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WO2005073238A1 - ピリドベンズオキサジン誘導体 - Google Patents

ピリドベンズオキサジン誘導体 Download PDF

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WO2005073238A1
WO2005073238A1 PCT/JP2005/001400 JP2005001400W WO2005073238A1 WO 2005073238 A1 WO2005073238 A1 WO 2005073238A1 JP 2005001400 W JP2005001400 W JP 2005001400W WO 2005073238 A1 WO2005073238 A1 WO 2005073238A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
salt
hydrate
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/001400
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Takemura
Hitoshi Ohki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2005517558A priority Critical patent/JPWO2005073238A1/ja
Priority to US10/587,946 priority patent/US20070191356A1/en
Priority to EP05709546A priority patent/EP1712554A1/en
Publication of WO2005073238A1 publication Critical patent/WO2005073238A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23B—PRESERVATION OF FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES; CHEMICAL RIPENING OF FRUIT OR VEGETABLES
    • A23B2/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general
    • A23B2/70—Preservation of foods or foodstuffs, in general by treatment with chemicals
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    • A23K—FODDER
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a synthetic quinoline antibacterial agent useful as a medicament, an animal drug, a marine drug, or an antibacterial preservative.
  • quinolone synthetic antibacterial drugs have side effects that induce convulsions when used in combination with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, or phototoxicity, hepatotoxicity, or cardiotoxicity (electrocardiograms that induce lethal arrhythmias). Side effects such as abnormalities observed as abnormalities) and abnormal blood sugar levels have been clarified, and the development of safer quinolone synthetic antibacterial drugs is also required.
  • levofloxacin is known as a representative pyridobenzoxazine derivative, and is widely used in clinical settings as an antibacterial chemotherapeutic drug with excellent safety.
  • This levofloxacin is characterized by having a 4-methylbiperazine-1-yl group at the 10-position of the pyridobenzoxazine nucleus.
  • the antibacterial activity, pharmacokinetics, and safety of the synthetic quinolone antibacterial drugs depend on the substituent at the 7-position (or 10-position in the case of pyridobenzoxazine nucleus) of the quinolone skeleton. It is known that the structure has a significant effect. Among them, the 10-position of the pyridobenzoxazine nucleus A quinolone derivative having a 3-aminopyrrolidyl group as a substituent has, for example, a stronger antibacterial activity against gram-negative bacteria and gram-positive bacteria than a quinolone derivative having a piperazyl group as a substituent. It is known (see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Non-patent Document 2 Although, although quinolone derivatives having a 3-aminomethylpyrrolidine 1-yl group or the like as a substituent exhibit strong antibacterial activity, many of these compounds have low selective toxicity (Non-patent Document 2). Therefore, in order to work on eukaryotic cells as well as bacteria and to use them as pharmaceuticals or veterinary drugs, drug designs with enhanced selective toxicity are required. Such strength! ⁇ High antibacterial activity! ⁇ There is a need in clinical settings for the entry of a compound with selective toxicity.
  • a pyridobenzoxazine derivative having a 3-amino-4 alkyl-substituted pyrrolidine 1-yl group as a substituent at the 7-position is, for example, an example of a pyridobenzoxazine derivative at the 10-position of a pyridobenzoxazine nucleus
  • Patent Document 1 describes a quinolone carboxylic acid derivative (A) having a cis-3-amino-4-methylpyrrolidine 1-yl group.
  • Patent Documents 2 and Non-Patent Document 3 disclose quinolone carboxylic acid derivatives (B) having a cis-3-amino-4 fluoromethylpyrrolidine 1-yl group as a substituent at the 7-position. (Note that the definition of the substituent in the formula (B) is defined in Patent Document 2, and the same symbol is irrelevant to the definition of the substituent in the present specification.) [0007] [Formula 2]
  • the substituent at the 8-position of the quinolone skeleton is limited to an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by a methoxy group, or a halogenomethoxy group.
  • Patent Document 2 discloses that pyridobenzoxazines include a derivative at the 10-position of the mother nucleus.
  • the substituent is a cis-3-amino-4-fluorinated methylpyrrolidine-1-yl group.
  • Non-Patent Document 4 discloses a quinolone carboxylic acid derivative having a cis-3-amino-4 fluoro-substituted methylpyrrolidine 1-yl group as a substituent at the 7-position.
  • An 8-methoxyquinolone derivative (C) having a 3-amino-4 trifluoromethylpyrrolidine 1-yl group as a substituent is described.
  • the compound described in Non-Patent Document 4 is only a quinolone carboxylic acid derivative.
  • the substituent at the 10-position of the mother nucleus is cis-3-amino-4.
  • cis 3-amino-4 fluorine-substituted pyrrolidine derivatives are exemplified in Patent Document 2 and Non-Patent Documents 3.4, but a quinolone having a cis 3-amino-4 difluoropyrrolidinine substituent included in the present invention. There is no description about derivatives. Further, the present invention provides a method for producing a cis-3-amino-4 difluoromethylpyrrolidine derivative and an intermediate for the production according to the present invention. There is no specific description or description of the embodiment.
  • Patent Document 1 European Patent No. 208291 (JP-A-62-4284)
  • Patent Document 2 International Publication No. 98Z58923 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 International Journal of Antimicrovial Agents, Vol. 16, p. 5 (2000)
  • Non-Patent Document 2 Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 33, p. 685 (1994)
  • Non-Patent Document 3 Chemical Pharmaceutical Bretane, Vol. 48 (No. 11), p. 1667 (2000)
  • Non-Patent Document 4 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol. 8, pp. 2833 (1998)
  • an object of the present invention is to provide a quinolone antibacterial agent and a therapeutic agent for infectious diseases, which exhibit strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and have high safety. I do.
  • the present inventors have found that the compound represented by the formula (1) of the present invention exhibits a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and particularly includes MRSA and PRSP.
  • the present invention has shown strong antibacterial activity against resistant bacteria represented by resistant Gram-positive cocci, and found safety that can be safely used as an antibacterial drug for human use, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (1), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • formula (1) a compound represented by the following formula (1), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a substituted carbonyl group derived from an amino acid, a dipeptide, or a tripeptide.
  • the alkyl group may be a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. You may have
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, An alkylthio group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a group selected from the group consisting of:
  • R 3 represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the amino group is a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a group of bases A group of bases It may have one or two selected groups as substituents
  • R 4 represents a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbon group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidyl group, a 5-alkyl-2-oxo group -1,3-dioxol-4-ylmethyl group, 3-acetoxy-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and phenol Represents a ferroalkyl group composed of
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, and X represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the present invention provides the above compound, wherein the compound of the formula (1) is a stereochemically single compound. Or a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • X 1 and X 2 are each a hydrogen atom, the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • one of X 1 and X 2 is a fluorine atom, and the other is a hydrogen atom, the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • R 1 is a substituted carboxyl group derived from an amino acid, dipeptide or tripeptide
  • R 2 is a hydrogen atom, the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other is a cyclopropyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • X is a fluorine atom, the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a therapeutic drug for infectious diseases comprising the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • a method of treating a disease which comprises administering an effective amount of the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a method for treating an infectious disease which comprises administering an effective amount of the compound, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a method for producing an antibacterial agent comprising the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • a method for producing a therapeutic drug for infectious diseases comprising the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • the present invention also relates to a compound represented by the following formula (3), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a power representing a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a protecting group for an amino group, and is unsubstituted.
  • the alkyl group may be a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, Or a group having 1 to 6 carbon atoms such as an alkoxy group.
  • the group may have one or more selected groups as substituents.
  • R 2 is the same as defined in formula (1).
  • Q ′ represents a protecting group for an amino group or a hydrogen atom.
  • the protecting group of the amino group may have an alkoxycarboxy group which may have a substituent, may have a substituent, or may have an aralkyloxycarbonyl group or a substituent! /, Or a group selected from the group consisting of an acyl group, an alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, and a substituted silyl group.
  • the protecting group of the amino group is a tertiary butoxycarbon group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbon group, a benzyloxycarbon group, a paramethoxybenzyloxycarbon group, Trobenzyloxycarbol, acetyl, methoxyacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, bivaloyl, formyl, benzoyl, tertiary butyl, benzyl, para-trobenzyl, paramethoxy Benzyl group, (R) -1-phenyl-ethyl group, (S) -1-phenyl-ethyl group, trifluoromethyl group, methoxymethyl group, tert-butoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, 2, 2, 2-trichloro mouth ethoxymethyl group, trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tertiary butyld
  • R 11 and Q ′ are protecting groups for an amino group, and the protecting groups are deprotected or cleaved under different reaction conditions;
  • the pyridobenzoxazine derivative of the present invention has extremely excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria. Therefore, the pyridobenzoxazine derivative of the present invention is useful as an antibacterial agent and a therapeutic agent for infectious diseases. Further, the pyridobenzoxazine derivative of the present invention has low acute toxicity and high safety.
  • the substituent R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a substituted carbonyl derived from an amino acid, a dipeptide or a tripeptide. Represents a group.
  • the substituent R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 1 or R 2 is an alkyl group
  • these are selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It may have one or more groups as substituents.
  • R 1 or R 2 is an alkyl group, it may be linear or branched, but preferably represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. In the above, a methyl group and an ethyl group are preferred, and a methyl group is more preferred!
  • the alkyl group having a hydroxyl group those having up to 3 carbon atoms, such as hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group and 3-hydroxypropyl group, are preferred.
  • the alkyl group having an amino group those having up to 3 carbon atoms such as aminomethyl group, 2-aminoethyl group, 2-aminopropyl group and 3-aminopropyl group are preferred.
  • the alkyl group When the alkyl group has a halogen atom as a substituent, the alkyl group is preferably a straight-chain or branched halogen atom having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom is preferably a fluorine atom. Further, the number of fluorine atoms may be any one up to the mono-substitution force and the perfluoro-substitution. Examples thereof include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • the alkyl group When the alkyl group has an alkylthio group or an alkoxy group as a substituent, the alkyl group may be linear or branched! /, And the alkylthio group or the alkoxy group may have a linear or branched alkyl group. It may be branched or misaligned.
  • the alkyl group having an alkylthio group is preferably an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group, or an alkylthiopyryl group, and more preferably an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms. More preferred are a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group and a methylthioethyl group.
  • the alkyl group having an alkoxy group is preferably an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, or an alkoxypropyl group, and more preferably the alkoxy group has 1 to 3 carbon atoms. More preferred are a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group and a methoxyethyl group.
  • R 1 or R 2 is a cycloalkyl group
  • a cyclopropyl group more preferably a cyclopropyl group, is preferably a cyclopropyl group.
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, or a substituted carboyl group derived from an amino acid, dipeptide or tripeptide, and R 2 is a hydrogen atom Is preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom.
