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WO2005079792A1 - 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤 - Google Patents

重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤 Download PDF

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WO2005079792A1
WO2005079792A1 PCT/JP2005/002539 JP2005002539W WO2005079792A1 WO 2005079792 A1 WO2005079792 A1 WO 2005079792A1 JP 2005002539 W JP2005002539 W JP 2005002539W WO 2005079792 A1 WO2005079792 A1 WO 2005079792A1
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WO
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diabetic retinopathy
retinopathy
proliferative
severe
preventive
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PCT/JP2005/002539
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French (fr)
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Akihiro Kakehashi
Yuka Saito
Kana Mori
Kuniharu Mizuno
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention hydantoin derivatives, in particular (23, 43) -6- Furuoro -2 ', 5'-Jiokisosupiro [chroman - 4, 4'-imidazolidine] regarding new medicinal use of 2-carboxamide Things.
  • Background art hydantoin derivatives, in particular (23, 43) -6- Furuoro -2 ', 5'-Jiokisosupiro [chroman - 4, 4'-imidazolidine] regarding new medicinal use of 2-carboxamide Things.
  • Diabetic retinopathy is a serious disease among diabetic complications. Diabetic retinopathy is said to affect about 40% of patients with diabetes and begins with early simple retinopathy and becomes more severe at the stage of pre-proliferative and proliferative retinopathy. Of particular concern is proliferative retinopathy, which in the worst case leads to blindness. Proliferative diabetic retinopathy is the leading cause of blindness, and urgent action is required. Therefore, as a countermeasure against diabetic retinopathy, measures should be sought to prevent progression to pre-proliferative retinopathy and proliferative retinopathy or to prevent or prevent progression of pre-proliferative retinopathy and proliferative retinopathy. Have been.
  • vascular retinal hyperplasia causes hard vitiligo and retinal edema.
  • retinal vascular disease obstruction causes soft vitiligo due to ischemia of retinal tissue and IRMA (minimal retinal vascular abnormalities).
  • IRMA minimum retinal vascular abnormalities.
  • neoplasia is formed in reproductive retinopathy, vitreous hemorrhage and tractional retinal detachment are observed, and severe visual impairment occurs.
  • traction retinal detachment and neovascular glaucoma are the two leading causes of blindness.
  • the DCCT Study (a large-scale clinical trial conducted in the United States; evaluating the effects of intensive insulin therapy for type 1 diabetes) and the Kumamoto Study (a clinical trial conducted at Kumamoto University. (Evaluating the effect of intensified insulin on urinary illness) shows that strict glycemic control can prevent the development of retinopathy and prevent the progression of mild retinopathy such as simple retinopathy, which is a mild nonproliferative retinopathy. was done.
  • Hydantoin derivatives including (23,43) -6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidin] -2-carboxamide discovered by the present application company are as follows:
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-200991 has application for diabetic neuropathy
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-173791 has application for cardiovascular disease
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-135968 has application for various diseases associated with aging.
  • 7-242547 describes a use for diabetic simple retinopathy
  • JP-A-8-231549 describes a use for diabetic keratosis.
  • the efficacy of hydantoin derivatives has not been reported for pre-diabetic retinopathy or diabetic retinopathy.
  • SDT rats spontaneously diabetic Torii (SDT) rats have been reported as a model showing a pathological condition similar to human proliferative retinopathy, and have attracted attention.
  • SDT rats develop diabetes in males around the age of 20 weeks, and at the age of age, IRMA (minimal vascular abnormalities in the retina), a characteristic of pre-proliferative retinopathy, and retinal hemorrhage, a characteristic of proliferative retinopathy, And the formation of angiogenic proliferative membranes, leading to tractional retinal detachment.
  • IRMA minimum vascular abnormalities in the retina
  • Patent Document 1 JP-A-61-200991
  • Patent Document 2 JP-A-4-173791
  • Patent Document 3 JP-A-6-135968
  • Patent document 4 JP-A-7-242547
  • Patent Document 5 JP-A-8-231549
  • the present invention has been made in view of the above background, and provides a medicament for diabetic proliferative retinopathy or Z and diabetic proliferative retinopathy, that is, an agent for preventing or treating severe diabetic retinopathy.
  • the task is to
  • the present inventors have proposed that long-term (2S, 4S) -6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4-diimidazolidin] be administered to SDT rats showing proliferative retinal lesions similar to humans.
  • -2-Carboxamide hereinafter abbreviated as SNK-860
  • SNK-860 was administered to examine the inhibitory effect on the onset. As a result, it was revealed that lesions directly related to blindness and the development of tractional retinal detachment were strongly suppressed.
