法、 又はシリカゲル若しくはアルキル化シリ 力ゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には高速液体 カラムクロマトグラフィー） を適宜組み合わせ、 適切な溶離剤で溶出する ことによって分離、 精製することができる。
尚、 為性体を分離する必要がある場合には、 上記各工程の反応終了後、' 又は、 所望工程の終了後の適切な時期に、 上記分離精製手段によって行な うことができる。 "
原料化合物 （V I ) 及び （V I I ) は、 公知か、 公知の方法又はそれに 類似した方法 [原料化合物 （V) ： J. Org. Chem., 64, 8220 (1999)]に従つ て容易に製造される。
C法は、 一般式 （X) を有する化合物を製造する工程である。 ^ i
Figure imgf000104_0001
(XVIII) (X)
上記式中、 R5、 X、 m、 Q及び P hは、 前述したものと同意義を示す 第 C 1工程
第 C 1工程は、 化合物 （X) を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 一 般式 （XV I I I ) を有する化合物をトリフエニルホスフィンと反応させ ることにより行われる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭 化水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメトキシェ夕ン、 ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような 低級ァ）レキル二トリル類； メタノ一ル、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕 ノールのような低級アルキルアルコール類；又はァセトン、 メチルェチル ケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、 好適には、 エーテル類 又は二トリル類である。
反応温度は、 原料化合物、 溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 一 1 0 °C乃至 2 0 0 °Cで行われ、 好適には 乃至 1 5 0 °C (最も好適には、 2 0 °C乃至 1 2 0 °C)である。
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 使用される溶媒の種類によつ て異なるが、 通常、 5分間乃至 9 6時間であり、 好適には 1 5分乃至 4 8 時間 (最も好適には、 1時間乃至 8時間)である。 本工程の目的化合物 （X ) は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿 、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シ リカゲル、 アルミナ、 マグネシウム -シリカゲル系のフロリジルのような 担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス L H— 2 0 (フアルマシア社製）、 アンバーライ ト X A D— 1 1 (ローム ' アンド •ハース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社製） のような担体 を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、 イオン交換クロマドを使用する方法、 又はシリカゲル若しくはアルキル化 シリカゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には高速 液体カラムクロマトグラフィー） を適宜組み合わせ、 適切な溶離剤で溶出 することによって分離、 精製することができる。
尚、 異性体を分離する必要がある場合には、 上記工程の反応終了 後、 上記分離精製手段によって行なうことができる。 · 原料化合物 (XV I I I ) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した 方法 [X = Oの場合： J. Am. Chem. Soc, 49, 1066 (1927) 、 X = N— M eの場合： J. Org. Chem., 52, 19 (1987)]に従って容易に製造される。
D法は、 一般式 (XV) を有する化合物の光学純度を上げるための工程 である。 '
D法
Figure imgf000106_0001
(XV) (XV)
上記式中、 R3， R5、 X及び mは、 前述したものと同意義を示す。 第 D 1工程
第 D 1工程は、 化合物 （XV) の光学純度を上げる工程であり、 不活性 溶媒中、 化合物 （XV) を光学活性な有機酸と処理し、 塩とし、 必要に応 じて再結晶をすることにより、 光学純度を上げた後、 塩基で処理すること により、 一般式 （XV) を有するフリ一体に戻す工程である。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭 化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジ ェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル 、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリ コールジメチルエーテルのようなェ一テル類； メタノール、 エタノール、 n -プロパノ一ル、 イソプロパノール、 n―ブ夕ノール、 イソブタノ一ル 、 tーブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 ダリ セリン、1 ォク夕ノール、 シク口へキサノール、 メチルセ口ソルブのような アルコール類； ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような二トリル類； 水；又は上記溶媒と水との混合溶媒；であり、 好適には、 アルコール類 （ 最も好適には、 メタノール、 エタノール) 又はアルコール類と水との混合 溶媒である。
上記反応に使用される光学活性な有機酸としては、 特に限定はされない が、 例えば、 酒石酸、 マンデル酸、 カンファー一 1 0—スルホン酸であり 、 好適には酒石酸である。
得られた塩をフリー体 （X V ) に戻すのは、 有機溶媒と塩基を用いた通 常の抽出操作により簡便に行うことができる。
D法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え 、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ム、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又 は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカ ゲル、 アルミナ、 マグネシウム -シリカゲル系のフロリジルのような担体 を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス L H— 2 0 ( フアルマシア社製）、 アンバーライト X A D— 1 1 (ローム ' アンド ·八 ース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社製） のような担体を用 いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、ィォ ン交換クロマトを使用する方法、 又はシリカゲル若しくはアルキル化シリ 力ゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には高速液体 カラムクロマトグラフィー） を適宜組み合わせ、 適切な溶離剤で^出する ことに,よって分離、 精製することができる。
E法'は、 一般式 ( X X I I ) を有する化合物を製造する工程であり、 C 法の X N— D、 m = 0の化合物を合成する際に特に有用な方法であり、 文献記載の方法 （J. Org. Chem., 52, 19 (1987)) に準じて行うことができ る。
E法
Figure imgf000109_0001
(XIX)
Figure imgf000109_0002
上記式中、 D、 R5及び Qは、 前述したものと同意義を示す。
第 E 1工程
第 E 1工程は、 一般式 （XX) を有する化合物を製造する工程であり、 公知の方法 （例えば、 J. Am. Chem. Soc, 73， 4921 (1951)に記載の方法等 ) に準じて、 化合物 （X I X) をホルマリンおよびジメチルァミン塩酸塩 と反応させることにより行われる。 第 E 2工程
第 E 2工程は、 一般式 （XX I ) を有する化合物を製造する工程であり 、 化合物 (XX) をヨウ化メチル等のハロゲン化メチルと反応させ、 四級 塩とする工程 ある。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭 化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ'卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような 低級アルキル二トリル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕 ノールのような低級アルキルアルコール類；又はァセトン、 メチルェチル ケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、 好適には、 アルコール 類である。
反応,温度は、 原料化合物、 i 媒の種類等によって異なるが、 通常、 ー 1 0 °C乃至 2 0 0 °Cで行われ、 好適には 0 °C乃至 5 0 °Cである。
反応^間は、 主に反応温度、 原料化合物、 使用される溶媒の種類によつ て異なるが、 通常、 5分間乃至 9 6時間であり、 好適には 1 5分乃至 4 8 時間 (最も好適には、 1時間乃至 8時間)である。 第 E 3工程 '
第 E 3工程は、 化合物 ( X X I I ) を製造する工程であり、 不活性溶媒 中、 一般式 ( X X I ) を有する化合物をトリフエニルホスフィンと反応さ せることにより行われる。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、 本反応に不活性なものであ れば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化.炭素、 ジ クロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭 化水素類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような 低級アルキル二トリル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕 ノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、 メチルェチル ケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、 好適には、 エーテル類 又は二トリル類 （最も好適には、 ァセトニトリル） である。 反応温度は、 原料化合物、 溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 室温 乃至 2 0 0 °Cで行われ、 好適には 0で乃至 1 5 0 °C (最も好適には、 2 0 で乃至 1 0 0 °C)である。
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 使用される溶媒の種類によつ て異なるが、 通常、 5分間乃至 9 6時間であり、 好適には 1 5分乃至 4 8 時間 (最も好適には、 1時間乃至 8時間)である。 .
E法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例1えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え 、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ム、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又 、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカ ゲル、 アルミナ、 マグネシウム - シリカゲル系のフロリジルのような担体 を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス L H— 2 0 ( フアルマシア社製）、 アンバーライ ト X A D— 1 1 (ローム ·アンド 。ノヽ ース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社製） のような担体を用 いた分配カラムクロマトグラフィ一等の合成吸着剤を使用する方法、 ィォ ン交換クロマトを使用する方法、 又はシリカゲル若しくはアルキル化シリ 力ゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には高速液体 カラムクロマトグラフィー） を適宜組み合わせ、 適切な溶離剤で溶出する ことによって分離、 精製することができる。
尚、 異性体を分離する必要がある場合には、 上記各工程の反応終了後、 又は、 所望工程の終了後の適切な時期に、 上記分離精製手段によって行な うことができる。.
原料化合物 （X I X ) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した方法 に従って容易に製造される。 F法は、 一般式 （X I Vb) '又は （ I l b) より、 一般式 （ l b) を有 する化合物を製造する工程であり、 A法の別法の一つである。
又は
Figure imgf000112_0001
第 F 2工程
Figure imgf000112_0002
(lb)
上記式中、 R11 R12、 R3、 R4、 R5、 R6、 D、 Q、 Z及び mは、 前述したものと同意義を示す。
第 F 1工程
第 F 1工程は、 一般式 （jXX I Vb) 又は （XXVb) を有する化合物 を製造する工程であり、 一般式 （X I Vb) 又は （ I I b) を有する化合 物を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （XX I I I ) を有する酸八 ライドと反応させることにより行われる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 特に限定はされず、 例えば 、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水 素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロ ロメタン、 クロロホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロロベンゼン 、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシ ェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類； ァ セトニトリル、 プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類； メ夕 ノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノールのような低級アルキルァ ルコ— 'ル類；又はァセ卜ン、 メチルェチルケトンのような低級アルキルケ トン類が挙げられ、 好適には、 芳香族炭化水素類 (特に好適には、 ベンゼ ン、 トルエン又はキシレン) である。
上記反応に使用される塩基としては、 化合物 ( X X I I I ) を活性化す るものであれば、 特に限定されず、 例えば、 4一 （N , N—ジメチルアミ ノピリジン） 又は 4—ピロリジノピリジンである。
反応温度は、 原料化合物、 溶媒、 塩基の種類等によって異なるが、 通常 、 0 °C乃至 2 0 0 t:であり、 好適には室温乃至 1 5 0 °Cである。
反応時間は、 原料化合物、 塩基、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 7日間であり、 好適には 6時間乃至 3日間である。 第 F 2工程
第 F 2工程は、 本発明の化合物の一部である一般式 '（ I b ) を有する化 合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 ( X X I V b ) 又は化合物 ( X X V b ) を加水分解することにより行われる。 加 水分解反応は、 前述した第 B 7工程と同様にして行われる。
F法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え 、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ム、 無氷硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又 は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカ ゲル、 アルミナ、 マグネシウム - シリ力ゲル系のフロリジルのような担体 を用いた吸着カラムクロマトグラフィ一法 ;セフアデックス LH— 2 0 ( フアルマシア社製）、 アンバーライト XAD— 1 1 (ローム · アンド ·八 ース社製）、 ダイヤイオン HP _ 2 0 (三菱化学社製) のような担体を用 いた分'配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、 ィォ ン交換クロマ卜を使用する方法、 又はシリカゲル若しくはアルキル化シリ 力ゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 (好適には高速液体 カラムクロマトグラフィー） を適宜組み合わせ、 適切な溶離剤で溶出する ことによって分離、 精製することができる。
尚、 異性体を分離する必要がある場合には、 上記各工程の反応終了後、 又は、 所望工程の終了後の適切な時期に、 上記分離精製手段によって行な うことができる。
G法は、 一般式 （X I Vb) 又は （ I l b) より、 一般式 （ l b) を有 する化合物を製造する工程であり、 F法の別法の一つである。
Figure imgf000115_0001
(lib) 第 G2工程
Figure imgf000115_0002
上記式中、 11、 R12、 R3、 R4、 R5、 R6、 D、 Z及び mは、 前述 したものと同意義を示す。
第 G 1工程
第 G 1工程は、 一般式 （XXV I I I b) 又は （XX I Xb) を有する 化合物を製造する工程であり、 一般式 （X I Vb) 又は （ I I b) を有す る化合物を、不活性溶媒中、ォキシ塩化リン又は塩化ォキザリルの存在下、 化合物 (XXV I ) のようなアミド誘導体と反応させることにより行われ る。 この反応は公知の方法 （例えば、 J. Med. Chem.， 40, 3381 (1997)に 記載の方法等） に準じて行われる。 上記反応に使用される不活性溶媒としては、 特に限定はされず、 へキサ ン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類； ト ルェン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン 、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロ 口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェ夕ン、 ジエチレンダリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニト リル、 プロピオ二トリルのような低級アルキル二トリル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールのような低級アルキルアルコール 類；又はァセトン、 メチルェチルケトンのような低級アルキルケトン類が 挙げら,れ、 好適には、 芳香族炭化水素類 （特に好適には、 ベンゼン又はト ルェン） である。
反応^度は、 原料化合物、 溶媒、 塩基の種類等によって異なるが、 通 、 0 乃至 2 0 0 °Cであり、 好適には室温乃至 1 5 0 °Cである。
反応時間は、 原料化合物、 塩基、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 7日間であり、 好適には 6時間乃至 3日間である。
_第 G 2工程
第 G 2工程は、 本発明の化合物の一部である一般式 ( l b ) を有する化 合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （X X V I I l b ) 又は化合物 （X X I X b ) を加水分解することにより行われ る。 加水分解反応は、 前述した第 B 7工程と同様にして行われる。
G法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過に より除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水 等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリゥム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、 アルミナ、 マグネシウム -シリカゲル系のフロリジルのような担体を用い た吸着カラムクロマトグラフィー法；セフアデックス L H— 2 0 (フアル マシア社製）、アンバーライト XAD— 1 1 (ローム ·アンド ·ハース社製）、 ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製） のような担体を用いた分配カラ ムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、 イオン交換クロマ トを使用する方法、 又はシリ力ゲル若しくはアルキル化シリ力ゲルによる 順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 (好適には高速液体カラムクロマ 卜グラフィ一) を適宜組み合わせ、 適切な溶離剤で溶出することによって 分離、 精製することができる。
尚、 異性体を分離する必要がある場合には、 上記各工程の反応終了後、 又は、 所望工程の終了後の適切な時期に、 上記分離精製手段によって行よ うことができる。
H法は、 一般式 （X I Vb) 又は （ I I b) より、 一般式 （ l b) を有 する化合物を製造する工程であり、 F法の別法の一つである。
Figure imgf000118_0001
(lib)
第 H 2工程
Figure imgf000118_0002
(lb) 上記式中、 尺 11、 R12 R3 R4 R5 R6 D Q Z及び mは、 前述したものと同意義を示す。
第 H 1工程
第 H 1工程は、 一般式 （XXV I I I b) 又は （XX I Xb) を有する 化合物を製造する工程であり、 一般式 (X I Vb) 又は ( I l b) を有す る化合物を、 不活性溶媒中、 公知の方法 (例えば、 Synth. Commun., 19, 2721 (1989)に記載の方法等） に準じて、 塩化アルミニウムのようなルイ ス酸の存在下、化合物（XXV I I )のような酸ハライ ドと Friedel- Crafts 反応させることにより行うか、 若しくは、 一般式 (X I V b) 又は ( I I b) を有する化合物を、 不活性溶媒中、 公知の方法 （例えば、 Bioorg. Med. Chem., 9 621 (2001)に記載の方法等） に準じて、 Grignard試薬と処理し た後、 化合物 （XXV I I ) のような酸ハライドと反応させることにより 行うことができる。 上記反応に使用 される不活性溶媒と しては、 特に限定はさ れず、 例えば、 へキサン、 ヘプタ ン、 リ グ口イ ン、 石油エー テルのよ う な脂肪族炭化水素類 ； トルエン、 ベンゼン、 キシ レンのよ う な芳香族炭化水素類 ； ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロホ ルム、 四塩化炭素、 ジク ロ ロェタ ン、 ク ロ 口ベンゼン、 ジク ロ ロベンゼンのよ う なハ ロゲン化炭化水素類 ； ジェチルェ一 テル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォ キサン、 ジメ 卜キシェタ ン、 ジエチレンダリ コールジメチル エーテ1ルのよ う なエーテル類 ； 又はアセ ト ン、 メチルェチル ケ ト ン.のよ う な低級アルキルケ ドン類が挙げられ、 好適には 、 前者の場合には、 八ロゲン化炭化水素類 (特に、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロェタ ン） であ り 、 後者の場合には、 エーテ ル類 (特に、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン） であ る。 反応温度は、 原料化合物、 溶媒、 試薬の種類等によっ て異 なるが、 通常、 0 乃至 1 0 o °cであ り 、 好適には o °c乃至 5 0 でである。
反応時間は、 原料化合物、 塩基、 溶媒、. 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 1 2時間である。 第 H 2工程
第 H 2工程は、 本発明の化合物の一部である一般式 （ I b ) を有する化 合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （X X V I I l b ) 又は化合物 （X X I X b ) を加水分解することにより行われ る。 加水分解反応は、 前述した第 G 2工程と同様にして行われる。
H法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾 過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え 、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ム、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られ る。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又 は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカ ゲル、 アルミナ、 マグネシウム -シリカゲル系のフロリジルのような担体 を用いた吸着カラムクロマ卜グラフィ一法；セフアデックス L H— 2 0 ( フアル Vシァ社製）、 アンバーライ ト X A D— 1 1 (ローム ' アンド 'ハ —ス社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社製) のような担体を用 いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、 ィォ ン交換クロマトを使用する方法、 又はシリカゲル若しくはアルキル化シリ 力ゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には高速液体 力.ラムクロマトグラフィー） を適宜組み合わせ、 適切な溶離剤で溶出する ことによって分離、 精製することができる。
尚、 異性体を分離する必要がある場合には、 上記各工程の反応終了後、 又は、 所望工程の終了後の適切な時期に、 上記分離精製手段によって行な うことができる。
I法は、 化合物 （ I ) において、 R R 2が共に低級アルキル基である 化合物 （ I e ) を製造する方法である。
Figure imgf000120_0001
(Id) 上記式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 X、 Z及び mは、 前述したもの と同意義を示す。
第 I I工程は、 一般式 （ I d) を有する化合物を低級脂肪族アルデヒド と水素雰囲気下、 還元剤存在下で反応させ、 R 1 , R 2が共に低級アルキル 基である一般式 （ I e) を有する化合物を製造する工程である。 還元的ァ ミノ化反応は、 ァミノ基からジ低級アルキルアミノ基を生成する反応であ れば特に限定はないが、 使用される不活性溶媒は、 反応を阻害せず、 出発 物質をある程度溶解するものであれば、 特に限定はないが、 好適には、 メ タノ一）レ、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類；ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 t 一ブチルメチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ一テル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；へキサン、 シクロへキサンのような 脂肪族炭化水素類；又は酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類で あり、 さらに好適には、 アルコール類 （特に好適には、 メタノール又はェ 夕ノール） である。
使用される還元剤は、 好適には、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム —炭素、パラジウム黒、酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン—塩化ロジウム（Wilkinson 錯体）、 パラジウム— 硫酸バリウム、 ラネ一ニッケル、 蟻酸アンモニゥムなどであり、 さらに好 適には、 パラジウム—炭素、 蟻酸アンモニゥムである。 水素の圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行われる。 反応温度は、原料化合物、溶剤、塩基の種類等によって異なるが、通常、
0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C ) である。
反応時間は、 原料化合物、 反応温度、 溶剤、 塩基の種類によって異なる が、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 2 4時間） であ る。 反応終了後、 本反応の目的化合物 （ I e ) は常法に従って、 反応混合物 から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在す る場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有 機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥 後、 溶剤を留去すること fcよって得られる。 得られた目的化合物は必要な らば、 法、例えば再結晶、再沈殿、 クロマトグラフィーを用いて、分離、 精製することができる。
J法は、 一般式 （ I ) において、 R1が水素原子、 R 2が低級アルキル基 である化合物 ( I f ) を製造する方法である。
J法
Figure imgf000122_0001
