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WO2004013127A1 - Verfahren zur herstellung von hochreinen hydroxyindolylglyoxylsäureamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von hochreinen hydroxyindolylglyoxylsäureamiden Download PDF

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Publication number
WO2004013127A1
WO2004013127A1 PCT/EP2003/008500 EP0308500W WO2004013127A1 WO 2004013127 A1 WO2004013127 A1 WO 2004013127A1 EP 0308500 W EP0308500 W EP 0308500W WO 2004013127 A1 WO2004013127 A1 WO 2004013127A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
awd
benzyloxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2003/008500
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Joachim Jänsch
Helge Hartenhauer
Hans Stange
Norbert Höfgen
Jürgen Schäfer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elbion GmbH
Original Assignee
Elbion GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to BR0313467-9A priority patent/BR0313467A/pt
Priority to HR20050201A priority patent/HRP20050201A2/hr
Priority to MXPA05001227A priority patent/MXPA05001227A/es
Priority to EP03766389A priority patent/EP1525197A1/de
Priority to JP2004525409A priority patent/JP2006503002A/ja
Application filed by Elbion GmbH filed Critical Elbion GmbH
Priority to NZ537947A priority patent/NZ537947A/en
Priority to CA002493982A priority patent/CA2493982A1/en
Publication of WO2004013127A1 publication Critical patent/WO2004013127A1/de
Priority to IL16594904A priority patent/IL165949A0/xx
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Priority to NO20051086A priority patent/NO20051086L/no
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of substituted hydroxyindolylglyoxylamides of the general formula 1,
  • Patents US 2,825,734 and US Pat. No. 3,188,313 describe various indol-3-ylglyoxylamides which are prepared in the manner shown in Scheme 1. These compounds are used as intermediates for the production of indole derivatives formed by reductions which do not correspond to general formula 1. This also applies to the indol-3-ylglyoxylamides described in US Pat. No. 3,642,803.
  • Farmaco 22 (1967), 229-244 describes the preparation of 5-methoxyindol-3-ylglyoxylic acid amides.
  • the indole derivative used is reacted again with oxalyl chloride and the resulting indol-3-ylglyoxylic acid chloride is reacted with an amine.
  • substituent -R for alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, acyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aminocarbonyl, N-substituted aminocarbonyl, silyl, sulfonyl groups and complexing agents, such as compounds of boric acid, phosphoric acid and covalently or coordinatively bound metals such as zinc, aluminum or copper.
  • complexing agents such as compounds of boric acid, phosphoric acid and covalently or coordinatively bound metals such as zinc, aluminum or copper.
  • both acids and bases such as, for example, hydrobromic acid, hydrochloric acid or hydroiodic acid or sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution and sodium or potassium carbonate, but also activating Lewis acids, such as, for example, AICI 3 , BF 3 , BBr 3 or LiCI, are used .
  • the cleavage reaction takes place in the absence or in the presence of additional activators, such as ethane-1, 2-dithiol or benzyl mercaptan, and ether cleavages, using hydrogen, under elevated pressure or under atmospheric pressure, in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, palladium or iridium catalysts ,
  • a suitable catalyst such as, for example, palladium or iridium catalysts .
  • the intermediates according to scheme 1 in particular the 1 - (4- F u u rb e n cyl) - derivatives required for the production of AWD 12-281 (formula 2), s e h r sc l e c ht i s o l i e rb a r.
  • 1 - (4-fluorobenzyl) -5-methoxyindole has to be isolated using an extractive process in order to achieve a quality that can be used industrially. The yield is inevitably reduced by such complex processes.
  • the hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of the formula 1 obtained after splitting off the leaving group -R according to DE 198 18 964 A1 initially occur as highly contaminated products which can only be converted into a pure product by very complex isolation and workup processes Form can be brought. This is mainly due to the unreacted preliminary stage contained in the product as the main impurity, i.e. the proportion in which -R is not was split off, as well as attributed to the inorganic components contained.
