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WO2004026841A1 - 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 - Google Patents

新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 Download PDF

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Publication number
WO2004026841A1
WO2004026841A1 PCT/JP2003/011787 JP0311787W WO2004026841A1 WO 2004026841 A1 WO2004026841 A1 WO 2004026841A1 JP 0311787 W JP0311787 W JP 0311787W WO 2004026841 A1 WO2004026841 A1 WO 2004026841A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phch
substituted
methyl
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/011787
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiaki Isobe
Fumihiro Obara
Yoshifumi Inoue
Masanori Tobe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to AU2003264448A priority Critical patent/AU2003264448A1/en
Publication of WO2004026841A1 publication Critical patent/WO2004026841A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention has an excellent antiallergic action, antihistamine action, antiinflammatory action, etc., and is useful as a preventive / therapeutic agent for atopic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic conjunctivitis, chronic jujube, etc.
  • the present invention relates to a novel peracil derivative and its pharmaceutical use. Background art
  • Allergic diseases such as allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, chronic juvenile rash, atopic dermatitis, etc. are mainly caused by type I allergies, but after chronic progress, inflammatory mainly eosinophils The cells invade the affected area and become inflammatory.
  • Antihistamines are widely used as symptomatic treatments for these diseases.
  • antihistamines are ineffective against inflammation itself and cannot be used as a curative.
  • treatments using steroids which are anti-inflammatory agents, in addition to antihistamines are being performed.
  • steroids have side effects such as infections, adrenal atrophy, osteoporosis, diabetes, and impaired child growth.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • Ar 6 represents an alkyl group
  • Ar 1 represents a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • Ar 2 and Ar 3 are the same or different
  • an unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group, or Ar 2 and Ar 3 are tricyclic together with a divalent group bonded to both Ar 2 and Ar 3
  • X may represent a methine group (CH) or a nitrogen atom
  • Y represents a single bond or an oxygen atom when X is a methine group
  • Z represents a hydrogen atom or a hydroxyl group when X is a methine group and Y is a single bond, and X is a methine group.
  • Y is an oxygen atom and X is a nitrogen atom (Y is a single bond), it represents a hydrogen atom, and m represents 2 to 6.
  • Ar 2 and Ar 3 are the same or different, and Or the unsubstituted phenyl group according to the above (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 2 and Ar 3 are the same or different, respectively, and (i) a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or (ii) A) a 5- to 8-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero P atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom; ), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An antiallergic agent comprising, as an active ingredient, the peracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (6).
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propane group). Butyl group), isopropyl group (2-propyl group), butyl group (1-butyl group), sec-butyl group (2-butyl group), isobutyl group (2_methyl-1-propyl group), t-butyl Group (2-methyl-1-propyl group) and the like.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
  • (2-propoxy group) butoxy group, sec-butoxy group (2-butoxy group) Xy group
  • isobutyloxy group (2-methyl-1-propoxy group)
  • t-butoxy group (2-methyl-21-propoxy group) and the like.
  • the C 2-6 oxy group represents a linear or branched C 2-6 oxy group, specifically, an acetoxy group, a propanoyloxy group, a butanoyloxy group. , 2-methyl-propanoyloxy group) and the like.
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms represents a group in which a carbonyl is bonded to an oxygen atom of the alkoxy group, and specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbel group, a propoxycarbol group, Isopropoxycarbonyl group (2-propoxycarbonyl group), butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbol group (2-butoxycarbonyl group), isobutyloxycarbonyl group (2-methyl-1-propoxycarbol group), t -Butoxycarbyl group (2-methyl-2-propoxycarbonyl group) and the like.
  • a carboxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms represents a group in which an arbitrary hydrogen atom of the alkyl group is substituted with a carboxy group, specifically, a carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group , 3-carboxypropyl, 2-carboxypropyl, 1-carboxy-2-propyl and the like.
  • an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms represents a group in which a hydrogen atom of the above-mentioned alkyl group is substituted by an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and specifically, methoxycarbonyl It represents a methyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a 2-methoxycarbonylethyl group, a 3-methoxycarbonylpropyl group, a 2-ethoxycarbonylethyl group, a 3-ethoxycarbonylpropyl group, or the like.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the halogen atom preferably represents a fluorine atom or a chlorine atom.
  • examples of the haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and substituted by 1 to 5 identical or different halogen atoms.
  • Preferable examples include haloalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include a trifluorenomethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a 2,2-difluoroethyl group.
  • examples of the aromatic carbocyclic group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and a biphenyl group. And a biphenyl group.
  • an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a phenyl group, and specifically, a benzyl group, an 11-phenylethyl group, and a 2-phenylethyl group Groups (phenyl group), 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 2-phenyl-2-propyl group, 3-phenyl pill group and the like.
  • the aromatic heterocyclic group includes 1 to 3 heteroatoms selected from 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom and 0 to 1 sulfur atom. And a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group.
  • a furyl group a phenyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyridazier group, a pyrimidyl group, a pyrazuryl group, and a benzo [b] furyl group Benzo [b] thenyl group, indolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoimidazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group and the like.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring, specifically, a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group.
  • a furyl group specifically, a phenyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group.
  • thiazolyl group pyrazolyl group, imidazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, etc.
  • an aromatic carbocyclic group, a phenyl group, an aromatic heterocyclic ring When a group or a monocyclic aromatic heterocyclic group is substituted, the substituent includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a nitro group, a carboxyl group, a tetrazolyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an aralkyl group when substituted, it is substituted on the phenyl group.
  • the substituent is the same as the substituent in the aromatic carbocyclic group or the phenyl group.
  • R 1 As the unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 , preferably, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propyl group), an isopropyl group (2-propyl group), and a butyl group (1- Butyl group), sec-butyl group (2-butyl group), isobutyl group (2-methyl-1-propyl group), t-butyl group (2-methyl-2-propyl group), the same or different substitution One or more, preferably 1 to 3 groups may be substituted.
  • Substituents allowed on the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 include a fluorine atom, a halogen atom such as a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms. And a carboxyl group and an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Preferred examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an acetooxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, and an ethoxycarboyl group.
  • substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 preferably, a trifluoromethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2-methoxylethyl group, Examples include a 2-ethoxyethyl group, a 3-methoxypropyl group, a 2-acetoxyl group, a carboxymethyl group, a methoxycarbonylmethyl group, and an ethoxycarbonylmethyl group.
  • aralkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 1 preferably, a benzyl group, a 1-phenylethyl group, a 2-phenylethyl group (a phenyl group), an phenylpropyl group, or a 2-phenyl Examples thereof include an enylpropyl group, 2-phenyl-2-propyl group, and 3-phenylpyrrole group.
  • the substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms represented by R 1 is preferably a 2-methylbenzyl group, a 3-methylbenzinole group, a 4-methyl / levenzinole group, a 4-methylphenethylenol group, or a 4-funolenobenzoyl group.
  • R 1 includes a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a benzyl group, and a 2-phenylethyl group, and among them, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are preferred. Particularly preferred.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 preferably includes a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group, and among them, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are particularly preferable. preferable.
  • the substituent is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a propyloxyl group, a cyano group, a tetrazolyl group, a nitro group, a methyl group, or an ethyl group Methoxy group, ethoxy group, acetooxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, carboxymethyl group, carboxamide group and the like.
  • substituted aromatic carbocyclic group represented by Ar 1 preferably, a 2 fluorinated phenyl group, a 3-funoleolophenylene group, a 4-phenylenophene group, a 2-phenyleneol group, or a 3-phenyleneol group
  • Black phenol group 4-methyl phenol group, 2-methynolephenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-ethylphenol group, 3-ethylphenol group, 2,3 —Dimethinolepheninole group, 2,4-Dimethinolephenyl group, 2,5-Dimethylphenyl group, 2,6-Dimethylphenyl group, 3,4-Dimethylphenyl group, 3,5-Dimethylphenyl group, 4-methylphenyl, 2-methylnaphthyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-
  • substituent which may be present on the aromatic heterocyclic group represented by Ar 1 preferably, a chlorine atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, a methyl group, a methoxy group, or an ethoxy group is mentioned. Can be.
  • the substituted aromatic heterocyclic group represented by Ar 1 is preferably a 3-methyl-2-furinole group, a 4-methyl-12-furyl group, a 5-methyl-2-furyl group, a 2-methyl-1-furyl group , 4-methyl-13-furyl, 5-methyl-13-furyl, 3-methoxy-2-furyl, 4-methoxy2-furyl, 5-methoxy-2-furyl, 2-methyl Toxyl 3-furyl, 4-methoxy 3-furyl, 5-methoxy-3-furyl, 3-chloro-2-furyl, 4-chloro-1--2-furinole, 5-chloro-1-2 -Furinole, 2-chloro-3-furinole, 4-chloro-3-furinole, 5-chloro-3, furyl, 3-fluoro-2-furyl, 4-fluoro-2-furyl, 5-furesole Mouth _ 2-furinole group, 2-furnole mouth 3-furinole group, 4-fluor
  • 4 isotope / repoxyphenole group, 4-methoxycanoleponinolephenine group, 3-cyanophenyl group, 4-cyanophenyl group, 3-tetrazolylphenyl group, and 4-tetrazolylphenyl group are preferred. .
  • the substituent which may be present on the phenyl group represented by Ar 2 or Ar 3 is preferably a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom; an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group; a hydroxyl methoxy group or an ethoxy group Alkoxy groups such as ethoxy groups; alkoxy groups such as acetyl groups; carboxyl groups; alkoxy forces such as methoxycarbon groups; rubonyl groups; cyano groups; tetrazolyl groups; nitro groups and the like; and more preferably alkyl. Groups, alkoxy groups or halogen atoms.
  • substituted phenyl group represented by Ar 2 or Ar 3 preferably, a 2-fluorophenyl group, a 3-phenyl group, a 4-phenyl group, a 2-phenyl group, 3-chloro phenyl group, 4-methyl phenyl group, 2-methyl phenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 2, 3-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,51-dimethylphenyl, 2,6-dimethyl / rephenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylinophenyl 4-, 4-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-
  • the substituent which may be present on the monocyclic aromatic heterocyclic group represented by Ar 2 or Ar 3 is preferably a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom; an alkyl group such as a methyl group An alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group; and a hydroxyl group.
  • Specific examples of the substituted monocyclic aromatic heterocyclic group represented by Ar 2 or Ar 3 include, preferably, 3-methylinole 2-furinole group, 4-methylinole 1-2-furinole group, and 5-methylinole 2-furyl group.
  • 5-methoxy-12-virazyl group 6-methoxy-2-virazyl group, 5-ethoxy-12-viradil group, 6-ethoxy-12-virazyl group, 5-chloro-12-virazyl group,
  • Ar 2 or Ar 3 include phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-cyanophenyl, and 3-phenyl. And pyridyl and 4-pyridyl groups. Among them, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-cyanophenyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl are particularly preferred. preferable.
  • Ar 2 and Ar 3 form a tricyclic carbocycle together with a divalent group bonded to both Ar 2 and Ar 3 , the following formula in the formula (I):
  • X represents a methine group (CH) or a nitrogen atom
  • Y represents a single bond or an oxygen atom when X is a methine group, and represents a single bond when X is a nitrogen atom
  • Z represents a methine group.
  • Y represents a single bond, it represents a hydrogen atom or a hydroxyl group; when X is a methine group and Y is an oxygen atom; and when X is a nitrogen atom (Y is a single bond), it represents a hydrogen atom.
  • n 2 to 6, preferably 3 to 5, and particularly preferably 3 to 4.
  • Tables 1 and 2 specifically show preferred peracyl derivatives of the present invention.
  • Table 1 specifically show preferred peracyl derivatives of the present invention.
  • Urashiru derivative represented by the general formula (I), t which can be synthesized according to the following formula
  • Hal represents a halogen atom
  • R 2 , Ar ⁇ Ar 2 , Ar 3 , X, Y, Z and m have the same meanings as described above.
  • the peracyl derivative represented by the general formula (I) can form salts with various acids.
  • Pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, sulfate, acetate, succinate and the like.
  • the peracyl derivative when it has an acidic substituent, it may form a salt with various bases.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, an ammonium salt and the like. These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing a peracil derivative with an acid or a base.
  • the present invention also includes solvates such as hydrates and ethanol solvates of the peracyl derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt. Further, in the present invention, All tautomers, all stereoisomers, such as optical isomers, of the peracyl derivative represented by the general formula (I), and crystal forms of all aspects are also included.
  • the therapeutic drug for allergic diseases of the present invention is It can be used in various dosage forms including oral preparations such as tablets, capsules and powders, as well as injections and external preparations.
  • an ointment can be prepared by mixing a peracil derivative or a pharmaceutically acceptable salt of the present invention with an ointment base such as petrolatum.
  • tablets are prepared by mixing the peracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt of the present invention with excipients such as lactose and starch, lubricants such as magnesium stearate and talc, and other commonly used additives. You can also.
  • the dose of the remedy for allergic diseases of the present invention is appropriately determined according to the patient's sex, age, weight, type of disease, symptoms, etc., for example, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, etc.
  • the ointment containing 0.01 to 10% of the active ingredient can be applied to the affected area from lsi times to several times.
  • Oral preparations such as tablets, capsules and powders can generally be administered in a single dose or in divided doses in the range of 0.01 to 100 mg / kg per day.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 except for using 11-((4-fluorophenyl) phenylmethyl) piperazine instead of 11- (diphenylmethyl) piperazine.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 11 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Time-of-flight mass spectrometer TOF-Mass: 510 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 496 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer 525 (M + H)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that 6-chloro-3-ethoxyethoxycarbonylmethyl-1-phenylperacil was used instead of 6-chloro-3-methinolelate.
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 582 (M + H)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that 6-chloro-3-methyl-1- (1-naphthyl) peracil was used instead of 6-chloro-3-methinolene.
  • Time-of-flight mass spectrometer 560 (M + H)
  • Example 7 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) -11-piperidinyl] propylpyramino] -13-methyl-11- (1-naphthyl) peracyl (compound 734) 6-chloro-3- Use 6-chloro-3-methyl-11- (1-naphthinole) percinole in place of methinolee 1-fue-norperazinole, and use 3 _ (4— (diphene) instead of 3- (4-1- (diphenylmethyl) _1-piperazinyl) propylamine. The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using dimethyl (11-piberidier) propylamine.
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 575 (M + H)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except for using 6-chloro-1- (4-fluorophenyl) -13-methylperacyl in place of 6-chloro-3-methinolate.
  • Time-of-flight mass spectrometer 529 (M + H)
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 6-chloro-1- (4-phenylphenyl) -13-methylperacyl instead of 6-chloro-3-methinolay Thus, the title compound was obtained.
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 545 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 589 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 538 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer (T0F_Mass): 553 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer TOF-Mass: 540 (M + H)
  • TOF-Mass 540 (M + H)
  • Example 15 6- [3- [4-1- (diphenylmethoxy) -11-piperidinyl] propylamino] -11- (2-methoxyphenyl) _3-methylperacyl (Compound 914)
  • Time-of-flight mass spectrometer TOF-Mass: 555 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 541 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer (T0F_Mass): 579 (M + H)
  • 6-Chloro-1- (4-ethoxycarbonylmethylphenyl) -3- 3-ethyl-peracyl is used in place of 3-methyl- 1-pheninolecinole, and is labeled in the same manner as in Example 1. The compound was obtained.
  • Time-of-flight mass spectrometer (T0F_Mass): 611 (M + H)
  • Time-of-flight mass spectrometer (TOF-Mass): 583 (M + H) ''
  • 6-Chloro-11- (4-ethoxycarbonylphenyl) -13-methyldiracil was used in place of 6-chloro-1-3-methynole-1-lacinole to obtain the title compound in the same manner as in Example 1. .