(I f) 上記式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 D、 X、 Z及び mは、 前述したもの' と同意義を示す。
第 J 1工程は、 化合物 （XXVIIIb) を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 低級アルキル化剤と反応することにより行われる。
上記反応に使用 される不活性溶媒と しては、 本反応に不活 性なも の であれば特に限定されず、 例えば例えば、 ジェチル エーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチレングリ コールジメ チルエーテルのよ う なェ一テル類 ； メ タ ノ ール、 エタ ノ ール 、 n —プロパノ ール、 ィ ソ プロパノ ール、 n — ブ夕 ノ ール、 イ ソブ夕 ノ ール、 t ー ブタ ノ 一ル、 イ ソ アミ ルアルコール、 ジエチレングリ コール、 グリ セ リ ン、 ォク タ ノ ール、 シク ロ へキサノ ール、 メ チルセロ ソルブのよ う なアルコール類 ； ホ ルムアミ ド、 N， N — ジメチルホルムア ミ ド、 N， N _ ジメ チルテセ ト アミ ド、 へキサメチルリ ン酸 ト リ ア ミ ドのよ う な ア ミ ド.類 ； 水 ； 又は上記溶媒の混合溶媒 ； ある いは上記溶媒 と水との混合溶媒を挙げる こ とができ、 好適には、 エーテル 類又はアミ ド類 （最も好適には、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン） であ る 上記反応に使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使 用されるものであれば、 特に限定はないが、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸力リゥムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素リチ ゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムのようなアル力リ金属重炭 酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなァ ルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥムのようなアルカリ金属水酸化物類； リチウムメトキシド、 ナトリウム メトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシドのようなァ ルカリ金属アルコキシド類であり、 好適には、 アルカリ金属水素化物類、 金属アルコキシド類である。 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 一 7 8 乃至 1 5 0 で行われ、 好適には— 5 O t乃至 1 0 0 °C (最も好 適には 0で乃至室温)である。 反応時間は、 原料化合物、 溶媒、 塩基、 反応温度等により異なるが、.通 常、 1 5分乃至 4 8時間 (好 ¾には 1時間)である。 第 J 2工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （XXX) を加水分 解することにより行われる。
上記反応に使用 される不活性溶媒と しては、 反応を阻害せ ず、 出発原料をある程度溶解する ものであれば、 特に限定は されず、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイ ソ プロ ピルエーテ ル、 ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチ レングリ コールジメチルェ一テルのよ う なエーテル 類 ； メ タ ノール、 エタ ノ ール、 n — プロパノ ール、 イ ソ プロ パノ ール、 n —ブタ ノ 一ル、 イ ソブ夕 ノ ール、 t — プタ ノ ー ル、 イ ソアミ ルアルコール、 ジエチレングリ コール、 グリ セ リ ン、 ォク 夕 ノール、 シク ロへキサノ ール、 メチルセ口 ソル ブのよ う なアルコール類 ； ホルムアミ ド、 N， N —ジメチル ホルムア ミ ド、 N , N — ジメチルァセ ト ア ミ ド、 へキサメチ ルリ ン酸 ト リ アミ ドのよ う なアミ ド類 ； 水 ； 又は上記溶媒の 混合溶媒 ； あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げる こ と ができ、 好適には、 アルコール類とエーテル類と水との混合 溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒 （最も好適にはメ 夕 ノ ールとテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンと水との混合溶媒又はメ タ ノ ールと水との混合溶媒） である。
上記反応に使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使 用されるものであれば、 特に限定はないが、 例えば、 水酸化リチウム、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムのようなアル力リ金属水酸化物類を挙げ ることができ、 好適には、 水酸化リ.チウムである。 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 - 7 8 乃至1 5 0 °Cで行われ、 好適には— 5 0 °C乃至 1 0 0 °C (最も好 適には、 5 0 乃至 1 0 0 °C)である。
反応時間は、 原料化合物、 溶媒、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通 常、 1 5分乃至 9 6時間 (好適には 4 8時間)である。 第 K工程は、 塩素化を行い、 化合物 ( I g ) を製造する工程である。 κ法
Figure imgf000125_0001
(lb)
—上記式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 D、 Z及び mは、 前述したものど同 意義を示す。
第 K 1工程は、 一般式 （lb) を有する化合物のアミノ基を必要に応じて 保護した後、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下、 塩素化剤と反応 させることにより行われる。
上記反応に使用 される不活性溶媒と しては、 本反応に不活 性なものであれば特に限定されず、 例えば、 メチレンク ロ リ ド、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロ ロェタ ン、 ク ロ 口べ ンゼン、 ジク ロ ロベンゼンのよ う なハロゲン化炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソ プロ ピルエーテル、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチレングリ コ ールジメチルエーテルのよ う なエーテル類 ； 又はホルムア ミ ド、 N ,、 N — ジメチルホルムアミ ド、 N ， N — ジメチルァセ ト アミ ド、 へキサメチルリ ン酸 ト リ アミ ドのよ う なアミ ド類 であ り 、 好適にはアミ ド類 （最も好適には N ， N —ジメチル ホルムア ミ ド） である。 上記反応に使用される塩素化剤としては、 特に限定はないが、 例えば、 ' Comprehensive Organic Transformation harlock、 VCH、 p316) に 記載されているような塩素化剤を挙げることができ、 好適には、 N—クロ ロコハク酸イミドである。
上記,反応に使用される塩基としては、 化合物 （lb) におけるハロゲン原 子の置換位置以外の部分に影響を与えないものであれば特に限定されず、 例えば： 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ 金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ムのようなアルカリ金属重炭酸塩類； リチウムメトキシド、 ナトリウム,メ トキシド、 ナトリゥムエトキシド、 カリウム— t —ブトキシドのような金 属アルコキシド類； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジィソプロピ ルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、
4一 ( N , N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N , N—ジェチルァニリン、 1 , 5ージァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ]ノナー
5 —ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 · 2 ]才クタン （DABCO)、 1 ， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] - 7 一ゥンデセン (DBU) のような有 機ァミン類； ブチルリチウム、 リチウム ジィソプロピルアミド (LDA)
、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミドのような有機金属塩基類ま たは上記塩基の組み合わせを挙げることができる。 好適には、 有機アミン 類 （最も好適にはピリジン） である。 反応温度は.、 原料化合物、 塩素化剤、 溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 ― 7 8 °C乃至 1 5 0 で行われるが、 好適には— 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (最も好適には 0 °C又は 6 0 °C)である。
反応時間は、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種 類によって異なるが、 通常、 5分間乃至 6 0時間であり、 好適には 1 5分 乃至 2 4時間 (最も好適には 3 0分間乃至 4時間)である。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩を、 上 記治療剤又は予防剤として使用する場合には、 それ自体或は適宜の薬理学 的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤 等によ,る非経口的に投与することができる。 これ1らの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビトールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデン プン、 ひ澱粉、 デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのよう なセルロース誘導体； アラビアゴム；デキストラン； プルランのような有 機系賦形剤：及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシゥ Λ メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸水素 カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カル シゥムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、 滑沢剤 (例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネ シゥムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ピーガム、 ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような 硫酸塩； ダリコール； フマル酸；安息香酸ナトリウム ； D Lロイシン；脂 肪酸ナトリウム塩； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウム のようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類及び、 上 記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロ リ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることが できる。）、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 力 ルポキシルメチルセルロース、 力ルポキシルメチルセルロースカルシウム， 内部架橋力ルポキシルメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース 誘導体；カルポキシルメチルス夕一チ、 カルポキシルメチルスターチナト リゥム、 架橋ポリビニルピロリ ドンのような化学修飾されたデンプン ·セ ルロース類を挙げることができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピル パラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブ夕ノール、 ベ ンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩 化ベンザルコニゥム ； フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノール類；チ メロサール；デヒドロ酢酸； 及び、 ソルピン酸を挙げることができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げる ことが1できる。）、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回 当り 1日下限 0. 05mg (好適には、 5mg)、 上限 200mg (好適 には、 40mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当り 1日下限 0. 01 mg (好適には、 lmg)、 上限 l O Omg (好適には、 10mg) を成 人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態] 以下に、 実施例および試験例を挙げて、 本発明について更に具体的に詳 述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例 1)
( 2 R) 一 2— (N, N—ジメチルアミノ） — 2—メチルー 4一 Π—メ チル— 5 - (5—フエ二ルペンタノィル) ピロール— 2—ィル] ブタン一 1—オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 b— 546)
(l a) (2 R) 一 2— t一ブトキシカルポニルァミノ— 3— n—へキ サノィルォキシー 2—メチルー 1—プロパノール 2一 t一ブトキシカルボニルアミノ— 2—メチルプロパン— 1， 3—ジ オール 2 0. 0 g (9 7. 4mmo 1 )をイソプロピルエーテル （ 2 0 0 m 1 ) に懸濁し、 へキサン酸ビニルエステル 1 6. 3m l (0. 1 0 mo 1 ) 及び Uゾ ーセ [Immobi 1 ized lipase from Pseudomonas sp. , TOY OB〇社製、 0. 6 7 U/mg] 0. 8 gを加え、室温で 2時間攪拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 0Z 1〜2/ 1)によ り精製して、 標記化合物 2 5. 0 g (収率 8 5 %)を得た。 得られた ( 2 R) 一 έ一 t一ブトキシカルボニルアミノ— 3— n—へキサノィルォキシ - 2—メチルー 1 —プロパノールは、 分析用光学活性 H P L Cカラム [ChiralCel OF ( 0. 4 6 c m X 2 5 c m)、 ダイセル社製、 溶出溶媒： へキサン / 2—プロパノール = 7 0/ 3 0 , 流速： 0. 5m l Zm i n) ] で光学純度を決定した。先に溶出されるもの (8. 2分)が 2 S体であり、 後から溶出されるもの ( 1 0. 5分） が 2 R体であり、 光学純度は 8 5 % e eであることを確認した。
旋光度,
Figure imgf000129_0001
XH醒 Rスぺクトル （CDC13 , 400MHz) ， δ ： 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 1し 2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (br s, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2,36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.44 (s, 9H) , 1.40-1.30 (m， 4H) , 1.25 (s, 3H), 0.90 (t， 3H, J = 7.0 Hz) o
IRスペクトル， レ —1 (Liquid Film) ： 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076。
マススペクトル (FAB+), m/z： 304 ((M+H)+)o
( l b) (2 S) — 2— t一ブトキシカルボニルァミノー 3— n—へキ サノィルォキシー 2ーメチルー 1一プロパナール
実施例 （1 a) で得られた （2 R) - 2 - t—ブトキシカルボニルアミ ノー 3— n—へキサノィルォキシ一 2—メチル— 1一プロパノール 3 0. 7 g ( 1 0 1 mmo 1 ) を塩化メチレン （6 0 0m l ) に溶解し、 モレキ ユラ一シーブ 4 A ( 2 2 0 g ) およびクロ口クロム酸ピリジニゥム 4 3. 6 g ( 2 0 2mm o 1 ) を氷冷下加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に エーテルを加え、 ろ過し、 ろ液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 0ノ 1〜 5 Z 1 )によ り精製して、 標記化合物 2 8. 8 g (収率 9 5 %)を得た。
XH丽 Rスぺクトル (CDC13， 400MHz) ， 6： 9.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t， 2H, J = 7.4*6 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.38 (s, 3H) , 1. 0-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz) 0
IRスぺクトル, リ謹 cm— 1 (Liquid Film) ： 3367, 2961， 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078。 マススペクトル (FAB + ), ni/z： 302 ((M+H)+)o
( 1 c ) ヨウ化 ( 1—メチルピロ一ルー 2 _ィル） メチルトリフエ二 ルホスホニゥム塩
1一メチルピロ一ル 2 1. 4 g ( 2 6 4 mmo 1 ) に、 3 5 %ホルムァ ルデヒド水溶液 2 0. 8 m 1 ( 2 64 mmo 1 ) とジメチルアミン塩酸塩 2 2. 7 g ( 2 7 8 mmo 1 ) の混合物を、 氷冷撹拌下、 1時間 3 0分間 かけて加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液に 1 0 %水酸化ナトリウム水 溶液（ 1 5 Om 1 )を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 1 0 1)により精製して、 2 _ (N, N—ジメチルアミノメチル） — 1一 メチルピロール 3 1. 47 g (収率 8 6 %)を得た。 2— (N， N—ジメチ ルアミノメチル） ― 1—メチルピロール 3 0. 0 g (2 1 8 mmo 1 ) を エタノール ( 2 2 0m l ) に溶解し、 氷冷下、 3ゥ化メチル 1 6. 2 m 1
(2 6 Ommo 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル (2 2 0 m l ) を加え、 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 乾 燥して、 ヨウ化 ( 1—メチルビロール— 2—ィル) メチル卜リ チルァ ンモニゥム塩 5 5. 3 g (収率 9 1 %)を得た。 ョゥ化 ( 1一メチルピロ ール— 2—ィル） メチルトリメチルアンモニゥム塩 5 5. 3 g ( 1 9 8m mo 1 ) をァセトニトリル （40 0m l ) に懸濁し、 トリフエニルホスフ イン 6 2. 2 g ( 2 3 7mmo 1 ) を加え、 8 0 °Cで 1 0時間攪拌した。 冷却後、 減圧下、 約 1 / 2に濃縮し、 酢酸ェチル ( 2 0 0 m l ) を加え、 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧下乾燥して、 標記化合 物 7 7.' 1 g (収率 8 1 %) を得た。
( I d) ( 2 R) - 2 - t一ブトキシカルボニルアミノー 1— n—へキ サノィルォキシ一 2ーメチル— 4一 ( 1—メチルピロ一ルー 2—ィル） ― 3—ブテン
実施例 ( 1 c ) で得られたヨウ化 ( 1—メチルピロール— 2—ィル) メチルトリフエニルホスホニゥム塩 5 8. 0 g, ( 1 2 0 mm o 1 ) をテ卜 ラヒドロフラン （3 0 0m l ) に懸濁し、 氷冷撹拌下、 tープトキシカリ ゥム 1 3. 5 g ( 1 2 0 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン ( 1 8 0m l ) に溶解した溶液を 3 0分間かけて加え、 さらに氷冷下 8 0分間攪拌した。 ついで、 実施例 （ l b) で得られた （2 S) - 2 - t一ブトキシカルボ二 ルァミノ— 3— n—へキサノィルォキシ— 2—メチルー 1—プロパナー ル 3 0. 3 g ( 1 0 1 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン ( 1 2 0m l ) に 溶解した溶液を 3 0分間かけて加え、 氷冷下 3 0分間攪拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を止め、 液温を室温に戻し、 減 圧下濃縮し、 水および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し， ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶 出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル =9Z1)により精製して、 標記化合物 3 7. 0 g (収率 9 7 %)を得た。 NMRスペクトル （CDC13， 400MHz)， δ ： 6.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.38 (d， 1H， J = 16.1 Hz), 6.30-6.26 (m, 計 2H)， 6.27 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 3.2Hz)， 6.08 (t, 1H, J = 3.2Hz), 5.99 (d, 1H, J =16,1 Hz), 5.58 (d, 1H， J = 12.5 Hz) 5.04 (br s, 1H), 4.81 (br s， 1H), 4.34-4.16 (m, 計 4H)， 3.60 (s, 3H)， 3.54 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 計 4H) , 1.67-1.22 (m， 計 36H), 0.92-0.87 (s， 計 6H),。
マススペクトル (ΕΓ), m/z： 280 (M+), 249, 224, 193 (base)， 164, 149, 132, 108, 94， 57。
( 1 e ) (4 R) 一 4—メチルー 4一 [ 2 - ( 1—メチルピロ一ルー 2 —ィル) ェテニル] 一 1， 3一ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 ( I d) で得られた ( 2 R) - 2 - t一ブトキシカルボニルアミ ノー 1— n—へキサノィルォキシ— 2ーメチルー 4 - ( 1一メチルピロ一 ルー 2—ィル) - 3ーブテン 3 7. 0 g ( 9 7. 8 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0m l ) およびメタノール ( 1 0 0m l ) の混合液に溶 解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 1 0 0m lを加え、 室温で 1時間攪 拌した。反応液に水および塩化メチレンを加えて、塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物 2 8. 8 g (収率定量的）を得た。 粗生成物をテトラヒドロフラン ( 3 2 0 m l ) に溶解し、 t—ブトキシカ リウム 1 3. 2 g ( 1 1 7mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （8 0m l ) に溶解した溶液を氷冷下 1 0分間かけて加え、 同温度下で 2 0分間攪拌し た。 反応液に酢酸 6. 7m l ( 1 1 7mmo 1 ) を加えて中和し、 減圧下 濃縮して、 水および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキ サン 酢酸ェチル = 1 / 1〜1 Z2)により精製して、 標記化合物 2 0. 3 g (収率定量的）を得た。 ， '一
NMRスペクトル （CDC13, 400ΜΗζ), δ ： 6.67 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.48 (d, 1H， J = 15.7 Hz), 6.36 (dd, 1H, J =3.7 Hz, 1.5Hz), 6.31 (d， 1H, J = 12.2 Hz), 6.14-6.10 (m, 計 2H), 6.07 (br d， 1H， J = 3.6Hz), 5.99 (d, 1H, J =15.7 Hz), 5.65 (d, 1H， J = 12.2 Hz) 5. 6 (br s, 1H), 5.11 (br s， 1H), 4.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.22 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 4.17 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 3H) , 1.59 (s， 3H) , 1.57 (s, 3H)。
マスス'ベクトル (EI + )， m/z： 206 (M+, base), 191， 176, 161， 147, 132, 120, 10,6, 94, 81， 77。
( I f ) (4 R) 一 4—メチル— 4— [2— ( 1—メチルピロ一ルー 2 一ィル） ェチル] — 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オン
1 0 %パラジウム一炭素 （ 5 0 %含水) 2. 0 2 gをメタノール （4 0 m l ) に懸濁し、 実施例 （ l e) で得られた （4 R) — 4—メチル— 4—
[ 2 - ( 1一メチルピロ一ルー 2—ィル) ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾ リジン一 2—オン 2 0. 3 g ( 9 7. 8 mm o l ) をメタノール （3 6 0 m l ) に溶解した溶液を加え、 水素雰囲気下、 室温で 6 0分間攪拌した。 反応液中のパラジウム—炭素をセライトろ過した後、 ろ液を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン 酢酸ェ チル = 3 Z 2)により精製して、 標記化合物 1 8. 0 g (収率 8 8 %)を得 た。 得られた （4 R) — 4—メチル— 4— [2— (1—メチルピロ一ルー 2 -ィル) ェチル] 一 1， 3一ォキサゾリジン— 2—オンは、 分析用光学 活性 H P L Cカラム [ChiralCel 0J (0. 4 6 c mX 2 5 c m)、 ダイセ ル社製、 溶出溶媒： n—へキサン/ 2一プロパノール =： 7 0 Z 3 0、流速： 1. 0m l / i n]により光学純度を決定した。先に溶出されるもの （ 1 2. 3分） が 4 S体であり、 後から溶出されるもの （1 5. 4分） が 4 R 体であり'、 光学純度は 7 5 % e eであることを確認した。 ^NMRスペクトル （CDC13, 400MHz)， δ ： 6.58 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 2.4 Hz), 5.88 (br d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.15 (br s， 1H), 4.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.70-2.58 (m， 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)。
IRスペクトル， v ,ax cm"1 (KBr) ： 3289, 3103, 2977, 2938, 1759, 1713, 1495, 1397, 1381, 1309, 1281, 1231, 1032, 945, 928， 776, 718, 706, マススペクトル (EI + ), m/z： 208 (M+), 108(base), 94, 81, 56， 42。
( 1 ) . ( 2 R) 一 2—ァミノ一 2—メチル一 4— ( 1一メチルピロ一 ル— 2—ィル） ブタン— 1一オール 1 Z2 D— (―) —酒石酸塩