  • the alkyl group a methyl group or an ethyl group is particularly preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • cycloalkyl group a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is preferred, and a cyclopropyl group is particularly preferred.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, R 1 is a methylol group, a combination wherein R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 is an amino acid, dipeptide or substituted from tripeptide carbonitrile, - Le group derconnection, quinolone derivatives wherein R 2 is a hydrogen atom are particularly useful as prodrugs. A specific example of this will be described later.
  • substituent R 3 is a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom, or represents an alkyl group having from 1 carbon atoms, the amino group, a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and coal, It may have 1 or 2 groups as substituents, each of which is selected from the group consisting of an acyl group having a prime number of 2 to 6.
  • R 3 When R 3 is an alkyl group, it may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Of these, a methyl group and an ethyl group are preferred, and a methyl group is more preferred.
  • the substituent R 3 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, or an amino group. Of these, a hydrogen atom, a methyl group, or an unsubstituted amino group (1-NH 2) is more preferable.
  • substituent R 4 is a hydrogen atom, Hue - group, Asetokishimechiru group, pivaloyl I Ruo carboxymethyl group, ethoxycarbonyl - group, choline group, dimethylaminoethyl group, 5-indanyl group, lid lysine - Alkyl group, 5 alkyl 2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl group, 3-acetoxy-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or 1 to Represents a phenylalkyl group composed of an alkylene group of 6 and a phenyl group.
  • the substituents X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, and a halogen atom is particularly preferably a fluorine atom.
  • the substituent X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and a fluorine atom is particularly preferable as the halogen atom. X is more preferably a fluorine atom.
  • the compound of the present invention includes a group having a structure represented by the following formula (5):
  • the substituent represented by the formula (5) is characterized in that the amino substituent at the 3-position on the pyrrolidine ring and the fluoromethyl group at the 4-position have a cis configuration. (3S, 4S) —The absolute configuration of the body is more preferable.
  • a single diastereomeric marker when the compound of formula (1), which is the compound of the present invention, has a structure in which a diastereomer is present, when the compound of the present invention is administered to humans or animals, a single diastereomeric marker must be administered. Is preferred.
  • the phrase "a single diastereomeric marker is formed" is understood to include a case of containing only another diastereomer and having a degree of chemical purity that is not a case.
  • stereoscopy single means that when a compound or the like contains an asymmetric carbon atom, and there are a plurality of types that are in an isomer relationship, only one of them is used. It means that it is composed of In this case, the “unity” is also considered in the same manner as above.
  • Examples of the salt of the carboxy group include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salt and triethylamine salt.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt
  • ammonium salt and triethylamine salt N-methyldalcamine salt, tris- (hydroxymethylhydroxymethylaminoaminomethane salt) and the like can be exemplified. Any of the salts may be used.
  • a carboxylic acid conjugate in which the substituent R 4 is a hydrogen atom When the compound of the present invention is used for antibacterial purposes, it is preferable to use a carboxylic acid conjugate in which the substituent R 4 is a hydrogen atom.
  • Dobenzoxazine derivatives are useful as synthetic intermediates and prodrugs.
  • alkyl esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters, and fluoresters are useful as synthetic intermediates.
  • the ester used as a prodrug is an ester which is easily cleaved in a living body to produce a free carboxylic acid conjugate.
  • a pyridobenzoxazine derivative in which the substituent R 1 is a substituted carboyl group derived from an amino acid, dipeptide or tripeptide and R 2 is a hydrogen atom is also useful as a prodrug. .
  • the amino acids, dipeptides, and peptides used to obtain such prodrugs include the carboxyl group and the amino group present at the 10-position substitution group of the pyridobenzoxazine derivative.
  • the peptide bond formed from is cleaved in vivo to produce a free amine compound.
  • Substituents for obtaining such a prodrug include, for example, amino acids such as glycine, alanine, and aspartic acid, dipeptides such as glycine glycine, glycine-alanine, and alanine-alanine; and glycine glycine-alanine and glycine- Substituted carboyl groups derived from tripeptides such as alanine and alanine.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced by various methods.
  • One preferred example is, for example, a compound represented by the formula (6) [0042] [Formula 10]
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a power representing a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a protecting group for an amino group, and is unsubstituted.
  • the alkyl group is a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and an amino group which may be protected, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. You may have it.
  • R 2 is the same as defined in formula (1).
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate; or methanesulfonate, benzenesulfonate, and Organic acid salts such as ruene sulfonate (sulfonate); acetate, citrate, maleate, fumarate, lactate (carboxylate);
  • the reaction can be carried out with or without a solvent.
  • Solvents which do not adversely affect the reaction may be used, for example, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetonitrile, ethanol, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, water, Methoxybutanol, or mixtures thereof, may be mentioned.
  • the reaction is carried out by an acid acceptor such as an inorganic base or an organic base, for example, an inorganic basic compound such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or a hydrogen bicarbonate, or the like. It is preferable to carry out the reaction in the presence of an organic basic compound such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicycloundecene, N-methylbiberidine, N, N-diisopropylethylamine.
  • an organic basic compound such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicycloundecene, N-methylbiberidine, N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is usually in the temperature range of room temperature to 200 ° C, preferably in the range of 25 to 150 ° C.
  • the reaction time ranges from 30 minutes to 48 hours, and usually completes in about 30 minutes to 8 hours.
  • the compound represented by the formula (7) is preferably used in the range of 0.5 to 3.0 equivalents to the compound represented by the formula (6) in the presence of a basic compound. Of these, 1.0 is preferred in the range of 2.0 equivalents, and it is more preferred to use in the range of 1.0 to 1.2 equivalents.
  • R 11 is not a protecting group for an amino group and R 2 are the same as those shown in the formula (1), except that R 11 is an alkyl group, and the alkyl group is a hydroxyl group or When it has an amino group as a substituent, these are unsubstituted or may be protected and represent a hydroxyl group or an amino group.
  • R 11 is a substituted carbonyl group derived from an amino acid, a dipeptide or a tripeptide
  • the amino group present here is preferably protected by a protecting group, and is preferably protected for this purpose.
  • the group may be the same as those shown in R 11.
  • the substituents X 1 and X 2 are the same as those represented by the formula (1).
  • the protecting group for the amino group may be any protecting group commonly used in this field, for example, a tertiary butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbol group and the like.
  • aralkyloxycarbonyl groups acetyl group, methoxy group; It has a substituent such as an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a pivaloyl group, a formyl group, or a benzoyl group, and may be an acyl group; a tertiary butyl group, a benzyl group, or a nitronitro group.
  • a substituent such as an benzyl group, a noramethoxybenzyl group, and a trimethyl group; or an alkyl group; or having a substituent, an aralkyl group; a methoxymethyl group Ethers having substituents such as tertiary butoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, 2,2,2-trichloromouth ethoxymethyl group; ethers; trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, Substituted silyl groups such as a tertiary butyldimethylsilyl group, a tribenzylsilyl group, and a tertiary butyldiphenylsilyl group;
  • the target compound represented by the formula (1) can be obtained by selecting appropriate reaction conditions corresponding to the protecting group and removing the protecting group.
  • Q ′ represents a protecting group for an amino group.
  • the protecting group for the amino group may be an alkoxycarbyl group which may have a substituent, may have a substituent, and may have an aralkyloxycarbol group or a substituent.
  • the base strength may be selected from the group consisting of a / phenyl group, an alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, and a substituted silyl group.
  • the compound force represented by can also be generated by removing Q '.
  • the above compound may exist as a salt, a hydrate, or a hydrate of a salt.
  • caro salts with acid include inorganic acid salts and organic acid salts. Specific examples thereof include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate; or methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfone.
  • Organic acid salts such as
  • R 11 is a substituted carboyl group derived from an amino acid, dipeptide or tripeptide
  • both R 11 and Q ′ are protecting groups for an amino group, they may be the same or different, but each is removed under different reaction conditions, ie, one is selectively removed However, it is convenient for producing compound (1) that the other is a protecting group that remains without being removed.
  • R 11 and Q ′ which are protecting groups for an amino group include the following. That is, an alkoxycarbol group which may have a substituent, an arylalkyloxycarbonyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, An alkyl group which may have a substituent; an aralkyl group which may have a substituent; and a substituted silyl group.
  • a substituent such as a tertiary butoxycarbol group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbyl group or the like, and may be an alkoxycarbol group; It may have a substituent such as a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbol group, a para-trobenzyloxycarboxyl group, or an aralkyloxycarbonyl group.
  • Methoxymethyl group, tert-butoxymethyl Ethers such as benzyl, tetrahydroviranyl, 2,2,2-trichloromethyl ethoxymethyl, trimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tertiary butyldimethylsilyl, tribenzylsilyl, tertiary butyldiphenyl -Substituted silyl groups such as -silyl group.
  • B (OAc) chelate toys can also be used, and such boron chelate toys
  • COOH compounds can be used in place of the compounds. Since the compound of the present invention has a strong antibacterial activity, it can be used as a medicament for humans, animals and fish, or as a pesticide or food preservative.
  • the dose varies depending on the age, weight, type of infected pathogen, and degree of infection of the administration subject, but ranges from 50 mg to lg per day for an adult. The preferred range is 100 mg to 500 mg.
  • the dosage for animals may vary depending on the purpose of administration (whether treatment or prevention, etc.), the type and size of the animal to be treated, the type of pathogen infected, and the degree of infection. Generally, it is in the range of lmg to 200mg / kg of animal body weight, preferably in the range of 5mg to lOOmg.
  • This daily dose may be administered once a day or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily amount may exceed the above amount if necessary! ,.
  • the compounds of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases, and can treat, prevent or reduce diseases caused by these pathogens.
  • bacteria or bacteria-like microorganisms in which the compound of the present invention is effective include Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Hemolytic streptococci, Enterococci, Pneumococci, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citropactor, Shigella spp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Infnoleenza spp., Acinetobacter spp., Campylobacter spp.
  • Diseases caused by these pathogens include folliculitis, cough, sickness, erysipelas, cellulitis, lymphatic (node) inflammation, whitlow, subcutaneous abscess, sweat glanditis, acne conglomerate, Infectious nodules, perianal abscesses, mastitis, trauma, burns, superficial secondary infections such as surgical wounds, pharyngolaryngitis, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse generalized Bronchitis, secondary infection of chronic respiratory disease, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, epididymitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacillary dysentery, enteritis, uterus Adnexitis, intrauterine infection, Bartholin's adenitis, ble
  • tuberculosis bacteria mycobacterium (hereinafter abbreviated as M.) tuberculosis, M. bobius, M. africanum] and atypical acid-fast bacteria [ M. Kansasi, M. Marainam, M. Scrofasem, M. Avibum, M. Intracellulare, M. Xenobi, M. Fortiyutum, M. Churone-1] and the like.
  • Mycobacterial infections caused by these pathogens are broadly classified into three groups, tuberculosis, atypical mycobacteriosis, and leprosy, depending on the causative bacteria.