  • the process according to the invention relates to the preparation of hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of the formula 1
  • R 1 is -C T -C ß -alkyl, straight-chain or branched-chain, saturated or partially unsaturated, is optionally mono- or polysubstituted with mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles with 3-14 ring members or mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles with 5-1 5 ring members and 1-6 heteroatoms, which are preferably N, O and S are, the carbocyclic and heterocyclic substituents in turn, if appropriate, one or more times with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC r C 6 -alkyl, -N (C r C 6 -alkyl) 2 , -NHC 6 -C 14 aryl, -N (C 6 -C 14 aryl) 2 , -N (C 1 -C 6 alkyl) (C 6 -C u aryl), -NO
  • R 2 , R 3 can be hydrogen or -OH, at least one of the two substituents being -OH;
  • R 4 represents a mono- or polycyclic aromatic carbocycle with 6-14 ring members or a mono- or polycyclic herterocycle with 5-1 5 ring members, the heteroatoms being selected from N, O and S, optionally substituted one or more times with -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -SH, -NH 2 / - NH (C r C 6 alkyl), -N (CC 6 alkyl) 2 , -NH (C 6 -C 14 aryl), -N (C 6 -C 14 aryl) 2 , -N (C r C 6 alkyl) (C 6 -C 14 aryl), -NO 2 , -CN, -OC r C 6 alkyl , -OC 6 -C 14 -aryl, -C r C 6 -alkyl, -C 6 -C 14 -aryl or / and -COOH, where each CC 6 -al
  • R 1 is preferably an optionally substituted CC 3 alkyl radical, such as n-propyl, isopropyl, cyclopentylmethyl or a benzyl radical, which in turn is substituted one or more times by halogen, for example -F, -OC
  • halogen for example -F, -OC
  • R 4 preferably represents mono- or bicyclic aromatic carbocycles or heterocycles, in particular N-heterocycles.
  • R 4 particularly preferably represents phenyl or pyridyl, in particular 4-pyridyl.
  • R 4 is substituted one or more times with -F, -Cl, -Br or / and I.
  • the method according to the invention preferably comprises the steps:
  • step (c) reacting compound 1_c with a compound selected from NH 3 , H 2 NR and HNR 2 , wherein each R is independently any organic radical, for example as defined for R 1 above, preferably with a compound H 2 NR, where R is as defined for R 4 above, to a compound 1_d according to scheme 1 and (d) reacting compound 1 d to the target compound 1, comprising the elimination of benzyl at R 2 and / or R 3 and, if appropriate (if this has not yet been done in step (c)), the introduction of the group R 4 .
  • the end products namely the hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides of the formula 1, can also be used in a novel manner, i.e. can be isolated from the reaction mixture in a very pure form with significantly less time, equipment and material expenditure and thus very inexpensively.
  • the isolation can also be carried out by adding small amounts of suitable solvents to a solution of hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides of the formula 1, heating and in the Heat or after cooling, the products are separated in a very pure form.
  • C 4 alcohols especially ethanol, alcohol mixtures or alcohol mixtures with water - as a solvent for the inventive insulation to lower alcohols such as C, are suitable.
  • Volumes of up to 15 times the volume, based on the isolated product are preferably regarded as small volumes of suitable solvents. When using pure alcohols, volumes up to 5 times the volume, based on the isolated product, are sufficient.
  • Suitable bases for the solution of the hydroxyindol-3-ylglyoxylic acid amides of the formula 1 are suitable bases for the formation of solutions, such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
  • Suitable acids for the precipitation of the hydroxyindol-3-ylglyoxylamides of formula 1 are mineral acids such as hydrochloric acid or inexpensive organic acids such as acetic acid.
  • the invention further relates to compounds of the general formulas 1b, 1_c and ld as shown in the above scheme and their use as intermediates in the synthesis of compounds of the formula 1.
  • Step 1 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indole
  • Step 2 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indol-3-ylglyoxylic acid chloride
  • a solution of 5-benzyloxy-1- (4-fluorobenzyl) indole in 200 ml THF is cooled to 0 ° C. under an N 2 atmosphere.
  • a solution of the oxalyl chloride in 100 ml of THF is added dropwise with stirring and further cooling in such a way that the internal temperature does not exceed 10 ° C.
  • the reaction mixture is then refluxed for 2 hours.
  • the solvent is distilled off as completely as possible in vacuo at a bath temperature of 50-60 ° C.
  • the crude product remains as a residue and crystallizes on cooling. It is used in the next reaction stage without further work-up.
  • Step 3 N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indole-3-yl] glyoxylic acid amide
  • the sodium hydride is introduced into 80 ml of THF with stirring. Then a solution of 4-amino-3,5-dichloropyridine in 1 20 ml of THF is added dropwise. After the mixture was stirred for a further 1 hour at room temperature, the mixture was cooled to an internal temperature of -5 to 0 ° C. A solution of the 5-benzyloxy-1 - (4-fluorobenzyl) indol-3-yl-glyoxylic acid chloride (crude product) obtained in the second stage in 200 ml of THF is added dropwise with stirring. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours. The solvent is distilled off in vacuo.
  • Step 4 N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [1 - (4-fluorobenzyl) -5-hydroxy-indol-3-yl] glyoxylic acid amide (AWD 1 2-281) ( Formula 2)
  • the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted again with 100 ml of toluene and 720 ml of ethanol and 3.6 g of activated carbon are added to the aqueous phase. It is filtered and the product is precipitated with 57 ml of acetic acid. It is suctioned off, washed with water and with ethanol and dried. The yield is 34.1 g, corresponding to 85% of theory. Th.
  • AWD 12-281 in high purity.