  • the present invention provides a hydantoin derivative represented by the following general formula, preferably, (2S.4S) -6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4-diimidazolidin] -2-carboxamide
  • a preventive or therapeutic agent for severe diabetic retinopathy comprising: [0013] [Formula 1]
  • X represents a halogen or a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are, simultaneously or separately, a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or R 1 and R 2 represents a 5- to 6-membered heterocyclic ring together with a nitrogen atom or further with another nitrogen atom or oxygen atom
  • the halogen for X is preferably fluorine
  • the C1-6 alkyl group is methyl. Groups are preferred.
  • the preventive or therapeutic agent for severe diabetic retinopathy of the present invention is mainly an agent for suppressing progression to pre-diabetic retinopathy or Z and diabetic retinopathy, or an agent for preventing retinopathy or Z before diabetic growth or Z and diabetic growth. It is used as a retinopathy progress inhibitor.
  • the present invention clearly shows the efficacy of the present drug in severe diabetic retinopathy using an animal model expressing IRMA (minimal retinal vascular disease) and traction retinal detachment. .
  • IRMA minimal retinal vascular disease
  • Hydantoin derivatives (among others, SNK-860) can be produced orally, for example, as tablets, capsules, powders, granules, liquids and syrups, or as non-injectables, suppositories and the like, by conventional preparation techniques. It can be administered orally.
  • excipients which are pharmacologically acceptable in formulating, for example, starch, lactose, purified sucrose, glucose, crystalline cellulose, canoleboxy cenorelose, canoleboxy methinoresenolerose, canolerovo Kisechinoresenorelose, calcium phosphate, magnesium stearate, gum arabic, and the like can be used, and if necessary, a lubricant, a binder, a disintegrating agent, a coating agent, a coloring agent, and the like can be blended. .
  • stabilizers, dissolution aids, suspending agents, emulsifiers, buffers, preservatives and the like can be used.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, administration method, dosage form, etc., but in the usual case, the above compound should be administered to an adult in an amount of 1 mg to 200 mg per day, preferably 1 mg to 100 mg per day. It is preferable to administer once or several times a day every day.
  • Spontaneously diabetic birdy (SDT) rats develop diabetes at about 20 weeks of age. Therefore, in this study, blood glucose levels were confirmed around the age of 25 weeks, and rats with elevated blood glucose levels (300 mg / dl or more) were used in the experiments.
  • the drug was administered as a mixed diet, and the control group was given a normal feed (CRF-1: Oriental Yeast) containing no compound, and the SNK-860-treated group was given a CRF-containing 0.01333% SNK-860. 1 Free access to solid feed.
  • the rats were anesthetized at the age of 36 weeks, 52 weeks and 58 weeks of age, and the eyes were enucleated and used for histopathological examination.
  • the histopathological examination was performed as follows. Rats are ether anesthetized and Nembutal peritoneal After anesthesia by internal administration, the eyes were enucleated. The extracted eyeballs were immersed in a mixture (1: 1: 2) of 4% dartartaldehyde, 10% neutral formalin, and phosphate buffer (pH 7.2 0.3 mol / l). After 60 minutes, it was halved under a stereoscopic microscope and then stored at 4 ° C overnight. The next morning, after embedding in paraffin according to the usual method, A horizontal section containing the optic nerve bundle was prepared. Sections were stained with hematoxylin and resin.
  • Fluorescein angiography was performed by opening the chest under the same anesthesia, injecting fluorescein dextran (Sigma, 50 mg / l ml PBS) into the heart, and removing the eyeball 5 minutes later. That is, the excised eyeball retina was separated, spread on a slide glass to prepare a retinal flat mount specimen, observed and photographed with a stereoscopic fluorescence microscope, and retinopathy was evaluated.
  • fluorescein dextran Sigma, 50 mg / l ml PBS
  • Pathological examination reveals retinal folds with retinal thickening around the optic disc (retinal detachment), or fluoroscopic fundus examination leaks fluorescein with retinal blood vessels meandering around the optic disc and irregular Z or caliber In the case where a severe retinopathy was found in SDT rats, the occurrence of severe retinopathy was considered.
  • the SDT rats used for the evaluation of the drug of the present invention were associated with prolonged illness, and meandering of retinal blood vessels and disparity in Z or caliber (IRMA: minimal vascular abnormalities in the retina) observed from the stage of retinopathy before diabetic proliferation in humans ), And traction retinal detachment seen at the stage of diabetic proliferative retinopathy, the drug was administered from 52 weeks to 58 weeks of age from the grouping around the age of 25 weeks. In other words, by setting a longer disease duration, the effect of suppressing the onset was clarified.
