WO2004035052A1

WO2004035052A1 - 安定な固形製剤

Info

Publication number: WO2004035052A1
Application number: PCT/JP2003/013152
Authority: WO
Inventors: Muneo Nonomura; Hiroki Ito; Hideo Hashimoto; Tadashi Urai
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-10-16
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2005-04-16
Also published as: US20140205670A1; EP1552833A4; JP2013151525A; EP2596792A1; CA2771725C; US8697094B2; JP2010180225A; US8697097B2; US9265730B2; US20060057195A1; ES2534713T3; CA2771725A1; CA2502219C; EP1552833B1; CA2502219A1; US20110020410A1; EP2596791A1; JP2015145405A; EP2596791B1; EP1552833A1

Abstract

　プロトンポンプインヒビター作用を有する不安定な非晶形のベンズイミダゾール系化合物の製造法、およびこれらの非晶形ベンズイミダゾール系化合物に塩基性無機塩等の無毒性塩基を配合するとともに、活性成分含有層上に中間被覆層を設け、さらに腸溶性被膜層や放出制御被膜層によって被覆を施すことによって、これらを含有する安定な医薬用固形製剤を提供する。

Description

明細書安定な固形製剤技術分野

本発明は、プロトンポンプインヒビター（P P I ) として有用な酸に不安定であるのみならず水などにも不安定な非晶形のベンズィミダゾール系化合物を含有する安定な医薬用固形製剤に関する。背景技術

ランソプラゾーノレ、オメプラゾーノレ、ラベプラゾール等のベンズィミダゾール (ベンツイミダゾールともいう）系化合物（以下、本明細書ではべンズイミダゾール系化合物と称する）は、胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用等のプロトンポンプインヒビター（以下、「P P I」と略す）作用を有していることから消化性潰瘍治療剤等として、広く使用されている。

し力し、これらの化合物、特に非晶形のベンズイミダゾール系化合物の安定性は悪く、固体状態では温度、湿度、光に対してのみならず、水に対しても不安定で変色等著しい。特に、酸に対して非常に不安定であり、水溶液あるいは懸濁液では、 p Hが低くなるに従って、極めて不安定となる。

また、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤等での安定性は、化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定となり、製造時および保存時に着色変化あるレ、は分解が観察される。これらを安定化するために、例えば、特開昭 6 2 - 2 7 7 3 2 2号ではマグネシウムおよびまたはカルシゥムの塩基性無機塩からなる安定化剤を配合した後、腸溶性の被覆を施した腸溶性顆粒剤あるいは腸溶性細粒剤等が開示されている。

P P I作用を持つベンズィミダゾール系化合物は一般に水に溶けにくい特性を有し、酸に不安定であることから腸溶性被膜を施す必要がある。腸溶性被膜は p Hが低く、水分が比較的多い胃では溶解せず、水分の少なく、 p Hの高い小腸で溶けて、ベンズィミダゾール系化合物が溶解し吸収されることを期待して施される。しかしながら、酸に不安定であるのみならず、空気中の水分などに対しても安定性の悪い非晶形のベンズィミダゾール系化合物を含有する製剤の安定ィヒについて具体的に検討した文献は知られていない。

また、米国特許第 5, 840, 737号や WO 00/26185には腸溶性被覆処理を施さないオメプラゾール、あるいはランソプラゾールと重炭酸塩のアル力リ金属塩とを組み合わせてなる溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤等が開示されている。

しかし、これらは重炭酸塩を組み合わせた製剤であるため、胃内の酸と反応し、炭酸ガスを発生するため、ゲップの原因となり、コンプライアンス上好ましくなレ、。発明の開示

発明が解決しょうとする技術的課題

本発明は、プロトンポンプインヒビター（PP I) 作用を有する不安定な非晶形のベンズィミダゾール系化合物を含有する安定な医薬用固形製剤を提供することを目的とする。発明の概要

すなわち、本発明は、

(1) 無毒性塩基とプロトンポンプインヒビター（PP I) 作用をもつ非晶形のベンズィミダゾール系化合物とを含有する安定な固形製剤、

(2) ：ンズイミダゾール系化合物が光学活性体である上記（1) 記載の固形製剤、

(3) ：ンズィミダゾール系化合物の光学活性体が式（ I〉

〔式中、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、 R¹は水素原子、置換基を有していてもよいァラルキル基、ァシル基またはァシルォキシ基、 R²、 R³ および R⁴は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、および Yは窒素原子または CHを示し、 *は不斉中心を示す〕で表される化合物またはその塩である上記（2) 記載の固形製剤、

(4) ベンズイミダゾーノレ系化合物の光学活性体が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベブラゾールまたはパントプラゾールの光学活性体である上記

(2) 記載の固形製剤、

(5) ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾールの光学活性体である上記 (2) 記載の固形製剤、

(6) ランソプラゾールの光学活性体が、 R体である上記 (5) 記載の固形製剤、

(7) ランソプラゾールの光学活性体が、 S体である上記 (5) 記載の固形製剤、 ( 8 ) 無毒性塩基が、その 1 %水溶液または 1 %水懸濁液の p Hが 25 °Cで 8.

0以上を示す無機塩である上記 (1) 記載の固形製剤、

(9) 無毒性塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる 1種以上の塩基性無機塩である上記（1) 記載の固形製剤、

(10) 被覆層を有する上記（1) 記載の固形製剤、

(1 1) 被覆層が、腸溶性被膜層を含む上記 (10) 記載の固形製剤、

(12) 被覆層が、放出制御被膜層を含む上記（10) 記載の固形製剤、

(13) 被覆層が、非晶形べンズイミダゾール系化合物を含有する層上に形成された中間被覆層と該中間被覆層上に形成された放出制御被膜層および Zまたは腸溶性被膜層を含む上記（10) 記載の固形製剤、

(14) 無毒性塩基が、金属酸化物から選ばれる少なくとも 1種と金属水酸化物力ら選ばれる少なくとも 1種とを含有する上記（1) 記載の固形製剤、

(15) 胃崩壊性である上記（14) 記載の固形製剤、

(16) 酸化マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲノレおよびメタケィ酸アルミン酸マグネシゥムからなる群から選ばれる少なくとも 1 種の金属酸化物を含有する上記（14) 記載の固形製剤、

(17) 水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニゥムと水酸化マグネシゥムの共沈物、水酸化アルミニゥムと炭酸マグネシゥムと炭酸カルシゥムの共沈物および水酸化アルミニゥムと炭酸水素ナトリゥムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも 1種の金属水酸化物を含有する上記（14) 記載の固形製剤、

(18) さらにアル力リ土類金属の炭酸塩を含有する塩基性無機塩安定化剤を含有する上記（14) 記載の固形製剤、

(19) 非晶形のランソプラゾール光学活性 R体と炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリゥムおよび水酸化ナトリゥムからなる群から選ばれる少なくとも 1種の塩基性無機塩とを含有する層と、該層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に形成された腸溶性被覆層とを含む安定化された固形製剤、

(20) 塩基性無機塩が、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである上記 (19) 記載の固形製剤、

(21) 酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装からなる群から選択される包装形態にすることを特徴とする非晶形の PP I 作用をもつベンズィミダゾール系化合物を含有する安定な固形製剤の製造方法、

(22) 無毒性塩基を配合する上記（21) 記載の製造方法、

(23) ランソプラゾール光学活性体（R体）の含水結晶を約 20〜約 100°C に保持することを特徴とする非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法、

(24) 約 40〜約 80°Cに加熱することを特徴とする上記（23) 記載の非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法、

(25) ランソプラゾール光学活性体（R体）の 0. 5乃至 1. 5水和物結晶を約 50〜約 70 °Cに加熱する上記（23) 記載の製造法、および

(26) 温度の保持を減圧下または通風下に行う上記（23) 記載の製造法を提供する。図面の簡単な説明図 1は、ランソプラゾール R体無水物結晶の粉末 X線チヤ一トである。

