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WO2005054170A1 - 治療剤 - Google Patents

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WO2005054170A1
WO2005054170A1 PCT/JP2004/017887 JP2004017887W WO2005054170A1 WO 2005054170 A1 WO2005054170 A1 WO 2005054170A1 JP 2004017887 W JP2004017887 W JP 2004017887W WO 2005054170 A1 WO2005054170 A1 WO 2005054170A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
present
nmr
active ingredient
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/017887
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiromu Ohnogi
Katsumi Sugiyama
Tatsuji Enoki
Eiji Kobayashi
Hiroaki Sagawa
Ikunoshin Kato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takara Bio Inc
Original Assignee
Takara Bio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takara Bio Inc filed Critical Takara Bio Inc
Priority to JP2005515950A priority Critical patent/JPWO2005054170A1/ja
Priority to EP04819873A priority patent/EP1702912A4/en
Priority to US10/581,034 priority patent/US7498357B2/en
Publication of WO2005054170A1 publication Critical patent/WO2005054170A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health

Definitions

  • the present invention relates to a novel chalcone compound, and a medicine, food and drink, etc., utilizing the physiological action of the compound.
  • Chalcone diversion compounds are a general term for compounds having a chalcone skeleton represented by the following formula (Formula 1). As these compounds, various compounds obtained by extraction or synthesis of natural physical properties are known. Have been.
  • the biological activity of these compounds varies depending on the compound, for example, cytotoxicity, anticancer activity, chemoprotection, antimutagenicity, antibacterial activity, antiviral activity, antiprotozoal activity, insecticidal activity.
  • cytotoxicity for example, cytotoxicity
  • anticancer activity for example, chemoprotection
  • antimutagenicity for example, antibacterial activity, antiviral activity, antiprotozoal activity, insecticidal activity.
  • NVF nerve growth factor
  • Patent Document 1 International Publication No. 01Z54682 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. R. Dimmock and three others, Current Medicinal Chemistry, (The Netherlands), 1999, Vol. 6, p. 1125—1149
  • the first invention of the present invention relates to a chalcone conjugate, a derivative thereof, or a salt thereof represented by any of the following formulas (1) and (9).
  • a second invention of the present invention is a therapeutic agent for a disease susceptible to the compound, characterized by containing the compound of the first invention of the present invention, a derivative thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
  • examples of the disease showing sensitivity to the compound include a disease requiring suppression of nitric oxide (NO) production or aldose reductase inhibition for treatment or prevention.
  • NO nitric oxide
  • a third invention of the present invention is directed to a NO production inhibitor or aldose reductase inhibitor, which comprises the compound of the first invention of the present invention, a derivative thereof, or a salt thereof as an active ingredient. Agent.
  • a fourth invention of the present invention relates to a food, beverage or feed comprising the compound of the first invention of the present invention, a derivative thereof, or a salt thereof.
  • the food, beverage or feed of the fourth invention of the present invention is useful for treating or preventing a disease showing sensitivity to the compound.
  • examples of the disease showing sensitivity to the compound include, for example, a disease requiring suppression of NO production or inhibition of aldose reductase.
  • a novel chalcone compound, a derivative thereof, or a salt thereof is provided. Since the compound has an NO production inhibitory action or an aldose reductase inhibitory action, the compound, its derivative, or a salt thereof is useful as an active ingredient of a medicine, food, beverage or feed utilizing the physiological activity.
  • the medicines and the like provided by the present invention include, for example, those diseases such as diseases that require NO production suppression or aldose reductase inhibition. It has a therapeutic or preventive effect on diseases sensitive to the compound.
  • FIG. 1 is a view showing a 1 H-NMR ⁇ vector of TB3.
  • FIG. 2 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB3.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 1 H-NMR ⁇ vector of TB4.
  • FIG. 4 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB4.
  • FIG. 5 is a view showing a 1 H-NMR ⁇ vector of TB5.
  • FIG. 6 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB5.
  • FIG. 7 is a view showing a 1 H-NMR ⁇ vector of TB6.
  • FIG. 8 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB6.
  • FIG. 9 is a view showing a 1 H-NMR ⁇ vector of TB7.
  • FIG. 10 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB7.
  • FIG. 11 is a view showing a 1 H-NMR ⁇ vector of TB8.
  • FIG. 12 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB8.
  • FIG. 13 is a view showing a 1 H-NMR ⁇ vector of TB9.
  • FIG. 14 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB9.
  • FIG. 15 is a diagram showing a 1 H-NMR ⁇ vector of compound (C081).
  • FIG. 16 is a diagram showing a 13 C-NMR ⁇ vector of compound (C081).
  • FIG. 17 is a view showing 1 H-NMR ⁇ vector of compound (C042).
  • the present inventors have proposed a novel chalcone conjugate represented by any one of the above formulas (1) and (9), a derivative thereof or a salt thereof (in the present specification, the compound of the present invention ) And found that the compound has an inhibitory effect on NO production and an inhibitory action on aldose reductase, and it has become possible to provide medicines, foods and beverages, and feeds containing the compound as an active ingredient.
  • the compound of the present invention and its derivatives or salts thereof may have the same action.
  • the above formulas (1) and (7) are novel chalcone conjugates isolated from the edible plant Aceridae of the Apiaceae family.
  • the compound of the present invention may be a synthetic or semi-synthetic product derived from natural products.
  • natural products As an edible plant which is preferably derived from an edible plant, there may be mentioned Acitapa, a Umbelliferae plant.
  • Acitapa a Umbelliferae plant.
  • the production of the compound of the present invention having natural properties can be carried out by combining known production methods.
  • the compound containing the compound of the present invention for example, a plant power such as acitapa
  • Known purification means such as a chemical method and a physical method may be used as the purification means, such as a gel filtration method, a fractionation method using a molecular weight fractionation membrane, a solvent extraction method, an ion-exchange resin, a silica gel, and a reverse phase system.
  • the compound of the present invention may be purified by a combination of conventionally known purification methods such as various chromatographic methods using a resin or the like.
  • the compound of formula (1)-(7) which is a compound of the present invention, can be produced with reference to the following Examples 17-17.
  • the production of the compound of the present invention by synthesis can be carried out by combining known production methods.
  • the synthesis method may be referred to Alessandra Lattanzi et al., Synlett. 2002, No. 6, p942-946; L. Claisen A. et al., Ber. 1881, No. 14, p2460.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (9) can be produced by chemical synthesis with reference to Example 9 below.
  • the production of the compound of the present invention by semisynthesis can be obtained, for example, by organic synthesis using a chalcone compound derived from a natural product as a raw material.
  • the compound represented by the above formula (8) which is a compound of the present invention, can be obtained by reducing the compound represented by the above formula (6) with reference to Example 8 below.
  • the method of organic synthesis other than the reduction treatment is not particularly limited, for example, Alessandra Lattanzi et al., Synlett. 2002, No. 6, p942-946; L. Claisen A. et al., Ber. 1881, No. 14, p2460, etc. may be referred to.
  • a derivative of the compound represented by the above formula (1)-(9) is a compound synthesized using the compound as an original compound, and It is a compound having the same action as the compound represented, that is, an inhibitory action on NO production or an inhibitory action on aldose reductase.
  • the powerful derivative include compounds represented by the above formulas (1) to (9).
  • Compounds (prodrugs) that can be easily hydrolyzed in the body and exert a desired effect, such as ester, ether, and glycoside of the product. Preparation of a powerful prodrug may be performed according to a known method.
  • the powerful derivative may be a salt thereof.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • Examples of the salt used in the present invention include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and a salt with an organic base.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • the pharmacologically acceptable salt used in the present invention means a salt which is practically non-toxic to living organisms.
  • Such salts include, for example, sodium, potassium, potassium, magnesium, ammonium or protonated benzathine (N, N'-dibenzylethylenediamine), choline, ethanolamine, diethanol Pyridine, ethylenediamine, megramamine (N-methyldalcamine), benamine (N-benzylphenethylamine), piperazine or tromethamine (2-amino-2-hydroxymethylenolae 1,3-propanediol) Salts.
  • benzathine N, N'-dibenzylethylenediamine
  • choline ethanolamine
  • diethanol Pyridine ethylenediamine
  • megramamine N-methyldalcamine
  • benamine N-benzylphenethylamine
  • piperazine or tromethamine (2-amino-2-hydroxymethylenolae 1,3-propanediol) Salts.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease sensitive to the compound containing the compound of the present invention as an active ingredient (hereinafter referred to as the therapeutic or prophylactic agent of the present invention).
  • the disease showing sensitivity to the compound refers to a disease in which a therapeutic effect or a prophylactic effect can be obtained by the compound, and examples of the disease include diseases requiring suppression of NO production or inhibition of aldose reductase.
  • Angiogenesis is essential for the increase of solid tumors, and vascular endothelial growth factor Z vascular permeability enhancer (VEGF) plays an important role in this process.
  • VEGF is induced by NO in various cancer cells. That is, by suppressing NO production of cancer cells, VEGF production is suppressed, and as a result, angiogenesis around cancer tissues is inhibited, and cancer can be eliminated.
  • NO reacts with amamine under physiological conditions of neutral pH to produce -trosamine.
  • NO production is increased in patients with liver fluke infection and cirrhosis, which are epidemiologically highly associated with cancer. Therefore, by suppressing NO production, high-risk groups can be prevented from carcinogenesis.
  • NO also induces edema characteristic of inflammatory lesions, that is, induces vascular hyperpermeability, iapanese Journal of Cancer Research, Vol. 85, P331-334 (1994)], and inflammatory mediators. Enhances the biosynthesis of prostaglandins [Proceedings of the National Academy of Sciences of the US, Vol. 90, P7240—7244 (1993)].
  • NO reacts quickly with superoxide radicals to generate peroxynitrite ions, which are also thought to cause inflammatory cells and tissue damage.
  • synovial fluid in the affected area of an arthritis patient such as rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, gouty arthritis, Behcet's disease, etc.
  • rheumatoid arthritis rheumatoid arthritis
  • gouty arthritis gouty arthritis
  • Behcet's disease etc.
  • the compound of the present invention is a compound useful for the above-mentioned cancerous diseases and inflammatory diseases because it has an NO production inhibitory action.
  • diseases in which the compound of the present invention requires effective suppression of NO production include diseases such as cancerous diseases, inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, gouty arthritis, and Behcet's disease.
  • Aldose reductase (hereinafter sometimes referred to as AR) is an enzyme involved in the polyol pathway which is one of the glucose metabolic pathways in vivo.
  • the pathway comprises a sorbitol-based reduction pathway from glucose involving AR, and a dehydrogenation pathway from sorbitol power to D-fructose involving sorbitol dehydrogenase (hereinafter sometimes referred to as SDH).
  • SDH D-fructose involving sorbitol dehydrogenase
  • diseases caused by such sorbitol accumulation that is, diseases occurring as diabetic complications include, for example, cataracts, peripheral nerve diseases, renal diseases, infections caused by reduced phagocytosis of leukocytes, diabetes, and the like.
  • Diseases such as pathological coma and arteriosclerosis due to atherosclerosis in the large vessel wall are known.
  • the compound of the present invention has an AR inhibitory action, Is a useful compound for diabetic complications.
  • the disease in which the compound of the present invention requires an effective AR inhibitory effect include, for example, diseases caused as diabetic complications, such as cataracts, peripheral nerve diseases, renal diseases, infections caused by reduced phagocytosis of leukocytes, and glucoseuria.
  • Diseases such as pathological coma and arteriosclerosis due to atherosclerosis in the large vessel wall are exemplified.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other therapeutic agents for diabetes.
  • the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be produced by formulating the compound of the present invention as an active ingredient and combining it with a known pharmaceutical carrier.
  • these compounds are formulated with a pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier and, if desired, solvents, dispersants, emulsifiers, buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants,
  • solvents, dispersants, emulsifiers, buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants By lubricating lubricants and the like, solid preparations such as tablets, granules, powders, powders and capsules, and liquid preparations such as ordinary liquid preparations, suspensions and emulsions can be prepared.
  • a dried product that can be made into a liquid form by adding an appropriate carrier before use can be obtained.
  • the pharmaceutical carrier can be selected according to the administration form and dosage form of the therapeutic or prophylactic agent.
