JPH1081682A

JPH1081682A - シス置換アミノシクロプロパン誘導体

Info

Publication number: JPH1081682A
Application number: JP9185628A
Authority: JP
Inventors: Makoto Takemura; 真竹村; Yoichi Kimura; 陽一木村; Hisashi Takahashi; 寿高橋; Yohei Ishida; 洋平石田
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 1998-03-31

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】各種の菌に強い抗菌力を示し、同時に安全性
の高い抗菌薬の提供。【解決手段】下記式で表される化合物、その塩、およ
びそれらの水和物。［Ｒ^１およびＲ^２は水素原子、アルキル基；ｎは１から
３の整数；Ｒ^３はアルキル基、アルケニル基、ハロゲノ
アルキル基、環状アルキル基など；Ｒ^４は水素原子、ア
ルキルチオ基；Ｒ^５は水素原子、アミノ基、水酸基、チ
オール基、ハロゲノメチル基など；Ｘ^１はハロゲン原子
または水素原子；Ａは窒素原子または部分構造（ＩＩ）Ｘ^２は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基な
ど；Ｙは水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基などを示す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、動物薬、水産用
薬、または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に
関し、さらにこの化合物を含有する抗菌剤、抗菌性製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノロン系合成抗菌薬は、ノルフロキサ
シンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ
全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が
臨床の場に共されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、臨床の場ではキ
ノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつあ
る。また、例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の
黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如く、キノロン系合成抗
菌薬以外の薬剤に耐性の菌であってさらにキノロン系合
成抗菌剤に低感受性となった菌が増加している。したが
って、臨床の場では有効性がさらに高い薬剤が望まれて
いた。また、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣
が誘発される副作用や、あるいは光毒性といった副作用
等が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系
合成抗菌剤の開発も求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる事情に鑑み、本願
発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく
鋭意研究した結果、次に述べる式（Ｉ）で表わされるシ
ス置換アミノシクロプロパン誘導体およびその塩が幅広
い抗菌力を有し、特にグラム陽性菌、とりわけＭＲＳＡ
を含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すと
ともに、良好な体内動態、安全性をも兼ね備えているこ
とを見出し本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、次の式（Ｉ）で表わさ
れる化合物、その塩、およびそれらの水和物に関するも
のである。

【０００６】

【化１０】｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアル
キルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基から
なる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有し
ていてもよく、ｎは、１から３の整数を表わし、Ｑは、
次の式で表される部分構造である。

【０００７】

【化１１】［式中、Ｒ^３は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノア
ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の
環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素
数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６の
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ^４は、水素原子、または
炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このＲ^４
と上記のＲ^３とは、母核の一部を含んで環状構造を形成
するように一体化してもよく、ここで形成される環は、
硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこ
の環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有
していてもよい。Ｒ^５は、水素原子、アミノ基、水酸
基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６の
アルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２
から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコ
キシル基を表すが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５
のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよく、Ｘ^１は、ハロゲン原子、
または水素原子を表わし、Ａは、窒素原子、または式
（ＩＩ）

【０００８】

【化１２】（式中、Ｘ^２は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、
炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケ
ニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数
１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ
基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および
炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる
１以上の基を置換基として有していてもよい。

【０００９】さらにこのＸ^２と上記のＲ^３とは、母核の
一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよ
いが、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子ある
いは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さら
にこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基とし
て有していてもよい。）で表わされる部分構造を表わ
す。Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニ
ル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセト
キシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素
数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成され
るフェニルアルキル基を表す。］そして、シクロプロパン環上に存在する次の２個の基
（化１３および化１４にこれらを示す。）、

【００１０】

【化１３】および

【００１１】

【化１４】とはシス配置である。｝

【００１２】そして本発明はさらに、式（Ｉ）におい
て、Ｑが、式

【００１３】

【化１５】（上記式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２および
Ｙは先に定義したものと同じである。）で表わされる構
造を有する化合物である上記の化合物、その塩、および
それらの水和物；式（Ｉ）においてＱが、６−カルボキ
シ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基［次式］：

【００１４】

【化１６】である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、８−アミノ−６−カルボキシ−
９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基［次式］：

【００１５】

【化１７】である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−
６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−
（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソキノリン−７−イル基［次式］：

【００１６】

【化１８】である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−
６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−
（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メ
チル−４−オキソキノリン−７−イル基［次式］：

【００１７】

【化１９】である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、３−カルボキシ−６−フルオロ
−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソキノリン−７−イル基［次式］：

【００１８】

【化２０】である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
ｎが２である、上記の化合物、その塩、およびそれらの
水和物；置換基Ｒ^１およびＲ^２が、いずれも水素原子で
ある、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
置換基Ｒ^３が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の
化合物、その塩、およびそれらの水和物；置換基Ｒ
^３が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基で
ある上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；置
換基Ｒ^３が、立体化学的に単一な基である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物；置換基Ｒ^３が、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である
上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；置換基
Ｒ^３が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；置換基Ｘ^１が、ハロゲン原子である上記の化合物、
その塩、およびそれらの水和物；置換基Ｘ^１が、フッ素
原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な（すなわ
ち、単一のジアステレオマーからなる）化合物である上
記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；５−アミ
ノ−７−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロプ
ロピル］−１−ピロリジニル｝−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８
−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；上記の
化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和
物を有効成分として含有する医薬；上記の化合物、その
水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分
として含有する抗菌薬；等にも関している。

【００１９】さらに本発明は、次の式で表される化合
物、その塩、およびそれらの水和物にも関するものであ
る。

【００２０】

【化２１】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアル
キルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基から
なる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有し
ていてもよく、さらに、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、アミ
ノ基の保護基であってもよい。ｎは、１から３の整数を
表わし、Ｑ’は、アミノ基の保護基、または水素原子を
意味する。そして、シクロプロパン環上に存在する基
（化２２および化２３にこれらを示す。）

【００２１】

【化２２】および基

【００２２】

【化２３】とはシス配置である。）そして本発明は、さらに、アミノ基の保護基が、（置
換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオ
キシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）ア
ルキル基類、（置換）アラルキル基類および置換シリル
基類からなる群の基から選ばれる基である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物；アミノ基の保護基
が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニ
トロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキ
シアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチ
ル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三
級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラ
メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシ
メチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ト
リメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第
三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、
第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選
ばれる保護基である、上記の式ＶＩで表される化合物、
その塩、およびそれらの水和物；Ｒ^１およびＲ^２の一
方、およびＱ’がアミノ基の保護基であって、同一の保
護基ではない、上記の式ＶＩで表される化合物、その
塩、およびそれらの水和物；式（ＶＩ）の化合物が、立
体化学的に単一な（すなわち、単一のジアステレオマー
からなる）化合物である上記の化合物、その塩、および
それらの水和物；１−ベンジルオキシカルボニル−３−
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル］ピロリジンその塩、およびそれらの
水和物；等にも関するものである。