図 2は、製造実施例 1の非晶形を示す粉末 X線回折チヤ一トである。

図 3は、参考例 1のランソプラゾール R体 · 0 . 5水和物を示す粉末 X線チヤートである。

図 4は、参考例 2のランソプラゾール R体 . 1 . 5水和物を示す粉末 X線チヤ一トである。発明を実施するための最良の形態

本発明に係る固形製剤は、不安定な、特に酸に対して非常に不安定な上記式 ( I ) で表される、 P P I作用を有する非晶形のベンズィミダゾール系化合物に無毒性塩基、好ましくは塩基性無を配合することにより、またさらにはこれらの活性成分を含む核粒子上に腸溶性被膜や放出制御被膜を設けることにより、さらに必要に応じこれらの被膜と核粒子との直接の接触を断っための中間膜を設けることによって不安定な活性成分の安定化が図られた固形製剤である。ここで、本明細書において「腸溶性被膜」とは通常の p Hが約 5 . 5で溶解する被膜をいい、「放出制御被膜」とは通常の腸溶性被膜は含まず、通常の腸溶性被膜とは異なる p H領域において溶解する p H依存性被膜または膜自体は溶解しないが膜に生じた細孔を通じて活' I"生成分を放出する拡散制御膜をいうものとする。

本発明で用いられる P P I作用を有するベンズィミダゾール系化合物としては、下記式（Γ ) で表される化合物もしくはその光学活性体またはその塩が好ましレ、。

式中、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、 R ¹は水素原子、置換基を有していてもよいァラルキル基、ァシル基またはァシルォキシ基、 R ²、 R ³ および R ⁴は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、および Yは窒素原子または CHを示す。

とりわけ、上記式（I) で表される光学活性体またはその塩が、医薬として好ましい。これら化合物は非晶形では上述のように不安定で、単独では、分解や変色が顕著であるが、意外にも製剤化することにより安定化され、医薬として有用であることが見出された。

好ましい化合物は、上記式（1') および（I) において、環 Aが、ハロゲン原子、ノ、ロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよい C Hアルコキシ基および 5または 6員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、 R¹が水素原子であり、 ²が〇₁_₆ァルキル基、 Ci _₆アルコキシ基、アルコキシ一 C^eアルコキシ基またはジ一C^eアルキルアミノ基であり、 R³が水素原子、アルコキシ—C^eアルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいアルコキシ基であり、 R⁴が水素原子または C^eアルキル基であり、 Yが窒素原子である化合物またはその塩である。特に好ましくは、式（I a) ：

〔式中、 R¹は水素原子、 R ²はアルキル基または C ₃アルコキシ基、 R ³はハロゲン化されているかまたは C^sアルコキシ基で置換されていてもよい C^sアルコキシ基、 R⁴は水素原子または Ci_₃アルキル基、 R⁵は、水素原子、ハロゲン化されていてもよい Ci— 3アルコキシ基またはピロリル基（例えば、 1

-， 2—または 3—ピロリノレ基）を示す〕で表される化合物もしくはその光学活性体またはその塩である。

式（l a) において、 R¹が水素原子、 R²が C^ ₃アルキル基、 R³がハロゲン化されていてもよい C^sアルコキシ基、 R ⁴が水素原子、 R ⁵が水素原子またはハロゲン化されていてもよい C ^3アルコキシ基である化合物もしくはその光学活性体またはその塩が特に好ましい。

上記式（1 ' ) で表される化合物〔以下、化合物（1 ' 〉と称する；化合物 ( I ' ) は、式（I ) や式（I a ) で表される化合物およびその光学活性体、即ち、化合物（I ) 、化合物（l a ) およびその光学活性体を含み、以下まとめて化合物（1 ' ) と称する〕中、環 Aで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ァリール基、ァリールォキシ基、カルボキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、 5ないし 1 0員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に 1ないし 3個程度置換していてもよい。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。

「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、じ ₇アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチノレ、 sec -ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C ^ eアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシ一カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、力ルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は 1ないし 3個程度であってもよい。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なつていてもよい。

「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、 C ^ eア^^キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。

「ァリール基」としては、例えば、 C ₆— _{1 4}ァリール基（例えば、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、ビフエニル、 2—アンスリル基等）などが挙げられる。

「ァリールォキシ基」としては、例えば、 C ₆_ _{1 4}ァリールォキシ基（例えば、フエニルォキシ、 1 _ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ基等）などが挙げられる。

「ァシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシ力ルポニル、力ルバモイノレ、アルキノレカルバモイル、ァノレキルスルフィエル、ァノレキルスルホニル基などが挙げられる。

「アルキルカルボニル基」としては、 C ^sアルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオ二ノレ基等）などが挙げられる。

「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、 C i _₆アルコキシ一カルボ二ル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ二ノレ、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。

「アルキル力ルバモイル基」としては、 N— アルキル一力ルバモイル基 (例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル基等）、 N, N—ジじ ₆ アルキル—力ルバモイル基（例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N， N— ジェチルカルバモイル基等）などが挙げられる。

「アルキルスルフィエル基」としては、例えば、アルキルスルフィエル基（例えば、メチノレスノレフィエル、ェチルスノレフィニル、プロピルスノレフィニノレ, イソプロピルスルフィニル基等）が挙げられる。

「アルキルスルホニル基」としては、例えば、 C i _ ₇アルキルスルホニル基 (例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ口ピルスルホ二ノレ基等）が挙げられる。

「ァシルォキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルォキシ基、アルコキシカルボニルォキシ基、力ルバモイルォキシ基、アルキル力ルバモイルォキシ基、アルキルスルフィエルォキシ基、アルキルスルホニルォキシ基などが挙げられる。

「アルキルカルボニルォキシ基」としては、〇ト₆アルキル一カルボ二ルォキシ基（例えば、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ基等）などが挙げられる。

「アルコキシカルボニルォキシ基」としては、例えば C ^eアルコキシ一カルボニルォキシ基（例えば、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボ二ルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ基等）などが挙げられる。

「アルキル力ルバモイルォキシ基」としては、。卜 ₆アルキル一力ルバモイルォキシ基（例えば、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ基等）などが挙げられる。

「アルキルスルフィエルォキシ基」としては、例えば C i _ ₇アルキルスルフィニルォキシ基（例えば、メチルスルフィニルォキシ、ェチルスルフィニルォキシ. プロピルスルフィニルォキシ、イソプロピルスルフィニルォキシ基等）が挙げられる。

「アルキルスルホニルォキシ基」としては、例えば — 7アルキルスルホ二ノレォキシ基（例えば、メチルスルホニルォキシ、ェチルスルホニルォキシ、プロピルスルホニルォキシ、イソプロピルスルホニルォキシ基等）が挙げられる。

「5ないし 1 0員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個以上（例えば、 1〜3個）を含む 5ないし 1 0員（好ましくは 5または 6員）複素環基が挙げられ、具体例としては、 2—または 3 -チェニル基、 2—、 3—または 4 -ピリジル基、 2— または 3 -フリノレ基、 1 -、 2—または 3—ピロリノレ基、 2—、 3 -、 4 -、 5 一または 8—キノリル基、 1 -、 3 -、 4—または 5 Tソキノリル基、 1 -、 2—または 3—インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは 1 -、 2— または 3—ピロリル基などの 5または 6員複素環基である。

好ましくは環 Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C i— 4アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C i—4アルコキシ基および 5または 6員複素環基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンゼン環である。

R ¹で示される「置換基を有していてもよいァラルキル基」の「ァラルキル基」としては、例えば、 C₇— ₁₆ァラルキル基（例えば、ベンジル、フエネチルなどの C₆_₁₀ァリール _₆アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいァラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は 1 ないし 4個程度である。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