  • the particularly pure form of the AWD 12-281 produced by the process according to the invention is characterized in that the content is greater than 98% and the total of all impurities is always not more than 0.5%.
  • the content of the known main impurity N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) - [5-benzyloxy-1 ⁇ (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] -glyoxy acid amide is not more than 0 .2% and inorganic constituents have been removed to such an extent that, according to the sulfate ash determination, they are less than 0.1%.
  • Numerous further compounds of formula 1 can be prepared in particularly pure form using the exemplary variants indicated, of which the following are exemplified:

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyindolylglyoxylsäureamiden in hohen Ausbeuten und besonders reiner Form.

Description

Verfahren zur Herstellung von hochreinen Hydroxyindolylglyoxyl- säureamiden
Beschreibung
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydroxyindolylglyoxylsäureamiden der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000002_0001
und von diesen insbesondere die Verbindung AWD 12-281 (Formel 2), welche ein bekannter Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE 4) ist.
Figure imgf000002_0002
Stand der Technik
Verfahren zur Herstellung von verschiedenen lndol-3-ylglyoxylsäureamiden wurden bereits mehrfach beschrieben. In allen Fällen wurden in 3-Position unsubstituierte Indole, die durch Substitution in der Position 1 eines kommerziell erhältlichen Indols synthetisiert werden, durch Umsetzung mit Oxalsäurehalogeniden in lndol-3-ylglyoxylsäure-hatogenide überführt, die anschließend durch Reaktion mit Ammoniak bzw. mit primären oder sekundären Aminen die entsprechenden lndol-3-ylglyoxylsäureamide ergeben. (Schema 1 )
Schema 1 :
Figure imgf000003_0001
So werden in den Patenten US 2,825,734 und US 3, 188,313 verschiedene lndol-3-ylglyoxylsäureamide beschrieben, die gemäß der im Schema 1 dargestellten Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von durch Reduktionen entstehenden Indolderivaten verwendet, welche nicht der allgemeinen Formel 1 entsprechen. Dies trifft ebenfalls auf die im Patent US 3,642,803 beschriebenen lndol-3-ylglyoxylsäureamide zu.
In Farmaco 22 (1967), 229-244 wird die Herstellung von 5-Methoxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden beschrieben. Erneut wird das verwendete Indol-Derivat mit Oxalylchlorid umgesetzt und das entstandene lndol-3-ylglyoxylsäurechlorid mit einem Amin zur Reaktion gebracht. W e i te r h i n w e rd e n a u c h i m P a te n t U S 6 , 008 , 23 1 lndol-3-ylglyoxylsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Wiederum werden die in Schema 1 dargestellten Reaktionsschritte verwendet. Die beschriebenen Reaktionsbedingungen entsprechen den in den anderen Quellen genutzten.
Ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydroxyindolyl- glyoxylsäureamiden wurde erstmals in DE 198 18 964 A1 beschrieben. Hierbei werden Indolylglyoxylsäureamide der Formel 1 , bei denen R2 oder R3 bzw. R2 und R3 für die Gruppe -OR stehen verwendet, die zuvor in bekannter Weise gemäß Schema 1 bereitgestellt wurden. Die Wahl des Substituenten -R erfolgt so, dass durch dessen Abspaltung die gewünschten Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide gebildet werden. Im Allgemeinen kann der Substituent -R für Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-substituierte Aminocarbonyl-, Silyl-, Sulfonyl-Gruppen sowie Komplexbildner, wie zum Beispiel Verbindungen der Borsäure, der Phosphorsäure sowie kovalent oder koordinativ gebundene Metalle, wie Zink, Aluminium oder Kupfer stehen.
Für die Abspaltung des Substituenten -R werden sowohl Säuren als auch Basen, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure bzw. Natronlauge, Kalilauge sowie Natriumoder Kaliumcarbonat , aber auch aktivierende Lewis-Säuren, wie beispielsweise AICI3, BF3, BBr3 oder LiCI eingesetzt. Die Abspaltungsreaktion erfolgt jeweils in Abwesenheit oder in Gegenwart zusätzlicher Aktivatoren, wie beispielsweise Ethan-1 ,2-dithiol oder Benzylmercaptan sowie Etherspaltungen, mittels Wasserstoff, unter erhöhtem Druck oder unter Normaldruck, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium- oder Iridium-Katalysatoren. Die technische Beschreibung der Anwendungsbeispiele, insbesondere der Herstellung der Verbindung 2, bei der es sich um die Substanz AWD 12-281 - einen bekannten Inhibitor der PDE 4 - handelt, wurde auf die Abspaltung einer Methyl- bzw. einer Acetyl-Gruppe konzentriert. Dabei muss auf Grund der überlegenen Ausbeute die Abspaltung der Methyl-Gruppe als bevorzugte Variante betrachtet werden.