  • an oral preparation comprising a solid composition
  • tablets, pills, capsules, powders, fine granules, granules and the like can be used.
  • starch lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch And inorganic salts.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a flavor, and the like can be further blended.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose or the like, or with a film of a gastric or enteric substance, if desired.
  • a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose or the like
  • a film of a gastric or enteric substance if desired.
  • an oral preparation comprising a liquid composition
  • it can be a pharmacologically acceptable emulsion, solution, suspension, syrup, etc.
  • purified water, ethanol, etc. can be used as a carrier Is done.
  • auxiliary agents such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, preservatives and the like may be added.
  • a parenteral preparation when a parenteral preparation is used, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, as a diluent, the active ingredient of the present invention is used according to a conventional method. Dissolving or suspending in corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc., and adding bactericides, stabilizers, tonicity agents, soothing agents, etc. as necessary. And can be prepared by: In addition, a solid composition can be produced and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can also be used as an external preparation.
  • the external preparation includes a solid, semi-solid or liquid preparation for transdermal administration or transmucosal (intraoral or intranasal) administration. Suppositories are also included. Examples of such external preparations include emulsions such as emulsions and lotions, liquid preparations such as external tinctures, liquid preparations for transmucosal administration, ointments such as oily ointments and hydrophilic ointments, films and tapes. And transdermal or transmucosal patches such as cataplasms and cataplasms.
  • the therapeutic or prophylactic agent in the above-mentioned various pharmaceutical forms can be produced by a conventional method as appropriate, using a known pharmaceutical carrier or the like.
  • the content of the active ingredient in such a therapeutic or prophylactic agent is preferably such that the active ingredient can be administered within the dosage range described below, taking into account the dosage form and administration method. There is no particular limitation.
  • the content of the active ingredient in the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is not particularly limited, but is usually preferably 0.001 to 80% by weight, more preferably 0.01 to 50% by weight. % By weight, particularly preferably 0.1 to 20% by weight.
  • the dose of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is appropriately set depending on the form of the preparation, the administration method, the purpose of use, and the age, weight, and symptoms of the patient to which it is applied. Is the amount of the active ingredient contained in the preparation, preferably ⁇ / zg-lgZkg body weight, more preferably 50 / zg-500 mgZkg body weight, even more preferably 100 g—100 mgZkg body weight per day for human (eg, adult). It is. Of course, the dose varies depending on various conditions, so that a dose lower than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • the method of administration of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set depending on the purpose of use, age and symptoms of the patient, and the like.
  • oral administration intravenous administration, transdermal administration and the like can be mentioned.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention may be administered orally as it is, or may be added to any food or drink to be ingested regularly.
  • the term “medicine” refers to the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent of the present invention for convenience. It may also refer to the NO production inhibitor or aldose reductase inhibitor of the present invention described below, not only to the agent.
  • NO production inhibitor or an aldose reductase inhibitor containing the compound of the present invention may be the active ingredient itself or may be a composition containing the active ingredient.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable as the salt as an active ingredient.
  • the NO production inhibitor or aldose reductase inhibitor of the present invention may be prepared, for example, by mixing the above-mentioned active ingredient with other components that can be used for the same purpose as the active ingredient, and according to the method for producing the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent. It may be manufactured in the form of a commonly used reagent.
  • the content of the active ingredient in the NO production inhibitor or the aldose reductase inhibitor of the present invention is determined in such an amount that the desired effects of the present invention can be obtained in consideration of the administration method, purpose of use, and the like. Although it is not particularly limited as long as it is present, it is usually preferably 0.001 to 100% by weight, more preferably 0.01 to 80% by weight, and particularly preferably 0.1 to 80% by weight. % Is exemplified. The amount used is not particularly limited as long as the desired effects of the present invention can be obtained. In particular, when used by administering to a living body, it is preferable to use the compound in such an amount that the active ingredient can be administered preferably within the dose range of the active ingredient in the therapeutic or prophylactic agent.
  • the method of administration is not particularly limited either, and may be set appropriately as in the case of the above-mentioned therapeutic or prophylactic agents.
  • the NO production inhibitor or aldose reductase inhibitor of the present invention is useful for diseases requiring inhibition of NO production or aldose reductase inhibition.
  • the NO production inhibitor or aldose reductase inhibitor of the present invention is also useful for screening drugs for these diseases.
  • the NO production inhibitor or aldose reductase inhibitor of the present invention is also useful for functional studies on physical changes in these diseases.
  • a food, beverage or feed containing the compound of the present invention according to the present invention (hereinafter, sometimes referred to as a food, drink or feed of the present invention. Food and drink, etc.).
  • the food, drink or feed of the present invention is useful as a food, drink or feed for treating or preventing a disease sensitive to the compound. It is for.
  • the food, beverage or feed of the present invention includes functional foods (foods for specified health use) for the purpose of treating or preventing the disease. Examples of the disease showing sensitivity to the compound include the disease to which the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent of the present invention is applied.
  • a food, beverage or feed containing, added to or diluted with the compound of the present invention inhibits NO production or inhibits aldose reductase by inhibiting its NO production or inhibiting aldose reductase. It is extremely useful for amelioration and prevention of necessary diseases. Therefore, the food or beverage of the present invention is suitable for those who are concerned about blood sugar level, those who have pain or discomfort in their limbs and joints, those who have reduced visual acuity, swelling of the body, and numbness. .
  • the term "containing” refers to an embodiment in which the active ingredient used in the present invention is contained in a food, beverage, or feed
  • addition refers to a food, beverage, or feed
  • concentration refers to a mode in which a food, beverage or feed material is added to the active ingredient used in the present invention. It is.
  • the method for producing the food, beverage or feed of the present invention is not particularly limited, and a generally used method for producing a food, beverage or feed can be employed.
  • a food, beverage or feed containing a high content of the active ingredient of the present invention is more preferable if the compound of the present invention is contained as an active ingredient.
  • the high content means that the weight of the compound of the present invention per unit weight of the food, beverage or feed of the present invention is more than the weight of the compound of the present invention per unit weight of the raw material, for example, acitapa. Means more.
  • the food or beverage of the present invention is not particularly limited, but includes, for example, processed cereals, processed fats and oils, processed soybeans, processed meat, marine products, dairy products, processed vegetables and fruits, Confectionery, alcoholic beverages, favorite beverages, seasonings, canned bottles, packaged foods, semi-dried or concentrated foods, dried foods, frozen foods, solid foods, liquid foods, spices, and other agricultural, forestry, and livestock products Processed products, processed marine products and the like can be mentioned.
  • the food or beverage of the present invention is not particularly limited in its shape as long as the active ingredient is contained, added and Z- or diluted, such as tablets, granules, capsules and the like. It also includes forms that are easy to take orally.
  • the content of the effective ingredient in the food or beverage of the present invention is not particularly limited, the force for example food in 100% by weight can be appropriately selected also in view force of the functional and active expression, 0.00001 by weight 0/0 above, preferably ⁇ is 0. 0001- 10 weight 0/0, Ri further preferably ⁇ is 0. 0006- 6 wt 0/0 der, for example in the beverage 100 weight 0/0, 0.00001 wt 0/0 As described above, the content is preferably 0.0001 to 10% by weight, and more preferably 0.0006 to 6% by weight.
  • a food or beverage containing a high content of the active ingredient of the present invention for example, 0.0001% by weight or more, preferably 0.0005 to 10% by weight, more preferably 0.1% by weight, based on 100% by weight of the food.
  • 001 10 wt% for example in the beverage 100 weight 0/0, 0.0001 weight 0/0 or more, preferably 0.5 0005- 10 weight 0/0, more preferably preferably 0.5 001 10 wt% .
  • the food or beverage of the present invention preferably contains an active ingredient contained therein in an amount of g-lgZkg body weight, preferably 50 g-500 mgZkg body weight, more preferably 100 g-lOOmgZkg body weight per day for humans (for example, adults). Take it to gain weight.
  • the present invention provides a feed for living organisms containing the above-mentioned active ingredient, and as another aspect, the above-mentioned active ingredient is administered to an organism. It also provides a breeding method.
  • an agent for raising a living organism comprising the above active ingredient.
  • the term “containing” has the meaning of containing, adding and Z or diluting, and containing, adding and diluting have the same meaning as described above.
  • the living organism is not limited, but includes, for example, farmed animals and pet animals.
  • Farmed animals include livestock such as horses, pigs, pigs, sheep, sheep, goats, ratadas, and llamas, experimental animals such as mice, rats, guinea pigs, and egrets; Crustaceans or shellfish are exemplified.
  • pet animals include dogs and cats.
  • examples of the feed include a feed for maintaining and improving the physical condition or improving the diet.
  • the breeding agent include a soaking agent, a feed additive, and a beverage additive.
  • the active ingredient used in the present invention has an NO production inhibitory action or aldose reductase inhibition. Based on the action, it is expected that the same effect as that of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention will be exhibited. That is, the feed and the breeding agent for living organisms of the present invention have a therapeutic or preventive effect on diseases requiring NO production suppression or aldose reductase inhibition in organisms to which they are applied.
  • the active ingredient used in the present invention is usually administered to a target organism at a daily dose of g-lgZkg, preferably g-500mgZkg, more preferably 100 / zg-lOOmgZkg.
  • Administration can be performed, for example, by adding and mixing the active ingredient into the raw material of the artificial blended feed to be provided to the target organism, or by mixing it with the powdered raw material of the artificial blended feed and then further mixing it with other raw materials. It can be carried out.
  • the content of the active ingredient in the feed is not particularly limited, and may be appropriately set depending on the purpose. For example, the content of the active ingredient is 0.0001% by weight or more, preferably 0.0001% in 100% by weight of the feed.
  • a proportion of 30% by weight, more preferably 0.001 to 15% by weight, is suitable.
  • a feed containing a high content of the effective component of the present invention for example, 0.0001% by weight or more, preferably 0.0005 to 30% by weight, more preferably 0.001% in 100% by weight of the feed. 30% by weight is preferred.
  • the method for producing the feed of the present invention is not particularly limited, as long as the formulation is in accordance with a general feed, as long as the active ingredient of the present invention is contained in the produced feed.
  • the living breeding agent may be manufactured, used, etc., in accordance with the case of the feed.
  • the condition of livestock, laboratory animals, poultry, pet animals, etc. can be maintained or improved satisfactorily.
  • the embodiment exemplified here forms one embodiment of the method for breeding an organism provided by the present invention.
  • the content of the compound of the present invention in a medicament, a food or drink, or a feed may be adjusted to a concentration at which a desired effect can be obtained in a living body by administration, ingestion, and the like. It is preferred that the content is higher than that of products.
  • the active ingredient used in the present invention is administered in an effective amount for manifesting its action. No toxicity is observed.
  • the compound represented by the above formula (1)-(9), or an optically active form thereof or a salt thereof can be administered to a mouse in a single dose of lgZkg body weight. No deaths have been reported. In addition, no mortality was observed when the above-mentioned active ingredient was orally administered lgZkg body weight once orally to rats.
  • the present invention will be more specifically described with reference to Examples, but the present invention is not limited to these descriptions. All percentages in the examples mean% by volume unless otherwise specified.
  • the compound represented by the above formula (1) is TB3
  • the compound represented by the above formula (2) is TB4
  • the compound represented by the above formula (3) is TB5
  • the compound represented by the above formula (5) is TB7
  • the compound represented by the above formula (6) is TB8
  • the compound represented by the above formula (7) is TB9
  • the compound represented by (8) may be referred to as compound (C081)
  • the compound represented by formula (9) may be referred to as compound (C042).
  • C18-OPN manufactured by Nacalai Tester: 400 mL
  • elution was performed in the order of 1 L of a 30% aqueous ethanol solution, 5 L of a 40% aqueous ethanol solution, 4 L of a 75% aqueous ethanol solution, and 3 L of a 100% aqueous ethanol solution.
  • fraction 17 was fractionated in the order of 100 mL.
  • Example 1- (3) The fraction No. 17 obtained in Example 1- (3) was concentrated under reduced pressure and adsorbed on silica gel (350 mL). The elution was performed using a solvent ratio of form: hexane: 10: 3 (1000 mL), 10: 3.