  • IRMA minimal vascular abnormalities in the retina

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Description

明 細 書
重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ヒダントイン誘導体、特に（23,43)-6-フルォロ-2',5'-ジォキソスピロ[クロ マン- 4,4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサミドの新たな医薬用途に関するものである。 背景技術
[0002] 糖尿病合併症の中で深刻な疾患として糖尿病網膜症がある。糖尿病網膜症は糖 尿病患者の約 40%が罹患しているといわれ、初期の単純網膜症に始まり、増殖前網 膜症及び増殖網膜症の段階で重症化する。この中で特に問題となっているのは増 殖網膜症であり、最悪の場合は失明に至る。また、中途失明の原因疾患として、増殖 糖尿病網膜症が第一位となっていることから、早急な対策が求められている。そこで 、糖尿病網膜症に対する対策として、いかにして増殖前網膜症及び増殖網膜症へと 進展させな 、か、あるいは増殖前網膜症及び増殖網膜症の進行を 、かに阻止する かに対策が求められている。
[0003] 単純網膜症では毛細血管瘤が形成され、血管透過性亢進により硬性白斑や網膜 浮腫を認めるようになる。増殖前網膜症では、網膜血管障害 '閉塞により、網膜組織 の虚血による軟性白斑や IRMA (網膜内最小血管異常症)等がみられる。さらに増 殖網膜症になると新生血管が形成され、硝子体出血、牽引性網膜剥離が認められ、 重篤な視力障害が起こる。網膜症では、牽引性網膜剥離と血管新生緑内障が失明 の 2大原因である。
[0004] 一般的に単純網膜症は網膜症の中でも進行が遅ぐ通常 3— 10年持続する。増殖 前網膜症の期間は半年一 3年といわれ、重症化に伴い進行は早ぐ数週一数ケ月で 増殖網膜症へと進展、移行するとされる。これらのことから、増殖前網膜症や増殖網 膜症への進展、移行を阻止し、あるいは増殖前網膜症や増殖網膜症の進行をいか に遅らせるかが失明を防止する上で重要な鍵となっている。
[0005] DCCT Study (米国で実施された大規模臨床試験。 1型糖尿病に対する強化インス リン療法の効果を評価)や Kumamoto Study (熊本大学で実施された臨床試験。 2型糖 尿病に対する強化インスリンの効果を評価）において、厳格な血糖コントロールが網 膜症発症予防や軽症の非増殖性網膜症である単純網膜症などの軽度網膜症の進 展をある程度阻止することが示された。しかしながら、重症の非増殖性網膜症である 増殖前網膜症や増殖網膜症においては、厳格な血糖コントロールを実施しても、網 膜症の進行、進展は阻止出来ず、硝子体出血や網膜剥離が絶えないなど、血糖降 下剤だけでは防止できないのが現状である。
[0006] 単純網膜症に有効とされる薬剤はこれまでも幾つか報告されているが、増殖前網 膜症、増殖網膜症に対して有効であるという薬剤は未だ報告されていない。一方、増 殖前網膜症、増殖網膜症に対しては、汎光凝固療法が有効とされ適用されているが 、血管新生緑内障の発現や糖尿病黄斑症の合併ゃ悪ィ匕など問題点も多い。また、 増殖網膜症に対する硝子体手術は有効性が数多く報告された治療法であるが、患 者の負荷が大きぐまた手術を実施できる眼科医がまだ少ないなど課題が多い。
[0007] 本出願会社において発見された（23,43)-6-フルォロ-2',5'-ジォキソスピロ[クロマ ン -4,4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサミドを含むヒダントイン誘導体にっ 、ては、特開 昭 61— 200991に糖尿病性神経障害に対する用途が、特開平 4-173791には循環 器系疾患に対する用途が、特開平 6— 135968には老化に伴う諸疾患に対する用途 力 特開平 7-242547には糖尿病性単純網膜症に対する用途が、特開平 8— 2315 49には糖尿病性角膜症に対する用途が記載されている。しかしながら、糖尿病増殖 前網膜症や糖尿病増殖網膜症については、ヒダントイン誘導体の有効性は報告され ていない。
[0008] 以上述べたように、糖尿病増殖前網膜症や糖尿病増殖網膜症については、医療 現場力 有効性の高い治療法の確立が強く求められている。ところが、このような治 療薬の開発にとって重要な実験的糖尿病増殖網膜症に対する評価モデルはこれま で報告が無ぐその有効性を示すことができな力つた。
[0009] 近年、ヒト増殖網膜症に類似した病態を示すモデルとして、自然発症糖尿病トリイ（ Spontaneously Diabetic Torii: SDT)ラットが報告され、注目^^めている。 SDTラッ トは、雄性において 20週齢前後で糖尿病を発症し、高週齢になると、増殖前網膜症 の特徴である IRMA (網膜内最小血管異常症）、増殖網膜症の特徴である網膜出血 、及び血管新生増殖膜の形成を呈し、牽引性網膜剥離を発症する。このラットは、糖 尿病の発現とともに脾ラ氏島の繊維化や出血がみられる力 WBN/Kobラットや BB ラットなど I型糖尿病ラットが示す炎症性の変化が小さ!/、ことから、 II型糖尿病モデル に属すると言われている。ヒト糖尿病は多くが II型糖尿病であることから、本ラットにお ける効果は、ヒト糖尿病増殖前網膜症や糖尿病増殖網膜症への有効性を考える上 で大変貴重なデータを提供するものである。
