WO2005065716A1

WO2005065716A1 - ハードカプセルおよびその製造方法

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Publication number: WO2005065716A1
Application number: PCT/JP2005/000017
Authority: WO
Inventors: Shinichi Kitamura; Kozo Ogawa; Kenichi Kudo; Mamoru Wada; Michihiro Sunako; Sumiyo Nishikawa; Junichi Takahara; Takeshi Takaha; Kazutoshi Fujii; Takashi Kuriki
Original assignee: Ezaki Glico Co Ltd; Sanwa Starch Co Ltd
Current assignee: Ezaki Glico Co Ltd; Sanwa Starch Co Ltd
Priority date: 2004-01-05
Filing date: 2005-01-05
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2006-07-05
Also published as: JP2005194218A

Abstract

　本発明は、酸素透過性が低く、薬物放出製に優れ、従来のゼラチンハードカプセル製造工程を利用して製造することができるハードカプセルを提供する。本発明のハードカプセルは、（ａ）α−１，４−グルカンおよびその修飾物の少なくとも１種、および（ｂ）ゲル化剤、を含有する。

Description

明細書

ハードカプセルおよびその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、 α -1, 4ーグルカン力もなるハードカプセルおよびその製造方法に関する。

背景技術

[0002] 医薬品の投与形態のなかで、ハードカプセルは薬剤の安定化、味ゃ臭、のマスキング、服用の容易さ等の利点を持ち、幅広く用いられている。近年ではそれらの特長を生カゝして、健康食品用途にも使用されている。

[0003] 従来から、ハードカプセルの基剤としてゼラチンが広く用いられている。これはゼラチン溶液が高温では溶液状態であるのに対し、低温にするとゲルィ匕する性質を利用したものである。このようなカプセルは、ゼラチンを含む基剤溶液にピンを浸漬して引き上げ、皮膜をゲル化させ、これを乾燥後剥がしとり、必要に応じた裁断等の処理をすることによって、製造することができる（浸漬法)。

[0004] し力しながらゼラチンを基剤としたハードカプセルは、水分が可塑剤として作用するため、皮膜中の水分が 10%以下になると割れが生じ、逆に高湿条件では軟化するという不具合がある。またカプセル内容物にアルデヒド基や還元糖を含む場合、ゼラチンと反応がおこりカプセルが不溶ィ匕することが知られている。それにカ卩えて近年、牛海綿状脳症 (BSE)の問題が発生し、動物由来原料の使用を控える動きが広がりつつある。

[0005] 一方、カプセルに封入される内容物が酸化されやす!/、物質である場合は、カプセルの皮膜が酸素非透過性であることが求められる。一般に、酸素ノリア性高分子は、酸素透過係数が 0. 06 X 10— ¹⁰ (cm³- cm/cm² - s · cmHg)以下のものとされて!/、る。ゼラチンの酸素透過係数はそれより低いが、カプセルに封入される内容物によっては、さらに酸素透過性の低い膜が必要とされる場合もある。

[0006] こうした欠点を解消するために、ハードカプセルについてこれまでにも様々な改良がなされてきた。特開平 3— 80930号公報 (特許文献 1)では、可塑剤としてポリェチレングリコールを配合し、柔軟性を改善したゼラチンノヽードカプセルにつ、て記載されている。

[0007] 特表 2003— 505565号公報 (特許文献 2)には、基剤としてプルランを使用し、ゲルィ匕剤およびゲルィ匕補助剤を配合したノヽードカプセルおよび製造方法について記載されて、る。プルランの皮膜はゼラチンと比較して酸素の透過性が低、と、う利点がある。しかしこの被膜は、張力を加えた時の伸びが小さいため、潰れや割れが生じやすい。加えて吸湿性が高いために、高湿度の環境で保管すると、カプセル間の、あるいはカプセルと包装材との癒着が生じ、また服用時のベたつきの原因となる。

[0008] 特開平 3— 279325号公報（特許文献 3)には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体を基剤として使用し、ゲル化剤およびゲル化補助剤を配合したハードカプセルおよびその製造方法について記載されている。しかし、水溶性セルロース誘導体を基剤としたカプセルは酸素の透過性が高く、酸化の影響を受け易、薬剤を内容物とするカプセルにおける使用は困難である。またセルロース誘導体は植物由来原料ではある力化学的な修飾を施して得られたものである。さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースを基材としたカプセルは薬物放出性が劣るという欠点ちある。