R¹で示される「アシノレ基」としては、例えば、上記環 Aの置換基として記載した「ァシル基」が挙げられる。

R¹で示される「ァシルォキシ基」としては、例えば、上記環 Aの置換基として記載した「ァシルォキシ基」が挙げられる。

好ましい R ¹は水素原子である。

R²、 R³または R⁴で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環 Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。

R²、 R³または R⁴で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環 Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。

R²、 R³または R⁴で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ一アルキルアミノ基（例えば、メチノレアミソ、ェチルァミノ等）、モノ一 C₆_₁₄ァリールアミノ基（例えば、フエニルァミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、ジー Ci-6アルキルアミノ基 (例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、ジ一 C₆_₁₄7リールァミノ基（例えば、ジフエニルァミノ等）などが挙げられる。

好ましい R ²は、 C^ ₆アルキル基、アルコキシ基、〇卜₆アルコキシ一 Ci— ₆アルコキシ基、ジーアルキルアミノ基である。さらに好ましい R ² はじ ₃アルキル基または C ₃アルコキシ基である。

好ましい R ³は、水素原子、 C アルコキシ一C^eアルコキシ基またはハロゲン化されていてもよい C^eアルコキシ基である。さらに好ましい R³はハロゲン化されているかまたはアルコキシ基で置換されていてもよい Ci_₃ ァノレコキシ基である。

好ましい R ⁴は、水素原子または C^eアルキル基である。さらに好ましい R ⁴ は水素原子またはアルキル基（特に水素原子）である。

好ましい Yは窒素原子である。

化合物 ( I ' ) の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。

2- [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2, 2-トリフ/レオ口エトキシ）一2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダゾール、 2— [ [ (3, 5—ジメチルー 4—メトキシ一 2—ピリジニル）メチル] スルブイニル] - 5 - メトキシ一 1 H—ベンズイミダゾール、 2_ [ [ [4一（3—メトキシプロポキシ）一 3—メチノレー 2—ピリジニノレ] メチレ] スルフィニル] — 1H—ベンズィミダゾール 'ナトリウム塩、 5—ジフルォロメトキシ一 2— [ [ (3， 4ージメトキシー 2—ピリジニル）メチノレ] スノレフィ二ノレ] 一 1 H—べンズィミダゾーノレおよびその光学活性体など。

これらの化合物のうち、特にランソプラゾーノレすなわち 2— [ [ [3 -メチノレ -4- (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ）一2—ピリジニル] メチル] スノレフィ二ノレ] - 1 H ^ンズィミダゾールおよびその光学活性体が好ましい。

なお、上記化合物（Γ ) は、ラセミ体であってもよく、上記式（I) で示される R—体、 S—体などの光学活性体であってもよい。例えば、（R) -2- [ [ [3 -メチル一4— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジ-ル] メチノレ] ス^^フィニノレ] — 1 H—ベンズイミダゾーノレ（以下、ランソプラゾーノレ

R体と称することがある）および（S) — 2— [ [ [3 -メチル一4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）ー 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] —1H 一べンズイミダゾール（以下、ランソプラゾール S体と称することがある）などの光学活性体が好ましく、特に光学活性 R体のものが本発明に好適である。尚、ランソプラゾール、ランソプラゾール R体およびランソプラゾール S体等は、製剤化すること自体で安定ィヒされることに加え、無毒性塩、好ましくは塩基性無機塩を配合し、さらに中間被膜層を設けることにより、より安定化されるので非晶形のものを用いることができるが、結晶形のものが混在していてもよい。本願発明において、非晶形のベンズイミダゾール系化合物とは、非晶体が、結晶形より多く、通常全体の 60%程度以上含有するべンズイミダゾール系化合物をいう。化合物（Γ ) の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。無基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリゥム塩、力リゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；アンモニゥム塩などが挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルァミン（トリメチルァミン、トリェチルァミンなど）、複素環式ァミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールァミン（エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンなど）、ジシクロへキシルァミン、 N， N'—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、ォルニチンなどとの塩が挙げられる。

これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアル力リ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。

化合物（Γ ) 及びその塩は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭 61 - 50978号、米国特許 4, 628, 098、特開平 10. 195068 号、 WO 98/21201、特開昭 52— 62275号、特開昭 54— 141 783号等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（I) またはその塩は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジァステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。また、ランソプラゾール R体は、例えば WO 0 0-78745, WO 01/83473, WO 02 /44167等に記載の製造法などに従い製造することができる。ランソプラゾール S体は、 WO 01 /02389に記載の方法に従って製造することもできる。また、非晶形のランソプラゾールまたはその光学活性体は、ランソプラゾールまたはその光学活性体の含水結晶（好ましくはランソプラゾールの水和物、さらに好ましくはランソプラゾーノレ · 0. 5水和物あるいはランソプラゾール' 1. 5水和物）を約 20〜約 100°C (好ましくは約 40〜約 80°C、さらに好ましくは約 50〜約 7 0 °C) に保存乃至加熱することにより製造することができる。なお、加熱時に乾燥を兼ね、減圧にしても、通風しても、あるいは単に加熱するだけでも良い。本発明で用いられる P P I作用を持つベンズィミダゾール系化合物（以下 P P Iと略称することがある）の配合量は、活性成分の種類、投与量にもより異なる力腸崩壊性製剤の場合、本発明の固形製剤全量に対して約 1重量 %〜100重量 %、好ましくは約 5重量％〜50重量 y。である。本発明によれば、活性成分を高含量で配合された製剤も可能で、このような高含量で配合された製剤の場合、約 12重量％〜約 40重量 %、好ましくは約 12重量 %〜約 20重量％、さらに好ましくは約 14重 S%〜約 20重量％ P P Iを配合してもよい。 P P I作用をもつべンズィミダゾール系化合物が、ランソプラゾールやその光学活性体の場合、約 14重量 y。〜約 20重量％の高含量が可能である。胃崩壌性製剤の場合は、本発明の固形製剤 1重量部に対して 0 . 0 0 1〜0 . 3重量部、好ましくは 0 . 0 0 2〜0 . 2重量部である。

本発明で用いられる無毒性塩基としては、塩基性無機塩や有機塩基を挙げることができる。無毒性塩基は、その 1 %水溶液または懸濁液の p Hが塩基性（p H 7以上）を示すものであればよいが、 2 5 °Cで p Hが 8 . 0以上を示すものが好ましい。とりわけこのような塩基性を示す無機塩が好ましい。このような塩基性無機塩の好ましい例としては、ナトリゥム、力リゥム、マグネシウムまたはカルシゥムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムまたは力ルシゥムの塩基性無機塩が挙げられる。

ナトリゥムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトルム、水酸化ナトリゥムなどが挙げられる。

力リゥムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸力リゥム、炭酸水素力リゥム、水酸化力リゥムなどが挙げられる。

マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシゥム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト [Mg₆Al₂ (0H) ₁₆'C0₃' 4H₂0]及び水酸ィ匕アルミナ ·マグネシウム [2. 5Mg0-Al₂0₃- xH₂0]、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシゥム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。カルシウムの塩基性無機塩としては、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。

塩基性無機塩としてより好ましくは、炭酸マグネシゥム、炭酸力ルシゥムなどが挙げられる。

塩基性無機塩は、 1種または 2種以上を組み合わせて配合してもよい。

有機塩基としては、例えば、アルキルァミン（トリメチルァミン、トリェチルァミンなど）、複素環式ァミン（ピリジン、ピコリンなど）、アル力ノールアミン（エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンなど）、ジシク口へキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミンおよび塩基性ァミノ酸（アルギニン、リジン、オル二チンなど）等が挙げられる。

