KR20120051328A

KR20120051328A - 신규한 뉴클레오시드 유도체

Info

Publication number: KR20120051328A
Application number: KR1020100112714A
Authority: KR
Inventors: 서혜란; 남상규; 이종선; 김현태
Original assignee: (주)비씨월드제약
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2012-05-22
Anticipated expiration: 2030-11-12
Also published as: KR101794970B1

Abstract

본 발명은 신규한 뉴클레오시드 유도체 및 이의 합성에 관한 것으로, 암과 같은 질환을 치료하기 위한 치료 분자로서 신규한 뉴클레오시드 유도체들은 생체이용률이 우수하고 약물의 반감기를 증가시켜 기존 약물의 단점인 짧은 반감기로 인한 고용량 투여로부터 생기는 내성을 줄이며, 경구 투여가 가능하여 복용의 편리성을 갖는다. 　　　　　　　　

Description

신규한 뉴클레오시드 유도체{Novel derivatives of nucleosides}

본 발명은 신규한 뉴클레오시드 유도체 및 이의 합성에 관한 것이다.

암과 같은 질환을 치료하기 위한 치료 분자로서 신규한 뉴클레오시드 유도체가 요구된다. 또한, 특정 질환의 치료를 위해 신규한 뉴클레오시드 유도체를 합성하는 방법이 요구된다.

본 발명의 목적은 화학식 1 또는 2의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

용어 "뉴클레오시드 유도체"는 뉴클레오시드의 일부 기능기가 치환된 것을 의미하며 이에 의해 한정되는 것은 아니지만, 하기에 정의한 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 예시로 들 수 있다.

본 발명의 일 구체예는 하기 화학식 1의 뉴클레오시드를 포함한다.

<화학식 1>

또한 본 발명의 일 구체예는 화학식 2의 뉴클레오시드를 포함한다.

<화학식 2>

상기 식에서,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐 및

로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;

n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C₁-C₂₂ 알킬, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;

R₅는 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 C₁-C₂₂ 알킬로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;

상기 치환된 C₁-C₂₂ 알킬, 치환된 아실, 치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환된 옥시카르보닐은 C₁-C₂₂ 알킬, C₅-C₂₂ 사이클로알킬, C₆-C₂₂ 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

본원발명의 일 구체예에서 화합물은 R₁및 R₂가 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 아실로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.

일 구체예에서 본원발명의 화합물은 R₁은

이고, n은 1 일 수 있다.

본원발명의 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:

4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one);

4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-이소류시닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(L-isolucinyloxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one);

4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-발리닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(L-valinyloxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one);

4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-페닐알라닌일옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(L-phenylalaninyloxymethyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one); 및

4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(엘라이도일)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(4-Azido-1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-tetrahydro-4-hydroxy-5-(elaidoyl)furan-2-yl)pyrimidine-2(1H)-one).

나아가, 본 발명의 일 구체예에서 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다.

<화학식 1>

또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 10의 화합물에 NaOMe 또는 수소이온을 가하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 10>

상기 식에서,

R`은 페닐 또는 메틸이다.

상기 제조방법에 있어서, 화학식 10의 화합물은 하기 화학식 9의 화합물에 LiN₃를 가하여 제조할 수 있고, 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물에 트리아졸을 가하여 제조할 수 있으며, 화학식 8의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물과 R`COCl을 반응시켜 제조할 수 있으며, 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 11의 화합물로부터 제조할 수 있다.

<화학식 7>

<화학식 8>

<화학식 9>

<화학식 11>

상기 화학식 7 내지 9에서 R`은 앞서 정의한 바와 같다.

이하 본 발명에 대해 상세히 설명하기로 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대해 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않기 위하여 생략한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로”등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.

<반응식 1>　　　　　　　　　　　　　

상기 반응식 1)에서　화학식 1)로 표기되는 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온은 화학식 11)을 출발물질로 사용하여 4번 위치에 있는 N4- 아미노기를 아지드기로 전환함으로써 제조한다. 또한 화학식 2)로 표기되는 유도체는 화학식1)을 출발물질로 하여 제조한다.