Die bereits bekannten Verfahren zur Herstellung von Indol- 3-ylglyoxylsäureamiden gemäß Schema 1 sowie die sich anschließende Abspaltung von geeigneten Abgangsgruppen gemäß DE 198 18 964 A1 sind an sich zur Herstellung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 im Labor geeignet. Allerdings führen die als Ausgangsstoffe verwendeten Indol-Derivate, wie zum Beispiel Methoxyindole oder Acetoxyindole zu erheblichen technischen Schwierigkeiten bei der Anwendung des Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindungen in der Qualität, die für ein neues Arzneimittel erforderlichen ist. Insbesondere trifft dies bei Anwendungen im halbtechnischen oder technischen Maßstab zu. So sind die Zwischenprodukte gemäß Schema 1 , insbesondere die für die Herstellung von AWD 12-281 (Formel 2) erforderlichen 1 - ( 4- F l u o rb e n zyl ) - D e rivate , s e h r sc h l e c ht i s o l i e rb a r . 1 -(4-Fluorbenzyl)-5-methoxyindol muss beispielsweise mittels eines extraktiven Verfahrens isoliert werden, um eine technisch weiter verwendbare Qualität zu erreichen. Durch solche aufwendigen Prozesse wird zwangsläufig auch die Ausbeute reduziert.
Unabhängig von diesen technologischen Nachteilen ist festzustellen, dass die nach Abspaltung der Abgangsgruppe -R gemäß DE 198 18 964 A1 gewonnenen Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 zunächst als stark verunreinigte Produkte anfallen, die nur durch sehr aufwendige Isolierungs- und Aufarbeitungsprozesse in eine reine Form gebracht werden können. Dies ist vor allem auf die im Produkt als Hauptverunreinigung enthaltene unumgesetzte Vorstufe, also den Anteil, bei dem -R nicht abgespalten wurde, sowie auf die enthaltenen anorganischen Bestandteile zurück zu führen. Die Isolierung der Rohprodukte erfolgt dabei für R = Methyl, indem die Reaktionslösung mit einer Natriumhydrogencarbonat- Lösung verrührt wird, wobei sich durch allmähliche Neutralisation das Produkt abscheidet. Für R = Acetyl erfolgt eine Neutralisation der basischen Reaktionslösung mit einer Säure, wodurch sich das Rohprodukt abscheidet. Zur Reinigung der Rohprodukte bis zu einer für pharmazeutische Wirkstoffe erforderlichen Qualität sind technisch aufwend ige mehrmalige Umkristallisationen aus g roßen Lösungsmittelvolumina verbunden mit erheblichem Bedarf an Reaktorvolumen, was zu erheblichen Ausbeuteverlusten und damit geringer Raum-Zeit- Ausbeute führt, erforderlich.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 , speziell AWD 12-281 , in einer für pharmazeutische Anwendung erforderlichen, besonders reinen Form bereit zu stellen.
Beschreibung der Erfindung
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1
Figure imgf000006_0001
worin
R1 für -CT-Cß-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder teilweise ungesättigt, steht ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -NHCrC6-AIkyl, -N(Cr C6-Alkyl)2, -NHC6-C14Aryl,-N(C6-C14Aryl)2, -N(C1-C6Alkyl)(C6-CuAryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-CrC6-Alkyl, -O-C6-C14-Aryl, -CrC6-Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH substituiert sein können, wobei jeder C,-C6-Alkylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C6-C14-Aryl substituiert sein kann, und wobei jeder C6-C14-Arylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br,-I, -OH oder/und CrC6-Alkyl substituiert sein kann,
R2, R3 können Wasserstoff oder -OH sein, wobei mindestens einer von beiden Substituenten -OH sein muß;
R4 für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Carbocyclus mit 6-14 Ringgliedern oder einen mono- oder polycyclischen Herterocyclus mit 5-1 5 Ringgliedern steht, wobei die Heteroatome aus N, O und S ausgewählt sind, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -SH, -NH2/- NH(CrC6-Alkyl), -N(C C6-Alkyl)2, -NH(C6-C14 Aryl), -N(C6-C14Aryl)2, -N(Cr C6-Alkyl) (C6-C14-Aryl), -NO2, -CN, -O-CrC6-Alkyl, -O-C6-C14-Aryl, -CrC6- Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH, wobei jeder C C6-Alkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, - Br, - I, -OH oder/und -C6-C14-Aryl substituiert sein kann und jeder C6-C14-Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C C6-Alkyl substituiert sein kann. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe 5-Benzyloxyindol, 6-Benzyloxyindol oder 5, 6-Dibenzyloxyindol verwendet werden.
Bevorzugt ist R1 ein ggf. substituierter C C3-Alkylrest, wie etwa n-Propyl, Isopropyl, Cyclopentylmethyl oder ein Benzylrest, der seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, z.B. -F, -O-C|-C6 Alkyl oder -0-C C6-Haloalkyl, z.B. -OCH3 oder OCF3, oder/und -C C6-Alkyl oder CrC6-Haloalkyl, z.B. - CH3 oder -CF3 substituiert sein kann.
