DE60020716T2

DE60020716T2 - Filmbildende zusammensetzungen aus pullulan

Info

Publication number: DE60020716T2
Application number: DE60020716T
Authority: DE
Inventors: Robert Scott; Dominique Cade; Xiongwei He
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 2000-07-18
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2020-07-19
Also published as: JP4065691B2; WO2001007507A1; US6887307B1; CA2380068A1; EP1204699B1; ATE297433T1; PT1204699E; CN1361806A; DE60020716D1; DK1204699T3; CA2380068C; US7267718B2; KR100605666B1; EA006861B1; CN1252154C; ES2240148T3; EP1204699A1; KR20020016909A; US20050031853A1; JP2003505565A

Description

Die Erfindung betrifft Pullulan-Zusammensetzungen zur Verwendung in pharmazeutischen Produkten, veterinärmedizinischen Produkten, Nahrungsmitteln, Kosmetika oder anderen Produkten, wie Folien zum Einwickeln von Nahrungsmitteln, Aspiks oder Gelees, vorzugsweise für vordosierte Zubereitungen, wie weiche oder harte Kapseln.
Herkömmliche harte Kapseln werden durch Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process) aus Gelatine gefertigt. Das Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process) beruht darauf, dass heiße Gelatinelösungen die Fähigkeit besitzen, sich beim Abkühlen zu verfestigen. Für die gewerbliche Herstellung von pharmazeutischen Kapseln wird Gelatine aufgrund ihrer gelbildenden, filmbildenden und oberflächenaktiven Eigenschaften besonders bevorzugt. Die Herstellung von Hartgelatinekapseln durch ein Tauchgebungsverfahren nützt die gelbildenden und filmbildenden Eigenschaften in vollem Umfang aus. Ein typisches Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process) umfasst die Stufen des Eintauchens von Formgebungsstiften in eine heiße Gelatinelösung, die Entnahme der Stifte aus der Gelatinelösung, die Verfestigung der an den Stiften haftenden Gelatinelösung durch Abkühlen, das Trocknen und das Abstreifen der auf diese Weise gebildeten Schalen von den Stiften. Die Verfestigung (setting) der Lösung an den Formstiften nach dem Tauchvorgang stellt die kritische Stufe zur Erzielung einer gleichmäßigen Dicke der Kapselschale dar.
Bei einer vollständig automatisch arbeitenden, gewerblichen Maschine zur Herstellung von Hartgelatinekapseln besteht das Verfahren darin, Formstifte in eine heiße Gelatinelösung zu tauchen, die Stifte aus der Lösung zu entnehmen, die Stifte von unten nach oben zu drehen, die an den Stiften haftende Gelatinelösung (Gel) zu trocknen, die Kapselschale abzustreifen und schließlich die Kappe und den Körper zu schneiden und vorläufig zu verbinden. Die sofortige Verfestigung (setting) der Gelatinelösung an den Tauchstiften nach dem Tauchvorgang stellt die Schlüsselstufe bei diesem Verfahren dar. Ansonsten würde die Gelatinelösung wegfließen, was zu einer sehr geringen Dicke an der Spitze führen würde und nicht die Herstellung einer qualitativ hochwertigen Kapsel erlauben würde.
Es wurden Versuche unternommen, Kapseln mit anderen Materialien als Gelatine herzustellen, insbesondere mit modifizierter Cellulose. Erfolgreiche gewerbliche Beispiele sind Kapseln, die aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) gefertigt sind.
Pullulan ist ein natürliches, viskoses Polysaccharid, das extrazellulär durch Züchtung bestimmter Hefen auf Stärkesirups gebildet wird. Es weist gute filmbildende Eigenschaften und eine besonders niedrige Sauerstoffpermeabilität auf. Über Pullulan wurde erstmals im Jahre 1938 berichtet. Die Hayashibara Company hat im Jahre 1976 mit der gewerblichen Herstellung begonnen.
Es gibt zahlreiche Patente über die Verwendung von Pullulan in Formkörpern, verzehrbaren Folien und Überzügen. US-4 623 394 beschreibt einen Formkörper, der unter wässrigen Bedingungen kontrollierte Zerfallseigenschaften aufweist. Die Zusammensetzung des Formkörpers besteht im wesentlichen aus einer Kombination von Pullulan und einem Heteromannan, wobei die Menge an Heteromannan auf der Grundlage der trockenen Feststoffe 1 bis 100 % des Pullulans beträgt.
JP-65222-A beschreibt eine weiche Kapsel, die zur Stabilisierung einer darin enthaltenen, leicht oxidierbaren Substanz befähigt ist, eine gute Löslichkeit aufweist und dazu in der Lage ist, ein Stanzherstellungsverfahren auszuhalten. Die weiche Kapsel wird erhalten, indem man ein Kapselfoliensubstrat, wie Gelatine, Agar oder Carrageenan, mit Pullulan vermischt.
US-3 784 390-A (entsprechend FR-2 147 112 und GB-1 374 199) führt aus, dass bestimmte Gemische von Pullulan mit mindestens einem Bestandteil aus der Gruppe, die aus Amylose, Polyvinylalkohol und Gelatine besteht, durch Pressformen oder Extrudieren bei erhöhten Temperaturen oder durch Abdampfen von Wasser aus wässrigen Lösungen zu Formkörpern, wie Folien oder Überzügen, geformt werden kann. Um die wertvollen Eigenschaften von Pullulan in einem erheblichen Ausmaß beizubehalten, soll das Gemisch nicht mehr als 120 % Amylose, 100 % Polyvinylalkohol und/oder 150 % Gelatine, bezogen auf das Gewicht des Pullulans im Gemisch, enthalten.
