WO2004024672A1

WO2004024672A1 - アミン誘導体

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Publication number: WO2004024672A1
Application number: PCT/JP2003/011468
Authority: WO
Inventors: Atsushi Tendo; Toshihiro Takahashi; Tomio Yamakawa
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2003-09-09
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2005-03-11
Also published as: CN1681769A; US20050288530A1; AU2003261875A1; US7132573B2; KR20050042798A; EP1538142A4; CN100349855C; JPWO2004024672A1; EP1538142A1; JP4376184B2

Description

ァミン誘導体

技術分野

本発明はァミン誘導体及びその製造方法に関する, 背景技術

次式、

明田

で表される ( 2 S , 3 S ) - 3 - [ [ ( 1 S ) 一 1—イソブトキシメチル一 3 ーメチルブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ナトリウム (以下、化合物 Aと略す。）はカテブシン阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症の治療薬等として有用である。（特許文献 1 ：国際公開第 9 9 Z 1 1 6 4 0号パンフレット）

特許文献 1では、化合物 Aは次の反応スキームにより製造している。（特許文献 1の実施例 4 8参照）

EtO,C

上記化合物 Aを工業的に製造できる合成方法の提供が求められている発明の開示

本発明の目的は上記化合物 Aの合成中間体として使用できるアミン誘導体、即ち次式、

で表される（1 S) — 1一イソブトキシメチルー 3—メチルプチルアミン及ぴその製造方法を提供することにある。

(I S) — 1—イソプトキシメチルー 3一メチルブチルアミンは以下の反応スキームにより得ることができる。

2 4

工程 1 ： L—口イシノール（2) →化合物（3)

この反応は L一口イシノール（2) と化合物（4) を THF、 DMS〇等の反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下、一 30°C〜溶媒の沸点で行うことができる。

上記の化合物（4) で Xで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子等のハロゲン原子、 - トルエンスルホニルォキシ基、メタンスルホ- ルォキシ基等が挙げられる。

用いられる塩基としては、 N a H、 L i H：、 KHなどの水素化アルカリ金属、 C a H₂ などの水素化アルカリ土類金属、 t B u OK等のアルカリ金属アルコキシド、 N a OH、 KOH等の無機の塩基、トリェチルァミン等の有機塩基が挙げられる。

尚、原料である L一口イシノールは、例えば L一口イシンを還元することにより得ることができる。（例えば、米国特許第 3 9 3 5 28 0号。）工程 2 ：化合物（3) →化合物（ 1)

この反応は P d/C、ラネーエッケルなどの二重結合の接触還元に用いられる触媒を 0. 1〜20%用い、エタノール、酢酸などの反応に関与しない溶媒中、 1〜 1 00気圧の水素圧下で行うことができる。

また（1 S) — 1 _イソプトキシメチルー 3 メチルプチルァミンは、次の反応スキームにより製造することもできる。

2

(式中、 Xは前記と同じ脱離基を表す。） .かくして得られた (I S) — 1一イソブトキシメチルー 3—メチルブチルアミンから例えば以下の反応スキームで上記化合物 Aを製造することができる。（特許文献 1の実施例 48及び実施例 1 8 a参照。）

/、-、、COク H

EtO C

本発明方法を用いることで高収率でァミン誘導体、即ち（i s) — 1一イソプトキシメチルー 3一メチルプチルァミンを得ることができ、さらにこのァミン誘導体を用いることで上記化合物 Aを高収率で得ることができる。次に、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。実施例実施例 1

( 1 S) ( 2ーメチノレー 2—プロぺノキシメチノレ）一 3—メチノレブチルァミン

L一口イシノール，（20. 0 g , 0. 1 7 m o 1 ) と無水 THF ( 20 0 m L ) の溶液に 6 0%N a H (7. 9 2 g , 0. 1 9 8 m o 1 ) を少量ずつ加え、室温で 3 0分、更に 5 0°Cで 2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、この懸濁液に ₃—クロロー ₂一メチルプロペン（i s . 4 5 g , 0. 1 7 m o 1 ) と無水 TH