Bevorzugt steht R4 für mono- oder bicyclische aromatische Carbocyclen oder Heterocyclen, insbesondere N-Heterocyclen. Besonders bevorzugt steht R4 für Phenyl oder Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl.
Weiterhin ist bevorzugt, dass R4 ein- oder mehrfach substituiert ist mit -F, -Cl, -Br oder/und I.
Am meisten bevorzugt ist die Verbindung AWD12-281 gemäß Formel 2.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst vorzugsweise die Schritte:
(a) Umsetzen des Ausgangsmaterials 1_a gemäß Schema 1 , worin R2 und R3 Wasserstoff oder ein durch Benzyl geschütztes OH sind, wobei mindestens einer von beiden Substituenten ein durch Benzyl geschütztes -OH sein muss, mit einer Verbindung R1-X, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist und
X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung J_b gemäß Schema
1 ;
(b) Umsetzen der Verbindung J_b mit einer Verbindung (COX)2, worin X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung 1_c gemäß Schema 1 ;
(c) Umsetzen der Verbindung 1_c mit einer Verbindung ausgewählt aus NH3, H2NR und HNR2, worin jedes R unabhängig ein beliebiger organischer Rest ist, z.B. wie für R1 oben definiert, vorzugsweise mit einer Verbindung H2NR, worin R wie für R4 oben oben definiert ist, zu einer Verbindung 1_d gemäß Schema 1 und (d) Umsetzen der Verbindung 1 d zur Zielverbindung 1 , umfassend die Abspaltung von Benzyl an R2 und/oder R3 und gegebenenfalls (sofern noch nicht in Schritt (c) erfolgt) die Einführung der Gruppe R4.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die verschiedenen Zwischenprodukte gemäß Schema 1 mit R = Benzyl im Gegensatz zu den bisher bevorzugten Verbindungen mit R = Methyl oder Acetyl in technologisch einfacher Weise isoliert werden können und zugleich in einer Reinheit anfallen, die Reinigungsschritte für Zwischenprodukte nicht erforderlich machen.
Weiterhin können auch die Endprodukte, nämlich die Hydroxyindol-3- ylglyoxylsäureamide der Formel 1 auf eine neuartige Weise, d.h. mit deutlich geringerem Zeit-, apparativem und materiellem Aufwand und damit sehr kostengünstig in sehr reiner Form aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
So sind nur geringe Mengen von geeigneten Lösungsmitteln notwendig, um Lösungen herzustellen, aus denen die Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 in sehr reiner Form mit Säuren ausgefällt werden können. Gemäß dem Stand der Technik wurden hingegen sehr große Lösungsmittelvolumina, z. B. das 75-fache Volumen unter Erwärmen, für das Produkt AWD 1 2-281 und Zugabe von Basen benötigt.
Die Isolierung kann aber auch dadurch erfolgen, dass einer Lösung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 geringe Mengen von geeigneten Lösungsmitteln zugesetzt werden, erwärmt wird und in der Wärme oder nach Abkühlen die Produkte in sehr reiner Form abgetrennt werden.
Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Isolierung eignen sich niedere Alkohole, z.B. C.,-C4-Alkohole, besonders Ethanol, Alkoholgemische oder Alkoholgemische mit Wasser.
Als geringe Volumina von geeigneten Lösungsmitteln werden vorzugsweise Volumina bis zum 1 5-fachen Volumen bezogen auf das isolierte Produkt angesehen. Bei Anwendung reiner Alkohole sind Volumina bis zum 5-fachen Volumen, bezogen auf das isolierte Produkt ausreichend.
Als Basen für die Lösung der Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1 eignen sich für die Bildung von Lösungen geeignete Basen wie Natronlauge oder Kalilauge.
Als Säuren für die Ausfällung der Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 eignen sich Mineralsäuren wie Salzsäure oder preiswerte organische Säuren wie Essigsäure.
Es können auch beide Methoden der Isolierung, d.h. Lösen der Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 unter Zusatz von Basen in geringen Volumina geeigneter Lösungsmitteln mit anschließender Ausfällung und Erwärmen in geringen Volumina geeigneter Lösungsmittel, Abtrennen in der Wärme oder Abkühlen und Abtrennen, wiederholt oder in Kombination angewandt werden, wie es im Folgenden beispielhaft beschrieben wird.
Beide Varianten der Gewinnung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden in besonders reiner Form sind sowohl für der Labor-, den halbtechnischen, wie auch den technischen Maßstab geeignet. Außerordentlich gut geeignet sind die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von AWD 12-281 in besonders reiner Form.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formeln 1b, 1_c und ld wie im obigen Schema dargestellt und deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel 1.