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Description

新規 6—置換ゥラシル誘導体及びァレルギ一性疾患の治療剤 技術分野
本発明は、 優れた抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用などを有 し、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー鼻炎、 気管支喘息、 アレルギー性結膜炎、 慢 性蓴麻疹などの予防■治療剤として有用な新規なゥラシル誘導体及びその医薬用 途に関する。 背景技術
アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性蓴麻疹、 アトピー性皮膚炎など のアレルギー性疾患は主には I型アレルギーにより引き起こされる疾患であるが 、 慢性的に経過すると好酸球を主体とする炎症性細胞が患部に浸潤し、 炎症像を 呈するようになる。 これらの疾患に対しては、 対症療法剤として抗ヒスタミン剤 が汎用されている。 しかしながら、 抗ヒスタミン剤は炎症自体に対しては無効で あり、 根治療法剤とはなり得ない。 そのため、 抗ヒスタミン剤に加えて、 抗炎症 剤であるステロイ ド剤を併用する治療が行われている。 しかしながら、 ステロイ ド剤は感染症、 副腎萎縮、 骨粗鬆症、 糖尿病、 小児の成長障害等問題となる副作 用がある。 近年ィミダゾピリジン構造を結合させた抗ヒスタミン剤に好酸球浸潤 抑制作用があることが報告されている （J. Pharmacol. Exper. Ther. , 303, 1283-1290, 2002) 。 発明の開示
従来の抗ヒスタミン剤は抗炎症作用を持たないため、 抗ヒスタミン作用に加え て、 抗炎症作用を併せ持ち、 安全性などの点でより満足のいく新規化合物の開発 が望まれている。 本発明者らは、 前記の課題を解決するため、 種々鋭意研究を行った結果、 1一 (置換又は無置換） ァリール一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —ピリミジンジオン骨格の 6位からスぺーサーを介して置換ピペリジンゃピペラジンを有するところに化学 構造上の大きな特徴を持つ新規なゥラシル誘導体が、 抗ヒスタミン作用を示すと 共に遅発型の炎症反応も顕著に抑制することを見いだし、 本発明を完成するに至 つた。
即ち、 本発明は以下の発明を包含する。
( 1 ) 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜6のアルキル基又は置換 もしくは無置換の炭素数 7〜10のァラルキル基を表し、 R2は水素原子又は炭素数 1 〜6のアルキル基を表し、 Ar1は置換もしくは無置換の芳香族炭素環基又は置換もし くは無置換の芳香族複素環基を表し、 Ar2及び Ar3はそれぞれ同一又は異なって、 置 換もしくは無置換のフエニル基又は置換もしくは無置換の単環性芳香族複素環基を 表すか、 あるいは Ar2及び Ar3は、 Ar2及び Ar3の双方に結合する二価基と共に 3環性 の炭素環を形成してもよく、 Xはメチン基 （CH) 又は窒素原子を表し、 Yは、 Xがメ チン基の時、 単結合又は酸素原子を表し、 Xが窒素原子の時、 単結合を表し、 Zは、 Xがメチン基で Yが単結合の時、 水素原子又は水酸基を表し、 Xがメチン基で Yが酸素 原子の時及び Xが窒素原子 （Yは単結合） の時、 水素原子を表し、 mは 2〜6を表す。
)
で表されるゥラシノレ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
( 2 ) 一般式 （I) において、 Ar1が置換もしくは無置換の芳香族炭素環基である前 記 （1 ) に記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
( 3 ) —般式 （I) において、 Ar2及び Ar3がそれぞれ同一又は異なって、 置換もし くは無置換のフエニル基である前記 （1) 又は （2) に記載のゥラシル誘導体又は その薬学的に許容される塩。
(4) 一般式 （I) において、 Ar2及び Ar3がそれぞれ同一又は異なって、 （i) ハ 口ゲン原子もしくは炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいフエニル基 又は （i i) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ない し 4個のへテ P原子を含む 5ないし 8員の単環性芳香族複素環基である前記 （ 1 ) 又は （2) に記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(5) 一般式 （I) において、 Xがメチン基である前記 （1) 〜 （4) のいずれか に記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(6) 一般式 （I) において、 Xが窒素原子である前記 （1) 〜 （4) のいずれか に記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(7) 前記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する抗ヒスタミン剤。
(8) 前記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。
(9) 前記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎 、 慢性蓴麻疹、 ァトピー性皮膚炎、 喘息又は慢性気管支炎の予防 ·治療剤。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の化合物を更に詳細に説明する。
本明細書において、 炭素数 1〜6のアルキル基は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1 〜6のアルキル基を表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基 （1-プロピ ル基） 、 イソプロピル基 （2-プロピル基） 、 プチル基 （1-プチル基） 、 sec-プチ ル基 （2 -プチル基） 、 イソブチル基 （ 2 _メチル—1一プロピル基） 、 t -プチル基 (2 -メチル一 2—プロピル基） 等を挙げることができる。
本明細書において、 炭素数 1〜6のアルコキシ基は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜6のアルコキシ基を表し、 具体的にはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基 、 イソプロポキシ基 （2-プロポキシ基） 、 ブトキシ基、 sec-ブトキシ基 （2-ブト キシ基） 、 イソブチルォキシ基 （2 -メチル一 1—プロポキシ基） 、 t-ブトキシ基 ( 2 -メチルー 2一プロポキシ基） 等を挙げることができる。
本明細書において炭素数 2〜6のァシ ォキシ基は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 2〜6のァシルォキシ基を表し、 具体的にはァセトキシ基、 プロパノィルォキシ基 、 ブタノィルォキシ基、 2 -メチル一プロパノィルォキシ基） 等を挙げることがで さる。
本明細書において炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基は、 前記アルコキシ基 の酸素原子にカルボニルが結合した基を表し、 具体的にはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボエル基、 プロポキシカルボ-ル基、 イソプロポキシカルボニル基 （ 2 -プロポキシカルポニル基） 、 ブトキシカルボニル基、 sec-ブトキシカルボエル 基 （2 -ブトキシカルポニル基） 、 イソブチルォキシカルボニル基 （2 -メチル一 1 —プロポキシカルボ-ル基） 、 t-ブトキシカルボ-ル基 （2 -メチルー 2—プロボ キシカルボニル基) 等を挙げることができる。
本明細書において炭素数 2〜6のカルポキシアルキル基は、 前記アルキル基の任 意の水素原子がカルボキシ基で置換された基を表し、 具体的にはカルボキシメチル 基、 2—カルボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 2 _カルボキシプロピ ル基、 1一カルボキシー 2—プロピル基等を表す。
本明細書において炭素数 3〜 6のアルコキシカルボニルアルキル基は、 前記アル キル基の水素原子が、 炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基で置換された基を表 し、 具体的にはメ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 2 _ メ トキシカルボニルェチル基、 3—メ トキシカルボニルプロピル基、 2—ェトキシ カルボニルェチル基、 3—エトキシカルボ-ルプロピル基等を表す。
本明細書において、 ハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又は ョゥ素原子が挙げられる。 ハロゲン原子は好ましくはフッ素原子又は塩素原子を示 す。
本明細書において、 炭素数 1〜6のハロアルキル基としては、 1〜 5個の同一も しくは異なるハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 1〜4のハロアルキル基が挙げられ、 具体的には、 トリフノレオ ロメチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基等 が挙げられる。 本明細書において、 芳香族炭素環基としては、 フエエル基、 1一ナフチル基、 2 —ナフチル基、 又はビフエエル基が挙げられる。 ビフエ二ル基等が挙げられる。 本明細書において、 炭素数 7〜1 0のァラルキル基とは、 フエニル基で置換され た炭素数 1 ~6のアルキル基を表し、 具体的にはべンジル基、 1一フエニルェチル 基、 2—フエニルェチル基 （フエネチル基） 、 1—フエニルプロピル基、 2—フエ ニルプロピル基、 2—フエ二ルー 2—プロピル基、 3—フエエルプ口ピル基などを 挙げることができる。
本明細書において、 芳香族複素環基は、 0〜 3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原 子及び 0 ~ 1個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む、 単環性も しくは 2環性の 5〜1 0員の芳香族複素環基を表す。 具体的にはフリル基、 チェ二 ル基、 ピロリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル 基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジエル基、 ピリミジ -ル基、 ピラジュル 基、 ベンゾ [b]フリル基、 ベンゾ [b]チェニル基、 インドリル基、 ベンゾォキサゾリ ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基 、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基等を挙げることができる。
本明細書において、 単環性芳香族複素環基は、 前記芳香族複素環のうち 5又は 6 員の単環性のものを表し、 具体的にはフリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォキサ ゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリ ジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基等を挙げることができる 本明細書において、 芳香族炭素環基、 フエニル基、 芳香族複素環基又は単環性芳 香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 テトラゾリル基、 炭素数 1〜6のアルキル基 、 炭素数 1〜 6のハロアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 2〜6のァ シルォキシ基、 炭素数 2〜6のカルボキシアルキル基、 炭素数 2〜6のアルコキシ力 ルポニル基又は炭素数 3 ~ 6のアルコキシカルボニルアルキル基等が挙げられる。 本明細書において、 ァラルキル基が置換されている場合、 フエ-ル基上で置換さ れており、 置換基としては、 前記芳香族炭素環基又はフエニル基における置換基と 同じものが挙げられる。
R1で示される無置換の炭素数 1〜6のアルキル基として、 好ましくは、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基 （1 -プロピル基） 、 イソプロピル基 （2 -プロピル基） 、 ブチル基 （1 -ブチル基） 、 sec -ブチル基 （2 -プチル基） 、 イソブチル基 （2 -メ チル一 1—プロピル基） 、 t-ブチル基 （2 -メチルー 2—プロピル基） が挙げられ 、 同一もしくは異なる置換基が 1又は複数、 好ましくは 1〜3個置換していてもよ い。
R1で示される炭素数 1〜6のアルキル基上に許容される置換基としては、 フッ素 原子、 塩素原子のようなハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭 素数 1〜5のァシルォキシ基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜6のアルコキシカルボ 二ル基を挙げることができる。 該置換基として好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子 、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ァセトキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカ ルポ二ル基、 ェトキシカルボエル基などを挙げることができる。
R1で示される置換の炭素数 1 ~6のアルキル基として、 好ましくはトリフルォロ メチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピ ル基、 2—メ トキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 3—メ トキシプロピル基、 2—ァセトキシェチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 ェ トキシカルボニルメチル基などを挙げることができる。 また R1で示される無置換の炭素数?〜 10のァラルキル基として、 好ましくは、 ベ ンジル基、 1—フエニルェチル基、 2—フエエルェチル基 （フエネチル基） 、 1一 フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 2—フエ二ルー 2—プロピル基、 3—フエニルプ口ピル基等を挙げることができる。
R1で示される置換の炭素数 7〜10のァラルキル基として、 好ましくは 2—メチル ベンジル基、 3—メチルベンジノレ基、 4—メチ /レベンジノレ基、 4—メチルフエネチ ノレ基、 4—フノレオ口べンジノレ基、 3—クロ口べンジノレ基、 4ーヒドロキシべンジノレ 基、 3—メ トキシベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 4一エトキシベンジル基 、 4ーァセトキシベンジル基、 4一力ルポキシベンジル基、 4ーメ トキシカルポ二 ルベンジル基などを挙げることができる。
以上の中で更に好ましい R1として水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ベンジル基、 2—フエ二ルェチル基を挙げることができ、 中でも水素原 子、 メチル基、 ェチル基が特に好ましい。
R2で示される炭素数 1〜6のアルキル基として、 好ましくは、 水素原子、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基を挙げることができ、 中でも水素原子、 メチ ル基、 ェチル基が特に好ましい。
Ar1で示される芳香族炭素環基が置換されている場合の置換基として、 好ましく は、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 テトラゾリル基 、 ニトロ基、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ァセトキシ基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 ェトキ シカルボニルメチル基、 カルボキシメチル基、 カルボキサミド基などを挙げること ができる。
Ar1で示される置換の芳香族炭素環基として、 好ましくは 2 _フルォ口フエニル 基、 3—フノレオロフエニスレ基、 4—フノレオ口フエ-ノレ基、 2—クロ口フエエノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエ-ノレ基、 2—メチノレフェニル基、 3—メチ ルフエ二ル基、 4一メチルフエニル基、 2—ェチノレフエ二ノレ基、 3—ェチルフエェ ノレ基、 2 , 3—ジメチノレフエ二ノレ基、 2， 4一ジメチノレフエ-ノレ基、 2 , 5—ジメ チルフエニル基、 2 , 6—ジメチルフエニル基、 3 , 4—ジメチルフエエル基、 3 ， 5—ジメチルフエエル基、 4一ェチルフエニル基、 2—メチルナフチル基、 2— ヒドロキシフエニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエエル基、 4—メ トキシフエエル基、 2 一エトキシフエ二ノレ基、 3—エトキシフエ二ノレ基、 4—エトキシフエ二ノレ基、 2— ァセトキシフエ二ル基、 3—ァセトキシフエ二ル基、 4—ァセトキシフエ二ル基、 2—力ノレボキシフエ二ノレ基、 3一力ノレボキシフエ-ル基、 4—カノレポキシフエ二ノレ 基、 2—力ルポキシメチルフエニル基、 3—カルボキシメチルフエニル基、 4一力 ルポキシメチルフエニル基、 2—メ トキシカノレポニルフエ二/レ基、 3—メ トキシカ ルポユルフェ-ル基、 4—メ トキシカルボエルフェニル基、 2—エトキシカルボ二 ルフエ二ル基、 3—エトキシカルボ二ノレフエ二ノレ基、 4—エトキシカルボ二ノレフエ -ル基、 2—メ トキシカルポニルメチルフエニル基、 3—メ トキシカルポ二ルメチ ルフエ二ル基、 4—メ トキシカルボエルメチルフエニル基、 2—エトキシカルポ二 ルメチルフエニル基、 3—エトキシカルポニルメチルフエニル基、 4ーェトキシカ ルポニルメチルフエニル基、 2 _シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4— シァノフエニル基、 2—テトラゾリルフエ二ル基、 3—テトラゾリルフエ二ル基、 4ーテトラゾリノレフエ二ノレ基、 2—-トロフエ二ノレ基、 3—エトロフエ二ノレ基、 4 一-トロフエニル基、 4-トリフルォロメチルフエ-ル基、 4一カルボキサミドフエ ニル基、 などを挙げることができる。
また、 Ar1で示される芳香族複素環基上に有していてもよい置換基として、 好ま しくは、 塩素原子、 フッ素原子、 水酸基、 メチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基を挙 げることができる。
Ar1で示される置換の芳香族複素環基として、 好ましくは 3—メチルー 2—フリ ノレ基、 4一メチル一 2—フリル基、 5—メチルー 2—フリル基、 2—メチル一3— フリル基、 4一メチル一 3—フリル基、 5—メチル一 3—フリル基、 3—メ トキシ —2—フリル基、 4—メ トキシー 2 _フリル基、 5—メ トキシー 2—フリル基、 2 —メ トキシー 3—フリル基、 4—メ トキシー 3—フリル基、 5—メ トキシ一 3—フ リル基、 3—クロロー 2—フリル基、 4—クロ口一 2—フリノレ基、 5—クロ口一 2 ーフリノレ基、 2—クロ口一 3—フリノレ基、 4—クロロー 3—フリノレ基、 5—クロ口 —3—フリル基、 3 _フルオロー 2—フリル基、 4—フルオロー 2—フリル基、 5 —フスレオ口 _ 2—フリノレ基、 2—フノレオ口一 3—フリノレ基、 4—フルオロー 3—フ リノレ基、 5—フノレオ口一 3—フリノレ基、 3—メチノレ一 2—チェ二ノレ基、 4—メチノレ 一 2—チェニル基、 5—メチルー 2 _チェニル基、 2—メチル一 3—チェニル基、 4ーメチノレー 3—チェニル基、 5—メチノレ一 3—チェ二ノレ基、 3—メ トキシ一 2— チェニル基、 4ーメ トキシー 2—チェニル基、 5—メ トキシ一 2—チェニル基、 2 ーメ トキシー 3—チェニル基、 4—メ トキシー 3—チェニル基、 5—メ トキシ一 3 —チェ二ノレ基- 3—クロロー 2—チェ二ノレ基、 4一クロロー 2 _チエ-ノレ基、 5― クロロー 2—チェニノレ基、 2—クロ口一 3 _チェ二ノレ基、 4一クロ口 _ 3—チェ- ノレ基、 5—クロ口一 3—チェニル基、 3—フルオロー 2—チェ-ル基、 4一フルォ ロー 2 _チェ二ノレ基、 5—フスレオ口一 2—チェ-ノレ基、 2—フノレオ口 _ 3—チェ二 ル基、 4一フルオロー 3—チェニル基、 5—フルオロー 3—チェニル基、 2—メチ ルー 3—ピリジル基、 4一メチル一 3—ピリジル基、 5—メチルー 3—ピリジル基 、 6—メチルー 3—ピリジル基、 3—メチルー 2—ピリジル基、 4ーメチルー 2— ピリジル基、 5—メチルー 2—ピリジル基、 6—メチル一 2—ピリジル基、 2—メ チルー 4一ピリジル基、 3—メチル一 4—ピリジル基、 5—メチルー 4一ピリジル 基、 6—メチル一4一ピリジル基、 2—メ トキシー 3—ピリジル基、 4ーメ トキシ _ 3—ピリジル基、 5—メ トキシ一 3 _ピリジル基、 6—メ トキシ一 3 _ピリジル 基、 3—メ トキシー 2 _ピリジル基、 4—メ トキシ一 2—ピリジル基、 5—メ トキ シ一 2—ピリジル基、 6—メ トキシ一 2—ピリジル基、 2—メ トキシ一 4一ピリジ ル基、 3—メ トキシ一 4一ピリジル基、 5—メ トキシー 4—ピリジル基、 6—メ ト キシ一 4一ピリジル基、 2—エトキシ一 3—ピリジル基、 4一エトキシー 3—ピリ ジル基、 3—エトキシ一 2—ピリジル基、 4一エトキシ一 2—ピリジル基、 3—ェ トキシー 4—ピリジル基、 2—ヒドロキシ一 3—ピリジル基、 4—ヒ ドロキシ一 3 —ピリジル基、 3—ヒドロキシー 2—ピリジル基、 3—ヒドロキシー 4—ピリジル 基、 2—クロロー 3—ピリジル基、 4—クロ口 _ 3—ピリジル基、 3—クロ口一 2 —ピリジル基、 4 _クロ口一 2—ピリジル基、 3—クロ口一 4—ピリジル基、 5 - メチル一 2—ビラジル基、 6—メチルー 2—ビラジル基、 5—メ トキシー 2—ビラ ジル基、 6—メ トキシー 2—ビラジル基、 5—エトキシ一 2—ビラジル基、 6—ェ トキシ一 2—ビラジル基、 5—クロ口一 2—ビラジル基、 6—クロロー 2—ピラジ ル基などを挙げることができる。
以上の中で更に好ましい Ar1として、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチ ル基、 4—フノレオロフェニノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 2 , 3—ジメチノレフエ二 ノレ基、 2—メ トキシフエ二ノレ基、 2—エトキシフエ二ノレ基、 4—力ノレボキシフエ二 ノレ基、 4—メ トキシカノレポニノレフェェノレ基、 3—シァノフエ二ノレ基、 4ーシァノフ ェニル基、 3—テトラゾリルフエ二ル基、 4—テトラゾリルフエ二ル基、 4一-ト 口フエ-ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 2—メチルー 3—ピリジル基、 2—メ ト キシー 3—ピリジ /レ基又は 2—エトキシ一 3—ピリジル基を挙げることができ、 中 でも特にフエニル基、 1一ナフチル基、 2， 3—ジメチルフエニル基、 2—メ トキ シフエ二ノレ基、 4一力/レポキシフエエノレ基、 4—メ トキシカノレポ二ノレフエ二ノレ基、 3—シァノフエエル基、 4—シァノフエ-ル基、 3—テトラゾリルフエ二ル基、 4 ーテトラゾリルフエニル基が好ましい。
Ar2又は Ar3で示されるフエニル基上に有していてもよい置換基として、 好ましく はフッ素原子もしくは塩素原子等のハロゲン原子；メチル基もしくはェチル基等の アルキル基；水酸基メ トキシ基もしくはエトキシ基等のアルコキシ基；ァセトキシ 基等のァシルォキシ基；カルボキシル基；メ トキシカルボ-ル基等のアルコキシ力 ルポニル基；シァノ基；テトラゾリル基；ニトロ基等を挙げることができ、 更に好 ましくは、 アルキル基、 アルコキシ基又はハロゲン原子が挙げられる。