  • Mycobacterium tuberculosis infection includes lung, chest, trachea, bronchi, lymph nodes, systemic dissemination, bone joints, meninges, brain, digestive organs (intestines, liver), skin, mammary glands, eyes, middle ear It is found in the pharynx, urinary tract, male genitals, female genitals, etc.
  • the main organ affected by atypical mycobacteriosis is the lung, and other examples include regional lymphadenitis, skin and soft tissue, osteoarthritis, and systemic dissemination. Can be.
  • Illustrative examples of disease names include coliform illness, chick dysentery, chicken paratyphoidosis, poultry cholera, infectious coryza, staphylococcal disease, mycoplasma infection and the like in birds, and colicosis, salmonellosis and pastrella in pigs. Disease, hemophilus infection, atrophic rhinitis, exudative epidermitis, mycoplasma infection, etc., E. coli disease in cattle, salmonellosis, hemorrhagic sepsis, mycoplasma infection, bovine lung disease, mastitis, etc.
  • the antibacterial preparation containing the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the method of administration, and preparing a variety of commonly used preparations.
  • Examples of the dosage form of the antibacterial preparation containing the compound of the present invention include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like, as oral preparations.
  • the antimicrobial formulation may include a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Formulation can be performed by known formulation techniques, and some Can be added.
  • Pharmaceutical additives may be appropriately added within a range not to impair the effects of the present invention.
  • Pharmaceutical additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants and the like.
  • excipient examples include crystalline cellulose, powdered cellulose, corn starch, potato starch, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, silicon dioxide, precipitated calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, calcium lactate, Calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, synthetic aluminum silicate, sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, lactose, sucrose, D-man-tol, trehalose, butyl sugar, fructose, etc. Can be.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, alginic acid, partially alpha-mono-starch, bentonite and the like.
  • binder examples include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, polyvinylinolenocore, povidone, macrogonore, arabia gum, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, gelatin, dextrin, ⁇ Examples include cutin, sodium polyacrylate, and pullulan.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol, and hardened oil. These pharmaceutical additives may be used alone or in combination of two or more.
  • a stabilizer, a preservative, and a solubilizing agent may be used in the preparation, and a solution containing the adjuvant may be contained in a container, and then the solid preparation is freeze-dried or the like. It may be used as a preparation prepared at the time of use.
  • One dose may be stored in a container, or multiple doses may be stored in the same container.
  • Examples of the external preparation include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, and sprays.
  • the solid preparation contains pharmaceutically acceptable additives together with the active compound, for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, Wetting agents, lubrication Agents and the like can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • pharmaceutically acceptable additives for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, Wetting agents, lubrication Agents and the like can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • liquid preparation examples include a solution, a suspension, an emulsion and the like, and may include a suspending agent, an emulsifier, and the like as an additive.
  • the method of administering the compound of the present invention to animals may be the method of orally administering the compound directly or by mixing it in a feed, or the method of making a solution and then directly or adding it to drinking water or feed to give an oral solution. And a method of administration by injection.
  • a powder, a fine granule, a soluble powder, a syrup, a solution, or a powder may be appropriately prepared by a technique usually used in this field. It can be an injection.
  • Participant example 1 3-difluoromethyl-N— “1- (R) phenylethyl pyrrolidine 2-one (: A. ⁇ 3 ⁇ 4: B)
  • Participant example 4 cis-3 tertiary butoxycarbonylamino-4 difluoromethyl-N— “1-1 (R) phenyl-pyrrolidine (optical subject A)
  • Participant example 7 cis-3 tert-butoxycarbonylamino-4 difluoromethylpyrrolidine (: A. ⁇ 3 ⁇ 4: B)
  • Example 1 10 —— (S) _A ⁇ / 4— (Si full; mouth Rupyrro 2-zine 1-yl 19 full O-2.3-dihydro-1- (S) -methyl 7-oxo 7H-pyrido "1.2.3-de,” l.41-nzoxazine 6-capillonic acid
  • the pH of the aqueous layer was further adjusted to 7.4 with concentrated hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with chloroform (300 ml ⁇ 3). The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by recrystallization with 28% aqueous ammonia and ethanol to give 189 mg (50%) of the title compound.
  • Example 2 10 (cis-3-amino-4 difluoromethylpyrrolidine 1 yl) -9 Fluoro 2.3-dihydro-1 3- (S) -methyl 7-oxo 7H-pyrido 1. 2.3—de, “l. 4-Benzoxazine 6-capillonic acid (optical isomer A)
  • Example 3 10- (cis-3-amino-4 difluoromethylpyrrolidine 1 yl) -9 Fluoro 2.3-dihydro-1 3- (S) -methyl 7-oxo 7H-pyrido "1.2 .3—de, “l.4 ⁇ Benzoxazine 6-capillonic acid (optical isomer B)
  • the antibacterial activity of the compound of the present invention was measured in accordance with the standard method specified by the Japanese Society of Chemotherapy, and the results are shown in Table 1 below in terms of MIC (microgram Zml).
  • MIC microgram Zml
  • the MIC values of levofloxacin (LVFX), ciprofloxacin (CPFX), and a comparative compound are also shown.
  • Example compound had a broader and stronger antibacterial activity against both Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria including resistant bacteria, as compared with the Comparative Example.
  • it has strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus (MRSA) and pneumococcus (PRSP).
  • MRSA Staphylococcus aureus
  • PRSP pneumococcus
  • a single intravenous dose toxicity test of the compound of the present invention in mice was performed as follows. Compound The product was dissolved and diluted with 0.1 mol / 1 NaOHZ saline. The diluted solution was sterilized by filtration with a 22 ⁇ m filter of Myrex G SO. Then, the solution was intravenously administered once to a 6-week-old Sic: ddY male mouse at an administration rate of 10 ml / kg and 0.2 mlZmin. Table 2 shows the results. As in Test Example 1, the compound of Example 2 of Patent Document 2 was used as a comparative compound.
  • the compound of the present invention has a broad antibacterial activity against gram-negative bacteria and gram-positive bacteria, and has excellent antibacterial activity, particularly methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and penicillin-resistant pneumococcus (PRSP) It has strong antibacterial activity against gram-positive bacteria such as quinolone-resistant bacteria and quinolone-resistant bacteria, and is therefore useful as an antibacterial compound for chemotherapy against bacterial infections.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococcus

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Abstract

　グラム陽性菌、グラム陰性菌に抗菌活性が強力で、かつ高い安全性のキノロン系抗菌薬を提供する。下記式（１）： 　【化１】 ［式中、Ｒ１：水素、アルキル、シクロアルキル、あるいはアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド由来置換カルボニル；Ｒ２：水素、アルキル、シクロアルキル；Ｒ３：水素、アミノ、ハロゲン、アルキル；Ｒ４：水素、フェニル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニル、コリン、ジメチルアミノエチル、５−インダニル、フタリジニル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル、３−アセトキシ−２−オキソブチル、アルキル、アルコキシメチル、フェニルアルキル；Ｘ、Ｘ１、Ｘ２：水素、ハロゲン］で表される化合物、その塩、それらの水和物；これを含有する抗菌薬、感染症治療薬。

Description

明 細 書
ピリドベンズォキサジン誘導体
技術分野
[0001] 本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノ口 ン系合成抗菌薬に関する。
背景技術
[0002] キノロン系合成抗菌薬 (ピリドベンズォキサジン骨格の化合物を含む）は、ノルフロ キサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効 な化学療法薬に発展し、多くの化合物が臨床の場に供されている。
近年、キノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増カロしつつある。例えば、ダラ ム陽性菌において、 β ラタタム系抗生物質に非感受性菌の黄色ブドウ球菌（MRS A)や肺炎球菌 (PRSP)、およびアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌 (VRE) などのグラム陽性球菌の如ぐキノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であつ て、さらにキノロン系合成抗菌薬にも低感受性となった菌も増加している。したがって 、臨床の場で、特に、グラム陽性球菌に対する有効性がさらに高い薬剤が望まれて いる。
また、キノロン系合成抗菌薬のいくつかは、非ステロイド性の抗炎症薬との併用によ つて痙攣が誘発される副作用、あるいは、光毒性、肝毒性、心毒性 (致死的不整脈を 誘発する心電図異常として観察される異常)、血糖値異常等の副作用が明らかとなつ ており、より安全性の高いキノロン系合成抗菌薬の開発も求められている。
一方、ピリドベンズォキサジン誘導体の代表薬としてレボフロキサシン (LVFX)が知 られており、安全性に優れた抗菌化学療法薬として臨床の場で広く使用されている。 このレボフロキサシンは、ピリドベンズォキサジン母核の 10位に 4ーメチルビペラジン— 1 ィル基を有することを構造上の特徴として 、る。
[0003] キノロン系合成抗菌薬の抗菌活性、体内動態、安全性には、キノロン骨格の 7位 (あ るいは、ピリドベンズォキサジン母核の場合は 10位）に存在する置換基の構造が大き く影響することが知られている。そのなかで、ピリドベンズォキサジン母核の 10位の置 換基として 3—ァミノピロリジ-ル基を有するキノロン誘導体は、例えば、ピペラジ-ル 基を置換基として有するキノロン誘導体よりも、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対 して強 、抗菌活性を有することが知られて 、る (非特許文献 1 · 2参照)。