【００２３】

【発明の実施の態様】本願発明の式（Ｉ）

【００２４】

【化２４】で表される化合物、すなわち式

【００２５】

【化２５】で表される化合物の各置換基について述べる。

【００２６】置換基Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水
素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１か
ら６のアルキルチオおよび基炭素数１から６のアルコキ
シル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基
として有していてもよい。アルキル基としては、炭素数
１から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ま
しくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基および
イソプロピル基である。水酸基の置換した炭素数１から
６のアルキル基は、直鎖状、または分枝状のものでよ
く、好ましいものはヒドロキシエチル基、ヒドロキシプ
ロピル基を挙げることができる。

【００２７】置換基Ｒ^３は、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１
から６のアルキルアミノ基を表わす。ここで、炭素数１
から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。
炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、ま
たは１−イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６
のハロゲノアルキル基としては２−フルオロエチル基が
好ましい。環状アルキル基としてはシクロプロピル基が
特に好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハ
ロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が
特に好ましい。置換基を有してもよいアリール基として
は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、炭素数１から６の低級アルキル基、水酸基、
アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６の低級アルコキシ
ル基等からなる群の置換基から選ばれる１から３の基に
よって置換されてもよいフェニル基等が挙げられ、フェ
ニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニ
ル基、２，４−ジフルオロフェニル基および２−フルオ
ロ−４−ヒドロキシフェニル基が好ましい。ヘテロアリ
ール基は、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選
ばれる１以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導
かれる基である、ピリジル基やピリミジル基等を挙げる
ことができる。これらの環上の置換基としては、アルキ
ル基やハロゲン原子等が好ましい。炭素数１から６のア
ルコキシル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数
１から６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が
好ましい。置換基Ｒ^３としてはシクロアルキル基、また
はハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうち
でもシクロプロピル基、または２−ハロゲノシクロプロ
ピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原
子が好ましい。

【００２８】置換基Ｒ^４は、水素原子、または炭素数１
から６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはＲ^３とＲ
^４とが母核の一部を含んで（すなわち、Ｒ^３が結合して
いる窒素原子とＲ^４が結合している炭素原子とを含むよ
うに）環状構造を形成するように一体化してもよい。こ
のように形成された環は、硫黄原子を構成原子として含
んでもよく、さらにこの環には炭素素１から６のアルキ
ル基が置換してもよい。ここで形成される環は４員環か
ら６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和
でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであっても
よい。このようにして形成される縮合環構造としては、
次に示すものを挙げることができる。

【００２９】

【化２６】

【００３０】Ｘ^１は、ハロゲン原子、または水素原子で
あるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。
これらのうちではフッ素原子、または水素原子が置換基
として好ましい。

【００３１】Ａが、式（ＩＩ）

【００３２】

【化２７】の部分構造である場合、Ｘ^２は、水素原子、アミノ基、
ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノ
メトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２
から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル
基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６の
アルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群
の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していて
もよい。アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖
状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル
基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル
基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直
鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニ
ル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直
鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチ
ニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特
にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。ア
ルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、
好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基
のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数
は１から３でよい。

【００３３】さらにこのＲ^３とＸ^２とは、母核の一部を
含んで（すなわち、Ｒ^３が結合している窒素原子及びＸ
^２が結合している炭素原子とを含むように）環状構造
（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっ
ても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成
するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、
窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよ
く、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置
換基として有していてもよい。このようにして形成され
る縮合環構造としては、次に示すものを挙げることがで
きる。

【００３４】

【化２８】これらのうちでは特に、６−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１
０−イルの環構造が好ましい。

【００３５】置換基Ｒ^５は、水素原子、アミノ基、水酸
基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６の
アルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２
から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコ
キシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から６
のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよい。アルキル基としては炭素
数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基お
よびイソプロピル基である。アルケニル基としては炭素
数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素
数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロ
ゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１か
ら３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６の
ものでよいが、好ましくはメトキシル基である。置換基
Ｘ^２、またはＲ^５が、アミノ基、水酸基、またはチオー
ル基である場合、これらは通常使用されている保護基に
よって保護されていてもよい。このような保護基の例と
しては、例えば、（置換）アルコキシカルボニル基類、
（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）ア
シル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル
基類、アルキル基あるいはアラルキル基（これらは、同
一でも異なっていてもよい）によって置換された置換シ
リル基類である［本願明細書において、『（置換）』と
は、『置換基を有していてもよい』との意味であ
る。］。具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコ
キシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキ
シカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、
トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイ
ル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基
類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル
基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、
フェネチル基等の（置換）アルキル基類、または（置
換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキ
シメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチル
シリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチル
ジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチ
ルジフェニルシリル基等の置換シリル基類である。これ
らの基によって保護された化合物は特に製造中間体とし
て好ましいものである。

【００３６】Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボ
ニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−イン
ダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセ
トキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキ
ル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭
素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成さ
れるフェニルアルキル基を表す。

【００３７】Ａが、式（ＩＩ）で表わされる部分構造の
場合、式（Ｉ）のＲ^５とＸ^２の好ましい組み合わせとし
ては、Ｒ^５が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭
素数１から６のアルキル基で、Ｘ^２が、炭素数１から６
のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロ
ゲノメトキシル基、または水素原子の場合である。さら
に好ましい組み合わせとしては、Ｒ^５が、アミノ基、水
素原子、水酸基、またはメチル基で、Ｘ^２が、メチル
基、メトキシル基、ジフルオロメトキシル基、または水
素原子の場合である。これらのＲ^５およびＸ^２に対し
て、Ｘ^１は、フッ素原子であるものが好ましい。置換基
Ｘ^１およびＸ^２が、各々ハロゲン原子の場合は、Ｘ^１は
フッ素原子が特に好ましく、Ｘ^２は、フッ素原子、また
は塩素原子が好ましい。

【００３８】本願発明化合物の特徴は、キノロン母核の
７位あるいはそれに相当する位置に、式

【００３９】

【化２９】で表わされる基を有していることである。すなわち、置
換基（アルキル基）を有していてもよいアミノ基部分
（化３０にこれを示す。）

【００４０】

【化３０】と、４員環（ｎ＝が１の場合）から６員環の（ｎが３の
場合）大きさの含窒素飽和複素環置換基部分（化３１に
これを示す。）

【００４１】

【化３１】とが、シクロプロピル基上に結合した構造を有すること
がこの基の特徴である。このシクロプロピル基における
（すなわち、シクロパン環に対して）、アミノ基部分と
含窒素飽和複素環置換基部分との結合様式は、シス、ま
たはトランスの２形式があるが、次に示すシス配置のも
のが好ましい。