Ar2又は Ar3で示される置換のフエニル基として、 好ましくは、 2—フルオロフェ 二ノレ基、 3—フノレ才ロフエ二ノレ基、 4ーフノレ才ロフエ二ノレ基、 2—クロ口フエ二ノレ 基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2—メチノレフエ二ノレ基、 3— メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 2—ェチルフエ-ル基、 3—ェチルフ ェニル基、 2， 3—ジメチルフエエル基、 2， 4ージメチルフエ-ル基、 2 , 5一 ジメチルフエニル基、 2， 6—ジメチ /レフェニル基、 3， 4—ジメチルフエニル基 、 3， 5—ジメチノレフエ二ノレ基、 4ーェチノレフエ二ノレ基、 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ 基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 2—メ トキシフエ二 ノレ基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4—メ トキシフエ二ノレ基、 2—エトキシフエニル 基、 3—エトキシフエ-ル基、 4一エトキシフエニル基、 2—ァセトキシフエ二ル 基、 3—ァセトキシフエ二ル基、 4ーァセトキシフエ二ル基、 2—力 レポキシフエ ニル基、 3—力ルポキシフエニル基、 4一カルボキシフエニル基、 2—メ トキシカ ルポユルフェ二ル基、 3—メ トキシカルポユルフェニル基、 4—メ トキシカルボ二 ルフエ二ノレ基、 2—シァノフエ二ノレ基、 3—シァノフエ二ノレ基、 4一シァノフエ二 ル基、 2—テトラゾリルフエ二ル基、 3—テトラゾリルフエ-ル基、 4—テトラゾ リルフエニル基、 2—二トロフエニル基、 3—ニトロフエニル基、 4一二トロフエ ニル基などを挙げることができる。 また Ar2又は Ar3で示される単環性芳香族複素環基上に有していてもよい置換基と して、 好ましくは、 塩素原子もしくはフッ素原子等のハロゲン原子；メチル基等の アルキル基；メ トキシ基もしくはエトキシ基等のアルコキシ基；水酸基などを挙げ ることができる。 具体的な Ar2又は Ar3で示される置換の単環性芳香族複素環基として、 好ましくは 、 3—メチノレー 2—フリノレ基、 4ーメチノレ一 2—フリノレ基、 5—メチノレー 2—フリ ル基、 2—メチルー 3 _フリル基、 4一メチル一 3—フリル基、 5—メチルー 3— フリル基、 3—メ トキシ一 2—フリル基、 4—メ トキシー 2—フリル基、 5—メ ト キシ一 2—フリル基、 2—メ トキシー 3—フリル基、 4ーメ トキシー 3—フリル基 、 5—メ トキシ一 3—フリスレ基、 3—クロ口一 2—フリノレ基、 4—クロロー 2—フ リノレ基、 5—クロロー 2—フリノレ基、 2—クロ口一 3—フリノレ基、 4一クロロー 3 ーフリ レ基、 5—クロ口一 3—フリノレ基、 3—フノレ才ロー 2—フリノレ基、 4—フノレ オロー 2—フリル基、 5—フノレオ口一 2—フリル基、 2—フルオロー 3 _フリル基 、 4—フノレオ口一 3—フリノレ基、 5—フノレオ口一 3—フリノレ基、 3—メチ /レ一 2— チェュノレ基、 4—メチノレー 2—チェ二ノレ基、 5—メチノレー 2—チェ二ノレ基、 2—メ チノレー 3—チェ二ノレ基、 4ーメチノレ一 3—チェ二/レ基、 5—メチノレ一 3—チェ-ノレ 基、 3—メ トキシ一 2—チェニル基、 4ーメ トキシ一 2—チェニル基、 5—メ トキ シー 2—チェ二 7レ基、 2—メ トキシ一 3—チェ二ノレ基、 4—メ トキシー 3—チェ二 ル基、 5—メ トキシー 3 _チェニル基、 3—クロ口一 2—チェニル基、 4—クロ口 —2—チェ二ノレ基、 5—クロロー 2—チェ二ノレ基、 2—クロロー 3—チェ二,レ基、 4一クロロー 3—チェ二ノレ基、 5—クロ口一 3—チェ二ノレ基、 3—フノレオロー 2— チェ-ル基、 4—フルオロー 2—チェニル基、 5—フルオロー 2—チェニル基、 2 —フルオロー 3 _チェ-ル基、 4—フルオロー 3—チェ-ル基、 5—フルオロー 3 —チェニル基、 2—メチルー 3 _ピリジル基、 4ーメチルー 3—ピリジル基、 5— メチル一 3—ピリジル基、 6—メチルー 3—ピリジル基、 3—メチルー 2—ピリジ ル基、 4ーメチルー 2—ピリジル基、 5—メチル一 2—ピリジル基、 6—メチノレー 2—ピリジル基、 2—メチルー 4一ピリジル基、 3—メチルー 4 _ピリジル基、 5 ーメチルー 4—ピリジル基、 6—メチルー 4一ピリジル基、 2—メ トキシー 3—ピ リジル基、 4—メ トキシー 3 _ピリジル基、 5—メ トキシ一 3—ピリジル基、 6 - メ トキシ一 3—ピリジル基、 3—メ トキシー 2—ピリジル基、 4—メ トキシー 2— ピリジル基、 5—メ トキシ一 2—ピリジル基、 6—メ トキシ一 2—ピリジル基、 2 —メ トキシ一 4一ピリジル基、 3—メ トキシ一 4—ピリジル基、 5—メ トキシ一 4 —ピリジル基、 6—メ トキシー 4一ピリジル基、 2—エトキシー 3—ピリジル基、
4—エトキシ一 3—ピリジノレ基、 3—エトキシー 2 _ピリジノレ基、 4一エトキシー 2—ピリジル基、 3—エトキシ一 4一ピリジル基、 2—ヒドロキシ一 3—ピリジル 基、 4—ヒドロキシー 3—ピリジル基、 3—ヒドロキシ一 2—ピリジル基、 3—ヒ ドロキシ一 4—ピリジル基、 2—クロ口一 3—ピリジル基、 4—クロ口一 3—ピリ ジル基、 3—クロ口一 2 _ピリジノレ基、 4—クロ口一 2—ピリジノレ基、 3—クロ口 一 4 _ピリジル基、 5—メチルー 2—ビラジル基、 6—メチルー 2—ビラジル基、
5—メ トキシ一 2—ビラジル基、 6—メ トキシー 2—ビラジル基、 5—エトキシ一 2一ビラジル基、 6—エトキシ一 2—ビラジル基、 5—クロ口一 2—ビラジル基、
6—クロ口一 2—ビラジル基などを挙げることができる。 更に好ましい Ar2又は Ar3 として、 フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ-ル基、 4—メチ ルフエエル基、 4ーメ トキシフエ-ル基、 4一シァノフエ-ル基、 3—ピリジル基 、 4—ピリジル基を挙げることができ、 中でも特にフエニル基、 4 _フルオロフェ ニル基、 4—メチルフエニル基、 4—メ トキシフエエル基、 4—シァノフエニル基 、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル基が好ましい。 また、 Ar2及び Ar3が、 Ar2及び Ar3の双方に結合する二価基と共に 3環性の炭素環 を形成する場合、 式 (I)中の次式：
Figure imgf000014_0001
で表される構造として次式 3
Figure imgf000015_0001
で表される構造などを挙げることができ、 これらもまた好ましいものである。
Xはメチン基 （CH) 又は窒素原子を表し、 Yは、 Xがメチン基の時、 単結合又は 酸素原子を表し、 Xが窒素原子の時、 単結合を表し、 Zは、 Xがメチン基で Yが単結 合の時、 水素原子又は水酸基を表し、 Xがメチン基で Yが酸素原子の時及ぴ Xが窒 素原子 （Yは単結合） の時、 水素原子を表すが、 式 (I)中の次式：
Figure imgf000015_0002
で表される構造の好ましいものとして次式
Figure imgf000015_0003
で表される構造を挙げることができ、 これらのうち、 次式 4
Figure imgf000016_0001
で表される構造が特に好ましい。
mは 2〜6を表すが、 好ましくは 3〜5、 特に好ましくは 3〜4である。
本発明の好ましいゥラシル誘導体を具体的に表 1〜表 2に示す。 尚表 1において
、 I 1、 A r R 2、 m、 X、 Y、 Z、 A r 2及ぴ A r 3は一般式 （I)の定義を表す
Figure imgf000017_0001
9 τ
.8.llO/COOZdf/X3d 89 OOZ OAV H 0 HO 9 H 09
H 0 HO f H 69
H 0 HO ε H 89
H 0 HO z H L
HO HO s H 99
HO HO H 92
HO HO ε H
H HO s H •id
H HO H 29
H HO ε H 19
H N 9 H OS
H N g H 6f
H N H 8
H N £ H L
H N Z H 9
H 0 HO 9 H 2f q<j H 0 HO H f
H 0 HO ε H £f
H 0 HO z H Zf
Hd HO HQ s H If
HO HO H 3 Of qd HO HO ε H ^3 6S
H HO s H ^3 8C
H HD H AS
^d H HO ε H 9S
H N 9 H se
H N s H ΐ3 ε
H N f H Ϊ3 εε
H N ε H ^3 zz
H M z H ΐ3 τε V Z A X z& τΗ
9 .8 .llO/fOOZdf/X3d It-8910/tOOZ ΟΛ\ 7
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
61 Bu Ph H 2 N - H Ph Ph
62 Bu Ph H 3 N - H Ph Ph
63 Bu Ph H 4 N - H Ph Ph
64 Bu Ph H 5 N - H Ph Ph
65 Bu Ph H 6 N - H Ph Ph
66 Bu Ph H 3 CH - H Ph Ph
67 Bu Ph H 4 CH - H Ph Ph
68 Bu Ph H 5 CH - H Ph Ph
69 Bu Ph H 3 CH - 0H Ph Ph
70 Bu Ph H 4 CH - 0H Ph Ph
71 Bu Ph H 5 CH 一 0H Ph Ph
72 Bu Ph H 2 CH 0 H Ph Ph
73 Bu Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
74 Bu Ph H 4 CH 0 H Ph Ph
75 Bu Ph H 5 CH 0 H Ph Ph
76 PhCH2 Ph H 2 N - H Ph Ph
77 PhCH2 Ph H 3 N - H Ph Ph
78 PhCH2 Ph H 4 N - H Ph Ph
79 PhCH2 Ph H 5 N - H Ph Ph
80 PhCH2 Ph H 6 N - H Ph Ph
81 PhCH2 Ph H 3 CH - H Ph Ph
82 PhCH2 Ph H 4 CH - H Ph Ph
83 PhCH2 Ph H 5 CH - H Ph Ph
84 PhCH2 Ph H 3 CH - 0H Ph Ph
85 PhCH2 Ph H 4 CH 0H Ph Ph
86 PhCH2 Ph H 5 CH 0H Ph Ph
87 PhCH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph
88 PhCH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
89 PhCH2 Ph H 4 CH 0 H Ph Ph
90 PhCH2 Ph H 5 CH 0 H Ph Ph 8
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
91 PhCH2 CH2 Ph H 2 N - H Ph Ph
92 PhCH2 CH2 Ph H 3 N 一 H Ph Ph
93 PhCH2 CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph
94 PhCH2 CH2 Ph H 5 N - H Ph Ph
95 PhC¾ CH2 Ph H 6 N - H Ph Ph
96 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - H Ph Ph
97 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH - H Ph Ph
98 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH '- H Ph Ph
99 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH 一 0H Ph Ph
100 PhCH2 C¾ Ph H 4 CH - 0H Ph Ph
101 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH 一 0H Ph Ph
102 PhCH2 CH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph
103 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
104 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH 0 H Ph Ph
105 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH 0 H Ph Ph
106 Et0C0CH2 Ph H 3 N - H Ph Ph
107 Et0C0CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph
108 Et0C0CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
109 Me Ph Me 3 N - H Ph Ph
110 Me Ph Me 4 N 一 H Ph Ph
111 Me Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
112 Me Ph Et 3 N - H Ph Ph
113 Me Ph Et 4 N - H Ph Ph
114 Me Ph Et 3 CH 0 H Ph Ph
115 Me Ph Pr 3 N H Ph Ph
116 Me Ph Pr 4 N H Ph Ph
117 Me Ph Pr 3 CH 0 H Ph Ph
118 PhCH2 Ph Me 3 N H Ph Ph
119 PhCH2 Ph Me 4 N H Ph Ph
120 PhCH2 Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
Figure imgf000021_0001
6 I ん 8ん l蘭 OOZdf/ェ:) d 89請 OOZ OAV
Figure imgf000022_0001
0 z
.8.ll0/C00Zdf/X3d 89請 00Z OAV 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
181 Bu Ph H 2 N - H Ph Ph(4-F)
182 Bu Ph H 3 N - H Ph Ph(4 - F)
183 Bu Ph H 4 N - H Ph Ph(4-F)
184 Bu Ph H 5 N - H Ph Ph (4-F)
185 Bu Ph H 6 N - H Ph Ph (4-F)
186 Bu Ph H 3 CH - H Ph Ph (4-F)
187 Bu Ph H 4 CH - H Ph Ph (4-F)
188 Bu Ph H 5 CH - H Ph Ph(4-F)
189 Bu Ph H 3 CH - 0H Ph Ph(4-F)
190 Bu Ph H 4 CH - 0H Ph Ph(4 - F)
191 Bu Ph H 5 CH - 0H Ph Ph (4-F)
192 Bu Ph H 2 CH 0 H Ph Ph(4-F)
193 Bu Ph H 3 CH 0 H Ph Ph (4-F)
194 Bu Ph H 4 CH 0 H Ph Ph(4 - F)
195 Bu Ph H 5 CH 0 H Ph Ph(4-F)
196 PhCH2 Ph H 2 N - H Ph Ph (4-F)
197 PhCH2 Ph H 3 N - H Ph Ph(4 - F)
198 PhCH2 Ph H 4 N - H Ph Ph(4-F)
199 PhCH2 Ph H 5 N 一 H Ph Ph(4-F)
200 PhCH2 Ph H 6 N 一 H Ph Ph(4-F)
201 PhCH2 Ph H 3 CH - H Ph Ph (4-F)
202 PhCH2 Ph H 4 CH - H Ph Ph (4-F)
203 PhCH2 Ph H 5 CH 一 H Ph Ph (4-F)
204 PhCH2 Ph H 3 CH 一 0H Ph Ph(4-F)
205 PhC¾ Ph H 4 CH 0H Ph Ph(4_F)
206 PhCH2 Ph H 5 CH 0H Ph Ph(4 - F)
207 PhCH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph(4-F)
208 PhCH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
209 PhCH2 Ph H 4 CH 0 H Ph Ph(4-F)
210 PhCH2 Ph H CH 0 H Ph Ph(4-F)
5 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
211 PhCH2 CH2 Ph H 2 N - H Ph Ph (4-F)
212 PhC¾ CH2 Ph H 3 N - H Ph Ph (4-F)
213 PhCH2 CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph (4-F)
214 PhCH2 CH2 Ph H 5 N - H Ph Ph (4-F)
215 PhCH2 CH2 Ph H 6 N - H Ph Ph (4-F)
216 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - H Ph Ph (4-F)
217 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH - H Ph Ph (4-F)
218 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH - H Ph Ph (4-F)
219 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - 0H Ph Ph (4-F)
220 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH - 0H Ph Ph (4-F)
221 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH - 0H Ph Ph (4-F)
222 PhCH2 CH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph (4-F)
223 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph (4-F)
224 PhCH2 C¾ Ph H 4 CH 0 H Ph Ph (4-F)
225 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH 0 H Ph Ph (4-F)
226 Et0C0CH2 Ph H 3 N - H Ph Ph
227 EtOCOCH2 Ph H 4 N - H Ph Ph
228 Et0C0CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
229 Me Ph Me 3 N 一 H Ph Ph
230 Me Ph Me 4 N - H Ph Ph
231 Me Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
232 Me Ph Et 3 N - H Ph Ph
233 Me Ph Et 4 N - H Ph Ph
234 Me Ph Et 3 CH 0 H Ph Ph
235 Me Ph Pr 3 N H Ph Ph
236 Me Ph Pr 4 N H Ph Ph
237 Me Ph Pr 3 CH 0 H Ph Ph
238 PhCH2 Ph Me 3 N H Ph Ph
239 PhCH2 Ph Me 4 N H Ph Ph
240 PhCH2 Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
Figure imgf000025_0001
ε z
.8.llO/COOZdf/X3d 89請 OOZ OAV H 0 HO 9 H οοε
(ID-f)Hd H 0 HO f H -id 662
(lD- )Hd H 0 HO ε H S6Z
H 0 HO z H L6Z
(T3-^)¾ HO HO g H 962
(ΐ。- ） HO HO H 96Ζ
(ϋ - ） HO HO ε H ■id
H HO 9 H
(ΐθ - ） H HO f H Ζ6Ζ
(TO-^)Hd H H。 ε H 16Ζ
(ΙΟ- ) ^d H N 9 H 062
(ΐθ-^) Hd H N s H 682
(ΐθ-^) Hd H N f H 88Ζ
(ϋ - ） Hd H M ε H LSZ
(ID-f) Hd H N z H 982
(ϋ - ） Rd H 0 HO 9 H 98Ζ
(ϋ - ） Hd H 0 HO H fSZ
(TO- ) H 0 HO ε H 2SZ
(ΐ。- H 0 HO z H ZSZ
(iD-f)m HO HO 9 H 18Ζ
(13-f) Hd HO HO f H OSZ
(το-^)¾ HO HO ε H ΐ3 6LZ
(TO-^) H HO 9 H ΐ3 8LZ
(ΐ。- H HO f H ΐ3 LLZ
(1。 - ） H HO ε H 13 9LZ
(ΐ。- ） ¾J H N 9 H 13 LZ
(ΐ。- ) H 一 M s H 13 fLZ
(τ。-） H N H £LZ
(Τつ-，）1 Id H N ε H ZLZ
H N z H ILZ
Z A X UI τΗ z .8.llO/COOZdf/X3d 89請 OOZ OAV 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
301 Bu Ph H 2 N - H Ph Ph(4-Cl)
302 Bu Ph H 3 N - H Ph Ph(4-Cl)
303 Bu Ph H 4 N 一 H Ph Ph(4-Cl)
304 Bu Ph H 5 N - H Ph Ph(4-Cl)
305 Bu Ph H 6 N - H Ph Ph(4-Cl)
306 Bu Ph H 3 CH - H Ph Ph(4-Cl)
307 Bu Ph H 4 CH - H Ph Ph (4-C1)
308 Bu Ph H 5 CH - H Ph Ph (4- CI)
309 Bu Ph H 3 CH 一 0H Ph Ph (4 - CI)
310 Bu Ph H 4 CH 一 0H Ph Ph(4-Cl)
311 Bu Ph H 5 CH - 0H Ph Ph(4-Cl)
312 Bu Ph H 2 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
313 Bu Ph H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
314 Bu Ph H 4 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
315 Bu Ph H 5 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
316 PhCH2 Ph H 2 N - H Ph Ph (4- CI)
317 PhCH2 Ph H 3 N 一 H Ph Ph(4-Cl)
318 PhCH2 Ph H 4 N - H Ph Ph(4-Cl)
319 PhCH2 Ph H 5 N - H Ph Ph(4-Cl)
320 PhCH2 Ph H 6 N - H Ph Ph(4-Cl)
321 PhCH2 Ph H 3 CH - H Ph Ph(4-Cl)
322 PhCH2 Ph H 4 CH - H Ph Ph(4-Cl)
323 PhC¾ Ph H 5 CH - H Ph Ph(4-Cl)
324 PhCH2 Ph H 3 CH 一 0H Ph Ph(4-Cl)
325 PhCH2 Ph H 4 CH 0H Ph Ph(4-Cl)
326 PhCH2 Ph H 5 CH 0H Ph Ph(4-Cl)
327 PhCH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph (4-C1)
328 PhCH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph (4- CI)
329 PhCH2 Ph H 4 CH 0 H Ph Ph(4 - CI)
330 PhCH2 Ph H 5 CH 0 H Ph Ph (4-C1) 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
331 PhCH2 CH2 Ph H 2 N - H Ph Ph (4-Cl)
332 PhCH2 CH2 Ph H 3 N 一 H Ph Ph (4-Cl)
333 PhCH2 CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph (4-Cl)
334 PhCH2 CH2 Ph H 5 N - H Ph Ph (4-Cl)
335 PhCH2 C¾ Ph H 6 N - H Ph Ph (4-Cl)