実施例 ( 1 h) で得られた (4 R) 一 4—メチルー 4一 [ 2一 ( 1—メ チルピロール一 2—ィル) ェチル] — 1 , 3一ォキサゾリジン一 2—オン 1 7. 9 g (8 6. Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン (2 5 Om l ) お よびメタノール （ 1 2 5m l ) の混合液に溶解し、 5規定水酸化力リウム 水溶液 （1 2 5m l ) を加え、 4日間加熱還流した。 冷却後、 反応液に水 を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノール （2 6 0m l ) に溶解し、 D— (-) —酒石酸 6. 4 5 g (4 3. Ommo 1 ) を加えて 2時間撹拌した後、 析出した結晶をろ取して粗結晶 2 0. 7 gを得た。 粗 結晶 1 8. 7 をエタノール （ 3 7 0m l ) と水 （3 7m l ) の混合溶媒 から再結晶し、 得られた結晶を再度エタノール （3 0 0m l ) と水 （3 0 m 1 )の混合溶媒から再結晶し、さらに得られた結晶を再度エタノール（2 4 0m l ) と水 （24m l ) の混合溶媒から再結晶して、 無色鱗片状晶と して標記化合物 1 0. 5 g (収率 5 3 %)を得た。 得られた （2 R) — 2— アミノー 2—メチルー 4一 ( 1ーメチルピロ一ルー 2—ィル) ブタン一 1 —オール 1 Z 2 D— (—） —酒石酸塩 4 1. 4mg ( 0. 1 6 mm o 1 ) を塩化メチレン （ 1. 6m l ) に懸濁し、 ジ— t—プチルジカルボナ一ト 1 7 6 mg (0. 8 1 mmo l')、 トリェチルァミン 0. 2 3m l ( 1. 6 2 mm o 1 ) および 4—ジメチルアミノビリジン 2. 0 m g (0. 0 1 6mmo 1 ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 水を加え、 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン Z酢 酸ェチル = 3Z2〜2Z 1)により精製して、 （4 R) — 4—メチル— 4一
[ 2 - ( 1一メチルピロ一ルー 2—ィル） ェチル] — 1 , 3—ォキサゾリ ジン— 2—オン 1 7. 7mg (収率 5 3 %)を得た。 得られた (4 R) - 4 —メチル— 4— [ 2— （ 1—メチルビロール— 2—ィル） ェチル] 一 1， 3 一才キサゾリジン— 2—オンは、 分析用光学活性 H P L Cカラム [ChiralCel 0J ( 0. 4 6 c m X 2 5 c m)、 ダイセル社製、 溶出溶媒： n —へキサンノ 2一プロパノ一ル= 7 0/ 3 0 ,流速： 1. 0 m 1 Zm i n] により光学純度を決定した。
先に溶出されるもの （ 1 2. 5分) が 4 S体であり、 後から溶出される もの （ 1 5. 5分） が 4 R体であり、 光学純度は 9 9. 7 % e eであるこ とを確認した。 これにより、 先に得られた （2 R) — 2—アミノー 2—メ チル— 4— ( 1ーメチルピロール— 2—ィル） ブタン一 1—オール 1 / 2 D- (一） —酒石酸塩の光学純度は 9 9. 7 %以上であることを確認し た。
融点 ： 198- 199°C。
旋光度， [a]D = + (c = 1.00， H20)。
NMRスペクトル （CD30D, 400MHz), δ ： 6.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.91 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 2.3 Hz), 5.82 (br d, 1H， J = 3.7 Hz), 4.32 (s， 1H), 3.61 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (s, 3H) , 3.54 (d, 1H， J = 11.3 Hz), 2.69-2.57 (m, 2H) , 1.97 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 9.4 Hz, 7.6 Hz), 1.88 (ddd, 1H， J = 13.8 Hz, 11.0 Hz, 6.3 Hz), 1.28 (s, 3H)。
IRスペクトル， max cm"1 (KBr) .: 3480, 3430, 2926, 2634, 2545, 1586, 1516, 1389， 1359, 1309， 1291, 1105, 1039, 710, 690。
マススペクトル （FAB+)， m/z： 183((M+H) + ; free体）9 元素分析値 (C10H18N20 - 1/2C4H606として％)，
計算値： C ： 56.01, H ： 8.23 , N ： 10.89。
実測値： C ： 55.81， H ： 8.22 ， N ： 10.89。
( l h) ( 2 R) _ 1—ァセトキシ— 2—ァセチルアミノー 2—メチル - 4 - ( 1—メチルピロ一ルー 2—ィル） ブタン
実施例（ 1 g )で得られた (2 R) — 2—ァミノ一 2—メチルー 4 - ( 1 —メチルビロール一 2—ィル） ブタン— 1一オール 1Z2 D— (—） - 酒石酸塩 3. 9 8 g ( 1 5. 5 mmo 1 ) を塩化メチレン （5 0m l ) お よび水 （1 2. 5m l ) の混合液に懸濁し、 水酸化ナトリゥム水溶液 ( 9 7 %水酸化ナトリウム 3. 2 0 gを水 1 2. 5 m 1に溶解） を加え、 室温 で 2 0分間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を塩 化メチレン （7 8m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン 2 1. 5m l ( 1 5 5mmo 1 )、 無水酢酸 7. 3m l ( 7 7. 4 mm o 1 ) および 4—ジメ チルァミノピリジン 1 8 9 mg ( 1. 5 5 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時 間撹拌した後、 メタノールを加えて反応を止め、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）により精製して、 標記化合 物 4. 2 3 g (収率定量的）を得た。
NMRスペクトル （CDC13， 400ΜΗζ), δ 6.54(t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88. (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H) , 2.26-2.19 (m， 1H), 2.09 (s, 3H) , 1.97—1.89 (m, 4H) , 1.38 (s， 3H)。 マススペクトル (FAB+)， m/z： 267 ((M+H)+)， 266(Μ+·)0 ( 1 i ) ( 2 R) — 1ーァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2—メチル - - { 1一メチル— 5— [ 5—フエ二ルー 1— ( 5—フエ二ルペンタノ ィルォキシ） ペント— 1—ェニル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン
実施例 ( 1 ) で得られた (2 R) 一 1ーァセトキシー 2—ァセチルァ ミノ一 2—メチルー 4一 ( 1—メチルピロール一 2—ィル) ブタン 4. 2 3 g ( 1 5. 4mm o 1 ) をトルエン ( 1 0 0m l ) に溶解し、 4—ジメ チルアミノピリジン 9. 4 1 g (7 7. 0 mmo 1 ) および 5一フエニル 吉草酸クロリ ド （9 8 %) 7. 9 2 g (3 9. 5 mmo 1 ) をトルエン （ 5 0m l ) に溶解した溶液を加え、 1 1 0°Cで 4 8時間撹拌した。 室温に戻 し、 反応液に酢酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチ ル層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ 過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出 溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 3Z2〜 2Z 1)により精製して、 .標記化 合物 4 · 0 3 g (収率 4 5 %)を得た。
1 H NMRスぺクトル (CDC13， 400MHz)， δ ： 7.26-7.23 (m, 4H) , 7.17-7.11 (m, 6H), 6.96(d, 1H， J = 4.2 Hz), 5.97 (d， 1H, J = 4.2 Hz), 5.41 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz)， 4.11 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 3.83 (s, 3H)， 2.67-2.39 On, 8H) , 2.34-2.26 (m, 1H), 2.10 (s， 3H), 2.04-1.86 (m, 6H) , 1.61-1.48 (m, 6H)， 1.36 (s， 3H)。 IRスペクトル， リ cm—1 (CHC13) ： 3443, 2938， 2861, 1733, 1681， 1634, 1487, 1454, 1374, 1249, 1044, 。
マススペクトル （FAB+)， m/z： 587 ((M+H)+)。
( 1 j ) ( 2 R) — 2—アミノー 2—メチル— 4一 [1一メチル— 5— (5—フエ二ルペンタノィル） ピロール— 2—ィル] ブタン一 1一オール 塩酸塩
実施例 （ 1 i ) で得られた (2 R) 一 1ーァセトキシ— 2—ァセチルァ ミノー 2—メチル— 4一 { 1—メチル— 5— [ 5—フエ二ルー 1一 （5— フエ二ルペンタノィルォキシ)ペン卜一 1ーェニル]ピロール— 2—ィル } ブタン 4. 0 3 g (6. 8 6mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （ 1 4m 1 ) とメタノール ( 1 4m l ) との混合液に溶解し、 水 ( 1 4m l ) および水 酸化リチウム 1水和物 2. 8 8 g (6 8. 7mmo l ) を加え、 5 0°Cで 4時間攪拌した。 冷却後、 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩 化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ 過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を塩基性シリカゲル (NHタイプ) クロ マトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 1 0 0 / 1)によ り精製 <して、 粗製の （2 R) — 2—アミノー 2—メチルー 4— [1—メチ ル一 5— ( 5一フエ二ルペンタノィル) ピロール— 2—ィル] ブタン一 1 一オール 2. 1 2 gを得た。 得られた粗生成物をメタノール （3 1m l ) に溶解し、 4規定塩酸—ジォキサン溶液 1. 54m l (6. 1 6 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1 0分間撹拌した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルを加えて ホ厅出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧下乾燥して、 標記化合 物 2. 0 7 g (収率 7 9 %)を得た。
融点 ： 130- 131 。
旋光度， [a]D = -4.81 (c = 1.00, MeOH)。
NMRスペクトル （CD30D， 400MHz), d ： 7.25-7.21 (m, 2H) , 7.17-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.03 (d, 1H， J = 4.2 Hz) , 3.86 (s， 3H), 3.65 (d, 1H， J = 11.4 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.78-2.67 (m, 4H)， 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.02 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 9.4 Hz, 7.6 Hz), 1.90 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 11.5 Hz, 6.3 Hz), 1.70-1.64 (m, 4H)， 1.34 (s, 3H)。
IRスペクトル， レ max Cnf1 (KBr) ： 3215, 2937, 2883, 2691 , 2571， 1646， 1525, 1482, 1457, 1380, 1294, 1228, 1182, 1055, 998， 913, 770, 751, 700。
マススペクトル （FAB+)， m/z： 343 ((M+H) + ; free体）。
元素分析値 (C21H30N202 -,HC1 として％)， 計算値： C ： 66.56, H ： 8.25 ， N ： 7.39 , C1 ： 9.36。
実測値： C ： 66.51， H ： 8.20 , N ： 7.47 , C1 ： 9.08。
( l k) ( 2 R) — 2— （N, N—ジメチルァミノ） 一 2—メチル— 4 ― [1—メチル— 5— ( 5—フエ二ルペンタノィル） ピロール— 2—ィル] ブタン— 1一オール 塩酸塩
実施例 ( 1 j ) で得られた （2 R) — 2—アミノー 2—メチル— 4一 [1 ーメチルー 5— ( 5一フエ二ルペンタノィル) ピロ一ルー 2—ィル]ブ夕 ン— I 1 "オール 塩酸塩 1. 0 0 g (2. 6 4mmo 1 ) をメタノール 1 Om lに溶解し、 3 7 %ホルムアルデヒド水溶液 2. 1 0m l (2 6. 4 mmo 1 ) を加えた。 窒素雰囲気下 1 0 %パラジウム炭素 3 0 Omgを加 え、 水素雰囲気下 5時間撹拌した。 ろ過後、 母液を減圧下濃縮し残渣を塩 基性シリカゲル (NHタイプ) クロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチ レン メ夕ノール = 1 0 0/ 1 ) により精製して、 ( 2 R) - 2 - (N, N—ジメチルアミノ） 一 2—メチル一 4— . [1—メチル一 5— （5—フエ 二ルペンタノィル) ピロール— 2—ィル] ブタン一 1—オール 3 0 1 mg を得た。 得られた生成物 3 0 l mgをエタノール (3m l ) に溶解し、 氷 冷下 4 N—塩酸ジォキサン 4 0 6 l ( 1. 6 2 mmo 1 ) を加えた。 氷 冷下 3 0分撹拌後、 減圧下濃縮乾固し得られた残渣を酢酸ェチルから再結 晶し標記化合物 2 5 lmg (収率 2 3 %) を得た。
^ NMRスペクトル （CDC13， 500MHz), δ ： 7.28-7.24 (m, 2H)， 7.19-7.14 (m， 3H), 6.89 (d, 1H， J = 3.9Hz), 5.96 (d, 1H, J =3.9Hz) , 4.06-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 3.79-3.74 (m, 1H), 2.92-2.79 (m， 7H), 2.75 (t， 2H， J =7.3Hz)， 2.69-2.62 (m， 3H) , 2.33-2.26 (m， 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 4H) , 1.57 (s, 3H)。
マススペクトル （FAB+)， m/z： 371 ((M+H) + ; free体）。
(実施例 2) (2 R) — 2— （N-メチルァミノ） 一 2—メチルー 4— [1—メチル— 5 - ( 5—フエ二ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ブタン一 1ーォー ル 塩酸塩 （例示化合物番号 1 b— 9 3 6 )
( 2 a) ( 2 R) 一 2 _t—ブトキシカルポニルアミノー 2—メチル — 4— [1—メチル— 5— （ 5—フエ二ルペンタノィル） ピロール一 2— ィル]ブタン一 1—オール
実施例 ( 1 j ) で得られた (2 R) 一 2—ァミノ— 2—メチル _ 4— [1 -メチ'ル一 5— ( 5—フエ二ルペンタノィル) ピロール一 2—ィル]ブタ ンー 1一オール 塩酸塩 1. 46 g ( 3. 8 7mmo 1 ) を塩化メチレン ( 3 8m l ) に溶解し、 ジー tーブチルジカルボナート 1. 0 1 g (4. 64mmo 1 ) およびトリェチルァミン 1. 6 2m l ( 1 1. 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z 2)により精製し て、 標記化合物 1. 6 9 g (収率 9 9 %)を得た。
1 H NMRスぺクトル (CDC13, 400MHz), δ ： 7.28-7.24 (in, 2H) , 7.18-7.14 (m， 3Η), 6.90 (d， 1H, J = 3.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.63 (br s, 1H)， 3.98 (br s, 1H), 3.87 (s， 3H) , 3.68 (d， 2H, J = 6.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.70-2.62 (m, 3H) , 2.55 (ddd, 1H， J = 15.4 Hz, 12.4 Hz, 5.1 Hz), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H)， 1.79-1.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (s， 3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z : 443 ((M+H)+)。
(2 b) (4 R) — 4 _メチル— 4一 { 2 - [ 1—メチル— 5— ( 5 - フエ二ルペンタノィル) ピロール— 2—ィル] ェチル } 一 1 , 3一ォキサ ゾリジン一 2—オン 実施例 ( 2 a) で得られた ( 2 R) 一 2— t—ブトキシカルボニルアミ ノー 2—メチル一 4 - [ 1ーメチルー 5 - ( 5—フエ二ルペンタノィル） ピロール— 2—ィル]ブタン一 1—オール 640 mg ( 1. 4 5 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (6m l ) に溶解し、 t—ブトキシカリウム 1 9 5 mg ( 1. 7 3 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （3m l ) に溶解した溶 液を氷冷下 3分間かけて加え、 同温度下で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸 1 0 5 ^ 1 を加えて中和し、減圧下濃縮して、水および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウ^で乾燥し、 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一 (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 5X 5) により精製 して、 標記化合物 5 2 9mg (収率 9 9 %) を得た。
ェ1! NMRスペクトル （CDC13, 500MHz), δ ： 7.29-7.24 (ra， 2H) , 7.19-7.14 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 3.9Hz), 5.93 (d, 1H, J =3.9Hz)， 4.18 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.10 (d， 1H, J = 8.8Hz), 3.86 (s， 3H) , 2.75 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.67-2.61 (m, 4H) , 1.93 (t, 2H , J = 8.3Hz) , 1.77-1.65 (m, 4H), 1.43 (s, 3H)
マススぺクトル (FAB+), ni/z： 369 ((M+H)+)o
(2 c) (4 R) — 3， 4—ジメチル— 4一 { 2 - [ 1ーメチルー 5— ( 5—フエ二ルペンタノィル) ピロ一ルー 2—ィル] ェチル } 一 1， 3― ォキサゾリジン— 2 _オン
実施例 （2 b) で得られた (4 R) - 4 - { 2一 [ 1—メチル— 5— ( 5 一フエ二ルペンタノィル) ピロ一ルー 2—ィル] ェチル } 一 4—メチルー 1 , 3一ォキサゾリンー 2—オン 5 2 5mg ( 1. 2 mmo 1 ) をジメ チルホルムアミド 4m 1 に溶解し、 氷冷下水素化ナトリウム 7 5mg (含 量 5 5 %, 1. 7 1 mmo 1 ) を加えた。 室温にて 3 0分撹拌後、 ヨウ化 メチル 1 0 6 1 ( 1. 7 2 mmo 1 )を加えた。室温にて 1時間撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水にて順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 5/5)により精製して、標記化合物 54 Omg (収率 9 9 %) を得た。
NMRスペクトル （CDC13, 500MHz), δ ： 7.28-7.24 (m, 2H) , 7.19-7.14 (m, 3H), 6.90 (d， 1H, J = 3.9Hz), 5.93 (d, 1H, J =3.9Hz), 4.18 (d， 1H, J = 8.8Hz), 4.00 (d， 1H, J = 8.8Hz)， 3.85 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 2.75 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.64(t, 2H, J = 7.3Hz)， 2.62-2.54 (m, 1H)， 2.48-2.39 (m， 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H)， 1.78-1.64 (m， 4H , 1.36 (s, 3H)
マススペクトル (FAB+), m/z： 383 ((M+H)+)o
(2 d) ( 2 R) 一 2— (N-メチルァミノ） 一 2ーメチル— 4 - [1— メチル— 5— (5—フエ二ルペンタノィル) ピロール— 2—ィル] ブタン — 1—オール 塩酸塩
実施例 (2 c ) で得られた (4 R) 一 3 , 4ージメチル— 4 - { 2 - [ 1 —メチル— 5— ( 5—フエ二ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ェチ ル}一 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オン 5 3 8 m g ( 1. 4 1 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （ 5m 1 ),およびメタノール （ 5m l ) の混合液に 溶解し、 5規定水酸化カリウム水溶液 （5m 1 ) を加え、 9 0時間加熱還 流した。 冷却後、 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレ ン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残 渣を塩基性シリカゲル （NHタイプ） クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩 化メチレン メタノール = 1 0 0ノ 1 )により精製して、 （2 R) - 2 -
(N-メチルァミノ） 一 2—メチルー 4一 [1一メチル一 5— (5—フエ二 ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ブタン一 1—オールを 4 9 8 mg 得た。 得られた生成物 4 9 8mg (収率 9 9 %) をエタノール （5m l ) に溶解し、 氷冷下 4 N—塩酸ジォキサン 7 0 0 1 (2. 8mmo l ) を 加えた。 氷冷下 3 0分撹拌後、 減圧下濃縮乾固し得られた残渣を酢酸ェチ ルから再結晶し標記化合物 342mg (収率 62 %) を得た。
1HNMRスペクトル （CDC13， 500ΜΗζ), δ ： 7.28-7.24 (m, 2H) , 7.19-7.14
(m, 3Η), 6.88 (d, 1H, J = 3.9Hz), 5.96 (d, 1H, J =3.9Hz), 3.89 (d,
1H， J = 12.1Hz), 3.87 (s, 3H) , 3.78 (d, 1H, J = 12.1Hz), 2.79-2.71
(m, 3H), 2.69-2.60 (m, 6H)， 2.18-2.10 (m， 1H),' 1.95-1.87 (m， 1H),
1.77-1.64 (m, 4H) , 1.37 (s, .3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z： 357 ((M+H) + ; free体）。
(実施例 3)
( 2 R). 一 2—アミノー 4一 { 3一クロ口— 1—メチル 5 [4一 (4 一メチルフエニル) プタノィル] ピロ一ルー 2ーィル } 2 メチルブ夕 ンー 1—オール 塩酸塩 (例示化合物番号 1 b- 2 9)
( 3 a) ( 2 R) 一 2—アミノー 2—メチル一 4— {1—メチル一 5— [4 - (4一メチルフエニル) ブ夕ノィル] ピロール— 2—ィル } ブタン ― 1ーォ一ル
実施例 （ l h) で得られた （2 R) — 1ーァセトキシー 2—ァセチルァ ミノー 2—メチルー 4一 ( 1ーメチルピロール— 2—ィル) ブタン 5. 0 0 g ( 1 8. 8 mmo 1 ) をトルエン （ 1 5 0m l ) に溶解し、 4—ジメ チルァミノピリジン 1 5. 2 g ( 1 24 mmo 1 ) および 4一 （4ーメチ ルフエニル） 酪酸クロリ ド （98 %) 1 2. 2 g (6 2 mmo 1 ) をトル ェン （50m l ) に溶解した溶液を加え、 1 1 で 48時間撹拌した。 室温に戻し、 反応液に酢酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（溶出溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 3/2〜 2Z 1)により精製して、 ( 2 R) 一 1ーァセトキシー 2—ァセチルァミノ— 2—メチルー 4一 { 1 一メチル— 5— [4 - (4一メチルフエニル） — 1— (4— (4—メチル フエニル） ブタノィルォキシ） ブト一 1—ェニル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン 5. 1 5 g (収率 4 7 %)を得た。 得られた ( 2 R) — 1—ァセトキ シ— 2—ァセチルアミノ— 2—メチルー 4 - { 1—メチル— 5 - [ 4 - (4 —メチルフエニル) — 1— (4一 (4一メチルフエニル) ブタノィルォキ シ） ブト— 1ーェニル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン 5. 1 5 g ( 8. 8 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (5 2m l ) とメタノール ( 5 2m l ) との混,合液に溶解し、 水 ( 5 2m l ) および水酸化リチウム 1水和物 3. 6 8 g (8 7. 7 mmo 1 ) を加 、 5 0 °Cで 4時間攪拌した。 冷却後、 反応液【'こ水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、 残渣を塩基性シリカゲル (NHタイプ) クロマ卜グラフィ一（溶出溶媒： 塩化メチレン Zメタノール = 1 0 0 / 1)により'精製して、 (2 R) - 2 - ァミノ一 2—メチル一 4一 {1一メチル一 5— [4 - (4—メチルフエ二 ル—) プ夕ノィル] ピロール一 2ーィル } ブタン一 1—オール 2. 5 1 g (収 率 8 3 %)を得た。
NMRスペクトル （CDC13, 400MHz), δ ： 7.08 (m, 4H) , 6.86 (d， 1Η, J = 4.4 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.87 (s, 3H) , 3.41 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 2.74 (t， 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.63-2.58 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.01 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 1.98 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.78-1.71 (m, 1H)， 1.71-1.63 (m, 1H), 1.13 (s, 3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z : 343 ((M+H)+)。
( 3 b) ( 2 R) — 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ - 4 - { 3— クロ口一 1—メチルー 5— [4— (4—メチルフエニル） ブタノィル] ピ ロール一 2—ィル } 一 2 _メチルブタン
実施例 （3 a) で得られた （2 R) — 2—アミノー 2—メチルー 4一 {1 ーメチルー 5— [4一 (4—メチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2 —ィル } ブタン一 1—オール 0. 5 8 g ( 1. 6 9mmo 1 ) を塩化メチ レン （ 1 7m l ) に溶解し、 トリェチルァミン 1. 1 8m l (8. 49m mo 1 )、 無水酢酸 0. 40m l (4. 24mm o 1 ) および 4—ジメチ ルアミノピリジン 2 0. 8 mg (0. 1 7 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時 間撹拌した後、 メタノールを加えて反応を止め、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を飽禾 q炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル クロマ'トグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）により精製して、 (2 R) - 1一ァセ卜キシー 2—ァセチルアミノー 2ーメチルー 4 - {1ーメチルー 5一 [4 - (4一メチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブ タン 0. 64 1 g (収率 8 9 %)を得た。 得られた （2 R) — 1—ァセトキ シー 2—ァセチルァミノ - 2—メチルー 4一 {1—メチルー 5 - [4 - (4 メチルフエニル） ブ夕ノィル] ピロール— 2—ィル } ブタン 0. 640 g ( 1. 5 0 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド ( 1 5m l ) に 溶解し、 N—クロロコハク酸イミド 0. 2 6 1 g ( 1. 9 6 mm o 1 ) を 加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 を加えて反応を止め、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水および飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル） により精製して、 粗生成物 0. 28 5 gを得、 分取用逆層 H PL Cカラム [ I n e r t s i 1 OD S— 3 (3. 0 c mX 2 5 c m)、 GLサイ ンス社製、 溶出溶媒： ァセトニトリル/水 = 6 5 / 3 5, 流速 : 1 5m l Zm i n] で精製して、 標記化合物 0. 1 6 3 g (収率 24 %)を得た。 ^ NMRスペクトル （CDC13， 400MHz), δ ： 7.08 (s， 4H) , 6.75 (s， 1Η)， 5.42 (br s, 1H)， 4.32 (d， 1H, J = 11.0 Hz), 4.15 (d， 1H, J = 11.0 Hz), 3.86 (s， 3H), 2.70-2.61 (m， 6H) , 2.32 (s, 3H) 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.95 (m， 5H)， 1.90-1.81 (m, 1H), 1.37 (s， 3H)。 マススペクトル （FAB+)， m/z： 461((M+H)+)。