【００４２】

【化３２】また、ｎが２、または３の場合には、含窒素飽和複素環
置換基部分とシクロプロパン環との結合の２種類の様式
のものが生ずる。これを、ｎが２の場合について次に示
すが、同様の異性体がｎが３の場合においても生ずる。
本願発明にはこれらのいずれのものも包含される。

【００４３】

【化３３】なお、シクロプロピル基部分にはさらに置換基が存在し
てもよい。例えば、フッ素原子や、メチル基、エチル
基、トリフルオロメチル基等である。

【００４４】次にＲ^３のハロゲノシクロプロピル基につ
いて述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子
および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原
子が好ましい。この部分での立体的な環境は、シクロプ
ロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部
分がシス配置であるのが特に好ましい。このＲ^３のシス
−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけで、７位置換基
の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性
体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高
い安全性が認められた。

【００４５】本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジ
アステレオマーの存在する構造のものである場合、本発
明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレ
オマーからなるものを投与することが好ましい。この、
『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアス
テレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的
に純粋程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定
数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジ
アステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるので
ある。また『立体化学的に単一な』とは、化合物等にお
いて不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる
複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構
成されたものであることを意味する。この場合において
もこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。

【００４６】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は、遊
離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボ
キシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。ま
たカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカ
ミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン
塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。またこれら
のピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩そして
カルボキシル基の塩は、水和物として存在することもあ
る。

【００４７】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用
である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステ
ル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキ
ルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体と
して有用である。また、プロドラッグとして用いられる
エステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン
酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、
アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステ
ル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエ
ステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエス
テルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル
等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。

【００４８】式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、
種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙
げれば、例えば、式（ＩＩＩ）

【００４９】

【化３４】［式中、Ｘ^３は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、炭素数が１から３のアリキルスルホニル基、また
はベンゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のア
リールスルホニル基等の、脱離基としての機能を有する
基であり、Ｙは、式（Ｉ）で定義したＹと同義である
か、または式（ＩＶ）

【００５０】

【化３５】 −Ｂ（Ｒ^６）Ｒ^７ＩＶ（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、フッ素原子であるか低級ア
ルキルカルボニルオキシ基を示す。）で表されるホウ素
含有基であり、そしてＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ^１、Ｘ^２お
よびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。］で表され
る化合物を、式（Ｖ）

【００５１】

【化３６】［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｒ^１が窒素原子の保護基Ｒ
_Ｘとなってもよい以外は式（Ｉ）で定義した通りであ
る。保護基Ｒ_Ｘは、この分野で通常使用されている保護
基であればよく、これらの保護基の例として例えば、第
三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、
メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロ
アセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基
等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニ
トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニ
ルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メト
キシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基
等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジ
メチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリ
ベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等
の置換シリル基類を挙げることができる。］で表わされ
る化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによっ
て製造することができる。

【００５２】Ｙが、炭素数１から６のアルキル基、炭素
数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から
６のアルキレン基とフェニル基のとき、相当するカルボ
ン酸への変換は、カルボン酸エステルの加水分解に一般
的な酸性、または塩基性条件下で行い、脱保護が必要な
場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して
式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。式
（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙが式（ＩＶ）で表され
る化合物の場合には、式（Ｖ）の化合物と置換反応を行
った後に酸性、または塩基性化合物で処理することによ
り相当するカルボン酸に変換することができる。

【００５３】式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物
と置換反応は、溶媒を用いてまたは用いずに行うことが
できる。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活
性なものであればいずれのものでもよい。適した溶媒と
しては例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセト
ニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール
を挙げることができる。またはこれらの溶媒は混合物と
して使用してもよい。反応温度は、通常、室温ないし２
００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１
５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間
で、通常は３０分から２時間程度で完結する。反応は、
無機塩基、または有機塩基のような酸受容体、例えば、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または
炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合
物の存在下で行うのが有利である。

【００５４】式（Ｖ）の化合物は、種々の方法により製
造されるが、その好ましい一例として参考例に示す方法
で合成できるが、これに限定されるものではない。式
（Ｖ）の化合物は、この化合物の窒素原子が保護基Ｑ’
によって保護されている、次に示す構造の化合物（Ｖ
Ｉ）から保護基を除去することによって製造するのが最
も一般的である。

【００５５】

【化３７】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアル
キルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基から
なる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有し
ていてもよく、さらにＲ^１およびＲ^２の一方は、アミノ
基の保護基であってもよい。ｎは、１から３の整数を表
わし、Ｑ’はアミノ基の保護基である。アミノ基の保護
基は、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ア
ラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、
（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類および
（同一でも異なっていてもよい、アルキル基またはアラ
ルキル基によって置換された）置換シリル基類からなる
群から選ばれるものでよい。そして、シクロプロパン環
上に存在する基（化３８および化３９にこれらを示
す。）

【００５６】

【化３８】および基

【００５７】

【化３９】とはシス配置である。］この化合物ＶＩは、塩、水和物、または塩の水和物とし
ても存在し得る。酸付加塩の例としては、無機酸塩およ
び有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）等の有
機酸塩類を挙げることができる。

【００５８】Ｒ^１、またはＲ^２、そしてＱ’がいずれも
アミノ基の保護基であるときに、これらは同一でも異な
っていてもよいが、各々が異なる反応条件によって切断
されるものである方が化合物（Ｉ）を製造するためには
好都合である。アミノ基の保護基であるＲ^１、またはＲ
^２、およびＱ’としては、以下のものを挙げることがで
きる。すなわち、（置換）アルコキシカルボニル基類、
（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）ア
シル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル
基類、置換シリル基類である。具体的には、第三級ブト
キシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル
基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセ
チル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル
基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベ
ンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、
ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベン
ジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基
類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル
基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエー
テル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリ
ル基類である。

【００５９】単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の
合成に好ましい、単一の異性体からなるシス−２−フル
オロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平２−２３
１４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得ら
れた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミ
ン誘導体を原料とする単一の異性体からなる式（Ｉ）の
化合物の合成は、例えば、特開平２−２３１４７５号記
載の方法によって実施することができる。

【００６０】本発明化合物は、強い抗菌作用を有するこ
とから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農
薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明
化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、
成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍ
ｇから３００ｍｇの範囲である。また動物用としての投
与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物
の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって
異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当
たり１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１０
０ｍｇの範囲である。この一日量を一日１回、あるいは
２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっ
ては上記の量を超えてもよい。

【００６１】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。本発明化合物が有効なバクテリ
ア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化
膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペ
プトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバク
ター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セ
ラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、
アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマ
クラミジア等を例示することができる。またこれらの病
原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せ
つ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう
疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門
周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二
次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支
炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾
患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副
睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆
管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、
バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、
角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲
炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感
染症等を例示することができる。