336 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - H Ph Ph (4-Cl)
337 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH - H Ph Ph (4-Cl)
338 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH 一 H Ph Ph (4-Cl)
339 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - 0H Ph Ph (4- CI)
340 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH - 0H Ph Ph (4-Cl)
341 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH - 0H Ph Ph (4-Cl)
342 PhCH2 CH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph (4-Cl)
343 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph (4 - CI)
344 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH 0 H Ph Ph (4-Cl)
345 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH 0 H Ph Ph (4-Cl)
346 EtOCOCHn Ph H 3 N - H Ph Ph
347 Et0C0CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph
348 EtOCOCH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
349 Me Ph Me 3 N - H Ph Ph
350 Me Ph Me 4 N - H Ph Ph
351 Me Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
352 Me Ph Et 3 N 一 H Ph Ph
353 Me Ph Et 4 N - H Ph Ph
354 Me Ph Et 3 CH 0 H Ph Ph
355 Me Ph Pr 3 N H Ph Ph
356 Me Ph Pr 4 N H - Ph Ph
357 Me Ph Pr 3 CH 0 H Ph Ph
358 PhCH2 Ph Me 3 N H Ph Ph
359 PhCH2 Ph Me 4 N H Ph Ph
360 PhCH2 Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
Figure imgf000029_0001
ι ζ
L8LU0/£00Zdr/13d 89請 00Ζ OAV
Figure imgf000030_0001
8 Ζ
/.8/,TTO/fOOidf/X3d 89請 ΟΟΖ ΟΛ 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
421 Bu Ph H 2 N - H Ph Ph (4- Me)
422 Bu Ph H 3 N - H Ph Ph (4- Me)
423 Bu Ph H 4 N 一 H Ph Ph (4- Me)
424 Bu Ph H 5 N - H Ph Ph (4-Me)
425 Bu Ph H 6 N 一 H Ph Ph (4-Me)
426 Bu Ph H 3 CH - H Ph Ph (4-Me)
427 Bu Ph H 4 CH - H Ph Ph (4-Me)
428 Bu Ph H 5 CH - H Ph Ph (4-Me)
429 Bu Ph H 3 CH - 0H Ph Ph (4-Me)
430 Bu Ph H 4 CH - 0H Ph Ph (4- Me)
431 Bu Ph H 5 CH - 0H Ph Ph (4-Me)
432 Bu Ph H 2 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
433 Bu Ph H 3 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
434 Bu Ph H 4 CH 0 H Ph Ph (4 - Me)
435 Bu Ph H 5 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
436 PhCH2 Ph H 2 N 一 H Ph Ph (4-Me)
437 PhCH2 Ph H 3 N - H Ph Ph (4-Me)
438 PhCH2 Ph H 4 N - H Ph Ph (4- Me)
439 PhCH2 Ph H 5 N - H Ph Ph (4-Me)
440 PhC¾ Ph H 6 N 一 H Ph Ph (4-Me)
441 PhCH2 Ph H 3 CH H Ph Ph (4-Me)
442 PhCH2 Ph H 4 CH - H Ph Ph (4-Me)
443 PhCH2 Ph H 5 CH - H Ph Ph (4-Me)
444 PhCH2 Ph H 3 CH - 0H Ph Ph (4-Me)
445 PhCH2 Ph H 4 CH 0H Ph Ph (4- Me)
446 PhCH2 Ph H 5 CH 0H Ph Ph (4-Me)
447 PhCH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
448 PhCH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph (4 - Me)
449 PhCH2 Ph H 4 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
450 PhC¾ Ph H 5 CH 0 H Ph Ph (4-Me) 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
451 PhCH2 CH2 Ph H 2 N - H Ph Ph (4-Me)
452 PhCH2 CH2 Ph H 3 N - H Ph Ph (4-Me)
453 PhCH2 CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph (4-Me)
454 PhC¾ CH2 Ph H 5 N 一 H Ph Ph (4-Me)
455 PhCH2 CH2 Ph H 6 N - H Ph Ph (4-Me)
456 PhC¾ CH2 Ph H 3 CH 一 H Ph Ph (4-Me)
457 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH 一 H Ph Ph (4-Me)
458 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH _ H Ph Ph (4-Me)
459 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - 0H Ph Ph (4-Me)
460 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH - 0H Ph Ph (4-Me)
461 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH - 0H Ph Ph (4 - Me)
462 PhCH2 CH2 Ph H 2 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
463 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
464 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
465 PhC¾ CH2 Ph H 5 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
466 Et0C0CH2 Ph H 3 N - H Ph Ph
467 Et0C0CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph
468 EtOCOCH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
469 Me Ph Me 3 N - H Ph Ph
470 Me Ph Me 4 N - H Ph Ph
471 Me Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
472 Me Ph Et 3 N - H Ph Ph
473 Me Ph Et 4 N - H Ph Ph
474 Me Ph Et 3 CH 0 H Ph Ph
475 Me Ph Pr 3 N H Ph Ph
476 Me Ph Pr 4 N H Ph Ph
477 Me Ph Pr 3 CH 0 H Ph Ph
478 PhCH2 Ph Me 3 N H Ph Ph
479 PhCH2 Ph Me 4 N H Ph Ph
480 PhCH2 Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph OAV/-Π0一
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
z ε .8.llO/COOZdf/X3d 89請 OOZ OAV
Figure imgf000035_0001
ε ε ん 8ん l蘭 OOZdf/ェ:) d 89請 00Z OAV H 0 H3 ε ¾OHd 009
^d H 一 N ¾。 669
^d H ― N ε Hd ¾つ 869
Hd H 0 HO ε ¾ Z6S
H N 963
^d H 一 M ε •id S6S
H 0 HO ε ΐ3 f6
H N 13 ^d S69
H N ε 1Η Hd 269
Hd H 0 HO ε 9i 169
Hd H N f 069
H N ε 689
H 0 HO ε H ¾ooooia 889
H N H ¾ooooia Z89
H N ε H Hd ¾ooooia 989
H 0 H3 9 H ^d ¾。 ¾。 989
Hd H 0 H3 H Hd ^89
H 0 HO ε H ¾0 ¾3Hd S8S
( o- ) Hd H 0 HO ζ H Hd ¾D ¾3Hd ZS9
( o-f) Hd HO H3 2 H Hd ¾0 ¾DHd 189
(9RO-^)Hd HO HO H ¾。 ¾。 089
( o - ） qd Hd HO HO ε H ¾ ¾0 ¾。 6Z9
( o- ） ¾i H HO 9 H 8Z9
H HO H ¾ ¾OHd S
( 0 - ） qd Hd H 一 HO ε H ¾。 ¾。 9 9
( o - ） ^d H ― N 9 H ¾0 ¾OHd 9Z9
(3 — ） H 一 N 9 H ^d ¾つ ¾3Hd fL
( 0- ） qd H M f H d ¾つ ¾。 S S
( 0 - ） H N ε H Hd ¾0 ¾。 ZL
(S — ） ¾J Hd H M ζ H Hd ¾3 ¾。 US
8 J Z 人 X iH ε
.8.llO/COOZdf/X3d 89請 OOZ OAV
Figure imgf000037_0001
9 ε
L8LU0/£00Zdr/13d 89請 OOZ OAV
Figure imgf000038_0001
9 ε
L8LU0/£00Zdr/13d 89請 OOZ OAV 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
661 Bu Ph H 2 N 一 H Ph(4-F) Ph (4-F)
662 Bu Ph H 3 N - H Ph(4-F) Ph(4-F)
663 Bu Ph H 4 N - H Ph(4-F) Ph(4-F)
664 Bu Ph H 5 N 一 H Ph(4 - F) Ph(4-F)
665 Bu Ph H 6 N - H Ph(4-F) Ph(4-F)
666 Bu Ph H 3 CH - H Ph(4-F) Ph(4-F)
667 Bu Ph H 4 CH - H Ph(4-F) Ph(4-F)
668 Bu Ph H 5 CH - H Ph(4-F) Ph(4-F)
669 Bu Ph H 3 CH - 0H Ph(4-F) Ph(4-F)
670 Bu Ph H 4 CH - 0H Ph (4-F) Ph(4-F)
671 Bu Ph H 5 CH - 0H Ph (4-F) Ph (4-F)
672 Bu Ph H 2 CH 0 H Ph (4-F) Ph(4-F)
673 Bu Ph H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F)
674 Bu Ph H 4 CH 0 H Ph (4-F) Ph (4-F)
675 Bu Ph H 5 CH 0 H Ph(4-F) Ph (4-F)
676 PhCH2 Ph H 2 N - H Ph (4-F) Ph(4-F)
677 PhCH2 Ph H 3 N - H Ph (4-F) Ph (4-F)
678 PhCH2 Ph H 4 N - H Ph (4-F) Ph(4-F)
679 PhCH2 Ph H 5 N - H Ph (4-F) Ph(4-F)
680 PhCH2 Ph H 6 N 一 H Ph(4-F) Ph(4-F)
681 PhCH2 Ph H 3 CH - H Ph(4-F) Ph(4-F)
682 PhCH2 Ph H 4 CH - H Ph(4-F) Ph(4-F)
683 PhCH2 Ph H 5 CH - H Ph (4-F) Ph(4-F)
684 PhCH2 Ph H 3 CH - 0H Ph(4-F) Ph(4-F)
685 PhCH2 Ph H 4 CH 0H Ph (4-F) Ph(4-F)
686 PhCH2 Ph H 5 CH 0H Ph (4-F) Ph(4-F)
687 PhCH2 Ph H 2 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F)
688 PhCH2 Ph H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F)
689 PhCH2 Ph H 4 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F)
690 PhCH2 Ph H 5 CH 0 H Ph(4_F) Ph(4-F) 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
691 PhCH2 CH2 Ph H 2 N - H Ph (4-F) Ph (4-F)
692 PhCH2 CH2 Ph H 3 N ― H Ph (4-F) Ph (4-F)
693 PhCH2 CH2 Ph H 4 N - H Ph (4-F) Ph (4-F)
694 PhCH2 CH2 Ph H 5 N - H Ph (4-F) Ph (4-F)
695 PhCH2 CH2 Ph H 6 N - H Ph (4-F) Ph (4-F)
696 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - H Ph (4-F) Ph (4-F)
697 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH - H Ph (4-F) Ph (4-F)
698 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH - H Ph (4-F) Ph (4-F)
699 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH - 0H Ph (4-F) Ph (4-F)
700 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH 一 0H Ph (4-F) Ph (4-F)
701 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH - 0H Ph (4-F) Ph (4-F)
702 PhCH2 CH2 Ph H 2 CH 0 H Ph (4-F) Ph (4-F)
703 PhCH2 CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph (4- F) Ph (4-F)
704 PhCH2 CH2 Ph H 4 CH 0 H Ph (4-F) Ph (4-F)
705 PhCH2 CH2 Ph H 5 CH 0 H Ph (4-F) Ph (4-F)
706 Et0C0CH2 Ph H 3 N - H Ph Ph
707 Et0C0CH2 Ph H 4 N - H Ph Ph
708 Et0C0CH2 Ph H 3 CH 0 H Ph Ph
709 Me Ph Me 3 N - H Ph Ph
710 Me Ph Me 4 N - H Ph Ph
711 Me Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph
712 Me Ph Et 3 N 一 H Ph Ph
713 Me Ph Et 4 N - H Ph Ph
714 Me Ph Et 3 CH 0 H Ph Ph
715 Me Ph Pr 3 N H Ph Ph
716 Me Ph Pr 4 N H Ph Ph
717 Me Ph Pr 3 CH 0 H Ph Ph
718 PhCH2 Ph Me 3 N H Ph Ph
719 PhCHz Ph Me 4 N H Ph Ph
720 PhC¾ Ph Me 3 CH 0 H Ph Ph / O卜 ποAV
CO
I
1
Figure imgf000041_0001
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
751 H Ph(4-F) H 3 N - H Ph Ph
752 H Ph(4-F) H 4 N - H Ph Ph
753 H Ph(4-F) H 5 N - H Ph Ph
754 H Ph (4-F) H 3 CH - H Ph Ph
755 H Ph(4-F) H 3 CH - 0H Ph Ph
756 H Ph(4 - F) H 3 CH 0 H Ph Ph
757 Me Ph (4-F) H 2 N - H Ph Ph
758 Me Ph (4-F) H 3 N - H Ph Ph
759 Me Ph(4-F) H 4 N - H Ph Ph
760 Me Ph (4-F) H 5 N 一 H Ph Ph
761 Me Ph (4-F) H 6 N - H Ph Ph
762 Me Ph(4-F) H 3 CH - H Ph Ph
763 Me Ph(4-F) H 3 CH 一 0H Ph Ph
764 Me Ph(4-F) H 3 CH 0 H Ph Ph
765 Et Ph(4- F) H 3 N - H Ph Ph
766 Et Ph(4-F) H 3 CH - H Ph Ph
767 Et Ph(4 - F) H 3 CH - 0H Ph Ph
768 Et Ph (4-F) H 3 CH 0 H Ph Ph
769 Me Ph(4-F) Me 3 N - H Ph Ph
770 Me Ph(4-F) Me 3 CH 0 H Ph Ph
771 Me Ph (4-F) H 3 N - H Ph Ph(4-F)
772 Me Ph(4-F) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
773 Me Ph(4-F) H 3 N - H Ph Ph(4-Cl)
774 Me Ph (4-F) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
775 Me Ph(4-F) H 3 N H Ph Ph (4 - Me)
776 Me Ph(4-F) H 3 CH 0 H Ph Ph(4 - Me)
777 Me Ph(4-F) H 3 N H Ph Ph (4-OMe)
778 Me Ph(4-F) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-OMe)
779 Me Ph(4-F) H 3 N H Ph (4-F) Ph(4-F)
780 Me Ph (4-F) H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F) 4
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
781 H Ph(4-Cl) H 3 N - H Ph Ph
782 H Ph(4-Cl) H 4 N 一 H Ph Ph
783 H Ph(4-Cl) H 5 N - H Ph Ph
784 H Ph(4-Cl) H 3 CH - H Ph Ph
785 H Ph(4-Cl) H 3 CH - 0H Ph Ph
786 H Ph (4-C1) H 3 CH 0 H Ph Ph
787 Me Ph(4-Cl) H 2 N - H Ph Ph
788 Me Ph(4-Cl) H 3 N - H Ph Ph
789 Me Ph(4 - CI) H 4 N - H Ph Ph
790 Me Ph(4-Cl) H 5 N - H Ph Ph
791 Me Ph(4-Cl) H 6 N - H Ph Ph
792 Me Ph(4-Cl) H 3 CH - H Ph Ph
793 Me Ph(4-Cl) H 3 CH - 0H Ph Ph
794 Me Ph(4-Cl) . H 3 CH 0 H Ph Ph
795 Et Ph(4-Cl) H 3 N - H Ph Ph
796 Et Ph(4-Cl) H 3 CH - H Ph Ph
797 Et Ph(4-Cl) H 3 CH - 0H Ph Ph
798 Et Ph(4-Cl) H 3 CH 0 H Ph Ph
799 Me Ph(4-Cl) Me 3 N - H Ph Ph
800 Me Ph(4-Cl) Me 3 CH 0 H Ph Ph
801 Me Ph(4-Cl) H 3 N 一 H Ph Ph (4-F)
802 Me Ph(4-Cl) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
803 Me Ph(4-Cl) H 3 N 一 H Ph Ph(4-Cl)
804 Me Ph(4-Cl) H 3 CH 0 H Ph Ph (4- CI)
805 Me Ph(4-Cl) H 3 N H Ph Ph (4 - Me)
806 Me Ph(4-Cl) H 3 CH 0 H Ph Ph(4 - Me)
807 Me Ph(4-Cl) H 3 N H Ph Ph(4-0Me)
808 Me Ph(4-Cl) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-0Me)
809 Me Ph(4-Cl) H 3 N H Ph(4 - F) Ph(4-F)
810 Me Ph(4-Cl) H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph (4-F) / O ,8卜 ποAV
Csl 寸
Figure imgf000044_0001
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
841 H Ph (4 - Me) H 3 N - H Ph Ph
842 H Ph (4 - Me) H 4 N - H Ph Ph
843 H Ph (4 - Me) H 5 N - H Ph Ph
844 H Ph (4 - Me) H 3 CH - H Ph Ph
845 H Ph (4- Me) H 3 CH - 0H Ph Ph
846 H Ph(4 - Me) H 3 CH 0 H Ph Ph
847 Me Ph (4- Me) H 2 N - H Ph Ph
848 Me Ph(4 - Me) H 3 N - H Ph Ph
849 Me Ph (4- Me) H 4 N - H Ph Ph
850 Me Ph(4- Me) H 5 N - H Ph Ph
851 Me Ph(4-Me) H 6 N - H Ph Ph
852 Me Ph (4- Me) H 3 CH - H Ph Ph
853 Me Ph (4- Me) H 3 CH - 0H Ph Ph
854 Me Ph(4-Me) H 3 CH 0 H Ph Ph
855 Et Ph (4- Me) H 3 N - H Ph Ph
856 Et Ph(4-Me) H 3 CH 一 H Ph Ph
857 Et Ph(4- Me) H 3 CH - 0H Ph Ph
858 Et Ph(4 - Me) H 3 CH 0 H Ph Ph
859 Me Ph(4- Me) Me 3 N - H Ph Ph
860 Me Ph(4 - Me) Me 3 CH 0 H Ph Ph
861 Me Ph (4-Me) H 3 N 一 H Ph Ph(4-F)
862 Me Ph(4- Me) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
863 Me Ph (4-Me) H 3 N 一 H Ph Ph (4- CI)
864 Me Ph (4-Me) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
865 Me Ph (4-Me) H 3 N H Ph Ph(4- Me)