[0009] また、澱粉を基剤としたノヽードカプセルも開発されている（田久保典人、生命とくすり 10、（6) 6 (1994年）、非特許文献 1)。しかしこれは射出成形法で製造されるものであって、従来のゼラチンノヽードカプセルの製造装置をそのまま使用することはできないという欠点がある。

[0010] 国際公開第 02Z102355号パンフレット (特許文献 4)には、ポリ（1, 4— a— D-グルカン）と澱粉とカゝらなるハードカプセルが記載されている。しかしこのハードカプセルは、澱粉を好ましくは 50— 95重量％、最も好ましくは 70— 90重量％となる量で含む、澱粉を主成分とするハードカプセルであって、本願発明による 4—グルカンを主成分とするハードカプセルとは異なるものである。

[0011] 国際公開第 02Ζ06507号パンフレット (特許文献 5)には、酵素合成アミロースから得られる生分解性物品が記載されており、この生分解性物品の 1種としてカプセルが記載されている。この文献には、滴下法によるいわゆるシームレスカプセルの製造方法が記載されている力一方、ハードカプセルについての具体的な記載はなぐまたハードカプセルの製造方法にっ、ても記載されて、な、。

[0012] 特許文献 1：特開平 3— 80930号公報

特許文献 2：特表 2003— 505565号公報

特許文献 3：特開平 3— 279325号公報

特許文献 4 :国際公開第 02Z102355号パンフレット

特許文献 5：国際公開第 02Z06507号パンフレット

非特許文献 1 :田久保典人、生命とくすり 10、（6) 6 (1994年）

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0013] 本発明は、上記問題点の解決を意図するものであり、その目的とするところは、酸素透過性が低ぐ薬物放出製に優れ、従来のゼラチンノヽードカプセル製造工程を利用して製造することができるハードカプセルを提供することにある。

課題を解決するための手段

[0014] 本発明は、

(a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種、および

(b)ゲル化剤、

を含有するハードカプセルを提供するものであり、これにより上記目的が達成される。

[0015] 上記 a -1, 4—グルカンが酵素合成 a—1, 4—グルカンであるのが好まし!/、。また、上記 α— 1, 4ーグルカンの修飾物の修飾力エステル化、エーテル化および架橋からなる群より選択される化学修飾であるのが好ましい。

[0016] また、上記ゲル化剤が多糖類またはゼラチンであるのが好ましい。

[0017] 上記ハードカプセルがさらにゲルィ匕補助剤を含有し、そしてこのゲルィ匕補助剤が、カリウムイオン、カノレシゥムイオン、マグネシウムイオン、アンモ-ゥムイオン、ナトリウムイオン、リチウムイオン力もなる群より選択される 1種または 2種以上のイオンを含むのが好ましい。

[0018] また上記ハードカプセルが、（a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種を 60— 99. 9重量⁰ /₀、（b)ゲル化剤を 0. 1— 40重量％含有するのが好ましい。 [0019] また、上記ハードカプセルがさらにゲルィ匕補助剤を 0. 01〜3重量％含有し、各成分の合計が 100重量％を超えない量で含まれるのが好ましい。

[0020] 本発明は、ハードカプセルの製造方法も提供する。ハードカプセルの製造方法として、

加熱された、（a) a - 1 , 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種おょぴ (b) ゲル化剤を含む溶液に、モールドピンを浸漬する工程、

浸漬したモールドピンを加熱溶液から取り出す工程、

モールドピンに付着した溶液を冷却して硬化させる工程、および

得られた硬化物をモールドピンから取り外す工程、

を包含する方法が挙げられる。

発明の効果

[0021] 本発明により、 (a) a - l , 4—グルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種、および（ b)ゲル化剤を含むハードカプセルを製造することができる。このハードカプセルは動物由来の原料であるゼラチンを使用せずに製造することができるため、より安全性に優れるものである。さらに、このハードカプセルは、安定性、薬物放出性に優れ、そして酸素透過性が低いという利点を有する。加えて、このハードカプルは、当分野で普及してレ、る、浸漬法によるゼラチンノヽードカプセル製造用装置をそのまま使用して製造することができるため、製造が容易である。

図面の簡単な説明

[0022] [図 1] 浸漬法によるハードカプセルの製造の概略工程図である。

[ 1]加熱された、 (a) a - l , 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種および (b)ゲル化剤を含む溶液に、モールドピンを浸漬する工程；

[2] 浸漬したモールドピンを加熱溶液から取り出す工程；

[3]モールドピンに付着した溶液を冷却して硬化させる工程;および

[4]得られた硬化物をモールドピンカ^取り外す工程。

[図 2] 実施例おょぴ比較例で得られたハードカプセルの溶出試験の結果を示すグラフである。差替え用弒（ま ||IJ26).