  • Example 1 For the yellow substance obtained in Example 1 (5), various NMR ⁇ vectors were measured using a nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometer (AVANCE600: manufactured by Bull Power Biospin). The structure was analyzed. The NMR assignment signals are shown below. The peak number is as shown in the following formula (Formula 11).
  • Figure 1 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • Figure 2 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 407 (MH) —meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 1 (5) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 1 (5) was found to be 1- [2,3-dihydro-4-hydroxy-2- (1-hydroxy-1,5 — Dimethyl— 4— he xenyl) — benzofuran— 5— yl] — 3-, 4-hydroxyphenyl) — 2-propen—one (molecular weight 408, TB3).
  • Example 1- (2) The fraction eluted with the 40% aqueous ethanol solution obtained in Example 1- (2) was concentrated under reduced pressure and adsorbed on a silica gel (350 mL). The elution was performed stepwise with a solvent ratio of 50: 1 (960 mL), 40: l (520 mL), 20: l (1000 mL), 10: l (840 mL), and 5: l (520 mL). The eluate was fractionated every 8 mL.
  • Example 2- (1) The silica fraction numbers 118 to 132 obtained in Example 2- (1) were collected, concentrated and dried to obtain a yellow substance.
  • Example 2 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (2) were measured in the same manner as in Example 1 (6).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are shown in the following formula (Formula 12). [0074] [Formula 12]
  • FIG. 3 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • Figure 4 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 353 (M-H)-meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 2 As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 2- (2) was 1- [2,3-dihydro—2- (1-hydroxy-1-methylethyl) -4 — Methoxyben zofuran—yl] —d— (4-hydroxyphenyl) -2-propen— 1—one (molecular weight 354, TB 4).
  • Example 3 Preparation of TB5
  • Example 2- (1) The silica fractions Nos. 335 to 349 obtained in Example 2- (1) were collected, concentrated under reduced pressure, and then fractionated using reverse phase chromatography.
  • the resin used was Cosmo Seal 140 C18-OPN (30 mL). Elution was performed in the order of 200 mL each of 10% ethanol aqueous solution, 15% ethanol aqueous solution, 20% ethanol aqueous solution, 25% ethanol aqueous solution, 30% ethanol aqueous solution, 500 mL of 35% ethanol aqueous solution, and 200 mL of 75% ethanol aqueous solution. The eluate was fractionated.
  • Example 3- (1) The fractions Nos. 6 and 7 obtained in Example 3- (1) were collected, concentrated to dryness, and a yellow substance was obtained.
  • Example 3 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (2) were measured in the same manner as in Example 1 (6).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the numbers of the peaks are shown in the following formula (Formula 13).
  • Figure 5 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • Figure 6 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 425 (MH)-Meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 3- (2) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 3- (2) was found to be 1- [2,4-dihydroxy-3- (6,7-dihydroxy-3,7- dimethyl-2-octenyl) phenyl ”1-, 4-hydroxyphenyl) -2-propen-1-one (molecular 426, TB5).
  • Example 2- (1) The silica fraction numbers 142 to 164 obtained in Example 2- (1) were collected, concentrated to dryness, and then dissolved in ethyl acetate. Subsequently, recrystallization with hexane was performed to separate the resulting precipitate from the supernatant.
  • Example 4 The concentrate of the supernatant obtained in (1) was adsorbed on silica gel (100 mL).
  • Example 4 The silica fractions Nos. 41 to 51 obtained in (2) were collected and concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • Figure 7 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 8 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 453 (MH) —meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 4- (3) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 4- (3) was 1- [3- (7-ethoxy-6-hydroxy-3,7-dimethyl-2-). octenyl) —2,4-dihydroxyphenyl] —3-, 4-hydroxyphenyl) —2-propen—one—one, power, quantification of 454, TB6).
  • Example 5 The concentrate of the supernatant obtained in (1) was adsorbed on silica gel (350 mL).
  • the elution was carried out step by step with a solvent ratio of 100: 1 (1500 mL), 50: 1 (2600 mL), 20: 1 (2600 mL), and ethyl acetate (300 mL) in the form of clonal form: hexane. Each fraction was obtained.
  • Example 5 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (3) were measured in the same manner as in Example 1 (6).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the numbers of the peaks are shown in the following formula (Formula 15).
  • Figure 9 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • Figure 10 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 421 (M-H)-meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 5- (3) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 5- (3) was 1- [3- (2,5-epoxy-2,6,6-trimethyl-cyclohexylmethyl). — 2— hydroxy— 4— methoxyphenyl] — ⁇ — (, 4-hydroxypnenyi) 2-propen—one (molecular weight 422, TB7).
  • Example 1 (1) The silica fractions Nos. 10 to 15 obtained in Example 1 (3) were collected, concentrated under reduced pressure, and dissolved in chloroform. Subsequently, recrystallization with hexane was performed to separate the resulting precipitate from the supernatant.
  • Example 6 The supernatant obtained in (1) was concentrated under reduced pressure, and then fractionated using reverse phase chromatography.
  • For the column use TSK gel ODS-80Ts (21.5 mm X 30 cm: manufactured by Tosoh Corporation) Was.
  • the eluate was fractionated using the ultraviolet absorption of the eluate as an index.
  • Example 6 The reversed-phase chromatographic fraction 2 (fraction containing a detection peak at a retention time of 57.6 minutes) obtained in (2) was concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • Example 6 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (3) were measured in the same manner as in Example 1 (6).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are shown in the following formula (Formula 16).
  • Figure 11 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 12 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 437 (M—H) —meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 6- (2) The reverse phase chromatographic fraction 3 (fraction containing a detection peak at a retention time of 61.2 minutes) obtained in Example 6- (2) was concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • Example 7 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (1) were measured in the same manner as in Example 1 (6).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are as shown in the following formula (Formula 17).
  • FIG. 13 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • Figure 14 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • Example 8 100 mg of TB8 obtained in (3) was dissolved in 50 mL of methanol, and triphenylphosphine (60 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, followed by reaction at room temperature for 1 hour.
  • the ultraviolet absorbing portion was vigorously extracted, extracted with a developing solvent, and concentrated to dryness to obtain 57.2 mg of a yellow substance.
  • Example 8 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (1) were measured in the same manner as in Example 1 (6).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are shown in the following formula (Formula 18).
  • Figure 15 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • Figure 16 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 421 (M-H)-meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 8- (1) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 8- (1) was found to be 1- [2-hydroxy-3- (7-hydroxy-3,7-dimethyl-2, 5—octadienyl) —4—metnoxyphenyl] —3—, 4-hydroxyphenyl) —2-propen—one—one, strength, 422, compound (C081)).
  • Example 9 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (1) were measured in the same manner as in Example 1 (6).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are shown in the following formula (Formula 19). [0130] [Formula 19]
  • FIG. 17 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 327 (M + H) + meta-trobenzyl alcohol was used for the matrix.
  • Example 9- (1) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 9- (1) was 1- [2,4-dihydroxy-3- (3-methylbutyl) phenyl] -3- ( 4-hydroxyphenyl) -2-propen-1 one (molecular weight 326, compound (C042)).
  • the aldose reductase inhibitory activity of the compound (TB3, TB4, TB5, TB6, TB7, TB8, TB9, compound (C081) or compound (C042)) prepared in Example 19 was determined by the following method. It was measured. Sample (each compound dissolved in 50% aqueous dimethyl sulfoxide solution) 10 0.2 M phosphate buffer (pH 6.2) 100 100 ImM NADPH (phosphate buffer m) 20 ⁇ human muscle cell-derived aldose reductase Add 10 L of lOOmM methyldalioxal to 10 L of a solution (0.
  • Inhibition rate [L- (AAs-AAsb) / (AAc-AAcb)] x 100
  • ⁇ As and ⁇ Ac indicate the change in absorbance per minute of the sample solution and the negative control solution, respectively
  • AAsb and AAcb indicate the change in absorbance per minute of the sample solution and the blank solution of the negative control solution, respectively.
  • the NO production inhibitory activity of the compounds prepared in Example 19 was measured by the following method. .
  • 4 x 10 5 RAW264.7 cells (ATCC TIB 71) in Dulbecco's modified Eagle's medium (Sigma, D5796) containing 10% fetal serum (Bio-Wita Corporation, 14506F) so that 4 x 10 5 ZmL Suspend and add 500 ⁇ L to the wells of a 48-well microtiter plate.
  • the cells were cultured at 37 ° C in the presence of 5% carbon dioxide.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium manufactured by Bio-Itacar, Inc., containing 10% fetal serum serum (manufactured by Bio-Wita Corporation), without phenol red, and containing 2 mM L-glutamine (manufactured by Lifetec qualiental, 25030-149)) -917F
  • -917F Dulbecco's modified Eagle's medium
  • the added category was set. After the above culture, 100 / z L of a 4% grease reagent (manufactured by Sigma, G4410) was added to the 100 / z L culture supernatant, the mixture was left at room temperature for 15 minutes, and the absorbance at 540 nm was measured. Calibration curve prepared with known concentration of NaNO (Sigma, S2252)
  • the inhibitory ability was calculated according to the following equation.
  • a novel chalcone compound is provided.
  • the compound has an inhibitory action on NO production or an inhibitory action on aldose reductase, and is useful as an active ingredient of a medicine, food, beverage or feed utilizing the physiological activity.