F ( 5 OmL) の溶液を滴下し、室温で 2 0時間攪拌した。減圧下 THFを留去して得られた残渣に氷水、続いてジェチルエーテルを加え室温で 5分間攪拌後、有機層を分取し、水層をジェチルエーテルで抽出し、前記有機層と合わせた。この有機層を 1 m o 1 /L塩酸水溶液（7 mL) で洗浄後、 l m o l ZL塩酸水溶液（1 5 3 niL) にて抽出し、この塩酸抽出液に炭酸カリウムを加え、 p Hを約 1 0とし、ジェチルエーテルで抽出した。この有機層を水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（2 0. 2 2 g , 6 9. 2 %) を油状物として得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ：

0. 9 0 ( 3 Η, d , J = 7 Η ζ )

0. 9 3 ( 3 Η, d , J = 7 Η ζ )

1. 1 - 1. 3 ( 2 Η, m)

1. 74 ( 3 Η， s )

1. 7 - 1. 8 ( 1 Η, m)

2. 6 2 ( 2 H_S b r o a d s )

3. 0— 3. 1 ( 1 H, m)

3. 1 5 ( 1 H， d d , J = 8 H z a n d 9 H z )

3. 3 8 ( 1 H, d d , J = 3 H z a n d 9 H z )

3. 8 8 ( 1 H, d, J = 1 3 H z )

3. 9 2 ( 1 H, d , J = 1 3 H z )

4. 8 9 ( 1 H， s )

4. 9 6 ( 1 H， s ) 実施例 2

( I S) — ィソプトキシメチル一 3ーメチルブチルァミン

( I S) — ( 2ーメチルー 2—プロぺノキシメチル）一 3—メチルブチルァミン（5 1. 9 g , 0. 3 m ο 1 ) 、 5 % Ρ d / C ( 1 0. 4 g ) とエタノール（5 2 0 mL) の懸濁液を水素雰囲気下（1気圧）室温で 1 8時間攪拌した。氷冷下、この反応液に 6 m o 1 /L塩酸水溶液（5 2 mL) を加え、セライトにて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え溶解し、炭酸力リウムを加え、 p Hを約 1 0とし、ジェチルエーテルで抽出後、有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（4 8. 6 g , 9 2. 6 %) を油状物として得た。 b p 6 6— 6 7 C/ 5 mmti g

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ：

0. 9 0 ( 3 H, d , J = 6 H z )

0. 9 1 ( 3 H, d , J = 6 H z )

0. 9 3 ( 3 H, d， J = 6 H z )

1. 1一 1. 2 ( 2 H, m)

1. 5 0 ( 2 H, b r o a d s )

1. 6— 1. 8 ( 1 H， m)

1. 8 - 1. 9 ( 1 H， m)

3. 0 - 3. 1 ( 1 H、 m)

3. 1 1 ( 1 H, d d , J = 8 a n d 9 H z )

3. 1 6 ( 1 H, d d , J = 7 a n d 9 H z )

3. 2 3 ( 1 H, d d , J = 7 a n d 9 H z )

3. 3 7 ( 1 H, d d , J = 3 a n d 9 H z )

Claims

請求の範囲

1. (I S) — 1一イソプトキシメチル一 3—メチルプチルァミン。

2. (1 S) 一 1— (2—メチル一 2—プロぺノキシメチル) — 3—メチルブチルァミンを還元することを特徴とする（1 S) — 1一イソブトキシメチルー 3— メチルブチルァミンを得る方法。

3. L一口イシノールと次の一般式

(式中、 Xは脱離基を表す。 ) で表される化合物を塩基の存在下、反応させ、得られた（1 S) — 1— (2- メチルー 2—プロぺノキシメチル）一 3—メチルプチルァミンを還元することを特徴とする (1 S) 一 1ーィソブトキシメチルー 3—メチノレブチノレアミンを得る方法。