発明を実施するための最良の形態

用語の定義

用語「分散度 MwZMn」とは、重量平均分子量 Mwに対する数平均分子量 Mnの比（すなわち、 Mw÷Mn)である。高分子化合物は、タンパク質のような特別の場合を除き、その由来が天然または非天然のいずれであるかに関わらず、その分子量は

差替え用紙（SS 26) 散程度を示すために、高分子化学の分野では通常、分散度 MwZMnが用いられている。この分散度は、高分子化合物の分子量分布の幅広さの指標である。分子量が完全に単一な高分子化合物であれば MwZMnは 1であり、分子量分布が広がるにつれて MwZMnは 1よりも大きな値になる。本明細書中で「分子量」という用語は、特に断りのなヽ限り重量平均分子量 (Mw)を指す。

[0024] 用語「ノ、ードカプセル」とは、本明細書中で用いられる場合、キャップ部とボディ部を別々に成形し、内容物を充填した後にはめ込まれる、カプセル被膜を指す。本明細書中の「ノヽードカプセル」の概念には、 2枚のフィルムの間に内容物を充填して接着するソフトカプセルや、内容物を皮膜溶液とともに凝固液に滴下するシームレス力プセル、基剤の析出ゃェマルジヨン化等によって内部に有効成分を取り込むマイクロカプセルは含まれない。

[0025] 用語「 α— 1, 4—グルカン」とは、本明細書中で用いられる場合、 D—グルコースを構成単位とする糖であって、 4—ダルコシド結合のみによって連結された糖単位を少なくとも 2糖単位以上有する糖をいう。 α -1, 4ーグルカンは、直鎖状の分子である。 α— 1, 4—グルカンは、直鎖状グルカンとも呼ばれる。 1分子の α— 1, 4—グルカンに含まれる糖単位の数を、重合度という。本明細書中で「重合度」という用語は、特に断りのない限り重量平均重合度を指す。 α -1, 4 -グルカンの場合、重量平均重合度は、重量平均分子量を 162で割ることによって算出される。

[0026] ノヽードカプセル

本発明のハードカプセルは、（a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種、および (b)ゲル化剤、を含む。本発明のハードカプセルはさらに、ゲル化補助剤を含んでもよい。

[0027] 本発明のハードカプセルに含まれる 4—グルカンは、グルコースが直鎖状に結合した構造のポリマーである。これは、当該分野で公知の方法で、天然澱粉から、あるいは酵素的な手法等で作製され得る。

[0028] 天然澱粉から a -1, 4ーグルカンを得る方法としては、たとえば天然澱粉中に存在するアミロぺクチンのひ—1, 6—ダルコシド結合のみに、枝切り酵素として既知のイソアミラーゼやプルラナーゼを選択的に作用させ、アミロぺクチンを分解することにより、アミロースを得る方法 (いわゆる澱粉酵素分解法)がある。別の例として、澱粉糊液からアミロース Zブタノール複合体を沈殿させて分離する方法がある。

[0029] また公知の酵素合成法を用いて、 α— 1, 4—グルカンを調製することもできる。酵素合成法の例としては、スクロースを基質として、アミロスクラーゼ（amylosucrase、 EC 2. 4. 1. 4)を作用させる方法がある。

[0030] 酵素合成法の別の例は、グルカンホスホリラーゼ（α— glucan phosphorylase, E C 2. 4. 1. 1 ;通常、ホスホリラーゼという）を用いる方法が挙げられる。ホスホリラーゼは、カロリン酸分解反応を触媒する酵素である。

[0031] 本発明では、酵素合成 α— 1, 4—グルカンを用いるのが好ましぐグルカンホスホリラーゼを用いて酵素合成された 4—グルカンを用いるのが特に好ましい。ダルカンホスホリラーゼを用いて酵素合成された酵素合成ひ—1, 4ーグルカンは次のような特徴を有する：