( 3 c ) ( 2 R) — 2—ァミノ一 4一 { 3—クロ口一 1—メチル一 5— [4― (4—メチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } - 2 - メチルブタン一 1—オール 塩酸塩
実施例 ( 3 b) で得られた (2 R) 一 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァ ミノ— 4— { 3—クロ口— 1ーメチルー 5— [ 4 - (4—メチルフエニル） ブタノィル] ピロール— 2 -ィル }一 2一メチルブタン 0. 1 6 1 g ( 0. 3 5 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （0. 7m l ) —メタノール （0. 7m 1 ) .の混合液に溶解し、 水 （0. 7m l ) および水酸化リチウム 1水 和物 0. 1 4 8 g (3. 5 2mmo 1 ) を加え、 5 0°Cで 4時間攪拌した。 冷却後、 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒 を留去して、 粗製の ( 2 R) — 2—アミノー 4一 { 3—クロ口— 1—メチ ルー 5— [4一 (4一メチルフエニル) ブタノィル] ピロール— 2—ィル } - 2一メチルブタン一 1—オール 0. 1 2 4 gを得た。 得られた粗生成物 をメタノール （3. 2m l ) に溶解し、 4規定塩酸—ジォキサン溶液 7 8 H 1 (0. 3 lmmo 1 ) を加えて、 室温で 5分間撹拌した。 減圧下濃縮 し残渣をメタノール一酢酸ェチルから再結晶して、 標記化合物 0. 1 0 9 g (収率 8 0 %)を得た。
NMRスペクトル （CD30D， 400ΜΗζ), δ ： 7.08-7.04 (m, 4H) , 6.92 (s， 1Η), 3.88 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.57 (d, 1H， J = 11.4 Hz), 2.81-2.70 (m， 4H) , 2.60 (t， 1H, J = 7.3 Hz), 2.29 (s, 3H) , 1.98-1.86 (m, 3H) , 1.78-1.71 (m, 1H), 1.37 (s， 3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z： 377 ((M+H) + ; free体）。
(実施例 4)
( 2 R) — 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 5— [4— (3 , 4—ジメト キシフエニル) ブ夕ノィル] —1—メチルビロール— 2—ィル } — 2—メ チルブタン— 1 一オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 b— 3 8 )
実施例 3に記載の方法に準じて、 標記化合物を得た。
丽 Rスペクトル （CD30D, 400MHz), δ ： 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.72 (dd， 1H, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) , 3.78 (s， 3H) , 3.65 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.79-2.70 (m， 4H) , 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.86 (m, 3H) , 1.78-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
マスス クトル (FAB+)， rn/z： 423 ((M+H) + ; free体）。
(実施例 5 )
( 2 R) 一 2—ァミノ一 4一 { 3—クロ口一 1—メチル - 5 - [ 4— ( 3 , 4ージメチルフエニル) ブ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2—メチル ブタン一 1 一オール 1 / 2シユウ酸塩 (例示化合物番号 1 b - 3 0 ) 実施例 3に記載の方法に準じて、 標記化合物を得た。
1 H NMRスペクトル (CD30D-DMS0-d6, 400MHz), δ ： 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94-6.88 (m， 3H) , 3.87 (s， 3H) , 3.58 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.53 (d, 1H， J = 11.0 Hz), 2.78-2.69 On, 4H) , 2.57 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s， 3H) , 1.94-1.78 (m, 3H) , 1.74-1.66 (m, 1H)， 1.30 (s， 3H)。
マススペクトル （FAB+)， m/z： 391 ((M+H) + ; free体）。 (実施 6 )
( 2 R) 一 2—ァミノ一 2—メチルー 4 - { 3—メチル— 5 - [4— (4 一メチルフエニル） ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン一 1一才 ール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 a— 9 2 )
( 6 a) 臭化 ( 3 —メチルチオフェン一 2 —ィル） メチルトリフエ ニルホスホニゥム塩
(3—メチルチオフェン— 2—ィル) メタノール 7 2. 0 g ( 547m mo 1 ) のエーテル （2 0 0m l ) 溶液に氷冷撹拌下、 3臭化リン 5 7. 0 m 1 ( 6 02mmo 1 )のエーテル溶液 ( 2 0 0m l ) をゆつくり加え、 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 淡黄 色液体 5 5.0 を得た。 ここで得られた油状物質 1 1 0 gをトルエン ( 3 0 0m l ) に加え撹拌した後、 室温でゆつくりとトリフエニルホスフィン 143 ( 547mm o 1 ) を加えた。 室温で 5'時間撹拌した後、 反応液 に酢酸ェチルを加え、 析出した固体をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 乾燥 して、 標記化合物 1 8 0 g (収率 7 2. 6 %)を得た。
iH NMRスペクトル （DMS0-d6， 400ΜΗζ) , 6 : 7.96-7.63 (m, 15H), 7. 0 (dd, 1H, J = 5.1, 2.9 Hz), 6.81 (d， 1H, J = 5.1Hz), 5.29 (d， 2H, J = 13.9Hz), 1.54 (d, 3H, 2.9Hz；)。
(6 b) (4 R) 一 4ーメチル— 4一 [2— （3—メチルチオフェン一 2一ィル) ェチル] ― 1 , 3 -ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 （6a) で得られた臭化 （3—メチルチオフェン— 2—ィル） メチルトリフエニルホスホニゥム塩 1 0 8 g ( 2 3 8 mmo 1 ) をテトラ ヒドロフラン （3 0 0m l ) に懸濁し、 氷冷撹拌下、 t一ブトキシカリウ ム 2 6. 6 g ( 2 3 8 mmo 1 ) を加えた後、 1 0分間撹拌した。 この反 応液に、 実施例 （ 1 b) で得られた （2 S) — 2— t—ブトキシカルボ二 ルァミノー 3— n—へキサノィルォキシ— 2ーメチルー 1一プロバナー ル 6 0. 0 g ( 1 9 9 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （2 0 0m l ) 溶 液をゆっく り加え、 氷冷下、 3 0分間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にへキサ ンを加えると固体が析出したので、 これをろ過して取り除いた。 ろ液を濃 縮して無色油状物質 8 0. 0 gを得た。 この無色油状物質 80. 0 gのメ 夕ノール溶液（3 00m l )に室温で、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（6 0 0m l )を加え、 1 0時間撹拌した。減圧下、 メタノールを留去した後、 酢酸 Xチルで抽出した。 この抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して淡黄色油状物質 6 0. 0 gを得た。 この淡黄色油状 物質 60. 0 gのテトラヒドロフラン溶液 （ 5 0 0 m l ) に、 氷冷下、 t —ブト午シカリウム 34. 0 g ( 3 0 Ommo 1 ) を加えた後、 3 0分間 撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水お Ϊび飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下留去して黄色油状物質 5 0. O gを得た。 この黄色油状物質 5 0.0 gのメタノール溶液 ( 3 0 0 m l ) に 1 0 %パラジウム一炭素 ( 5 0 %含水） 5. 0 0 gを加え、 水素雰囲気下、 室温で 6 0分間攪拌した。 反応液中のパラジウム一炭素をセライ卜ろ過した後、 ろ液を減圧下留去し た.。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン/酢酸ェ チル = 3/2)により精製して、 標記化合物 3 7. 0 g (収率 8 2 · 4 %) を得た。
^NMRスぺクトル （DMS0 - d6 , 400ΜΗζ) , δ ： 7.87 (s， 1H), 7.20 (d, 1H, J = 5.1Hz), 6.81 (d, 1H， J = 5.1Hz), 4.13 (d， 1H, J = 8.1Hz), 3.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 2.83-2.62 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H)， 1.82-1.67 (m, 2H), 1.27 (s, 3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z : 226 ((M+H)+)。
(6 c) ( 2 R) — 2—ァミノ— 2—メチル— 4一 （3—メチルチオフ ェン— 2—ィル） ブタン— 1—オール l ^ D— (-) 一酒石酸塩 実施例 （6 b) で得られた （4 R) — 4—メチルー 4一 [2 - (3—メ チルチオフェン— 2—ィル） ェチル] 一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—才 ン 3 7. 0 g ( 1 64mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （2 5 0m l ) お よびメタノール （2 5 0m l ) 混合溶液に、 5規定水酸化力リゥム水溶液 ( 2 50 m l )を加え、 4日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 38. 0 g.をエタノール（30 0m 1 ) に溶解し、 D— (-) 一酒石酸 14. 3 g (9 5. 5mmo 1 ) を加えて 2時間撹拌した後、 析出した結晶をろ取して粗結晶, 3 5. O gを得た。 粗 結晶 3 5. 0 gをエタノール （3 0 0m l ) と水 （50m l ) の混合溶媒 から再結晶化を行い、 結晶 2 3. 0 gを得た。 再度エタノール （ 2 0 0m 1 ) と水 （5 0. Om l ) の混合溶媒から再結晶を行い標記化合物 1 7. 6 g (収率 3 9. 1 %)を得た。 '
^ NMRスペクトル （MS0_d6 , 400ΜΗζ) , δ ： 7.19 (d, 1H, J = 5.1Hz)， 6.80 (d, 1H, J = 5.1Hz), 3.84 (s, 1H), 3.40 (s, 2H)， 2.81-2.66 (m, 2H), 2.11 (s， 3H)， 1.82-1.67 (m, 2H) , 1.16 (s， 3H)。
マススぺクトル (FAB+)， m/z： 200 ((M+H)+； free体）。
( 6 d) (4 R) - 4ーメチルー 4一 [2— ( 3ーメチルチオフェン一 2 -ィル) ェチル] — 1, 3—ォキサゾリジン一 2—オン
実施例（6 c)で得られた（2 R) — 2—ァミノ— 2—メチルー 4— ( 3 ーメチルチオフェン一 2—ィル) プタン二 1—オール 1/2 D— (—） 一酒石酸塩 4. 0 0 g ( 1 . 6 mmo 1 ) を塩化メチレン （3 0. 0 m 1 ) に懸濁し、 ジ— t一プチルジカルボナート 3. 80 g ( 1 7. 5 mm o l )、 トリェチルァミン 2. 6 0m l ( 1 9. 0 mmo 1 ) および 4一 ジメチルアミノピリジン 2 0. Omg (0. 1 6 0 mm o 1 ) を加え、 室 温で 30分間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン Z酢酸 ェチル = 3/2〜2Z1)により精製して、 標記化合物 2. 48 g (収率 7 6. 0 %)を得た。 得られた （4 R) — 4—メチルー 4— [ 2— （3—メ チルチオフェン一 2—ィル） ェチル] — 1, 3—ォキサゾリジン— 2—才 ンは、，光学活性 H P L Cカラム [ChiralCel 0D-H ( 0. 46 c mX 2 5 c m)、 ダイゼル社製、 溶出溶媒: n—へキサン/ 2—プロパノール = 7 0/ 3 0、 流速： 0. 5m l Zm i n]による分析から、 光学純度 9 6 % e e 以上であることを確認した。
^ NMRスぺクトル (DMS0-d6， 400ΜΗζ) , δ ： 7.87 (s， 1Η)， 7.20 (d， 1H, J = 5.1Hz), 6.81 (d， 1H, J = 5.1Hz), 4.13 (d， 1H, J = 8.1Hz), 3.96 (d, 1H， J = 8.1Hz), 2.83-2.62 (m， 2H) , 2.12 (s， 3H)， 1.82-1.67 (m, 2H), 1.27 (s， 3H)。
マススペクトル （FAB + ), m/z : 226 ((M+H)+)。
( 6 e) , (4 R) 一 4—メチル— 4一 {2— [3—メチル— 5— （4— (4 一メチルフエニル) ブタノィル） チォフェン一 2—ィル]ェチル }一 1， 3 一ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 （6 d) で得られた （4.R) —.4—メチル— 4一 [2— (3—メ チ_ルチオフェン一 2—ィル) ェチル] — 1 , 3—ォキサゾリジン— 2—ォ ン 7 0 0 mg (3. 1 1 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （7. 0 0 m l ) に、 — Ί 8 で、 プチルリチウム 4. 9 0m l ( 7. 4 6 mm o 1 ) を加えた。 この反応液を氷冷下 1時間撹拌した後、 N—メトキシ— N—メ チル— 4— (4—メチルフエニル） プ夕ナミド 8 24mg ( 3. 7 3 mm o 1 )のテトラヒドロフラン溶液（ 7. 0 0m l ) を加え 2時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 3/ 2〜2 / 1)により精製して、 標記化合物 6 3 Omg (収率 5 2. 7 %)を得た。 iHNMRスペクトル （DMS0_d6， 400ΜΗζ) , δ ： 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.08 (s， 4H), 4.15 (d, 1H, J = 8.8Hz), 3.97 (d， 1H, J = 8.8Hz), 2.91-2.68 (m, 4H), 2.59-2.52 (m， 2H), 2.26 (s， 3H)， 2.15 (s, 3H) , 1.91-1.72 (m， 4H)， 1.27 (s， 3H)。
マススペクトル （FAB+)， m/z： 386 ((MIH)+)o ( 6 f ) ( 2 R) — 2—ァミノ一 2ーメチルー 4 - { 3ーメチルー 5 - [4 - (4 _メチルフエニル) ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ブ夕 ン— 1—オール 塩酸塩
実施例 （6 e) で得られた （4 R) — 4ーメチルー 4— {2— [3—メチ ルー 5— (4 - (4一メチルフエニル) ブ夕ノィル） チォフェン一 2—ィ ル]ェチル }一 1， 3一ォキサゾリジン— 2—オン 4 8 1 mg ( 1. 2 5m mo 1 ) のテトラヒドロフラン （5. Ora l ) およびメタノール （5. 0 m l ) 混合溶液に、 5規定水酸化力リゥム水溶液 ( 5. Om l ) を加え、 4日間 ¾Π熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノ 一ル= 10Ζ 1〜 0Ζ 1)により精製して、 無色油状物質 50 Omgを得 た。 この無色油状物質 5 0 Omgを 4規定塩酸ジォキサン溶液に溶解した 後—、 減圧下溶媒を留去して標記化合物 4 6 Om ( 9 2. 9 %) を得た。 XH NMRスぺクトル （DMSO - d6 ， 400MHz) ， δ ： 8.07 (b r s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 5.55 (t, 1H, J = 5.1Hz), 3.53-3.41 (m, 2H) , 2.90-2.78 (m， 4H) , 2.62-2.53 (in, 2H)， 2.26 (s， 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.95-1.77 (ηι, 4H) , 1. 3 (s, 3H)。
マススペクトル (FAB+), m/z： 360 ((M+H)+； free体）。
(実施例 7)
(2 R) — 2—ァミノ一 2—メチル一 4一 { 3—メチル一 5— [4— (3， 4—ジメチルフエニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン一 1 一オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 a - 9 3 )
(7 a) (4 R) 一 4—メチル— 4一 {2— [3—メチルー 5— (4 - ( 3 , 4ージメチルフエニル) ブタノィル） チォフェン— 2—ィル]ェチ ル}— 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オン 実施例 （6 d) で得られた （4 R) — 4—メチル— 4一 [2— (3—メ チルチオフェン— 2—ィル） ェチル] 一 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—ォ ン 7 0 0 m g ( 3： 1 1 mmo 1 )と N—メトキシ— N—メチル一 4— ( 3， 4ージメチルフエニル) ブ夕ナミ H 8 7 6 m g ( 3. 7 3 mmo 1 ) を用 いて、 実施例 （6e) と同様の方法で反応を行い標記化合物 5 8 Omg (収 率 4 6. 6 %)を得た。 .
iHNMR,スぺクトル (DMS0-d6， 400ΜΗζ) , δ ： 7.87 (s, 1H)， 7.62 (s， 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1Hz)， 6.95 (d? 1H, J = 1.5Hz), 6.90 (dd, 1H， J = 8.1， l.'5Hz)， 4.15 (d， 1H, J = 8.8Hz)， 3.97 (d, 1H, J = 8.8Hz)， 2.88-2.66 (m, 4H),.2.58-2.52 (m, 2H)， 2.18 (s， 3H) , 2.17 (s， 3H)， 2.15 (s, 3H) , 1.89-1.71 (m, 4H) , 1.27 (s， 3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z： 400 ((M+H)+)o
( 7 b) ( 2 R) — 2—ァミノ一 2—メチルー 4— { 3—メチル— 5—
[4— ( 3， 4ージメチルフエニル) ブタノィル] チォフェン— 2—ィル } ブタン— 1—オール 塩酸塩
実施例 (7 a) で得られた (4 R) — 4一メチル— 4一 {2— [3—メチ ルー 5— (4 - ( 3 , 4ージメチルフエニル) ブ夕ノィル） チォフェン—
2—ィル]ェチル }— 1 , 3二ォキサゾリジン— 2—オン 5 0 0 mg ( 1.
2 5 mmo 1 ) を用いて、 実施例 (6 f ) と同様の方法で反応を行い標記 化合物 44 9 mg (収率 8 7. 6 %)を得た。
^ NMRスペクトル （DMS0- d6 ， 400ΜΗζ) , δ ： 8.04 (b r s, 3H) , 7.63 (s, 1H), 7.02 (d, 1H， J = 8.1Hz), 6.95 (d, 1H， J = 1.5Hz) , 6.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5Hz), 5.55 (t, 1H, J = 5.1Hz), 3.54-3.41 (m, 2H)， 2.75-2.89 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 2H) , 2.18 (s， 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H), 1.93-1.74 (m,. 4H) , 1.23 (s, 3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z : 374 ((M+H)+ ; free体）。 (実施例 8)
( 2 R ) — 2 -ア ミ ノ ー 4 - { 5 - [ 4 — ( 3 , 4 — ジメ 卜 キシフエニル） ブタ ノ ィル] - 3 — メチルチオフェ ン一 2 — ィル } 一 2 一 メチルブタ ン - 1 一オール 塩酸塩 （例示化合 物番号 l a — 1 0 1 )
( 8 a) (4 R) — 4 _ {2— [5— (4― ( 3, 4—ジメトキシフエ ニル） ブタノィル） ― 3—メチルチオフェン— 2—ィル]ェチル }一 4ーメ チルー' 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 （ 6 d ) で得 られた （ 4 R ) — 4 一 メチル— 4 一 [ 2 一 ( 3 — メチルチオフ ェ ン一 2 —ィ ル） ェチル ] — 1 ， 3 一 ォキサゾリ ジン— 2 —オン 7 0 0 m g ( 3 . 1 1 m m o 1 ) と N — メ トキシー N メチル— 4 — ( 3 ， 4 一 ジメ 卜キシフ ェニル） ブ夕ナミ ド 1 . 1 6 g ( 4 . 3 5 m m o 1 ) を用 い て、 実施例 （ 6 e) と同様の方法で反応を行い標記化合物 6 5 0 m g (収率 4 8 . 6 % )を得た。
1 H NMRスぺクトル (DMS0-d6， 400MHz) ， δ ： 7.87 (s, 1H), 7.62 (s， 1H)， 6.85 (d， 1H, J = 8.1Hz), 6.78 (d, ,1H, J = 2.2Hz) , 6.69 (dd, 1H， J = 8.1, 2.2Hz), 4.15 (d, 1H， J = 8.1Hz), 3.97 (d, 1H， J = 8.1Hz), 3.72 (s， 3H), 3.71 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 4H) , 2.58-2.52 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H), 1.93-1.63 (m, 4H) , 1. 7 (s， 3H)„
マススペクトル (FAB+), m/z： 432 ((M+H)+)。
( 8 b) ( 2 R) 一 2—ァミノ一 4一 { 5― [4— (3 , 4—ジメトキ シフエニル） ブタノィル] — 3—メチルチオフェン一 2—ィル } 一 2—メ チルブタン一 1一オール 塩酸塩
実施例 （8 a) で得られた （4R) — 4— {2— [5— （4一 （3， 4 - ジメ卜キシフエニル) ブタノィル) ― 3ーメチルチオフェン一 2—ィル] ェチル }一 4—メチルー 1 , 3—ォキサゾリジン— 2—オン 5 2 9mg ( l . 2 5mmo 1 ) を用いて、 実施例 （6 f ) と同様の方法で反応を行い標記 化合物 5 0 0 mg (収率 9 0. 4 %)を得た。 '
NMRスペクトル （DMS0_d6 ， 400MHz) ， δ : 8.14 (br s， 3H)， 7.63 (s, 1H)， 6.84 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.78 (d， 1H, J = 1.5Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5Hz)， 5.54 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.52-3.40 (m， 2H) , 2.89-2.76 (m, 4H) , 2.58-2.51 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.92-1.77 (m， 4H) , 1.23 (s, 3H)。
マススぺクトル （FAB+), m/z： 406 ((M+H)+； free体）。
(実施例 9)
( 2 R) — 2—ァミノ— 2—ェチル— 4— { 3—メチル— 5 - [4一 (4 一メチルフエニル) プ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン一 1一才 ール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 a— 343 )
( 9 a) ( 2 R ) 一 2 - t 一 ブ トキシカルボニルァミ ノ - 2 ーェチルー 3 一 n —へキサノ ィルォキシ一 1 — プロパ ノ ール
2一 t—ブトキシカルポニルァミノ - 2一ェチルプロパン一 1 , 3—ジ オール 5 0. 5 g ( 2 3 0 mmo 1 ) のジィソプロピルエーテル ( 1 0 0 0 m 1 ) 懸濁液に、 へキサン酸ビニルエステル 40. 0m l (248 mm o 1 ) 及びリ ノ ーゼ [Immobi 1 ized lipase from Pseudomonas sp. , TO YOBO社製、 0. 6 7 UZmg] 2. O O gを加え、 室温で 1 6時間攪 拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン/酢酸ェチル == 5 Z 1〜 3 / 1)により精製して、 標記化合物 5 2. 1 g (収率 7 1. 4 %)を得た。 得 られた （ 2 R) - 2 - t—ブトキシカルポ二ルァミノ― 2ーェチルー 3一 n—へキサノィルォキシー 1一プロパノールは、 光学活性 HPL Cカラム [ChiralCel OF ( 0. 4 6 c m X 2 5 c m)、 ダイセル社製、 溶出溶媒： へキサン Z 2一プロパノール = 7 0 / 3 0、 流速： 0. 5 m 1 /m i n] で光学純度を決定した。 先に溶出されるもの ( 1 1. 1分) が 2 S体であ り、 後から溶出されるもの （ 1 4. 9分） が 2 R体であり、 光学純度は 9 6 % e eであることを確認した。
NMRスペクトル （CDC13 , 400MHz) , 6 . 4.74 (s, 1H), 4.26 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.96 (br s, 1H), 3.66 (d, 1H, J = 11.7Hz), 3.62 (d, 1H， J = 11.7Hz), 2.34 (t, 2H， J = 7.4 Hz), 1.81-1.72 (m, 2H)， 1.68-1.58 (m, 2H) , 1.43 (s， 9H) , 1.35-1.28 (m， 4H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル （FAB + ), m/z : 318((M+H)+)。
( 9 b) ( 2 S) - 2 - t 一ブトキシカルポニルァミノ― 2—ェチルー 3 - n—へキサノィルォキシ— 1一プロパナール
実施例 (9 a) で得られた ( 2 R) 一 2— tーブ卜キシカルボニルアミ ノ— 2—ェチル— 3一 n—へキサノィルォキシー 1 一プロパノール 5 2. 1 g ( 1 6 4mmo 1 ) を塩化メチレン （ 6 0 0m l ) に溶解し、 モレキ ユラ一シ一ブ 4 A (9 3. 0 g) および重クロム酸ピリジニゥム 9 3. 0 g ( 24 7 mm 0 1 ) を氷冷下加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液にェ —テルを加え、 ろ過し、 ろ液を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5/ 1)により精製して、 標記化合物 3 7. 7 g (収率 7 2. 8 %)を得た。