반응식 1)에서 화학식 1)을 제조함에 있어 화학식 11)의 4번 위치의 아미노기를 탈아미노화 시켜 아지드기를 도입하기 위해서는 아래 반응식 2) 반응식3)에 기술되어 있는 바와 같이 여러 방법이 존재한다.

<반응식 2>

상기 반응식 2)에서 R은 Na 혹은 t-Bu0기이며, X는 할로겐 원자 또는 음이온이며,　M은 Na 또는 K 금속을 나타낸다.

상기 반응식 2)에서 화학식 1)을 제조하기 위해서는 화학식 11)을 출발물질로 하여 중간체 1) 및 중간체 2)를 경유하는 2가지 방법이 있으나 상기의 제조방법은 당업자에게 있어서 공지된 보편적인 방법이다.

<반응식 3>

화학식 1을 제조하는 다른 방법으로 상기의 반응식 3)에 나타난 바와 같이　 (화학식 7), (화학식 8a, 8b), (화학식 9a, 9b), (화학식 10a, 10b)단계를 거치는 반응으로 진행할 수 있다.

화학식 7)을 제조하기 위한　탈아미노화는 95℃에서 pH 6.0 미만의 수용액 또는 상온에서 고농도의 산성 수용액 상에서 일어난다. 여기에 사용되는 산은 물 또는 용매에서 양성자를 내는 브뢴스테드 산으로 염산, 황산, 아세트산, 구연산을 그 예로 들 수 있다.

탈아미노화 후 화학식 8)을 제조하기 위해서는　차단(protecting)하기 위해 아실화 반응을 진행하는데 반응식에 제시된 벤조일기 또는 아세틸기 외에, 전형적인 보호기 및 제조방법은 익히 공지되어 있다.

화학식 9)을 제조하기 위해서는　4번 위치의 카르보닐기 대신 1,2,4-트리아졸, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸과 같은 적절한 이탈기를 도입한다.

반응 중 생성된 화학식 9)은 수분에 불안정하므로 분리하기가 어렵다. 그래서 되도록 빠르게 다음반응을 진행하는 것이 좋다.

화학식 10)을 제조하기 위해서는 아지드 리튬 또는 아지드 나트륨과 같은 아지드를 제공하는 물질과 함께 N,N-디메틸포름아미드와 같은 미반응성 극성 용매에서 60℃ 온도 조건에서 반응을 하면, 보호화된 아지드 유도체를 얻을 수 있다.

목적물인 화학식 1)은 각 보호기에 맞는 조건으로 탈보호화를 하면 상기 화학식 1)과 같은 화합물을 얻을 수 있다.

각 반응 확인은 박층크로마토그래피(TLC)와 적당한 용매계를 이용하여 확인으로 하고, TLC로 측정한 결과 반응이 종결되었을 때, 생성물은 유기 용매를 사용하여 추출한 후, 적당한 용매계를 사용하여 크로마토그래피법으로 정제시킬 수 있다.

상기 반응식 1)에서 화학식 2)로 표기되는 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 유도체를 합성하기 위해서는 화학식 1)을 출발물질로 하여 제조되어 진다.

위와 같이 얻은 화합물의 유도체는 화학식 2)로 나타낼 수 있다.

<화학식 2>

상기 식에서,

로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;

n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

일반적으로 단일 치환된 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 아미노산 에스테르 유도체는 반응식 4)에 따라 합성할 수 있다.

<반응식 4>

보호화된 아미노산은 잘 알려진 커플링제를 이용하여, 5′위치에 에스테르화 한다. 에스테르화한 화합물은 탈보호화 반응을 통해 자유아미노기를 만들어 단일 치환된 유도체를 얻을 수 있다.

더욱 상세하게는 반응식 5)에 나와 있듯이 5′위치에 있는　특정 아미노산 반응을 예를 들 수 있으나 보호화할 수 있는 아미노산 기는 이에 의해 한정되는 것은 아니다.

<반응식 5>

그리고 5′위치에 단일 치환된 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 아실 유도체는 반응식 6)에 따라 합성할 수 있다.