(1)分子量分布が狭い（MwZMnが 1. 1以下）；

(2)製造条件を適切に制御することによって任意の重合度 (約 60—約 37000)を有するものが得られる；

(3)完全に直鎖であり、天然澱粉力分画したアミロースに認められるわずかな分岐構造をも含まない；

(4)天然澱粉と同様にグルコース残基のみで構成されており、 α -1, 4ーグルカンも、その分解中間体も、そして最終分解物に至るまで生体に対して毒性がない；

(5)酸素透過性が低い；

(6)皮膜中の水分が変動しても、強度等の物性が変化しにくい；

(7)必要に応じて澱粉と同様の化学修飾が可能である。

[0032] グルカンホスホリラーゼを用いて酵素合成された酵素合成 a -1, 4ーグルカンは、上記のような特徴を持っため、ハードカプセルの基剤として使用した場合に、次のような利点が得られる：

(a)服用後に安全に分解、代謝される；

(b)分子量あるいは化学修飾の置換度の制御により薬物放出時間のコントロールが可能である； (c)酸化の影響を受けやす!/ヽ内容物 (封入物)を保護する；

(d)外部の湿度変化の影響を受けにくぐまた吸湿性薬物を安定に保護する。

[0033] 上記の α— 1 , 4—グルカンに修飾を施したものを用いることもできる。このような修飾の例としては、エステル化、エーテルィ匕および架橋が挙げられる。

[0034] エステルイ匕は、例えば、 4ーグルカンを各種溶媒中でまたは無溶媒で、エステル化試薬 (例えば、酸無水物、有機酸、酸塩化物、ケテンまたは他のエステルイ匕試薬）と反応させることによって行われ得る。このようなエステルイ匕によって、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルなどのァシル化エステル修飾物が得られる。

[0035] エーテル化は、例えば、 α— 1, 4ーグルカンを、アルカリ存在下でエーテル化剤（例えば、ハロゲンィ匕アルキル、硫酸ジアルキルなど）と反応させることによって行われ得る。このようなエーテル化によって、例えば、カルボキシメチルエーテル、ヒドロキシプ口ピルエーテル、ヒドロキシメチルエーテル、メチルエーテル、ェチルエーテルの修飾物が得られる。

[0036] 架橋は、例えば、 a -1, 4ーグルカンを、架橋剤（ホルマリン、ェピクロロヒドリン、グルタルアルデヒド、各種ジグリシジルエーテル、各種エステルなど）と反応させることによって行われ得る。

[0037] a -1, 4ーグルカンは、修飾を施して!/、な!/ヽものまたは修飾を施したものをそれぞれ単独で用いてもよぐまたはそれらを併用して用いてもよい。また、 2種以上の α— 1, 4—グルカン修飾物を併用してもょヽ。

[0038] 本発明のハードカプセルには、ゲル化剤が含まれる。ゲル化剤の例としては、多糖類、例えば、カラギーナン、ジエランガム、ローカストビーンガム、ぺクチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、寒天、キサンタン、アラビアゴム、グァガム、タマリンドガム等、およびゼラチンが挙げられる。これらを単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。ゲル化剤として上記の多糖類を使用することにより、動物由来原料を含まな V、ノヽードカプセルを製造することができるため、好まし、。

[0039] 本発明のハードカプセルは、必要に応じてゲルィ匕補助剤を含んで、ても良!、。ゲル化補助剤の例としては、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ァンモ -ゥムイオン、ナトリウムイオン、リチウムイオン等を含む物質が挙げられる。これらのイオンを含む物質を単独で使用してもよぐまた 2種以上を併用してもよい。本発明のハードカプセルに、このようなゲルィ匕補助剤を含めることによって、ハードカプセル製造時のゲルィ匕能力を高めることができる。

[0040] 本発明のハードカプセルは、（a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種を下限 60重量％上限 99. 9重量％の量で含む。上記下限は 80重量％であるのが好ましぐ 90重量％であるのがより好ましい。上記上限は 99. 8重量％であるのが好ましぐ 99. 6重量％であるのがより好ましい。 (a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種、がハードカプセル中に上記範囲で含まれる場合は、カプセルの強度、安定性、薬物放出性に優れるからである。また本発明のハードカプセルは、ゲル化剤を下限 0. 1重量％上限 40重量％の量で含む。上記下限は 0. 2重量％であるのが好ましぐ 0. 3重量％であるのがより好ましい。上記上限は 15重量％であるのが好ましぐ 5重量％であるのがより好ましい。ゲル化剤の量が上記範囲力外れる場合は、ハードカプセルの製造が困難となる恐れがある。本発明のハードカプセルにさらにゲルィ匕補助剤が含まれる場合は、下限 0. 01重量％上限 3重量％の量で含む。この上限は 1重量％であるのが好ましい。なお、これら各成分（α—1, 4—グルカン、その修飾物、ゲル化剤およびゲル化補助剤）は、各成分の合計が 100重量％を超えなヽ量で含まれることを条件とする。