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Abstract

　本発明は、一酸化窒素抑制作用又はアルドースレダクターゼ阻害作用を有する、新規なカルコン類化合物、その誘導体またはそれらの塩を提供する。また本発明は、該化合物の生理作用を利用した、該化合物に感受性を示す疾患に対する治療又は予防効果を有する医薬、食品、飲料または飼料を提供する。    

Description

治療剤
技術分野
[0001] 本発明は新規なカルコン類化合物、および当該化合物の生理作用を利用した医 薬、飲食品等に関する。
背景技術
[0002] カルコン類ィ匕合物とは、下記式 (化 1)のカルコン骨格を有する化合物の総称であり 、これらの化合物として、天然物力 の抽出や合成によって得られたさまざまな化合 物が知られている。
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
また、これらの化合物の生理活性については、化合物によってそれぞれ多種多様 であり、例えば細胞毒性、抗がん活性、化学防御、抗変異原性、抗菌活性、抗ウィル ス活性、抗原虫性、殺虫作用等が知られている (例えば、非特許文献 1)。また、本発 明者らは、これらのカルコン類ィ匕合物に神経成長因子 (NGF)産生増強作用がある ことを見出している（例えば、特許文献 1)。
特許文献 1：国際公開第 01Z54682号パンフレット
非特許文献 1 :J. R. Dimmock他 3名， Current Medicinal Chemistry, (オラ ンダ）， 1999年， Vol. 6, p. 1125— 1149
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0005] 本発明の目的は、新規なカルコン類ィ匕合物とその生理作用を利用した医薬、もしく は飲食品等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明を概説すれば、本発明の第 1の発明は、下記式（1)一（9)のいずれかで表 されるカルコン類ィ匕合物、その誘導体又はそれらの塩に関する。
[0007] [化 2]
( 1 )
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
[9^ ] [ΠΟΟ]
Figure imgf000004_0002
[f^ [6000]
L88LlO/ OOZdT/13d ε 0ム OOZ OAV
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
βΐΟΟ]
L88LlO/ OOZdT/13d V 0ム OOZ OAV [0015] [化 10]
Figure imgf000006_0001
[0016] 本発明の第 2の発明は、本発明の第 1の発明の化合物、その誘導体又はそれらの 塩を有効成分として含有することを特徴とする当該化合物に感受性を示す疾患の治 療剤又は予防剤に関する。本発明の第 2の発明において当該化合物に感受性を示 す疾患としては、治療又は予防に一酸化窒素 (NO)産生抑制又はアルドースレダク ターゼ阻害を要する疾患が例示される。
[0017] 本発明の第 3の発明は、本発明の第 1の発明の化合物、その誘導体又はそれらの 塩を有効成分として含有することを特徴とする、 NO産生抑制剤又はアルド一スレダ クターゼ阻害剤に関する。
[0018] 本発明の第 4の発明は、本発明の第 1の発明の化合物、その誘導体又はそれらの 塩を含有することを特徴とする食品、飲料又は飼料に関する。本発明の第 4の発明の 食品、飲料又は飼料は、当該化合物に感受性を示す疾患の治療又は予防に有用で ある。また、ここで当該化合物に感受性を示す疾患としては、例えば NO産生抑制又 はアルド一スレダクターゼ阻害を要する疾患が例示される。
発明の効果
[0019] 本発明により、新規なカルコン類化合物、その誘導体又はそれらの塩が提供される 。当該化合物は NO産生抑制作用又はアルド一スレダクターゼ阻害作用を有するた め、該化合物、その誘導体又はそれらの塩は当該生理活性を利用した医薬、食品、 飲料または飼料の有効成分として有用である。また、本発明により提供される医薬等 は、例えば NO産生抑制又はアルド一スレダクターゼ阻害を要する疾患などの、該化 合物に感受性を示す疾患に対する治療または予防効果を有する。
図面の簡単な説明
[0020] [図 1]TB3の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 2]TB3の13 C— NMRスペクトルを示す図である。
[図 3]TB4の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 4]TB4の13 C— NMRスペクトルを示す図である。
[図 5]TB5の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 6]TB5の13 C— NMRスペクトルを示す図である。
[図 7]TB6の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 8]TB6の13 C— NMRスペクトルを示す図である。
[図 9]TB7の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 10]TB7の13 C— NMRスペクトルを示す図である。
[図 11]TB8の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 12]TB8の13 C— NMRスペクトルを示す図である。
[図 13]TB9の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 14]TB9の13 C— NMRスペクトルを示す図である。
[図 15]化合物（C081)の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 16]化合物（C081)の13 C— NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 17]化合物（C042)の1 H— NMR ^ベクトルを示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 本発明者らは上記式（1)一（9)のいずれかで表される新規なカルコン類ィ匕合物、そ の誘導体又はそれらの塩 (本明細書において、本発明の化合物と称することがある） と、当該化合物の有する NO産生抑制作用およびアルド一スレダクターゼ阻害作用 を見出し、該化合物を有効成分とする医薬、飲食品、飼料の提供が可能になった。 なお、本発明の化合物と、その誘導体又はそれらの塩とは同等の作用を有し得る。 上記式（1)一 (7)は食用植物であるセリ科のァシタパより単離された新規なカルコン 類ィ匕合物である。
[0022] 本発明の化合物は、天然物由来でもよぐ合成品、半合成品でもよい。天然物とし ては食用植物由来が好ましぐ食用植物としてはセリ科植物のァシタパが例示される 。また、本発明の化合物に種々の異性体が存在する場合、いずれも任意に本発明に おいて使用することができる。本発明の化合物は、単独で、若しくは 2種以上を混合 して使用することができる。
[0023] 例えば、天然物力 の本発明の化合物の製造は、公知の製造方法を組み合わせ て行うことができる。例えば、本発明の化合物の天然物からの調製については、本発 明の化合物含有物、例えばァシタパ等の植物力 当該化合物を精製することができ る。精製手段としては化学的方法、物理的方法等の公知の精製手段を用いればよく 、ゲルろ過法、分子量分画膜による分画法、溶媒抽出法、イオン交換榭脂、シリカゲ ル、逆相系榭脂等を用いた各種クロマトグラフィー法等の従来公知の精製方法を組 合せて本発明の化合物を精製すればよい。例えば、本発明の化合物である上記式（ 1)一 (7)の製造は、下記実施例 1一 7を参考にして行うことができる。
[0024] また、合成による本発明の化合物の製造は、公知の製造方法を組み合わせて行う ことができる。例えば、合成の方法は Alessandra Lattanzi et al. , Synlett. 20 02, No. 6, p942-946 ;L. Claisen A. et al. , Ber. 1881, No. 14, p246 0等を参照すればよい。例えば、本発明の化合物である上記式 (9)で表される化合 物の製造は、下記実施例 9を参考にして化学合成することで得ることができる。
[0025] また、半合成による本発明の化合物の製造は、例えば、天然物由来のカルコン類 化合物を原料として有機合成することにより得ることができる。例えば、本発明の化合 物である上記式 (8)で表される化合物は、下記実施例 8を参考にして上記式 (6)で 表される化合物を還元処理することにより得ることができる。還元処理以外の有機合 成の方法については、特に限定はないが、例えば Alessandra Lattanzi et al. , Synlett. 2002, No. 6, p942~946 ;L. Claisen A. et al. , Ber. 1881, No. 14, p2460等を参照すればよい。
[0026] 本明細書において上記式（1)一（9)で表される化合物の誘導体とは、該化合物を 元化合物として合成される化合物であって、上記式（1)一（9)で表される化合物と同 等の作用、すなわち、 NO産生抑制作用またはアルド一スレダクターゼ阻害作用を有 する化合物である。力かる誘導体としては、例えば上記式（1)一（9)で表される化合 物のエステル体、エーテル体、配糖体など、体内で容易に加水分解し、所望の効果 を発揮し得る化合物（プロドラッグ)を挙げることができる。力かるプロドラッグの調製は 公知の方法に従えばよい。なお、力かる誘導体は、それらの塩であってもよい。
[0027] また、本発明の化合物において、塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。
本発明で使用される塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有 機塩基との塩などが例示される。力かる塩としては薬理学的に許容される塩が好まし い。なお、本発明において使用される薬理学的に許容される塩とは生物に対して実 質的に無毒である塩を意味する。当該塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、力 ルシゥム、マグネシウム、アンモ-ゥムまたはプロトン化されたベンザチン（N, N' - ジ一べンジルエチレンジァミン）、コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、ェチレ ンジァミン、メグラミン（N—メチルダルカミン）、ベネタミン（N—べンジルフエネチルアミ ン）、ピぺラジンもしくはトロメタミン（2—アミノー 2—ヒドロキシメチノレー 1, 3—プロパンジ オール）との塩が挙げられる。
[0028] 本発明により、本発明の化合物を有効成分として含有する、当該化合物に感受性 を示す疾患の治療剤又は予防剤 (本明細書にぉ ヽて、本発明の治療剤又は予防剤 と称することがある）が提供される。ここで当該化合物に感受性を示す疾患とは、当該 化合物により治療効果若しくは予防効果が得られ得る疾患をいい、該疾患としては、 例えば NO産生抑制又はアルド一スレダクターゼ阻害を要する疾患が挙げられる。
[0029] 固形がんの増大に血管新生は必須であるが、血管内皮増殖因子 Z血管透過性亢 進因子 (VEGF)はこの過程に重要な役割を演じている。さまざまながん細胞におい て VEGFは NOによって誘導される。すなわち、がん細胞の NO産生を抑制すること によって、 VEGF産生が抑制され、その結果、がん組織周辺での血管新生が阻害さ れ、がんを脱落させることができる。
[0030] また、 NOは pH中性の生理的条件下でァミンと反応して-トロソァミンを生成する。
この-トロソァミンは DNAに損傷を与えることにより発がん性を示すことが知られてい る。また、疫学的にがんとの関連が高い肝吸虫感染患者や肝硬変患者において NO 産生は亢進している。したがって、 NO産生を抑制することによりハイリスクグループの 発がんを予防することができる。 [0031] NOはまた、炎症性病変に特徴的に認められる浮腫、すなわち血管透過性亢進作 用を誘発し iapanese Journal of Cancer Research、第 85卷、 P331— 334 ( 1994)〕、また炎症性メディエーターであるプロスタグランジン類の生合成を亢進させ る [Proceedings of the National Academy of Sciences of the US 、 第 90卷、 P7240—7244 (1993)〕。一方、 NOはスーパーォキシドラジカルと速やか に反応してペルォキシ亜硝酸イオンを生じ、ペルォキシ亜硝酸イオンが炎症性の細 胞、組織障害を引き起こすとも考えられている。
[0032] また、慢性関節性リウマチ、変形性関節リウマチ、痛風性関節炎、ベーチェット病な どの関節炎患者の病変部の関節液には同患者の正常な関節や健常人の関節の関 節液に比べて高濃度の NOが含まれて 、る。
[0033] 本発明の化合物は実施例 11に記載のとおり、 NO産生抑制作用を有することから、 上記のがん性疾患および炎症性疾患に対して有用な化合物である。本発明の化合 物が有効な NO産生抑制を要する疾患としては、例えばがん性疾患、炎症性疾患、 慢性関節性リウマチ、変形性関節リウマチ、痛風性関節炎、ベーチェット病等の疾患 が挙げられる。
[0034] アルド一スレダクターゼ（Aldose reductase：以下、 ARと称することがある。）は生 体内においてグルコース代謝経路の一つであるポリオール経路に関与する酵素であ る。該経路は ARが関与するグルコースからソルビトール系の還元経路、およびソル ビトールデヒドロゲナーゼ（以下、 SDHと称することがある。）が関与するソルビトール 力も D—フルクトースへの脱水素反応経路からなる。細胞内に流入するグルコース量 が増大すると、解糖系で処理できないグルコースがポリオール経路を亢進させる。と ころが、 SDH活性は AR活性より低いことから、グルコースの流入が続くと中間代謝 物のソルビトールが大量に産生されることになる。このようなソルビトールの蓄積に起 因するさまざまな疾患、すなわち糖尿病合併症として起こる疾患としては、例えば白 内障、末梢神経疾患、腎疾患、白血球の食菌作用の低下に起因する感染症、糖尿 病性昏睡、大血管壁におけるァテローム変性による動脈硬化等の疾患が知られてい る。
[0035] 本発明の化合物は実施例 10に記載のとおり、 AR阻害作用を有することから、上記 の糖尿病合併症に対して有用な化合物である。本発明の化合物が有効な AR阻害 作用を要する疾患としては、例えば糖尿病合併症として引き起こされる疾患、例えば 白内障、末梢神経疾患、腎疾患、白血球の食菌作用の低下に起因する感染症、糖 尿病性昏睡、大血管壁におけるァテローム変性による動脈硬化等の疾患が例示され る。また、本発明の化合物は、他の糖尿病治療剤と併用することもできる。