<반응식 6>

적당한 염화아실을 이용하여 에스테르화 반응을 하면 단일 치환된 유도체를 얻을수 있다. 각 반응 확인은 박층크로마토그래피(TLC)와 적당한 용매계를 이용하여 확인으로 하고, TLC로 측정한 결과 반응이 종결되었을 때, 생성물은 유기 용매를 사용하여 추출한 후, 적당한 용매계를 사용하여 크로마토그래피법으로 정제시킬 수 있다.

후술하는 실시예는 본 발명의 바람직한 뉴클레오시드 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하여 본 발명의 이해를 돕고자 하는 것이다.

도 1은 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 ¹H NMR 스펙트럼 (화학식 1)을 나타낸 것이다.
도 2는 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온의 질량분석(Mass)스펙트럼 (화학식 1)을 나타낸 것이다.　　　

이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(하 이드록시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2,4(1H,3H) 디온의 제조 (화학식 7)

화학식 11) (5g, 16.7mmol, 1.0당량)을 2N 아세트산 수용액(350ml)에 녹인 후, 아질산나트륨(16.7g, 14.5당량)을 천천히 가한 후, 실온에서 48시간 방치하였다. 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 6 ~ 7로 조절한 후 감압농축을 하였다. 감압농축 후 메탄올/초산에틸(1:5, 360ml)을 가하여, 녹지 않는 염을 제거하였다. 이런 과정을 여러 번 반복하여 염을 모두 제거하여 감압농축을 하여, 연한 갈색 투명 오일의 화학식 7)(4.22g)을 95% 수율로 얻을 수 있었다.

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.5(s, 1H), 7.79(d, J=8Hz, 1H), 6.39(br, OH), 6.05(t, J=7Hz, 1H), 5.73(d, J=8Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 4.19(m, OH), 3.79(m, 3H)

실시예 2. 1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 아세톡시 -5-( 아세톡시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2, 4(1H,3H)디온의 제조 (화학식 8a)

화학식 7) (0.61g, 2.31mmol, 1당량)과 4-디메틸아미노피리딘(0.14g, 0.5당량), 4-메틸모르포린(1.78ml, 7당량)을 테트라하이드로퓨란(12ml)에 녹인후 0℃로 냉각을 하였다. 그리고 벤조일 클로라이드(0.67ml, 2.5당량)를 천천히 가한 후, 5℃ 이하에서 8시간동안 교반을 하였다. 박층크로마토 그래피로 화학식 7)의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축을 하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)과 브라인(7ml), 메틸렌 클로라이드(30ml)로 묽힌 후 유기층만 분리하였다. 분리된 유기층은 무수황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압농축을 하였다. 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피(초산에틸 : 헥산 =1:1)로 분리하여 하얀색의 고체인 화합물 화학식 8a)(0.79g)를 72%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.6(s, 1H), 8.06(d, J=7Hz, 2H), 7.96(d, J=7Hz, 2H), 7.74(t, J=7Hz, 2H), 7.63(m, 4H), 7.49(m, 2H), 6.37(m, 1H), 5.82(1H), 5.74(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.73(m, 1H)

실시예 3. 1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 아세톡시 -5-( 아세톡시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2, 4(1H,3H)디온의 제조 (화학식 8b)

화학식 7)(4.22g, 15.9mmol, 1당량)을 피리딘(63ml)에 녹인 후 0℃로 냉각을 하였다. 무수아세트산(4.50ml, 3당량)을 천천히 가한 후, 5℃ 이하에서 16시간동안 교반을 하였다. 박층크로마토그래피로 화합물 7)의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축을 하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(30ml)과 브라인(30ml), 초산에틸(60ml)로 묽힌 후 유기층만 분리하고 무수황산나트륨으로 수분을 제거하여 감압농축을 하여, 짙은 갈색의 오일인 화학식 8b) (4.51g)을 81%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.5(s, 1H), 7.60(d, J=8Hz, 1H), 6.27(t, J=8Hz, 1H), 5.84(d, J=8Hz, 1H), 5.42(m, 1H), 4.37(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.06(s, 3H)

실시예 4. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 벤조일옥시 -5-( 벤조일옥시 ) 퓨란 -2-일)피리딘-2,4(1H,3H) 디온의 제조 (화학식 10a)