Ausführungsbeispiele
Exemplarisch werden die Stufen des erfindungsgemäßen Herstellungs- und Isolierungsverfahrens für die Herstellung von AWD 12-281 (2) in besonders reiner Form beschrieben:
Stufe 1 : 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol
Figure imgf000011_0001
35,6 g 5-Benzyloxyindol, 94 %ig (0,15 mol)
33,6 g KOH-Plätzchen, gemörsert (0,6 mol)
26,0 g 4-Fluorbenzylchlorid (0,18 mol) 300 ml DMF
1 ,5 ml Wasser
Zu dem Gemisch aus DMF und Wasser werden die KOH-Plätzchen zugegeben und das Ganze 5 Minuten intensiv durchgerührt. Nach Zugabe des 5-Benzyloxyindols wird der Ansatz weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bei 10-20 °C Innentemperatur 4-Fluorbenzylchlorid unter Rühren zugetropft. Anschließend wird das Gemisch weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf 10 °C abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Dabei wird so gekühlt, dass die Innentemperatur 20 °C nicht übersteigt. Das Ganze wird 2 Stunden nachgerührt, danach der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 30 °C zunächst in Umluft, dann im Vakuum getrocknet. Das Produkt fällt sehr rein an, so dass keine zusätzliche Reinigungsoperation erforderlich ist.
Ausbeute: 47,2 g (95 % d.Th.) FP = 77 - 78 °C , farblose Kristalle
Stufe 2: 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-ylglyoxylsäurechlorid
Figure imgf000012_0001
23,86 g 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol (0,072 mol) 9,90 g (7,2 ml) Oxalylchlorid (0,078 mol) 300 ml Tetrahydrofuran (trocken)
Eine Lösung des 5-Benzyloxy-1-(4-fluorbenzyl)-indol in 200 ml THF wird unter N2 - Atmosphäre auf 0 °C gekühlt. Unter Rühren und weiterer Kühlung wird eine Lösung des Oxalylchlorids in 100 ml THF so zugetropft, dass die Innentemperatur 10 °C nicht übersteigt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50 - 60 °C möglichst vollständig abdestilliert. Das Rohprodukt verbleibt als Rückstand und kristallisiert beim Erkalten. Es wird ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
Stufe 3: N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol- 3-yl]-glyoxylsäureamid
Figure imgf000013_0001
30,35 g 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl-glyoxylsäurechlorid (0,072 mol)
1 1 ,7 g 4-Amino-3,5-dichlor-pyridin (0,072 mol) 6,0 g Natriumhydrid (60 %ig in Paraffin) (0, 1 5 mol) 400 ml Tetrahydrofuran (trocken)
In 80 ml THF wird das Natriumhydrid unter Rühren eingetragen. Danach wird eine Lösung des 4-Amino-3,5-dichlorpyridins in 1 20 ml THF zugetropft. Nachdem das Gemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird auf eine Innentemperatur von -5 bis 0°C abgekühlt. Unter Rühren wird eine Lösung des in der 2. Stufe gewonnenen 5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl-glyoxylsäure-chlorid (Rohprodukt) in 200 ml THF zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat bei 50°C verrührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum bis zu einem Restvolumen von ca. 200 ml abdestilliert. Aus der Lösung kristallisiert das Produkt beim Erkalten aus. Es wird abgesaugt, mit 1 5 ml Ethylacetat gewaschen und bei 60 °C getrocknet. Das Filtrat wird bis auf ein Restvolumen von 50 ml im Vakuum eingeengt. Beim Erkalten kristallisiert weiteres Produkt aus, das analog gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute: 29,4 g (74 % d.Th., berechnet für 2. + 3. Stufe) FP = 1 55 - 1 58 °C , gelbe Kristalle
Stufe 4: N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol- 3-yl]-glyoxyl-säureamid (AWD 1 2-281 ) (Formel 2)
Figure imgf000014_0001
Variante a):
48 g N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (0,0875 mol) 41 ,7 g Bortribromid (0,166 mol)
530 ml Toluol
360 ml Wasser
50 ml Natronlauge
720 ml Ethanol 57 ml Essigsäure
48 g N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-5-benzyloxy-indol-3-yl]- glyoxylsäureamid werden in 480 ml Toluol auf 60 bis 70°C erwärmt, 41 ,7 g Bortribromid in 50 ml Toluol werden innerhalb einer Stunde zugegeben und es wird noch 3 Stunden bei 60 bis 70 °C erwärmt. Man kühlt auf ca. 20 °C ab, gibt 360 ml Wasser und tropft unter Kühlen 50 ml Natronlauge bis zum Auflösen des Feststoffes zu. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase nochmals mit 100 ml Toluol extrahiert und zur wässrigen Phase werden 720 ml Ethanol und 3,6 g Aktivkohle zugesetzt. Man filtriert und fällt mit 57 ml Essigsäure das Produkt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser und mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 34,1 g entspr. 85 % d. Th.