[0036] 上記した本発明の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物を有効成分とし、これを 公知の医薬用担体と組合せて製剤化することにより製造できる。一般的には、これら の化合物を薬学的に許容できる液状または固体状の担体と配合し、かつ所望により 溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等をカロ えて、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤、通常液剤、懸濁剤、乳 剤等の液剤とすることができる。また、使用前に適当な担体の添加によって液状とな し得る乾燥品とすることができる。
[0037] 医薬用担体は、治療剤または予防剤の投与形態および剤型に応じて選択すること 力 Sできる。固体組成物からなる経口剤とする場合は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤 、細粒剤、顆粒剤等とすることができ、たとえば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、 カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などが利用される。また経口剤 の調製に当っては、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、潤沢剤、流動性促進剤、矯 味剤、着色剤、香料などを配合することもできる。たとえば、錠剤または丸剤とする場 合は、所望によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖衣または胃 溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよ ヽ。液体組成物からなる経口剤と する場合は、薬理学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤などとする ことができ、たとえば、精製水、エタノールなどが担体として利用される。また、さらに 所望により湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤などを添加して ちょい。
[0038] 一方、非経口剤とする場合は、常法に従い本発明の前記有効成分を希釈剤として の注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油 、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどに溶解 ないし懸濁させ、必要に応じ、殺菌剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えるこ とにより調製することができる。また、固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無 菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
[0039] また、本発明の予防剤または治療剤は、外用剤とすることもできる。外用剤としては 、経皮投与用または経粘膜（口腔内、鼻腔内)投与用の、固体、半固体状または液 状の製剤が含まれる。また、座剤なども含まれる。このような外用剤としては、たとえば 、乳剤、ローション剤などの乳濁剤、外用チンキ剤、経粘膜投与用液剤などの液状製 剤、油性軟膏、親水性軟膏などの軟膏剤、フィルム剤、テープ剤、パップ剤などの経 皮投与用または経粘膜投与用の貼付剤などが挙げられる。
[0040] 上記のような各種製剤形態での治療剤または予防剤は、それぞれ公知の医薬用担 体などを利用して、適宜、常法により製造することができる。また、かかる治療剤また は予防剤における有効成分の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、好 ましくは後述の投与量範囲で当該有効成分を投与できるような量であれば特に限定 されるものではない。
[0041] 本発明の治療剤または予防剤における前記有効成分の含有量は、特に限定はな いが、通常、 0. 001— 80重量％が好適であり、より好適には 0. 01— 50重量％、特 に好適には 0. 1— 20重量％が例示される。
[0042] 本発明の治療剤又は予防剤の投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目的お よびこれに適用される患者の年齢、体重、症状などによって適宜設定され、一定では ないが、一般には製剤中に含有される有効成分の量で、ヒト（例えば成人） 1日当り好 ましくは ΙΟ /z g— lgZkg体重、より好ましくは 50 /z g— 500mgZkg体重、更に好ま しくは 100 g— lOOmgZkg体重である。もちろん、投与量は、種々の条件によって 変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超え て必要な場合もある。また、本発明の治療剤又は予防剤の投与方法は特に限定され るものではなぐ使用目的および患者の年齢、症状などによって適宜設定すればよ い。例えば、経口投与、静脈内投与、経皮投与等が挙げられる。経口投与の場合、 本発明の治療剤又は予防剤はそのまま経口投与するほか、任意の飲食品に添加し て曰常的に摂取させることちでさる。
[0043] なお、本明細書において、医薬とは、便宜的に、上記の本発明の治療剤又は予防 剤を指すのみでなぐ以下に記載される本発明の NO産生抑制剤又はアルドースレ ダクターゼ阻害剤をも指す場合がある。
[0044] また、本発明の化合物を有効成分として含有する NO産生抑制剤又はアルドースレ ダクターゼ阻害剤を提供することもできる。本発明の NO産生抑制剤又はアルドース レダクターゼ阻害剤としては、前記有効成分そのものであってもよぐまた、前記有効 成分を含む組成物であってもよい。本発明の態様においては、有効成分としての塩 は薬理学的に許容される塩が好適である。本発明の NO産生抑制剤又はアルドース レダクターゼ阻害剤は、たとえば、前記有効成分を当該有効成分と同じ用途に使用 可能な他の成分などと配合し、上記治療剤または予防剤の製造方法に準じて通常 使用される試薬の形態に製造すればよい。本発明の NO産生抑制剤又はアルドース レダクターゼ阻害剤における前記有効成分の含有量は、これらの投与方法、使用目 的などを考慮し、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であればよぐ特 に限定されるものではないが、通常、 0. 001— 100重量％が好適であり、より好適に は 0. 01— 80重量％、特に好適には 0. 1— 80重量％が例示される。また、使用量も 本発明の所望の効果の発現が得られ得るようであれば特に限定されるものではない 。特に、生体に投与して使用する場合には、好ましくは前記治療剤または予防剤に おける有効成分の投与量範囲内で有効成分を投与できるような量で使用すればよい 。投与方法についても特に限定されるものではなぐ前記治療剤または予防剤と同様 に適宜設定すればょ 、。本発明の NO産生抑制剤又はアルド一スレダクターゼ阻害 剤は、 NO産生抑制又はアルド一スレダクターゼ阻害を必要とする疾患にぉ 、て有 用である。また、本発明の NO産生抑制剤又はアルド一スレダクターゼ阻害剤はこれ らの疾患に対する薬物のスクリ一ユングにも有用である。さらに本発明の NO産生抑 制剤又はアルド一スレダクターゼ阻害剤は、これらの疾患の物理的変化に関する機 能研究にも有用である。
[0045] また、本発明により本発明の化合物を含有してなる食品、飲料又は飼料 (本明細書 において、本発明の食品、飲料又は飼料と称することがある。また便宜的に、本発明 の飲食品等と称することもある。）が提供される。本発明の食品、飲料又は飼料は、当 該化合物に感受性を示す疾患の治療用又は予防用の食品、飲料又は飼料として有 用である。なお、本発明の食品、飲料又は飼料とは、当該疾患の治療又は予防を目 的とすることを付した機能性食品 (特定保健用食品）を包含するものである。該化合 物に感受性を示す疾患としては、例えば前述の本発明の治療剤又は予防剤が適用 される疾患が例示される。例えば、本発明の化合物を含有、添加および Zまたは希 釈してなる食品、飲料又は飼料は、その NO産生抑制作用又はアルド一スレダクタ一 ゼ阻害作用により、 NO産生抑制又はアルド一スレダクターゼ阻害を要する疾患の症 状改善、予防に極めて有用である。よって、本発明の食品又は飲料は、血糖値が気 になる方や、手足 ·関節に痛み ·違和感がある方、視力の低下、体のむくみ、しびれ を感じる方が摂取するのに好適である。
[0046] なお、本明細書において、前記「含有」とは食品、飲料または飼料中に本発明で使 用される有効成分が含まれるという態様を、前記「添加」とは食品、飲料または飼料の 原料に、本発明で使用される有効成分を添加するという態様を、前記「希釈」とは本 発明で使用される有効成分に、食品、飲料または飼料の原料を添加するという態様 をいうものである。
[0047] 本発明の食品、飲料又は飼料の製造方法は、特に限定はないが、一般に用いられ ている食品、飲料又は飼料の製造方法を採用でき、製造された食品、飲料又は飼料 に、本発明の化合物が有効成分として含有されていれば良ぐ好適には本発明の有 効成分が高含有されている食品、飲料又は飼料が例示される。なお、本明細書にお いて、高含有とは、原料、例えばァシタパの単位重量あたりの本発明の化合物重量 よりも本発明の食品、飲料又は飼料の単位重量あたりの本発明の化合物重量の方が 多いことを意味する。
[0048] 本発明の食品又は飲料は、特に限定するものではな 、が、例えば、穀物加工品、 油脂加工品、大豆加工品、食肉加工品、水産製品、乳製品、野菜 ·果実加工品、菓 子類、アルコール類、嗜好飲料、調味料、缶詰 ·瓶詰，袋詰食品、半乾燥または濃縮 食品、乾燥食品、冷凍食品、固形食品、液体食品、香辛料類等の農産，林産加工品 、畜産加工品、水産加工品等が挙げられる。
[0049] 本発明の食品または飲料には前記有効成分が含有、添加および Zまたは希釈さ れていれば特にその形状に限定はなぐタブレット状、顆粒状、カプセル状等の形状 の経口的に摂取が容易な形状物も包含する。
[0050] 本発明の食品又は飲料中の前記有効成分の含有量は特に限定されず、その官能 と活性発現の観点力も適宜選択できる力 例えば食品 100重量％中、 0. 00001重 量0 /0以上、好まし <は 0. 0001— 10重量0 /0、更に好まし <は 0. 0006— 6重量0 /0であ り、例えば飲料 100重量0 /0中、 0. 00001重量0 /0以上、好ましくは 0. 0001— 10重 量％、更に好ましくは 0. 0006— 6重量％である。また、本発明の有効成分が高含有 されている食品又は飲料の場合は、例えば食品 100重量％中、 0. 0001重量％以 上、好ましくは 0. 0005— 10重量％、さらに好ましくは 0. 001— 10重量％、例えば 飲料 100重量0 /0中、 0. 0001重量0 /0以上、好ましくは 0. 0005— 10重量0 /0、さらに 好ましくは 0. 001— 10重量％が好適である。また本発明の食品又は飲料は、好まし くは、それらに含有される有効成分が、ヒト（例えば成人） 1日当たり g— lgZkg 体重、好ましくは 50 g— 500mgZkg体重、更に好ましくは 100 g— lOOmgZkg 体重となるように摂取すればょ 、。
[0051] また、本発明は、前記有効成分を含有してなる生物用の飼料を提供するものであり 、さらに、別の一態様として、前記有効成分を生物に投与することを特徴とする生物 の飼育方法をも提供する。また、本発明の別の一態様として、前記有効成分を含有 することを特徴とする生物飼育用剤が提供される。ここで、「含有」の語は、含有、添 加及び Z又は希釈の意味を有し、含有、添加及び希釈は前記の通りの意味を有す る。
[0052] 本明細書において、生物としては、限定はないが、たとえば養殖動物、ペット動物 などが挙げられる。養殖動物としてはゥマ、ゥシ、ブタ、ヒッジ、ャギ、ラタダ、ラマなど の家畜、マウス、ラット、モルモット、ゥサギなどの実験動物、 -ヮトリ、ァヒル、七面鳥、 駝鳥などの家禽、魚類、甲殻類または貝類が例示される。ペット動物としてはィヌ、ネ コなどが例示される。また、飼料としては体調の維持および Zまたは改善用飼料が例 示される。生物飼育用剤としては浸漬用剤、飼料添加剤、飲料用添加剤が例示され る。
[0053] これらの発明によれば、それらを適用する前記例示するような生物において、本発 明に使用される前記有効成分の NO産生抑制作用又はアルド一スレダクターゼ阻害 作用に基づき、本発明の前記治療剤または予防剤によるのと同様の効果の発現が 期待できる。すなわち、本発明の飼料、生物用飼育用剤は、それらが適用される生 物における NO産生抑制又はアルド一スレダクターゼ阻害を要する疾患の治療また は予防効果を有する。
[0054] 本発明に使用される前記有効成分は通常、対象生物に 1日当たり g— lgZk g体重、好ましくは g— 500mgZkg体重、より好ましくは 100/z g— lOOmgZkg 体重投与される。投与は、たとえば、当該有効成分を、対象生物に供する人工配合 飼料の原料中に添加混合しておくか、人工配合飼料の粉末原料と混合した後、その 他の原料にさらに添加混合することで行うことができる。また、前記有効成分の飼料 中の含有量は特に限定されるものではなぐ目的に応じて適宜設定すれば良いが、 例えば飼料 100重量％中、 0. 00001重量％以上、好ましくは 0. 0001— 30重量％ 、さらに好ましくは 0. 001— 15重量％の割合が好適である。また、本発明の有効成 分が高含有されている飼料の場合は、例えば飼料 100重量％中、 0. 0001重量％ 以上、好ましくは 0. 0005— 30重量％、さらに好ましくは 0. 001— 30重量％が好適 である。
[0055] 本発明の飼料の製造法に特に限定はなぐまた配合も一般の飼料に準ずるもので あればよぐ製造された飼料中に本発明の前記有効成分が含まれていればよい。生 物飼育用剤は、前記飼料の場合に準じて、製造、使用等すればよい。
[0056] NO産生抑制作用又はアルド一スレダクターゼ阻害作用を有する本発明に使用さ れる前記有効成分を含んでなる飼料を摂取させること、または NO産生抑制作用又 はアルド一スレダクターゼ阻害作用を有する本発明に使用される前記有効成分の含 有液に対象生物を浸漬することにより、家畜、実験動物、家禽、ペット動物などの体 調を良好に維持し、または、改善させたりすることができる。なお、ここに例示する態 様は、本発明により提供される生物の飼育方法の一態様をなす。
[0057] 本発明において医薬、飲食品、飼料中の本発明の化合物含有量はその投与、摂 取等により、生体内で所望の効果が得られ得る濃度であればよぐ対応する公知の 飲食品等に比べて高含有されて 、るものが好ま 、。
[0058] 本発明で使用される前記有効成分は、その作用発現にとっての有効量の投与を行 つても毒性は認められない。たとえば経口投与の場合、前述の上記式（1)一（9)で表 される化合物、もしくはこれらの光学活性体又はそれらの塩のいずれかを、それぞれ lgZkg体重でマウスに単回投与しても死亡例は認められない。また、前記有効成分 は、ラットへの経口投与にぉ 、て lgZkg体重を経口単回投与しても死亡例は認めら れない。
実施例