【００６２】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレ
ラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカ
ス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病
名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチ
フス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、
マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。

【００６３】本発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法
に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製
剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする
抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として挙げ
ることができる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐
剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤
を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によ
って固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また
一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一
の容器に収納しても良い。また外用製剤として溶液剤、
懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、
スプレー等を例示できる。固形製剤としては活性化合物
とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば
充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤
類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合
し、製剤化することができる。液体製剤としては溶液、
懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として
懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。

【００６４】本発明化合物を動物に投与する方法として
は、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。本発明化合物を動物に投
与するための製剤としては、この分野に於いて通常用い
られている技術によって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、
シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができ
る。次に製剤処方例を示す。

【００６５】

【表１】製剤例１．（カプセル剤）：実施例２の化合物１００．０ｍｇコーンスターチ２３．０ｍｇＣＭＣカルシウム２２．５ｍｇヒドロキシメチルセルロース３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇ総計１５０．０ｍｇ製剤例２．（溶液剤）：実施例２の化合物１〜１０ｇ酢酸又は水酸化ナトリウム０．５〜２ｇパラオキシ安息香酸エチル０．１ｇ精製水８７．９〜９８．４ｇ計１００ｇ製剤例３．（飼料混合用散剤）：実施例２の化合物１〜１０ｇコーンスターチ９８．５〜８９．５ｇ軽質無水ケイ酸０．５ｇ計１００ｇ

【００６６】

【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。また、
目的化合物の抗菌活性の測定方法は、日本化学療法学会
指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（μｇ／
ｍｌ）で示した。

【００６７】［実施例１］５−アミノ−７−［３−（１，２−シス−２−アミノシ
クロプロピル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（異性体Ａ）５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（３１６．１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異
性体Ａ；３４３．６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のジメチ
ルスルホキシド溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン
（２．５ｍｌ）を加え、１３０℃にて４日間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルム
を加え、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸（１０
ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を
加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を５Ｎおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残留物をエタノールおよびジ
エチルエーテルより再結晶し、５−アミノ−７−［３−
（１，２−シス−２−アミノシクロプロピル）−１−ピ
ロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性
体Ａ；１２２．８ｍｇ，２９．０％）を黄色結晶として
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：０．００−０．
１０（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．７５（２Ｈ，ｍ），
１．００−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．５０
（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．
８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１
Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．１０
−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，
ｍ），４．６０−５．００（１Ｈ，ｍ），８．１８，
８．２０（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝２，９，２．４Ｈｚ）．元素分析；Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３として：計算値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．３９．分析値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０６．

【００６８】［実施例２］５−アミノ−７−［３−（１，２−シス−２−アミノシ
クロプロピル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（異性体Ｂ）５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（１９５．９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異
性体Ｂ；２１３．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジメチ
ルスルホキシド溶液（４ｍｌ）にトリエチルアミン（２
ｍｌ）を加え、１３０℃にて４５時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加
え、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸（１０ｍ
ｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加
え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を５Ｎおよび１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽
出した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１
０以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸およ
び１Ｎ塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物をエタノールおよびジエチルエーテル
より再結晶し、５−アミノ−７−［３−（１，２−シス
−２−アミノシクロプロピル）−１−ピロリジニル］−
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ；６５．９
ｍｇ，２５．１％）を黄色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：０．００−０．
１０（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．７０（２Ｈ，ｍ），
０．９５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０
（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．
８０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（４
Ｈ，ｍ），３．００−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７５
−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．９５（１Ｈ，
ｍ），８．１３，８．１４（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝２，
９，２．０Ｈｚ）．元素分析；Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏとして：計算値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，５．９０；Ｎ，１３．１１．実測値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１３．０６．

【００６９】［実施例３］５−アミノ−７−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ
シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−６−フルオロ
−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（異性体Ｂ^１）５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（５２６．３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）および１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−
第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロ
リジン（異性体Ｂ；５７２．２ｍｇ，２．５３ｍｍｏ
ｌ）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）にトリエチ
ルアミン（４ｍｌ）を加え、１３０℃にて９０時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロ
ホルムを加え、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
９：１）にて精製し、保護体（５５１．４ｍｇ）および
保護体と副生成物との混合物（１４１．４ｍｇ）を茶褐
色カルメラ状物として得た。得られた保護体（５５１．
４ｍｇ）に、氷冷下濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温に
て２０分撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンに
て抽出し、水層を５Ｎおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機層を留去
後、水および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０
以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および
１Ｎ塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。さらに
最初の水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０
以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および
１Ｎ塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去して粗カルボン酸（２８６．１ｍｇ）を得た。同様
にして保護体と副生成物との混合物（１４１．４ｍｇ）
より粗カルボン酸（６２．３ｍｇ）を得た。得られた粗
カルボン酸をエタノールより再結晶し、５−アミノ−７
−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロプロピ
ル］−１−ピロリジニル｝−６−フルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（異性体Ｂ；２０４．４ｍｇ，２９．０％）を黄
色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：−０．０５−
０．０５（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６５（２Ｈ，
ｍ），０．９０−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．３０−
１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，
ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（４Ｈ，
ｍ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−
３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，
ｍ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７０−
４．９５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．元素分析：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３として：計算値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．３９．実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１３．１５．融点：１９３−１９６℃

【００７０】［参考例Ａ］シス−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン
酸ジメチルシス−１、２−シクロプロパンジカルボキシ
レート（１４．６８ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）のメタノー
ル溶液（１５０ｍｌ）に、氷冷下水酸化カリウム（７．
５２ｇ，１１３．９ｍｍｏｌ）の水溶液（６７ｍｌ）を
加え、室温にて２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジエチルエー
テルにて洗浄した。水層を濃塩酸にてｐＨ２とし酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去してシス−２−メトキシカルボニ
ルシクロプロパンカルボン酸（１２．３８ｇ，９２．５
％）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），２．０５−２．２０
（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｍ）．

【００７１】［参考例Ｂ］第三級ブチルシス−２−メトキシカルボニルシクロプ
ロパンカルボキシレートシス−２−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン
酸（６．８３ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン溶液（７０ｍｌ）に、室温にてジメチルアミノ
ピリジン（１．１６ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）およびジ−
ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．４５ｇ，６
１．６ｍｍｏｌ）を加え，同温にて４時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エ
チルを加え、０．５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去して第三級ブチルシス２−メトキシカルボニル
シクロプロパンカルボキシレート（９．４９ｇ，定量）
を褐色油状物として得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０−１．２０
（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．
６５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），
３．６７（３Ｈ，ｓ）．