[0041] 本発明のハードカプセルは柔軟化剤を含んでいても良い。柔軟化剤の例としては、グリセリン、モノァセチン、ジァセチン、トリァセチン、ポリビニルアルコール、ポリェチレンダリコール、デンプン、デキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。このような柔軟化剤を含めることによって、得られるハードカブセルの皮膜物性を改良することができる。

[0042] 本発明のハードカプセルは、界面活性剤などの滑沢剤を含んでヽても良!ヽ。滑沢剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸ェステル、ポリビュルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、レシチン、カルナウパロウ、セラック等が挙げられる。このような滑沢剤を用いることによって、内容物充填時のカプセルの開閉を容易にしたり、服用時のベたつきを改善することができる。 [0043] 本発明のハードカプセルには、その内側面および Zまたは外側面にコーティングを施していても良い。コーティング剤の例としては、ゼイン、デキストリン、プルラン、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー E、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー LD、ポリビュルァセタールジェチルアミノアセテート、ポリビュルアルコール、セラック、ポリエチレングリコール等が挙げられる。このようなコーティングを施すことにより、腸溶性などの放出機能を付与したり、ガスバリァ性、投与性などを改善したりすることができる。

[0044] 本発明のハードカプセルは、識別性や遮光性の賦与を目的として、着色剤や顔料を含んでいても良い。着色剤および顔料の例としては、黄色三二酸化鉄、三二酸ィ匕鉄、食用赤色 2号アルミニウムレーキ、食用赤色 3号、食用赤色 102号、食用赤色 10 4号、食用赤色 105号、食用赤色 106号、食用黄色 4号、食用黄色 5号、食用緑色 3 号、食用青色 1号、食用青色 2号、銅クロ口フィンナトリウム、銅クロ口フィン、酸化チタン等が挙げられる。

[0045] ノヽードカプセルの製诰方法

本発明のハードカプセルを製造する方法としては、押出し成形、射出成形、キャスティング又は浸漬法などの方法により、通常使用される製造装置で製造することができる。特に α— 1, 4—グルカンとゲル化剤とが含まれる本発明のハードカプセルは、ゼラチンノ、ードカプセルの製造に一般的に使用される装置をそのまま使用して製造することができるという利点を有する。

[0046] 本発明のハードカプセルは、好ましくは、ゼラチンノヽードカプセルの製造において通常用いられる浸漬法によって製造される。この浸漬法は、

'加熱された、 α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種およびゲル化剤を含む溶液に、モールドピンを浸漬する工程、

•浸漬したモールドピンを加熱溶液力取り出す工程、

•モールドピンに付着した溶液を冷却して硬化させる工程、および •得られた硬化物をモールドピン力取り外す工程、

を包含する。図 1に、浸漬法によるハードカプセルの製造の概略工程図を示す。

[0047] 上記の工程は、必要に応じて、モールドピンに付着した溶液を硬化させる前にモールドピンを上下方向に 180度回転させる工程を含んでもよい。また、得られた硬化物をモールドピンから取り外す前に、硬化物を乾燥させてもよい。さらに、浸漬させる溶液にゲル化補助剤を加えて、ゲル化を促進させてもょヽ。

[0048] ハードカプセルの製造に使用される溶液は、 4—グルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種を 5— 50重量％、好ましくは 10— 20重量％、ゲル化剤を 0. 05— 5 重量％、好ましくは 0. 1-1. 0重量％の範囲で含む。さらにゲルィ匕補助剤を用いる場合は、ゲル化補助剤を 0. 01-0. 2重量⁰ /₀、好ましくは 0. 05-0. 1重量％の範囲で含む。 α— 1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種が 5重量％より少ない場合は、十分な厚みを有するハードカプセルが得られないおそれがある。一方、 5 0重量％を超える場合は、溶液の粘度が高くなり、浸漬法による、均一な厚みを有するハードカプセルの製造が困難となるおそれがある。ゲル化剤が 0. 05重量％ょり少な、場合は、モールドピンに付着した溶液の十分なゲル化が得られな、おそれがある。一方、 5重量％を超える場合は、溶液の粘度が高くなり、浸漬法によって均一な厚みを有するハードカプセルを製造することが困難となるおそれがある。ゲルィ匕補助剤が 0. 2重量％を超える場合は、溶液の粘度が不均一となる恐れがある。