US-4 562 020 beschreibt ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung einer selbsttragenden Glucanfolie, die das Gießen einer wässrigen Glucanlösung auf die Oberfläche eines einer Koronabehandlung unterzogenen, endlosen, wärmebeständigen Kunststoffbandes, das Trocknen der Glucanlösung auf dem Band unter Erwärmen und das Ablösen der gebildeten, selbsttragenden Glucanfolie umfasst. Bei geeigneten Glucanen handelt es sich um Produkte, die im wesentlichen aus Maltotriose-Struktureinheiten bestehen, wie Pullulan oder Elsinan.
JP-60084215-A2 beschreibt eine Folienüberzugszusammensetzung für ein festes pharmazeutisches Produkt mit verbesserten Hafteigenschaften am festen Agens. Die Folie wird erhalten, indem man Pullulan einem Folienbeschichtungsgrundmaterial, wie Methylcellulose, einverleibt.
JP-2000205-A2 beschreibt einen Parfüm enthaltenden Überzug für eine Weichkapsel. Der Überzug wird erhalten, indem man einen mehrwertigen Alkohol in eine Pullulanlösung gibt, die ein ölartiges Parfüm und ein oberflächenaktives Mittel, z. B. einen Zuckerester mit einem hohen HLB-Wert, enthält.
US-2 949 397 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines mineralgefüllten Papiers, das die Stufe der Beschichtung von fein verteilten mineralischen Füllstoffteilchen mit einer wässrigen kolloidalen Dispersion von Pflanzenschleim in Form von substituiertem Mannan, das aus der Gruppe der Mannogalactane und Glucogalactane ausgewählt ist, umfasst.
US-3 871 892 beschreibt die Herstellung von Pullulanestern durch Umsetzung von Pullulan mit aliphatischen oder aromatischen Fettsäureestern oder deren Derivaten in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren. Die Pullulanester können durch Pressformen oder Extrudieren bei erhöhten Temperaturen oder durch Abdampfen von Lösungsmitteln aus ihren Lösungen zu Formkörpern, wie Folien oder Überzügen, geformt werden.
US-3 873 333 beschreibt Klebstoffe oder Pasten, die durch Lösen oder gleichmäßiges Dispergieren eines Pullulanesters und/oder Ethers in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und Aceton in einer Menge zwischen 5 und 40 % des Lösungsmittels hergestellt werden.
US-3 932 192 beschreibt ein Papierbeschichtungsmaterial, das Pullulan und ein Pigment enthält.
US-4 257 816 beschreibt ein neuartiges Gemisch aus Algin, TKP und Guargummi, das sich für gewerbliche Gummianwendungen, insbesondere in der Papierindustrie, eignet, wo eine Verdickung, Suspensionsbildung, Emulgierung, Stabilisierung, Filmbildung und Gelbildung erforderlich sind.
US-3 997 703 beschreibt einen mehrschichtigen geformten Kunststoff mit mindestens einer Schicht, die Pullulan umfasst, und mindestens einer Schicht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Schichten besteht, die aus Homopolymeren und Copolymeren von Olefinen und/oder Vinylverbindungen, Polyestern, Polyamiden, Cellulosen, Polyvinylalkohol, Kautschuk-hydrochloriden, Papier und Aluminiumfolie zusammengesetzt sind.
GB-1 533 301 beschreibt ein Verfahren zur Verbesserung der Wasserfestigkeit von Pullulan durch Zugabe von wasserlöslichen Dialdehyd-Polysacchariden zu Pullulan. JP-A-53079972 betrifft ein Verfahren zum Heißsiegeln eines Films oder einer Folie aus Pullulan, wobei das Verfahren das Aufbrincen von Wasser auf die Oberfläche einer vorwiegend aus Pullulan zusammengesetzten Folie und das Verpressen umfasst, um den mit Wasser beim Siedepunkt des Wassers behandelten Teil zu verkleben.
EP-0328317 betrifft verzehrbare Folien, die ein Curdlan und eine wasserlösliche makromolekulare Substanz umfassen, eine heißsiegelbare und wasserlösliche Beschaffenheit aufweisen und als verzehrbare Gehäuse für Nahrungsmittel verwendet werden können.
JP-A-4363332 betrifft eine Zusammensetzung, die Polysaccharide, Wasser und einen anorganischen Füllstoff, wie TiO₂, und/oder ein synthetisches thermoplastisches Polymeres und Protein umfasst. Die Zusammensetzung kann geformt werden.
GB-1 559 644 beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Verbesserung der Wasserfestigkeit von Pullulan-Gegenständen. Die verbesserten Gegenstände werden mittels eines Verfahrens hergestellt, bei dem ein Gemisch oder eine geformte Zusammensetzung aus (a) einem Pullulan oder einem wasserlöslichen Derivat davon und (b) Polyuronid oder einem wasserlöslichen Salz davon in Kontakt mit einer wässrigen und/oder alkoholischen Lösung eines zwei- oder mehrwertigen Metallions gebracht wird.
Obgleich Kapseln in diesen Patenten erwähnt oder beansprucht wurden, weisen die entsprechenden Zusammensetzungen keine ausreichende oder überhaupt keine Härtungsfähigkeit auf. Infolgedessen erlauben diese Zusammensetzungen keine Kapselherstellung im großtechnischen Maßstab und es werden keine Versuche beschrieben, harte Pullulankapseln mittels herkömmlicher Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process) herzustellen.