塩基性無機塩を配合する場合の配合量は、腸崩壊性製剤の場合、 P P I 1重量部に対して、約 0. 1〜約 20重量部、好ましくは約 0 . 2〜約 1 0重量部、好ましくは約 0 . 2〜約 7重量部配合させるとよい。上記した P P Iを高含量配合された製剤においては、約 0 . 2〜7重量％、好ましくは約 0 . 2〜3重量％、さらに好ましくは、約 0. 2〜1重量％の配合が可能である。とりわけ、 P P Iがランソプラゾールまたはその光学活性体の高含量製剤の時は、 P P I 1重量部に対し約 0 . 2〜約 1重量部、好ましくは約 0 . 2〜約 0 . 4重量部の塩基性無機塩 (好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩、さらに好ましくは、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム）を配合するのが好ましい。下記配合試験に示されるように、単独では極めて不安定な非晶形べンズィミダゾール系化合物も、塩基、とりわけ塩基性無機塩、さらに好ましくは炭酸マグネシウム、炭酸力ノレシゥム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等を共存させ、必要により他の医薬製剤に用いられる賦形剤などとともに顆粒などの固形製剤にすれば意外にも分解や変色が抑えられ医薬として用いられることが見出された。特にランソプラゾールまたはその光学活性体の高含量製剤の時は、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩、さらに好ましくは、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムを配合するのが好ましい。

胃崩壊性製剤の場合、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐために、胃内における固形製剤の崩壊と共に、好ましくは、活性成分の溶出に先立ち、速やかに溶出して胃酸を中和する量で配合される。個々の塩基性無機塩の胃酸中和能力にもよるが、通常、酸に不安定な活性成分 1重量部に対して、塩基性無機塩（好ましくは、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムまたは酸ィ匕マグネシゥムと水酸化マグネシゥムの併用）を約 0. 05~2000重量部、好ましくは、約 0. 1~1000重量部、さらに好ましくは、約 0. 1〜800 重量部配合される。例えば、ベンズィミダゾール系化合物 1重量部に対し 0. 1 〜1500重量部、好ましくは 0. 5〜800重量部、さらに好ましくは 0. 1 〜400重量部配合される。活性成分がベンズイミダゾール系化合物の場合、投薬開始と共に、通常、胃中の pHが上がっていく力好ましくは、通常の pH範囲の胃において、投与後約 60分以内、さらに好ましくは約 40以内に、 pHを 4以上に上昇させる量で配合される。

P P I作用をもつベンズィミダゾール系化合物は水に溶けにくい特性を有し、酸に不安定であることから腸溶性被膜を施し、腸溶性製剤とすることが好ましい。腸溶性被膜は pHが低く、水分が比較的多い胃では溶解せず、水分の少なく、高い pHの小腸で腸溶性被膜が溶けて、ベンズィミダゾール系化合物が溶解し吸収される。すなわち、ベンズィミダゾール系化合物を含有する組成物は小腸で速やかに崩壊することが必要であるため、表面積が大きく、速やかに崩壊または溶解しやすい顆粒ないし細粒が望ましい。所望により、このような顆粒ないし細粒を錠剤化してもよく又カプセルに充填しカプセル剤にしてもよい。

より好ましい態様として、ランソプラゾール、ランソプラゾール R体およびランソプラゾール S体で代表される P P I作用を持つベンズィミダゾール系化合物の配合量は、化合物や剤形に応じ適宜変更されるが、例えば単位投与量が 40mg 〜90mg，好ましくは 40mg〜60m gの 1日一回投与の製剤にする場合に適した高含量製剤にするには、「顆粒全量に対し約 12重量 %〜約 40重量％の P P I作用を持つベンズイミダゾール系化合物を含有し、安定化剤として塩基性無機塩を配合した平均粒子径が約 600 zm以上の顆粒」にするのが好ましい。粒子径が小さい場合には、表面積が大きくなり、腸溶性被膜を大量に被膜する必要があるため、ベンズイミダゾール系化合物の高濃度化が難しくなる。すなわち、粒子径を少なくとも約 eOO m以上にして、腸溶性被膜の量を減らすことにより、高濃度化された製剤にすることが可能である。このような高含量製剤にするには、平均粒子径は約 600〜約 2500 /X mの顆粒にするのが好適である。より好ましい平均粒子径は約 1000〜約 2000 ju mである。顆粒としては、約 400〜約 3000 / mの粒子径の粒子、好ましくは約 500〜約 2500 μ παの粒子径の粒子を含んでいてもよいが、全体の平均粒子径として前記範囲の顆粒であればよい。

粒子径の測定は、ふるい分け法（粉体一理論と応用—、 4 7 5頁、昭和 5 4年、丸善）を用い、平均粒子径は該当する篩の目開きの平均値と重量分布を基に算出する。すなわち、平均値と各重量との積を基に算術平均をする。

本発明において、固形製剤を上記のような顆粒で得るには、公知の造粒法により製造することができる。例えば、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法、攪拌造粒法（例、転動流動造粒法）などが挙げられる。このうち、転動造粒法、攪拌造粒法（転動流動造粒法が好ましい。

転動造粒法の具体例としては、例えばフロイントネ土製の C F装置などが挙げられる。転動流動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製のスパイラルフ口一、ノゥレック社製のマルチプレックス、不二パゥダル社製のニューマルメなどを用いる方法が挙げられる。結合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などレ、ずれであつてもよい。

腸崩壊性製剤の場合、本発明の顆粒は、主薬を含有する主薬層と、該主薬層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に腸溶性被膜層や放出制御被膜層を有する顆粒にするのが好ましい。

本発明における顆粒は、より真球度が高く、粒度分布の狭い顆粒を得るため、ショ糖、でんぷん、乳糖及び結晶セルロースの中から選ばれた一種以上からなる核粒子に、ベンズィミダゾールイ匕合物を被覆して主薬層を形成するのが好ましい。例えば、特開昭 6 3 - 3 0 1 8 1 6号に記載の方法により有核顆粒を製造してもよレヽ。糖核にヒドロキシプロピルセルロース等の結合液を噴霧しながら、抗潰瘍性作用を有するベンズイミダゾール系化合物、塩基性金属塩、賦形剤、崩壊剤等を含む粉状散布剤を被覆する方法により得られる。該核顆粒としては、例えば、ショ糖（75重量部）をトウモロコシデンプン（25重量部）で自体公知の方法により被覆したノンパレル（Nonpareil) および結晶セルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆粒自体が主薬となる上記した主薬成分であってもよい。該核顆粒の平均粒度としては、一般に 14〜80メッシュである。

核としては、ショ糖及びでんぷんの球形造粒品、結晶セルロースの球形造粒品、結晶セノレロースおよび乳糖の球形造粒品などが挙げられる。

核は被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが望ましい。

核に対する被覆層の割合は、ベンズイミダゾ一ル系化合物の溶出性および顆粒の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核 1重量部に対して、通常、約 0. 2 重量部〜約 5重量部、好ましくは約 0. 1重量部〜約 5重量部である。

主薬層を被覆する被覆層は、複数の層で形成されていてもよい。複数の被覆層は、薬物を含まない中間被覆層や腸溶性被膜層に加え、放出制御被膜層、下掛け用の被覆層など種々の被覆層を含んでいてよく、それら被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。

非晶形の P P I作用をもつベンズィミダゾール系化合物は、特に不安定であるため腸溶性被覆顆粒にする場合、腸溶性被膜層成分は酸性物質であること力ら、非晶形のベンズィミダゾール化合物等を含有する主薬層と腸溶性被膜層の間に中間被覆層を設けて両層の直接の接触を遮断することが、薬剤の安定性の向上を図る上でより好ましい。また、放出制御被膜層を設ける場合も、非晶形化合物の不安定性に鑑み、あらかじめ中間被覆層を設けることが好ましい。

このような中間被覆層としては、主薬であるべンズィミダゾール化合物と腸溶性被膜層の接触を阻める被覆層であればよく、このような目的を達成する限り、被覆層の量や材質は限定されない。例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセル口ース、ヒドロキシプロピノレセルロース、ヒドロキシプロピノレメチルセノレロース

(例えば、 T C- 5等〉、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシェチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖

〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜及び糖アルコール（D—マンニトール，エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合した層などが挙げられる。中間被覆層には、この外にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてよい。

中間被覆層の被覆量は、例えばべンズィミダゾール系化合物を含有する顆粒 1 重量部に対して、通常、約 0. 02重量部〜約 1. 5重量部、好ましくは約 0. 05〜約 1重量部である。被覆は常法によって行える。例えば，これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。

本発明における顆粒を被覆する「腸溶性被膜層」は、 P H 5 . 5程度で溶解して薬物の放出を開始するが、このような腸溶性被膜層を形成する物質としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（CAP) 、ヒドロキシプロピルメチルセノレロースフタレート、ヒドロキシメチノレセノレロースァセテ一トサクシネート、メタアクリル酸共重合体、カルボキシメチルェチルセルロース、セラックなど水系腸溶性高分子基剤、ァクリル酸ェチル ·メタクリル酸共重合体などの徐放性基剤、水溶性高分子、タエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ァセチル化モノグリセリド、トリァセチン、ヒマシ油などの可塑剤が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。

腸溶性被膜層としては、腸溶性高分子基剤であり、好ましくは水系腸溶性メタクリル酸共重合体である。

腸溶性被膜層の被覆量は腸溶性被膜を施す前の顆粒全量に対して約 10重量 %〜約 70重量％、好ましくは約 10重量％〜約 50重量％であり、より好ましくは約 15重量％〜約 30重量％である。

本発明における固形製剤、とりわけ顆粒において「放出制御被膜層 J を形成して、薬効の持続性製剤にしてもよい。このような「放出制御被膜層」としては、通常の腸溶性被膜とは異なる p H領域（例えば、 p H 6以上、好ましくは 6 . 5 以上）で溶解し、すなわち p H依存的に薬物を放出する被膜や被膜自体は溶解しないが、被膜に生じた細孔を通じて薬物の放出を制御する拡散制御膜などが挙げられる。ここで、「p H依存的」とは、一定の p H以上の環境で活性成分を放出することをいう。

このような医薬活性成分の放出を p H依存的に制御するための放出制御被膜用物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP- 55, HP - 50、信越化学 (株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルェチノレセルロース（CMEC、フロイント産業 (株)製〉、メタアクリル酸メチルメタアタリレートコポリマー（オイドラギット L100、 Rohm社製）、メタアクリル酸ェチルァクリレートコポリマー（オイドラギット L100-55、オイドラギット L 3 0 D- 55、

Rohm社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS 信越化学 (株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが用いられる。これらは単独で、あるいは少なくとも 2種以上のポリマーを組み合わせて、または少なくとも 2種以上のポリマーを順次コーティングしてもよい。好ましくは p H > 6 . 0以上、より好ましくは p H〉6 . 5、さらに好ましくは p H 6 .

7 5以上で溶解するように、コーティング物質を単独であるいは必要により組み合わせて用いるのが望ましい。さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコーノレ、セバシン酸ジブチノレ、フタノレ酸ジェチノレ、トリァセチン、クェン酸トリェチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。コーティング物質の量は核粒子に対して 5%— 100%が望ましい。

また、拡散により活性成分の放出を制御する拡散制御膜は、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー（オイドラギット RS, RL、 Rohm社製）、アクリル酸ェチル.メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット NE 30D Rohm社製）、ェチルセルロースなどを、 HPMC、 HPC、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール 6000、乳糖、マ二トール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した混合液を用いて顆粒をコーティングすることにより形成することができる。

さらに製剤化を行うための賦形剤（例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、 D —マンニトーノレ、エリスリト一ノレ、マノレチトーノレ、トレノヽロース、ソノレビトーノレ、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケィ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニノレピロリドン、メチルセノレロース、ポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分 α化デンプン、 α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カノレメロース、カノレメロースカノレシゥム、力/レポキシメチノレスターチナトリウム、クロスカノレメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど）、矯味剤（例えば、クェン酸、ァスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、 5，一イノシン酸ナトリウム、 5 '—グァ二ル酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート（ポリソルベート 8 0など）、ポリオキシエチレン 'ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香料（例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はつか油など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマノレ酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレンダリコールなど）、着色剤（例えば、酸化チタン、食用黄色 5号、食用青色 2号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など）、抗酸化剤（例えば、ァスコノレビン酸ナトリウム、 L—システィン、亜硫酸ナトリウムなど）、隠蔽剤（例えば、酸化チタンなど）、静電気防止剤（例えば、タルク、酸化チタンなど）などの添加剤を用いることができる。

これらに用いられる原料の粒子径については特に制限がないが、製造性や服用性の観点から約 500 μ m以下の粒子が好ましい。

本発明の固形製剤としては、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、発泡剤または懸濁剤など用いることもできる。上述のようにカプセル剤や錠剤の場合、安定性向上などのため予め顆粒ないし細粒を調製し、これらを用いて錠剤ないしカプセル剤にしてもよい。

取り扱いの容易さ等の点からカプセル剤および錠剤が好ましい。カプセルとしては、ゼラチンカプセル、 H P MCカプセルおよびプルランカプセル等を使用してもよレ、。カプセル剤として用いる場合は、月 β用が容易になるように、大きさを 3号〜 5号カプセルにすることが好ましい。例えば、非晶形のランソプラゾールまたはその光学活性体を含有する顆粒を充填したカプセル剤の場合、顆粒全量に対し約 14重量％〜約 20重量 %のランソプラゾールまたはその光学活性体と、マグネシゥムおよび/またはカルシウムの塩基性塩をランソプラゾールまたはその光学活性体 1重量部に対し約 0. 2重量部〜約 0. 4重量部含有する主薬層に中間被覆層を施した上に腸溶性被膜層を被覆した平均粒径が約 ΙΟΟΟ μ m〜約 2000 // mの顆粒を充填したカプセノレ剤が好ましい。 1カプセル当りランソプラゾールを 30m g含有するカプセノレ斉 ljとしては、従来の製品が 1号〜 2号であったのに対し、本発明では 3 号〜 5号の安定なカプセル剤が製造できる。さらには、前記顆粒を充填したランソプラゾール 1カプセル当り 15m g含有するカプセノレ剤の場合、 4号〜 5号のカプセルへ小型化することが可能である。また、ランソプラゾール R体などランソプラゾールの光学活性体を 6 0 m g含有する力プセノレ剤としても 3号乃至 1号カプセルが可能であり、また、 4 O m g含有カプセル剤としては 4号乃至 2号カプセルが、 3 O m g含有カプセル剤としては 5号乃至 3号カプセルが可能である。本発明の固形製剤において、主薬の P P I作用をもつベンズイミダゾール系化合物は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクタ一' ピロリ作用等を有し、また、毒性は低いので、医薬として有用である。この場合、本発明の顆粒は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒッジ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等）、ゾリンジャー 'エリソン（Zollinger- El lison) 症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症 (Symptomatic astroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )、 N U D (Non Ulcer Dyspepsia) 、胃癌（インターロイキン— 1の遺伝子多形によるィンターロイキン一 1 の産生促進に伴う胃癌を含む）、胃 MA L Tリンノ、。腫等の治療および予防、ヘリコパクター · ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的として経口投与できる。ヘリコバクタ一' ピロリ除菌等のためには、本発明の顆粒やカプセル剤と他の活性成分（例えば、 1ないし 3種の活性成分）と併用してもよい。「他の活性成分」としては、例えば、杭へリコパクター ' ピロリ活性物質、ィミダゾール系化合物、キノロン系化合物等の抗菌剤やビスマス塩が挙げられる。とりわけ、本発明の顆粒やカプセル剤と抗菌剤と組み合わせてなる医薬が好ましい。このうち、抗へリコパクター · ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物などの抗菌剤との併用が好ましい。「杭へリコパクター 'ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例えば、ァモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピぺラシリン、メシリナムなど）、セフエム系抗生物質（例えば、セフィキシム、セファクロルなど）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質）、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど）、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、イミぺネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが好ましい。