[0049] この溶液の媒体として水を用いる。使用することができる水として、例えば水道水、イオン交換水、蒸留水、精製水が挙げられる。

[0050] モールドピンを浸漬する溶液の温度は、 α— 1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種、およびゲル化剤が良好に溶解する温度であればよい。この温度は好ましくは 40— 70°C、より好ましくは 45— 55°Cである。上記範囲の温度は、均一な厚みを有するハードカプセルの製造に適している力である。また、モールドピンに付着した溶液の冷却時間および冷却温度は、浸漬法による公知のハードカプセルの製造、て通常用いられる条件を用いればよ!、。

[0051] 本発明のハードカプセルには、粉末、顆粒、錠剤、液状、半固形状の内容物を充填することができる。また必要に応じてキャップ部とボディ部の接合部分にシールを施して、内容物の漏れ防止や安定性の改善を図ることができる。

[0052] 本発明のハードカプセルに充填し得る内容物として、医薬品、農薬および肥料、食品および食品添加物、香料、染料、洗剤等が挙げられる。

実施例

[0053] 以下、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることはない。

[0054] 試験例において、馬鈴薯塊茎由来の精製ダルカンホスホリラーゼの調製方法、 Str eptococcus mutans由来スクロースホスホリラーゼの調製方法、 α— 1, 4—グルカンの収率 (％)の計算方法、重量平均分子量 (Mw)及び数平均分子量 (Mn)の測定方法は、特開 2002— 345458号の記載により公知である方法に従った。具体的に、合成したグルカンの分子量は次のように測定した。まず、合成したグルカンを 1N水酸化ナトリウムで完全に溶解し、適切な量の塩酸で中和した後、グルカン約 300 g分を、示差屈折計と多角度光散乱検出器を併用したゲル濾過クロマトグラフィーに供することにより重量平均分子量を求めた。詳しくは、カラムとして Shodex SB806M-H Q (昭和電工製)を用い、検出器としては多角度光散乱検出器 (DAWN— DSP、 Wy att Technology社製）および示差屈折計（Shodex RI— 71、昭和電工製）をこの順序で連結して用いた。カラムを 40°Cに保ち、溶離液としては 0. 1M硝酸ナトリウム溶液を流速 lmLZ分で用いた。得られたシグナルを、データ解析ソフトウェア（商品名 ASTRA, Wyatt Technology社製）を用いて収集し、同ソフトを用いて解析することにより、重量平均分子量、数平均分子量を求めた。

[0055] ァセチルイ匕 α— 1, 4—グルカンの置換度は、「澱粉'関連糖質実験法」（中村ら、 19 86年、学会出版センター）の記載に従い、以下の方法で測定した。試料 lgを 300ml の三角フラスコに精秤し、 75%のエタノール 50mlをカ卩ぇ分散した。これに 0. 5Nの水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 40mlカ卩え、密栓して 48時間室温で振盪した。過剰のアルカリを 0. 5Nの塩酸で滴定し、ブランクとの差力も置換度 (DS)を求めた。置換度 (DS) は無水ダルコース残基あたりの平均置換水酸基数である。

[0056] 酸素透過性試験は日本工業規格 JIS K7126"プラスチックフィルム及びシートの気体透過度試験方法"に基づいた差圧法により以下の方法で行った。装置は、試験片に酸素を透過させるための透過セル、透過した酸素による圧力変化を検知する圧力検出器、透過セルに酸素を供給するための試験気体供給器、真空ポンプなどから構成される。圧力検出器は佐藤真空株式会社製 NEWパルミル真空計 PVD-9500- L21を用いて lPaの精度で測定した。透過面の直径 30mm、試験片はデシケーター内でシリカゲルを用いて 48時間以上乾燥したものを用いた。試験条件は室温 20°C、試験温度 25°Cで行った。試験方法は、試験片によって隔てられた一方 (低圧側）を真空に保ち、もう一方 (高圧側）に酸素を約 1気圧導入し、低圧側の圧力を記録し透過曲線を得た。透過曲線の定常状態の傾きから単位時間における低圧側の圧力変化を求め、気体透過度及び気体透過係数を算出した。なお、試験片の厚さは 3箇所測定した平均値を用いた。