Ein weiteres Problem bei herkömmlichen harten Pullulankapseln besteht in ihrem schlechten Oberflächengleitverhalten, was zu einer hohen Öffnungskraft der vorher verbundenen Kapseln und einer hohen Schließkraft führt. Tatsächlich handelt es sich hierbei um die beiden Schlüsselparameter für ein gutes Füllverhalten in einer automatischen, mit hoher Geschwindigkeit arbeitenden Kapselfülleinrichtung. Während des Füllvorgangs öffnet die Fülleinrichtung die Kapseln, füllt sie und schließt sie wieder, und zwar in einem äußerst raschen Rhythmus. Eine hohe Öffnungs- oder Schließkraft kann zu Defekten führen, z. B. zum Unterbleiben der Öffnung, zu durchgeschlagenen Kapselenden und dergl., wodurch es zu einem häufigen Stillstand der Maschine kommt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, verbesserte Pullulan-Zusammensetzungen bereitzustellen, mit denen die Nachteile der herkömmlichen Zusammensetzungen überwunden werden können. Diese Aufgabe wird durch die filmbildende Zusammensetzung, dem Behälter für eine Dosiseinheit, die Caplets, die Kapseln, die wässrigen Lösungen, die Verwendung der wässrigen Lösungen für die Herstellung von harten Kapseln in einem Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process) und durch die Herstellung von harten Kapseln aus wässrigen Pullulanlösungen gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst.
Weitere vorteilhafte Merkmale, Aspekte und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Zeichnungen. Die Ansprüche sind so zu verstehen, dass sie in einem ersten, nicht-beschränkenden Ansatz die Erfindung in einer allgemeinen Ausdrucksweise definieren.
Erfindungsgemäß wird eine filmbildende Zusammensetzung bereitgestellt, die Pullulan, ein Setzmittel (setting system), Kationen und ein oder mehr oberflächenaktive Mittel umfasst.
Überraschenderweise haben wir festgestellt, dass die Zugabe einer sehr geringen Menge eines Setzmittels (setting system), das vorzugsweise als ein gelbildendes Mittel wirkende Hydrokolloide und insbesondere Polysaccharide umfasst, ein geeignetes Härtungsvermögen beim Abkühlen einer Pullulanlösung verleiht, so dass die Herstellung von harten Pullulankapseln durch ein herkömmliches Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process) möglich wird.
Die filmbildenden Zusammensetzungen umfassen ferner ein oder mehr oberflächenaktive Mittel.
Gemäß einer Ausführungsform beträgt der Anteil an Pullulan in der filmbildenden Zusammensetzung 85 bis 95 Gew.-%, wobei der Wassergehalt 5 bis 15 Gew.-% beträgt.
Die filmbildende Zusammensetzung enthält ferner ein kationhaltiges Salz, das mindestens ein Kation umfasst. Gegebenenfalls kann die filmbildende Zusammensetzung ferner mindestens ein Sequestriermittel (sequestring agent) enthalten.
Der Anteil des Sequestriermittels (sequestring agent) in der filmbildenden Zusammensetzung beträgt 0,01 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-%.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die filmbildenden Zusammensetzungen zur Herstellung von harten Kapseln durch ein herkömmliches Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process), wie es normalerweise zur Herstellung von herkömmlichen Hartgelatinekapseln verwendet wird, herangezogen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden wässrige Lösungen bereitgestellt, die die erfindungsgemäßen filmbildenden Zusammensetzungen zur Herstellung von Kapseln umfassen. Das Setzmittel (setting system) bewirkt, dass die Lösung an den eingetauchten Stiften härtet, wobei eine gleichmäßige Dicke der Kapselschale gewährleistet wird. Das Setzmittel (setting system) ist vorzugsweise aus einem gelbildenden Mittel, z. B. den genannten Hydrokolloiden oder Polysacchariden, und gegebenenfalls einem Salz und einem Sequestriermittel (sequestring agent) zusammengesetzt.
Das kationhaltige Salz in der Zusammensetzung dient dazu, das Härtungsvermögen der gelbildenden Mittel zu verstärken. Vorzugsweise umfasst das Salz Kationen, wie K⁺, Li⁺, Na⁺, NH₄ ⁺, Ca²⁺ oder Mg²⁺ und dergl. Die Menge der Kationen beträgt vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%, insbesondere weniger als 3 Gew.-%, ganz besonders 0,01 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-%, in der wässrigen Pullulanlösung. Die bevorzugte Salzkonzentration in der Lösung beträgt weniger als 2 %.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen zur Verwendung in Pharmazeutika, veterinärmedizinischen Präparaten, Nahrungsmitteln, Kosmetika oder anderen Produkten bereitgestellt, wie Folien zur Verpackung von Nahrungsmitteln, Aspiks oder Gelees, vorzugsweise für vordosierte Zubereitungen, wie weiche oder harte Kapseln, wobei die Pullulanzusammensetzungen in der wässrigen Lösung ein ausreichendes Härtungsvermögen aufweisen.
Gemäß einem speziellen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Behälter für Dosiseinheitsformen für landwirtschaftliche Chemikalien, Saatgut, Kräuter, Nahrungsmittel, Farbstoffe, Pharmazeutika oder Aromastoffe bereitgestellt, wobei diese Behälter aus den erfindungsgemäßen filmbildenden Zusammensetzungen hergestellt worden sind. Vorzugsweise handelt es sich bei derartigen Behältern um Kapseln und insbesondere um pharmazeutische Kapseln. Die Kapselhälften der Kapseln werden vorzugsweise mit einer oder mehreren Schichten der erfindungsgemäßen filmbildenden Zusammensetzungen versiegelt. Die Kapselhälften werden vorzugsweise mittels eines Flüssigschmelzverfahrens versiegelt. Die erfindungsgemäßen Kapseln können vorzugsweise das Produkt, mit dem sie gefüllt sind, bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Raumtemperatur, freisetzen.