^NMRスぺクトル (CDC13， 400MHz) , δ： 9.33 (s, 1H)， 5.29 (br s， 1H), 4.61 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.41 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.61 (tt, 2H, J = 7.4Hz, 7.4Hz), 1.46 (s， 9H)， 1.36-1.25 (m, 4H) , 0.91 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル （FAB+), m/z : 316((M+H)+)。 (9 c) (4 ) 一 4ーェチルー 4— [ 2 - (3—メチルチオフェン一 2—ィル） ェチル] — 1 , 3一ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 (6a) で得られた臭化 （3—メチルチオフェン一 2—ィル） メチルトリフエニルホスホニゥム塩 6 5. 3 g ( 1 44mmo 1 ) をテト ラヒドロフラン （400m 1 ) に懸濁し、 氷冷撹拌下、 t—ブトキシカリ ゥム 1,6.2 g ( 144mmo 1 ) を加えた後、 1 0分間撹拌した。 この 反応液に、 実施例 ( 9 b) で得られた (2 S) - 2ーェチルー 2 - tーブ トキシ'力ルポニルァミノ - 3 - n一へキサノィルォキシ— 1—プロパナ —ル 3 7.9 g ( 1 2 0 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン ( 1 6 0m l ) 溶液をゆっくり加え、 氷冷下、 3 0分間攪拌した。 反応液を濃縮し、 水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にへキサンを加えると固体が析出したので、 これをろ過して取り除い た。 ろ液を濃縮して無色油状物質 5 1.3 gを得た。 この無色油状物質 5 1.3 gのメタノール ( 1 8 0m l ) およびテトラヒドロフラン ( 1 8 0 m 1 )混合溶液に、 室温にて 1規定水酸化ナトリウム水溶液（ 6 00m l ) を加え、 室温で 1.5時間、 さらに 6 0 で 0. 5時間撹拌した。 減圧下、 メタノール及びテトラヒドロフランを留去した後、 塩化メチレンで抽出し た。 この抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下留去して淡黄色油状物質 40.4 gを得た。 この淡黄色油状物質 40.4 gのテトラヒドロフラン溶液 （40 0 m l ) に、 氷冷下、 t—ブ トキシカリウム 1 3. 5 g ( 1 2 0 mmo 1 ) を加えた後、 3 0分間撹拌 した。反応液に酢酸（2. 5 Om 1、 43. 7 mm o 1 )及び水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して黄色油状物質 2 4.0 gを得た。 この黄色油状物質 24.0 gのメタノール溶液 （46 0 m 1 ) に 1 0 %パラジウム一炭素 （ 5 0 %含水） 4.6 0 gを加え、 水素雰 囲気下、.室温で 1 2時間攪拌した。 反応溶液にさらに 1 0 %パラジウム一 炭素 （5 0 %含水） 4. 5 0 gを加え、 水素雰囲気下、 室温で 6時間攪拌 した。 反応液中のパラジウム一炭素をセライ トろ過した後、 ろ液を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒： へキサン/ 酢酸ェチル = 3/ 2)により精製して、 標記化合物 2 0. 9 g (収率 6 0. 5 %)を得た。 . '
1 H NMRスぺクトル (CDC13 , 400MHz) , δ : 7.04 (d， 1Η, J = 5.2 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.85 (s, 1H)， 4.15 (s, 2H), 2.77 (t， 2H, J = 8.1 Hz), 2.' 15 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H)， 1.73-1.69 (m， 2H) , 0.98 (t, 3H, J = 7.4. Hz)。
マススペクトル （FAB+), m/z： 240 ((M+H)+)。
( 9 d) ( 2 R) 一 2—ァミノ— 2—ェチル一 4 - ( 3—メチルチオフ 工ン— 2—ィル） ブタン一：！—オール 1 Z2 D— (—） 一酒石酸塩 実施例 (9 c) で得られた (4 R) 一 4—ェチルー 4— [ 2— （3—メ チルチオフェン一 2—ィル) ェチル] 一 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—ォ 2 0. 9 g ( 8 7. lmm o 1 ) のテトラヒドロフラン ( 2 0 0 m l ) お ょぴメタノール （ 2 0 0m l ) 混合溶液に、 5規定水酸化力リゥム水溶液
( 2 0 0m l ) を加え、 8 0 で 4日間加熱攪拌した。 冷却後、 反応液に 水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 1 9. 1 gをエタノール
( 9 5m l ) に溶解し、 D— (―) —酒石酸 6. 7 3 g (44. 8 mm o 1 ) を加えて 2時間撹拌した後、 析出した結晶をろ取レて粗結晶 2 0. 6 gを 得た。 粗結晶 2 0. 6 gをエタノール （2 0 0m l ) と水 （ 5m l ) の混 合溶媒から再結晶化を行い、 標記化合物 1 5. 9 g (収率 6 3. 1 %)を得た - ェ!1 NMRスぺクトル （CD30D , 400ΜΗζ) , δ ： 7.06 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.76 (d， 1H, J = 5.1 Hz), 4.36 (s, 2H)， 3.61 (s， 2H) , 2.80—2.75 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.97-1.72 (ι, H) , 1.01 (ί, 3H, J = 7.6 Hz)。 マススペクトル （FAB+), m/z： 214 ( (M+H) +； f ree体）。 '
( 9 e) (4 R) — 4一ェチル— 4一 [ 2— ( 3—メチルチオフェン一 2—ィル） ェチル] 一 1 , 3—ォキサゾリジン— 2—オン
実施例（9 d)で得られた（2 R) — 2—ェチルー 2—メチルー 4一 （3 ーメチルチオフェン一 2—ィル) ブタン一.1—オール 1 / 2 D - (-) 一酒石,酸塩 3. 0 0 g ( 1 0.4mmo 1 ) に 1規定水酸化ナトリゥム水溶 液を 2 0m l加え、 1 0分間室温で攪拌した後、塩化メチレンで抽出した。 塩化メ'チレン層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して得られた残渣 2. 1 8 gを塩化メチレン (2 2m l ) に溶解 し、 ジ— t 一プチルジカルボナー h 2.4 5 g ( 1 1. 2 mm o 1 )、 卜リ ェチルアミン 2. 2 1m l ( 1 5.9 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 _圧下溶媒を留去して得られた残渣 3. 1 2 gをテトラヒドロフラン （ 5 0m l ) に溶かし、 t 一ブトキシカリウム 1. 34 g ( 1 1. 9 mm o 1 ) を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 抽出後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 2)により精製して、 標記化 合物 2. 2 4 g (収率 9 0. 0 %)を得た。 得られた （4 R) — 4—ェチル - 4 - [2— ( 3ーメチルチオフェン一 2—ィル) ェチル] ― 1 , 3—ォ キサゾリジン一 2—オンは、 光学活性 HP L Cカラム [ChiralCel AD-H
( 0. 46 cmX 2 5 c m)、 ダイセル社製、 溶出溶媒： n—へキサン 2 一プロパノール = 7 0 / 3 0 , 流速： 0. 5 m 1 /m i n]による分析か ら、 光学純度 9 9. 0 %以上であることを確認した。
NMRスぺクトル （CDC13 , 400MHz) , δ : 7.04 (d, 1Η, J = 5.1 Hz)， 6.79 (d， 1H， J = 5.1 Hz), 5.40 (br s， 1H), 4.15 (s, 2H) , 2.79-2.75 (m， 2H)， 2.16 (s， 3H), 1.93-1.88 (m， 2H)， 1.73-1.67 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。 マススペクトル （FAB+)， m/z： 240 ((M+H)+)。
(9 f ) (4 R) - 4ーェチル— 4— {2— [3—メチルー 5— (4— (4 一メチルフエニル) ブタノィル） チォフェン一 2—ィル]ェチル }— 1， 3 —ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 ( 9 e) で得られた (4 R) - 4ーェチル— 4一 [ 2 - ( 3—メ チルチオフェン— 2—ィル) ェチル] 一 1， 3—ォキサゾリジン— 2—才 ン 8 0 0 mg (3. 3 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （8. 0 m 1 ) に'、 — 7 8°Cで、 1. 5 3 Mのブチルリチウム n—へキサン溶液 4. 8 0m l ( 7. 3 4mmo 1 ) を加えた。 この反応液を氷冷下 1時間撹拌 した後、 N—メトキシ— N—メチル— 4一 (4一メチルフエニル) ブ夕ナ ミド 1. 1 0 g ( 5. 0 0 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 ( 8. 0 m 1 ) を加え 3時間.撹拌した。 飽和塩化アンモン水溶液を加え、 酢酸ェチル 抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキ サン Z酢酸ェチル = 1Z4〜1 / 1)により精製して、 標記化合物 1. 12 g (収率 8 3. 9 %)を得た。
XH NMRスぺクトル (CDC13 , 400MHz) ， δ : 7.32 (s, 1H)， 7.09 (s, 4H)， 5.46 (br s, 1H), 4.16 (s, 2H) , 2.83-2.76 (m， 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.32 (s, 3H) , 2.15 (s， 3H) , 2.07-2.00 (m, 2H)， 1.95-1.87 (m， 2H), 1.75-1.65 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H, J = 7/3 Hz) 0
マススペクトル （FAB+), m/z： 400 ((M+H)+)。
( 9 g) ( 2 R) — 2—ァミノ— 2—ェチルー 4一 { 3—メチル— 5— [4 - (4一メチルフエニル） ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ブ夕 ン— 1—オール 塩酸塩
実施例 （9 f ) で得られた （4 R) — 4—ェチル— 4一 {2— [3—メチ ルー 5— (4— (4一メチルフエニル) ブ夕ノィル） チォフェン一 2ーィ ル]ェチル }— 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン 1. 1 0 g ( 2. 7 5 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン ( 1 l m l ) およびメタノール ( 1 l m l ) 混合溶液に、 5規定水酸化カリウム水溶液 （ 1 1 m 1 ) を加え、 8 0°Cで 4日間攪拌した。 冷却後、 反応液に飽和食塩水を加え、 塩化メチレンで抽 出した。 塩化メチレン層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： 塩化メチレン メタノール = 1 0Z 1)により精製して、 無色油状物質 9 6 6mgを得た。 この無色油状物質 9 6 6m gのメタノール溶液（8m 1 ) に 4規定塩酸ジォキサン溶液 0.4m 1 を氷冷下加え、 室温で 1 0分間攪 拌した後、 減圧下溶媒を濃縮し、 ジィソプロピルエーテルを加え、 析出し た固体をろ取し標記化合物 6 9 2mg (6 1. 5 %) を得た。
1 H NMRスぺクトル (CD30D， 400ΜΗζ) , 6 ： 7.49 (s, 1H)， 7.06 (s, 4H) , 3.62 (s, 2Η)， 2.87-2.81 (m, 4Η) , 2.62 (t, 2Η， J = 7.7 Hz), 2.28 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H)， 2.00 - 1.91 (m， 4H) , 1.80-1.73 (m， 2H) , 1.01 (t, 3H, J = 7.7, Hz)0
マススペクトル （FAB+), iii/z： 374 ((M+H)+ ； free体）。 (実施例 1 0)
( 2 R) — 2—アミノー 2—ェチル— 4一 { 3ーメチルー 5— [ 4 - ( 3 , 4—ジメチルフエニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン一 1一オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 a— 34 5 )
( 1 0 ) (4 R) — 4—ェチル— 4— {2— [3—メチル— 5— (4 一 ( 3， 4ージメチルフエニル) ブタノィル） チォフェン— 2—ィル]ェ チル }— 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 （9 e) で得られた （4 R) — 4—ェチル— 4— [ 2 - ( 3—メ チルチオフェン一 2—ィル） ェチル] — 1， 3—ォキサゾリジン— 2—ォ ン 5 0 0mg (.2. 0 9 mm o 1 )と N—メトキシー N—メチルー 4一（3, 4—ジメチルフエニル） ブ夕ナミド 74 Omg ( 3. 1 4mmo 1 ) を用 いて、 実施例（9 f ) と同様の方法で反応を行い標記化合物 6 9 Omg (収 率 7 9. 8 %)を得た。
XH NMRスぺクトル （CDC13 ， 500MHz) , δ ： 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (s, 1H)， 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.17 (s, 2H) , 2.83-2.78 (m, 4H) , 2.62 (t， 2H, J = 7.4 Hz), 2.23 (s， 6H) , 2.16 (s， 3H), 2.04-2.02 (m, 2H) , 1.94-1.89 (m, 2H) , 1.73-1.67 (m, 2H) , 0.98 (t， 3H, J = 7.4 Hz)
マスス 'ベクトル (FAB + ), m/z： 414 ((M+H)+)。
( 1 0 b) ( 2 R) — 2—ァミノ— 2—ェチルー 4一 { 3ーメチルー 5 一 [4一 ( 3 , 4ージメチルフエニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィ ル} ブタン— 1一オール 塩酸塩
実施例 ( 1 0 a) で得られた (4 R) - 4ーェチルー 4— {2— [3—メ チル— 5 - (4 - (3， 4ージメチルフエニル) ブタノィル） チォフェン ― 2一ィル]ェチル } - 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オン 1. 1 6 g (2. 8 Ommo 1 ) を用いて、 実施例 （9 g) と同様の方法で反応を行い標記 化合物 6 1 2mg (収率 5 1. 4%)を得た。
1 H NMRスぺクトル (CD30D ， 400ΜΗζ) , δ ： 7.48 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.93 (s, 1H)， 6.88 (d， 1H， J = 7.3 Hz), 3.63 (s, 2H) , 2.86-2.81 (m， 4H)， 2.58 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.21 (s， 9H) , 1.97-1.84 (m， 4H)， 1.79-1.73 (m， 2H) , 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz；)。
マススペクトル （FAB+), m/z： 388 ( (M+H) + ; f ree体）。
(実施例 1 1 )
( 2 R ) — 2 —ァ ミ ノ 一 2 —ェチル一 4 — { 5 — [ 4 — ( 3 ， 4 ージメ トキシフエ二ル） ブタ ノ ィル] 一 3 — メチルチオフ ェンー 2 —ィ ル } ブタ ン一 1 —オール 塩酸塩 （例示化合物 番号 l a — 3 5 3 )
( 1 1 a) (4 R) — 4ーェチルー 4— {2— [5— (4— ( 3， 4 - ジメトキシフエ二ル) ブ夕ノィル） - 3ーメチルチオフェン— 2—ィル] ェチル }— 1 , 3一才キサゾリジン一 2—オン
実施例 （9 e) で得られた （4 R) — 4—ェチル— 4— [2— ( 3—メ チルチオフェン— 2—ィル） ェチル] — 1， 3—ォキサゾリジン一 2—ォ 8 0 Omg (3. 3 4mmo 1 )と N—メトキシー N—メチルー 4一（ 3， 4—ジタトキシフエニル） ブ夕ナミド 1. 34 g (5. 0 1 mmo 1 ) を用 いて、 実施例 ( 9 f ) と同様の方法で反応を行い標記化合物 1 - 2 2 g (収 率 8 2 , 0 %)を得た。
NMRスペクトル （CDC13 , 400MHz) ， δ ： 7.34 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.74-6.72 (m, 2H)， 4.17 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H) , 2.84-2.79 (m, 4H), 2.65 (t， 2H, J = 7.7 Hz), 2.16 (s, 3H) , 2.06-2.03 (ra, 2H) , 1.94-1.85 (m, 2H) , 1.71-1.69 (m 2H) , 0.99 (t, 3H, J = 8.1 Hz)。 マススペクトル (FAB + )， m/z： 446 ((M+H)+)。
( l i b) ( 2 R) — 2—アミノー 2ーェチルー 4一 { 5 - [4— ( 3 , 4ージメトキシフエ二ル） ブ夕ノィル] 一 3—メチルチオフェン一 2— ィル } ブタン一 1一オール 塩酸塩
実施例（ 1 1 a)で得られた（4 R) — 4—ェチルー 4— {2— [5— (4 ― (3， 4—ジメトキシフエニル) ブタノィル） 一 3—メチルチオフェン ― 2一ィル]ェチル }一 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オン 1. 1 8 g (2. 6 5 mmo 1 ) を用いて、 実施例 （9 g) と同様の方法で反応を行い標記 化合物 7 1 8mg (収率 7 8. 3 %)を得た。
NMRスペクトル （CD30D ， 400MHz) , δ ： 7.49 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s， 6H) , 3.62 (s， 2H)， 2.87-2.81 (m, 4H) , 2.63-2.60 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.03-1.91 (m, 4H) , 1.79-1.73 (m, 2H) , 1.01 (t, 3H， J = 7.3 Hz)。 マススぺクトル （FAB+)， m/z： 420 ( (M+H) +； free体）。
(実施例.1 2)
( 2 R) — 2—ァミノ一 4— { 3—クロ口一 5— [4— (4—メチルフエ ニル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル. } - 2一メチルブタン一 1—ォ —ル ，塩酸塩 （例示化合物番号 1 a— 2 9 )
( 1'2 a) 臭化 （ 3—クロロチォフェン一 2—ィル） メチルトリフ ェニルホスホニゥム塩
(3—クロロチォフェン一 2—ィル） メタノール 4 9. 4 g ( 3 3 2 m mo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 ( 5 0 0 m l ) に氷冷撹拌下、 三臭化 リン 1 2. 6 m 1 ( 1 3 3 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （5 0m 1— )を滴下し、 3 0分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して、 淡黄色油状物 6 5. 2 gを得た。 得られた油状物質にトルェ ン （ 5 0 0 m l ) を加えて溶解した後、 氷冷撹拌下、 少量ずつトリフエ二 ルホスフィン 8 7. 2 g ( 3 3 2mmo 1 ) を加えた。 反応液を 8 0°Cで 2時間撹拌した後、 放冷した。 析出した白色固体をろ取し、 酢酸ェチルで 洗浄後、 乾燥して、 標記化合物 1 2 6 g (収率 8 0 %)を得た。
醒 Rスペクトル （CDC13， 400ΜΗζ), δ ： 7.85-7.78 (m， 9H)， 7.69-7.63 (m， 6H), 7.22 (dd， 1H, J = 2.9, 5.1 Hz), 6.76 (d, 1H， J = 5.1 Hz), 5， 87 (d, 2H， J = 13.2 Hz；)。
( 1 2b) (4 R) - 4 - [ 2— ( 3—クロロチォフェン一 2—ィル） ェチル] 一 4—メチルー 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 （ 1 2 a) で得られた臭化 （3—クロロチォフェン一 2—ィル） メチルトリフエニルホスホニゥム塩 6 2. 3 g ( 1 3 1 mmo 1 ) をテト ラヒドロフラン （6 0 0m l ) に懸濁し、 氷冷撹拌下、 t—ブトキシカリ ゥム 1 8. 3 g ( 1 64mmo 1 ) を加えた後、 1 0分間撹拌した。 この 反応液に、 実施例 ( l b) で得られた (2 S) _ 2— t—ブトキシカルポ ニルアミ.ノ一 3— n—へキサノィルォキシ— 2ーメチルー 1—プロパナ —ル 3 3. 0 g ( 1 0 9 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン ( 30 0m l ) 溶液をゆつくり加え、 氷冷下、 1時間攪^した。 反応液に水を加えた後、 酢酸:！チルで抽出した。 酢酸ェチル層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にへキサ ンを加'えると固体が析出したので、 これをろ過して取り除いた。 ろ液を濃 縮して無色油状物質を得た。 この無色油状物質のテトラヒドロフラン (2 7 0m l ) およびメタノール ( 2 7 0 m l ) の混合溶液に、 室温で 1規定 水酸化ナトリゥム水溶液（ 3 2 0m l ) を加え、 5時間撹拌した。減圧下、 テトラヒドロフラン、メタノールを留去した後、塩化メチレンで抽出した。 の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧下留去して淡黄色油状物質 34. 8 gを得た。 この淡黄色油状物 質 34. 8 gのテトラヒドロフラン溶液 （400m l ) に、 氷冷下、 t一 ブトキシカリウム 1 8. 4 g ( 1 6 3mmo 1 ) を加えた後、 1時間撹拌 した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去して黄色油状物質 1 7. 6 gを得た。
窒素雰囲気下、 この黄色油状物質 1 7. 6 gのエタノール溶液 （3 5 0 m 1 ) にトリス (トリフエニルホスフィン) ロジウム （ I ) クロリ ド 8.0 O gを加えた。 水素雰囲気下にした後、 5 0°Cで 2 6時間攪拌した。 反応 液中のロジウム錯体をセライトろ過した後、 ろ液を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィ一（溶出溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 3 2〜 1 Z 1)により精製して、 標記化合物 1 6. 4 g (収率 9 3 %)を得 た。
匪 Rスペクトル （CDC1。， 400MHz), 6 ： 7.13 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.10 (d， 1H, J = 8.8
Hz), 2.89—2.83 (m, 2H)， 1.94 (t， 2H, J = 8.1 Hz)， 1. 2 (s， 3H)。 マススペクトル (EI + ), m/z： 245 (M+)
( 1 2 c) ( 2 R) — 2—アミノー 4— ( 3一クロロチォフェン一 2 - ィル） 一 2—メチルブタン一 1一オール 1 Z2 D— (―) —酒石酸塩 実施例 ( 1 2 b) で得られた (4 R) 一 4— [2— ( 3一クロロチオフ ェン— 2—ィル) ェチル] 一 4 _メチル— 1， 3—ォキサゾリジン一 2— オン 1 '6. 4 g (6 7. 0 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン ( 1 4 0m l ) およびメタノール （ 1 4 0m l ) 混合溶液に、 5規定水酸化力リゥム水溶 液 （ 1 40m l ) を加え、 3日間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留 去し反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 塩化メチレン層を活性 炭素に通した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をエタノール （ 1 7 0m 1 ) に溶解させ 8 0°Cに加熱し、 D 一 （一） —酒石酸 5. 0 0 g (3 3. 5mmo 1 ) の水溶液 （3 4. 0 m
1 ) を加えて均一で透明な溶液とした。 室温で一日放置した後、 析出した 結晶をろ取して粗結晶 1 4. 4 gを得た。 粗結晶 1 4. 4 gをエタノール
( 1 5 0m 1 ) と水 （ 3 0. Om l ) の混合溶媒から再結晶化を行い、 結 晶 1 1. 5 g (収率 8 0 %) を得た。 再度エタノール （1 2 0m l ) と水
(2 4. Om.l ) の混合溶媒から再結晶を行い標記化合物 8. 9 0 g (収 率 7 8 %)を得た。
NMRスペクトル （CD30D, 400MHz)， δ ： 7.29 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.89 (d， 1H， J = 5.6 Hz), 4.31 (s， 1H), 3.62 (d， 1H, J = 11.6 Hz)， 3.56 (d, 1H， J = 11.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.05-1.88 (m, 2H) , 1.33 (s, 3H)。
マススぺクトル（FAB+)，m/z:220 ((M+H) + ;free体） ( 1 2 d) (4 R) - 4 - [2— （3—クロロチォフェン— 2—ィル） ェチル] — 4—メチル— 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン 実施例 ( 1 2 c) で得られた ( 2 R) — 2—ァミノ— 4— (3—クロ口 チォフェン一 2—ィル) 一 2—メチルブタン— 1—オール 1 / 2 D - (一） 一酒石酸塩 4. 9 0 g ( 1 6. 6mmo 1 ) を塩化メチレン （3 0. 0m l ) に懸濁し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で 1 0分間 攪拌すると均一の溶液となった。 塩^メチレンで抽出後、 飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色液体 3. 8 0 gを得た。 得られた黄色液体に塩化メチレン （3 0. 0m l ), トリ ェチル ミン 2. 5 0m l ( 1 8. 3 mm o 1 ) 、ジー t —ブチルジカル ボナート 3. 4 0 g ( 1 5. 7 mmo 1 ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌し た。水を加え、塩化メチレンで抽出後、減圧下溶媒を留去し、白色固体 5. 2 0 g (収率 9 8 %) を得た。 この白色固体 5. 2 0 gをテトラヒドロフ ラン 1 1 0 m 1 に溶解させ、 t一ブトキシカリウム 2. 2 0 g ( 1 9. 5 mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一（溶出 溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2 1〜1 Z 1)により精製して、 標記化 合物 3. 7 0 g (収率 9 3 %)を得た。
ェ11 NMRスペクトル （CDC13, 400MHz), δ ： 7.13 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.23 (d, 1H， J = 8.8 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.89-2.83 (in, 2H) , 1.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.42 (s， 3H)。 マススペクトル (EI + ), m/z： 245 (M+)
( 1 2 e) (4 R) 一 4— {2— [3—クロロー 5— (4― (4一メチル フエニル）ブタノィル）チォフェン一 2—ィル]ェチル }— 4一メチルー 1， 3一ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 （ 1 2 d) で得られた （4 R) — 4— [2— （3—クロロチオフ ェン— 2—ィル） ェチル] — 4—メチルー 1， 3—ォキサゾリジン一 2— オン 1. 0 0 g (4. 1 0 mmo 1 ) のチトラヒドロフラン溶液 （3 0. 0m l ) に、 0 で、 ブチルリチウム 5. 7 0m l (8. 9 0 mm o 1 ) を 5分間かけて加えた。 この反応液を氷冷下 2 0分間撹拌した後、 N—メ トキシ— N—メチル— 4一 (4—メチルフエニル） ブ夕ナミ ド 1. 5 0 g (6. 9 Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 0. Om l ) を加え 2時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 減圧下溶媒を留去した 後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一. (溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェ チル =,2Z 1〜 1 1)により精製して、 標記化合物 5 8 6mg (3 6 %) を得た。 . .