[0057] ハードカプセルの圧縮試験は以下の方法で行った。レオメーター（FUDOH RT— 20 02D - D)の試料台上に、局方乳糖 200M (五協産業)を充填したノヽードカプセルを横向きに置き、直径 20mmの円盤状アダプターとの間に挟んだ。試料台を 60mmZmi nの速さで 3mm上昇させて圧縮し、再び降下させた。これを 5回繰り返したのち、カブセルの割れやへこみの状況を観察した。サンプルは相対湿度が 60%で 1週間保存したものと、真空下で乾燥させたものを用いた。同じサンプルにっき 5錠のカプセルを gi験し 7こ。

[0058] ハードカプセルの溶出試験は日本薬局方に基づき、 37°Cの蒸留水中でおこなった。内容物には、ァセトァミノフェンと乳糖を 1 : 5の重量比で混合したものを用いた。

[0059] 製造例 1 : α -1, 4ーグノレカンの合成

15mMリン酸緩衝液 (ρΗ7. 0)、 106mMスクロース、及びマルトオリゴ糖混合物（テトラップ H、林原製) 5. 4mgZリットルを含有する反応液 (1リットル)に、馬鈴薯塊茎由来の精製グルカンホスホリラーゼ（1単位/ ml)と、 Streptococcus mutans由来スクロースホスホリラーゼ（1単位 Zml)をカ卩えて 37°Cで 16時間保温し、反応終了後、生成した a - 1, 4 -グルカンの収率（％)、重量平均分子量 (Mw)および分子量分布（MwZMn)を決定した。その結果、重量平均分子量が 1250kDa、分子量分布（ MwZMn)が 1. 03の 4—グノレカンを得た。

[0060] 製造例 2 :ァセチルイ a -1, 4ーグルカンの合成ジメチルスルホキシド 80gに、試験例 1で得られた 4—グルカンの濃度が 5重量％となるように溶解し、炭酸ナトリウム 2gを添加後、酢酸ビュル 8gをカ卩えて、 40°C において 60分反応させた。反応後、エタノールを添加して生成物を析出させ、ろ過後、数回水で洗浄し、精製した。得られたァセチル化ひ—1 , 4ーグルカンの置換度は 0. 44であった。

[0061] 実施例 1

液温 70°Cの蒸留水 90gに、 κ一力ラギーナン 0. 2g、塩ィ匕カリウム 0. 08gおよび製造例 1の α— 1 , 4—グルカン 10gを、攪拌しながら溶解させた。この溶液の温度を 50 °Cに保ち、直径 7. Omm、または 6. 7mmを有する、先端が半球状であるステンレス円柱ピンを浸漬させ、引き上げた。これを上下方向に 180度反転させ、 20°Cで凝固させ、次いで乾燥してハードカプセルを得た。

[0062] 実飾 12

製造例 1の 4—グルカン 10gの代わりに製造例 2のァセチル化 4—グルカン 10gを用いる他は実施例 1と同様にして、ハードカプセルを得た。

[0063] 比較例 1

実施例 1の α— 1 , 4—グルカン 10gの代わりに、プルラン (林原製、 PI-20) 10gを用いる他は実施例 1と同様にして、ハードカプセルを得た。

[0064] 比較例 2

液温 70°Cの蒸留水 90gに、ゼラチン 10gを、攪拌しながら溶解させた。この溶液の温度を 50°Cに保ち、直径 7. Omm,または 6. 7mmを有する、先端が半球状であるステンレス円柱ピンを浸漬させ、引き上げた。これを上下方向に 180度反転させ、 20 °Cで凝固させ、次、で乾燥してハードカプセルを得た。

[0065] 比較例 3

液温 50°Cの蒸留水 90gに、 κ一力ラギーナン 0. 2g、塩化カリウム 0. 08gおよびヒドロキシプロピルセルロース (信越ィ匕学社製、 HPMC2910) 10gを、攪拌しながら溶解させた。この溶液の温度を 50°Cに保ち、直径 7. Omm,または 6. 7mmを有する、先端が半球状であるステンレス円柱ピンを浸漬させ、引き上げた。これを上下方向に 18 0度反転させ、 20°Cで凝固させ、次いで乾燥してハードカプセルを得た。 [0066] 試塗 1:フィルム作製および酸素透過性試験