【００７２】［参考例Ｃ］シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸第三級ブチルシス２−メトキシカルボニルシクロプロ
パンカルボキシレート（９．４９ｇ，４７．４ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下水酸化
カリウム（４．０６ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）の水溶液
（４０ｍｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加
え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸にて
ｐＨ２ー３とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してシス−
２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン
酸（７．５６ｇ，８５．７％）を淡黄色固形物として得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０−１．４０
（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．
６５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ）．

【００７３】［参考例Ｄ］エチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル）−３−オキソプロピオネートシス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸（７．５６ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下１，１−
カルボニルジイミダゾール（７．５７ｇ，４６．７ｍｍ
ｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去
して得られた残留物の無水テトラヒドロフラン溶液（５
０ｍｌ）に、あらかじめ調製したマロン酸モノエチルエ
ステルマグネシウム塩（１０１．５ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）を加え、一晩撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）にて精製し、エチル３−（シス−２−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−オキソプロ
ピオネート（６．６７ｇ，６４．１％）を黄色油状物と
して得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７１
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），２．００−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，
ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．
５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００７４】［参考例Ｅ］エチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル）アクリレートエチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロパピル）−３−オキソプロピオネート（６．６
７ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７０ｍ
ｌ）に−１０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４９２．
２ｍｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分撹
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（６．５２ｇ，
９７．０％）を無色油状物として得た。粗アルコール
（６．５２ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶
液（１５０ｍｌ）に，氷冷下トリエチルアミン（７．０
４ｍｌ，５０．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルフォニル
クロリド（２．５４ｍｌ，３２．８ｍｍｏｌ）を加え、
同温にて１時間３０分撹拌後、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（８．３０ｍｌ，５
５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。
溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加
え、０．１Ｎ塩酸および飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
てエチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル）アクリレート（６．０７ｇ，定量）を
黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），
１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），４．１０−
４．２０（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．
６，８．８，１．５Ｈｚ）．

【００７５】［参考例Ｆ］エチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル）−３−ニトロエチルプロピオネートエチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル）アクリレート（６．０７ｇ，２５．２ｍ
ｍｏｌ）のニトロメタン溶液（６０ｍｌ）に、室温にて
テトラメチルグアニジン（３．４８ｍｌ，２７．７ｍｍ
ｏｌ）を加え６時間撹拌した。さらにトラメチルグアニ
ジン（０．３２ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え１８時
間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝８５：１５）にて精製し、エチル３−（シス−２
−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−３−ニ
トロエチルプロピオネート（６．５３６ｇ，８５．９
％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５−１．１０
（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．
４６，１．４８（９Ｈ，各ｓ），１．６５−１．８０
（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．
７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２
Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５，４．６０−４．７５
（２Ｈ，各ｍ）．

【００７６】［参考例Ｇ］３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル）ピロリジン−２−オンエチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル）−３−ニトロエチルプロピオネート
（６．５３６ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液
（２００ｍｌ）に、室温にて１０％パラジウム炭素（５
ｇ）およびギ酸アンモニウム（１３．６８ｇ，２１７ｍ
ｍｏｌ）を加え、同温にて１時間３０分撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アミンを得た。

【００７７】得られた粗アミンのトルエン溶液（１５０
ｍｌ）を１１０−１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を
減圧留去して３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（４．８９
ｇ，定量）を黄色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．１０
（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），
２．１０−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２
０，３．２０−３．３０（１Ｈ，各ｍ），３．３５−
３．４５，３．５５−３．６５（１Ｈ，各ｍ），６．０
６（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００７８】［参考例Ｈ］１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル）ピロリジン−２−オン（２．２８８ｇ，１０．２
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）
に、氷冷下水素化ナトリウム（４０６．２ｍｇ，１０．
２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間３０分撹拌した。次
いでベンジルクロリド（１．８１ｍｌ，１５．３ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、２時間３０分撹拌した。反応終了後、水
を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食
塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）にて精製し、１−ベンジル−３−（２−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン−２−
オン（異性体Ａ：シクロプロピル基がピロリジン環を構
成する炭素原子に結合するが、この炭素原子上の立体配
置に由来する異性体である。；１．１２１ｇ，３５．０
％）を無色固形物として得た。次いでヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１の混合溶媒にて溶出し、１−ベンジル−３
−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル）ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ：シクロプロピル
基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合するが、こ
の炭素原子上の立体配置に由来する異性体である。；６
７０．９ｍｇ，２０．９％）を無色固形物として得た。異性体Ａ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−１．００
（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），
２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．４Ｈｚ），
２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．１，８．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７
Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），
７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．異性体Ｂ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．００
（１Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．
１５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），
１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ），２．３５−２．４５
（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，
８．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，
５．９Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，
７．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．
２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

【００７９】［参考例Ｉ］１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体
Ａ）１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（異性体
Ａ；１．９９０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液
（４０ｍｌ）にローソン試薬（１．３７８ｇ，３．４１
ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃にて１時間３０分撹拌
した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−
ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ａ；
１．７０７ｇ，８１．６％）を淡黄色固形物として得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８０−０．９０
（１Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．
１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５
（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，
５．４Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，
８．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
７．８Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．
３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

【００８０】［参考例Ｊ］１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ）１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体
Ａ；１．７０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液
（５０ｍｌ）にラネーニッケル（１４ｍｌ）を加え、室
温にて１時間３０分撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１
０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して１−ベンジル−
３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル）ピロリジン（異性体Ａ；１．４７９ｇ，９５．７
％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−０．９５
（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．
４４（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），
１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，
５．９Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈ
ｚ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．５
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，
ｍ）．

【００８１】［参考例Ｋ］１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異
性体Ａ）１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；１．４６
６ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０
ｍｌ）に、室温にてベンジルクロロホルメート（１．
３９ｍｌ，９．７２ｍｍｏｌ）を加え同温にて１５時間
３０分撹拌後、１時間加熱還流した。さらにベンジル
クロロホルメート（０．７０ｍｌ，４．８６ｍｍｏｌ）
を加え１時間３０分加熱還流した。溶媒を減圧留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体
Ａ；１．２６１ｇ，７５．１％）を無色油状物として得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．００
（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．
４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），
１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０
（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．
３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２
Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０
（５Ｈ，ｍ）．

【００８２】［参考例Ｌ］１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジ
ン（異性体Ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異
性体Ａ；１．２５２ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸
（５ｍｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にトルエンを加
えて留去し、粗カルボン酸を得た。得られた粗カルボン
酸の２−メチル−２−プロパノール溶液（３０ｍｌ）
に、ジフェニルリン酸アジド（０．７８１ｍｌ，３．６
２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５８ｍ
ｌ，５．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌後
３１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水
溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精
製し、エチル３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）−３−オキソプロピオネート
（６．６７ｇ，６４．１％）を黄色油状物として得た。
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジ
ン（異性体Ａ；５７５．２ｍｇ，４４．０％）を無色油
状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２０−０．３０
（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．
４４（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），
２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５
（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．
３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２
Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．
１３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