화합물 8a)(0.42g, 0.889mmol, 1당량)과 1,2,4-트리아졸(0.15g, 1.5당량)을 아세토니트릴(16ml)에 가한 후, 상온에서 서서히 교반을 하였다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.24ml, 10당량)을 넣고 상온에서 15분 가량 교반을 하였다. 그리고 온도를 5℃이하로 낮추고, 염화포스포릴(0.83ml, 10당량)을 15분간 천천히 가하였다. 그리고 온도를 서서히 상온으로 올리면서 교반을 하였다. 8시간 후 박층크로마토 그래피로 새로운 물질이 형성되는 것을 확인하고 트리에틸아민과 염화포스포릴을 각각 10당량을 추가로 가하였다. 다시 8시간 후 박층크로마토그래피로 화학식 8a)의 잔류 여부에 따라 트리에틸아민과 염화포스포릴을 각각 10당량을 추가로 가하고 반응을 진행하였다. 화합물 8a)가 모두 사라지는 것을 박층크로마토그래피로 확인한 후 감압농축을 하고, 브라인(7ml), 포화 탄산수소나트륨(10ml), 초산에틸(30ml)로 묽히고, 유기층만 분리하였다. 분리한 유기층은 무수황산나트륨으로 수분제거 후 감압농축하여 화학식 9a)의 혼합물을 얻었다. 이 화학식 9a) 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(8ml)에 녹이고, 아지드 리튬(1.25ml, 4당량)을 가한 후, 60℃에서 6시간 동안 교반을 하였다. 박층크로마토그래피로 화학식 9a)의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축을 하였다. 감압농축한 혼합물은 컬럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산 =1:1)로 분리하여 하얀색의 고체인 화학식 10a)(0.24g)를 54%의 수율로 얻을 수 있었다.

화합물 9a : ¹H-NMR(DMSO-d6) δ 9.48(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.08(d, J=7Hz, 2H), 7.97(m, 3H), 7.75(m, 1H), 7.61(m, 3H), 7.48(t, J=7Hz, 2H), 7.10(d, J=7Hz, 1H), 6.57(t, J=8Hz, 1H), 5.87(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.80(m, 2H);

화합물 10a　 : ¹H-NMR(DMSO-d6) δ 8.10(d, J=7Hz, 2H), 7.99(m, 3H), 7.75(m, 1H), 7.62(m, 3H), 7.50(m, 2H), 6.75(t, J=8Hz, 1H), 5.89(m, 1H), 4.96(m, 1H), 4.81(m, 2H)

실시예 5. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온의 제조 (화학식 1)

화학식 10a) (0.24g, 0.482mmol, 1당량)을 메틸알콜(4ml)에 녹이고, 나트륨메톡시드(0.10g, 4당량)을 가하여 상온에서 16시간동안 교반을 하였다. 박층크로마토 그래피로 화합물 4의 잔류여부를 확인한 후, 2N 아세트산으로 pH 4이하로 조절을 하고, 갑암농축을 하였다. 농축하여 얻은 혼합물은 컬럼 크로마토 그래피(초산에틸=1)로 분리하여 하얀색의 고체인 화학식 1) (0.10g)를 75%의 수율로 얻을 수 있었다(도 1 및 도 2 참조).

¹H-NMR(DMSO-d6) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.27(d, J = 7Hz, 1H), 6.31(m, 1H), 4.87(m, OH), 4.35(m, 1H), 3.97(m, OH), 3.81(m, 1H), 3.73(m, 2H)

MS(EI) :ｍ/z 289 =〔M〕⁺

실시예 6. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(L- 이소류시닐옥시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 3)