Variante b):
40 g N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1-(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (0,0873 mol)
36,3 g Bortribromid (0,145 mol)
480 ml Toluol
330 ml Wasser
80 g Kaliumcarbonat
40 g N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-(1-(4-fluorbenzyl)-5-benzyloxy-indol-3-yl (-glyoxylsäure-amid werden in 400 ml Toluol auf 70 bis 80°C erwärmt, 36,9 g Bortribromid in 80 ml Toluol werden während des Aufheizens zugegeben und es wird noch 3 Stunden bei 75 bis 80 °C erwärmt. Es wird auf ca. 20 °C gekühlt und eine Lösung aus 330 ml Wasser und 80 ml Kaliumcarbonat zugegeben. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und Ethanol. Das feuchte Produkt wird in 400 ml Ethanol suspendiert und unter Zusatz von 20 ml 5 N Natronlauge gelöst. Man filtriert und fällt mit 10 ml Salzsäure das Produkt aus. Man saugt es ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Ethanol und trocknet.
Die Ausbeute beträgt 30,0 g entspr. 90 % d. Th Variante c)
3,60 kg N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (6,56 mol)
3,30 kg Bortribromid (13, 17 mol)
42 I Toluol
30 I Wasser
4,4 kg Kaliumcarbonat
24 I Ethanol
3,60 kg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-5-benzyloxy-indol-3- yl]-glyoxylsäureamid werden in 36 I Toluol auf 75 bis 80 °C erwärmt, 3,3 kg Bortribromid in 6 I Toluol werden während des Aufheizens zugegeben und es wird noch 3 Stunden bei 75 bis 80 °C erwärmt. Es wird auf ca. 20 °C gekühlt und eine Lösung aus 30 I Wasser und 4,4 kg Kaliumcarbonat zugegeben. Man saugt ab, wäscht mit 9 I Wasser und 3 I Ethanol. Das feuchte Produkt wird in 15 I Ethanol 30 min am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, saugt es, wäscht mit 6 I Ethanol und trocknet. Die Ausbeute beträgt 2,85 kg entspr. 95 % d. Th.
Die Anwendung einer jeden dieser Methoden führt zu AWD 12-281 in hoher Reinheit. Die besonders reine Form der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten AWD 12-281 ist dadurch charakterisiert, dass der Gehalt größer als 98 % ist und die Summe aller Verunreinigungen stets nicht mehr als 0,5 % ist. Der Gehalt an der bekannten Hauptverunreinigung N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1~(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-gIyoxyl- säureamid ist nicht mehr als 0,2 % und anorganische Bestandteile sind soweit entfernt, dass diese gemäß Sulfatasche-Bestimmung zu weniger als 0, 1 % enthalten sind. Unter Verwendung der angegebenen beispielhaften Varianten können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1 in besonders reiner Form hergestellt werden , von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002

Claims

Ansprüche
Verfahren zur Herstellung von Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamiden der Formel 1
Figure imgf000018_0001
1 worin
R1 für -C C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder teilweise ungesättigt, steht ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -NHCr C6-Alkyl, -N(CrC6-Alkyl)2, -NHC6-C14Aryl, -N(C6-C14Aryl)2, -N(Cr C6Alkyl)(C6-C14Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-CrC6-Alkyl, -O-C6- C14-Aryl, -C,-C6-Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH substituiert sein können, wobei jeder C,-C6-Alkylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C6-C14-Aryl substituiert sein kann, und wobei jeder C6-C14-Arylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br,-I, -OH oder/und C C6-Alkyl substituiert sein kann, R2, R3 können Wasserstoff oder -OH sein, wobei mindestens einer von beiden Substituenten -OH sein muss;
R4 für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Carbocyclus mit 6-14 Ringgliedern oder einen mono- oder polycyclischen
Herterocyclus mit 5-15 Ringgliedern steht, wobei die Heteroatome aus N, O und S ausgewählt sind, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -SH, - NH2,-NH(CrC6-Alkyl), -N(CrC6-Alkyl)2, -NH(C6-C14 Aryl), -N(C6-C14 Aryl)2, -N(CrC6-Alkyl), (C6-C14-Aryl), -NO2, -CN, -O-CrC6-Alkyl, -O-
C6-C14-Aryl, -CrC6-Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH, wobei jeder C.,-C6-Alkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, - Cl, - Br, -I, -OH oder/und -C6-C14-Aryl substituiert sein kann und jeder C6-C14-Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C C6-Alkyl substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 5-Benzyloxyindol, 6 Benzyloxyindol oder 5, 6-Dibenzyloxyindol verwendet.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[1 -(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]- glyoxylsäureamid (AWD 12-281 ).