【００８３】［参考例Ｍ］３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジ
ン（異性体Ａ；５４７．３ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の
エタノール溶液（１５ｍｌ）に５％パラジウム炭素（５
５０ｍｇ）を加え、水素気流下（４ｋｇ／ｃｍ^２）１
時間３０分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去
して１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−
第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロ
リジン（異性体Ａ；３４３．６ｍｇ，定量）を褐色油状
物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２０−０．３０
（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ），
１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０
（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．
９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２
Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００８４】［参考例Ｎ］１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体
Ｂ）１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン−２−オン（異性体
Ｂ；１．５３４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液
（３０ｍｌ）にローソン試薬（１．０６２ｇ，２．６２
ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃にて１時間３０分撹拌
した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−
ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体Ｂ；
１．１９８ｇ，７４．３％）を淡黄色固形物として得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．００
（１Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．
１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），
１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０
（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．１，
６．３Ｈｚ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．
５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），４．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．２５−７．４０（５
Ｈ，ｍ）．

【００８５】［参考例Ｏ］１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ）１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン−２−チオン（異性体
Ｂ；１．１９ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液
（５０ｍｌ）にラネーニッケル（１０ｍｌ）を加え、室
温にて３０分撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留
去して得られた残留物にクロロホルムを加え、１０％ア
ンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去して１−ベンジル−３−
（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル）ピロリジン（異性体Ｂ；９２９．０ｍｇ，８５．８
％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−０．９５
（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．
３８（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），
２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５
（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．
５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５
Ｈ，ｍ）．

【００８６】［参考例Ｐ］１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異
性体Ｂ）１−ベンジル−３−（シス−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；９２２．
６ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１
５ｍｌ）に、室温にてベンジルクロロホルメート
（０．８７４ｍｌ，６．１２ｍｍｏｌ）を加え同温にて
一晩撹拌後、さらにベンジルクロロホルメート（０．
５０２ｍｌ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え２日間撹拌し
た。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）にて精製し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−
（シス−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル）ピロリジン（異性体Ｂ；６８５．５ｍｇ，６４．８
％）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．１５
（３Ｈ，ｍ），１．４３，１．４６（９Ｈ，各ｓ），
１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５
（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．
０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２
Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），５．１０
−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，
ｍ）．

【００８７】［参考例Ｑ］１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジ
ン（異性体Ｂ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン（異
性体Ｂ；６８５．５ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（３ｍｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸
（３ｍｌ）を加え室温にて１時間３０分撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にトルエン
を加えて留去し、粗カルボン酸を得た。

【００８８】得られた粗カルボン酸の２−メチル−２−
プロパノール溶液（２０ｍｌ）に、ジフェニルリン酸ア
ジド（０．４１１ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（０．３９９ｍｌ，２．９７ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて１時間３０分撹拌後１６時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジル
オキシカルボニル−３−（シス−２−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体
Ｂ；３４５．２ｍｇ，４８．３％）を無色油状物として
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２０−０．３５
（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．
９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），
１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０
（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．
１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１
Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５０
−４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５−５．２０（２
Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

【００８９】［参考例Ｒ］３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−（シス−２−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジ
ン（異性体Ｂ；３４０．４ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の
エタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パラジウム炭素（３
５０ｍｇ）を加え、水素気流下（３．５ｋｇ／ｃｍ
^２）１時間３０分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を
減圧留去して３−（シス−２−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル）ピロリジン（異性体Ｂ；２１
３．０ｍｇ，９９．７％）を無色固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２０−０．３０
（１Ｈ，ｍ），０．７５−１．００（２Ｈ，ｍ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），
１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０
（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．
６５−４．８０（１Ｈ，ｍ）．

【００９０】［参考例Ｓ］（１Ｓ，２Ｒ）−第三級ブチルシス−２−メトキシカ
ルボニルシクロプロパンカルボキシレート（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシカルボニルシク
ロプロパンカルボン酸（１１．３８ｇ，７９．０ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１２０ｍｌ）に、
室温にてジメチルアミノピリジン（１．９３ｇ，１５．
８０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボ
ネート（２２．４１ｇ，１０２．６７ｍｍｏｌ）を加
え，同温にて１８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減
圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、０．５
Ｎ塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して（１Ｓ，
２Ｒ）−第三級ブチル２−メトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボキシレート（１５．８１ｇ，定量）を褐
色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１７（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９５−
２．０５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．

【００９１】［参考例Ｔ］（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロパンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−第三級ブチル２−メトキシカルボニ
ルシクロプロパンカルボキシレート（１５．８１ｇ，７
９．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）に、
氷冷下水酸化カリウム（６．７７ｇ，１０２．６ｍｍｏ
ｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温にて一晩撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩
酸にてｐＨ２ー３とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボン酸（１４．７１ｇ，定量）を淡黄色固
形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５−１．３５
（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．
６５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ）．

【００９２】［参考例Ｕ］エチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル］−３−オキソプロピオネート（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボン酸（１４．７１ｇ，７９．０ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１７０ｍｌ）に、
氷冷下１，１−カルボニルジイミダゾール（１６．４９
ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間３０分撹
拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テト
ラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）に、あらかじめ調製し
たマロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩（１９
７．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５
０ｍｌ）を加え、３日間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、０．
５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、エチ
ル３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル］−３−オキソプロピオネート（１
８．５３ｇ，９１．８％）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１５−１．３０
（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．
７５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），
２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５
（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ）．

【００９３】［参考例Ｖ］エチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル］−アクリレートエチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロパピル］−３−オキソプロピオネー
ト（１８．４８ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶
液（２００ｍｌ）に−１０℃にて水素化ホウ素ナトリウ
ム（１．３６ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を加え、同温にて
３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（１
８．６２ｇ，定量）を無色油状物として得た。

【００９４】粗アルコール（１８．６２ｇ，７２．１ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍｌ）に，氷冷
下トリエチルアミン（２０．１０ｍｌ，１４４．２ｍｍ
ｏｌ）およびメタンスルフォニルクロリド（７．２５ｍ
ｌ，９３．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間３０分
撹拌後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデセン（２３．７２ｍｌ，１５８．６ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して
得られた残留物にクロロホルムを加え、０．１Ｎ塩酸、
水、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してエチル３
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル］アクリレート（１７．３３ｇ，定量）を
黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），
１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），４．１０−
４．２５（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．
６，８．８，１．５Ｈｚ）．