Gemäß einem weiteren Aspekt werden Caplets, die in der erfindungsgemäßen filmbildenden Zusammensetzung eingekapselt sind, bereitgestellt.
Im Vergleich zu Gelatine oder HPMC lassen sich für Pullulan folgende Vorteile erwähnen:

– keine tierische Herkunft;
– keine chemische Modifikation, vollständig natürliche Beschaffenheit;
– gleichmäßigere Produktqualität durch Fermentationsprozesskontrolle;
– größere Homogenität und Transparenz der Folien;
– sehr geringe Sauerstoffdurchlässigkeit; die Kapseln eignen sich insbesondere zur Befüllung mit sauerstoffempfindlichen Produkten, wie Fisch und pflanzliche Öle;
– relativ geringer Wassergehalt, geringer als bei Gelatine;
– hohe Stabilität verschiedener Eigenschaften während der Lagerung, wie mechanische Eigenschaften und Auflösungseigenschaften.

Die Zugabe eines Setzmittels (setting system), vorzugsweise auf der Basis von Polysacchariden, zu Pullulanlösungen ermöglicht die Anpassung von speziellen und erwünschten Gelbildungseigenschaften für die Herstellung von harten Pullulankapseln durch ein herkömmliches Tauchverfahren. Zur Herstellung derartiger Kapseln ist es von äußerst großer Bedeutung, dass die filmbildende Pullulanlösung, die nach dem Tauchen an den Formgebungsstiften verbleibt, daran gehindert wird, an den Stiften nach unten zu laufen. Ansonsten würde der erhaltene Film nicht die angestrebte gleichmäßige Dicke aufweisen.
Infolgedessen ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung von harten Pullulankapseln mit der gleichen Ausrüstung, die zur Herstellung von herkömmlichen harten Gelatinekapseln verwendet wird, innerhalb des gleichen Bereiches von Verfahrensbedingungen. Ferner weisen die aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellten Kapseln die gleichen Maße auf, was die Verwendung von vorhandenen Füllmaschinen ermöglicht, so dass keine spezielle und neue Ausrüstung für den Füllvorgang erforderlich ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt die Konzentration an Pullulan in der wässrigen Tauchlösung im Bereich von 10 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, insbesondere 15 bis 40 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 10 bis 40 Gew.-%.
Obgleich Pullulan von verschiedenem Molekulargewicht verwendbar ist, wird Pullulan mit einer Viskosität von 100 cps bis 2 000 cps bei der vorerwähnten Konzentration und bei der Tauchtemperatur (40–70 C) bevorzugt.
Nicht-entsalztes Pullulan (japanische Nahrungsmittelqualität) ist verwendbar, wobei jedoch entsalztes Pullulan (Qualität für pharmazeutische Exzipientien in Japan) wegen seiner verbesserten mechanischen Eigenschaften bevorzugt wird.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfasst das Setzmittel (setting system) ein Hydrokolloid oder Gemische von Hydrokolloiden.
Geeignete Hydrokolloide oder Gemische davon zur erfindungsgemäßen Verwendung, die zu synergistischen Eigenschaften führen, können aus der Gruppe Algen, natürliche Saatgut-Gummen, natürliche Pflanzenexsudate, natürliche Fruchtextrakte, biosynthetische Gummen, Gelatineprodukte, biosynthetisch bearbeitete Stärke- oder Cellulosematerialien ausgewählt werden, wobei Polysaccharide bevorzugt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Polysaccharide aus der folgenden Gruppe ausgewählt: Alginate, Agar-Gummi, Guar-Gummi, Johannisbrotgummi, Carrageenan, Taragummi, Gummi arabicum, Ghattigummi, Khaya grandifolia-Gummi, Tragantgummi, Karayagummi, Pectin, Arabinan (Araban), Xanthan, Gellan, Stärke, Konjac-Mannan, Galactomannan oder Funoran und andere exozelluläre Polysaccharide. Exozelluläre Polysaccharide werden bevorzugt.
Bevorzugte exozelluläre Polysaccharide zur erfindungsgemäßen Verwendung werden aus folgender Gruppe ausgewählt: Xanthan, Acetan, Gellan, Welan, Rhamsan, Furcelleran, Succinoglycan, Scleroglycan, Schizophyllan, Tamarindgummi, Curdlan und Dextran.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei den Hydrokolloiden des Setzmittels (setting system) um kappa-Carrageenan oder Gellangummi oder Kombinationen, wie Xanthan mit Johannisbrotgummi oder Xanthan mit Konjac-Mannan.
Unter den vorerwähnten Setzmittel (setting system) werden die Systeme aus kappa-Carrageenan mit Kationen und Gellangummi mit Kationen besonders bevorzugt. Sie führen bei niedrigen Konzentrationen zu einer hohen Gelfestigkeit und weisen eine gute Verträglichkeit mit Pullulan auf.