[0059] 以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する力 本発明はこれらの記 載に何ら限定されるものではな 、。なお、実施例における％は特に記載がなければ すべて容量％を意味する。なお、本明細書において、上記式（1)で表される化合物 を TB3、上記式（2)で表される化合物を TB4、上記式（3)で表される化合物を TB5、 上記式 (4)で表される化合物を TB6、上記式（5)で表される化合物を TB7、上記式（ 6)で表される化合物を TB8、上記式（7)で表される化合物を TB9、上記式 (8)で表 される化合物を化合物（C081)、上記式（9)で表される化合物を化合物（C042)と称 することがある。
[0060] 実施例 1 TB3の調製
(1)ァシタパ根部の乾燥粉末 5kgに 15Lのエタノールを加え、室温で 30分間抽出 を行い、吸引ろ過後、エタノール抽出液と残渣に分けた。残渣に対して同様の抽出 を 2回行った後、エタノール抽出液を合わせ減圧濃縮し、エタノール抽出濃縮液を得 た。
[0061] (2)実施例 1— (1)で得られたエタノール抽出濃縮液を 2Lの 25%エタノール水溶液 に溶解し、ついで逆相クロマトグラフィーを用いて分画した。榭脂はコスモシール 140
C18— OPN (ナカライテスタ社製： 400mL)を用い、 1Lの 30%エタノール水溶液、 5Lの 40%エタノール水溶液、 4Lの 75%エタノール水溶液、 3Lの 100%エタノール 水溶液の順に溶出を行った。
[0062] (3)実施例 1— (2)で得られた 75%エタノール水溶液溶出画分を減圧濃縮し、シリ 力ゲル (BW-300SP :富士シリシァ化学社製、 350mL)に吸着させた。溶出はクロ口 ホルム：へキサンの溶媒比を 2 : l (800mL)、 10 :4 (1800mL)、および酢酸ェチル（ 1400mL)の順に段階的に行った。溶出液はフラクション 1から 5まで 200mLごと、フ ラタシヨン 6は 150mL、フラクション 7から 10は lOOmLごと、フラクション 11から 16は 2
OOmLごと、フラクション 17は lOOOmLの順に分画した。
[0063] (4)実施例 1- (3)で得られたフラクションの番号 17を減圧濃縮し、シリカゲル（350 mL)に吸着させた。溶出はクロ口ホルム：へキサンの溶媒比を 10:3(1000mL)、 10
:l(2100mL)、 20:l(1000mL)、酢酸ェチル（500mL)の順に段階的に行い、最 初の 2300mLを溶出の後、 lOOmLごとに分画した。
[0064] (5)実施例 1— (4)で得られたフラクションの番号 23, 24を減圧濃縮後、クロ口ホル ムに溶解し、へキサンによる再結晶を行い、黄色物質を得た。
[0065] (6)実施例 1 (5)で得られた黄色物質について、核磁気共鳴 (NMR)スペクトル装 置（AVANCE600型：ブル力'バイオスピン社製）を用い、各種 NMR ^ベクトルを測 定し構造解析した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピークの番号は下記 式 (化 11)のとおりである。
[0066] [化 11]
Figure imgf000018_0001
[0067] H— NMR (重クロ口ホルム）： δ 1.34 (3Η, s, CH—3"), 1.57 (2H, m, H— 4")
3
, 1.65 (3H, s, CH -7") , 1.71 (3H, s, CH—7，，）， 1.79(1H, s, OH— 3，，）， 2
3 3
. 11 (1H, m, H-5") , 2.19 (1H, m, H— 5"), 3.19 (2H, d, J = 8.7Hz, H— 1" ), 4.82 (1H, t, J = 8.7Hz, H— 2，，）， 5.15 (1H, t, J=6.7Hz, H— 6，，）， 5.21 ( 1H, s, OH— 4), 6.44 (1H, d, J = 8.4Hz, H-5'), 6.89 (2H, d, J = 7.2Hz, H— 3および H— 5), 7.46 (1H, d, J=15. OHz, H— a), 7.58 (2H, d, J = 7.2H z, H— 2および H— 6), 7.80 (1H, d, J = 8.4Hz, H— 6'), 7.84 (1H, d, J=15. OHz, Η—β), 13. 51 (1H, s, OH—2，）
図 1〖こ1 H— NMRスペクトルを示す。
[0068] 13C— NMR (重クロ口ホルム）： δ 18. 1 (CH—7"), 22.4(C— 5"), 23. 2(CH—3
3 3
，，）， 26. 1(CH -7") , 27. 3(C— 1，，）， 37. 1(C— 4，，）， 74. 2(C— 3，，）， 91. 6(C— 2
3
，，）， 102. l(C-5'), 114. 2(C - 3，）， 115.4(C 1，）， 116. 4(C 3および C 5) , 118. 6(C-a), 124.4(C— 6"), 128. 2(C— 1), 130. 9 (C— 2および C— 6) , 1 32. l(C-6'), 132. 7(C-7"), 144. 3(C-j8), 158. 3(C— 4), 161. 9(C 2，） , 167. 0(C-4'), 192. 5(C = 0)
図 2に13 C— NMRスペクトルを示す。
[0069] 次 、で、実施例 1 (5)で得られた黄色物質の質量スペクトル (MS)を質量分析計（ DX302:日本電子社製）により FAB— MSの手法で測定した。
FAB-MS:m/z 407 (M H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用い た。
[0070] 以上、 NMRスペクトル、質量スペクトル解析の結果、実施例 1 (5)で得られた黄色 物質が 1— [2, 3— dihydro— 4— hydroxy— 2— (1— hydroxy— 1, 5— dimethyl— 4— he xenyl)— benzofuran— 5— yl]— 3—、4— hydroxyphenyl)— 2— propen— one (分 子量 408, TB3)であることを確定した。
[0071] 実施例 2 TB4の調製
(1)実施例 1— (2)で得られた 40%エタノール水溶液溶出画分を減圧濃縮し、シリ 力ゲル（350mL)に吸着させた。溶出はクロ口ホルム:メタノールの溶媒比を 50: 1 (9 60mL)、 40:l(520mL)、 20:l(1000mL)、 10:l(840mL)、 5:l(520mL)の 順に段階的に行い、溶出液を 8mLごとに分画した。
[0072] (2)実施例 2—（1)で得られたシリカフラクションの番号 118から 132を集めて濃縮 乾固して黄色物質を得た。
[0073] (3)実施例 2— (2)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の下記式 (化 12)のとおりである。 [0074] [化 12]
Figure imgf000020_0001
[0075] H— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 1. 18 (3Η, s, CH—3"), 1. 28 (3H, s,
3
CH -3") , 3. 07 (2H, m, H— 1"), 3. 87 (3H, s, OCH— 4，）， 4. 72(1H, s, O
3 3
H-3") , 4. 78 (1H, t, J = 8. 7Hz, H— 2"), 6. 65(1H, d, J = 9. 0Hz, H— 5，）， 6. 82 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 3および H— 5), 7. 57 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 2お よび H— 6), 7. 59 (1H, d, J=15. 6Hz, H—/3), 7. 69 (1H, d, J = 9. 0Hz, H -6'), 7. 81 (1H, d, J=15. 6Hz, H— a), 10. 02(1H, s, OH— 4)
図 3に1 H— NMRスペクトルを示す。
[0076] 13C— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 26. 2(CH—3"), 26. 8(CH—3"), 27
3 3
. 6(C-1"), 56. 5(OCH— 4，）， 70. 9 (C-3") , 91. 5(C—2，，）， 105. 2(C—5，）
3
, 115. 7 (C-3'), 116. O(C-l'), 116. 7(C— 3および C— 5) , 123. 8(C— a), 1 27. 0(C-1), 131. 0(C— 2および C— 6), 131. 3(C— 6'), 142. 7(C— j8), 160 . 5 (C-4'), 160. 6 (C-4) , 161. 8(C—2，）， 186. 5(C = 0)
図 4に13 C— NMRスペクトルを示す。
[0077] FAB-MS :m/z 353 (M— H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 いた。
[0078] 以上、 NMRスペクトル、質量スペクトル解析の結果、実施例 2— (2)で得られた黄色 物質が 1— [2, 3— dihydro— 2— ( 1— hydroxy— 1—methylethyl)— 4— methoxyben zofuran— yl]—d— (4— hydroxyphenyl)—2— propen— 1— one (分子量 354、 TB 4)であることを確定した。 [0079] 実施例 3 TB5の調製
(1)実施例 2—（1)で得られたシリカフラクションの番号 335から 349を集めて減圧 濃縮後、逆相クロマトグラフィーを用いて分画した。榭脂はコスモシール 140 C18- OPN(30mL)を用いた。それぞれ 200mLの 10%エタノール水溶液、 15%エタノー ル水溶液、 20%エタノール水溶液、 25%エタノール水溶液、 30%エタノール水溶液 、 500mLの 35%エタノール水溶液、 200mLの 75%エタノール水溶液の順に溶出 を行い、 lOOmLごとに溶出液を分画した。
[0080] (2)実施例 3—（1)で得られたフラクションの番号 6、 7を集めて濃縮乾固後、黄色物 質を得た。
[0081] (3)実施例 3— (2)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の下記式 (化 13)のとおりである。
[0082] [化 13]
Figure imgf000021_0001
[0083] H—NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 0. 96 (3Η, s, CH—7"), 1. 02 (3H, s,
3
CH -7") , 1. 16 (IH, m, H— 5，，）， 1. 61 (IH, m, H— 5，，）， 1. 73 (3H, s, CH -
3 3
3"), 1. 85 (IH, m, H— 4"), 2. 15 (IH, m, H— 4"), 3. 01 (IH, m, H— 6"), 3 . 24 (IH, m, H-1"), 3. 31 (IH, m, H-1"), 4. 00 (IH, s, OH— 7"), 4. 23 ( IH, d, J = 6. OHz, OH-6") , 5. 19(1H, t, J = 7. 2Hz, H— 2"), 6.47(1H, d , J = 8.4Hz, H— 5，）， 6. 84 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 3および H— 5), 7. 75(1H, d, J = 5. 4Hz, H-a), 7. 75(1H, d, J = 5.4Hz, Η~β), 7. 75 (2H, d, J = 8. 4Hz, H— 2および H— 6), 8.03(1H, d, J = 8.4Hz, H— 6'), 10. 11(1H, s, O H-4), 10. 55 (1H, s, OH— 4，）， 14.00 (1H, s, OH— 2，）
図 5に1 H— NMRスペクトルを示す。
[0084] 13C— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 17.0(CH—3"), 22. 1(C— 1"), 25.
3
4(CH -7") , 27. 2(CH—7"), 30. 3(C— 5"), 37. 5(C— 4"), 72.4(C— 7"), 7
3 3
8.0(C-6"), 108. 2(C-5'), 113.6(C— 1'), 115.4(C— 3'), 116. 7(C— 3お よび C— 5), 118. 3(C-a), 122.4(C— 2"), 126. 7(C— 1), 130. 7(C— 6'), 1 32.0(C— 2および C— 6), 135. 7(C— 3"), 145.0(C— j8), 161. 1 (C— 4), 16 3. 2(C— 4，）， 164.4(C— 2，）， 192.6(C = 0)
図 6に13 C— NMRスペクトルを示す。
[0085] FAB-MS :m/z 425 (M H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 いた。
[0086] 以上、 NMRスペクトル，質量スペクトル解析の結果、実施例 3— (2)で得られた黄色 物質が 1— [2, 4— dihydroxy— 3— (6, 7— dihydroxy— 3, 7— dimethyl— 2— octenyl )phenyl」一 3—、4— hydroxyphenyl)— 2— propen— 1— one (分子直 426, TB5)であ ることを確定した。
[0087] 実施例 4 TB6の調製
(1)実施例 2—（1)で得られたシリカフラクションの番号 142から 164を集めて濃縮 乾固後、酢酸ェチルに溶解した。続いてへキサンによる再結晶を行い、生じた沈殿と 上清とを分けた。
[0088] (2)実施例 4一（1)で得られた上清の濃縮物をシリカゲル（lOOmL)に吸着させた。
溶出はへキサン：酢酸ェチル = 7： 5の溶媒を用い、溶出液を 8mLごとに分画した。
[0089] (3)実施例 4 (2)で得られたシリカフラクションの番号 41から 51を集めて濃縮乾固 して黄色物質を得た。
[0090] (4)実施例 4 (3)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の下記式 (化 14)のとおりである。 [0091] [化 14]
Figure imgf000023_0001
[0092] H— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 0. 96 (3Η, s, CH—7"), 0. 99 (3H, t,
3
J = 6. 9Hz, -O-CH— CH ), 1. 04 (3H, s, CH—7"), 1. 15 (1H, m, H— 5")
2 3 3
, 1. 60 (1H, m, H-5") , 1. 72 (3H, s, CH—3"), 1. 89 (1H, m, H-4") , 2. 1
3
3(1H, m, H-4") , 3. 18 (1H, m, H— 6"), 3. 24 (2H, m, H— 1"), 3. 29 (2H, m, -O-CH -CH ), 4. 27(1H, d, J = 6. 0Hz, OH— 6"), 5. 20 (1H, t, J = 6.