【００９５】［参考例Ｗ］エチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル］−３−ニトロエチルプロピオ
ネートエチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル）アクリレート（１７．３３
ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（１５０ｍ
ｌ）に、室温にてテトラメチルグアニジン（１４．４７
ｍｌ，１１５．４ｍｍｏｌ）を加え７０℃にて３時間３
０分撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝８５：１５）にて精製し、エチル３−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル］−３−ニトロエチルプロピオネート（１８．９５
ｇ，８７．２％）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５−１．１５
（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．
４６，１．４８（９Ｈ，各ｓ），１．６５−１．８０
（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．
７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２
Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５，４．６０−４．７５
（２Ｈ，各ｍ）．

【００９６】［参考例Ｘ］３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル）ピロリジン−２−オンエチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル］−３−ニトロエチルプロピオ
ネート（１８．９９ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル溶液（６００ｍｌ）に、室温にて１０％パラジウム炭
素（約５ｇ）、５％パラジウム炭素（７ｇ）およびギ酸
アンモニウム（５１．６７ｇ，８１９ｍｍｏｌ）を加
え、同温にて４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧
下に留去して得られた残留物に水を加えクロロホルムに
て抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧下に留去して粗アミン（１４．６７ｇ，８
５．８％）を得た。

【００９７】得られた粗アミン（１４．６７ｇ）のトル
エン溶液（５００ｍｌ）を１１０−１２０℃にて１時間
３０分加熱した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝９８：２）にて精製し、３−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル］ピロリジン−２−オンおよび３−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］
−１−ヒドロキシピロリジン−２−オンの混合物（１
０．３８ｇ）および３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル］−１−ヒドロキシ
ピロリジン−２−オン（２．０８ｇ）を無色結晶として
得た。

【００９８】得られた３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル］−１−ヒドロキ
シピロリジン−２−オン（１．８５ｇ）のメタノール−
水混合溶液（１００ｍ，３：１）に、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液にて反応液を中性に保ちつつ三塩化チタン溶
液（４．４５ｍｌ）を室温にて加え、同温にて１時間３
０分撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧下に留去して３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−
オン（１．５３ｇ，８８．４％）を得た。

【００９９】同様にして３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第
三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−
２−オンおよび３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］−１−ヒドロキシピロ
リジン−２−オンの混合物（９．４９ｇ）より３−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル］ピロリジン−２−オン（７．３０ｇ）を得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５−１．１０
（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），
２．０５−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２
０，３．２０−３．３０（１Ｈ，各ｍ），３．３５−
３．４５，３．５５−３．６５（１Ｈ，各ｍ），５．９
０−６．１０（１Ｈ，ｍ）．

【０１００】［参考例Ｙ］１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン水素化ナトリウム（１．７２ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）の
ジメチルホルムアミド懸濁液（２０ｍｌ）に，氷冷下３
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル］ピロリジン−２−オン（８．８１６ｇ，
３９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−ジメチルホ
ルムアミド混合溶液（１００ｍｌ，３：２）を滴下し、
室温にて１時間３０分撹拌した。次いでベンジルクロリ
ド（６．７６ｍｌ，５８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（４０ｍｌ）を反応液に滴下し、３時間撹拌
した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
減圧下に留去した。残留物に水を加え酢酸エチルにて抽
出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留
去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、
１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン
（異性体Ａ^１；５．７１０ｇ，４４．８％）を無色固形
物として得た。次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：１の
混合溶媒にて溶出し、１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］
ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ^１；３．９５９ｇ，３
１．１％）を淡黄色油状物として得た。異性体Ａ^１ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−１．００
（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），
２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ），
２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．１，８．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．異性体Ｂ^１ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．００
（１Ｈ，ｍ），１．００−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．
１０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），
１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ），２．３５−２．５０
（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，
８．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，
６．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，
７．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．
２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．［α］_Ｄ ^２２＋７５．９８０（ｃ＝１．０４５，ＣＨ
Ｃｌ_３）．

【０１０１】［参考例Ｚ］１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−チオ
ン（異性体Ｂ^１）１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−オン
（異性体Ｂ^１；３．９９９ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）の
トルエン溶液（８０ｍｌ）にローソン試薬（２．７６９
ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃にて１時
間４０分撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて
精製し、１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第
三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−
２−チオン（異性体Ｂ^１；４．０４４ｇ，９６．２％）
を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．００
（１Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．
１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），
１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５
（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，
６．４Ｈｚ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．
５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８Ｈｚ），４．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．２５−７．４０（５
Ｈ，ｍ）．

【０１０２】［参考例ＡＡ］１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ
^１）１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン−２−チオ
ン（異性体Ｂ^１；４．０４０ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）
のエタノール溶液（６０ｍｌ）にラネーニッケル（２０
ｍｌ）を加え、室温にて４０分撹拌した。不溶物をろ去
後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物にクロロホ
ルムを加え、１０％アンモニア水にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去
して１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性
体Ｂ^１；２．９８８ｇ，８１．３％）を無色油状物とし
て得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５−１．００
（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．
３８（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），
２．００−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ），２．５０−２．６５
（３Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．
２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）．

【０１０３】［参考例ＢＢ］１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロ
リジン（異性体Ｂ^１）１−ベンジル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ
^１；２．９８４ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（５０ｍｌ）に、室温にてベンジルクロロホル
メート（２．８３ｍｌ，１９．８２ｍｍｏｌ）を加え同
温にて１４時間撹拌後、さらにベンジルクロロホルメー
ト（１．９８ｍｌ，１３．８６ｍｍｏｌ）を加え２時間
加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝７：３）にて精製し、１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシ
カルボニルシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ^１；
２．１８８ｇ，６４．０％）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．０５
（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．
４３，１．４６（９Ｈ，各ｓ），１．６０−１．８０
（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．
２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（１
Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４０
−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，
ｍ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−
７．４０（５Ｈ，ｍ）．

【０１０４】［参考例ＣＣ］１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）
−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル］ピロリジン（異性体Ｂ^１）１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル］ピロ
リジン（異性体Ｂ^１；２．１８３ｇ，６．３２ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下トリ
フルオロ酢酸（８ｍｌ）を加え室温にて１時間３０分撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に減圧下に留去して
得られた残留物にトルエンを加えて減圧下に留去し、粗
カルボン酸を得た。得られた粗カルボン酸の２−メチル
−２−プロパノール溶液（６０ｍｌ）に、ジフェニルリ
ン酸アジド（１．３６ｍｌ，６．３２ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（１．３２ｍｌ，９．４８ｍｍｏｌ）
を加え、室温にて１時間３０分撹拌後３５時間加熱還流
した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して得られた残
留物に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去
して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、１
−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−
２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル］
ピロリジン（異性体Ｂ^１；９５０．３ｍｇ，４１．７
％）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２０−０．３５
（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．
９０−１．００（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），
１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０
（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．
１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１
Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５０
−４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５−５．１５（２
Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．［α］_Ｄ ^２３＋３６．８２０（ｃ＝１．９５０，ＣＨ
Ｃｌ_３）．［参考例ＤＤ］