Die Menge des Setzmittels (setting system) liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-% und insbesondere von 0,03 bis 1,0 Gew.-% in der erfindungsgemäßen wässrigen Pullulanlösung.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Sequestriermittel (sequestring agent) aus folgender Gruppe ausgewählt: Ethylendiamintetraessigsäure, Essigsäure, Borsäure, Citronensäure, Edetinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Weinsäure oder Salze davon, Metaphosphate, Dihydroxyethylglycin, Lecithin oder beta-Cyclodextrin und Kombinationen davon. Besonders bevorzugt werden Ethylendiamintetraessigsäure oder Salze davon oder Citronensäure oder Salze davon. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge des Sequestriermittels (sequestring agent) vorzugsweise weniger als 3 Gew.-% und insbesondere 0,01 bis 1 Gew.-% der wässrigen Tauchlösung.
Für den Fall, dass Gellan als gelbildendes Mittel verwendet wird, enthalten die Zusammensetzungen vorzugsweise ein Sequestriermittel (sequestring agent), um die Kapsellöslichkeit zu verbessern. Bei den bevorzugten Sequestriermitteln (sequestring agent) handelt es sich um Ethylendiamintetraessigsäure oder Salze davon und Citronensäure und Salze davon. Die Menge beträgt vorzugsweise weniger als 1 % in den Lösungszusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Pullulanzusammensetzungen können gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ferner für pharmazeutische oder Nahrungsmittelzwecke geeignete farbgebende Mittel im Bereich von 0 bis 10 %, bezogen auf das Foliengewicht, enthalten. Die farbgebenden Mittel können aus folgender Gruppe ausgewählt werden: Azo-, Chinophthalon-, Triphenylmethan-, Xanthen- oder Indigoidfarbstoffe, Eisenoxide oder -hydroxide, Titandioxid oder natürliche Farbstoffe oder Gemische davon. Beispiele hierfür sind Patentblau V, Säurebrillantgrün BS, Rot 2G, Azorubin, Ponceau 4R, Amaranth, D+C-Rot 33, D+C-Rot 22, D+C-Rot 26, D+C-Rot 28, D+C-Gelb 10, Gelb 2G, FD+C-Gelb 5, FD+C-Gelb 6, FD+C-Rot 3, FD+C-Rot 40, FD+C-Blau 1, FD+C-Blau 2, FD+C-Grün 3, Brillantschwarz BN, Russ, Eisenoxid-Schwarz, Eisenoxid-Rot, Eisenoxid-Gelb, Titandioxid, Riboflavin, Carotine, Anthocyanine, Curcuma, Cochenille-Extrakt, Chlorophyllin, Canthaxanthin, Caramel oder Betanin.
Die erfindungsgemäßen Pullulanzusammensetzungen können gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform zusätzlich mindestens einen der Bestandteile Weichmacher für pharmazeutische oder nahrungsmitteltechnische Zwecke oder Aromastoffe enthalten.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Pullulanbehälter, wie Kapseln, mit einem geeigneten Beschichtungsmittel, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäure-Gelatineprodukte, Hypromellosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxyalkylmethylcellulosephthalate, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder Gemische davon, beschichtet sein, um beispielsweise eine enterische Beschaffenheit (Löslichkeit erst im Darm) zu gewährleisten.
In einer bevorzugen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die filmbildenden Zusammensetzungen ferner ein oder mehr oberflächenaktive Mittel enthalten.
Das oberflächenaktive Mittel in den Zusammensetzungen verbessert die Oberflächeneigenschaften der Kapsel in der Weise, dass die Kapsel in herkömmlichen, automatischen, mit hoher Geschwindigkeit arbeitenden Kapselfülleinrichtungen gut funktioniert.
Wir haben überraschenderweise festgestellt, dass die Zugabe einer geringen Menge an ausgewählten oberflächenaktiven Mitteln für pharmazeutische oder nahrungsmitteltechnische Zwecke in drastischer Weise zu einer Verbesserung des Gleitverhaltens der Pullulan- Filmoberfläche führen kann, so dass die Öffnungs- und Schließkräfte für die Kapsel in einem Bereich, der für die Fülleinrichtung erforderlich ist, erreicht werden, Gemäß einer Ausführungsform beträgt der Anteil des oberflächenaktiven Mittels in der filmbildenden Zusammensetzung 0,01 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Pullulanmenge.
Somit werden erfindungsgemäß Zusammensetzungen für harte Pullulankapseln mit verbesserten Oberflächeneigenschaften, die Pullulan, ein Setzmittel (setting system) und ein oberflächenaktives Mittel enthalten, sowie wässrige Lösungen dieser filmbildenden Zusammensetzungen für die Herstellung der Kapseln bereitgestellt.
Mit diesen wässrigen Lösungen können wir harte Pullulankapseln mit gutem Füllverhalten durch ein herkömmliches Tauchformgebungsverfahren (dip moulding process), wie es für Hartgelatinekapseln angewandt wird, herstellen.
Ein weiterer festgestellter Nachteil einer Kapselfolie aus unmodifiziertem Pullulan besteht in der haftenden Natur oder Klebrigkeit bei Berührung mit der Hand. Die rasche Feuchtigkeitsaufnahme von Pullulan führt zu einer festgestellten Klebrigkeit, wenn die Kapsel 30 Sekunden oder mehr in der Hand gehalten wird.
Ein weiterer Nachteil ergibt sich beim Schlucken der Kapselfolie, da die Folie an der Zunge, am Gaumen (oberer Mundbereich), im Hals oder in der Speiseröhre haften kann, was im Vergleich zu herkömmlichen Kapseln aus Gelatinefolien ungünstig ist.
Die Akzeptanz durch den Patienten stellt einen Hauptvorteil von herkömmlichen harten Gelatinekapseln dar. Sie wird durch mehrere Marktuntersuchungen gestützt, in denen ein "leichtes Schlucken" als wichtiger Faktor bezüglich der Frage, welche Kapsel der Patient für eine orale Dosierungsform bevorzugt, darstellt.