866 Me Ph(4-Me) H 3 CH 0 H Ph Ph(4- Me)
867 Me Ph(4- Me) H 3 N H Ph Ph(4- OMe)
868 Me Ph(4- Me) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-0Me)
869 Me Ph (4-Me) H 3 N H Ph(4-F) Ph(4-F)
870 Me Ph(4 - Me) H 3 CH 0 H Ph(4 - F) Ph(4-F) i
寸 寸
Figure imgf000046_0001
化合物 R1 Ar1 R2 ra X Y Z Ar2 Ar3
901 H Ph (2-OMe) H 3 N - H Ph Ph
902 H Ph (2-OMe) H 4 N - H Ph Ph
903 H Ph (2-OMe) H 5 N - H Ph Ph
904 H Ph (2-OMe) H 3 CH - H Ph Ph
905 H Ph (2-OMe) H 3 CH 一 0H Ph Ph
906 H Ph (2-OMe) H 3 CH 0 H Ph Ph
907 Me Ph (2-OMe) H 2 N - H Ph Ph
908 Me Ph (2-OMe) H 3 N - H Ph Ph
909 Me Ph (2-OMe) H 4 N - H Ph Ph
910 Me Ph (2-OMe) H 5 N - H Ph Ph
911 Me Ph (2-OMe) H 6 N H Ph Ph
912 Me Ph (2-OMe) H 3 CH - H Ph Ph
913 Me Ph (2-OMe) H 3 CH - 0H Ph Ph
914 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 H Ph Ph
915 Et Ph (2-OMe) H 3 N 一 H Ph Ph
916 Et Ph (2-OMe) H 3 CH - H Ph Ph
917 Et Ph (2-OMe) H 3 CH - 0H Ph Ph
918 Et Ph (2- OMe) H 3 CH 0 H Ph Ph
919 Me Ph (2-OMe) Me 3 N - H Ph Ph
920 Me Ph (2-OMe) Me 3 CH 0 H Ph Ph
921 Me Ph (2-OMe) H 3 N - H Ph Ph (4-F)
922 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-F)
923 Me Ph (2-OMe) H 3 N 一 H Ph Ph (4-Cl)
924 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-Cl)
925 Me Ph (2-OMe) H 3 N H Ph Ph (4-Me)
926 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
927 Me Ph (2-OMe) H 3 N H Ph Ph (4- OMe)
928 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 H Ph Ph (4- OMe)
929 Me Ph (2-OMe) H 3 N H Ph (4-F) Ph (4-F)
930 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 H Ph (4-F) Ph (4-F) / O ,8卜 ποAV
Figure imgf000048_0001
一 OAV
e
寸
Figure imgf000049_0001
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
991 H Ph (4-CH2C02Et) H 3 N - H Ph Ph
992 H Ph(4-CH2C02Et) H 4 N - H Ph Ph
993 H Ph(4-CH2C02Et) H 5 N - H Ph Ph
994 H Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH - H Ph Ph
995 H Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH - 0H Ph Ph
996 H Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph
997 Me Ph(4-CH2C02Et) H 2 N - H Ph Ph
998 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 N - H Ph Ph
999 Me Ph(4-CH2C02Et) H 4 N - H Ph Ph
1000 Me Ph(4-CH2C02Et) H 5 N - H Ph Ph
1001 Me Ph (4-CH2C02Et) H 6 N - H Ph Ph
1002 Me Ph (4-CH2C02Et) H 3 CH - H Ph Ph
1003 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 一 0H Ph Ph
1004 Me Ph (4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph
1005 Et Ph(4-CH2C02Et) H 3 N - H Ph Ph
1006 Et Ph(4-C¾C02Et) H 3 CH 一 H Ph Ph
1007 Et Ph (4-CH2C02Et) H 3 CH - 0H Ph Ph
1008 Et Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph
1009 Me Ph(4-CH2C02Et) Me 3 N - H Ph Ph
1010 Me Ph(4-CH2C02Et) Me 3 CH 0 H Ph Ph
1011 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 N - H Ph Ph (4-F)
1012 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-F)
1013 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 N 一 H Ph Ph(4-Cl)
1014 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
1015 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 N H Ph Ph(4 - Me)
1016 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph(4 - Me)
1017 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 N H Ph Ph(4-0Me)
1018 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-OMe)
1019 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 N H Ph(4-F) Ph(4-F)
1020 Me Ph(4-CH2C02Et) H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F) 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
1021 H Ph (4-CH2C02H) H 3 N - H Ph Ph
1022 H Ph (4-CH2C02H) H 4 N 一 H Ph Ph
1023 H Ph (4 - CH2C02H) H 5 N 一 H Ph Ph
1024 H Ph(4-CH2C02H) H 3 CH - H Ph Ph
1025 H Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 一 0H Ph Ph
1026 H Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1027 Me Ph(4-CH2C02H) H 2 N 一 H Ph Ph
1028 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 N - H Ph Ph
1029 Me Ph(4 - CH2C02H) H 4 N 一 H Ph Ph
1030 Me Ph (4-CH2C02H) H 5 N - H Ph Ph
1031 Me Ph (4- C¾C02H) H 6 N - H Ph Ph
1032 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH - H Ph Ph
1033 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH - 0H Ph Ph
1034 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1035 Et Ph(4-CH2C02H) H 3 N 一 H Ph Ph
1036 Et Ph(4-CH2C02H) H 3 CH - H Ph Ph
1037 Et Ph (4-CH2C02H) H 3 CH 一 0H Ph Ph
1038 Et Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1039 Me Ph(4-CH2C02H) Me 3 N - H Ph Ph
1040 Me Ph(4-CH2C02H) Me 3 CH 0 H Ph Ph
1041 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 N - H Ph Ph(4-F)
1042 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
1043 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 N - H Ph Ph(4-Cl)
1044 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
1045 Me Ph (4 - CH2C02H) H 3 N H Ph Ph (4-Me)
1046 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph(4- Me)
1047 Me Ph(4-C¾C02H) H 3 N H Ph Ph(4-0Me)
1048 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-0Me)
1049 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 N H Ph(4- F) Ph(4-F)
1050 Me Ph(4-CH2C02H) H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F)
Figure imgf000052_0001
5
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
1081 H Ph(4-C02Et) H 3 N 一 H Ph Ph
1082 H Ph(4-C02Et) H 4 N - H Ph Ph
1083 H Ph(4-C02Et) H 5 N 一 H Ph Ph
1084 H Ph(4-C02Et) H 3 CH ― H Ph Ph
1085 H Ph(4-C02Et) H 3 CH - 0H Ph Ph
1086 H Ph (4 - C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph
1087 Me Ph (4-C02Et) H 2 ,N - H Ph Ph
1088 Me Ph(4-C02Et) H 3 N - H Ph Ph
1089 Me Ph(4-C02Et) H 4 N - H Ph Ph
1090 Me Ph (4-C02Et) H 5 N - H Ph Ph
1091 Me Ph (4-C02Et) H 6 N - H Ph Ph
1092 Me Ph (4-C02Et) H 3 CH - H Ph Ph
1093 Me Ph(4-C02Et) H 3 CH - 0H Ph Ph
1094 Me Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph
1095 Et Ph(4-C02Et) H 3 N 一 H Ph Ph
1096 Et Ph (4-C02Et) H 3 CH - H Ph Ph
1097 Et Ph (4-C02Et) H 3 CH - 0H Ph Ph
1098 Et Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph
1099 Me Ph(4-C02Et) Me 3 N - H Ph Ph
1100 Me Ph(4-C02Et) Me 3 CH 0 H Ph Ph
1101 Me Ph (4-C02Et) H 3 N - H Ph Ph(4-F)
1102 Me Ph (4-C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
1103 Me Ph(4-C02Et) H 3 N 一 H Ph Ph(4-Cl)
1104 Me Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
1105 Me Ph(4- C02Et) H 3 N H Ph Ph(4- Me)
1106 Me Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph (4- Me)
1107 Me Ph(4-C02Et) H 3 N H Ph Ph (4-OMe)
1108 Me Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-OMe)
1109 Me Ph(4-C02Et) H 3 N H Ph(4-F) Ph(4-F)
1110 Me Ph (4- C02Et) H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F) 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
1111 H Ph(3-C02H) H 3 N - H Ph Ph
1112 H Ph (3- C02H) H 4 N - H Ph Ph
1113 H Ph(3-C02H) H 5 N - H Ph Ph
1114 H Ph (3- C02H) H 3 CH - H Ph Ph
1115 H Ph(3- C02H) H 3 CH - 0H Ph Ph
1116 H Ph(3-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1117 Me Ph(3 - C02H) H 2 N - H Ph Ph
1118 Me Ph(3-C02H) H 3 N - H Ph Ph
1119 Me Ph (3-C02H) H 4 N 一 H Ph Ph
1120 Me Ph (3-C02H) H 5 N - H Ph Ph
1121 Me Ph(3-C02H) H 6 N - H Ph Ph
1122 Me Ph (3- C02H) H 3 CH - H Ph Ph
1123 Me Ph(3-C02H) H 3 CH - 0H Ph Ph
1124 Me Ph (3-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1125 Et Ph (3- C02H) H 3 N - H Ph Ph
1126 Et Ph (3-C02H) H 3 CH - H Ph Ph
1127 Et Ph (3-C02H) H 3 CH - 0H Ph Ph
1128 Et Ph (3- C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1129 Me Ph(3-C02H) Me 3 N - H Ph Ph
1130 Me Ph(3-C02H) Me 3 CH 0 H Ph Ph
1131 Me Ph(3-C02H) H 3 N 一 H Ph Ph(4-F)
1132 Me Ph (3-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
1133 Me Ph (3- C02H) H 3 N - H Ph Ph(4-Cl)
1134 Me Ph(3-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
1135 Me Ph (3- C02H) H 3 N H Ph Ph(4- Me)
1136 Me Ph(3-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-Me)
1137 Me Ph(3-C02H) H 3 N H Ph Ph(4- OMe)
1138 Me Ph (3-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-0Me)
1139 Me Ph(3-C02H) H 3 N H Ph(4-F) Ph(4-F)
1140 Me Ph(3-C02H) H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F) 化合物 R1 Ar1 m X Y z Ar2 A
1141 H Ph (4-C02H) H 3 N H Ph Ph
1142 H Ph (4-C02H) H 4 N H Ph Ph
1143 H Ph (4-C02H) H 5 N H Ph Ph
1144 H Ph (4-C02H) H 3 CH H Ph Ph
1145 H Ph (4-C02H) H 3 CH OH Ph Ph
1146 H Ph (4-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1147 Me Ph (4-C02H) H 2 N H Ph Ph
1148 Me Ph (4-C02H) H 3 N H Ph Ph
1149 Me Ph (4-C02H) H 4 N 一 H Ph Ph
1150 Me Ph (4-C02H) H 5 N 一 H Ph Ph
1151 Me Ph (4-C02H) H 6 N H Ph Ph
1152 Me Ph (4-C02H) H 3 CH H Ph Ph
1153 Me Ph (4-C02H) H 3 CH OH Ph Ph
1154 Me Ph (4-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1155 Et Ph (4-C02H) H 3 N H Ph Ph
1156 Et Ph (4-C02H) H 3 CH H Ph Ph
1157 Et Ph (4-C02H) H 3 CH OH Ph Ph
1158 Et Ph (4 - C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph
1159 Me Ph (4-C02H) Me 3 N H Ph Ph
1160 Me Ph (4-C02H) Me 3 CH 0 H Ph Ph
1161 Me Ph (4-C02H) H 3 N H Ph Ph (4-F)
1162 Me Ph (4-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-F)
1163 Me Ph (4-C02H) H 3 N H Ph Ph (4 - CI)
1164 Me Ph (4-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-Cl)
1165 Me Ph (4-C02H) H 3 N H Ph Ph (4-Me)
1166 Me Ph (4-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph (4- Me)
1167 Me Ph (4-C02H) H 3 N H Ph Ph (4-OMe)
1168 Me Ph (4-C02H) H 3 CH 0 H Ph Ph (4-OMe)
1169 Me Ph (4-C02H) H 3 N H Ph (4-F) Ph (4 - F)
1170 Me Ph (4-C02H) H 3 CH 0 H Ph (4_F) Ph (4-F) cn
Figure imgf000056_0001
丽CO -
- 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y Z Ar2 Ar3
1201 H Ph(4-C0NH2) H 3 N - H Ph Ph
1202 H Ph(4-C0NH2) H 4 N - H Ph Ph
1203 H Ph(4-C0 H2) H 5 N - H Ph Ph
1204 H Ph(4-C0 H2) H 3 CH - H Ph Ph
1205 H Ph(4-C0NH2) H 3 CH - 0H Ph Ph
1206 H Ph(4- CO蘭 2) H 3 CH 0 H Ph Ph
1207 Me Ph(4-C0NH2) H 2 N - H Ph Ph
1208 Me Ph(4-C0NH2) H 3 N - H Ph Ph
1209 Me Ph (4-C0 H2) H 4 N - H Ph Ph
1210 Me Ph(4-C0NH2) H 5 N - H Ph Ph
1211 Me Ph(4-C0 H2) H 6 N - H Ph Ph
1212 Me Ph (4-CO丽 2) H 3 CH - H Ph Ph
1213 Me Ph(4-C0NH2) H 3 CH - 0H Ph Ph
1214 Me Ph(4-C0NH2) H 3 CH 0 H Ph Ph
1215 Et Ph(4-CONH2) H 3 N - H Ph Ph
1216 Et Ph (4-CONH2) H 3 CH - H Ph Ph
1217 Et Ph(4-CONH2) H 3 CH - 0H Ph Ph
1218 Et Ph(4-C0NH2) H 3 CH 0 H Ph Ph
1219 Me Ph(4-C0NH2) Me 3 N - H Ph Ph
1220 Me Ph (4-C0NH2) Me 3 CH 0 H Ph Ph
1221 Me Ph (4-C0NH2) H 3 N - H Ph Ph(4-F)
1222 Me Ph(4-C0NH2) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-F)
1223 Me Ph(4-C0NH2) H 3 N - H Ph Ph (4-Cl)
1224 Me Ph (4-C0 H2) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Cl)
1225 Me Ph (4 - C0 ¾) H 3 N H Ph Ph (4- Me)
1226 Me Ph(4-C0NH2) H 3 CH 0 H Ph Ph(4-Me)
1227 Me Ph(4-C0 H2) H 3 N H Ph Ph(4-0Me)
1228 Me Ph(4-C0NH2) H 3 CH 0 H Ph Ph(4- OMe)
1229 Me Ph(4-C0NH2) H 3 N H Ph(4-F) Ph(4-F)
1230 Me Ph(4-CONH2) H 3 CH 0 H Ph(4-F) Ph(4-F)
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
z s .8.ll0/C00Zdf/X3d 89請 00Z OAV
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
ζ拏
9 .8.llO/COOZdf/X3d 89請 ΟΟΖ OAV
Figure imgf000064_0001
化合物 R1 Ar1 R2 m X Y n
1436 Me Ph(4-F) H 4 N - 1
1437 Me Ph(4-F) H 3 CH 0 1
1438 Me Ph(4-F) H 3 N - 2
1439 Me Ph(4-F) H 4 N - 2
1440 Me Ph(4-F) H 3 CH 0 2
1441 Et Ph(4-F) H 3 N 1
1442 Et Ph(4-F) H 4 N 1
1443 Et Ph (4-F) H 3 CH 0 1
1444 Et Ph(4-F) H 3 N 一 2
1445 Et Ph (4-F) H 4 N ― 2
1446 Et Ph (4-F) H 3 CH 0 2
1447 Me Ph(4-F) Me 3 N - 1
1448 Me Ph(4 - F) Me 4 N - 1
1449 Me Ph (4-F) Me 3 CH 0 1
1450 Me Ph(4-F) Me 3 N - 2
1451 Me Ph (4-F) Me 4 N - 2
1452 Me Ph(4-F) Me 3 CH 0 2
1453 H Ph (2， 3 - Me2) H 3 N - 1
1454 H Ph (2, 3-Me2) H 4 N - 1
1455 H Ph(2, 3 - Me2) H 3 CH 0 1
1456 H Ph (2, 3-Me2) H 3 N - 2
1457 H Ph (2， 3-Me2) H 4 N - 2