しカゝしながら、上記の 3—ァミノメチルピロリジン 1 ィル基等を置換基として有する キノロン誘導体は強い抗菌活性を示すものの、これらの化合物の多くは、選択毒性が 低い (非特許文献 2参照)ために、細菌だけではなぐ真核生物の細胞に対しても作 用し、医薬または動物薬として使用するためには、選択毒性を高めたドラッグデザィ ンが必要である。そのような強！ヽ抗菌活性と高！ヽ選択毒性を兼ね備えたィ匕合物の登 場が臨床の場では求められて 、る。
[0004] 一方、 3 アミノー 4 アルキル置換ピロリジン 1 ィル基を 7位の置換基として有する ピリドベンズォキサジン誘導体は、例えば、ピリドベンズォキサジン母核の 10位の置 換基として、シス— 3—アミノー 4 メチルピロリジン 1 ィル基を有するキノロンカルボン 酸誘導体 (A)が特許文献 1に記載されている。し力しながら、その 10位の置換基が シスー3 アミノー 4 フッ素置換メチルピロリジン 1ーィル基の化合物であるピリドベン ズォキサジン誘導体類の具体的な記載はな 、。
[0005] [化 1]
Figure imgf000003_0001
さらに、シス— 3 アミノー 4 フルォロメチルピロリジン 1 ィル基を 7位の置換基とし て有するキノロンカルボン酸誘導体 (B)が特許文献 2 ·非特許文献 3に開示されて ヽ る。（尚、この式 (B)における置換基の定義は、特許文献 2において定義されたもので あって、同じ記号であっても本願明細書における置換基の定義とは無関係である。 ) [0007] [化 2]
Figure imgf000004_0001
このキノロン骨格 8位の置換基は、メトキシ基に代表される炭素数 1から 6のアルコキ シ基、またはハロゲノメトキシ基に限定されている。
さらに、キノロン骨格 1位および 8位のそれぞれの置換基を結合させた型の誘導体 は全く記載されておらず、特許文献 2には、ピリドベンズォキサジン類において、母核 の 10位の置換基がシス— 3 アミノー 4—フッ素置換メチルピロリジン 1ーィル基である 化合物の具体的な記載はな 、。
[0008] また、シスー3 アミノー 4 フルォロ置換メチルピロリジン 1 ィル基を 7位の置換基と して有するキノロンカルボン酸誘導体が非特許文献 4に開示され、その具体的な例と して、シス 3 アミノー 4 トリフルォロメチルピロリジン 1 ィル基を置換基として有す る 8-メトキシキノロン誘導体 (C)が記載されている。し力しながら、非特許文献 4に記 載された化合物はキノロンカルボン酸誘導体のみであり、ピリドベンズォキサジン類 にお 、て、母核の 10位の置換基がシス— 3 アミノー 4 フッ素置換メチルピロリジン 1 ーィル基である化合物の具体的な記載はな 、。
[0009] [化 3]
Figure imgf000004_0002
一方、シス 3 アミノー 4 フッ素置換ピロリジン誘導体が特許文献 2および非特許 文献 3 ·4に例示されたが、本発明に包含されるシス 3—アミノー 4ージフルォロピロリジ ン置換基を有するキノロン誘導体に関する記載は全くない。さらに本発明に関わるシ スー 3—アミノー 4ージフルォロメチルピロリジン誘導体の製造方法および製造中間体に 関する具体的な記述や実施例の記載は全くない。
特許文献 1 :欧州特許 208291号明細書 (特開昭 62-4284号公報）
特許文献 2：国際公開第 98Z58923パンフレット
非特許文献 1 :インターナショナル ジャーナル ォブ アンチミクロビアル エージェ ンッ，第 16卷， 5頁（2000年）
非特許文献 2 :ジャーナル ォブ アンチミクロビアル ケモセラピー，第 33卷， 685頁 (1994年）
非特許文献 3 :ケミカル ファーマシューティカル ブレタン，第 48卷 (第 11号）， 166 7頁（2000年）
非特許文献 4:バイオオーガニック メディシナル ケミストリー レターズ，第 8卷， 28 33頁（1998年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 従って、本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示 し、しかも高 、安全性を有するキノロン系抗菌薬および感染症治療薬を提供すること を目的とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、本発明の式（1)で表わされる化合物力 グラム陽性菌およびグラム 陰性菌に対して幅広ぐ且つ、強力な抗菌活性を示すこと、とりわけ MRSAおよび P RSPを含む耐性グラム陽性球菌に代表される耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、 さらにヒト用抗菌医薬として安全に使用可能な安全性を見出し、本願発明を完成させ た。
すなわち本願発明は、次の式（1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水 和物に関するものである。 [化 4]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロ アルキル基を表わす力、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置 換カルボ二ル基を表わす力 このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭 素数 1から 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基 力も選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよぐ
R2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロアル キル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ば れる 1以上の基を置換基として有して 、てもよく、
R3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わすが、このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 2か ら 6のァシル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基を置換基として有していて もよぐ
R4は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エト キシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジ -ル 基、 5 アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3—ァセトキシー 2 -ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル 基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基力 構成されるフエ-ルアルキ ル基を表わし、
X1および X2は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わし、 Xは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。 ]
さらに、本願発明は、式（1)の化合物が、立体ィヒ学的に単一な化合物である上記 の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（1)で表わされる化合物が、下記式で表わされる構造である化合物、その塩、ま たはそれらの水和物；
[化 5]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4、 X1、 x2、および Xは先の定義に等しい。 ]
式（1)において、 X1および X2が、水素原子である上記の化合物、その塩、またはそ れらの水和物；
式（1)において、 X1および X2のどちらか一方が、フッ素原子であり、他方が、水素 原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（1)において、 R1および R2力 水素原子である上記の化合物、その塩、またはそ れらの水和物；
式（1)において、 R1がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボ -ル基であって、 R2が水素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和 物；
式（1)において、 R1および R2のどちらか一方が、水素原子であり、他方が、シクロプ 口ピル基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（1)において、 Xがフッ素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水 和物；
式（1)において、 R3が、水素である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物 ；式（1)において、 R4が、水素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水 和物；
10— [3— (S) アミノー 4— (S) フルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9 フルオロー 2 , 3—ジヒドロ— 3— (S)—メチルー 7 ォキソ—7H—ピリド [1, 2, 3—de] [l, 4]ベンゾォキ サジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物； 10— [3— (S) アミノー 4— (S)—ジフルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9 フルオロー 2, 3—ジヒドロ一 3— (S)—メチルー 7 ォキソ 7H—ピリド [1, 2, 3—de] [l, 4]ベンゾォ キサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬； 上記の化合物、その塩、または水和物を有効成分として含有する抗菌薬、抗菌性 製剤；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する感染症 の治療薬、感染症治療製剤；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与する疾病の治療方 法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与する感染症の治療 方法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させる医薬の 生産方法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させる抗菌薬 の生産方法；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合させる感染治 療薬の生産方法；
等に関するものである。
[0014] また本願発明は、下記式（3)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物 に関するものである。
[0015] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[式中、 R11は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシク 口アルキル基を表わす力、あるいはァミノ基の保護基を表わし、さらに、無置換である かあるいは保護されてもよいアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、またはペプチド由 来の置換カルボ-ル基を表わす力 このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン 原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 な る群の基力 選ばれる 1以上の基を置換基として有して 、てもよ 、。
R2は、式（1)において定義したものと同じである。
Q'は、ァミノ基の保護基または水素原子を意味する。 ]；
式（3)で表わされる化合物が、下記の式で表わされる構造である化合物、その塩、 またはそれらの水和物；
[化 7]
Figure imgf000009_0001
[式中、 1、 R2および Q'は先の定義に等しい。 ]
そして本願発明はさらに、
ァミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、ァシル 基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基 、および置換シリル基力 なる群の基力 選ばれる基である上記の化合物、その塩、 またはそれらの水和物；
ァミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカル ボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 パラ-トロベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォ ロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、第三級 ブチル基、ベンジル基、パラ-トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、（R)—l—フエ -ルェチル基、（S)—l—フエ-ルェチル基、トリフエ-ルメチル基、メトキシメチル基、 第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル基 、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、 トリベンジルシリル基、第三級プチルジフエ-ルシリル基力 なる群力 選ばれる保護 基である、上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
R11および Q'がァミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない、上記の化合物 、その塩、またはそれらの水和物；
R11および Q'がァミノ基の保護基であって、異なる反応条件で脱保護もしくは切断さ れる保護基である、上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（3)の化合物が、立体ィ匕学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、また はそれらの水和物；
3—（S)—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4— (S)—ジフルォロメチルー 1— (R)—フエ -ルメチルピロリジン、その塩、またはそれらの水和物；
3—（S)—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ー（S)—ジフルォロメチルーピ口リジン、 その塩、またはそれらの水和物；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、式（1)で表わされる化合物の製 造のための使用；
等にも関するものである。
発明の効果
[0017] 本発明のピリドベンズォキサジン誘導体は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対 して極めて優れた抗菌活性を有する。従って、本発明のピリドベンズォキサジン誘導 体は抗菌薬および感染症治療薬として有用である。また、本発明のピリドベンズォキ サジン誘導体は、急性毒性が弱ぐ安全性が高い。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本願発明の式（1)
[0019] [化 8]
Figure imgf000010_0001
[R\ R2、 R3、 R4、 X1、 x2および Xの定義は前の通りである。 ] で表わされる化合物の各置換基にっ 、て述べる。
[0020] 置換基 R1は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシク 口アルキル基を表わす力、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の 置換カルボ二ル基を表わす。また、置換基 R2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキ ル基、または炭素数 3から 6のシクロアルキル基を表わす。
ここで R1または R2がアルキル基であるときこれらは、水酸基、アミノ基、ハロゲン原 子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群 の基力 選ばれる 1以上の基を置換基として有して 、てもよ 、。
[0021] R1または R2がアルキル基であるときには、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが 、メチル基、ェチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましぐこれら のうちではメチル基およびェチル基が好ましぐさらにメチル基が好まし!/、。
このアルキル基が水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、これらはアルキ ル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好まし 、。水酸基を有するアルキル 基としては炭素数 3までのものがよぐヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2— ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が好ましい。また、アミノ基を有する アルキル基としては炭素数 3までのものがよぐアミノメチル基、 2—アミノエチル基、 2 -ァミノプロピル基、 3-ァミノプロピル基等が好ま Uヽ。
アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数 1か ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよぐハロゲン原子としてはフッ素原子が好 ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換力 パーフルォロ置換までのいずれでもよ い。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル基等を例示することができる。
[0022] アルキル基がアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アル キル基は直鎖状または分枝状の!/、ずれでもよぐアルキルチオ基またはアルコキシ 基もアルキル基は直鎖状または分枝状の 、ずれでもよ ヽ。アルキルチオ基を有する アルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオェチル基、アルキルチォプ 口ピル基が好ましぐさらにはアルキルチオ基も炭素数 1から 3までのものが好ましい。 さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、メチルチオェ チル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコ キシメチル基、アルコキシェチル基、アルコキシプロピル基が好ましぐさらにはアル コキシ基も炭素数 1から 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメ チル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる。
[0023] R1または R2がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が 好ましぐシクロプロピル基がより好ましい。