「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられる。「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクェン酸塩などが挙げられる。「キノロン系化合物」の抗菌剤も好ましく、例えば、オフロキサシン、シプロキサシンなどが挙げられる。とりわけ、へリコパクター . ピロリ除菌のためには、本発明の顆粒やカプセノレ剤と、ペニシリン系抗生物質（例えば、ァモキシシリン等）および Zまたはエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等）とを併用して用いるのが好ましい。また、メトロニダゾールとの併用も好ましく、ァモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから選ばれる二剤と、イミダゾール系化合物、とりわけ、ランソプラゾールやランソプラゾール R体との三剤併用は優れたへリコバクタ一 · ピロリ除菌効果を示す。

例えば、ランソプラゾールの場合、従来結晶形のランソプラゾール 1 5 m g含有力プセノレ剤は 3号カプセルに、また 3 O m g含有カプセノレ剤は 1号カプセルに充填されることが多かったが、本発明によれば、非晶形の主薬や製剤の安定性をそこなうことなく主薬以外の成分の量を低減できるので、 1 5 m g含有力プセル剤は 4号乃至 5号カプセルに、また 3 O m g含有カプセル剤は 3号乃 ¾ 5号カブセルにそれぞれ小型化できる。

さらに 6 Omg含有するカプセル剤においても、 1号乃至 3号カプセルの使用が可能である。

また、ランソプラゾールの光学活性体の場合も、 30mg、 40mgおよび 6 Omg含有するカプセル剤用に、それぞれ、 3号乃至 5号カプセル、 2号乃至 4 号力プセルおよび 1号乃至 3号力プセルを用いることができる。 90m g含有する力プセル剤も 1号乃至 3号力プセルを用いることができる。

たとえば、非晶形のランソプラゾールまたはランソプラゾール R体を 6 Omg 含有するカプセル剤は、高濃度に活性成分を含有し、飲み易いため、とりわけゾリンジャー 'エリソン症候群を含む酸過剰分泌症状の治療に好適である。

1日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（60 k g) に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約 0. 5〜150 Omg/日、好ましくは約 5〜15 Omg/日である。これらべンズィミダソール系化合物含有製剤は、 1日 1回または 2〜 3回に分けて投与してもよい。

尚、本発明の固形製剤を保管時や輸送時等の安定性を向上させるために、包装形態においても安定化を施してもよレ、。例えば、酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装（すなわち、酸素以外の気体で置換する包装）、真空包装および脱酸素剤封入包装等の包装形態を用いるなどにより、本発明の非晶形べンズィミダゾール系化合物を含有する固形製剤の安定化の向上を図ることができる。このような包装形態にすることにより、固形製剤が直接接触する酸素量を低減することにより安定化が向上する。脱酸素剤を封入する場合は、酸素が透過する材料で医薬固形製剤を包装したのち、その包装品とともに新たな包装を施すことでもよい。本発明の主薬である P P I作用を持つベンズィミダゾール系化合物としては、従来ラセミ体も光学活性体も、通常、結晶が用いられている。一般的に、 PP I 作用を持つベンズイミダゾール系化合物は結晶化しやすいため、化合物の発見当初は非晶質（非晶形、アモルファスと同義） .で合成されていても、一度結晶化すると、その後は、非晶質として合成するのは困難である。とりわけ、ランソプラゾール R体は当初非晶形として合成されたが、その後結晶化に成功した

(W000/78745等）以降は非晶質を合成するのは困難となっていた。これは、一般的な事象であり、一旦結晶が取れれば、非晶形のものをこれまでと同じ方法で合成するのは、通常、容易ではない。すなわち無水ランソプラゾール R体はそのまま加熱しても非晶質とはならず、またランソプラゾールを含む溶液を濃縮した場合も、いったん結晶化されて以降現在では無水結晶もしくは水和物結晶が晶出するため、非晶質は従来の方法では合成できない。

しかしながら、結晶に比べて非晶質は溶解度が高い、あるいは吸収性が良いなどの利点があるため、非晶質のランソプラゾールの製造法を本発明者らが鋭意検討したところ、意外にも簡便に非晶質のランソプラゾールを製造する方法を見いだした。すなわちランソプラゾール R体の含水結晶（好ましくはランソプラゾール R体の水和物、さらに好ましくはランソプラゾール · 0. 5水和物あるいはランソプラゾール R体■ 1. 5水和物）を約 20〜約 100°Cに保持するか必要により加熱することにより製造できることが見出された。好ましくは乾燥下に、保持乃至加熱を行うのがよい。好ましくは約 40〜約 80°C、さらに好ましくは約 50〜約 70°Cに加熱することによりランソプラゾール R体非晶体は製造できる。なお、加熱する際には、乾燥を兼ね減圧にしてもよい。また通風下加熱してもよレ、。あるいは単に加熱するだけでも良い。以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本宪明はこれらに限定されるものではない。

製造実施例 1

非晶形ランソプラゾール R体の合成

ランソプラゾール R体無水物結晶（粉末 X線回折図添付） 40 gをアセトン 1 8 OmLに溶解した溶液をアセトン 55mLと水 27 OmLの混合液中に約 10 分かけて滴下した。次に水 34 OmLを約 20分かけて滴下し、 0〜10°Cで約 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトンノ水（1 5) 混液 90mL、続いて水 90 m Lで洗浄した。得られた湿結晶を約 65 °Cで約 7時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾール R体を得た（収量： 38. 4 g、収率： 96%) 。なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾール R体' 1. 5水和物である。

元素分析

理論値： C ： 52.03、 H： 3.82、 N： 11.38、 S ： 8.68、 F ： 15.43、 O： 8.66 実測値： C ： 51.77、 H： 3.84、 N： 11.39、 S ： 8.59、 F ： 15.48

,

4.85 (IH, d, J=13.8Hz) , 6.69 (IH, d), 7.31-7.80 (4H, m) , 8.35 (IH, d) , 11.5(1H, br S)

粉末 X線回折：特にピークを認めない

化学純度（面積百分率値）： 98. 3%

光学純度： 100 % e e

水分（KF法）： 0. 5% 製造実施例 2

非晶形ランソプラゾール R体の合成

ランソプラゾール 1 体' 1. 5水和物（10 g) を約 60°Cで約 8時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾール R体を得た（収率： 9. 3 g、収率： 100%) 。元素分析

理論 ί直： C： 52.03, Η： 3.82, Ν： 11.38, S： 8.68, F： 15.43, 0: 8.66 実測値： C: 52.17， Η： 3.92, Ν： 11.23, S： 8.58, F： 15.40

NMR (CDC1₃) ： 2.25 (3H, S) , 4.39 (2H, q, J=7.8Hz) , 4.72 (IH, d, J=13.8Hz)，

4.85 (IH, d, J=13.8Hz) , 6.69 (IH, d) , 7.31-7.80 (4H, m) , 8.35 (IH, d) , 11.5 (lH.br S)

粉末 X線：特にピークを認めない

化学純度： 97. 9% (面積百分率値）

光学純度 : 99. 8 % e e

水分（KF法）： 0. 7% 製造実施例 3

非晶形ランソプラゾール R体の合成 %9 ·0 ： (？ ¾) ^氺

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ZSlCT0/C00Zdf/X3d zsoseo請 OAV 非晶形ランソプラゾール R体の合成

ランソプラゾーノレ R体 · 0. 5水和物（ 10 g ) を約 70 °Cで約 6時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾール R体を得た（収量： 9. 8 g、収率： 100%) 。元素分析

理論値： C： 52.03, H： 3.82, N： 11.38, S： 8.68， F： 15.43, 0:8.66 実測値： C： 51.98, H： 3.95, N： 11.30, S： 8.78， F： 15.35