1458 H Ph(2， 3- Me2) H 3 CH 0 2
1459 Me Ph(2， 3 - Me2) H 3 N - 1
1460 Me Ph(2， 3- Me2) H 4 N - 1
1461 Me Ph(2， 3- Me2) H 3 CH 0 1
1462 Me Ph (2， 3- Me2) H 3 N 2
1463 Me Ph(2， 3-Me2) H 4 N 2
1464 Me Ph(2, 3-Me2) H 3 CH 0 2
1465 Et Ph(2， 3-Me2) H 3 N 1
1466 Et Ph(2, 3-Me2) H 4 N 1 化合物 R1 Ar1 R2 ra X Y n
1467 Et Ph (2， 3 - Me2) H 3 CH 0 1
1468 Et Ph (2, 3 - Me2) H 3 N ― 2
1469 Et Ph (2， 3-Me2) H 4 N 一 2
1470 Et Ph (2, 3 - Me2) H 3 CH 0 2
1471 Me Ph (2， 3— Me2) Me 3 . N 一 1
1472 Me Ph (2, 3-Me2) Me 4 N ― 1
1473 Me Ph (2, 3-Me2) Me 3 CH 0 1
1474 Me Ph (2, 3 - Me2) Me 3 N 一 2
1475 Me Ph (2， 3- Me2) Me 4 N ― 2
1476 Me Ph (2, 3-Me2) Me 3 CH 0 2
1477 H Ph (2-OMe) H 3 N 1
1478 H Ph (2-OMe) H 4 N 一 1
1479 H Ph (2-OMe) H 3 CH 0 1
1480 H Ph (2-OMe) H 3 N ― 2
1481 H Ph (2-OMe) H 4 N ― 2
1482 H Ph (2-OMe) H 3 CH 0 2
1483 Me Ph (2-OMe) H 3 N 1
1484 Me Ph (2-OMe) H 4 N ― 1
1485 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 1
1486 Me Ph (2-OMe) H 3 N ― 2
1487 Me Ph (2-OMe) H 4 N ― 2
1488 Me Ph (2-OMe) H 3 CH 0 2
1489 Et Ph (2-OMe) H 3 N 1
1490 Et Ph (2-OMe) H 4 N 1
1491 Et Ph (2-OMe) H 3 CH 0 1
1492 Et Ph (2-OMe) H 3 N 2
1493 Et Ph (2-OMe) H 4 N 2
1494 Et Ph (2-OMe) H 3 CH 0 2
1495 Me Ph (2-OMe) Me 3 N 1
1496 Me Ph (2-OMe) Me 4 N 1
1497 Me Ph (2-OMe) Me 3 CH 0 1 化合物 R1 Ar1 R2 m X Y n
1498 Me Ph(2-0Me) Me 3 N - 2
1499 Me Ph(2- OMe) Me 4 N - 2
1500 Me Ph(2- OMe) Me 3 CH 0 2
1501 H Ph(4-C02Et) H 3 N - 1
1502 H Ph(4-C02Et) H 4 N - 1
1503 H Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 1
1504 H Ph (4-C02Et) H 3 N - 2
1505 H Ph(4-C02Et) H 4 N - 2
1506 H Ph (4- C02Et) H 3 CH 0 2
1507 Me Ph (4 - C02Et) H 3 N - 1
1508 Me Ph(4-C02Et) H 4 N - 1
1509 Me Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 1
1510 Me Ph (4-C02Et) H 3 N - 2
1511 Me Ph (4 - C02Et) H 4 N 一 2
1512 Me Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 2
1513 Et Ph (4-C02Et) H 3 N - 1
1514 Et Ph(4-C02Et) H 4 N - 1
1515 Et Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 1
1516 Et Ph(4-C02Et) H 3 N - 2
1517 Et Ph(4-C02Et) H 4 N - 2
1518 Et Ph(4-C02Et) H 3 CH 0 2
1519 Me Ph (4-C02Et) Me 3 N - 1
1520 Me Ph (4-C02Et) Me 4 N 一 1
1521 Me Ph(4-C02Et) Me 3 CH 0 1
1522 Me Ph (4-C02Et) Me 3 N 一 2
1523 Me Ph(4-C02Et) Me 4 N 2
1524 Me Ph(4-C02Et) Me 3 CH 0 2
1525 H Ph(3-C02H) H 3 N 1
1526 H Ph(3-C02H) H 4 N 1
1527 H Ph (3- C02H) H 3 CH 0 1
1528 H Ph(3-C02H) H 3 N 2
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
1610 Et Ph(4-CN) H 4 N - 1
1611 Et Ph(4-CN) H 3 CH 0 1
一般式 （I) で示されるゥラシル誘導体は、 下記の式に従って合成できる t
Figure imgf000071_0001
(式中、 Halはハロゲン原子を表し、 、 R2、 Ar\ Ar2、 Ar3、 X、 Y、 Z及び mは前 記と同義である。 ）
即ち、 式（II)で示される 1—ァリール一 6—ハロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) —ピ リミジンジオンと式 (III)で示されるアミンを反応させることにより合成できる 。 式（II)で示される 1—ァリール一 6—ハロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一ピリミジ ンジオンは例えば特開平 8- 109171号公報に記載されている方法により合成できる 。 式（III)で示されるアミンは例えば特開平 11-310581号公報に記載の方法で合成 することができる。
一般式 （I) で示されるゥラシル誘導体は塩基性の 3級アミノ基を有している ことから、 各種の酸と塩を形成しうる。 薬学的に許容される塩としては、 塩酸塩 、 硫酸塩、 酢酸塩、 コハク酸塩などを挙げることができる。 また、 ゥラシル誘導 体が酸性を示す置換基を有している場合、 各種の塩基とも塩を形成しうる。 この 場合の薬学的に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム 塩、 アンモ-ゥム塩などが挙げられる。 これらの塩はゥラシル誘導体と酸又は塩 基を混合した後、 再結晶などの常法により得ることができる。
また、 本発明には、 一般式 （I)で示されるゥラシル誘導体又は薬学上許容される 塩の水和物、 エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。 さらに、 本発明には、 一般式 （I)で示されるゥラシル誘導体のあらゆる互変異性体、 光学異性体等の存在 するあらゆる立体異性体、 およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。 本発明のアレルギー性疾患治療薬 （抗ヒスタミン剤、 抗アレルギー剤、 及びァ レルギ一性結膜炎、 了レルギ一性鼻炎、 慢性奪麻疹、 ァトピー性皮膚炎、 喘息又 は慢性気管支炎の予防 ·治療剤） は、 錠剤、 カプセル剤、 散剤などの経口剤をは じめ、 注射剤、 外用剤など種々の剤形で使用することができる。 例えば、 本発明 のゥラシル誘導体又は薬学的に許容される塩をワセリンなどの軟膏基剤に混和さ せ、 軟膏剤とすることができる。 また、 本発明のゥラシル誘導体又は薬学的に許 容される塩と乳糖、 澱粉などの賦形剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなど の滑沢剤、 その他常用の添加剤を混合し、 錠剤とすることもできる。
本発明のアレルギー性疾患治療薬の用量は、 患者の性別、 年齢、 体重、 疾患の 種類、 症状などに応じて適宜定めるものであるが、 例えば、 アトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 乾癬等の皮膚疾患においては、 有効成分 0. 01〜10%含有の軟膏剤 を l s i回から数回、 患部に塗布することができる。 また、 錠剤、 カプセル剤、 散剤などの経口剤としては一般に、 1日当たり 0. 01〜100 mg/kgの範囲で、 単回 又は数回に分けて投与することもできる。
実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
(参考例 1 ) 3 _ ( 4—ジフエ二ルメチルー 1—ピぺラジュル） プロピルアミン
1一 (ジフエ二/レメチノレ) ピぺラジン 5. 0 g (20 mraol) をァセトニトリル 150 mlに溶解し、 3-ブロモプロピルフタルイミド 5. 6 g (21 mraol) 、 トリェチルァ ミン 2. 9 ml (21 mmol) を加え 80 °Cで 2時間撹拌した。 ァセトニトリルを留去し 、 残渣をジクロロメタンと 5。/。炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を 5 % クェン酸水溶液 と 10 %塩化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 ジクロロメタンを濃縮し、 残渣をエタノール 200 mlに溶解し 80 %ヒ ドラジン 3. 74 ml (59瞧 ol) を加え 2時間還流加熱した。 エタノールを留去し、 残渣を 1N水酸化ナトリゥム水溶液とジクロロメタンに分配し、 有機層を 10 %塩 化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジクロロメタン を留去することにより標記化合物を得た （5.5 g (18 mraol) 、 2工程収率 90 )
(参考例 2 ) 3 - (4一ビス (4一フルオロフェニル） メチルー 1—ピぺラジュ ル） プロピルアミン
1― (ジフエニノレメチノレ) ピペラジンの代わりに 1—ビス (4ーフノレオロフェ ニル） メチルビペラジンを用い、 参考例 1と同様に行い標記化合物を得た。
(参考例 3 ) 3— (4— ( (4—メチルフエニル) フエニルメチル) — 1ーピぺ ラジュル） プロピルアミン
1― (ジフエニノレメチノレ) ピペラジンの'代わりに 1一 ( (4—メチノレフエ二ノレ ) フエ二ルメチノレ) ピぺラジンを用い、 参考例 1と同様に行い標記化合物を得た
(参考例 4 ) 3 - (4- ( (4—クロ口フエ-ノレ) フエニノレメチノレ) — 1—ピぺ ラジュル） プロピルアミン
1一 (ジフエエノレメチノレ） ピペラジンの代わりに 1一 ( (4一クロ口フエ二ノレ ) フエニルメチル） ピぺラジンを用い、 参考例 1と同様に行い標記化合物を得た
(参考例 5 ) 3 - (4一 ( (4—メ トキシフエ二ル) フエニルメチル) — 1—ピ ペラジニル） プロピ /レアミン
1一 (ジフエニルメチル) ピペラジンの代わりに 1一 ( (4—メ トキシフエ二 ル） フエニノレメチノレ) ピぺラジンを用い、 参考例 1と同様に行い標記化合物を得 た。
(参考例 6 ) 3― (4 - ( (4一フルオロフェニル) フエニノレメチル) — 1—ピ ペラジニル） プロピルァミン
1一 （ジフエニルメチル） ピペラジンの代わりに 1一 ( (4—フルオロフェニ ル） フエニルメチル） ピぺラジンを用い、 参考例 1と同様に行い標記化合物を得 た。
(参考例 7) 3― (4— (ヒ ドロキシジフェニルメチル) 一 1—ピペリジニル) プロピノレアミ ン
1 - (ジフエニノレメチノレ) ピぺラジンの代わりに α， α—ジフエ二ノレ _ 4ーピ ペリジニルメタノールを用い、 参考例 1と同様に行い標記化合物を得た。
(参考例 8) 3- (4一 （10, 11—ジヒドロ一5H—ジベンゾ [a， d] シ クロヘプテン一 5—ィル） 一1ーピペラジニル） プロピルアミン
1一 （ジフエニノレメチノレ） ピぺラジンの代わりに 1一 （10， 1 1ージヒドロ —5H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—ィル） ピぺラジンを用い、 参 考例 1と同様に行い標記化合物を得た。
(参考例 9 ) 3- (4- (ジフエニルメ トキシ） 一 1—ピベリジニル） プロピル ァミン
ベンズヒドロール 5.0 g (27 mmol) をトルエン 190 mlに溶解し、 4ーヒドロ キシピペリジン 2.7 g (27 ramol) と p—トルエンスルホン酸一水和物 5.7 g (30 raraol) を加え 3時間還流加熱した。 冷却後、 反応液を 5 %水酸化ナトリウム水溶 液、 蒸留水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 トルエンを留去して 得られた残渣の一部 1.2 gをァセトニトリル 50mlに溶解し、 3—プロモプロピ ノレフタルイミ ド 1.3 g (5.0 mmol) 、 トリエチノレアミン 697 μΐ (5.0 mmol) を 加え 80 °Cで 2時間撹拌した。 ァセトニトリルを留去した後、 残渣をジクロロメタ ンと 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を 5 %クェン酸水溶液と 10 % 塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ジクロロメ タンを減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノー ル =70： 1〜50： 1) で精製することにより、 3— (4— （ジフエニルメ トキシ） 一 1ーピペリジニル） プロピルフタルイミドを得た。 エタノール 50 mlに溶解し 80 %ヒドラジン 1.76 ml (28 mmol) を加え 2時間還流加熱した。 エタノールを留 去した後、 残渣を 1 N水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分配し、 有機 層を 10 %塩化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ジク口 ロメタンを減圧留去することにより標記化合物を得た （1.7 g (5.2 mmol) 、 3ェ 程収率 19 %) 。
(実施例 1) 6_ [3— [4— (ジフエニノレメチノレ） 一 1ーピぺラジュル] プロ ピルァミノ] 一 3—メチルー 1一フエニルゥラシル （化合物 17)
3- (4- (ジフエニルメチル） 一 1—ピペラジニル） プロピルアミン 325 m g (1.1 ramol) をジメチルスルホキシド 5 mlに溶解し、 6—クロ口一3—メチ ルー 1_フエニルゥラシル 237 mg (1.0 mmol) 、 炭酸ナトリウム 138 mg (1.3 mmol) を加え 100 °Cで 1.5時間攪拌した。 放冷後、 蒸留水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を 2回蒸留水で洗浄した。 濃縮後、 酢酸ェチル 30 mlに再溶解し 1 N塩酸で抽出した。 水層を 5N水酸化ナトリウム水溶液で pHllに調整した後、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を 10 %塩化ナトリゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 酢酸ェチルを留去しシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで 精製 （ジクロロメタン：メタノール =80： 1〜50 : 1) することにより標記化合物 を得た (167 mg、 0.33 mmol、 収率 33 %) 。
^-NMR (CDC13 , 6ppm) ： 7.15-7.56 (15H， m)， 4.94 (1H， s), 4.34 (1H, br. t , J = 5.1 Hz) , 4.17 (1H, s), 3.32 (3H， s), 3.07 (2H， dt， J = 5.1 Hz, J = 6.5 Hz), 2.23-2.28 (10H, in), 1.62 (2H， tt, J = 6.5 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 510 (M+H)
(実施例 2) 6- [3- [4- (ジフエエルメチル) - 1ーピぺラジュル] ェチ ルァミノ] - 3—メチルー 1—フエニルゥラシル (化合物 16)
3- (4- (ジフエニルメチル） _1ーピペラジニル） プロピルァミンの代わ りに 2— (4- (ジフエニルメチル） 一1ーピペラジ-ル） ェチルァミンを用い 、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDC13， Sppm) ： 7.19-7.46 (15H, m)， 5.00 (1H, br. t, J = 4.1 Hz), 4.85 (1H, s)， 4.21 (1H, s), 3.33 (3H, s), 2.97 (2H, dt, J = 4.1 Hz, J = 5.9 Hz), 2.42 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.20-2.30 (10H, m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 496 (M+H)
(実施例 3) 6— [3- [4一 （ジフエニルメチル） 一 1ーピぺラジェノレ] プチ ノレアミノ] 一 3—メチル一 1—フエニルゥラシル （化合物 18)
3— （4一 （ジフエエルメチル） 一1—ピペラジニル） プロピルァミンの代わ りに 4— (4— (ジフエニルメチル） 一 1ーピぺラジュル) プチルァミンを用い 、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3 , 6ppm) ： 7.14-7.56 (15H, m)， 4.19 (1H, s), 3.70 (1H, br. t， J = 4.9 Hz) , 3.23 (3H, s)， 3.00 (2H， dt, J = 4.9 Hz, J = 6.5 Hz) , 2.37 (8H， m)， 2.26 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.33-1.50 (4H， ra) 飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 524 (M+H)
(実施例 4) 6— [3— [4一 （ジフエニルメ トキシ） 一1ーピペリジニル] プ 口ピルァミノ] 一 3—メチルー 1—フエニノレゥラシノレ (化合物 28)
3— (4— (ジフエ-ノレメチノレ） 一 1一ピぺラジュノレ） プロピノレアミンの代わ りに 3— (4— (ジフエニノレメ トキシ） 一1ーピペリジニル） プロピルアミンを 用い、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
'H-NMR (CDC13 , δρρπι) ： 7.23-7.55 (15H, m), 5.47 (1H， s), 4.93 (1H， s)， 4.74 (1H, br. t, J = 4.3 Hz), 3.32 (4H, m), 3.09 (2H， dt, J = 4.3 Hz, J = 6.5 Hz), 2.51 (2H， m), 2.25 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.92 (2H, m)， 1.57-1. 63 (4H, m) 1.41 (2H, m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 525 (M+H)
(実施例 5) 3—エトキシカルボ二ルメチルー 6— [3— [4— （ジフエニルメ チル） 一 1ーピペラジニル] プロピルァミノ] — 1—フエエルゥラシル （化合物 106)
6—クロロ _ 3—メチノレー 1一フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 3— エトキシカルボ二ルメチルー 1一フエニルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操 作により標記化合物を得た。
^- MR (CDCI3 , δ ppm)： 7.19—7.53 (14H, m), 5.30 (1H， s), 4.87 (1H, m), 4 .67 (2H， s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.33 (2H， m)， 2.27-2.87 (画, ra), 1.59 (2H， m)， 1.26 (2H， t, J = 7.0 Hz),
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 582 (M+H)
(実施例 6) 6— [3 - [4- (ジフエニルメチル) 一 1ーピペラジニル] プロ ピルァミノ] — 3—メチル一 1一 （ 1—ナフチル） ゥラシル （化合物 728)
6—クロロ一 3—メチノレー 1一フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロロ一 3— メチルー 1一 （1一ナフチル） ゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作により標 記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3 , 6ppm) ： 7.99 (2H， m), 7.52-7.63 (10H， m)， 7.37 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.17-7.38 (4H, m)， 5.03 (1H, s), 4.42 (1H, br. t, J = 4.9 Hz) , 4.09 (1H， s)， 3.36 (3H, s), 3.04 (2H， m)， 2.01-2.08 (10H, m)， 1.53 (2H ， m) ·
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 560 (M+H)
(実施例 7 ) 6- [3- [4- (ジフヱニルメ トキシ） 一 1一ピぺリジニル] プ 口ピルァミノ] 一 3—メチル一 1一 （ 1一ナフチル） ゥラシル （化合物 734) 6—クロロー 3—メチノレー 1—フエ-ノレゥラシノレの代わりに 6—クロロー 3— メチル— 1一 ( 1一ナフチノレ) ゥラシノレを用い、 3― (4一 （ジフエニルメチル ) _1—ピペラジニル） プロピルァミンの代わりに 3 _ (4— （ジフエ二ルメ ト キシ） 一 1—ピベリジエル） プロピルァミンを用い、 実施例 1と同様の操作によ り標記化合物を得た。
^-NMR (CDC13 , 6ppm) ： 7.93 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, m), 7.47-7.6
3 (5H， ra), 7.32 (10H, m), 5.42 (1H， s)， 5.02 (1H, s)， 4.77 (1H, brt, J = 4.9 Hz), 3.36 (3H, s), 3.21 (1H, ra), 3.05 (2H， m), 2.32 (2H， m), 2.07 (
4H, m), 1.49-1.73 (6H， m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 575 (M+H)
(実施例 8 ) 6― [3 - [4- (ジフエニルメチル) - 1—ピぺラジュル] プロ ピノレアミノ] —1— (4一フルオロフェニル） 一 3—メチルゥラシル （化合物 75
8)
6 _クロロー 3—メチノレー 1一フエ-ノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一 (4—フルオロフェニル） 一 3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作 により標記化合物を得た。
XH-N R (CDCI3, 6ppm) ： 7.15—7.42 (14H, m)， 4.93 (1H， s)， 4.74 (1H, br. s ), 4.16 (1H， s), 3.31 (3H， s), 3.19 (2H， m), 2.18-2.31 (lOH, m), 1.67 (2 H， m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 529 (M+H)
(実施例 9) 1一 （4—クロ口フエニル） 一 6— [3— [4一 （ジフエ二ルメチ ル） 一 1ーピペラジニル] プロピルァミノ] 一 3—メチルゥラシル (化合物 788 )