[0010] 特許文献 1 :特開昭 61— 200991
特許文献 2 :特開平 4-173791
特許文献 3 :特開平 6— 135968
特許文献 4：特開平 7— 242547
特許文献 5：特開平 8— 231549
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、以上のような背景を考慮してなされたものであり、糖尿病増殖前網膜症 又は Z及び糖尿病増殖網膜症に対する医薬、即ち、重症糖尿病網膜症の予防又は 治療剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、ヒト類似の増殖性網膜病変を示す SDTラットに長期間（2S,4S)-6- フルォロ -2',5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン]- 2-カルボキサミド（以下 SNK-860と略する）を投与して、その発症に対する抑制効果を調べた。その結果、失 明に直結する病変、牽引性網膜剥離の発症を強力に抑制することを明らかにした。 即ち、本発明は、下記一般式で記載されるヒダントイン誘導体、好ましくは、 (2S.4S )-6-フルォロ -2', 5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン]- 2-カルボキサミドを 有効成分とする、重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤である。 [0013] [化 1]
Figure imgf000006_0001
(式中 Xはハロゲン又は水素原子を意味し、 R1および R2は、同時にあるいは別々に、 水素原子、置換されていてもよい C 1-6アルキル基を示す力、又は、 R1と R2は一緒に て窒素原子と共に或いは更に他の窒素原子又は酸素原子と共に 5— 6員の複素環 を示す。尚、 Xのハロゲンはフッ素が好ましい。また、 C1-6アルキル基としては、メチ ル基が好ましい。 )
[0014] 本発明の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤は、主として、糖尿病増殖前網膜 症又は Z及び糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿病増殖前網膜症又 は Z及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される。
発明の効果
[0015] 本発明は、 IRMA (網膜内最小血管異常症)及び牽引性網膜剥離を発現する動物 モデルを用いて、本薬物の重症糖尿病網膜症への有効性を明確に示したものであ る。これまで有効な薬物が全くな力つた重症糖尿病網膜症、即ち、糖尿病増殖前網 膜症や糖尿病増殖網膜症において、薬物治療の可能性を開くものである。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明においては、汎網膜光凝固の適用を考慮すべきとされる重症非増殖性の糖 尿病増殖前網膜症と糖尿病増殖網膜症を重症糖尿病網膜症と定義する。以下に、 本発明を更に詳細に説明する。
[0017] ヒダントイン誘導体（中でも、 SNK-860)は、通常の製剤技術により、例えば錠剤、力 プセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤として経口的に、或いは注射剤、坐剤等 として非経口的に投与することができる。固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学 的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース 、カノレボキシセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシェチノレセノレロース 、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることができ、必 要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合することができる。又 、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用 いることができる。投与量は、症状、年齢、投与法、剤型等により異なるが、通常の場 合には、成人に対し上記の化合物として 1日当たり lmg— 200mgの範囲内、好まし くは lmg— lOOmgを 1日当たり 1回又は数回に分けて連日投与するのが好ましい。
[0018] [薬効薬理試験例 1]
1,方法