NMR'スペクトル（CDC13， 400MHz)， δ ： 7.37 (s， ΙΗ,), 7.10 (d， 2H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.98 (br s， 1H)， 4.24 (d, 1H， J = 8.8 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.88 (m, 2H)，. 2.81 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H， J = 7. Hz), 2.32 (s, 3H) , 2.04 (tt， 2H, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 1.94 (t, 2H， J = 8.8 Hz), 1.43 (s， 3H)
マススペクトル (FAB + ), m/z： 406 ((M+H)+)
( 1 2 f ) ( 2 R) — 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 5— [4— (4 一メチルフエニル) ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—メチルブ タン一 1一オール 塩酸塩
実施例 ( 1 2 e) で得られた (4 R) - 4 - { 2 ー [3—クロロー 5― (4 ― (4一メチルフエニル） ブ夕ノィル) チォフェン— 2—ィル]ェチル }一 4—メチル— 1， 3 _ォキサゾリジン— 2—オン 5 6 1 mg ( 1. 3 8m mo 1 ) のテトラヒドロフラン （ 5. 5 0m l ) およびメタノール （2. 8 0m l ) 混合溶液に、 5規定水酸化力リゥム水溶液 （2. 8 0m l ) を 加え、 6 0時間加熱還流した。 冷却後、 減圧.下溶媒を留去した後、 水を加 え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩 化メチレン Zメタノール = 1 0〜： 1 0 0ノ 1〜1 0 0 3)により精製 し、 無色油状物質 3 9. mg ( 7. 5 %) を得た。 この無色油状物質 3 9. 4mgのエタノール溶液に 4規定塩酸ジォキサン溶液 0. 0 3 9m l を加え、減圧下溶媒を留去して標記化合物 4 1. 7mg (9 6 ) を得た。
NMRスペクトル（CD30D， 400MHz) , 6 ： 7.62 (s， ΙΗ,), 7.07 (s, 4H, ) , 3.64 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.94 (m, 2H) , 2.89 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.29 (s， 3H) , 2.09-2.00 (m， 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), .1.35 (s， 3H)
マスス,ぺクトル (FAB+), m/z： 380 ((M+H) + ;free体)
(実施 ¼ 1 3)
( 2 R) - 2—アミノー 4一 { 3—クロ口一 5— [4一 (3 , 4一ジメチ ルフエニル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—メチルブタン一 1一オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 a— 3 0)
( 1 3 a) (4 R) 一 4一 {2 - [3—クロ口— 5 - （4一 （3， 4 - ジメチルフエニル） ブタノィル） チォフェン一 2—ィル]ェチル }一 4—メ チルー 1， 3一ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 （ 1 2 d) で得られた （4 R) — 4— [ 2 - (3一クロロチオフ ェン一 2—ィル) ェチル] - 4ーメチルー 1 , 3—ォキサゾリジン— 2— オン 7 2 7mg (3. 0 0 mmo 1 ). と N—メトキシー N—メチルー 4― ( 3， 4—ジメチルフエニル) ブ夕ナミド 1. 2 0 g ( 5. 1 0 mmo 1 ) を用いて、 （ 1 2 e) と同様の方法で反応を行い標記化合物 6 1 l mg (収 率 48 %)を得た。
NMRスぺクトル（CDC13， 400MHz), δ ： 7.37 (s, ΙΗ,), 7.05 (d， 1Η， J = 8.1 Hz), 6.95 (s， 1H), 6.92 (d， 1H, J = 8.1 Hz), 5.24 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.93-2.84 (m， 2H) , 2.81 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.23 (s， 6H) , 2.04 (tt, 2H, J = 7.3Hz, 7.3 Hz), 1.94 (ί, 2H, J = 8.1 Hz)， 1.43 (s, 3H) マススペクトル (FAB+), m/z： 420 ((M+H)+) ( 1 3 b) ( 2 R) 一 2—アミノー 4一 { 3—クロ口一 5 _ [4— ( 3， 4ージメチルフエニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } - 2ーメチ ルブタン— 1—オール 塩酸塩
実施例（ 1 3 a)で得られた（4 R) - 4 - {2 - [3—メチル— 5— （4 - ( 3 , 4—ジメチルフエニル) ブタノィル) チォフェン一 2一ィル]ェ チル }一 4—メチルー 1 , 3—ォキサゾリジン— 2—オン 6 1 1 mg ( 1. 4 6mmo 1 ) を用いて、 （ 1 2 f ) と同様の方法で反応を行い標記化合 物 9. '0 0 mg (収率 1. 6 %)を得た。
NMRスペクトル（CD30D， 400MHz), δ ： 7.59 (s, 1H,)， 7.00 (d, 1H， J = 7.3 Hz), 6.93 (s， 1H)， 6.88 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 2.93 (ill, 2H) , 2.87 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.21 (s， 3H)， 2.20 (s, 3H)， 2.09-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H)
マススペクトル （FAB+), in/z： 394 ((M+H) + ; free体)
(実施例 1 4)
( 2 R ) — 2 —アミ ノ ー 4 — { 3 — ク ロ 口 一 5 — [ 4 — ( 3 , 4 ー ジメ トキシフエニル） ブタ ノ ィル] チォフェ ン— 2 —ィ ル } 一 2 — メチルブタ ン一 1 —オール 塩酸塩 （例示化合物 番号 1 a — 3 8 )
( 1 4 a) ( 4 R ) — 4 一 { 2 — [ 3 — ク ロ 口 _ 5 — （ 4 一 （ 3 ， 4 ー ジメ トキシフエ二ル） ブタ ノ ィル） チォフ ェ ン 一 2 一ィ ル]ェチル }一 4 — メチルー 1 ， 3 —ォキサゾリ ジン — 2 —オン
実施例 （ 1 2 d ) で得 られた （ 4 R ) — 4 — [ 2 — （ 3 — ク ロ ロチォフェ ン一 2 —ィ ル） ェチル ] 一 4 ー メ チル一 1 , 3 —ォキサゾリ ジン— 2 —オン 1 . 0 0 g ( 4 . 0 7 m m o 1 ) と N — メ トキシ一 N — メチル一 4 — ( 3 , 4 — ジメ トキ シフエニル） ブタナミ ド 1 . 8 4 g ( 6 . 9 0 m m o 1 ) を 用いて、 実施例 （ 1 2 e) と同様の方法で反応を行い標記化 合物 1 .. 2 0 g (収率 6 6 % )を得た。
NMRスペクトル（CDC13, 400MHz), δ ： 7.39 (s, ΙΗ,), 6.80 (d， 1Η, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.14 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.12 (d， 1H, J = 8.7 Hz), 3.86 (s, 6H)， 2.90-2: 84 (m， 2H) , 2.82 (t, 2H， J = 7.8 Hz), 2.65 (t， 2H, J = 7.8 Hz), 2.04 (tt, 2H, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 1.94 (t， 2H, J = 8.8 Hz), 1.44 (s, 3H)
マススペクトル (FAB+), m/z： 452 (( +H)+)
( 1 4 b) ( 2 R) — 2—ァミノ一 4— { 3—クロ口一 5— [4一 （3， 4—ジメトキシフエ二ル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } — 2—メ チルブタン— 1一オール 塩酸塩
実施例 ( 1 4 a)で得られた（4 R) — 4— {2— [3—クロ口— 5— (4 - (3 , 4ージメトキシフエニル) プタノィル） チォフェン一 2一ィル] ェチル }一 4一メチルー 1 , 3一ォキサゾリジン— 2—オン 1. 2 2 g (2. 7 Ommo 1 ) を用いて、 実施例 （ 1 2 f ) と同様の方法で反応を行い標 記化合物 1 2 2mg (収率 1 1 %)を得た。
NMRスペクトル（CD30D, 400MHz), 6 ： 7.63 (s, 1H，）， 6.84 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.78 (s， 1H)， 6.73 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.79 (s, 6H)， 3.64 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 2.94 (t， 2H, J = 8.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.63 (t， 2H, J = 7.3 Hz), 2.09-1.90 (m， 4H), 1.35 (s, 3H)
マススペクトル （FAB+), m/z： 426 ((M+H) + ; f ree体） (実施例 1 5)
( 2 R) 一 2—ァミノ一 4— { 3—クロロー 5— [4— (4—メチルフエ ニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—ェチルブタン一 1—ォ ール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 a— 281 )
(1 5a) (4 R) - 4 - [ 2 - (3—クロロチォフェン— 2—ィル) ェチル] 一 4ーェチルー 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 (12a) で得られた臭化. ( 3一クロロチォフェン一 2 -ィル) メチル 'トリフエニルホスホニゥム塩 55. 7 g (1 18 mmo 1 ) のテト ラヒドロフラン (400m l) の懸濁溶液に、 氷冷攪拌下、 tーブ卜キシ カリウム 13. 2 g (1 18 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 ( 15 0m l) を滴下し、 10分間攪拌した。 この反応液に、 実施例 （9 b) で 得られた ( 2 S) 一 2— t一ブトキシカルボニルアミノ— 2ーェチルー 3 一 n—へキサノィルォキシ一 1一プロパナール 33. 7 g (107 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (80m l ) 溶液をゆつくり加え、 氷冷下、 3 0分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層をとり、 水および飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にへ キサンを加えると固体が析出したので、 これをろ過して取り除いた。 ろ液 を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へ キサン Z酢酸ェチル = 10ノ 1)により精製して、 淡黄色油状物質を得た。 この淡黄色油状物質 80. O gのメタノール （120m l) およびテトラ ヒドロフラン （120m l) の混合溶液に、 室温で水酸化ナトリゥム水溶 液 （8. 20 gZl 20m l) を加え、 2時間攪拌した。 減圧下、 メタノ ールおよびテトラヒドロフランを留去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 こ の抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して淡黄 色油状物質 28. 3 gを得た。 この淡黄色油状物質 28. 2 gのテトラヒ ドロフラン溶液 （ 300m l ) に、 氷冷下、 t一ブトキシカリウム 14. 3 g ( 127 mmo 1 ) を加えた後、 3 0分間攪拌した。 反応液に水を加 えた後、 酢酸ェチルで油出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチ ル =4Z1)により精製して、 淡黄色油状物 16. 5 gを得た。 この黄色 油状物質 16. 4 gのエタノール溶液 （170m l ) にクロロトリス （ト リフエニルホスフィン） ロジウム 5. 0 0 gを加え、水素雰囲気下、 50 °C で 1 0時間攪拌した。 さらにクロロトリス （トリフエニルホスフィン） 口 ジゥム . 9 0 gを追加し、 水素雰囲気下、 6 0 °Cで 28時間攪拌した。 反応液中の不要物をろ去し、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリ力 ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3 Z 2〜 1 1 )により精製して、 標記化合物 1 5. 3 g (収率 5 5 %) を得た。
:H NMRスぺクトル （CDC13， 400MHz)， δ ： 7.12 (d, 1H， J = 5.1 Hz), 6.89 (d, 1H， J = 5.1 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.87-2.78 (i, 2H) , 1.99-1.87 (m, 2H) , 1.74-1.65 (m, 2H) , 0.99
Figure imgf000173_0001
マススペクトル (EI + )， m/z： 259 (M+)„
( 1 5 b) ( 2 R) — 2 —ァミノ一 4— ( 3 —クロロチォフェン一 2— ィル) — 2—ェチルブタン一 1 一オール 1 / 2 Ώ - (一） -酒石酸塩 実施例 ( 1 5 a) で得られた (4 R) - 4 - [ 2 - ( 3—クロロチオフ ェンー 2 —ィル） ェチル] 一 4一ェチル— 1， 3 —ォキサゾリジン— 2 — オン 1 5. 3 g ( 5 9. 0 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （120m l ) およびメタノール （120m l) の混合溶液に、 5規定水酸化力リゥム水 溶液 （ 1 20m l ) を加え、 5日間加熱還流した。 放冷後、 有機溶媒を減 圧留去し、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 1 3. 5 gをエタノール
( 1 50m l ) に溶解し、 D— (―) —酒石酸 4. 4 3 g ( 29. 5mm ο 1 ) を加えて 2時間攪拌した後、 析出した結晶をろ取して粗結晶 1 3. 7 gを得た。 粗結晶 1 3. 7 gをエタノール （2 0 0m l ) と水 （5. 0 m l ) の混合溶媒から再結晶化を行い、 白色結晶として標記化合物 5. 9 2 g (収率 43 %)を得た。
NMRスペクトル （CD30D， 400MHz), δ ： 7.30 (d， 1H, J = 5.4 Hz), 6.90 (d, 1H， J = 5. Hz), 4.34 (s, 1H), 3.61 (s, 2H) , 2.89-2.82 (m, 2H) , 2.00-1.86 (m， 2H)， 1.82-1.70 (m， 2H) , 1.02 (t, 3H, J = 7.3Hz) 0 マススペクトル （FAB+), m/z : 234 ((M+H)+)。
( 1 5 c) (4 R) - 4 - [2— (3—クロロチォフェン— 2—ィル) ェチル] 一 4ーェチル— 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 ( 1 5 b) で得られた (2 R) — 2—アミノー 4一 (3—クロ口 チォフェン一 2—ィル） — 2—ェチルブタン一 1 一オール 1 / 2 D -
(一） 一酒石酸塩 5. 8 3 g ( 1 8. 9mmo 1 ) に 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 1 0 0m l を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を 塩化メチレン (4 0m l ) に溶解し、 卜リェチルァミン 2. 9 0m l ( 2 0. 8 mm o 1 )、 ジー t 一プチルジカルボナ一卜 4. 1 4 g ( 1 9. 0 mmo 1 ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 塩化 メチレンで抽出後、減圧下溶媒を留去し、白色固体 5. 2 0 g (収率 9 7 ) を得た。 得られた （4 R) - 4 - [ 2— ( 3—クロロチォフェン— 2—ィ ル） ェチル] 一 4—ェチル— 1 , 3—ォキサゾリジン一 2—オンは、 光学 活性 H P L Cカラム [C h i r a l C e 1 OD— H (0. 46 c m X 2 5 c m)、 ダイセル社製、 溶出溶媒： n—へキサン / 2—プロパノール = 7 0/ 3 0, 流速： 0. 5m 1 / i n] による分析から、 光学純度 9 9 % 以上であることを確認した。
NMRスペクトル （CDC13, 400ΜΗζ), δ ： 7.12 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.89 (d, 1H， J = 5.1 Hz), 4.20 (d， 1H, J = 8.8 Hz), 4.16 (d， 1H, J = 8.8 Hz), 2.87-2.78 (m, 2H) , 1.99-1.87 (m, 2H) , 1.74-1.65 (m, 2H) , 0.99
(t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル (EI + )， m/z： 259 (M+)o
( 1 5 d) (4 R) — 4— {2— [3—クロ口一 5— (4 - (4—メチル フエニル)ブタノィル）チォフェン一 2一ィル]ェチル } - 4ーェチルー 1 , 3—ォチサゾリジン— 2—オン
実施例 ( 1 5 c) で得られた (4 R) - 4 - [ 2― (3—クロロチオフ ェン—≥一ィル) ェチル] — 4—ェチルー 1， 3一ォキサゾリジン— 2— オン 1. 0 0 g ( 3. 8 5 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 (40m 1 ) に、 — 7 8 で、 ブチルリチウム 5. 3 3m l (8. 4 7 mmo 1 ) を滴下して加えた。 この反応液を氷冷下 1時間攪拌した後、 N—メトキシ 一 N—メチル— 4一 (4一メチルフエニル) ブタナミ ド 1. 2 9 g ( 5. 8 0 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 (2 0m l ) を加え、 室温で 2 時間攙拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出後、減圧下溶媒を留去した後、 残渣を逆相分取 H P L C ( I n e r t s i l — OD S 3 ( 3 0 mmX 2 5 Omm), GLサイエンス社製、 溶出溶媒： ァセトニトリル 水 = 6 0 740、 流速： 1 5m 1 /m i n) により精製して、 標記化合物 1. 3 6 g (収率 84 %)を無色油状物として得た。
NMRスペクトル（CDC13, 400ΜΗζ), δ ： 7.37 (s， 1H，）， 7.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1Hz), 4.20 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 4.17 (d， 1H， J = 8.9Hz), 2.90-2.78 (m, 4H) , 2.65 (t， 2H, J = 7.3Hz) , 2.37 (s, 3H)， 2.10-1.99 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H) , 1.76-1.65 (m, 2H), 0.99
Figure imgf000175_0001
マススペクトル （FAB+), m/z： 420 ((M+H)+)o
( 1 5 e) ( 2 R) — 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 5— [ 4 - (4 一メチルフエニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—ェチルブ タン一 1—オール 塩酸塩
実施例（ 1 5 d)で得られた（4R) — 4— {2— [3—クロロー 5— (4 一 (4一メチルフエニル) ブタノィル） チォフェン一 2—ィル]ェチル }一 —ェチル— 1 , 3 -オギサゾリジン— 2—オン 1. 34 g ( 3. 2 0m mo 1 ) のテトラヒドロフラン ( 1 2.0m l ) およびメタノール (6.0 m l ) 混合溶液に、 5規定水酸化カリウム水溶液 （6. Om l ) を加え、 3日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を逆相分取 H P L C ( I n e r t s i l -OD S 3 (3 0 mmX 2 5 Omm), GLサイエンス社製、 溶出溶媒： ァセトニトリル/水 = 7 0 / 3 0、 流速： 1 5m 1 /m i n) により精製して、 無色油状物 7 8 m g を得た。 この無色油状物質 74mgをメタノール 3m 1に溶解し、 4規定 塩酸ジォキサン溶液 3m 1を加えた後、 減圧下溶媒を留去して標記化合物 49mg ( 5. 8 %) を白色固体として得た。
ェ!1醒 Rスペクトル（CD30D, 400MHz), δ ： 7.60 (s, 1H,)， 7.05 (s， 4H，）， 3.64 (d, 1H, J = 11.3Hz), 3.60 (d, 1H, J = 11.3Hz), 2.95-2.84 (m, 4H)， 2.63 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.28 (s, 3H) , 2.05-1.90 (in, 4H) , 1.83-1.71 (ra, 2H), 1.03 (t.， 3H, J = 7.3Hz) 0
マススペクトル （FAB+), m/z： 394 ((M+H) + ; f ree体）。
(実施例 16)
( 2 R) — 2—アミノー 4一 { 3—クロロー 5— [4一 （3, 4一ジメチ ルフエニル） ブ夕ノィル] チォフェン— 2—ィル } — 2—ェチルブタン一 1一才一ル 塩酸塩 （例示化合物番号 1 a— 2 8 2)
( 1 6 a) (4 R) 一 4— {2 - [3 -クロロー 5— （4— (3， 4 - ジメチルフエニル） ブタノィル） チォフェン— 2—ィル]ェチル }一 4ーェ チルー 1， 3一才キサゾリジン— 2—オン 実施例 （1 5 c) で得られた （4 R) — 4— [2— (3—クロロチオフ ェン一 2—ィル) ェチル] 一 4—ェチルー 1， 3一ォキサゾリジン— 2— オン 1. 0 0 g (3. 8 5 mmo 1 ) と N—メトキシ一 N—メチルー 4一 (3 , 4ージメチルフエニル) ブ夕ナミ ド 1. 3 6 g ( 5. 7 8 mmo 1 ) を用いて、 （ 1 5 d) と同様の方法で反応を行い標記化合物 7 0 9mg (収 率 4 2 %)を得た。
ェ1! NMRスペクトル（CDC13， 400ΜΗζ) , δ ： 7.37 (s, ΙΗ,), 7.05 (d, 1Η， J = 7.3 Hz), 6.96 (s， 1H)， 6.91 (d， 1H, J = 7.3Hz) , 4.20 (d, 1H， J = 8.8Hz); 4.19 (d， 1H， J = 8.8Hz)， 2.92— 2.76 (m, 4H) , 2.63 (t, 2H, J = 7.3Hz)., 2.35 (s, 6H) , 2.09-1.99 (m, 2H) , 1.90-1.87 (m, 2H) , 1.76-1.66 (m， 2H)， 1.26 (t, 3H, J = 7· 3 Hz)0
マススペクトル （FAB+), m/z： 434((M+H)+)o
( 1 6 b) (2 R) — 2—ァミノ一 4 _ { 3 _クロロー 5— [4— ( 3，
4—ジメチルフエニル) ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } ― 2—ェチ ルブタン一 1一オール 塩酸塩
実施例（ 1 6 a)で得られた （4 R) — 4— {2— [3—クロ口一 5— (4 — ( 3， 4ージメチルフエニル) プタノィル） チォフェン— 2—ィル]ェ チル }一 4—ェチルー 1 , 3一ォキサゾリジン _ 2—オン 6 8 5mg ( l .
5 8 mmo 1 ) を用いて、 （ 1 5 e ) と同様の方法で反応を行い標記化合 物 9. 2mg (収率 1. 6 %)を白色固体として得た。
NMRスペクトル（CD30D, 400MHz), δ ： 7.59 (s, 1H，）， 7.01 (d, 1H, J .= 7.3Hz)， 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 7.3Hz) , 3.64 (d, 1H, J = 11.7Hz), 3.61 (d, 1H, J = 11.7Hz), 2.94-2.85 (m, 4H) , 2.60 (t, 2H， J = 7.3Hz) , 2.21 (s， 6H), 2.06-1.93 (m, 4H) , 1.82-1.73 (m, 2H) , 1.03 (t， 3H, J=7.3Hz)0
マススぺクトル （FAB+)， m/z： 408 ( (M+H) + ； free体）。 (実施例 17)
( 2 R ) — 2 —ァミ ノ 一 4 一 { 3 — ク ロ 口 一 5 — [ 4 — （ 3 ， 4 ージメ トキシフ エニル） ブ夕 ノ ィル ] チォフェ ン一 2 —ィ ル } — 2 —ェチルブタ ン— 1 一オール 塩酸塩 （例示化合物 番号 l a — 2 9 0 )
( 1 7 a) (4 R) 一 4一 {2— [3—ク - 5— （4一 （3, 4— ジメトキシフエ二ル） ブタノィル） チォフェン— 2—ィル ] チル }一 4一 ェチル '一 1 , 3—ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 ( 1 5 c) で得られた (4 R) — 4— [ 2 - ( 3一クロロチオフ ェンー 2—ィル） ェチル] ― 4—ェチルー 1 , 3—ォキサゾリジン一 2— オン 1. 0 0 g ( 3. 8 5 mm o 1 ) と N—メトキシー N—メチル一 4一 (3， 4ージメトキシフエ二ル) ブ夕ナミド 1. 5 5 g (5. 8 1 mm o 1 ) を用いて、 （ 1 5 d) と同様の方法で反応を行い標記化合物 8 2 5 m g (収率 46 %)を得た。
NMRスペクトル（CDC13， 400ΜΗζ)， δ ： 7.39 (s， 1H，）， 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.71 (s, 1H), 4.20 (d, 1H, J 8.8Hz)， 4.18 (d， 1H， J = 8.8Hz) , 3.86 (s， 6H)， 2.89-2.78 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.09-1.98 (in, 2H) , 1.97-1.86 ( , 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 0.99 (t， 3H， J = 7.3Hz)。
マススペクトル （FAB+)， m/z : 466 ((M+H)+)。
( 1 7 b) ( 2 R) 一 2—アミノー 4一 { 3—クロロー 5— [4一 （3, 4—ジメトキシフエ二ル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } — 2—ェ チルブタン— 1一オール 塩酸塩
実施例（ 1 7 a)で得られた （4 R) — 4ー{2— [3—クロロー 5— （4 - (3 , 4—ジメトキシフエ二ル） ブタノィル） チォフェン一 2—ィル] ェチル }一 4ーェチルー 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン 8 1 Omg ( 1. 7 4mmo 1 ) を用いて、 （ 1 5 e) と同様の方法で反応を行い標記化合 物 9 5mg (収率 1 2 %)を得た。 '
NMRスペクトル（CD30D， 400MHz), δ ： 7.63 (s, ΙΗ,), 6.84 (d， 1Η, J = 7.8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8Hz), 3.79 (s， 6H)， 3.64 (d， 1H， J = 11.7Hz), 3.61 (d, 1H, J = 11.7Hz), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.06-1.92 (m, 4H) , 1.85-1.70 (m, 2H), 1.03 (t， 3H, J = 7.3Hz) 0
マススぺクトル (FAB+), m/z： 440 (讀）+ ； free体）。 (実施例 1 8)
( 2 R) 一 2—アミノー 2—メチル一 4一 {1, 3ージメチル— 5一 [ 4 一 （4—メチルフエニル） ブ夕ノィル] ピロール— 2—ィル } ブタン一 1 一オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 b— 9 2 )
( 1 8 a) 2—ェトキシカルポ二ルー 1， 3—ジメチルピロール 文献既知の方法 ( J . He t erocyc 1 i c. Chem. , 28, 1671 ( 199 1) ) によ り 合成した 2 ーェ トキシカルボ二ルー 3 ー メチルピ ロール 5 . 0 0 g ( 3 3 m m o 1 ) をジメチルホルムア ミ ド ( 2 O m l ) に溶解し、 氷冷撹拌下、 t — ブ トキシカ リ ウム 7 · 4 1 g ( 6 6 m m o 1 ) を氷冷下加え、 ョ一 ド メ タ ン 8 . 2 m l ( 1 3 2 m m o 1 ) を 1 0 分間かけて加えた。 室温で 1 3 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 エーテルで抽出 した。 エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶出溶媒 ： へキサン /酢酸ェ チル = 6 / 1 )によ り 精製して、 標記化合物 5 . 5 7 g (収率 1 0 0 % )を得た。 ( 1 8 b ) 2 — ヒ ド ロキシメチルー 1 , 3 — ジメチルピロ ール .