6—クロロー 3—メチノレー 1一フエ二/レゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一 (4一クロ口フエニル） 一 3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作に より標記化合物を得た。
丄11-雇 R (CDC13， δρρπι) ： 7.14-7.54 (14H, m), 4.93 (1H, s), 4.80 (1H, br. t ， J = 4.9 Hz), 4.21 (1H, s), 3.31 (3H, s), 3.08 (2H， dt, J = 4.9 Hz, J = 6.1 Hz), 2.15-2.32 (10H, ra), 1.65 (2H， tt, J = 6.1 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 545 (M+H)
(実施例 10 ) 1一 (4—ブロモフエニル) - 6 - [3— [4- (ジフエュルメ チル） - 1ーピペラジュル] プロピルァミノ] — 3—メチルゥラシル (化合物 81 8)
6—クロ口一 3—メチルー 1—フエエルゥラシルの代わりに 1一 （4一ブロモ フエニル） 一 6—クロ口一 3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作に より標記化合物を得た。
^-NMR (CDClg , δρρηι) ： 7.14-7.71 (14H, m), 4.93 (1H, s)， 4.78 (1H， br. t , J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, s)， 3.31 (3H， s), 3.08 (2H, dt, J = 4.9 Hz, J = 6.3 Hz), 2.15-2.32 (10H, m), 1.62 (2H, tt, J = 6.3 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 589 (M+H)
(実施例 1 1) 6- [3- [4- (ジフエニノレメチノレ) 一 1ーピぺラジュル] プ 口ピルァミノ] —3—メチルー 1一 (4—メチノレフエニル) ゥラシル (化合物 84 8)
6—クロ口一 3—メチノレ一 1—フエ-ルゥラシノレの代わりに 6_クロ口一 3— メチルー 1― (4一メチルフエニル) ゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作に より標記化合物を得た。
-腿 (CDC13， Sppm) ： 7.13-7.40 (14H, m), 4.92 (1H, s), 4.38 (1H， br. t , J = 4.7 Hz), 4.15 (1H, s), 3.16 (3H，s), 3.07 (2H, dt, J = 4.7 Hz, J = 6.5 Hz), 2.42 (3H， s), 2.24-2.37 (画' m)， 1.62 (2H， tt, J = 6.5 Hz) 飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 524 (M+H)
(実施例 12) 1— (2, 3—ジメチルフエニル） 一 6— [3- [4一 （ジフエ ニルメチル） 一 1—ピペラジニル] プロピルァミノ] — 3—メチルゥラシル （化 合物 878)
6—クロ口一 3—メチノレー 1一フエエノレゥラシノレの代わりに 6_クロロー 1一 (2, 3—ジメチノレフエエル) —3—メチルゥラシルを用レ、、 実施例 1と同様の 操作により標記化合物を得た。
'H- MR (CDC13, 6 pm) ： 7.14-7.40 (13H, m)， 4.95 (1H, s)， 4.34 (1H， br. t ， J = 4.9 Hz) , 4.17 (1H， s)， 3.33 (3H， s),3.07 (2H, m)， 2.34 (3H, s)， 2. 22-2.27 (10H, ra)， 2.02 (3H， s)， 1.62 (2H, m),
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 538 (M+H)
(実施例 13 ) 1 - (2, 3—ジメチルフエニル) - 6 - [3 - [4- (ジフエ -ルメ トキシ） — 1ーピペリジニル] プロピノレアミノ] —3—メチルゥラシル ( 化合物 884)
6—クロ口一 3—メチノレ一 1—フエ-ノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一1—
(2, 3—ジメチノレフエニル) 一 3—メチルゥラシルを用い、 3 - (4- (ジフ ェニルメチル） - 1 -ピペラジニル） プロピルァミンの代わりに 3— (4 - (ジ フエニルメ トキシ） _ 1—ピペリジニル) プロピルアミンを用い、 実施例 1と同 様の操作により標記化合物を得た。
丄11- NMR (CDCI3 , 5ppm) ： 7.22—7.33 (13H, m), 5.47 (1H, s)， 4.94 (1H， s)，
4.59 (1H, brt, J = 4.9 Hz), 3.33 (4H, ra)， 3.08 (2H, dt， J = 4.9 Hz, J =
6.2 Hz), 2.51 (2H, ra), 2.30 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.02 (311， s) 1.93 (2H, m), 1.57—1.66 (4H, m), 1.47 (2H， ra)
飛行時間型質量分析計 （T0F_Mass) ： 553 (M+H)
(実施例 14 ) 6— [3- [4- (ジフエニノレメチノレ) 一 1—ピペラジニル] プ 口ピルァミノ] — 1— (2—メ トキシフエニル) —3—メチルゥラシル （化合物
908)
6—クロ口一 3—メチノレー 1—フエ-ノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一 ( 2—メ トキシ） 一 3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作により標 記化合物を得た。
'H-NMR (CDCI3, δρρηι) ： 7.03-7.51 (14H, m), 4.93 (1H, s)， 4.32 (1H， br. t , J = 4.9 Hz), 4.18 (1H, s)， 3.80 (3H， s)， 3.32 (3H， s)， 3.07 (2H， m)， 2 .34 (3H， s), 2.22-2.28 (画， m), 1.62 (2H， m),
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 540 (M+H) (実施例 15) 6— [3— [4一 （ジフエエルメ トキシ） 一1—ピペリジニル] プロピルァミノ] ー1一 （2—メ トキシフエ-ル） _3—メチルゥラシル （化合 物 914)
6—クロロ一 3—メチノレ一 1一フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロロ一 1— (2—メ トキシフエニル） 一 3—メチルゥラシルを用い、 3— (4— （ジフエ二 ルメチル) - 1ーピペラジニル) プロピルァミンの代わりに 3— (4- (ジフエ -ルメ トキシ） 一 1—ピベリジ-ル） プロピルアミンを用い、 実施例 1と同様の 操作により標記化合物を得た。
XH-NMR (CDC13, Sppm) ： 7.19-7.45 (13H, m), 7.06 (2H， m)， 5.74 (1H, s), 4.92 (1H, s), 4.65 (1H, br. t, J = 4.9 Hz) , 3.80 (3H, s), 3.32—3.41 (4H, m)， 3.09 (2H, s)， 2.53 (2H, m)， 2.24 (2H， t, J = 6.2 Hz), 1.98 (2H， m),
1.60-1.72 (4H, m), 1.49 (2H， m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 555 (M+H)
(実施例 16 ) 6— [3 - [4- (ジフエエルメチル) 一 1—ピペラジエル] プ 口ピルァミノ] — 1— (4—メ トキシフエニル) 一 3—メチルゥラシノレ (化合物
938)
6—クロロー 3—メチノレ一 1—フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1— (4—メ トキシフエ-ル） 一3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作 により標記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3 , δρρηι) ： 7.40 (4Η, d, J = 7.4 Hz)， 7.14—7.29 (11H, m)， 4. 91 (1H， s), 4.60 (1H, br. s)， 4.16 (1H， s), 3.85 (1H, s)， 3.32 (3H, s)， 3 .07 (2H, m)， 2.20-2.30 (画, m), 1.64 (2H, ra)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 541 (M+H)
(実施例 17) 6— [3- [4— (ジフエニルメチル) 一 1—ピペラジニル] プ 口ピルァミノ] 一 3—メチルー 1一 (4一トリフルォロメチルフエニル） ゥラシ ル （化合物 968)
6—クロ口一 3—メチノレー 1—フエ-ノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 3— メチルー 1一 （4—トリフルォロメチル） ゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操 作により標記化合物を得た。 ^-NMR (CDC13, 5ppm) ： 7.83 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.44 (2H， d, J = 8.4 H z)， 7.14-7.39 (12H, ra), 4.96 (1H, s), 4.62 (1H， br. s)， 4.16 (1H， s), 3.3
2 (3H， s), 3.11 (2H, m), 2.34 (lOH, m), 1.59 (2H, m),
飛行時間型質量分析計 （T0F_Mass) ： 579 (M+H)
(実施例 1 8 ) 1 - (4—エトキシカルボニルメチルフエニル) - 3—ェチルー
6― [3— [4 - (ジフエュルメチル） 一 1—ピぺラジュル] プロピルァミノ] ゥラシル (化合物 1005)
6—クロ口一 3—メチノレ一 1—フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロロー 1一 (4ーェトキシカルボニルメチルフエニル) - 3—ェチルゥラシルを用い、 実施 例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3, 6ppm) ： 7.14-7.44 (14H, m), 4.92 (1H， s), 4.24 (1H， br. t , J = 4.9 Hz) , 4.10-4.18 (3H， m), 3.97 (2H， q, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H， s) , 3.06 (2H, dt, J = 6.5 Hz, J = 4.9 Hz), 2.23—2.31 (匪, m), 1.65 (2H, m ), 1.20-1.30 (611， m),
飛行時間型質量分析計 （T0F_Mass) ： 611 (M+H)
(実施例 1 9) 6― [3 - [4一 (ジフエニルメチル） 一 1—ピペラジニル] プ 口ピノレアミノ ] — 1一 (3—ェトキシカノレポユルフェ二ノレ) 一 3ーメチノレゥラシ ル （化合物 1058)
6—クロロー 3—メチノレ一 1—フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一 (3 _エトキシカルボエルフェニル) 一 3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と 同様の操作により標記化合物を得た。
-删 R (CDC13， 6ppm) ： 7.78 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, s)， 7.14—7.6
3 (12H， m), 4.96 (1H， s), 4.56 (1H， br. t, J = 4.9 Hz), 4.37 (2H， q, J = 7.6 Hz), 4.11 (1H, s), 3.32 (3H， s), 3.09 (2H, dt, J = 4.9 Hz, J = 6.5 H z), 2.11-2.30 (10H, m), 1.66 (2H, tt, J = 6.5 Hz) , 1.35 (3H, t， J = 7.6 Hz),
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 583 (M+H) '
(実施例 20 ) 6一 [3— [4- (ジフエニルメチル) 一 1—ピペラジニル] プ 口ピルァミノ] — 1— (4ーェトキシカルボニルフエニル) — 3—メチルゥラシ ル （化合物 1088)
6一クロ口一 3—メチノレ一 1—フエ-ノレゥラシノレの代わりに 6—クロロー 1一 (4—エトキシカルボニルフエニル） 一 3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と 同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDC13, δρρηι) ： 8.24 (2H， d, J = 8.4 Hz) , 7.16-7.42 (12H, m)， 4. 95 (1H， s), 4.64 (1H, br. t， J = 4.9 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (1H, s), 3.32 (3H， s), 3.07 (2H, ra), 2.26-2.51 (lOH, m), 1.66 (211, m), 1 .35 (3H， t, J = 7.3 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 583 (M+H)
(実施例 21) 6 - [3 - [4- (ジフエニルメ トキシ） — 1—ピペリジニル] プロピノレアミノ] - 1 - (4一エトキシカルボ二ノレフエ二ノレ） - 3—メチノレゥラ シル (化合物 1094)
6—クロ口一 3—メチノレ一 1—フエエノレゥラシノレの代わりに 6_クロ口一1— (4一エトキシカノレポ二ノレフエ-ノレ） - 3—メチルゥラシルを用い、 3— （4— (ジフエニルメチル） - 1—ピペラジニル) プロピノレアミンの代わりに 3— (4 一 （ジフエニルメ トキシ） 一 1ーピペリジエル) プロピルアミンを用い、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^- MR (CDCI3 , 0ppm) ： 8.20 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.23—7.32 (14H, m), 5. 44 (1H, s)， 4.96 (1H， s)， 4.63 (1H, br. t, J = 4.6 Hz), 4.30 (2H， q, J = 7.0Hz), 3.32 (4H, ra), 3.08 (2H, dt， J = 4.6 Hz, J = 5.9 Hz), 2.46 (2H, m ), 2.25 (2H， t, J = 5.9 Hz), 1.99 (2H， m), 1.51-1.62 (8H， m), 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 597 (M+H)
(実施例 22) 1― (3—シァノフエエル） 一 6— [3 - [4- (ジフエニルメ チル) 一 1—ピぺラジュル] プロピノレアミノ] 一 3—メチルゥラシル (化合物 12 98)
6—クロ口一 3—メチノレー 1一フエエノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一 (3—シァノフエニル） _ 3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作に より標記化合物を得た。 XH-NMR (CDC13 , 5ppm) ： 7.78 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.71 (2H, d， J = 7.8 H z)， 7.56 (1H, m)， 7.15-7.42 (10H, m)， 4.97 (1H, s)， 4.68 (1H， br. t, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, s), 3.47 (3H， s), 3.12 (2H, dt, J = 4.9 Hz, J = 5.9 H z), (2H, m), 2.12-2.34 (10H, ra), 1.66 (2H， tt, J = 5.9 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 537 (M+H)
(実施例 23) 1― (4一シァノフエ二ノレ) —6— [3 - [4- (ジフエニルメ チル) - 1ーピぺラジュル] プロピルァミノ] — 3—メチノレゥラシル (化合物 13 28)
6—クロ口一 3—メチノレー 1一フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロロー 1— (4一シァノフエニル） 一3—メチルゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作に より標記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3 , δρρηι) ： 7.85 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.47 (12H, ra), 4. 96 (1H， s)， 4.83 (1H, br. t, J = 4.6 Hz) , 4.20 (1H， s)， 3.30 (3H, s), 3.1 0 (2H, dt, J = 4.6 Hz, J = 6.1 Hz), 2.11-2.31 (画， ra), 1.65 (2H， tt, J = 6.1 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 535 (M+H)
(実施例 24 ) 1 - (4—シァノフエニル) - 6 - [3 - [4- (ヒドロキシジ フエニルメチル） 一 1—ピペリジニル] プロピルァミノ] - 3—メチルゥラシル (化合物 1333)
6—クロ口一 3—メチノレ一 1—フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1—
(4—シァノフエニル) 一 3—メチルゥラシルを用い、 3一 (4- (ジフエ二ル- メチル） — 1—ピペラジニル） プロピルァミンの代わりに 3— (4- (ヒドロキ シジフエニルメチル） 一 1ーピペリジニル） プロピルァミンを用い、 実施例 1と 同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3 , δρρπι) ： 8.03 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H， d, J = 8.6 H z), 7.09-7.51 (10H, m), 5.71 (1H， m)， 5.23 (1H, s), 4.82 (1H， m), 3.08 ( 3H， s), 2.97 (2H, m)， 2.77 (2H, m) 2.16 (2H,m), 1.80 (2H， m) , 1.35-1.53 ( 4H, m), 1.19 (2H， m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 550 (M+H) (実施例 25 ) 1 - (4一シァノフエニル) - 6 - [3 - [4- (ジフエニルメ トキシ） — 1—ピペリジエル] プロピルァミノ] 一 3—メチノレゥラシノレ (化合物 1334)
6—クロロー 3—メチル一 1—フエニルゥラシルの代わりに 6—クロロ一 1— (4—シァノフエ二ノレ) — 3—メチノレゥラシノレを用い、 3— (4- (ジフエ二ノレ メチル） — 1—ピぺラジュノレ) プロピルァミンの代わりに 3— (4- (ジフエ二 ルメトキシ) _ 1—ピペリジニル） プロピルァミンを用い、 実施例 1と同様の操 作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDC13 , δρρηι) ： 7.78 (2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (2H, d， J = 8.1 H z), 7.22-7.37 (10H, m), 5.47 (1H， s), 4.97 (1H, s), 4.93 (1H, br. t, J = 4.6 Hz), 3.30—3.45 (4H, m), 3.08 (2H， dt, J = 4.6 Hz, J = 5.8 Hz), 2.51 (2H， m), 2.29 (211， t, J = 5.8 Hz), 1.92 (2H, m)， 1.61-1.65 (4H, ra), 1.32 (2H， m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 550 (M+H)
(実施例 26) 1― (4一シァノフエニル) —6— [3- [4一 [ (4—フルォ 口フエニル） フエニルメチル] 一 1—ピペラジエル] プロピルァミノ] 一 3—メ チルゥラシル (化合物 1341)
6—クロロー 3—メチノレ一 1 -フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一1— (4 _シァノフエ二ノレ) 一 3—メチノレゥラシノレを用い、 3 - (4— (ジフエ二ノレ メチル） - 1ーピペラジニル) プロピルァミンの代わりに 3— (4- ( (4ーフ ルオロフェエル） フエニルメチル） 一 1—ピペラジニル) プロピルアミンを用い
、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3, 5ppm) ： 7.86 (2H, d， J = 8.6 Hz) , 6.93-7.48 (11H, m)， 4. 96 (1H, s)， 4.83 (1H, brt, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, s)， 3.31 (3H, s)， 3.10 (2H, dt, J = 4.9 Hz, J = 6.2 Hz), 2.07-2.33 (1011, m), 1.65 (2H, tt, J =
6.2 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 553 (M+H)
(実施例 27 ) 6 - [3 - [4- [ (4一クロ口フエニル) フエ二ルメチノレ] 一 1—ピぺラジュル] プロピノレアミノ"! — 1— (4一シァノフエニル) —3—メチ ノレゥラシノレ (化合物 1343)
6—クロロー 3—メチノレー 1一フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一 (4—シァノフエニル) - 3—メチルゥラシルを用い、 3― (4 - (ジフエ二ノレ メチル） _1ーピペラジエル） プロピルァミンの代わりに 3— (4- ( (4—ク ロロフエニル） フエニルメチル） 一1ーピぺラジュル） プロピルアミンを用い、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDC13 , 6ppm) ： 7.86 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 H z)， 7.16-7.41 (9H， m), 4.97 (1H， s)， 4.81 (1H， br. t, J = 5.1 Hz), 4.18 ( 1H, s), 3.31 (3H, s)， 3.09 (2H, dt, J = 5.1 Hz, J = 6.2 Hz), 2.08—2.33 ( 10H, m)， 1.65 (2H， tt, J = 6.2 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 570 (M+H)
(実施例 28 ) 1― (4一シァノフエニル) 一 3—メチル一6— [3— [4- [ (4一メチルフエニル） フエニルメチル] 一 1—ピぺラジュル] プロピルアミノ ] ゥラシノレ （化合物 1345)
6—クロロー 3—メチノレ一 1一フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一