R1および R2の好ましい組み合わせとしては、 R1が水素原子、アルキル基、シクロア ルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボ-ル基 であって、 R2が水素原子である場合が好ましい。これらのうちより好ましい組み合わ せとしては、 R1が水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、 R2が水 素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはェチル基が好ま しぐ特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシ クロブチル基が好ましぐ特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、 R1および R2のより 好ましい組み合わせとしては、 R1および R2がいずれも水素原子であるか、 R1がメチ ル基であって、 R2が水素原子である組み合わせである。
置換基 R1がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボ-ル基であ つて、 R2が水素原子であるキノロン誘導体はプロドラッグとして特に有用である。これ に関する具体的な例は後述する。
[0024] 置換基 R3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、または炭素数 1から 6のアルキル 基を表わすが、このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、および炭 素数 2から 6のァシル基力もなる群の基力も選ばれる 1または 2の基を置換基として有 していてもよい。
R3がアルキル基であるときには、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれで もよいが、メチル基、ェチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好まし ぐこれらのうちではメチル基およびェチル基が好ましぐさらにメチル基が好ましい。 置換基 R3は、水素原子、アルキル基、またはァミノ基が好ましぐこれらのうちでは、 特に、水素原子、メチル基、または無置換のアミノ基 (一 NH )が好ましぐさらに水素
2
原子がより好ましい。 [0025] 置換基 R4は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ピバロィルォキシメチル 基、エトキシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタ リジ-ル基、 5 アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3—ァセ トキシー 2 ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキ シメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基力 構成されるフエ- ルアルキル基を表わす。
[0026] 本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基 R4が水素原子であるカル ボン酸ィ匕合物を使用するのが好ましい。一方、カルボン酸部分がエステルとなったキ ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。これらについては後に 詳しく述べる。
[0027] 置換基 X1および X2は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わし、 ハロゲン原子としては、特にフッ素原子が好ましい。
X1および X2の組み合わせとしては、 X1および X2がいずれも水素原子である力 ま たは一方が水素原子であって、もう一方がフッ素原子である場合が好ましい。
[0028] 置換基 Xは、水素原子またはハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、特にフ ッ素原子が好ましい。 Xとしては、フッ素原子がより好ましい。
[0029] 本願発明化合物は、次の式 (5)に示す構造の基を、
[0030] [化 9]
Figure imgf000013_0001
9—フルォロ— 2, 3—ジヒドロ— 3— (S)—メチルー 7 ォキソ—7H—ピリド [1, 2, 3— de] [l , 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸骨格の 10位に有し、さらに、 9位にフッ素原子 が置換することによって優れた特徴を示す。
式（5)で示される置換基にぉ 、て、ピロリジン環上の 3位のアミノ置換基と 4位のフ ルォロメチル基とがシス配置であることが特徴であり、さらにシス体のうちでは、（3S, 4S)—体の絶対配置であるものがより好ましい。 [0031] すなわち、 9 フルォロ— 2, 3—ジヒドロ— 3— (S)—メチルー 7 ォキソ—7H—ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸骨格の 10位の置換基力 3—（S) アミノー 4 (S) フルォロメチルピロリジン 1 ィル基または 3— (S) アミノー 4 (S) - ジフルォロメチルピロリジン 1ーィル基であること、且つ、 9位にフッ素原子を置換させ ることにより、本願発明化合物は優れた抗菌活性や体内動態、安全性を兼ね備えた 特性を示すことが明らかになった。
[0032] 本願発明化合物である式（1)の化合物がジァステレオマーの存在する構造である 場合、本願発明化合物をヒトゃ動物に投与する際は単一のジァステレオマーカ な るものを投与することが好ましい。この、『単一のジァステレオマーカもなる』とは、他 のジァステレオマーを全く含有しな 、場合だけでなぐ化学的に純粋程度の場合を 含むと解される。
つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオ マーが含まれて!/、てもよ 、と解釈されるのである。
[0033] また『立体ィ匕学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるため に、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみにて構成さ れたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と 同様に考える。
[0034] 本願発明の 9—フルォロ— 2, 3—ジヒドロ— 3— (S)—メチルー 7 ォキソ 7H ピリド [1 , 2, 3-de] [l, 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸誘導体は遊離体のままでもよい 力 酸付加塩としてあるいはカルボキシ基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の 例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等 の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルオン酸塩、トルエンスル ホン酸塩 (スルホン酸塩類）；酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸 塩 (カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。
[0035] またカルボキシ基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のァ ルカリ金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；アンモ- ゥム塩、またトリェチルアミン塩ゃ N—メチルダルカミン塩、トリス— (ヒドロキシメチルヒド 口キシメチルァミノメタン塩;等を例示することができるがこれらのうちの無機塩類、有 機塩類の何れでもよい。
[0036] またこれらの 9 フルォロ— 2, 3—ジヒドロ— 3— (S)—メチルー 7 ォキソ—7H ピリド [1 , 2, 3-de] [l, 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、 カルボキシ基の塩は水和物として存在することもある。
[0037] 本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基 R4が水素原子であるカル ボン酸ィ匕合物を使用するのが好ましいが、一方、カルボン酸部分がエステルとなった ピリドベンズォキサジン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば 、アルキルエステル類やべンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フエ -ルアルキルエステル類およびフ -ルエステル類は合成中間体として有用である。
[0038] また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されて遊 離のカルボン酸ィ匕合物を生成するようなエステルであり、例えば、ァセトキシメチルェ ステノレ、ピバロィルォキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステ ル、ジメチルアミノエチルエステル、 5—インダニルエステルおよびフタリジニルエステ ル、 5 アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4ーィルメチルエステル、 3 ァセト キシー 2—ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることができる。
[0039] さらに、置換基 R1がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボ- ル基であって、 R2が水素原子であるピリドベンズォキサジン誘導体もプロドラッグとし て有用である。
[0040] この様なプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリぺプ チドとしては、これらのカルボキシル基とピリドベンズォキサジン誘導体の 10位の置 換基に存在するァミノ基から形成されるペプチド結合が生体内で切断されて遊離の ァミン化合物を生成するものである。このようなプロドラッグを得るための置換基として は、例えば、グリシン、ァラニン、ァスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン グリシン、グ リシンーァラニン、ァラニンーァラニン等のジペプチド類、およびグリシン グリシンーァ ラニン、グリシンーァラニンーァラニン等のトリペプチド類力 導かれる置換カルボ-ル 基を挙げることができる。
[0041] 式（1)で表わされる本願発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ま しい一例を挙げれば、例えば、式 (6) [0042] [化 10]
Figure imgf000016_0001
で表わされる化合物を、式（7)
[0043] [化 11]
Figure imgf000016_0002
[式中、 R11は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシク 口アルキル基を表わす力、あるいはァミノ基の保護基を表わし、さらに、無置換である 力あるいはァミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、また はトリペプチド由来のカルボ二ル基を表わすが、
このアルキル基は、保護されていてもよい水酸基およびアミノ基、ハロゲン原子、炭素 数 1から 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基か ら選ばれる基を置換基として有して 、てもよ 、。
R2は、式（1)において定義したものと同じである。
また、 X1および X2は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わす。 ] で表わされる化合物ある 、はその付加塩と反応させる（付加塩の場合には塩を遊離 体にする試剤の存在下において反応を実施する。）ことによって製造することができ る。
酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩 、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト ルエンスルホン酸塩 (スルホン酸塩類）；酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル 酸塩、乳酸塩 (カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。
[0044] 反応は、溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用す る溶媒は、反応に対して悪影響を与えないものであればよぐ例えばジメチルスルホ キシド、ピリジン、ァセトニトリル、エタノール、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ チルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、 3—メトキシブタノール、 またはこれらの混合物を挙げることができる。
[0045] 反応は、無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしく はアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩素塩等の無機塩基性ィ匕合物、ある いはトリェチルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロウンデセン、 N—メチルビベリジ ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが 好ましい。
[0046] 反応温度は、通常、室温ないし 200°Cの温度範囲であればよぐ好ましくは、 25か ら 150°Cの範囲である。反応時間は 30分力も 48時間の範囲でよぐ通常は 30分から 8時間程度で完結する。
[0047] 式（7)で表わされる化合物は、式 (6)で表わされる化合物に対して、塩基性化合物 の存在下で、 0. 5から 3. 0当量の範囲で使用することが好ましぐこのうち 1. 0力ら 2 . 0当量の範囲が好ましぐさらに、 1. 0から 1. 2当量の範囲で使用することが好まし い。
[0048] 置換基 R11がァミノ基の保護基でな 、場合および R2は、式（1)で示したものと同じで あるが、 R11がアルキル基で、さらにこのアルキル基が水酸基またはアミノ基を置換基 として有する場合、これらは無置換であるかあるいは保護されて ヽてもよ ヽ水酸基ま たはアミノ基を表わす。また、 R11がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置 換カルボニル基のときは、ここに存在するアミノ基は保護基によって保護されて ヽるこ とが好ましぐこの目的で保護される保護基としては、 R11で示すものと同じでよい。 置換基 X1および X2は、式（ 1 )で示したものと同じである。
[0049] ァミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよぐ例 えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基等の置 換基を有して 、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基類；ベンジルォキシカルボ-ル基、 パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、パラ-トロベンジルォキシカルボ-ル基等 の置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基類；ァセチル基、メトキシ ァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、 ベンゾィル基等の置換基を有して 、てもよ 、ァシル基類；第三級ブチル基、ベンジル 基、ノ ラニトロべンジル基、ノラメトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基等の置換基 を有して!/、てもよ 、アルキル基類、または置換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基類； メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2, 2, 2—トリクロ口 エトキシメチル基等の置換基を有して 、てもよ 、エーテル類；トリメチルシリル基、イソ プロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第 三級ブチルジフエニルシリル基等の置換シリル基類；を挙げることができる。
[0050] また、脱保護が必要な場合は、保護基に対応した適切な反応条件を選択して保護 基を除去することで式（1)で示される目的化合物を得ることができる。
式（7)に示す化合物は、次の式 (8)
[0051] [化 12]
Figure imgf000018_0001
[式中、尺11、 R2、 X1および X2は、式（7)において定義したものと同じである。
Q'は、ァミノ基の保護基を表わす。
このアミノ基の保護基は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換 基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ！/ヽァ シル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキ ル基、および置換シリル基力もなる群の基力も選ばれるものでよい。 ]
で表わされる化合物力も Q'を除去して生成させることができる。
[0052] この上記の化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付カロ 塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例とし ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機 酸塩類；あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（ スルホン酸塩類）；酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボ ン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。
[0053] R11がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボ-ル基である場合
、これらは式（7)または（8)の段階で導入されていてもよいが、式（1)で R1および R2 が水素原子である化合物を得たのちに導入してもよ 、。
[0054] R11と Q'がいずれもァミノ基の保護基である場合、これらは同一でも異なっていても よいが、それぞれが異なる反応条件によって除去される、すなわち一方は選択的に 除去されるが、もう一方は除去されずに残るような保護基であることが化合物（1)を製 造するためには好都合である。
ァミノ基の保護基である、 R11と Q'としては、以下のものを挙げることができる。すな わち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換基を有していてもよ ぃァラルキルォキシカルボニル基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有 していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、および置換シリ ル基である。