上記実施例 1および比較例 1一 3で得られた各溶液を、ステンレス板状に流延し、 3 0°Cに保った乾燥機で乾燥させて、厚さ約 30 mのフィルムを得た。こうして得られた 4種類のフィルムにつ、て酸素透過性試験を行なった。結果を表 1に示す。

[0067] [表 1]

[0068] 表 1に示されるとおり、 4—グルカンからなるフィルムは、ハードカプセルに多用されて!、るゼラチンある!/、はヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィルムと比較して、その酸素透過性は数十から数千分の一であり、優れた酸素バリア性を有する。

[0069] ハードカプセル圧縮試験

実施例 2および比較例 1一 3で得られたノヽードカプセルの圧縮試験を行った。結果を表 2に示す。

[0070] [表 2]

[0071] 表 2に示されるとおり、実施例 1および 2のサンプルは、相対湿度 60%での保存および真空乾燥のいずれにおいてもひび割れが生じな力つた。それに対し、ゼラチンを基剤とした比較例 2のサンプルは、相対湿度 60%での保存ではひび割れは生じなかつたものの、真空で乾燥させたものは割れて内容物が漏洩した。またプルランを基剤とした比較例 1のサンプルは、相対湿度 60%での保存および真空乾燥の何れにお Vヽても潰れてしま、、その後元の形状に復元しな力つた。 [0072] 試験 3 :溶出試験

実施例 2および比較例 1で得られたノヽードカプセルの溶出試験を行った。結果を図 2に示す。図 2によれば、実施例 1の α— 1, 4—グルカンおよび実施例 2のァセチルイ匕 α— 1, 4—グルカンを基剤としたハードカプセルは、 20分以内にほぼすベての薬物を溶出した。溶出挙動は比較例 1のゼラチン力得られたカプセルと同等であり、実施例のカプセルは良好な薬物放出性を有するものであることが確認できた。産業上の利用可能性

[0073] 本発明により、 (a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種、および (b )ゲル化剤、を含むハードカプセルを製造することができる。このハードカプセルは動物由来の原料であるゼラチンを使用せずに製造することができるため、より安全性に優れるものである。さらに、このハードカプセルは、安定性、薬物放出性に優れ、そして酸素透過性が低いという利点を有する。力！]えて、このハードカプセルは、当分野で普及している、浸漬法によるゼラチンノヽードカプセル製造用装置をそのまま使用して製造することができるため、製造が容易である。安全性、安定性、薬物放出性に優れ、そして酸素透過性が低い、このハードカプセルは、種々の内容物を封入させることができるため、医薬品、農薬および肥料、食品および食品添加物、香料、染料、洗剤など、多様な用途に使用することができる。

Claims

請求の範囲

[1] (a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種、および

(b)ゲル化剤、

を含有するハードカプセル。

[2] 前記 α -1, 4ーグルカンが酵素合成 a—1, 4ーグルカンである、請求項 1に記載のノヽードカプセノレ。

[3] 前記ひ -1, 4-グルカンの修飾物の修飾力エステル化、エーテルィ匕および架橋からなる群より選択される化学修飾である、請求項 1に記載のハードカプセル。

[4] 前記ゲル化剤が多糖類またはゼラチンである、請求項 1に記載のハードカプセル。

[5] さらにゲルィ匕補助剤を含有し、該ゲル化補助剤が、カリウムイオン、カルシウムィォン、マグネシウムイオン、アンモニゥムイオン、ナトリウムイオン、リチウムイオンからなる群より選択される 1種または 2種以上のイオンを含む、請求項 1に記載のハードカプセル。

[6] 前記（a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種を 60— 99. 9重量％

、（b)ゲル化剤を 0. 1— 40重量％含有する、請求項 1に記載のハードカプセル。

[7] さらにゲルィ匕補助剤を 0. 01— 3重量％含有し、各成分の合計が 100重量％を超えな!/、量で含まれる、請求項 6に記載のハードカプセル。

[8] 加熱された、 (a) α -1, 4ーグルカンおよびその修飾物の少なくとも 1種および (b)ゲル化剤を含む溶液に、モールドピンを浸漬する工程、

浸漬したモールドピンを加熱溶液から取り出す工程、

得られた硬化物をモールドピンから取り外す工程、

を包含する、ハードカプセルの製造方法。

2]

0 20 40 差替え用紙（纖 IJ26)