自然発症糖尿病トリィ（ SDT)ラットは約 20週齢で糖尿病を発症する。従って今回、 25週令前後で血糖値を確認し、血糖値の上昇 (300 mg/dl以上）がみられたラットを実 験に用いた。糖尿病の発症を確認した雄性 SDTラットを、 1)無治療コントロール (n=14 )群， 2) SNK-860治療（16mg/kg/day、 n=17)群の 2群に分けた。薬物投与は混餌投 与で行い、コントロール群には化合物が入っていない通常飼料（CRF-1：オリエンタ ル酵母工業）を自由摂取させ、 SNK-860治療群には SNK-860 0.01333%含有 CRF-1 固形飼料を自由摂取させた。 36週齢， 52週齢一 58週齢の時点でラットを麻酔した後 眼球を摘出し、病理組織検査に用いた。
[0019] 尚、 SNK-860含有飼料の作製は次のとおりとした。 SNK-860を秤量後、少量の
CRF-1粉末飼料によく混合した。その後粉末飼料を加えていき、よく攪拌した後固形 化した。今回設定した用量は 16mg/kgとした。設定用量、ラットの体重および 1日の摂 餌量力 算出すると、飼料中の薬物濃度は 0.01333%となった。
[0020] 病理組織検査は次のように行った。ラットをエーテル麻酔およびネンブタール腹腔 内投与による麻酔の後、眼球を摘出した。摘出した眼球は 4%ダルタルアルデヒド， 10%中性ホルマリン，リン酸緩衝液 (pH7.2 0.3mol/l)の混液（1:1:2)に浸した。 60分後 に実体顕微鏡下で半割の後、一晩 4°Cで保存した。翌朝常法に従ってパラフィンに 包埋した後、？見神経束を含む水平切片を作製した。切片の染色はへマトキシリン'ェ ォジンを用いて行った。
蛍光眼底造影検査は、同様の麻酔で開胸し心臓内にフルォレセインデキストラン（ シグマ、 50mg/lml PBS)を注射し、 5分後に眼球を摘出して行った。すなわち、摘出 眼球力 網膜を分離した後、スライドグラス上に広げて網膜フラットマウント標本を作 製し、実体蛍光顕微鏡で観察、撮影し、網膜症を評価した。
病理学的検査で視神経乳頭周囲に網膜の肥厚を伴う網膜ひだ (網膜剥離)を認め た場合、又は蛍光眼底検査で視神経乳頭周囲に網膜血管の蛇行及び Z若しくは口 径不同を伴う蛍光色素の漏出を認めた場合を、 SDTラットにおける重症網膜症の発 症とした。
2,結果及び考察
本発明の薬物評価に使用した SDTラットは、罹病期間の長期化に伴い、ヒトの糖尿 病増殖前網膜症の段階からみられる網膜血管の蛇行及び Z又は口径不同 (IRMA ：網膜内最小血管異常症)、並びに糖尿病増殖網膜症の段階で見られる牽引性網 膜剥離を高率に発現する為、 25週令前後における群分け時より 52週齢一 58週齢ま で薬物の投与を行った。即ち、より長期の罹病期間を設定することで、発症抑制効果 の明確ィヒを図った。
36週齢においては、病理学的には両群共に剥離の発症は認められな力つた (両群 : 0/3眼 (0%》。一方、 52週齢一 58週齢では、無治療ラットでは牽引性網膜剥離若しく は視神経乳頭周囲に網膜血管の蛇行及び Z又は口径不同を伴う経口色素の漏出 の発症率が 7/11眼 (64%)と高率であつたのに対し、 SNK-860治療ラットでは 3/14眼 (21%)と低率であった。これらの結果は、 SNK-860が SDTラットの IRMA (網膜内最小 血管異常症)及び/又は牽引性網膜剥離の出現などの重症網膜症病変を抑制する ことを示している。即ち、 SNK-860が、ヒトの糖尿病増殖前網膜症若しくは糖尿病増 殖網膜症のような重症糖尿病網膜症の発症予防又は進行抑制剤、若しくは治療剤と なりうることを示している。

Claims

Figure imgf000010_0001
(式中 Xはハロゲン又は水素原子を意味し、 R1および R2は、同時にあるいは別々に、 水素原子、置換されていてもよい C 1-6アルキル基を示す力、又は、 R1と R2は一緒に て窒素原子と共に或いは更に他の窒素原子又は酸素原子と共に 5— 6員の複素環 を示す。）
で示される化合物を有効成分とする、重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
[2] 化合物が（2S,4S)- 6-フルォロ- 2', 5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン]
-2-カルボキサミドである、請求項 1に記載の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
[3] 糖尿病増殖前網膜症又は Z及び糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿 病増殖前網膜症又は Z及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請 求項 1に記載の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
[4] 糖尿病増殖前網膜症又は Z及び糖尿病増殖網膜症への進展抑制剤、又は、糖尿 病増殖前網膜症又は Z及び糖尿病増殖網膜症の進行抑制剤として使用される、請 求項 2に記載の重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤。
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