[0055] 具体的には、第三級ブトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル 基等の置換基を有して 、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基類；ベンジルォキシカルボ ニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、パラ-トロベンジルォキシカルボ -ル基等の置換基を有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基類；ァセチル基 、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホル ミル基、ベンゾィル基等の置換基を有して 、てもよ 、ァシル基類；第三級ブチル基、 ベンジル基、パラ-トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基等 の置換基を有して 、てもよ 、アルキル基類または置換基を有して 、てもよ 、ァラルキ ル基類;メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2, 2, 2— トリクロ口エトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチル シリル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級プチルジフ ェ -ルシリル基等の置換シリル基類である。
[0056] 式（1)の化合物の製造のためには、式 (6)で表わす BFキレートイ匕合物の代わりに
2
B (OAc) キレートイ匕合物も使用することができ、また、このようなホウ素キレートイ匕合
2
物の代わりに COOH化合物も使用することができる。 [0057] 本願発明化合物は、強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の 医薬としてあるいは農薬、食品の保存剤として使用することができる。
[0058] 本願発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、投与対象の年齢 、体重、感染した病原菌の種類、感染の程度によって異なるが、成人一日あたり 50m gから lgの範囲でよぐ好ましくは lOOmgから 500mgの範囲である。
また、動物用としての投与量は、投与の目的 (治療あるいは予防であるか等）、処置 すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、感染の程度によって異なるが 、一日量として一般的には動物の体重 lkg当たり lmgから 200mgの範囲でよぐ好 ましくは 5mgから lOOmgの範囲である。
この一日量を一日 1回、あるいは 2から 4回に分けて投与する。なお、一日量は必要 によっては上記の量を超えてもよ！、。
[0059] 本願発明化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性 であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減す ることがでさる。
[0060] 本願発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類として、ブドウ球 菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレプトコッカ ス属、淋菌、大腸菌、シトロパクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロバクター属、セ ラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフノレェンザ菌、ァシネトパクター属、カンピロバ クター属、トラコーマクラミジァ等を例示することができる。
[0061] またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛のう炎、せつ、よう、丹 毒、蜂巣炎、リンパ管 (節)炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉 瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎 、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、 慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性 尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、 子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙のう炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中 耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄 膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。 [0062] さらに、本願発明化合物が有効な抗酸菌類として、結核菌群 [マイコバクテリゥム（ 以下 M.と略す)チュバクロシス、 M.ボビウス、 M.アフリカナム]や非定型抗酸菌群 [ M.カンサシィ、 M.マライナム、 M.スクロファセゥム、 M.アビゥム、 M.イントラセル ラーレ、 M.キセノビ、 M.フォーチユイタム、 M.チュロネ一]等を例示することができ る。
[0063] また、これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、 結核症、非定型抗酸菌症、らいの 3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他 に、胸腔、気管，気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜，脳、消化器 (腸，肝 臓)、皮膚、乳腺、眼、中耳 '咽頭、尿路、男性性器、女性性器等にみられる。非定型 抗酸菌症 (非結核性抗酸菌性)の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ 節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を例示することができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモ ネラ属、ノ スッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラ ズマ属等に有効である。
[0064] 具体的な疾病名を例示すると、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家 禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症 、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、 マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプ ラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出 血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻 炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる
[0065] 本願発明化合物を含む抗菌製剤は、投与法に応じて適当な製剤を選択し、通常 用いられて!、る各種製剤の調製法にて調製できる。本願発明化合物を含む抗菌製 剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、 エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。抗菌製 剤は、製剤学上許容される担体、又は、希釈剤を含んでよい。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤学上許容 される添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲 で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢 剤等を挙げることができる。
[0066] 賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイシ ョデンプン、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシゥ ム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケィ酸カルシゥ ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケィ酸アルミニウム 、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、 D—マン-トール、トレハロース、ブド ゥ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分 アルファ一化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ シプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニーノレァノレコーノレ、ポビドン、マクロゴーノレ、ァラ ビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニールポリマー、ゼラチン、デキストリン 、ぺクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル ク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化 油等を挙げることができる。 これら製剤添加物は、 1種又は 2種以上を組み合わせて 用いても良い。
[0067] 注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これ らの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし て用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良ぐまた多投与 量を同一の容器に収納しても良い。
[0068] また外用製剤として、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、 スプレー等を例示できる。
[0069] 固形製剤としては、活性ィ匕合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例 えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑 剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
[0070] 液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として 懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
[0071] 本願発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して 経口的に投与する方法、またー且溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加し て経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
[0072] 本願発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野において通常用 いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あ るいは注射剤とすることができる。
[0073] 次に製剤処方例を示す。
[0074] 製剤例 1. [カプセル剤] ：
実施例 1の化合物 100. Omg
コーンスターチ 23. Omg
CMCカルシウム 22. 5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3. Omg
ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg_
計 150. Omg
製剤例 2. [溶液製剤] ：
実施例 1の化合物 1一 lOg
酢酸又は水酸化ナトリウム 0. 5— 2g
ノラオキシ安息香酸ェチル 0. lg
精製水 88. 9一 98. ¼
lOOg
製剤例 3. [飼料混合用散剤] ：
実施例 1の化合物 1一 10g
コーンスターチ 98. 5— 89. 5g
Figure imgf000023_0001
計 lOOg 実施例
[0075] 次に本願発明を実施例と参考例により説明するが、本願発明はこれに限定されるも のではない。
[0076] 参者例 1： 3—ジフルォロメチルー N—「1—(R) フエニルェチル Ίピロリジン 2 オン（ ： A. ^^¾ :B)
[0077] [化 13]
Figure imgf000024_0001
[0078] 塩ィ匕ォキサリル（958 1, 10. 98mmol)の塩化メチレン（40ml)溶液に—78°Cに てジメチルスルホキシド（1. 56ml, 21. 98mmol)を滴下し、同温で 30分間攪拌した 。っ 、で 4— (S)—ヒドロキシメチルー N—[ 1— (R) フエ-ルェチル]ピロリジン 2 オン (2. 19g, 9. 99mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液をここに滴下し、同温で 2時間攪 拌した。その後、トリェチルァミン（6. 96ml, 49. 93mmol)をカロえ室温で 1時間攪拌 した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた残留物を塩化メチレン（50ml)に溶解し、 78°Cにて ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（3. 30ml, 24. 98mmol)を加えた後、ゆっくり昇温 しながら室温で 3日間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n キサン:酢酸ェチル = 2 : 1の溶出部より標 記化合物の低極性化合物（光学異性体 A) 818mg (34%)、次 ヽで高極性ィ匕合物（ 光学異性体 B) 795mg (33%)を得た。
光学異性体 A：
— NMR(CDC1 ) δ : 1. 55 (3H,2s) , 2. 46—2. 72 (3H,m) , 3. 10 (1H, dd, J
3
=8. 30, 10. 30Hz) , 3. 35 (1H, dd, J = 5. 37, 10. 26Hz) , 5. 52 (1H, q, J = 6. 83Hz) , 5. 79 (1H, ddd, J = 3. 90, 54. 15, 112. 30Hz) , 7. 27—7. 38 (5 H, m) . 光学異性体 B :
— NMR(CDC1 ) δ : 1. 54 (3H, 2s) , 2. 46 (1H, ddj = 6. 35, 17. 09Hz) , 2
3
. 63 (1H, dd, J = 9. 63, 17. 09Hz) , 2. 72—2. 81 (1H, m) , 2. 96 (1H, dd, J
= 5. 37, 10. 74Hz) , 3. 44 (1H, dd, J = 8. 79, 10. 74Hz) , 5. 48—5. 77 (2H
, m) , 7. 26-7. 37 (5H, m) .
[0079] 参考例 2 :トランス 4ージフルォロメチルー 3—ヒドロキシー N—「1—(R)—フエニルェチル
Ί 2 -ピロリジン 2 -オン 学 ¾件体 A. 光学 ¾ '附本 B)
[0080] [化 14]
Figure imgf000025_0001
ジイソプロピルアミン（423 1, 3. 02mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に窒 素雰囲気下—78°Cにて、 1. 66mol/l n ブチルリチウムへキサン溶液（1. 82ml) を滴下し、 0°Cにて 15分間攪拌した。その後、 78°Cに冷却し、この溶液を 3—ジフル ォロメチルー N— [ 1— (R)—フエ-ルェチル]ピロリジン 2 オン（光学異性体 A； 555m g, 2. 32mmol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、窒素雰囲気下— 78°Cにて滴下し た。この反応液を同温で 1時間攪拌した後、酸素雰囲気下、同温で 1時間攪拌した。 反応終了後、反応液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを減 圧留去した。残留物をクロ口ホルムで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 3 %メタノール クロ口ホルムの溶出部より標記化合物（光学異性体 A) 357mg (60%) を得た。
[0081] 尚、同様の反応、操作により、 3—ジフルォロメチルー N— [1— (R) フエ-ルェチル] ピロリジン 2 オン (光学異性体 B; 555mg, 2. 32mmol)から、標記化合物（光学異 性体 B) 41 lmg (69%)を得た。
光学異性体 A：
— NMR(CDCl ) δ : 1. 55 (3Η, 2s) , 2. 56—2. 66 (lH,m) , 3. 07 (1H, dd, J =8. 79, 10. 25Hz) , 3. 30—3. 33 (1H, m) , 3. 50 (1H, brs) , 4. 39 (1H, d, J =8. 8Hz) , 5. 48 (1H, q, J = 6. 84Hz) , 5. 90 (1H, ddd, J = 3. 90, 52. 24, 1 08. 39Hz) , 7. 27-7. 38 (5H, m) .
光学異性体 B :
— NMR(CDCl ) δ : 1. 58 (3H, 2s) , 2. 71—2. 80 (1H, m) , 2. 93 (1H, t, J
3
= 10. 79Hz) , 3. 40 (1H, dd, J = 8. 81, 10. 26Hz) , 3. 89 (1H, brs) , 4. 34 ( 1H, d,J = 8. 79Hz) , 5. 47 (1H, q, J = 7. 33Hz) , 6. 00 (1H, J = ddd, 3. 41, 56. 15, 111. 32Hz) , 7. 26—7. 38 (5H, m) .
[0082] 参考例 3：シスー3 アジドー 4 フルォロメチルー N—「 1— (R) フエニルェチル 1 2—ピ 口リジン 2—オン ( ： A. ^^¾ :B)
[0083] [化 15]
Figure imgf000026_0001
トランス 4ージフルォロメチルー 3—ヒドロキシー N—[1—(R)—フエ-ルェチル]— 2—ピ 口リジン 2 オン（光学異性体 A; l. 30g, 5. 09mmol)の塩化メチレン（20ml)溶液 にトリエチルァミン（1. 42ml, 10. 19mmol)を加え、氷冷下、塩化メタンスルホ-ル (591 1, 7. 64mmol)を滴下し、同温で 30分間攪拌した。反応終了後、反応液を 1 0%クェン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ た残留物を N, N—ジメチルホルムアミド（40ml)に溶解し、アジ化ナトリウム（1. 32g, 20. 3mmol)を加え、 100°Cにて 3時間攪拌した。反応溶液に水をカ卩え、酢酸ェチ ルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル：へキサン = 1： 4の溶 出部より標記化合物 (光学異性体 A) 563mg (39%)を得た。
[0084] 尚、同様の反応、操作により、トランス 4ージフルォロメチルー 3—ヒドロキシー N—[l—
(R) フエ-ルェチル]— 2 ピロリジン— 2 オン（光学異性体 B; l. 00g, 3. 91mmol )から、標記化合物 (光学異性体 B) 433mg (39%)を得た。 光学異性体 A:
— NMR(CDC1 ) δ : 1. 58 (3H, 2s) , 2. 68—2. 75 (1H, m) , 3. 00 (1H, dd,
3
J = 7. 81, 10. 74Hz) , 3. 41 (1H, dd, J = 5. 37, 10. 25Hz) , 4. 30 (1H, d, J =8. 30Hz) , 5. 48 (1H, q, J = 7. 33Hz) , 5. 99 (1H, ddd, J = 3. 89, 55. 67, 110. 84Hz) , 7. 26-7. 38 (5H, m) .