2 3
9Hz, H-2") , 6. 47(1H, d, J = 9. 0Hz, H-5'), 6. 84 (2H, d, J = 8. 4Hz, H — 3および H— 5), 7. 75(1H, d, J=4. 8Hz, H— a), 7. 75(1H, d, J=4. 8Hz, H-j8), 7. 75 (2H, d, J=8.4Hz, H— 2および H— 6), 8. 31 (1H, d, J = 9. 0Hz , H— 6，）， 10. 11(1H, s, OH— 4), 10. 55(1H, s, OH— 4，）， 14. 00(1H, s, O H-2')
図 7に1 H— NMRスペクトルを示す。
[0093] 13C— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 17. 0(CH—3"), 17. 0(—O—CH— C
3 2
H ), 21. 1(CH -7") , 22. 1(C— 1，，）， 23. 3(CH—7，，）， 29. 9(C— 5，，）， 37. 2(
3 3 3
C-4") , 56. 6 (-O-CH— CH ), 75. 1 (C-6") , 77. 5(C— 7"), 108. 2(C— 5，）
2 3
, 113. 6(C-1'), 115.4(C-3'), 116. 7(C— 3および C— 5) , 118. 3(C— a), 1 22. 7(C-2"), 126. 7(C— 1), 130. 6 (C-6'), 132. 0 (C— 2および C— 6) , 135 . 5 (C-3") , 145. 0(C-j8), 161. 1 (C-4) , 163. 1(C— 4，）， 164.4(C 2，）， 1 92. 6(C = 0)
図 8に13 C— NMRスペクトルを示す。 [0094] FAB-MS :m/z 453 (M H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 いた。
[0095] 以上、 NMRスペクトル、質量スペクトル解析の結果、実施例 4— (3)で得られた黄色 物質が 1— [3— (7—ethoxy—6—hydroxy—3, 7—dimethyl—2—octenyl)— 2, 4—di hydroxyphenyl]— 3—、4— hydroxyphenyl)— 2— propen— 1— one、力、子量 454、 T B6)であることを確定した。
[0096] 実施例 5 ΤΒ7の調製
(1)実施例 1— (4)で得られたフラクションの番号 4から 22を減圧濃縮後、クロ口ホル ムに溶解した。続いてへキサンによる再結晶を行い、生じた沈殿と上清とを分けた。
[0097] (2)実施例 5— (1)で得られた上清の濃縮物をシリカゲル (350mL)に吸着させた。
溶出はクロ口ホルム：へキサンの溶媒比を 100 : l (1500mL)、 50 : 1 (2600mL)、 2 0 : 1 (2600mL)、酢酸ェチル（300mL)の順に段階的に行い、溶出液を 8mLごとに 分画した。
[0098] (3)実施例 5— (2)で得られたフラクションの 21から 30を集めて濃縮乾固して黄色 物質を得た。
[0099] (4)実施例 5— (3)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の下記式 (化 15)のとおりである。
[0100] [化 15]
Figure imgf000024_0001
[0101] H— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 0. 91 (3Η, s, CH—7") , 0. 96 (3H, s CH -7") , 1. 21 (3H, s, CH—3"), 1. 26 (1H, m, H— 4"), 1.43 (1H, m, H—
3 3
4"), 1. 53(1H, m, H— 5"), 1. 85(1H, m, H— 5"), 2. 12(1H, t, J = 7. 2Hz, H-2") , 2. 52(1H, m, H— 1"), 2. 56(1H, m, H— 1"), 3. 62(1H, d, J = 5.4 Hz, H-6") , 3. 91 (3H, s, OCH— 4，）， 6. 67(1H, d, J = 9. 0Hz, H— 5，）， 6.
3
85 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 3および H— 5), 7. 78 (1H, d, J=15. 6Hz, Η~β), 7. 78 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 2および H— 6), 7. 83 (1H, d, J=15. 6Hz, H— a ), 8. 23(1H, d, J = 9. 0Hz, H-6'), 10. 15(1H, s, OH— 4), 13. 99(1H, s, OH— 2，）
図 9に1 H— NMRスペクトルを示す。
[0102] 13C— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 19. 0(CH—3"), 21. 3(C— 1"), 24. 5
3
(CH -7") , 26. 0(CH -7") , 26. 4(C— 5"), 39. 9(C— 4"), 46. 3(C— 7"), 53
3 3
. 5 (C-2") , 56. 8 (OCH— 4，）， 85. 8(C— 6，，）， 86. 9(C— 3，，）， 103. 7(C— 5，）
3
, 114. 8(C— 1，）， 116. 7(C— 3および C— 5), 117.4(C— 3，）， 118. 2(C— a), 1 26. 6(C-1), 131. 3(C - 6，）， 132. 2 (C - 2および C 6) , 145. 7(0-β), 161 . 3 (C-4) , 163. 5 (C-2'), 164. 1(C— 4，）， 193.4(C = 0)
図 10に13 C— NMRスペクトルを示す。
[0103] FAB-MS :m/z 421 (M— H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 いた。
[0104] 以上、 NMRスペクトル、質量スペクトル解析の結果、実施例 5— (3)で得られた黄色 物質が 1— [3— (2, 5— epoxy— 2, 6, 6— trimethyl— cyclohexylmethyl)— 2— hydr oxy— 4— methoxyphenyl]—ά— (,4— hydroxypnenyi) 2— propen—丄一 one (分子 量 422、 TB7)であることを確定した。
[0105] 実施例 6 TB8の調製
(1)実施例 1 (3)で得られたシリカフラクションの番号 10から 15を集めて減圧濃縮 後、クロ口ホルムに溶解した。続いてへキサンによる再結晶を行い、生じた沈殿と上清 とを分けた。
[0106] (2)実施例 6— (1)で得られた上清を減圧濃縮後、逆相クロマトグラフィーを用いて 分画した。カラムは TSK gel ODS-80Ts (21. 5mm X 30cm:東ソ一社製）を用 いた。溶媒は蒸留水：ァセトニトリル =15 :85、溶出速度は 5mLZ分、検出は 215η mで行った。溶出液の紫外線吸収を指標に溶出液を分画した。
[0107] (3)実施例 6— (2)で得られた逆相クロマトフラクション 2 (保持時間 57. 6分の検出 ピークを含むフラクション)を濃縮乾固して黄色物質を得た。
[0108] (4)実施例 6— (3)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の下記式 (化 16)のとおりである。
[0109] [化 16]
Figure imgf000026_0001
[0110] H— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 1. 19 (3Η, s, CH—7"), 1. 19 (3H, s,
3
CH -7") , 1. 70 (3H, s, CH—3"), 2. 62 (2H, d, J = 6. 6Hz, H— 4"), 3. 29 (
3 3
IH, m, H-l"), 3. 31 (IH, m, H— 1，，）， 3. 91 (3H, s, OCH— 4，）， 5. 19 (IH
3
, t, J = 6. 9Hz, H-2") , 5.47(1H, m, H— 5"), 5. 55 (IH, d, J=15. 6Hz, H -6") , 6. 68(1H, d, J = 9. 0Hz, H— 5，）， 6. 85 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 3およ び H— 5), 7. 78 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 2および H— 6), 7. 79(1H, d, J=13. 2 Hz, Η—β), 7. 83 (IH, d, J=13. 2Hz, H— a), 8. 23(1H, d, J = 9. OHz, H- 6，）， 10. 14 (IH, s, OH— 4), 10. 81 (IH, s, OOH— 7"), 13. 81 (IH, s, OH -2，）
図 11〖こ1 H— NMRスペクトルを示す。
[0111] 13C— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 16. 8(CH—3"), 22. 1(C— 1"), 25. 5 (CH -7") , 25.5(CH—7"), 43.0(C— 4"), 56.9(OCH— 4，）， 81.1 (C— 7"
3 3 3
), 103.7(C-5'), 114.9(C-1'), 116.6(C—3，）， 116.7(C - 3および C 5) , 118. l(C-a), 123.5(C— 2"), 126.5(C— 1), 127.9(C— 5"), 131.4(C— 6 '), 132.3 (C— 2および C— 6) , 134.3(C— 3"), 137.0(C— 6"), 145.7(C-j8) , 161.3 (C-4) , 163.0(C—2，）， 163.9(C— 4，）， 193.3(C = 0)
図 12に13 C— NMRスペクトルを示す。
[0112] FAB-MS :m/z 437 (M— H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 いた。
[0113] 以上、 NMRスペクトル，質量スペクトル解析の結果、実施例 6— (3)で得られた黄色 物質; [2— hydroxy— 3— (7— hydroperoxy— 3, 7— dimethyl— 2, 5— octadieny 1)— 4— methoxyphenyl]—3— (4— hydroxyphenyl) 2— propen— 1— one (分ナ量 438, TB8)であることを確定した。
[0114] 実施例 7 TB9の調製
(1)実施例 6— (2)で得られた逆相クロマトフラクション 3 (保持時間 61.2分の検出 ピークを含むフラクション)を濃縮乾固して黄色物質を得た。
[0115] (2)実施例 7—（1)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の下記式 (化 17)のとおりである。
[0116] [化 17]
Figure imgf000028_0001
[0117] H— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 1. 40 (IH, m, H— 5"), 1. 56 (IH, m, H-5") , 1. 62 (3H, s, CH—7"), 1. 72 (3H, s, CH—3，，）， 1. 89 (2H, m, H—
3 3
4"), 3. 27(1H, m, H— 1"), 3. 31 (IH, m, H— 1"), 3. 91 (3H, s, OCH—4，）
3
, 4. 07(1H, t, J = 6. 9Hz, H-6") , 4. 79(1H, s, H— 8"), 4. 84 (IH, s, H— 8 ，，）， 5. 14(1H, t, J = 6. 6Hz, H— 2"), 6. 68(1H, d, J = 9. OHz, H-5'), 6. 8 5(2H, d, J = 8.4Hz, H— 3および H— 5), 7. 78 (2H, d, J = 8.4Hz, H— 2および H-6), 7. 78 (IH, d, J=15. OHz, H—/3), 7. 83 (IH, d, J=15. OHz, H— a) , 8. 24 (IH, d, J = 9. OHz, H-6'), 10. 15(1H, s, OH— 4), 11. 25(1H, s, OOH-6") , 13. 81 (IH, s, OH—2，）
図 13に1 H— NMRスペクトルを示す。
[0118] 13C— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 16. 7(CH—3"), 17. 7(CH—7"), 22
3 3
. 0(C-1"), 29. 5 (C-5") , 36. 0(C— 4"), 56. 9 (OCH -4'), 88. 2(C— 6"),
3
103. 6 (C-5'), 114. 0(C-8"), 114. 9(C— 1，）， 116. 7(C— 3，）， 116. 7(C— 3および C— 5), 118. l(C-a), 122. 9(C— 2，，）， 126. 5(C— 1), 131. 3(C— 6') , 132. 3 (C—2および C—6) , 134. 9(C—3，，）， 145. 3(C—7，，）， 145. 7(0-β), 1 61. 3 (C-4) , 163. 0(C-2'), 163. 8 (C-4'), 193. 3(C = 0)
図 14に13 C— NMRスペクトルを示す。
[0119] FAB-MS :m/z 437 (M— H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 [0120] 以上、 NMR ^ベクトル，質量スペクトル解析の結果、実施例 7—（1)で得られた黄色 物質; [2— hydroxy— 3— (6— hydroperoxy— 3, 7— dimethyl— 2, 7— octadieny 1)— 4— methoxyphenyl]—3— (4— hydroxyphenyl) 2— propen— 1— one (分ナ量 438, TB9)であることを確定した。