!H-NMR (CDC1₃) ： 2.25 (3H, S) , 4.39 (2H, q, J=7.8Hz)， 4.72 (IH, d， J=13.8Hz) ,

4.85 (IH, d, J=13.8Hz) , 6.69 (IH, d), 7.31-7.80 (4H, m) , 8.35 (IH, d), 11.5(lH,br

S)

粉末 X線：特にピークを認めない

化学純度： 98. 0 % (面積百分率値）

光学純度： 99. 6 % e e

水分（KF法）： 0. 7% 参考例 1

ランソプラゾール R体 · 0. 5水和物の合成

ランソプラゾーノレ R体無水物結晶（図 1 ：粉末 X線回折図参照） 40 gをァセトン 18 OmLに溶解した溶液をァセトン 55mLと水 27 OmLの混合液中に約 10分かけて滴下した。次に溶液中に水 34 OmLを約 20分かけて滴下し、 0〜 10 °Cで約 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ァセトン Z水（ 1ノ 5) 混液 90mL、続いて水 9 OmLで洗浄した。得られた湿結晶を約 30 °Cで約 7時間減圧乾燥し、ランソプラゾール R体' 0. 5水和物を得た（収量： 39. 3 g、収率： 96%) 。なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾール R体. 1. 5水和物である。

元素分析

理論ィ直： C： 50.79， H： 4.00, N： 11.11, S： 8.47, F： 15.06， 0： 10.57 実測値： C： 51.00, H： 3.92, N： 11.23， S： 8.65, F： 15.10

!H-N R (CDCI3) ： 2.25 (3H, S) , 4.39 (2H, q, J=7.8Hz)， 4.72 (IH, d, J=13.8Hz)，

4.85(lH,d， J=13.8Hz), 6.69 (IH, d) , 7.31-7.80 (4H, m) , 8.35 (IH, d) , 11.5(1H, br S)

粉末 X線回折：格子間隔（d) 9.50， 8.73, 8.31， 5.57, 5.18, 4.80, 4.20 化学純度： 99. 6% (面積百分率値）

光学純度： 100 %

水分（KF法）： 2. 4% 参考例 2

ランソプラゾール R体' 1. 5水和物の合成

ランソプラゾール R体無水物結晶（図 1 ：粉末 X線回折図参照） 40 gをァセトン 18 OmLに溶解した溶液をァセトン 55mLと水 27 OmLの混合液中に約 10分かけて滴下した。次に溶液に水 340mLを約 20分かけて滴下し、 0 〜 10 °Cで約 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ァセトン Z水（ 1 / 5 ) 混液 90mL、続いて水 9 OmLで洗浄した。得られた湿結晶を約 15 °Cで約 5 時間減圧乾燥し、ランソプラゾール R体■ 1. 5水和物を得た（収量： 41. 6 g、収率： 97%) 。なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾール R体' 1. 5 水和物である。

元素分析

理論値： C： 50.39， H： 4.05, N： 11.02， S： 8.41, F： 14.94, 0： 11.19 実測値： 50.50, H： 3.94, N： 11.32, S： 8.25, F： 14.73 .

W-NMR (CDC1₃)： 2.25 (3H, S)， 4.39 (2H, q, J=7.8Hz)， 4.72 (1H, d， J=13.8Hz) ,

4.85 (1H, d, J=13.8Hz) , 6.69 (1H, d), 7.31-7.80(4H,ra), 8.35 (1H, d) , 11.5(lH,br S)

粉末 X線回折：格子間隔（d) 8.91, 8.07, 6.62, 6.00， 5.92, 5.66， 5.04, 4.51

化学純度： 99. 6% (面積百分率値）

光学純度： 100%

水分（KF法）： 6. 8% 製剤実施例 1 組成を表 1に示す。非晶形ランソプラゾール R体、炭酸マグネシウム、ショ糖 (粉砕品）、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬散布剤とする。また、ショ糖（粉砕品）、コーンスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、中間層散布剤とする。遠心転動造粒機（フロイント社製、 CF) にショ糖'でんぶん球形造粒品を入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%： W/W)を嘖霧しながら上記の主薬散布剤および中間層散布剤を順次コーティングし球形顆粒を得る。コーティング操作条件はローター回転数： 300rpm、注液速度： 1. 8g/分、スプレーエア圧： 0. 2kg/cm²、スリットエア圧力： 0. 2kg/cm²で行う。得られた球形顆粒を 40°C、 20時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 /χ πι〜1420 μ πιの頼粒を得る。

上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機（バウレック社製、 LAB- 1) を用いてコーティングし、そのまま乾燥し、丸篩で篩過し、 850〜 1420 μ mの腸溶性顆粒を得る。コ一ティング操作条件は給気風量： 0. 6tnV分、給気温度： 85°C、注液速度： 8g/分、スプレーエア圧力 lkg/cm²で行う。

得られた顆粒にタルクおよびエア口ジルを混合する。得られた混合粒 150tng

(ランソプラゾール R体 30mg相当量）、 200mg (ランソプラゾール R体 40tng相当量）および 300m_g (ランソプラゾール R体 60mg相当量）をそれぞれ 4号、 3号および 2号力プセルに充填する。製剤実施例 2

組成を表 1に示す。非晶形ランソプラゾール R体、炭酸マグネシウム、ショ糖 (粉砕品）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬散布剤とする。また、ショ糖（粉砕品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び酸化チタンをよく混合し、中間層散布剤とする。遠心転動造粒機（フロイント社製、 CF) にショ糖 'でんぶん球形造粒品を入れ、ヒドロキシプロピルセル口ース溶液 (2%： W/W)を噴霧しながら上記の主薬散布剤および中間層散布剤を順次コーティングし球形顆粒を得る。コーティング操作条件はローター回転数: 300rpm、注液速度： 1. 8g/分、スプレーエア圧： 0. 2kg/cm²、スリツトエア圧力： 0. 2kg/cm²で行う。得られた球形顆粒を 40°C、 20時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 /x m〜 20 ;u mの顆粒を得る。

上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機（パゥレック社製、 LAB- 1) を用いてコーティングし、そのまま乾燥して丸篩で篩過し、 850〜 1420 mの腸溶性顆粒を得る。コーティング操作条件は給気風量： 0. 6mV分、給気温度： 85°C、注液速度： 8g/分、スプレーエア圧力： lkg/ctn²で行う。

得られた顆粒にタルクおよびエア口ジルを混合する。得られた混合粒 150m_g (ランソプラゾール R体 30mg相当量）、 200mg (ランソプラゾール R体 40mg相当量）および 300mg (ランソプラゾール R体 60mg相当量）をそれぞれ⁴号、 3号および 2号カプセルに充填する。製剤実施例 3

組成を表 1に示す。非晶形ランソプラゾール R体、炭酸マグネシウム、ショ糖 (粉砕品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび酸化チタンをよく混合し、主薬散布剤とする。遠心転動造粒機（フロイント社製、 CF) にショ糖'でんぶん球形造粒品を入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（2%： W/W)を噴霧しながら上記の主薬散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。コーティング操作条件はロータ一回転数： 300rpm、注液速度： 1. 8g/分、スプレーエア圧：

0. 2kg/cm²、スリツトエア圧力： 0. 2kg/cm²で行う。得られた球形顆粒を 40°C、 20 時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 / m〜142(^ mの顆粒を得る。

上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機（パゥレック社製、 LAB-1) を用いてコーティングし、そのまま乾燥して丸篩で篩過し、 850~ 1420 /z mの腸溶性顆粒を得る。コーティング操作条件は給気風量： 0. 6m³/分、給気温度： 85°C、注液速度： 8g/分、スプレーエア圧力： 1kgん m²で行う。

得られた顆粒にタルクおよびエア口ジルを混合する。得られた混合粒 150mg (ランソプラゾール R体 30mg相当量）、 200mg (ランソプラゾール R体 40mg相当量）および 300mg (ランソプラゾール R体 60mg相当量）をそれぞれ 4号、 3号および 2号力プセルに充填する。組成表