光学異性体 B :
— NMR(CDC1 ) δ : 1. 56 (3H, 2s) , 2. 75—2. 85 (1H, m) , 3. 00 (1H, dd,
3
J = 5. 86, 10. 25Hz) , 3. 32 (1H, dd, J = 7. 81, 10. 25Hz) , 4. 31 (1H, d, J =8. 30Hz) , 5. 49 (1H, q, J = 6. 84Hz) , 5. 86 (1H, J = ddd, 5. 37, 56. 66, 110. 84Hz) , 7. 26-7. 39 (5H, m) .
[0085] 参者例 4：シスー3 第三級ブトキシカルボニルアミノー 4ージフルォロメチルー N—「 1一 ( R) フエ-ルェチルピロリ_ジン (光学 ¾件体 A)
[0086] [化 16]
Figure imgf000027_0001
シス— 3—アジドー 4 フルォロメチルー N— [ 1— (R)—フエ-ルェチル]—2 ピロリジン 2 オン（光学異性体 A; 563mg, 2. OOmmol)のテトラヒドロフラン（50ml)溶液に氷 冷下にてリチウムアルミニウムヒドリド（762mg, 20. 08mmol)を徐々に加えた後、 1 . 5時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水（762 1)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶 液（762 1)、水（762 1)の順に滴下、室温で 1晚攪拌した。不溶物をセライトでろ 別して溶媒を減圧留去した。残留物をテトラヒドロフラン (50ml)に溶解し、二炭酸ジ 第三級ブチル (873mg, 4. OOmmol)を加え室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧留 去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル：へキサン = 1 :4の 溶出部より標記化合物 (光学異性体 A) 439mg (64%)を得た。
光学異性体 A：
— NMR(CDC1 ) δ : 1. 43 (3Η, s) , 1. 56 (9H, s) , 2. 63—2. 78 (5H, m) , 3 .24-3.29 (1H, m), 4.38—4.46 (1H, m), 4.84 (1H, d, J=9.28Hz) , 5.7
0-5.98 (1H, m), 7.26—7.37(5H, m) .
[0088] 参考例 5：シスー3 第三級ブトキシカルボニルアミノー 4ージフルォロメチルー N—「 1一 (
R) フ ニルェチル Ίピロリジン（光学異性体 B)
[0089] [化 17]
Figure imgf000028_0001
[0090] シス— 3—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフルォロメチルー N— [ 1— (R) フエ -ルェチル]ピロリジン（光学異性体 B;835mg, 2.98mmol)のエタノール（20ml) 溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（1.30g, 5.96mmol)と 10%パラジウム炭素（800 mg)を加え、室温で一晩接触水素添加を行った。触媒をろ別後、溶媒を減圧留去し て得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル：へキサン = 1： 2の溶出部より標記化合物 (光学異性体 B) 764mg (72%)を得た。
光学異性体 B:
— NMR(CDC1 ) δ :1.45 (9Η, s), 1.55 (3H, 2s), 2.97—3.14 (1H, m),
3
3.22(1H, d, J=10.75Hz) , 3.36(1H, dd, J = 7.33, 10.74Hz) , 4.43—4 .52(1H, m), 5.13(1H, brs), 5.48 (1H, q, J = 7.32Hz) , 5.61—5.89(1H , m) , 7.26-7.36 (5H, m) .
[0091] 参考例 6：シスー3 第三級ブトキシカルボニルアミノー 4ージフルォロメチルー N—「 1一 ( R) フエ-ルェチル 1ピロ ジン (光学異性体 B)
[0092] [化 18]
Figure imgf000028_0002
[0093] シス— 3—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフルォロメチルー N— [ 1— (R) フエ -ルェチル]ピロリジン（光学異性体 B; 764mg, 2. 16mmol)のテトラヒドロフラン（2 Oml)溶液に、氷冷下にてボランーテトラヒドロフラン錯体の lmolテトラヒドロフラン（6. 47ml)溶液を滴下後、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物にエタノー ルー水（4： 1)の混合溶媒 (40ml)を加え、トリェチルァミン（8ml)存在下、 2時間加熱 還流した。冷後、溶媒を減圧留去後、得られた残留物にクロ口ホルムを加えて飽和食 塩水で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残留物 をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル：へキサン = 1 :4の溶出部より標記 化合物 (光学異性体 B) 519mg (71%)を得た。
光学異性体 B :
— NMR(CDC1 ) δ : 1. 36 (3Η, 2s) , 1. 43 (9H, s) , 2. 29—2. 33 (1H, m) ,
3
2. 53-2. 90 (4H, m) , 3. 26 (1H, q, J = 6. 35Hz) , 4. 32—4. 41 (1H, m) , 4.
82 (1H, d, J = 8. 79Hz) , 5. 74—6. 02 (1H, m) , 7. 22—7. 33 (5H, m) .
[0094] 参者例 7：シスー3 第三級ブトキシカルボニルアミノー 4ージフルォロメチルピロリジン（ ： A. ^^¾ :B)
[0095] [化 19]
Figure imgf000029_0001
シス— 3—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフルォロメチルー N— [ 1— (R) フエ -ルェチル]ピロリジン（光学異性体 A;439mg, 1. 29mmol)のエタノール（40ml) 溶液に 10%パラジウム炭素（440mg)を加え、 50°Cにてー晚接触水素添カ卩を行った 。触媒をろ別後、溶媒を減圧留去して粗標記化合物を定量的に得た。精製すること なく次反応に用いた。
尚、同様の反応、操作により、シスー3—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフル ォロメチルー N— [1— (R)—フエ-ルェチル]ピロリジン（光学異性体 B ;400mg, 1. 18 mmol)から、粗標記化合物 (光学異性体 B)も同様にして得た (定量的)。
[0096] 実施例 1： 10— —（S)_ ア^/ 4— (Si フル； 口 ルピロ 2ジン 1ーィル 1 9 フル ォロ一 2. 3—ジヒドロ一 3— (S)—メチル 7—ォキソ 7H—ピリド「1. 2. 3— de，「l. 41- ンゾキサジン 6—力ルボン酸
[化 20]
Figure imgf000030_0001
9, 10—フノレオロー 2, 3—ジヒドロ一 3 (S)—メチルー 7 ォキソ 7H—ピリド [1, 2, 3— de ] [1, 4]ベンゾキサジン 6—力ルボン酸 BFキレート（328mg, 1. OOmmol)のジメ
2
チルスルホキシド（4ml)溶液に 3—（S) 第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4 （S)—フ ルォロメチルピロリジン（316mg, 1. 44mmol)、卜リエチルァミン（300 1)を加え、 室温で 1日間攪拌した。
トリェチルァミンを減圧留去後、 10%クェン酸水溶液を加え、析出物を濾取し、水 で洗浄した後、 80%含水エタノール（50ml)に溶解し、トリェチルァミン（5ml)をカロえ 、一晩加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に濃塩酸を加え、室温で 15分間 攪拌した。クロ口ホルムで洗い、ついで氷冷下にて 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液でァ ルカリ性とした。さらに濃塩酸で pH7. 4としてこの水層をクロ口ホルム（300ml X 3)で 抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を 28%アンモニア水 Zエタノール力も再結晶精製して、標記化合物 189mg (50%)を 得た。
mp : 243-245°C.
— NMR(0. INNaOD) δ : 1. 49 (3Η, dj = 6. 84Hz) , 2. 68—2. 74 (1Η, m) , 3. 39-3. 41 (1Η, m) , 3. 65—3. 68 (3Η, m) , 3. 60—3. 65 (1Η, m) , 3. 92 -3. 95 (1H, m) , 4. 29—4. 32 (1H, m) , 4. 46—4. 49 (1H, m) , 4. 57—5. 59 ( 1H. m) , 7. 50 (1H, d, J= 14. 16Hz) , 8. 31 (1H, s) .
Anal. ： Calcd. C H F N O ·0. 25H Oとして
18 19 2 3 4 2
C, 56. 32 ; H, 5. 12 ; N, 10. 95. Found C, 56. 65 ; H, 4. 93 ; N, 10. 87.
[0098] 実施例 2 : 10 (シス— 3—アミノー 4ージフルォロメチルピロリジン 1 ィル)—9 フルォ 口一 2. 3—ジヒドロ一 3— (S)—メチル 7—ォキソ 7H—ピリド「1. 2. 3— de，「l. 4Ίベン ゾキサジン 6—力ルボン酸（光学異性体 A)
[0099] [化 21]
Figure imgf000031_0001
[0100] 9, 10—フルォロ— 2, 3—ジヒドロ— 3— (S) メチル—7 ォキソ—7H—ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベンゾキサジン 6—力ルボン酸 BFキレート（221mg, 0. 67mmol)のジ
2
メチルスルホキシド（3ml)溶液にシスー3 第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフ ルォロメチルピロリジン（光学異性体 A; 159mg, 0. 67mmol)、トリエチルァミン（30 0 1)を加え、室温で一晩、 40°Cで 1日間攪拌した。トリェチルァミンを減圧留去後、 10%クェン酸水溶液をカ卩え、析出物を濾取し、水で洗浄した後、 80%含水エタノー ル（20ml)に溶解し、トリェチルァミン（2ml)をカ卩え、 2時間加熱還流した。溶媒を減 圧留去後、残留物に濃塩酸 (5ml)を加え、室温で 15分間攪拌した。クロ口ホルムで 洗い、ついで氷冷下にて 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。さらに濃 塩酸で pH7. 4としてこの水層をクロ口ホルム（300ml X 3)で抽出した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を 28%アンモニア水 Z エタノール力ゝら再結晶精製して、標記化合物 (光学活性体 A) 127mg (48%)を得た mp : 247-252°C.
— NMR(0. INNaOD) δ : 1. 50 (3Η, dj = 5. 86Hz) , 2. 73—2. 84 (1Η, m) , 3. 40-3. 43 (1Η, m) , 3. 62—3. 68 (2Η, m) , 3. 60—3. 75 (1Η, m) , 3. 88 -3. 91 (2Η, m) , 4. 29—4. 31 (1Η, m) , 4. 45—4. 48 (1H, m) , 4. 55—4. 59 ( lH,m) , 6. 18 (1H, ddd, J = 5. 86, 55. 66, 116. 18Hz) , 7. 48 (1H, d, J= l 4. 16Hz) , 8. 31 (1H, s) . Anal. ： Calcd. C H F N O ·0.25H Oとして
18 18 3 3 4 2
C, 53.80; H, 4.64; N, 10.46.
Found C, 54.80; H, 4.56; N, 10.41.