[0121] 実施例 8 化合物 (C081)の調製
(1)実施例 6— (3)で得られた TB8 lOOmg をメタノール 50mLに溶解し、トリフエ -ルホスフィン (東京化成工業社製： 60mg)を加え室温で 1時間反応した。反応液を 減圧濃縮し、クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1を展開溶媒とした薄層クロマトグラフィー に供した。次に、紫外線吸収部分を力きとり、展開溶媒で抽出後、濃縮乾固すること により、黄色物質 57. 2mg を得た。
[0122] (2)実施例 8—（1)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の式 (化 18)のとおりである。
[0123] [化 18]
Figure imgf000029_0001
[0124] H— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 1. 13 (3Η, s, CH—7") , 1. 13 (3H, s,
3
CH -7") , 1. 70 (3H, s, CH—3") , 2. 59 (2H, d, J = 7. 2Hz, H— 4") , 3. 28 (
3 3
2H, d, J = 7. 2Hz, H-l") , 3. 91 (3H, s, OCH— 4，）， 4. 42 (1H, s, OH— 7")
3
, 5. 17 (1H, t, J = 7. 2Hz, H— 2") , 5. 42 (1H, m, H— 5") , 5. 52 (1H, d, J= l 5. 0Hz, H-6") , 6. 68(1H, d, J = 9. OHz, H— 5，）， 6. 85 (2H, d, J = 9. OHz, H— 3および H— 5), 7. 77(1H, d, J=15. OHz, Η~β), 7. 78 (2H, d, J = 9. OH z, H— 2および H— 6), 7. 83 (1H, d, J=15. OHz, H— a), 8. 24 (1H, d, J = 9. OHz, H-6'), 10. 17(1H, s, OH— 4), 13. 80 (1H, s, OH— 2，）
図 15に1 H— NMRスペクトルを示す。
[0125] 13C— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 16. 8(CH—3"), 22. 1(C— 1"), 31. 0
3
(CH -7") , 31. 0(CH -7") , 42. 7(C— 4"), 56. 9(OCH— 4，）， 69. 7(C— 7"
3 3 3
), 103. 6(C-5'), 114. 9(C-1'), 116. 7(C—3，）， 116. 7(C - 3および C 5) , 118. l(C-a), 123. 2(C— 2，，）， 123. 9(C— 5，，）， 126. 6(C— 1), 131. 3(C— 6 '), 132. 3 (C—2および C—6) , 134. 6(C—3，，）， 141. 5(C—6，，）， 145. 7(C-j8) , 161. 3 (C-4) , 163. 0(C—2，）， 163. 8(C— 4，）， 193. 3(C = 0)
図 16に13 C— NMRスペクトルを示す。
[0126] FAB-MS :m/z 421 (M— H)— メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 いた。
[0127] 以上、 NMRスペクトル、質量スペクトル解析の結果、実施例 8—（1)で得られた黄色 物質が 1— [2—hydroxy—3— (7—hydroxy—3, 7— dimethyl— 2, 5— octadienyl)—4 — metnoxyphenyl]—3—、4— hydroxyphenyl)— 2— propen— 1— one、力、子量 422、 化合物（C081) )であることを確定した。
[0128] 実施例 9 化合物（C042)の調製
(1) 2，， 4 ' -Dihydroxyacetophenone (和光純薬社製）を 2M水酸化カリウムメタ ノール溶液中、氷冷下 1 Bromo— 2— methyl— 2— butene (アルドリッチ社製）で処 理した後、メタノール中、パラジウム黒 (ナカライテスタ社製)存在下、水素還元するこ とで 2，， 4，一Dihydroxy—3，一（3—methylbutyl)acetophenoneを得た。続いて、 2 , 4 — Dinydroxy— 3 — 一 metnylbutyl)acetophenoneと 4— Hydroxybenzald ehyde (アルドリッチ社製)とクライゼン縮合することにより、黄色物質を得た。
[0129] (2)実施例 9一（1)で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スペクトルを実施 例 1 (6)と同様の方法で測定した。以下に NMRの帰属の信号を示す。なお、ピーク の帰属の番号は以下の式 (化 19)のとおりである。 [0130] [化 19]
Figure imgf000031_0001
[0131] H— NMR (重ジメチルスルホキシド）： δ 0. 91 (3Η, s, CH—3") , 0. 92 (3H, s,
3
CH -3") , 1. 34 (2H, m, H— 2") , 1. 54 (1H, m, H— 3") , 2. 55 (2H, m, H— 1
3
，，）， 6. 47 (1H, d, J = 9. 0Hz, H— 5，）， 6. 84 (2H, d, J = 9. 0Hz, H— 3および H -5) , 7. 74 (2H, d, J = 9. 0Hz, H— 2および H— 6) , 7. 74 (2H, s, Η- α , Η~ β ) , 8. 02 (1H, d, J = 9. 0Hz, H— 6，）， 10. 10 (1H, s, OH— 4) , 10. 46 (1H, s, OH— 4，）13. 98 (1H, s, OH— 2，）
図 17に1 H— NMRスペクトルを示す。
[0132] FAB-MS : m/z 327 (M+H) +メタ-トロベンジルアルコールをマトリックスに用 いた。
[0133] 以上、 NMRスペクトル、質量スペクトル解析の結果、実施例 9一（1)で得られた黄色 物質が 1— [ 2, 4— dihydroxy— 3— ( 3— methylbutyl) phenyl]—3— (4— hydroxyph enyl)— 2— propen— 1 one (分子量 326、化合物（C042) )であることを確定した。
[0134] 実施例 10 アルド一スレダクターゼ阻害活性
実施例 1一 9で調製した化合物（TB3、 TB4、 TB5、 TB6、 TB7、 TB8、 TB9、ィ匕 合物（C081)又は化合物（C042) )のアルド一スレダクターゼ阻害活性を以下の方 法により測定した。試料 (各化合物を 50%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解したも の） 10 レ0. 2Mリン酸緩衝液（pH6. 2) 100 レ ImM NADPH (リン酸緩衝 m) 20 μ 人筋肉細胞由来アルド一スレダクターゼ溶液 (0. lU/mL,和光純薬 工業社製、リン酸緩衝液） 10 Lに lOOmMメチルダリオキサール 20 Lをカ卩え、 30 秒経過の後より 180秒間、 NADPHの 340nmにおける吸光度の変化を測定した。 陰性対照試料として試料の代わりに 50%ジメチルスルホキシド水溶液を使用した。ま た、各試料のブランクとしてメチルダリオキサール溶液の代わりに蒸留水を使用して 吸光度を測定した。測定値は 2回の実験値の平均値で示した。アルド一スレダクタ一 ゼ阻害率(％)は以下の式により算出した。
阻害率（。/。） = [l-(AAs-AAsb) / (AAc-AAcb) ] X 100
ここで、△ As及び△ Acはそれぞれ試料溶液、陰性対照溶液の 1分間あたりの吸光 度変化を示し、 AAsb及び AAcbはそれぞれ試料溶液、陰性対照溶液のブランク溶 液の 1分間あたりの吸光度変化を示す。
試料の添加量は各化合物の最終濃度を表 1に示す通りとした。その結果、 TB3、 T B4、 TB5、 TB6、 TB7、 TB8、 TB9、化合物（C081)及び化合物（C042)に濃度依 存的にアルド一スレダクターゼ阻害活性のあることが明らかになった。表 1にその結 果を示す。
[表 1] 表 1
アルド一スレダクタ一ゼ阴.害率 （％)
濃度
化合物 1 0 M 2 0 μ M 4 0 μ Μ
T B 3 1 4 . 2 3 0 . 1 5 3 . 8
T B 4 5 7 . 4 5 7 . 9 Ν . Τ .
T B 5 3 5 . 1 4 9 . 7 6 6 . 7
T B 6 4 1 . 9 5 6 . 5 6 6 . 8
T B 7 2 0 . 1 3 3 . 8 5 4 . 3
T B 8 1 7 . 9 3 2 . 7 4 4 . 2
T B 9 3 1 . 6 4 4 . 7 5 7 . 3
化合物 ( C 0 8 1 ) 1 1 . 9 1 6 . 2 2 6 . 7
化合物 ( C 0 4 2 ) 4 7 . 8 6 8 . 7 Ν . Τ .
Ν . Τ . ：試験せず 実施例 11 NO産生抑制活性
実施例 1一 9で調製した化合物（TB3、 TB4、 TB5、 TB6、 TB7、 TB8、 TB9、ィ匕 合物（C081)及び化合物（C042) )の NO産生抑制活性を以下の方法により測定し た。 10%ゥシ胎児血清 (バイオウイタカ一社製、 14 506F)含有、ダルベッコ改良ィ ーグル培地（シグマ社製、 D5796)に RAW264. 7細胞（ATCC TIB 71)を 4 x 105個 ZmLになるように懸濁し、 48穴マイクロタイタープレートのゥエルに 500 μ Lず つ加えて 5%炭酸ガス存在下、 37°Cで培養した。 24時間後に、 10%ゥシ胎児血清（ バイオウイタカ一社製）含有、フエノールレッド不含、 2mM L—グルタミン（ライフテツ クオリエンタル社製、 25030-149)含有ダルベッコ改良イーグル培地（バイオゥイタ カー社製， 12-917F)に交換し、各ゥエルにそれぞれ 1 μ Lの 10mM、 5mM、 2. 5 mMの TB3、 TB4、 TB5、 TB6、 TB7、 TB8、 TB9、化合物（C081)又は化合物（C 042) (いずれもジメチルスルホキシド溶液)を添加した。さらに 1時間培養した後、各 ゥエルに 5 μ Lの 100 μ gZmLリポポリサッカライド（LPS、シグマ社製、 L 2010)水 溶液を添加して 16時間培養した後、 NOが培地中で酸ィ匕されることによって生じる N O—濃度を測定した。なお、対照として各化合物の代わりにジメチルスルホキシドを添
2
加した区分を設定した。上記培養後、 100 /z Lの培養上清に 100 /z Lの 4%グリース 試薬 (シグマ社製、 G4410)を加え、室温で 15分間放置した後、 540nmにおける吸 光度を測定した。既知の濃度の NaNO (シグマ社製、 S2252)で作製した検量線か
2
ら培地中の NO—濃度を計算した。測定はすべて 2連で行った。各化合物の NO産生
2
抑制能は以下の式に従い算出した。
X：各化合物存在下の NO—量
2
Y:対照における NO—量
2
NO産生抑制能（％) = [1-X/Y] X 100
その結果、 TB3、 TB4、 TB5、 TB6、 TB7、 TB8、 TB9、化合物（C081)及び化合 物（C042)は LPSによる NO産生誘導を濃度依存的に抑制した。その結果を表 2に 示す。
[表 2]
表 2
L P S锈導 NO産生抑制能 （ ）
濃度
化合物 5 w M 1 0 w M 2 0 M
T B 3 8. 9 9 5 4 3. 8
T B 4 3 2 6 5 6 . 4 6 3. 7
T B 5 1 7 9 3 5 . 2 7 6. 0
T B 6 1 7 3 2 9 . 4 6 2. 2
T B 7 1 2 2 2 3 . 9 4 2. 9
T B 8 1 2 2 1 8 . 7 3 6. 9
T B 9 1 1 2 2 9 . 2 4 9. 6
化合物 (C 0 8 1 ) N. T 3 1 . 6 5 3. 7
化合物 (C 0 4 2 ) N. T 1 9 . 3 5 0. 2
N. T. ：試験せず 産業上の利用可能性
本発明により、新規なカルコン類化合物が提供される。当該化合物はその NO産生 抑制作用又はアルド一スレダクターゼ阻害作用を有しており、当該生理活性を利用 した医薬、食品、飲料または飼料の有効成分として有用である。

Claims

Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
[化 4]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
■88JO請 Zdf/ェ:) d 9ε 0ム OOZ OAV
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
請求項 1記載の化合物、その誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有すること を特徴とする、当該化合物に感受性を示す疾患の治療剤又は予防剤。
該化合物に感受性を示す疾患力 s、治療又は予防に一酸ィヒ窒素産生抑制又はアル ドースレダクターゼ阻害を要する疾患である請求項 2記載の治療剤又は予防剤。 [4] 請求項 1記載の化合物、その誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有すること を特徴とする、一酸ィ匕窒素産生抑制剤又はアルド一スレダクターゼ阻害剤。
[5] 請求項 1記載の化合物、その誘導体又はそれらの塩を含有することを特徴とする食 品、飲料又は飼料。
[6] 該化合物に感受性を示す疾患の治療用又は予防用である請求項 5記載の食品、 飲料又は飼料。
[7] 該化合物に感受性を示す疾患が、治療又は予防に一酸ィ匕窒素産生抑制又はアル ドースレダクターゼ阻害を要する疾患である請求項 6記載の食品、飲料又は飼料。
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