(4一シァノフエニル) 一 3—メチルゥラシルを用い、 3一 (4- (ジフエニル メチル） 一 1—ピペラジニル） プロピルァミンの代わりに 3— (4- ( (4ーメ チノレフェニノレ） フエニノレメチゾレ） 一 1—ピペラジニノレ) プロピノレアミンを用い、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDCI3 , δρρηι) ： 7.85 (2Η, d, J = 8.6 Hz)， 7.07-7.47 (11H, ra), 4. 96 (1H, s)， 4.86 (1H， brt, J = 4.9 Hz) , 4.16 (1H， s), 3.30 (3H， s) 3.09 (21.1, dt, J = 4.9 Hz, J = 6.2 Hz), 2.09-2.33 (13H, m), 1.65 (2H, tt, J = 6.2 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 549 (M+H)
(実施例 29) 1— (4—シァノフエ二ル） 一 6_ [3— [4— [ (4ーメ トキ シフエニル） フエニルメチル] ― 1—ピペラジニル] プロピノレアミノ] 一 3—メ チルゥラシル (化合物 1347)
6—クロ口一 3—メチノレー 1—フエ二ノレゥラシノレの代わりに 6—クロ口一 1一 (4—シァノフエニル） 一 3—メチルゥラシルを用い、 3— （4一 （ジフエ二ノレ メチル） 一 1—ピペラジニル) プロピルァミンの代わりに 3— (4 - ( (4ーメ トキシフエニル） フエニルメチル） 一 1—ピペラジニル） プロピルアミンを用レ、 、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
H-NMR (CDC13 , δρρηι) ： 7.85 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.47 (9H， m)， 6.8 2 (2H， d， J = 8.6 Hz), 4.96 (1H， s), 4.86 (1H， br. t, J = 4.9 Hz), 4.15 ( 1H, s)， 3.76 (3H, s)， 3.31 (3H, s)， 3.09 (2H， dt, J = 4.9 Hz, J = 5.9 Hz )， 2.08-2.33 (匪, m), 1.65 (2H， tt, J = 5.9 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 565 (M+H)
(実施例 3 0) 1— （4一シァノフエニル） - 6 - [3 - [4- [ビス （4ーフ ルオロフェニ メチル] _ 1ーピペラジ-ノレ] プロピルァミノ] _ 3—メチノレ ゥラシル （化合物 1349)
6—クロロー 3—メチノレ一 1—フエエノレゥラシノレの代わりに 6—クロロー 1— (4一シァノフエ二ノレ) 一 3—メチ /レゥラシノレを用い、 3— （4— (ジフエ二ノレ メチル） _ 1一ピぺラジュル) プロピルァミンの代わりに 3— (4 - (ビス (4 一フルオロフェニル） メチル） 一 1—ピペラジエル) プロピルァミンを用い、 実 施例 1と同様の操作により標記化合物を得た。
^-NMR (CDC13， 0ppm) ： 7.86 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 H z)， 7.38 (4H, m), 6.97 (4H, m), 4.97 (1H, s), 4.81 (1H， brt, J = 4.9 Hz) , 4.19 (1H， s)， 3.31 (3H, s), 3.08 (2H, dt, J = 4.9 Hz, J = 5.7 Hz), 2.0 6-2.33 (10H, m)， 1.65 (2H, tt, J = 5.7 Hz)
飛行時間型質量分析計 （T0F_Mass) ： 571 (M+H)
(実施例 3 1) 6— [3— [4- (ジフ ニルメチル） 一 1ーピぺラジュル] プ 口ピルァミノ] — 1— (4—ニトロフエニル） 一 3—メチルゥラシル （化合物 13 58)
6—クロ口一 3—メチノレー 1—フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロロー 3— メチルー 1一 （4一二トロフエニル） ゥラシルを用い、 実施例 1と同様の操作に より標記化合物を得た。
^ー丽 R (CDC13， 6ppm) ： 8.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H， d, J = 8.6 H z), 7.16-7.40 (10H, m), 5.07 (1H, br. t, J = 4.3 Hz), 4.97 (1H, s)， 3.93 (1H， s)， 3.13 (3H， s)， 3.11 (2H, dt, J = 4.3 Hz, J = 5.9 Hz), 2.32 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.03 (4H, ra), 1.99 (4H， m), 1.66 (2H， tt, J = 5.9 Hz) 飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 555 (M+H)
(実施例 32) 1— (4—シァノフエニル） -6- [3— [4一 （10， 11— ジヒドロー 5 H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン _ 5—イスレ） 一 1ーピペラ ジニル] プロピルァミノ] —3—メチルゥラシル (化合物 1606)
6—クロロ一 3—メチノレ一 1—フエニノレゥラシノレの代わりに 6—クロロー 1_ (4—シァノフエ二ノレ） _ 3—メチノレゥラシノレを用い、 3— （4一 （ジフエ-ノレ メチル） 一 1ーピぺラジュル） プロピルァミンの代わりに 3— (4— （10， 1 1ージヒドロー 5 H—ジベンゾ [a, d] シク口ヘプテン一 5—ィル) 一 1ーピ ペラジニル） プロピルァミンを用い、 実施例 1と同様の操作により標記化合物を 得た。
^- MR (CDC13， 6ppm) ： 7.86 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.39 (2H, d， J = 8.6 Hz )， 7.07-7.26 (8H, m)， 5.91 (1H, m), 4.84 (1H， s), 4.12 (1H， m), 3.79—3.8 8 (2H， ra), 3.24—3.30 (7H, m)， 2.65-2.87 (10H, m) 1.97 (2H, m)
飛行時間型質量分析計 （T0F_Mass) ： 560 (M+H)
(実施例 33 ) 1 - (3—カルボキシフエニル) —6— [3- [4- (ジフエ二 ルメチル） - 1—ピぺラジュル] プロピルアミノ] _ 3—メチルゥラシル (化合 物 1118)
化合物 1058 400 mg (0.69 ramol) をエタノール 50 mlに溶解し、 1N?水酸化ナ トリゥム水溶液.1.4 mlを加え 50 °Cで 30分間攪拌する。 溶媒を濃縮後、 蒸留水 を加え、 1N塩酸で中和することにより生じた固体を濾取し、 標記化合物を得た （ 316 mg (0.57 mmol) 、 収率 82 %) 。
LH- MR (DMS0 - d6， δ ppm) ： 8.06 (1H, d， J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s)， 7.56-7 .67 (2H, m), 7.14-7.42 (10H, m), 5.62 (1H, br. t, J = 5.7 Hz), 4.83 (1H， s), 4.22 (1H, s)， 3.09 (3H, s), 2.96-3.09 (2H, m), 2.19-2.32 (10H, m), 1 .54 (2H, m),
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 554 (M+H)
(実施例 34 ) 1一 ( 4一カルボキシメチルフエニル) 一 3—ェチル一6— [3 - [4- (ジフエニルメチル） 一 1—ピぺラジュル] プロピノレアミノ] ゥラシル (化合物 1035)
化合物 1058の代わりに化合物 1005を用い、 実施例 33と同様の操作により標記 化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6, δ ppm) ： 7.14-7.42 (14H, m), 5.42 (1H, m)， 4.78 (1H, s) , 4.23 (1H, s)， 3.75 (2H, m), 3.60 (2H, s), 2.99 (2H， m), 2.16—2.30 (10H , m)， 2.03 (2H, m)， 1.05 (6H， m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz)
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 582 (M+H)
(実施例 35) 1— (4—カルボキシフエニル） 一 6— [3— [4- (ジフエ二 ルメチル） — 1一ピペラジニル] プロピルァミノ] — 3—メチノレゥラシル (化合 物 1148)
化合物 1058の代わりに化合物 1088を用い、 実施例 33と同様の操作により標記 化合物を得た。
^-N R (DMSO— d6， Sppm) ： 8.07 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.14-7. 5 (12H, ra)， 5.66 (1H, ， J = 5.3 Hz ra) , 4.84 (1H， s)， 4.22 (1H, s), 3.09 (3H， s)， 3.0
1 (2H, m)， 2.25-2.50 (10H, m)， 1.55 (2H, ra)
飛行時間型質量分析計 （TOF-Mass) ： 554 (M+H)
(実施例 36) 1— (4—力ルポキシフエニル） 一 6— [3— [4— (ジフエ二 ルメ トキシ） — 1—ピペリジニル] プロピルァミノ] 一 3—メチルゥラシル （化 合物 1154)
化合物 1058の代わりに化合物 1094を用い、 実施例 33と同様の操作により標記 化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6, δ ppm) ： 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.39 (12H, m), 5.71 (1H, ra), 5.65 (1H, s), 4.88 (1H， s), 3.12 (3H, s), 1.91—3.08 (15H， m)
飛行時間型質量分析計 （T0F- Mass) ： 569 (M+H)
(実施例 37 ) 6 - [3 - [4- (ジフエニルメチル) 一 1ーピぺラジュル] プ 口ピルァミノ] — 3—メチル一1一 [3— (1H—テトラゾールー 5—ィル） フ ェニル] ゥラシル (化合物 1238) 化合物 1298 450 mg (0.84 mmol) を N, N—ジメチルホルムアミド 34 mlに溶解し 、 アジ化ナトリウム 437 mg、 塩化アンモ-ゥム 359 mgを加え 90 °Cで 8時間攪 拌した。 放冷後、 溶媒を濃縮し、 蒸留水を加え、 1N塩酸で中和した。 室温で 30 分間撹拌し、 生じた固体を濾取した。 固体にジクロロメタン 25 mlとへキサン 22 mlを加え 30分間撹拌した後、 固体を濾取することで標記化合物を得た （410 mg (0.71 mmol) 、 収率 85 %) 。
^- MR (DMSO— d6, δ ppm) ： 8.12 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H， br.s), 7.6 1 (2H， t, J = 7.8 Hz), 7.18-7.45 (12H, m), 5.78 (1H, br. t, J = 5.7 Hz)， 4.89 (1H， s), 4.41 (1H, s)， 3.46 (3H, s)， 3.01-3.12 (8H, ra), 2.79 (2H， m ), 2.50 (2H， ra), 1.73 (2H， m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 537 (M+H)
(実施例 38 ) 6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ) 一 1—ピペリジニル] プロピルァミノ] — 3—メチルー 1— [4— (1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] ゥラシノレ (化合物 1274)
化合物 1298の代わりに化合物 1334を用い、 実施例 37と同様の操作により標記 化合物を得た。
^-NMR (DMS0_d6, δ ppm) : 8.11 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.26-7.33 (14H, m), 5.71 (1H, br. t, J = 5.9 Hz m), 5.65 (1H， m)， 4.88 (1H, s), 3.38 (1H, ra), 3.12 (3H， s)， 3.06 (4H, ra), 2.74 (4H， m), 1.91 (2H， m), 1.73 (2H， m) 飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 593 (M+l)
(実施例 39 ) 6- [3- [4- (ジフエエノレメチノレ） 一 1—ピペラジニル] プ 口ピルァミノ] — 3—メチル一1一 [4— (1H—テトラゾールー 5—ィル） フ ェニル] ゥラシル (化合物 1268)
化合物 1298の代わりに化合物 1328を用い、 実施例 37と同様の操作により標記 化合物を得た。
^-NMR (DMS0-d6, δ ppm) ： 8.14 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.16—7.41 (12H, m), 5.75 (2H, s)， 4.87 (1H, s)， 4.32 (1H， s)， 3.11 (3H, s)， 2.50-3.06 (12H, m), 1.69 (2H， m)
飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 579 (M+H) (実施例 40) 1— (3—カルボキサミ ドフエ-ル） 一 6— [3— [4一 （ジフ ェニルメチル） 一 1—ピぺラジュル] プロピルァミノ] 一 3—メチルゥラシル ( 化合物 1178)
化合物 1118 300 rag (0.71 腿 ol) を N， N—ジメチルホルムアミド 20 mlに懸濁 し、 1—ヒドロキシベンゾトリ了ゾーノレ 88 mg、 N—ェチル _Ν'— 3—ジメチル ァミノプロピルカルポジィミド 125 mgを加え室温で 2時間撹拌した。 氷冷下 29 %アンモニア水溶液 254/ilを加え 1時間攪袢した。 溶媒を濃縮し、 ジクロロメタ ンと 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で抽出し、 有機層を 10 %塩ィ匕ナトリウム水 溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して生じた固体をジ クロロメタン 15 mlに再懸濁して 30分間撹拌し、 固体を濾取することにより標 記化合物を得た （153 mg、 0.28 mmols 収率 51 ) 。
'H-NMR (DMS0 - d6, 6 ppm) ： 7.14-8.06 (16H, m), 5.76 (1H， s), 5.63 (1H, br . t, J = 5.4 Hz) , 4.84 (1H， s), 4.21 (1H， s)， 3.09 (3H， s)， 3.09 (3H, s),
3.00 (2H， m)， 2.17-2.30 (匪， m), 1.53 (2H， m)
飛行時間型質量分析計 （T0F_Mass) ： 553 (M+H)
(実施例 41) 1 - (4—カルボキサミドフエュル） 一 6— [3— [4- (ジフ ェニルメチル） 一丄—ピペラジニル] プロピルァミノ] 一 3ーメチルゥラシル （ 化合物 1208)
化合物 1118の代わりに化合物 1148を用い、 実施例 40と同様の操作により標記 化合物を得た。
^-NMR (DMS0-d6, Sppm) ： 8.14 (1H, s)， 8.03 (2H， d, J = 8.9 Hz), 7.56 (1 H, s) 7.13-7.43 (12H, m), 5.64 (1H, br. t, J = 5.4 Hz) , 4.83 (1H, s), 4.2 2 (1H, s), 3.09 (3H， s)， 3.00 (2H, m), 2.20-2.30 (10H, m)， 1.53 (2H, m)， 飛行時間型質量分析計 （TOF- Mass) ： 553 (M+H)
(評価例 1 ) OVA誘発マウス 2相性皮膚炎抑制作用
本発明の抗ヒスタミン作用を併せ持つ新規ゥラシル誘導体の炎症抑制作用を検 証するため、 ヒスタミン関与の強い即時型及ぴ炎症性細胞の浸潤が強い遅発型の 両反応を示す 0VA誘宪マウス 2相性皮膚炎モデルにて評価した。 ICR系雄性マウス に卵白アルブミン (OVA) 1 μ gを Al (OH) 3 lmgとともに腹腔内投与して感作を誘導し た。 感作 14曰目に OVAlO ix gを耳介内に直接投与してアレルギー反応を惹起した。 被験薬物は 0. 5% CMC- Na水溶液に懸濁し、 惹起の 1時間前に経口投与あるいは ァセトンに溶解して耳介局所へ塗布した。 惹起 1時間後及び 2 4時間後に耳介厚を 測定し、 惹起前の耳介厚との差を指標とし、 被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価し た。 比較例としてォキサトミド（0xatomide)、 フマル酸ケトチフェン（Ketot;Lfen fu marate)を用い、 いずれも 0. 5% CMC- Na水溶液に懸濁し、 惹起の 1時間前に経口投与 した。 惹起 1時間後の耳介厚の増加はヒスタミンなどの化学伝達物質による浮腫で あり、 これを即時相と規定した。 2 4時間後のそれは好酸球などの炎症性細胞によ るものであり、 これを遅発相と規定した。
その結果、 表 3および 4に示す通り本発明の化合物は即時相及び遅発相の両方を 抑制することがわかる。 これに対して、 既知の抗ヒスタミン薬であるケトチフェン は即時相は強く抑制したが、 遅発相に対しては無効であった。
表 3
化合物 投与量 阻害 (％)
(mg/kg 即時相 遅発相
実施例 2 3 1 47 26
10 64 49
100 71 53
実施例 2 2 30 57 47
実施例 3 3 30 76 52
ォキサトミド 30 27 41
ケトチフェン 30 82 15
TAK-427 3 39 18
30 55 54
化合物 投与量 阻害 (°/。）
(rag/ear) 即時相 遅発相
実施例 2 3 0. 03 27 25
0. 1 42 33
0. 3 55 57
TAK-427 0. 1 -23 24
0. 3 18 20
1 15 35 (評価例 2 )
本発明の新規ゥラシル誘導体が抗ヒスタミン作用を有することを検証するため にモルモット回腸を用いたマグヌス法にて評価した。 モルモットより摘出した回 腸を Tyrode液中で洗浄し、 32°Cの Tyrode液中で通気しながら保存した。 回腸を約 2 cmの長さで切除し、 Tyrode液を満たしたマグヌス管中で一端を固定棒に他端を 圧トランスデューサ一に固定し、 回腸の収縮を記録可能とした。 Tyrode液で満た したマグヌス管に 1. 0 μ Mの Hi stamine水溶液を 100 μ L加えた場合に誘発される回 腸の収縮に対する各被験薬物の IC5。を求めた。 被験薬物は Histamineを加える 2 分前に Tyrode液中に 5 μ Lの容量で加えた。 比較例としてジフェンヒドラミン、 ォキサトミドを用いた。
表 5に示す通り本発明の化合物は既知の抗ヒスタミン薬と同程度の抗ヒスタミ ン作用を有することカ示された。 表 5
Figure imgf000092_0001
(製剤例 1 ) 水溶性軟膏剤
常法により次の組成からなる水溶性軟膏剤を作成した t
成 分 軟膏 2 g当りの含有量
化合物 1328 (実施例 23) 40 mg
ポリェチレングリコ一ノレ 400 1372 mg
ポリエチレングリコール 4000 588 mg
(製剤例 2 ) 内服用錠剤 常法により次の組成からなる内服用錠剤を作成した。
成 分 1錠当りの含有量
化合物 1328 (実施例 23) 100 mg
乳糖 353 rag
カルポキシメチルセルロースカルシウム 30 mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 7 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
結晶性セルロース 5 mg
発明の効果
本発明のゥラシル誘導体は、 抗ヒスタミン作用と抗炎症作用を併せ持ち、 抗ヒ スタミン剤として、 及び/又は、 抗アレルギー剤として有用である。 特にアレル ギー性炎症に対して、 際立った炎症抑制作用を有する。 本発明のゥラシル誘導体 は、 ヒスタミンによるかゆみを抑制するとともにァレルギ一性炎症も効果的に抑 制するので、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性奪麻疹、 アトピー性 皮膚炎、 喘息又は慢性気管支炎の予防■治療剤として有用であり、 従来の抗ァレ ルギー剤、 抗ヒスタミン剤、 抗炎症剤などと比べて、 有効性、 安全性などの点で より満足のいく新規化合物である。

Claims

請求の範囲
一般式 （ I )
Figure imgf000094_0001
(式中、 R1は水素原子、 置換もしくは無置換の炭素数 1〜6のアルキル基又は置換 もしくは無置換の炭素数 7〜10のァラルキル基を表し、 R2は水素原子又は炭素数 1 〜6のアルキル基を表し、 Ar1は置換もしくは無置換の芳香族炭素環基又は置換もし くは無置換の芳香族複素環基を表し、 Ar2及び Ar3はそれぞれ同一又は異なって、 置 換もしくは無置換のフ ニル基又は置換もしくは無置換の単環性芳香族複素環基を 表すか、 あるいは Ar2及び Ar3は、 Ar2及び Ar3の双方に結合する二価基と共に 3環性 の炭素環を形成してもよく、 Xはメチン基 （CH) 又は窒素原子を表し、 Yは、 Xがメ チン基の時、 単結合又は酸素原子を表し、 Xが窒素原子の時、 単結合を表し、 Zは、 Xがメチン基で Yが単結合の時、 水素原子又は水酸基を表し、 Xがメチン基で Yが酸素 原子の時及び Xが窒素原子 （Yは単結合） の時、 水素原子を表し、 mは 2~6を表す。
)
で表されるゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2 . 一般式 （I) において、 Ar1が置換もしくは無置換の芳香族炭素環基である 請求項 1記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3 . 一般式 （I) において、 Ar2及び Ar3がそれぞれ同一又は異なって、 置換も しくは無置換のフエニル基である請求項 1又は 2記載のゥラシル誘導体又はその薬 学的に許容される塩。
4 . 一般式 （I) において、 Ar2及び Ar3がそれぞれ同一又は異なって、 （i ) ハロゲン原子もしくは炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいフエニル 基又は （i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1な いし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の単環性芳香族複素環基である請求項 1 又は 2記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
5 . 一般式 （I) において、 Xがメチン基である請求項 1〜4のいずれかに記載 のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
6 . 一般式 （I) において、 Xが窒素原子である請求項 1〜4のいずれか に記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
7 . 請求項 1〜 6ののいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する抗ヒスタミン剤。
8 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。
9 . 請求項 1〜 6ののいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容 される塩を有効成分として含有するアレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性 蓴麻疹、 ァトピー性皮膚炎、 喘息又は慢性気管支炎の予防 ·治療剤。
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