[0101] 実施例 3： 10— (シス— 3—アミノー 4ージフルォロメチルピロリジン 1 ィル)—9 フルォ 口一 2.3—ジヒドロ一 3— (S)—メチル 7—ォキソ 7H—ピリド「1.2.3— de，「l.4Ίベン ゾキサジン 6—力ルボン酸（光学異性体 B)
[0102] [化 22]
Figure imgf000032_0001
[0103] 9, 10—フルォロ一 2, 3—ジヒドロ一 3— (S) メチル 7 ォキソ 7H—ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベンゾキサジン 6—力ルボン酸 BFキレート（292mg, 0.89mmol)のジ
2
メチルスルホキシド（4ml)溶液にシス— 3 第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフ ルォロメチルピロリジン（光学異性体 B;210mg, 0.89mmol)、トリエチルァミン（40 0 1)を加え、室温で一晩、 40°Cで 1日間攪拌した。トリェチルァミンを減圧留去後、 10%クェン酸水溶液をカ卩え、析出物を濾取、水で洗浄した後、 80%含水エタノール (20ml)に溶解し、トリェチルァミン（2ml)をカ卩え、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧 留去後、残留物に濃塩酸（5ml)を加え、室温で 15分間攪拌した。クロ口ホルムで洗 い、ついで氷冷下にて 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。さらに濃塩 酸で pH7.4としてこの水層をクロ口ホルム（300ml X 3)で抽出した。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を 28%アンモニア水 Zエタ ノール力も再結晶精製して、標記化合物 (光学異性体 B) 226mg (64%)を得た。 mp:264-268°C.
— NMR(0. INNaOD) δ :1.49 (3Η, d, J = 6.84Hz) , 2.73—2.88 (1H, m ), 3.38-3.41 (1H, m), 3.61—3.66(1H, m), 3.73—3.77(1H, m), 3.90 -3.95 (2H, m), 4.31—4.34 (1H, m), 4.46—4.49 (1H, m), 4.57—4.58 ( 1H. m), 6.18(1H, ddd, J = 5.35, 55.67, 111.82Hz) , 7.48 (1H, dd, J = 2. 44, 14. 16Hz) , 8. 31 (1H, s) .
Anal. ： Calcd. C H F N Oとして
18 18 3 3 4
C, 54. 41 ; H, 4. 57 ; N, 10. 58.
Found C, 54. 18 ; H, 4. 49 ; N, 10. 57.
[0104] 試験例 1 :
本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準 じて行い、その結果を MIC (マイクログラム Zml)で次の表 1に示す。尚、本発明化合 物の MIC値の比較として、レボフロキサシン（LVFX)、シプロフロキサシン（CPFX)、 比較化合物（特許文献 2の実施例 2の下記化合物）の MIC値を併せて示す。
[0105] [化 23]
Figure imgf000033_0001
比較化合物
この結果から、実施例化合物は比較ィ匕合物と比べて、耐性菌を含めたグラム陰性 菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広く強い抗菌活性を有することが判明 した。とりわけ、黄色ブドウ球菌（MRSA)や肺炎球菌（PRSP)のグラム陽性菌に対し て強 、抗菌活性を有することが分力つた。
[0106] [表 1]
1 J工 IN :/「 9000§、
Figure imgf000034_0001
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2Ό s 8 Γ0Ό寸 2つ06ε0plnsuduo·
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000034_0004
験例 2 :
本願発明化合物のマウス静脈内単回投与毒性試験は、以下のように行った。化合 物を 0. lmol/1 NaOHZ生理食塩水で溶解、希釈した。希釈液を、マイレックス G SO. 22 μ mフィルターでろ過滅菌し、 10ml/kg, 0. 2mlZminの投与速度で六週 齢 Sic : ddY系雄性マウスに単回静脈投与した。結果を表 2に示す。尚、試験例 1と同 様に特許文献 2の実施例 2の化合物を比較化合物とした。
この結果から、 150mgZkgの投与において、比較ィ匕合物は 5匹中 3匹が死亡して いるのに対し、本願実施例化合物は 5匹中 1匹も死亡していないことから、本願発明 化合物は急性毒性が弱 、ことが分力つた。
[0108] [表 2]
Figure imgf000035_0001
[0109] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2004年 2月 2日出願の日本特許出願 (特願 2004— 25982)に基づくもので あり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0110] 本願化合物はグラム陰性菌およびグラム陽性菌の 、ずれに対しても幅広!/、優れた 抗菌力を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA)、ペニシリン耐性肺炎球 菌（PRSP)等の耐性のグラム陽性菌、並びにキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌 活性を示すことから、細菌感染症に対する化学療法に用いる抗菌化合物として有用 である。

Claims

請求の範囲
下記式（1)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
Figure imgf000036_0001
[式中、 R1は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロ アルキル基を表わす力、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置 換カルボ二ル基を表わす力 このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭 素数 1から 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基 力も選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよぐ
R2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロアル キル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ば れる 1以上の基を置換基として有して 、てもよく、
R3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わすが、このアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 2か ら 6のァシル基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2の基を置換基として有していて もよぐ
R4は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エト キシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジ -ル 基、 5 アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3—ァセトキシー 2 -ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル 基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基力 構成されるフエ-ルアルキ ル基を表わし、
X1および X2は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わし、 Xは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。 ]
式（1)で表わされる化合物が、下記式で表わされる構造の化合物である請求項 1に 記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[化 25]
Figure imgf000037_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4、 X1、 X2、および Xは先の定義に等しい。 ]
[3] 式（1)において、 X1および X2が、水素原子である請求項 1または 2に記載の化合物
、その塩、またはそれらの水和物。
[4] 式（1)において、 X1および X2のどちらか一方が、フッ素原子であり、他方が、水素 原子である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[5] 式（1)において、 R1および R2が、水素原子である請求項 1から 4のいずれか一項に 記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[6] 式（1)において、 R1がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボ
-ル基であって、 R2が水素原子である、請求項 1から 4のいずれか一項に記載の化 合物、その塩、またはそれらの水和物。
[7] 式（1)において、 R1および R2のどちらか一方が、水素原子であり、他方が、シクロプ 口ピル基である請求項 1から 4のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれ らの水和物。
[8] 式（1)において、 Xがフッ素原子である請求項 1から 7のいずれか一項に記載の化 合物、その塩、またはそれらの水和物。
[9] 式（1)において、 R3が、水素原子である請求項 1から 8のいずれか一項に記載の化 合物、その塩、またはそれらの水和物。
[10] 式（1)において、 R4が、水素原子である請求項 1から 9のいずれか一項に記載の化 合物、その塩、またはそれらの水和物。
[11] 10— [3—アミノー 4 フルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9—フルオロー 2, 3—ジヒドロ —3—(S)—メチルー 7 ォキソ—7H ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベンゾォキサジン 6— カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
[12] 10— [3—アミノー 4ージフルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9 フルオロー 2, 3—ジヒド 口— 3— (S)—メチルー 7 ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3 de] [l, 4]ベンゾォキサジン— 6 一力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
[13] 10— [シス— 3 アミノー 4 フルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9 フルォロ— 2, 3—ジ ヒドロ— 3— (S)—メチルー 7 ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3 de] [l, 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
[14] 10— [シス— 3 アミノー 4ージフルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9 フルオロー 2, 3— ジヒドロー 3—(S)—メチルー 7 ォキソ—7H ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベンゾォキサジ ンー 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
[15] 式（1)の化合物が立体ィ匕学的に単一な化合物である請求項 1から 14のいずれか 一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[16] 10— [3— (S) アミノー 4— (S) フルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9 フルオロー 2
, 3—ジヒドロ— 3— (S) メチル—7 ォキソ—7H—ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベンゾォキ サジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
[17] 10— [3— (S) アミノー 4— (S)—ジフルォロメチルピロリジン 1 ィル]—9 フルオロー
2, 3—ジヒドロ一 3— (S)—メチルー 7 ォキソ 7H—ピリド [1, 2, 3—de] [l, 4]ベンゾォ キサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
[18] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として 含有することを特徴とする医薬。
[19] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として 含有することを特徴とする抗菌薬。
[20] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として 含有することを特徴とする感染症の治療薬。
[21] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与 することを特徴とする疾病の治療方法。
[22] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与 することを特徴とする感染症の治療方法。
[23] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として 配合させることを特徴とする医薬の生産方法。
[24] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として 配合させることを特徴とする抗菌薬の生産方法。
[25] 請求項 1から 17に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として 配合させることを特徴とする感染治療薬の生産方法。
[26] 下記式 (3)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[化 26]
Figure imgf000039_0001
[式中、 R"は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシク 口アルキル基を表わす力、あるいはァミノ基の保護基を表わし、さらに、無置換である 力あるいは保護されてもよいアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、またはペプチド由 来の置換カルボ二ル基を表わす力 このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン 原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 な る群の 1以上の基力 選ばれる基を置換基として有していてもよい。
R2は、式（1)において定義したものと同じである。
Q'は、ァミノ基の保護基または水素原子を意味する。 ]
[27] 式 (3)で表わされる化合物が、下記式 (4)で表わされる構造の化合物である請求項
26に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[化 27]
Figure imgf000039_0002
正された用紙 (規則 91) [式中、 1、 R2および Q'は先の定義に等しい。 ]
[28] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、ァシル 基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基 、および置換シリル基力もなる群の基力も選ばれる基である請求項 26または 27に記 載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[29] ァミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2 トリクロ口エトキシカル ボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 パラ-トロベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォ ロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、第三級 ブチル基、ベンジル基、パラ-トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、（R)—l フエ -ルェチル基、（S)—l フエ-ルェチル基、トリフエ-ルメチル基、メトキシメチル基、 第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル基 、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、 トリベンジルシリル基、第三級プチルジフエ-ルシリル基力 なる群力 選ばれる保護 基である、請求項 26、 27、または 28に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和 物。
[30] R11および Q'がァミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない、請求項 26から 29のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[31] R11および Q'がァミノ基の保護基であって、異なる反応条件で脱保護もしくは切断さ れる保護基である、請求項 26から 29のいずれか一項に記載の化合物、その塩、また はそれらの水和物。
[32] シス 3— (第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフルォロメチル)—1— (R)—フエ- ルメチルピロリジン、その塩、またはそれらの水和物。
[33] シスー3—（第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ージフルォロメチル) ピロリジン、その 塩、またはそれらの水和物。
[34] 式（3)の化合物が立体ィ匕学的に単一な化合物である請求項 26から 33のいずれか 一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[35] 3—（S)—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4— (S)—ジフルォロメチルー 1— (R)—フエ
-ルメチルピロリジン、その塩、またはそれらの水和物。
[36] 3—（S)—第三級ブトキシカルボ-ルァミノー 4ー（S)—ジフルォロメチルーピ口リジン、 その塩、またはそれらの水和物。
[37] 請求項 26から 36のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和 物の、式（1)で表わされる化合物の製造のための使用。
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