Um die festgestellten Nachteile von Pullulan-Kapselfolien zu überwinden, wurde überraschenderweise festgestellt, dass der Gehalt an einem oberflächenaktiven Mittel in der Pullulan-Kapselfolie eine akzeptable, zeitweilige wasserabstoßende Oberfläche bei der Handhabung oder beim Schlucken der Kapsel erzeugt. Ferner kann das ausgewählte oberflächenaktive Mittel außen als durchsichtiger Überzug in einem Bereich von 0,5 bis 100 μm aufgebracht werden. Die gewählten oberflächenaktiven Mittel sind bei 37 °C in Wasser löslich.
Das Pullulan in den Zusammensetzungen stellt das Grundmaterial zur Herstellung von harten Kapseln dar. Seine bevorzugte Konzentration in wässrigen Lösungen, die das oberflächenaktive Mittel enthalten, beträgt 10 bis 40 %.
Bei den bevorzugten gelbildenden Mitteln zur Verwendung zusammen mit den oberflächenaktiven Mitteln handelt es sich um kappa-Carrageenan und Gellan mit einer Konzentration in den Lösungen von 0,05–3 %.
Das oberflächenaktive Mittel in den Zusammensetzungen dient zur Verbesserung des Gleitverhaltens der Kapseloberfläche und somit des Kapselfüllverhaltens in einer Fülleinrichtung. Das oberflächenaktive Mittel kann kationisch, anionisch, nicht-ionisch oder amphoter sein. Vorzugsweise wird es aus für pharmazeutische und nahrungsmitteltechnische Produkte geeigneten Mitteln ausgewählt, z. B. Natriumlaurylsulfat (SLS), Dioctylnatriumsulfosuccinat (DSS), Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimid (Trimethyltetradecylammoniumbromid), Fettsäurezuckerester, Glycerylmonooleat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyvinylalkohol, Dimethylpolysiloxan, Sorbitanester oder Lecithin. Seine Menge beträgt, bezogen auf Pullulan, vorzugsweise 0,01 bis 3 %.
Die vorerwähnten und weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung sind beim Studium der folgenden Beispiele und der beigefügten Figur besser verständlich.
1 zeigt ein Diagramm zur Darstellung der Ergebnisse von Auflösungstests von erfindungsgemäßen Kapseln, die mit Acetaminophen gefüllt sind, in entionisiertem Wasser von 37 °C (USP XXIII, Auflösung).
Die folgenden Beispiele und Tests (die keine Einschränkung darstellen) erläutern die Herstellung und die Eigenschaften von Pullulankapseln. Ferner erläutern die Beispiele die Herstellung von harten Kapseln, die Verbesserung der Oberflächengleiteigenschaften und die Verbesserung der Kapselfüllung.
Beispiel 1 (Vergleich)
1,0 kg Pullulan (PI-20, Qualität für pharmazeutische Exzipientien in Japan) in Pulverform wird mit 10 g kappa-Carrageenan vermischt. 4,0 kg entionisiertes Wasser werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 20 g Kaliumacetat (0,2 Gew.-% in der Lösung) versetzt, wonach das vorstehende Gemisch (20 % Pullulan und 0,2 % Carrageenan in der Lösung) zugesetzt wird.
Die Pulverzugabe und die Rührgeschwindigkeit sollen sehr hoch sein, um die Bildung von Klumpen, deren Auflösung lange dauert, zu vermeiden. Die Lösung wird unter Rühren auf 70 °C erwärmt, um das Carrageenan und Pullulan vollständig in Lösung zu bringen. Es ist möglich, die Komponenten direkt bei 70 °C aufzulösen, wobei aber die Tendenz von Pullulan zur Klumpenbildung wesentlich höher ist.
Die auf diese Weise hergestellte Pullulanlösung wird unter langsamem Rühren entschäumt und sodann in eine Tauchschale einer Pilotmaschine einer herkömmlichen Einrichtung zur Herstellung von harten Gelatinekapseln gegossen. Die Pullulan-Tauchlösung wurde auf 60 °C gehalten. Durch das herkömmliche Verfahren wurden natürliche, durchsichtige harte Pullulankapseln der Größe 0 mit den gleichen Spezifikationen der Abmessungen wie bei herkömmlichen Hartgelatinekapseln hergestellt.
Beispiel 2 (Vergleich)
1,0 kg Pullulan (PI-20) in Pulverform wird mit 6 g Gellan vermischt. 4,0 kg entionisiertes Wasser werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 20 g Kaliumacetat (0,4 Gew.-% in der Lösung) und 2 g Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (0,04 % in der Lösung) versetzt. Anschließend folgt die Zugabe des vorstehenden Gemisches (20 % Pullulan und 0,12 % Gellan in der Lösung). Die Lösung wird unter Rühren auf 75 °C erwärmt, um das Gellan und Pullulan vollständig in Lösung zu bringen.
Die auf diese Weise hergestellte Pullulanlösung wird unter langsamem Rühren entschäumt und sodann in eine Tauschschale einer Pilotmaschine einer herkömmlichen Einrichtung zur Herstellung von Hartgelatinekapseln gegossen. Die Pullulan-Tauchlösung wird auf 60 °C gehalten.
Es wurden natürliche, durchsichtige harte Kapseln der Größe 0 nach dem herkömmlichen Verfahren mit den gleichen Spezifikationen der Abmessungen wie bei herkömmlichen Hartgelatinekapseln hergestellt.