水素化リチウムアルミニウム 342 mg (9. 0 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン （5m 1 ) に懸濁し、 ― 5 0 に冷却し、 実施例 （ 1 8 a) で 得られた 2 - トキシカルボ二ルー 1， 3ージメチルピロール 50 Omg (3. Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン （5m l ) 溶液を加えた。 2時 間かけて室温へ昇温した。 — 78°Cに冷却し、 反応液に水を加えて反応を 止め、 液温を室温に戾し、 エーテルで抽出した。 エーテル層を水および飽 和食塩氷で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下溶 媒を留去し、 標記化合物 3 6 Omg (収率 9 7 %)を得た。
( 1 8 c) 臭化 （ 1 , 3—ジメチルピロ一ルー 2—ィル） メチルトリ フエニルホスホニゥム塩 1
実施例 ( 1 8 b) で得られた 2—ヒドロキシメチルー 1， 3ージメチル ピロ一ル 6 5 0 mg ( 5 · 2 mm o 1 ) を塩化メチレン ( 1 3m l ) とァ セトニトリル （ 1 3 m 1 ) との混合溶媒に懸濁し、 一 7 8 に冷却しトリ フエニルホスフィン臭化水素酸塩 1. 43 g (4. 2 mm o 1 ) の塩化メ チレン （1 3m l ) 溶液を加えた。 1時間かけて室温へ昇温した後、 減圧 下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した塩を濾取し、 標記化 合物 1. 6 2 g (収率 6 9 %)を得た。
1 H NMRスペクトル (CDC13， 400MHz), δ ： 7.83-7.79 (m, 3H) , 7.66-7.59 (m, 12H), 6.42 (br s， 1H)， 5.83 (s, 1H), 5.30 (d, 2H， J = 10.3 Hz), 3.05 (s， 3H), 1.33 (s， 3H)。
( 1 8 d) ( 2 R) 一 2— t—ブトキシカルポニルァミノ— 1— n—へ キサノィルォキシー 2—メチル— 4一 （ 1 , 3—ジメチルピロール一 2— ィル） 一 3—ブテン
実施例 （ 1 8 c) で得られた臭化 （ 1， 3—ジメチルビロール— 2— ィル） メチルトリフエニルホスホニゥム塩 6. 64 g ( 14. 7 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （6 6m l ) とトルエン （6 6m l ).との混合溶媒 に懸濁し、 実施例 （ l b) で得られた （2 S,) - 2 - t一ブトキシカルポ ニルアミノー 3— n一へキサノィルォキシー 2—メチルー 1一プロパナ —ル 5. 5 8 g ( 1 7. 7 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン (6 6m l ) 溶液を加えた。 氷冷撹拌下、 水素化ナトリウム 1. 2 8 g (2 9. 4mm o 1 ) を 3分間かけて加え、 さらに氷冷下 1 0分間， 室温で 1 0分間、 8 0°Cで 4時間攪拌し、 1 2時間室温で放置した。 一 7 8°Cに冷却し、 反応 液に飽 ¾塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を止め、 液温を室温に戻し， 水を加え、 エーテルで抽出した。 エーテル層を水および飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 6/ 1、 0. 1 %トリェチルァミン含有）により精製して、標記化合物 5. 3_ 1 g (収率 92 %)を得た。
( 1 8 e) (4 R) 一 4ーメチルー 4一 [ 2 - ( 1 , 3ージメチルピロ 一ルー 2—ィル） ェテニル] ― 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン
実施例 （ 1 8 d ) で得られた （ 2 R ) — 2 — t —ブ トキシ カルボニルア ミ ノ ー 1 一 n —へキサノ ィルォキシー 2 ― メ チル一 4 一 （ 1 ， 3 ー ジメチルピロール一 2 —ィ ル） — 3 — ブテン 5 . 3 1 g ( 1 3 . 5 m m o 1 ) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 1 5 m l ) およびメ タ ノ ール （ 1 5 m l ) の混合液に溶 解し、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 7 m 1 を加え、 室温 で 1 2 時間攪拌した。 反応液に水および塩化メチレンを加え て、 塩化メチレンで抽出 し、 塩化メ チレン層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶 媒を留去して、 粗生成物 3 . 7 0 g (収率 9 2 % )を得た。 粗 生成物をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 3 7 m l ) に溶解し、 t —ブ トキシカ リ ウム 2 . 0 8 g ( 1 8 . 5 m m o 1 ) を氷冷下加 え、 同温度下で 2 0 分間攪拌した。 反応液に水を加え、 エー テルで抽出 した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣 をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フィ ー （溶出溶媒 ： へキサンノ酢 酸ェチル = 6 / 1 〜 1 / 2 、 0 . 1 % ト リ ェチルァ ミ ン含有） によ り 精製して、 標記化合物 1 . 5 8 g (収率 5 8 % )を得た。
( 1 8' f ) ( 4 R ) — 4 — メチル一 4 一 [ 2 — ( 1 , 3 — ジメチルピロール— 2 —ィ ル） ェチル ] — 1 ， 3 一才キサゾ リ ジン一 2 _ オン
1 0 %パラジウム一炭素 (5 0 %含水) 1 5 8 mgをメタノール ( 1 6 m l ) に懸濁し、 実施例 （ 1 8 e) で得られた （4 R) — 4—メチル— 4 一 [ 2一 ( 1 , 3ージメチルピロ一ルー 2—ィル) ェテニル] ― 1 , 3 - ォキサゾリジン一 2—オン 1. 5 8 g ( 7. 2mmo 1 ) をメタノール ( 1 6m l ) に溶解した溶液を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌した。 反応液中のパラジウム一炭素をセライトろ過した後、 ろ液を減圧下'留去し， 標記化合物 1. 40 g (収率 8 1 %)を得た。 得られた (4 R) — 4ーメチ ル— 4一 [ 2― (1, 3—ジメチルピロール— 2—ィル） ェチル] — 1， 3一ォキサゾリジン— 2—オンは、 分析用光学活性 H P L Cカラム [ChiralCel 0J ( 0. 46 c mX 2 5 c m)、 ダイセル社製、 溶出溶媒： n —へキサン/ 2—プロパノール- 7 0 / 3 0, 流速： 0 · 5 m 1 /m i n] により光学純度を決定した。 先に溶出されるもの （1 7. 3分） が 4 S体 であり、 後から溶出されるもの （2 0. 2分） が 4 R体であり、 光学純度 は 8 3 % e eであることを確認した。 .
NMRスペクトル （CDC13， 400MHz), <5 ： 6.46 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.91 (s， 1H)， 4.16 (d， 1H, J = 8.8 Hz), 4.13 (d， 1H, J = 8.8 Hz), 3.52 (s, 3H), 2.62 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.03 (s, 3H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.42 (s, 3H)。
( 1 8 g) (2 R) 一 2—アミノー 2—メチルー 4一 (1、 3—ジメチ ルピロ一ルー 2—ィル） ブタン一 1一オール 1/2 L— ( + ) -酒石酸 塩
実施例 （ 1 8 f ) で得られた （4 R) — 4ーメチルー 4— [ 2— （ 1 , 3ージメチルピロール— 2—ィル) ェチル] 一 1， 3—ォキサゾリジン一 2一オン 1 · 1 1 g ( 5 · 0 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン ( 1 7m l ) および1メタノール （8m l ) の混合液に溶解し、 5規定水酸化カリウム水 溶液（8.m 1 ) を加え、 4日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノール (2 2m l ) に溶解し、 L - ( + ) —酒石酸 3 1 2mg (2. 1 mmo 1 ) を加えて 2時間撹拌し た後、 析出した結晶をろ取して粗結晶 7 6 6mgを得た。 粗結晶 7 6 6m gをエタノール (22m l ) と水（ 1. 5m l ) の混合溶媒から再結晶し、 母液のものを減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 6 04mg (収率 5 2 %)を 得た。 光学純度は 9 0 % e eであることを確認した。
( 1 8 h) (2 R) — 1ーァセトキシー 2—ァセチルァミノ— 2—メチ ルー 4— ( 1 , 3—ジメチルピロール一 2—ィル) ブタン
実施例 ( 1 8 g) で得られた (2 R) 一 2—アミノー 2—メチルー 4 -
(1 , 3—ジメチルビロール一 2—ィル） ブタン— 1一オール 1/2 L 一 （+ ) —酒石酸塩 3 8 Omg ( 1. 4 mmo 1 ) を塩化メチレン （5m
1 ) および水 （ 1. 1m l ) の混合液に懸濁し、 水酸化ナトリウム水溶液
(9 7 % '水酸化ナトリウム 2 8 Omgを水 1. 1m lに溶解） を加え、 室 温で 9 0分間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 塩化メチレン （9m l ) に溶解し、 トリェチルァミン 0. 5 8m l (4. 2 mm o 1 )、 無水酢酸 0. 3 3m l ( 3. 5 mm o 1 ) および 4—ジメ チルアミノピリジン 1 7. lmg ( 0. 1 4mmo 1 ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）により精製して、 標記化合 物 3 8 6mg (収率定量的）を得た。
NMR'スペクトル （CDC13， 400MHz), δ ： 6.44(d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.89 (d， 1H, , J = 3.0 Hz), 5.41 (br s， 1H), 4.32 (d, 1H， J = 11.0 Hz), 4.18 (d， 1H, J = 11.0 Hz), 3.51 (s， 3H)， 2.52-2.44 (m， 2H) , 2, 09-2.03 (m， 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) , 1.94 (s， 3H) , 1.77- 1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
( 1 8 i ) (2 R) _ 1—ァセトキシー 2ーァセチルァミノ— 2—メチ ルー 4一 { 1 , 3—ジメヂル— 5— [4― (4一メチルフエニル) — 1—
(4 - (4一メチルフエニル) ブ夕ノィルォキシ) ブト一 1—ェニル] ピ ロール— 2—ィル } プ夕ン
実施例 ( 1 8 h) で得られた (2 R) 一 1ーァセ卜キシ _ 2—ァセチル ァミノ— 2—メチル— 4一 （ 1， 3—ジメチルピロ一ルー 2—ィル) ブタ ン 5 3 2mg ( 1. 9 mmo 1 ) をトルエン （1 5m l ) に溶解し、 4 - ジメチルアミノピリジン 1. 1 3 g ( 9. 2 mm Q 1 ) および 5— （4— メチル） フエニル酪酸クロリ ド 1. 24 g (6. 3mmo l ) をトルエン
(5m l ) に溶解した溶液を加え、 1 1 0°Cで 4 8時間撹拌した。 室温に 戻し、 反応液に酢酸ェチルおよび水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェ チル層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶 出溶媒：酢酸ェチル へキサン = 3Z 2〜 2ノ 1 )により精製して、 標記 化合物 6 2 0 mg (収率 49 %)を得た。
( 1 8 j ) ( 2 R) — 2—ァミノ一 2—メチル一 4— {1， 3—ジメチ ルー 5— [4一 (4一メチルフエニル) ブ夕ノィル] ピロール— 2—ィル } ブタン一 1一才一ル 塩酸塩
実施例 ( 1 8 i ) で得られた ( 2 R) ― 1—ァセトキシー 2—ァセチル ァミノ一 2—メチルー 4― { 1， 3—ジメチルー 5— [4一 (4一メチル フエニル） — 1— (4一 (4一メチルフエニル) プタノィルォキシ） ブト ― 1— nニル] ピロ一ル— 2—ィル } プタン 620mg (0. 94mmo
1 ) をテトラヒドロフラン (6m l ) とメタノール (6m l ) との混合液 に溶解し、 水 (6m l ) および水酸化リチウム 1水和物 3 9 7 mg ( 9. 4mmo 1 ) を加え、 50 で 4時間攪拌した。 冷却後、 反応液に水を加 え、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を塩基性 シリカゲル (NHタイプ) クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン /メタノール = 1 0 0/ 1)により精製して、 粗製の ( 2 R) — 2 -アミ ノー 2—メチルー 4 - {1， 3—ジメチルー 5— [4— (4一メチルフエ ニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン一 1一オール 3 2 0 mg を得た。 得られた粗生成物をメタノール （4. 2m l ) に溶解し、 4規定 塩酸—ジォキサン溶液 0. 20m l (0. 8 2mmo 1 ) を氷冷下加えて、 1 0分間撹拌した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルを加えて析出した結晶をろ 取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧下乾燥して、 標記化合物 2 3 7 mg (収 率 7 0 %)を得た。
NMRスペクトル （CDC13， 400MHz), δ ： 8.13 (br s, 2H) , 7.06 (m, 4H) , 6.62 (s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.81 (s， 3H), 3.67 (m， 2H)， 2.65 (t, 2H, J = 7. Hz), 2.67-2.61 (m， 2H) , 2.57 (ί, 2H, J = 7.7 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.96 (s， 3H), 2.05-1.50 (m, 2H) 1.83—1.80 (m， 2H), 1.38 (s， 3H)。 マススペクトル (FAB+), m/z： 357 ((M+H) + ; free体）。 (実施例 1 9)
( 2 R) — 2—アミノー 2—メチルー 4— { 1， 3一ジメチルー 5— [4 一 （3， 4—ジメチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2 -ィル } プ夕 ンー 1—オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 b— 9 3)
実施例 1 8に記載の方法に準じて、 標記化合物 2 1 l mgを得た。
1 H NMRスぺクトル (CDC13, 400MHz), δ : 8.15 (br s, 2H) , 7.02 (d， 1H, J = Ί HZ), 6.94 (s， 1H), 6.90 (d, 1H， J = 7.3 Hz), 6.63 (s， 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H) , 2.66 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.67-2.62 (m， 2H) , 2.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.21 (s， 3H) , 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)， 1.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.90-1.82 (m, 2H)， 1.39 (s, 3H)o
マススペクトル （FAB+), m/z： 371 ((M+H) + ; free体）。 (実施例 2 0)
( 2 R) — 2—アミノー 2—メチル一 4一 { 5一 [4 - ( 3 , 4一ジメト キシフエニル) ブタノィル] 一 1 , 3一ジメチルピロール一 2—ィル } ブ タン— 1—オール 塩酸塩 （例示化合物番号 1 b— 1 0 1 )
実施例 1 8に記載の方法に準じて、 標記化合物 4 8 3 mgを得た。
XH NMRスぺクトル (CDC13, 400MHz), 6 ： 8.16 (br s, 2H)， 6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.77 (d， 1H， J = 7.9 Hz), 6.69 (s， 1H), 6.64 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H)， 3.84 (s, 3H) , 3.83 (s， 3H) , 3.81 (s， 3H) , 3.72-3.66 (m, 2H)， 2.67 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.59 (t， 2H, J = 7.8 Hz), 2.61-2.58 (m， 2H), 1.97 (s， 3H), 2.04— 1.93 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H)， 1.40 (s, 3H)。
マススペクトル （FAB+), m/z： 403 ((M+H) + ; free体）。 (実施例 2 1 )
( 2 R) — 2—ァミノ一 2—ェチル— 4— {1, 3—ジメチルー 5— [ 4 - (4—メチルフエニル) ブ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン— 1 一オール （例示化合物番号 1 b— 344 )
' (2 1 a) ( 2 R) 一 2— t—ブトキシカルポニルアミノー 2—ェチ ルー 4一 （ 1, 3—ジメチルピロ一ルー 2—ィル) - 3ーブテン— 1—ォ ール
実施'例 ( 1 8 c) で得られた臭化 (1， 3—ジメチルピロール一 2— ィル） メチルトリフエニルホスホニゥム塩 3 1. 0 g (6 8. 9mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (440m l ) に懸濁し、 氷冷撹拌下 t—ブトキシ カリウム 7. 5 1 g (6 6. 9mmo 1 ) を加え、 さらに氷冷下 5分間攪 拌した。 ついで、 実施例 (9 b) で得られた (2 S) 一 2— t—プ卜キシ カルボニルアミノー 2一ェチルー 3— n—へキサノィルォキシー 1—プ 口パナール 1 8. 2 g (5 7. 6 mrno 1 ) をテトラヒドロフラン ( 5 0 m l ) に溶解した溶液を 5分間かけて加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を止め、 液温を室温に戻し 減圧下濃縮し、 水および酢酸ェチルを加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶 媒： へキサンノ酢酸ェチル = 1 0 Z 1、 0. 1 %トリェチルァミン含有） により精製して、 標記化合物の粗生成物 1 3. 7 gを得た。 得られた粗生 成物 1 3. 7 g (3 3. 7 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （ 1 3 0m l ) およびメタノール（ 1 3 0m l )の混合液に溶解し、水酸化ナトリウム 2. 6 9 g (6 7. 3 mmo 1 ) の水溶液 1 3 0m lを加え、 室温で 1 2時間 攪拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z 1〜： L Z 1、 0. 1 %卜リエチルァミン 含有）により精製レて、 標記化合物 4， 1 8 g (40. 2 %)を得た。
NMRスペクトル（CDC13， 400MHz)， δ ： 6.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.36 (d, 1H， J = 16.5 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.89-4.76 (br s, 1H)， 4.32-4.15 (br s, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H)， 3.59 (s, 3H), 2.15 (s， 3H) , 1.89-1.68 (m.， 2H) , 1. 6 (s, 9H) , 0.94 (t, 3H, J = 7.7 Hz)„
マススペクトル（FAB+)， ni/z ： 309 ((M+H)+)。
(2 1 b) (4 R) 一 4ーェチルー 4一 [2— （ 1 , 3—ジメチルピロ ール— 2—ィル) ェテニル] — 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 ( 2 1 a) で得られた ( 2 R) - 2 - t一ブトキシカルボニルァ ミノ— 2—ェチル— 4— ( 1 , 3—ジメチルピロール— 2—ィル) 一 3— ブ:テン一 1 一ォ一ル 4. 1 8 g ( 1 3. 5 mmo 1 )をテトラヒドロフラン
(8 0m l ) に溶解し、 t 一ブトキシカリウム 1. 9 7 g ( 1 7. 6mm o 1 ) を加え、 同温度下で 3時間攪拌した。 反応液に水および酢酸ェチル を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下溶媒を留去して粗生成物 3. 2 5 g (収率定量的）を得た。
NMRスペクトル（CDC13, 400MHz), δ ： 6.53 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.74 (d， 1H, J = 16.5 Hz), 5.59-5.51 (br s， 1H), 4.24 (AB q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.58 (s, 3H) , 2.05 (s， 3H), 1.89-1.75 (m, 2H) , 1.00 (s, 9H) , 0.94 (t， 1H， J = 7.7 マススペクトル（FAB+)， m/z ： 235 ((M+H)+)
(2 1 c) (4 R) - 4ーェチルー 4 - [ 2― ( 1， 3—ジメチルピロ 一ルー 2—ィル） ェチル] 一 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン 実施例 （2 1 b) で得られた （4 R) - 4—ェチル— 4— [ 2— （ 1 , 3一ジメチルビロール一 2—ィル) ェテニル] — 1， 3一ォキサゾリジン ― 2一オン 3. 1 7 g ( 1 3. 5 mmo 1 ) のメタノール溶液 ( 1 0 0m 1 ) に、 1 0 %パラジウム一炭素 （ 5 0 %含水) 6 34m gを加え、 水素 雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 窒素置換後、 反応液中のパラジウム一炭 素をセライトろ過し、 セライ トを酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液、 洗液を合 わせて減圧下濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶 媒：へキサンノ酢酸ェチル = 2ノ 1〜 1 Z 1、 0. 1 %トリェチルァミン 含有） より精製して、 標記化合物 3. 2 3 g (収率定量的）を得た。 得ら れた (4 R) - 4ーェチルー 4 - [ 2— (1， 3ージメチルピロ一ルー 2 一ィル） ェチル] 一 1， 3一ォキサゾリジン— 2—オンは、 分析用光学活 性 HP L Cカラム [ChiralCel AD-H ( 0. 4 6 c mX 2 5 c m)、 ダイセ ル社製、溶出溶媒： n—へキサン/ 2一プロパノール = 8 5ノ 1 5、 流速： 0. 5m 1 Xm i n ]により光学純度を決定した。先に溶出されるもの（ 1 9. 4分) が 4R 体であり、 後から溶出されるもの ( 2 2. 4分) が 4S 体であり、 光学純度は 9 2. 7 % e eであることを確認した。
NMRスペクトル（CDC13， 400MHz), δ 6.46 (d, 1H, J = 2.6 Hz)， 5.90 (d, 1H， J = 2.6 Hz), 5.62-5.55 (br s, 1H)， 4.18-4.08 (m, 2H), 3.52, (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 2H)， 2.02, (s， 3H) , 1.79-1.65 (m, 4H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
マススペクトル（FAB+), m/z ： 237 ((M+H)+)。
( 2 1 d) ( 2 R) 一 2—ァミノ— 2—ェチル— 4 _ ( 1， 3—ジメチ ルビロール一 2—ィル） ブタン— 1一オール 1 Z2 L— ( + ) —酒石酸 塩
実施例 （2 1 c ) で得られた （4 R) — 4—ェチル— 4一 [ 2 - ( 1 , 3—ジメチルビロール— 2—ィル） ェチル] — 1 , 3一ォキサゾリジン一 2—オン 3. 2 3 g ( 1 3. 7 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （40m 1 )、 メタノール （4 0m l ) および水 （4 0m l ) の混合液に溶解し、 水酸化力リウム 7. 6 7 g ( 1 3 7mmo 1 ) を加え、 4日間加熱還流し た。 冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲル (NHタイプ) クロマトグラフィー（溶出溶 媒：塩化メチレンノメタノール = 1 /0〜 5 0/ 1)により精製して、 (2 R) — 2—アミノー 2—ェチルー 4— ( 1， 3—ジメチルピロール一 2— ィル） ブタン一 1一オールを 2. 2 8 g (収率 7 9. 5 %)を得た。 得られ た目的物 2. 2 8 g ( 1 0. 8 mmo 1 ) をエタノール （40m l ) およ び水 （4m l ) に溶解し、 L一 （ + ) —酒石酸 0. 7 9 7 g (5. 3 1m mo 1 ) を加えて 2時間撹拌した後、 析出した結晶をろ取して標記化合物 0. 9 7 1 g (収率 3 1. 4 %) を得た。 得られた ( 2 R) — 2—ァミノ - 2ーェチルー 4 - ( 1 , 3ージメチルピロール— 2—ィル) ブタン一 1 —オール 1 / 2 L— ( + ) -酒石酸塩 5 0. Omg ( 0. 1 8 mmo 1 ) を塩化メチレン ( 5m l ) に懸濁し、 ジー t—プチルジカルボナート 0. 0 4 6 g (0. 2 1 mmo 1 ), トリェチルァミン 0. 2 44m l ( 1. 7 5 mm o 1 ) および 4ージメチルアミノビリジン 4. 3 m g ( 3 5. 0 mo 1 ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 水を加え、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン 酢酸 ェチル = 1 / 1、 0. 1 %トリェチルァミン含有）により精製して、 (4 R) — 4—ェチルー 4— [2— ( 1， 3—ジメチルビロール— 2—ィル） ェチ ル] — 1， 3一ォキサゾリジン— 2—オン 2 2. 4mg (収率 5 3. 0 %) を得た。 得られた （4 R) — 4—ェチルー 4一 [2— ( 1， 3—ジメチル ピロール— 2—ィル) ェチル] 一 1 , 3—ォキサゾリジン— 2—オンは、 分析用光学活性 HP L Cカラム [ChiralCel AD-H ( 0. 4 6 c mX 2 5 c m)、 ダイセル社製、 溶出溶媒： n—へキサン/ 2—プロパノール = 8 5 Z 1 5、 流速： 0. 5m l /m i n]により光学純度を決定した。 先に溶出 されるもの （ 1 8. 9分） が 4R体であり、 後から溶出されるもの （2 1. 8分）が 4 S体であり、光学純度は 9 8. 6 % e eであることを確認した。 これにより、先に得られた（2 R) — 2—ァミノ— 2—ェチル— 4— ( 1 , 3ージメチルピロ一ルー 2—ィル) ブタン— 1一オール 1 /21- ( + ) 一酒石酸塩の光学純度は 9 8. 6 %であることを確認した。