顆粒 160mg中の組成

実施例 1 実施例 2 実施例 3 ショ糖 ·でんぶん球形造粒品 50mg 50mg 50mg 主薬散布剤

非晶形ランソプラゾール R体 40mg 40mg 40mg 炭酸マグネシウム 14mg 14mg 14rag ショ糖（粉砕品） 26mg 26rag 36mg コーンスターチ 9mg Orag Omg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース lOmg lOmg 12. 5mg 酸化チタン Omg Omg 6. 5mg 中間層散布剤

ショ糖（粉砕品） 5mg lOmg

コーンスターチ 2. 5mg Orag

低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 2. 5mg 2. 5mg

酸化チタン Omg 6. 5mg

結合液

ヒドロキシプ口ピノレセノレロース lrag lmg lmg 精製水 49 / 1 49 // 1 49 // I 計 160mg 腸溶性コーティング液組成

メタクリル酸共重合体 86. 7mg (固形成分 26mg)

タルク 7. 8mg

ポリエチレングリコーノレ 2. 5mg

酸化チタン 2. 5mg

ポリソルベート 80 L Omg

精製水 119. 5 / 1 計 39. 8mg (固形物として）

腸溶性顆粒の組成

顆粒 160mg

腸溶性被膜 39. 8mg

計 199. 8mg

混合顆粒の組成

腸溶性顆粒 199. 8mg

タルク 0. lrag

エアロジノレ 0. lrag

計 200mg

カプセル剤の組成

ランソプラゾール R体 30mg相当量 40mg相当量 60mg相当量

混合粒 150rag 200mg 300mg

カプセル 1個 (4号） 1個（3号） 1個 (2号）試験例

非晶形ランソプラゾール R体の安定性試験

( 1 ) 低湿カステン下で、非晶形ランソプラゾール R体 lOOmgを精密に量り、透明ガラス瓶に入れた。続いて、低湿カステン下で以下に示す塩基性無機塩の安定化剤としての塩基性物質 lOOmgを精密に量り、非晶形ランソプラゾール R体が入つた瓶に入れた。その後、キャップをして、手で軽く振ることにより混合した。く塩基性物質〉

①炭酸マグネシウム MgC0₃

②炭酸カルシウム CaC0₃

③酸化マグネシウム MgO

④水酸化マグネシウム Mg (0H)₂

⑤塩基性物質なし

( 2 ) 調製した試料は、 40°C I 75%RH (開栓）の保存条件下で 5 3間保管した。毎日、試料の外観変化を評価するために、 International Color Manualに基づいて、色調を命名し、カラーコードを付番した。終了時点で、 5 °C保存品をイニシャルとして、色調を対比して安定性の判断をした。

( 3 ) 試験結果について、外観変化を表 2に示す。なお、表 2中、 Aは非晶形ランソプラゾール R体を示す。

表 2

表 2より、 40°C/75%RH 5日保管において、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸ィ匕マグネシゥムおよび水酸化マグネシゥムにおいて安定化効果があることが確認された。すなわち、これらの塩基性無機塩を添加することによって外観変化を防止する効果が得られた。産業上の利用の可能性

本発明によれば、プロトンポンプインヒビター作用を有する非常に不安定な非晶形のベンズイミダゾール系化合物にマグネシウム、カノレシゥム、ナトリウム等の塩基性無機塩で代表されるような無毒性塩基を配合することにより、またより好ましくは、さらに活性成分含有層上に中間被覆層を設け、これを腸溶性被膜層や放出制御被膜層で被覆することにより安定な固形製剤を得ることができる。また、本発明により、いったん結晶化された P P Iとして有用なベンズイミダゾール系化合物の非晶形、とりわけ光学活性体の非晶形、たとえば非晶形のランソプラゾール R体、を得るための新規製造法が «される。

Claims

請求の範囲

1 . 無毒性塩基とプロトンポンプインヒビター（P P I ) 作用をもつ非晶形のンズィミダゾール系化合物とを含有する安定な固形製剤。

2 . ベンズィミダゾール系化合物が光学活性体である請求項 1記載の固形製剤。

3 . ベンズィミダゾール系化合物の光学活性体が式（ I ) ：

〔式中、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、 R ¹は水素原子、置換基を有していてもよいァラルキル基、ァシル基またはァシルォキシ基、 R ²、 R ³ および R ⁴は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキノレ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、および Yは窒素原子または C Hを示し、 *は不斉中心を示す〕で表される化合物またはその塩である請求項 2記載の固形製剤。

4 . ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベブラゾールまたはパントブラゾールの光学活性体である請求項 2記載の固形製剤。

5 . ベンズィミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾールの光学活性体である請求項 2記載の固形製剤。

6 . ランソプラゾールの光学活性体が、 R体である請求項 5記載の固形製剤。

7 . ランソプラゾールの光学活性体が、 S体である請求項 5記載の固形製剤。

8 . 無毒性塩基が、その 1 %水溶液または 1 %水懸濁液の p Hが 2 5 °Cで 8 . 0 以上を示す無機塩である請求項 1記載の固形製剤。

9 . 無毒性塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥムおよび水酸ィヒナトリウムからなる群から選ばれる 1種以上の塩基性無機塩である請求項 1記載の固形製剤。

1 0 . 被覆層を有する請求項 1記載の固形製剤。

1 1 . 被覆層が、腸溶性被膜層を含む請求項 1 0記載の固形製剤。

1 2 . 被覆層が、放出制御被膜層を含む請求項 1 0記載の固形製剤。

1 3 . 被覆層が、非晶形べンズイミダゾール系化合物を含有する層上に形成された中間被覆層と該中間被覆層上に形成された放出制御被膜層および/または腸溶性被膜層を含む請求項 1 0記載の固形製剤。

1 4 . 無毒性塩基が、金属酸ィヒ物から選ばれる少なくとも 1種と金属水酸化物から選ばれる少なくとも 1種とを含有する請求項 1記載の固形製剤。

1 5 . 胃崩壊性である請求項 1 4記載の固形製剤。

1 6 . 酸化マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲノレおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも 1種の金属酸化物を含有する請求項 1 4記載の固形製剤。

1 7 . 水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化ァノレミニゥムと水酸化マグネシゥムの共沈物、水酸ィ匕アルミニゥムと炭酸マグネシゥムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリゥムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも 1種の金属水酸化物を含有する請求項 1 4記載の固形製剤。

1 8 . さらにァノレ力リ土類金属の炭酸塩を含有する塩基性無機塩安定化剤を含有する請求項 1 4記載の固形製剤。

1 9 . 非晶形のランソプラゾール光学活性 R体と炭酸マグネシゥム、炭酸カルシゥム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリゥムおよび水酸ィヒナトリゥムからなる群から選ばれる少なくとも 1種の塩基性無機塩とを含有する層と、該層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に形成された腸溶性被覆層とを含む安定化された固形製剤。

2 0 . 塩基性無機塩が、炭酸マグネシゥムまたは炭酸力ルシゥムである請求項 1

9記載の固形製剤。

2 1 . 酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装からなる群から選択される包装形態にすることを特徴とする非晶形の P P I作用をもつベンズィミダゾール系化合物を含有する安定な固形製剤の製造方法。

22. 無毒性塩基を配合する請求項 21記載の製造方法。

23. ランソプラゾール光学活性体（R体）の含水結晶を約 20〜約 100°Cに保持することを特徴とする非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法。

24. 約 40〜約 80°Cに加熱することを特徴とする請求項 23記載の非晶形ランソブラゾ一ル光学活性体の製造法。

25. ランソプラゾール光学活性体（R体）の 0. 5乃至 1. 5水和物結晶を約

50〜約 70°Cに加熱する請求項 23記載の製造法。

26. 温度の保持を減圧下または通風下に行う請求項 23記載の製造法。