Ergebnisse des Zerfalltests Tabelle 1 Ergebnisse des Zerfalltests (gemäß USP XXIII 1995-<701> Zerfall)
Die Ergebnisse des Auflösungstests der mit Acetaminophen gefüllten Kapseln in entionisiertem Wasser bei 37 °C (USP XXIII, Auflösung) sind in 1 dargestellt.
Beispiel 3
Verbesserung der Gleiteigenschaften der Pullulanfolie
In 400 g entmineralisiertem Wasser von Raumtemperatur werden unter Rühren 0,05 g SLS (500 ppm/Pullulan), 1 g kappa-Carrageenan (0,2 %), 1,25 g Kaliumacetat (0,25 %) und 100 g Pullulan (20 %) dispergiert. Das Gemisch wird unter Rühren auf 70 °C erwärmt, um die Auflösung zu vervollständigen. Anschließend wird das Rühren verringert, um eine Entschäumung zu erreichen. Sodann wird die Lösung zum Gießen auf Glasplatten von 4 mm Dicke verwendet, um Pullulanfolien zu bilden, die nach Trocknung bei Raumbedingungen eine Dicke von etwa 100 μm aufweisen.
Die Gleiteigenschaften der Pullulanfolie werden durch Testen auf einer schiefen Ebene, ein Verfahren, das bei Gelatineherstellern üblich ist, bewertet. Bei dem Verfahren wird der kleinste Neigungswinkel der Glasplatte festgestellt, der ausreicht, um das Gleiten einer mit einem Film beschichteten Glasplatte an einer anderen Platte hervorzurufen, wobei die Filme jeweils einander zugewandt sind. Somit ist das Foliengleitverhalten um so besser, je geringer der Gleitwinkel ist.
Das vorstehende Beispiel wird mit den in Tabelle 2 aufgeführten Anteilen an oberflächenaktivem Mittel wiederholt.
In Tabelle 2 sind die Gleiteigenschaften für verschiedene oberflächenaktive Mittel und verschiedene Mengen aufgeführt.
Tabelle 2 Pullulan-Gleiteigenschaften (°)
Beispiel 4
Herstellung und Verhalten von Pullulankapseln
In 142 Liter entmineralisiertem Wasser wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 20 g hydrolysiertes, entöltes Lecithin (500 ppm/Pullulan), 363 g kappa-Carrageenan (0,2 %) und 40 kg Pullulan (22 %) dispergiert. Das Gemisch wurde zur vollständigen Auflösung unter Rühren auf 70 °C erwärmt. 455 g Kaliumacetat, das vorher in Wasser gelöst war, wurde sodann zu der Lösung gegeben. Eine Aufschlämmung aus 800 g TiO₂, 3 Liter heißem Wasser und 3 Liter der auf diese Weise hergestellten Pullulanlösung, die unter starker Scherwirkung hergestellt worden war, wurde in die Lösung gegeben, um weiße, undurchsichtige Kapseln herzustellen. Nach der Entschäumungsbehandlung wurde die Lösung schließlich bei 60 °C stabilisiert.
Eine zweite identische Präparation wurde durchgeführt. Die beiden Präparationen wurden einer herkömmlichen Maschine zur Herstellung von Hartgelatinekapseln zugeführt, wobei weiße undurchsichtige harte Pullulankapseln auf ähnliche Weise wie Hartgelatinekapseln hergestellt wurden.
Zum Vergleich wurden durchsichtige harte Pullulankapseln ohne oberflächenaktives Mittel in der Zubereitung auf die vorstehend angegebene Weise hergestellt.
Die durch Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels erzielte Verbesserung der harten Pullulankapseln wird durch die in Tabelle 3 zusammengestellten Daten belegt. Eine Bestätigung erfolgte durch einen Füllversuch mit der Fülleinrichtung KGF400.
Tabelle 3

Claims

Filmbildende Zusammensetzung, umfassend Pullulan, ein Setzmittel (setting system), Kationen und ein oder mehr oberflächenaktive Mittel.
Filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Kationen vorzugsweise aus der Gruppe umfassend K⁺, Na⁺, Li⁺, NH₄ ⁺, Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺ ausgewählt sind.
Filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Setzmittel ferner mindestens ein Sequestriermittel (sequestering agent) umfasst.
Filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das mindestens eine Sequestriermittel aus der Gruppe umfassend Ethylendiamintetraessigsäure, Essigsäure, Borsäure, Citronensäure, Edetinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Weinsäure oder Salze davon, Metaphosphate, Dihydroxyethylglycin, Lecithin oder β-Cyclodextrin ausgewählt ist.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Anteil des Setzmittels 0,01 bis 5 Gew.-% beträgt.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Setzmittel Hydrokolloide umfasst.
Filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Hydrokolloide des Setzmittels aus Polysacchariden ausgewählt sind.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei die Hydrokolloide des Setzmittels aus exozellulären Polysacchariden ausgewählt sind.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Anteil an Pullulan 85 bis 95 Gew.-% beträgt und der Anteil an Wasser 5 bis 15 Gew.-% beträgt.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Anteil der Kationen weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-% beträgt.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Anteil des Sequestriermittels weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-% beträgt.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, wobei die Hydrokolloide des Setzmittels aus der Gruppe umfassend Alginate, Agar-Gummi, Guar-Gummi, Johannisbrotgummi, Carrageenan, Taragummi, Gummi arabicum, Ghattigummi, Khaya grandifolia-Gummi, Tragantgummi, Karayagummi, Pectin, Arabinan (Araban), Xanthan, Gellan, Stärke, Konjac-Mannan, Galactomannan oder Funoran ausgewählt sind.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, wobei die Hydrokolloide des Setzmittels aus der Gruppe umfassend Xanthan, Acetan, Gellan, Welan, Rhamsan, Furcelleran, Succinoglycan, Scleroglycan, Schizophyllan, Tamarindgummi, Curdlan oder Dextran ausgewählt sind.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, wobei die Hydrokolloide des Setzmittels aus Gellangummi oder kappa-Carrageenan ausgewählt sind.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, ferner enthaltend Weichmacher und/oder Geschmacksstoffe.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, ferner enthaltend farbgebende Mittel im Bereich von etwa 0 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das farbgebende Mittel oder Gemisch aus farbgebenden Mitteln aus der Gruppe umfassend Azo-, Chinophthalon-, Triphenylmethan-, Xanthen- oder Indigoidfarbstoffe, Eisenoxide oder -hydroxide, Titandioxid oder natürliche Farbstoffe ausgewählt ist.
Filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei das farbgebende Mittel oder das Gemisch von farbgebenden Mitteln aus der Gruppe umfassend Patentblau V, Säurebrilliantgrün BS, Rot 2G, Azorubin, Ponceau 4R, Amaranth, D+C-Rot 33, D+C-Rot 22, D+C-Rot 26, D+C-Rot 28, D+C-Gelb 10, Gelb 2 G, FD+C-Gelb 5, FD+C-Gelb 6, FD+C-Rot 3, FD+C-Rot 40, FD+C-Blau 1, FD+C-Blau 2, FD+C-Grün 3 oder Brillant-Schwarz BN ausgewählt ist.
Filmbildende Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei das farbgebende Mittel oder Gemisch von farbgebenden Mitteln aus der Gruppe umfassend Ruß, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Titandioxid, Riboflavin, Carotine, Anthocyanine, Curcuma, Cochenille-Extrakt, Chlorophyllin, Canthaxanthin, Caramel oder Betanin ausgewählt sind.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe umfassend Natriumlaurylsulfat (SLS), Dioctylnatriumsulfosuccinat (DSS), Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimid (Trimethyltetradecylammoniumbromid), Fettsäurezuckerester, Glycerylmonooleat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyvinylalkohol, Dimethylpolysiloxan, Sorbitanester oder Lecithin ausgewählt ist.
Filmbildende Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Anteil des oberflächenaktiven Mittels 0,01 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Menge an Pullulan, beträgt.
Behälter für Dosierungseinheitsformen für Agrochemikalien, Saatgut, Kräuter, Nahrungsmittel, Farbstoffe, Pharmazeutika oder Geschmacksstoffe, hergestellt aus der filmbildenden Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
Behälter nach Anspruch 22, wobei es sich um eine Kapsel und vorzugsweise um eine pharmazeutische Kapsel handelt.
Behälter nach Anspruch 22 oder 23, wobei der Behälter einen Überzug umfasst.
Behälter nach Anspruch 24, wobei der Überzug aus der Gruppe umfassend Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäure-Gelatineprodukte, Hypromellosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxyalkylmethylcellulosephthalate, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder Gemische davon ausgewählt ist.
Behälter nach Anspruch 24, wobei es sich beim Überzug um ein oberflächenaktives Mittel handelt.
Behälter nach Anspruch 26, wobei der Überzug im Bereich von 0,5 bis 100 μm (microns) vorliegt.
Behälter nach Anspruch 26 oder 27, wobei das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe umfassend Natriumlaurylsulfat (SLS), Dioctylnatriumsulfosuccinat (DSS), Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimid (Trimethyltetradecylammoniumbromid), Fettsäurezuckerester, Glycerylmonooleat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyvinylalkohol, Dimethylpolysiloxan, Sorbitanester oder Lecithin ausgewählt ist.
Caplet, eingekapselt in eine filmbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
Behälter, umfassend zwei Hälften, die eine Kapsel bilden, wobei der Behälter mit einer oder mehreren Schichten aus der Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 21 versiegelt ist.
Behälter nach Anspruch 30, wobei die Kapselhälften durch ein Flüssigfusionsverfahren versiegelt sind.
Behälter nach Anspruch 29 oder 31, wobei es sich bei der Kapsel um einen Behälter nach einem der Ansprüche 22 bis 24 handelt.
Behälter nach einem der Ansprüche 22 bis 32, wobei ein in den Behälter eingefülltes Produkt bei einer niederen Temperatur, z. B. bei Raumtemperatur freisetzbar ist.
wässrige Lösung der filmbildenden Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung von Kapseln.
Wässrige Lösungen nach Anspruch 34, umfassend Pullulan in einem Anteil von 10 bis 60 Gew.-% und vorzugsweise von 15 bis 40 Gew.-% der wässrigen Lösung.
Wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 34 oder 35, umfassend das Setzmittel in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,03 bis 1,0 Gew.-% der wässrigen Lösung.
Wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 34 bis 36, umfassend Kationen in einem Anteil von weniger als 3 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew.-% der wässrigen Lösung.
Wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 34 bis 37, ferner umfassend Sequestriermittel in einer Menge von weniger als 3 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew.-% der wässrigen Lösung.
Verwendung der wässrigen Lösung nach einem der Ansprüche 34 bis 38 zur Herstellung von harten Kapseln in einem Tauchformverfahren (dip moulding process).
Herstellung von harten Kapseln aus der wässrigen Pullulanlösung nach einem der Ansprüche 34 bis 38 in einem Tauchformverfahren mit den Verfahrensparametern und der Ausrüstung von herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Hartgelatinekapseln.