【０１０５】３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異性
体Ｂ^１）１−ベンジルオキシカルボニル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）
−２−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル］ピロリジン（異性体Ｂ^１；９１１．３ｍｇ，２．５
３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍｌ）に５％パラ
ジウム炭素（９００ｍｇ）を加え、水素気流下（４．５
ｋｇ／ｃｍ^２）１時間３０分振とうした。さらに５％パ
ラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素気流下（４．
０ｋｇ／ｃｍ^２）１時間振とうした。触媒をろ去後、溶
媒を減圧下に留去して１−ベンジルオキシカルボニル−
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル
アミノシクロプロピル］ピロリジン（異性体Ｂ^１；５７
２．２ｍｇ，定量）を無色固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２０−０．３０
（１Ｈ，ｍ），０．８０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８５（２Ｈ，ｍ），
２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０
（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．
９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（２
Ｈ，ｍ），４．７５−４．９５（１Ｈ，ｍ）．

【０１０６】

【表２】

【０１０７】

【発明の効果】本願発明化合物は優れた活性および安全
性を示し抗菌薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＺＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＺＣ０７Ｄ 471/04 １１４Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ 498/06 498/06 513/06 513/06 (72)発明者石田洋平東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）で表わされる化合物、その
塩、およびそれらの水和物【化１】｛式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１か
ら６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキ
シル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基
として有していてもよく、ｎは、１から３の整数を表わ
し、Ｑは、次の式で表される部分構造である。【化２】［式中、Ｒ^３は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノア
ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の
環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素
数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６の
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ^４は、水素原子、または
炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このＲ^４と上記のＲ^３とは、母核の一部を含んで環状構
造を形成するように一体化してもよく、ここで形成され
る環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、
さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基
として有していてもよい。Ｒ^５は、水素原子、アミノ
基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１
から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、
炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６
のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６の
アルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群
の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していて
もよく、Ｘ^１は、ハロゲン原子、または水素原子を表わ
し、Ａは、窒素原子、または式（ＩＩ）【化３】（式中、Ｘ^２は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、
炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケ
ニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数
１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６の
アルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群
の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していて
もよい。さらにこのＸ^２と上記のＲ^３とは、母核の一部
を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい
が、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子あるい
は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらに
この環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として
有していてもよい。）で表わされる部分構造を表わす。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリ
ン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フ
タリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−
オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６
のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニル
アルキル基を表す。］そして、シクロプロパン環上に存
在する次の２個の基、【化４】および【化５】とはシス配置である。｝
【請求項２】式（Ｉ）において、Ｑが、式【化６】（上記式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２および
Ｙは先に定義したものと同じである。）で表わされる構
造を有する化合物である請求項１に記載の化合物、その
塩、およびそれらの水和物
【請求項３】式（Ｉ）においてＱが、６−カルボキシ
−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチ
ル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基である請求
項１、または２に記載の化合物、その塩、およびそれら
の水和物
【請求項４】式（Ｉ）においてＱが、８−アミノ−６
−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基
である請求項１、または２に記載の化合物、その塩、お
よびそれらの水和物
【請求項５】式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３
−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フル
オロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基で
ある請求項１、または２に記載の化合物、その塩、およ
びそれらの水和物
【請求項６】式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３
−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フル
オロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基であ
る請求項１、または２に記載の化合物、その塩、および
それらの水和物
【請求項７】式（Ｉ）においてＱが、３−カルボキシ
−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−
（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソキノリン−７−イル基である請求項
１、または２に記載の化合物、その塩、およびそれらの
水和物
【請求項８】ｎが２である、請求項１、２、３、４、
５、６、または７に記載の化合物、その塩、およびそれ
らの水和物
【請求項９】置換基Ｒ^１およびＲ^２が、いずれも水素
原子である、請求項１、２、３、４、５、６、７，また
は８に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項１０】置換基Ｒ^３が、ハロゲノシクロプロピ
ル基である請求項１、２、８、または９に記載の化合
物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項１１】置換基Ｒ^３が、１，２−シス−２−ハ
ロゲノシクロプロピル基である請求項１、２、８、また
は９に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項１２】置換基Ｒ^３が、立体化学的に単一な基
である請求項１、２、８、９、１０、または１１に記載
の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項１３】置換基Ｒ^３が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−
ハロゲノシクロプロピル基である請求項１、２、８、ま
たは９に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項１４】置換基Ｒ^３が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル基である請求項１、２、８、
９、１０、または１１に記載の化合物、その塩、および
それらの水和物
【請求項１５】置換基Ｘ^１が、ハロゲン原子である請
求項１、２、８、９、１０、１１、１２、１３、または
１４に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項１６】置換基Ｘ^１が、フッ素原子である請求
項１、２、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、ま
たは１５に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和
物
【請求項１７】式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単
一な化合物である請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または
１６に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項１８】５−アミノ−７−｛３−［（１Ｓ，２
Ｓ）−２−アミノシクロプロピル］−１−ピロリジニ
ル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およ
びそれらの水和物
【請求項１９】請求項１から１８に記載の化合物、そ
の水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成
分として含有する医薬
【請求項２０】請求項１から１８に記載の化合物、そ
の水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成
分として含有する抗菌薬
【請求項２１】次の式で表される化合物、その塩、お
よびそれらの水和物【化７】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１か
ら６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキ
シル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基
として有していてもよく、さらに、Ｒ^１およびＲ^２の一
方は、アミノ基の保護基であってもよい。ｎは、１から
３の整数を表わし、Ｑ’は、アミノ基の保護基、または
水素原子を意味する。そして、シクロプロパン環上に存
在する基【化８】および基【化９】とはシス配置である。）
【請求項２２】アミノ基の保護基が、アルコキシカル
ボニル基類、アラルキルオキシカルボニル基類、アシル
基類、アルキル基類、アラルキル基類および置換シリル
基類からなる群の基から選ばれる基である請求項２１に
記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項２３】アミノ基の保護基が、第三級ブトキシ
カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシ
カルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリ
フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル
基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベン
ジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級
ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，
２−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメ
チルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジ
フェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基で
ある、請求項２１、または２２に記載の化合物、その
塩、およびそれらの水和物
【請求項２４】Ｒ^１およびＲ^２の一方、およびＱ’
が、アミノ基の保護基であって、同一の保護基ではな
い、請求項２１、２２、または２３に記載の化合物、そ
の塩、およびそれらの水和物
【請求項２５】式（ＶＩ）の化合物が、立体化学的に
単一な化合物である請求項２１、２２、２３、または２
４に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
【請求項２６】１−ベンジルオキシカルボニル−３−
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル］ピロリジン、その塩、およびそれら
の水和物