화학식 1) (0.13g, 0.450mmol, 1당량)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹이고, 디메틸아미노피리딘(5.5mg, 0.1당량), 디사이클로헥실카보다이이미드(0.20g, 2.2당량), 보호기가 있는 L-이소류신(0.23g, 2.2당량)을 가하였다. 상온에서 9시간동안 교반한 후, 생성된 고체는 여과하여 제거하고, 감압농축을 하였다. 감압농축 후, 컬럼크로마토그래피(초산에틸=1)로 분리하여 하얀색의 고체 화합물 화학식 3a)(66mg)를 37%의 수율로 얻을 수 있었다. 얻어진 화학식 3a)를 트리플루오로아세트산과 메틸알콜(1:1, 4ml)의 혼합용매에 넣고 교반을 3시간동안한 후, 감압농축을 하였다. 오일상태의 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (초산에틸=1)로 분리하여 흰색 고체 화학식 3) (20mg)를 37%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H-NMR(MeOD-d ₄ ) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.42(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.82(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.43(m, 1H), 0.96(m, 3H), 0.87(m, 3H)

실시예 7. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(L- 발리닐옥시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 4)

보호기가 있는 L-발린(0.16g, 2.2당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조한 결과 화학식 4)가 42% 수율로 얻어졌다.

¹H-NMR(MeOD-d ₄ ) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.42(m, 1H), 5.62(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.19(d, J=7Hz, 6H)

실시예 8. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -5-(L- 페닐알라닌일옥시메틸 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 5)

보호기가 있는 L-페닐알라닌(0.20g, 2.2당량)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 제조한 결과 화학식 5)가 42% 수율로 얻어졌다.

¹H-NMR(MeOD-d ₄ ) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.37(m, 5H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.42(m, 1H), 6.11(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.30(m,2H)

실시예 9. 4- 아지도 -1-((2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드 록시-5-( 엘라이도일 ) 퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온 제조 (화학식 6)

화학식 1) (0.1g, 0.346mmol, 1당량)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹이고, 염화 엘라이도일(0.11g, 1.0당량)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 녹여서 가한다. 상온에서 12시간 교반을 한다. 박층크로마토 그래피로 화합물 4의 잔류여부를 확인한 후, 감압농축하여 용매를 제거한다. 감압농축 후, 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 12:1)로 분리하면 연한 노란색 오일인 화학식 6)(45mg)를 23%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H-NMR(DMSO-d6) δ 8.20(d, J = 7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7Hz, 1H), 6.45(m, 1H), 6.17(m, 1H), 5.35(m, 2H), 4.4(m ,3H), 3.95(m, 1H), 2.35(m, 2H), 1.95(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.25(m, 20H), 0.85(m, 3H)

Claims

하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
<화학식 2>

상기 식에서,
R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐 및

로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C₁-C₂₂ 알킬, 치환되거나 비치환된 아실, 치환되거나 비치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환되거나 비치환된 옥시카르보닐로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
R₅는 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 C₁-C₂₂ 알킬로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
상기 치환된 C₁-C₂₂ 알킬, 치환된 아실, 치환된 아실옥시알킬카르보닐 및 치환된 옥시카르보닐은 C₁-C₂₂ 알킬, C₅-C₂₂ 사이클로알킬, C₆-C₂₂ 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서,
R₁및 R₂는 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 아실로 구성된 군에서 선택된 어느 하나이고;
상기 치환된 아실은 C₁-C₂₂ 알킬, C₅-C₂₂ 사이클로알킬, C₆-C₂₂ 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,
R₁은
이고, n은 1 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,
화학식 2의 화합물은 4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-이소류시닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-발리닐옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온;
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(L-페닐알라닌일옥시메틸)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온; 및
4-아지도-1-((2R,4R,5R)-3,3-디플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-5-(엘라이도일)퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,
화학식 2의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<화학식 1>
하기 화학식 10의 화합물에 NaOMe 또는 수소이온을 가하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
<화학식 10>

상기 식에서,
R`은 페닐 또는 메틸이다.
제6항에 있어서,
하기 화학식 9의 화합물에 LiN₃를 가하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
<화학식 9>

상기 식에서,
R`은 페닐 또는 메틸이다.
제7항에 있어서,
하기 화학식 8의 화합물에 트리아졸을 가하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
<화학식 8>

상기 식에서,
R`은 페닐 또는 메틸이다.
제8항에 있어서,
하기 화학식 7의 화합물과 R`COCl을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
<화학식 6>

R`COCl에서 R`은 페닐 또는 메틸이다.
제9항에 있어서,
화학식 7의 화합물은 하기 화학식 11의 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법.
<화학식 11>