NMRスペクトル（CD30D， 400MHz), δ ： 6.42 (d， 1H, J = 2.6 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.32 (s， 1H), 3.63 (s, 2H) , 3.53, (s, 3H) , 2.62-2.52 On, 2H), 2.00, (s， 3H) , 1.81-1.65 (m, 4H) , 1.02 (t， 3H, J = 7.7 Hz)。 マススぺクトル（FAB+), m/z ： 211 ( (M+H) +； free体）。
(2 1 e) (2 R) 一 1—ァセトキシー 2—ァセチルァミノ _ 2—ェチ ルー 4— ( 1， 3—ジメチルピロ一ルー 2—ィル） ブタン
実施例 (2 1 d) で得られた (2 R) — 2 -アミノー 2ーェチルー 4 -
( 1， 3—ジメチルピロール— 2—ィル） ブタン一 1一オール 1 / 21 _ ( + ) —酒石酸塩 0. 8 7 1 g (3. 0 5mmo 1 ) を塩化メチレン （ 1 Om l ) および水 （5m l ) の混合液に懸濁し、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 ( 5m l ) を加え、 室温で 2 0分間撹拌した。 反応液を塩化メチレ ンで抽出し、 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を塩化メチレン （2 0m 1 ) に溶解し、 トリエ チルァミン 2. 1 3m l ( 1 5. 3 mmo 1 )、無水酢酸 0. 8 6m l (9. 1 6 mmo 1 ) および 4ージメチルァミノピリジン 3 7. Om g (0. 3 1 mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した後、 メタノールを加えて反応を 止め、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルおよび水を加えて、 酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2/3、 0. 1 % トリェチルァミン含有）により精製して、 標記化合物 1. 1 3 g (収率定 量的） を得た。
XH NMRスぺクトル（CDC13, 400MHz)， δ : 6.43 (d， 1H, J = 2.9 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.28-5.18 (br s, 1H), 4.31 (s， 2H) , 3.51, (s, 3H), 2.54-2.43 (m, 2H)， 2.09 (s， 3H) , 2.02 (s, 3H) , に 96 (s, 3H) , 1.91-1.72 (in, 4H) , 0.90 (t， 3H, J = 7.3 Hz；)。
マススペクトル（FAB+), m/z ： 295 ((M+H)+)o
( 2 1 f ) ( 2 R) — 2—アミノー 2ーェチルー 4 - {1, 3—ジメチ ル— 5— [4 - (4一メチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ル— 2 -ィル } ブタン一 1一オール
実施例 (2 1 e) で得られた (2 R) 一 1ーァセ卜キシ— 2ーァセチル ァミノ— 2—ェチルー 4一 （ 1 , 3—ジメチルピロール— 2—ィル） ブタ ン 0. 3 0 0 g ( 1. 0 2 mm o 1 ) をトルエン （ 1 2m l ) に溶解し、 4ージメチルアミノピリジン 0. 747 g ( 6. 1 2 mm o 1 ) および 4 一 (4ーメチル) フエニル酪酸クロリ ド (9 8 %) 0. 6 0 1 g (6. 1 1 mmo 1 ) をトルエン （5 0m l ) に溶解した溶液を加え、 1 1 0 で 9 6時間撹拌した。 室温に戻し、 反応液に酢酸ェチルおよび水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 3Z2〜 2 Z 1)により精製して、 ( 2 R) — 1—ァセトキシ— 2—ァセチルァミノ— 2 —ェチルー 4一 { 1 , 3—ジメチルー 5— [4 - (4一メチルフエニル) — 1— (4 - (4—メチルフエニル) ブタノィルォキシ） ブト— 1ーェニ ル] ピロール— 2—ィル } ブタン 0. 48 9 g (収率 7 8. 0 %)を得た。 得られた （2 R) — 1—ァセトキシー 2—ァセチルァミノ— 2—ェチルー 4 - { 1 , 3—ジメチル一 5— [4 - (4一メチルフエニル） — 1— (4 一 （4—メチルフエニル） ブタノィルォキシ） ブト一 1—ェニル] ピロ一 ルー 2—ィル } ブタン 0. 48 9 g ( 0. 7 9 5 mm o 1 ) をテトラヒド 口フラン （5m l ) とメタノール （5m l ) との混合液に溶解し、 水 （5 m 1 ) および水酸化リチウム 1水和物 0. 3 34 g (7. 9 5 mmo 1 ) を加え、 5 0 °Cで 4時間攪拌した。 冷却後、 反応液に水を加え、 塩化メチ レンで抽出し、 塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（N Hタイプ) クロマトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン メタノール = 1 0 0/ 1 )により精製して、 (2 R)— 2 -ァミノ— 2—ェチルー 4 - ί 1, 3 _ジメチルー 5— [4一 (4一メチルフエニル) ブタノィル] ピロール — 2—ィル } ブタン— 1—オール 0. 2 2 3 g (7 5. 6 %) を得た。 1 H NMRスぺクトル（CDC13, 400MHz), δ : 7.26 (s, 2H) , 7.09 (s, 2H) , 6.69 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (ABq, 2H, J = 11.0 Hz), 2.71 (t， 2H, J = 7.3 Hz) , 2.63 (t, 2H, 7.7 Hz) , 2.59-2.52 (m, 2H)， 2.32 (s, 3H)， 2.04 (s, 3H>, 2.06-1.95 (m, 2H), 1.80-1.35 (m, 7H) , 0.93 (t, 3H, J - 7.7 Hz)。
マススぺクトル（FAB + ), m/z ： 371 ((M+H)+)o . (実施例 2 2)
( 2 R) 一 2—ァミノ— 2—ェチルー 4一 { 1 , 3—ジメチル— 5— [4 ― (3 , 4ージメチルフエニル) プ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブ夕 ンー 1一オール （例示化合物番号 1 b— 34 5)
実施例 2 1に記載の方法に準じて、 標記化合物 0. 1 2 6 gを得た。 NMRスペクトル（CDC13, 400MHz), δ ： 7.04 (d, 1H， J = 7.3 Hz), 6.98 (s， 1H), 6.93 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.70 (s, 1H)， 3.87 (s， 3H) , 3.40 (ABq, 2H, J = 10.7 Hz), 2.71 (ί, 2H, J = 7.3 Hz), 2.61 (t, 2H, 7.7 Hz), 2.60-2.52 (m, 2H)， 2.23 (s， 6H) , 2.04 (s, 3H) , 2.08-1.96 (m， 2H) , 1.80-1.35 (m, 7H) , 0.93 (t, 3H, J = 7.7 Hz) 0
(実施例 2 3)
( 2 R) — 2—ァミノ一 2—ェチルー 4― { 5― [4 - ( 3 , 4—ジメト キシフエニル） ブタノィル] — 1， 3—ジメチルピロ一ルー 2—ィル } ブ タン— 1—オール (例示化合物番号 1 b - 3 5 3 )
実施例 2 1に記載の方法に準じて、 標記化合物 0. 3 6 0 gを得た。 NMRスペクトル（CDC13， 400MHz), δ ： 6.81-6.66 (m, 4H), 3.87 (s, 3H) , 3.86 (s, 6H), 3.40 (ABq, 2H, J = 11.0 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.62 (t, 2H, 7.7 Hz), 2.59-2.52 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H), 2.08-1.95 (m， 2H)， 1.80-1.34 (m, 7H), 0.93 (t, 3H， J. = 7.7 Hz)。
マスス,ベクトル（FAB + ), m/z ： 417((M+H)+)。
(試 例 1 ) ·
マウス末梢血リンパ球数の測定
( 1 ) BALB/C マウス （雄、 9週齢、 日本チヤ一ルス · リバ一株式会社） を 2 週間馴らし飼育後に使用した。 1群 5匹のマウスを用いた。
(2) 化合物の投与
化合物は N, N-d i me t hy 1 ace ί amide, dihydrate ： cremophor ： saline - 5 : 5 : 90 に溶解した。 溶解した化合物を、 マウスの体重 lkg当たり 1 0 mlの割合で尾静注した。 なお、 正常群には検体の代わりに - dimethyl acetamide, dihydrate ： cremophor ： saline = 5 ： 5 ： 90 投与した。
( 3) 末梢血リンパ球数の測定方法
化合物投与 3 時間後にエーテル麻酔下、 凝血阻止剤として 5 % EDTA-2 K を使用して腹部大静脈より 0.3 ml / 匹の採血を行なった。 Η· 1E 血液 学検査装置 （Technicon) でリンパ球の絶対数を測定した。 正常群のリン パ球数を 100 % とした時の被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対 値 （％) で算出した。
本試験の結果、 本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。
(表 2) 化合物 リンパ球数 （正常値を 1 0 0 %とした相対値） （％) 例示化合物番号 2 9 1 5
例示化合物番号 3 0 1 5
例示化合物番号 3 8 1 9
例示化合物番号 2 8 1 1 2
例示化合物番号 2 8 2 1 0
例示化合物番号 2 9 0 2 1
比較化合物 1 3 0
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比較化合物：
[産業上の利用の可能性]
本発明の一般式 ( I ) を有するァミノアルコール化合物及びその薬理上 許容される塩は、 毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、 本発明の一般式 ( I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩を有効成分として含有す る医薬組成物は、 特に、 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、 全身性 エリ トマト一デス、 慢性関節リウマチ、 多発性筋炎、 結合組織炎、 骨格筋 炎、 骨関節炎、 変形性関節症、 皮膚筋炎、 強皮症、 ペーチエツト病、 Chron 病、 潰瘍性大腸炎、 自己免疫性肝炎、 再生不良性貧血、 特発性血小板減少 性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 多発性硬化症、 自己免疫性水疱症、 尋 常性乾癬、 血管炎症群、 Wegener肉芽腫、 ぶどう膜炎、 シェ一ダレン症候 群、 特発性間質性肺炎、 Goodpasture症候群、 サルコイドーシス、 アレル ギー性肉芽腫性血管炎、 気管支喘息、 心筋炎、 心筋症、 大動脈炎症候群、 心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、 膜性増殖性腎炎、 巣状糸球体硬化症、 半月体形成性腎炎、 重症筋無力症、 炎症性ニューロパチ一、 アトピー性皮膚炎、 慢性光線性皮膚炎、 日光過敏 症、 蓐瘡、 Sydenham舞踏病、 硬化症、 成人発症糖尿病、 インスリン依存 性糖尿病、 若年性糖尿病、 ，ァテローム性動脈硬化症、 糸球体腎炎、 IgA腎 症、 尿細管間質性腎炎、 原発性胆汁性肝硬.変、 原発性硬化性胆管炎、 劇症 肝炎、 .ウィルス性肝炎、 GVHD、 接触皮膚炎、 敗血症等の自己免疫疾患又 はその他免疫関連疾患、 さらに、 真菌、 マイコプラズマ、 ウィルス、 原虫 等の感'染症、 心不全、 心肥大、 不整脈、 狭心症、 心虚血、， 動脈塞栓、 動脈 瘤、 静脈瘤、 血行障害等の循環器系疾患、 アルツハイマー病、 痴呆、 パー キンソン病、 脳卒中、 脳梗塞、 脳虚血、 鬱病、 躁鬱病、 統合失調症、 ハン チントン舞踏病、 癲癇、 痙攣、 多動症、 脳炎、 髄膜炎、 食欲不振および過 食等の中枢系疾患、 リンパ腫、 白血病、 多尿、 頻尿、 糖尿病性網膜症等の 種疾患 （特に、 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、 全身性エリ ト マト一デス、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 アトピー性皮膚炎等の自 己免疫疾患） の温血動物用 （特に、 ヒト用） の予防剤若しくは治療剤 （好 適には、 治療薬） として有用である。

Claims

請求の範囲
一般式 （ I )
Figure imgf000197_0001
[式 、 ·
R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し
R3は、 低級アルキル基を示し、
nは、 2又は 3を示し、
_Xは、 硫黄原子又は式 N— Dを有する基 （式中、 Dは低級アルキル基を 示す。） を示し、
Yは、 式— C (=0) — CH2—を有する基を示し、
Zは、 単結合、 メチレン基、 エチレン基又はプロピレン基を示し、 '
R4は、 Ce— ^。ァリール基、 又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択され る基で 1乃至 3個置換された C6— ( ェ。ァリ—ル基を示し、
R5は、 水素原子、 八ロゲン原子又は低級アルキル基を示す。
伹し、 R1及び R2が水素原子である時、 R5はハロゲン原子又は低級ァ ルキル基を示す。]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
2. 請求の範囲第 1項において、 R1及び R2が、 同一又は異なって、 水 素原子、 メチル基又はェチル基である化合物又はその薬理上許容される塩
3. 請求の範囲第 1項において、 R1及び R2が、 水素原子である化合物 又はその薬理上許容される塩。
4 . 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか 1項において 、 R 3が、 一 C 4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
5 . 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか 1項において
、 R 3が、 d— C 2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
6 . 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか 1項において 、 R 3 、 メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項において 、 nが 2である化合物又はその薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか 1項において 、 が、 硫黄原子又は式 N _ C H 3を有する基である化合物又はその薬理 上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか 1項において 、 _Xが、 硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか 1項におい て、 Xが、 式 N—C 3を有する基である化合物又はその薬理上許容され る塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項にお いて、 Zが、 エチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項にお いて、 R 4が、 フエニル基、 又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲ ノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容され る塩。
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項にお いて、 R 4が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基 及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で 1乃至 3個置換さ れたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項にお いて、 R4が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基から なる群より選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。
1 5. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項にお, いて、 ； 4が、 メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で 1 乃至 3,個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される 塩
1 6. ' 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項にお いて、 R4が、 フエニル基、 4—メチルフエニル基、 3, 4—ジメチルフ ェニル基、 4—メトキシフエニル基又は 3， 4ージメトキシフエ二ル基で ある化合物又はその薬理上許容される塩。 '
1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項にお い _て、 R5が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基又はェチル基 である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 8. 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項にお いて、 R5が、 塩素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容さ れる塩。
1 9. 請求の範囲第 1項において、 下記より選択されるいずれか 1つの 化合物又はその薬理上許容される塩：
• 2― (N, N—ジメチルァミノ） — 2—メチルー 4— [5— （5—フエ 二ルペンタノィル） チォフェン一 2—ィル] ブタン— 1—オール、
• 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 2—メチルー 4一 [1—メチルー 5 一 ( 5—フエ二ルペンタノィル) ピロ一ルー 2—ィル] ブタン一 1—ォー ル、
• 2— (N—メチルァミノ） — 2—メチル— 4一 [ 5— （5—フエニルぺ ン夕ノィル） チォフェン一 2—ィル] ブタン一 1一オール、
■ 2— (N—メチルアミノ） 一 2—メチルー 4一 [1ーメチルー 5— （5 一フエ二ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ブタン— 1—オール、
• 2—アミノー 2—メチルー 4― [ 3ーメチル— 5— ( 5—フエ二ルペン タノィル） チォフェン— 2—ィル] ブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 2—メチル— 4一 { 3—メチル— 5— [4 - (4—メチル フエニル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン— 1—オール、
• 2—ァミノ一 2ーメチルー 4 - { 3—メテル一 5― [4一 （3, 4—ジ メチルフエニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン— 1ーォー ル、
• 2—テミノ一 4一 { 5一 [4— (3, 4ージメトキシフエ二ル) ブタノ ィル] 一 3—メチルチオフェン— 2—ィル } 一 2一メチルブタン— 1一才 ール、
。 2—ァミノ一 4一 [3—クロ口一 5— ( 5—フエ二ルペンタノィル） チ ォフェン— 2—ィル] 一 2—メチルブタン一 1—オール、
•—2—ァミノ一 4— { 3 _クロ口一 5— [ 4 - (4—メチルフエニル) ブ タノィル] チォフェン— 2—ィル } 一 2一メチルブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 4— { 3 -クロ口— 5— [4 - (3， 4—ジメチルフエ二 ル） ブ夕ノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—メチルブタン— 1—ォ一 ル、
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 5— [4— (3， 4—ジメトキシフエ ニル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2—メチルブタン— 1—ォ ール、 ，
• 2 -アミノー 2ーメチルー 4 - [ 1 , 3一ジメチルー 5— ( 5—フエ二 ルペンタノィル） ピロ一ルー 2—ィル] ブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 2—メチル— 4— {1， 3ージメチル— 5一 [4一 (4一 メチルフエニル）ブタノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン一 1一才一ル、
• 2—アミノー 2—メチルー 4— { 1， 3—ジメチル— 5— [4 - ( 3， 4—ジメチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン一 1一 オール、 • 2—ァミノ一 2—メチル一 4— { 5 - [4 - (3 , 4—ジメトキシフエ ニル） ブタノィル] 一 1， 3—ジメチルピロール— 2—ィル } ブタン一 1 一オール、
• 2—ァミノ一 4— [ 3—クロ口一 1—メチル一 5— (5—フエ二ルペン タノィル) ピロール— 2一ィル] 一 2—メチルブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 1—メチルー 5— [4— (4一メチル フエニル） ブ夕ノィル] ピロ一ルー 2—ィル } — 2—メチルブタン一 1一 オール、
• 2— 'ァミノ一 4— { 3—クロロー 1—メチル一 5— [4— ( 3 , 4—ジ メチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } 一 2ーメチルブ夕ン — ' 1—ォ一ル、
• 2—アミノー 4— { 3 -クロ□— 5— [4 - (3 , 4ージメトキシフエ ニル） ブ夕ノィル] 一 1—メチルピロ一ルー 2—ィル } 一 2ーメチルブタ ン— 1—オール、
• 2—ァミノ— 2—ェチルー 4— [ 3ーメチル— 5 - (5—フエ二ルペン タノィル） チォフェン一 2—ィル] ブタン一 1—オール、
• 2—アミノー 2—ェチル— 4— { 3—メチル— 5— [4 - (4—メチル フエニル） ブタノィル] チォフェン— 2—ィル } ブタン一 1一オール、
• 2—ァミノ一 2—ェチル— 4― { 3ーメチルー 5— [4― (3， 4—ジ メチルフエニル) ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } ブタン— 1ーォー ル、
• 2—ァミノ一 2—ェチル一 4— { 5 - [4一 (3 , 4—ジメトキシフエ ニル) ブ夕ノィル] 一 3—メチルチオフェン一 2—ィル } ブタン一 1一才 —ル、
• 2—アミノー 4一 [ 3—クロ口一 5— ( 5—フエ二ルペンタノィル） チ ォフェン一 2—ィル] 一 2—ェチルブタン— 1 _オール、
• 2—ァミノ一 4— { 3—クロ口一 5— [4— （4—メチルフエニル） ブ チォフェン一 2—ィル } - 2一ェチルブタン— 1—オール、 • 2—ァミノ一 4— { 3—クロ口一 5— [4— (3 , 4—ジメチルフエ二 ル） ブタノィル] チォフェン— 2—ィル } 一 2—ェチルブタン一 1ーォー ル、
• 2—ァミノ一 4一 { 3—クロロー 5— [4一 （3， 4—ジメトキシフエ ニル） ブタノィル] チォフェン一 2—ィル } 一 2一ェチルブタン一 1一才 ール、 .
• 2—ァミノ— 2—ェチルー 4— [ 1， 3—ジメチル一 5— (5—フエ二 ルペンタノィル） ピロ一ルー 2 -ィル] ブタン一 1一オール、 .
• 2— 'ァミノ一 2—ェチルー 4— {1, 3 -ジメチル— 5 - [ 4一 (4― メチルフエニル)ブ夕ノィル]ピロ一ルー 2—ィル }ブタン— 1一オール、
• 2—ァミノ— 2—ェチルー 4— { 1， 3一ジメチル— 5— [4 - (3， 4ージメチルフエニル) ブタノィル] ピロ一ルー 2—ィル } ブタン一 1一 オール、
• 2—ァミノ一 2—ェチルー 4 - { 5一 [4— ( 3 , 4—ジメトキシフエ ニル) ブタノィル] — 1 , 3—ジメチルビロール一 2—ィル } ブタン一 1 —オール、 '
• 2—アミノー 4— [3—クロロー 1—メチル一 5— （ 5—フエ二ルペン タノィル) ピロール— 2一ィル] 一 2一ェチルブタン— 1—オール、
• 2—ァミノ— 4— { 3—クロ口— 1—メチル一 5― [4 - (4—メチル フエニル） ブタノィル] ピロール— 2—ィル } — 2—ェチルブタン— 1— オール、
• 2—ァミノ一 4一 { 3—クロ口— 1—メチル一 5— [4― ( 3， 4—ジ メチルフエニル） ブタノィル] ピロール— 2—ィル } — 2—ェチルブタン 一 1一オール及び
• 2—アミノー 4— { 3—クロ口一 1ーメチルー 5— [4 - (3 , 4—ジ メトキシフエ二ル) ブタノィル] ピロール— 2—ィル } 一 2ーェチルブタ ン— 1ーォ一ル。
2 0. 請求の範囲第 1項乃至第 1 9項から選択されるいずれか 1項に記 載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する 医薬組成物。
2 1 .· 自己免疫疾患の予防又は治療のための、 請求の範囲第 2 0項に記 載の医薬組成物。
2 2 . 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、 請求の範囲第 2 1項に 記載の医薬組成物。 .
2 3 . , 自己免疫疾患が尋常性乾癬である、 請求の範囲第 2 1項に記載の 医薬組成物。
2 4 . ' 自己免疫疾患が Chron病又は潰瘍性大腸炎である、 請求の範囲第 2 1項に記載の医薬組成物。 '
2 5 . 自己免疫疾患が多発性硬化症である、 請求の範囲第 2 1項に記載 の医薬組成物。
2 6 . 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応を抑制するための、 請求 範囲第 2 0項に記載の医薬組成物。
2 7 . 自己免疫疾患の予防剤又は治療剤製造のための、 請求の範囲第 1 項乃至第 1 9項から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はそ の薬理上許容される塩の使用。
2 8 . 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、 請求の範囲第 2 7項に 記載の使用。
2 9 . 自己免疫疾患が尋常性乾癬である、 請求の範囲第 2 7項に記載の 使用。
3 0 . 自己免疫疾患が Chron病又は潰瘍性大腸炎である、 請求の範囲第
2 7項に記載の使用。
3 1 . 自己免疫疾患が多発性硬化症である、 請求の範囲第 2 7項に記載 の使用。
3 2 . 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応を抑制剤製造ための、 請 求の範囲第 1項乃至第 1 9項から選択されるいずれか 1項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
3 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 9項かち選択されるいずれか 1項に記 載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効攀を、 温血動物に投与 することを特徴とする予防又は治療方法。
3 4 . 温血動物がヒトである、 請求項第 3 3項に記載の予防方法又は治療 方法。
3 5 . 自己免疫疾患のための、 請求の範 H第 3 3項乃至第 3 4項のいず れかに,記載の予防方法又は治療方法。
3 6 . 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、 請求の範囲第 3 5項に 記載の'予防方法又は治療方法。
3 7 . . 自己免疫疾患が尋常性乾癬である、 請求の範囲第 3 5項に記載の 予防方法又は治療方法。
3 8 . 自己免疫疾患が Chron病又は潰瘍性大腸炎である、 請求の範囲第 3 5項に記載の予防方法又は治療方法。
3 9 . 自己免疫疾患が多発性硬化症である、 請求の範囲第 3 5項に記載 の予防方法又は治療方法。
4 0 . 各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応のための、 請求の範囲第 3 3項乃至第 3 4項のいずれかに記載の予防方法又は治療方法。
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