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufen umfasst:
(a) Umsetzen des Ausgangsmaterials 1_a gemäß Schema 1 , worin
R2 und R3 Wasserstoff oder ein durch Benzyl geschütztes OH sind, wobei mindestens einer von beiden Substituenten ein durch Benzyl geschütztes -OH sein muss, mit einer
Verbindung R^X, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist und X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung Tb gemäß Schema
1 ;
(b) Umsetzen der Verbindung Vo mit einer Verbindung {COX)2, worin X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung je. gemäß Schema 1 ;
(c) Umsetzen der Verbindung 1_c mit einer Verbindung ausgewählt aus NH3, HNR und HNR2, worin R ein beliebiger organischer Rest ist, zu einer Verbindung ld gemäß Schema 1 und (d) Umsetzen der Verbindung ld zur Zielverbindung 1 , umfassend die Abspaltung von Benzyl an R2 und/oder R3.
4. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass 1 -substituierte 5-Benzyloxy-, 6-Benzyloxy- oder
5,6-Dibenzyloxyindole der Formel Jb als Zwischenprodukte der Stufe (a) ohne Zwischenreinigung in die nächste Stufe (b) des Verfahrens eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Benzyloxy-1-(4-fluorbenzyl)-indol, das Zwischenprodukt der Stufe (a) der Synthese von AWD 12-281 ohne jegliche Zwischenreinigung in die nächste Stufe (b) des Verfahrens eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 1 -substituierte 5-Benzyloxy-, 6-Benzyloxy- oder 5,6-Dibenzyloxyindol-3-ylglyoxylsäurechloride der Formel lc als
Zwischenprodukte der Stufe (b) ohne Zwischenreinigung in die nächste Stufe (c) eingesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass5-Benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-ylglyoxylsäurechlorid,das Zwischenprodukt der Stufe (b) der Synthese von AWD 12-281 , ohne Zwischenreinigung in die nächste Stufe (c) des Verfahrens eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass 1 -substituierte 5-Benzyloxy-, 6-Benzyloxy- oder
5,6-Dibenzyloxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel ld der Stufe (c) ohne Zwischenreinigung in die nächste Stufe (d) des Verfahrens eingesetzt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylsäureamid, das Zwischenprodukt der Stufe (c) der Synthese von AWD 1 2-281 , ohne Zwischenreinigung in die nächste Stufe (d) des Verfahrens eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass zur Reinigung der Reaktionslösung der Rohprodukt-Stufe (d) ein alkalischer pH-Wert eingestellt wird, bei dem die Lösung des
Produktes durch an sich übliche Behandlungen wie Filtration oder Filtration in Gegenwart von Filterhilfsmitteln aufgearbeitet wird.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass zur Reinigung der Reaktionslösung ein pH-Wert > 9,5 eingestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zur Reinigung der Reaktionslösung von AWD 12-281 ein pH-Wert von > 9,5 eingestellt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Reinigung der Reaktionslösung der Stufe (d) die reinen Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1_ durch Neutralisation mittels organischer oder anorganischer Säuren bis zum pH-Wert-Bereich von 8 bis 6 ausgefällt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass zur Neutrali sation und Fällung der reinen
Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide Salzsäure verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung der Stufe (d) der Synthese von AWD
12-281 nach der Reinigung dieser Lösung bei alkalischem pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf pH 8 bis 6 neutralisiert wird, wodurch das reine Produkt ausfällt.
1 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-9, dadurch gekennzeichnet, dass Rohprodukte der Stufe (d) des Verfahrens in einem Alkohol unter Zusatz einer Lauge gelöst werden und diese Lösung durch an sich übliche Behandlungen wie Filtration oder Filtration in Gegenwart von Filterhilfsmitteln aufgearbeitet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Ethanol und Natronlauge verwendet werden.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass zur Aufarbeitung des Rohproduktes von AWD 12-281 Ethanol und Natronlauge verwendet werden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die reinen Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide nach Aufarbeitung der Rohprodukte durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure bis zum pH-Wert-Bereich von 8 bis 6 ausgefällt werden.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die reinen Hydroxyindol-3-ylglyoxylsäureamide nach Aufarbeitung der Rohprodukte durch Zugabe von Salzsäure bis zum pH-Wert-Bereich von 8 bis 6 ausgefällt werden.
21 . Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass reines AWD 1 2-281 nach Aufarbeitung des Rohproduktes durch Zugabe von Salzsäure bis zum pH-Wert-Bereich von 8 bis 6 ausgefällt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass AWD 12-281 mit einem Gehalt von mehr als 98 % hergestellt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe aller verwandten Verunreinigungen in AWD 12-281 nicht mehr als 0,5 % ist.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an der Hauptverunreinigung N-(3,5-Dichlor-pyrid-4-yl)-[5-benzyloxy-1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]- glyoxyl-säureamid AWD 12-281 nicht mehr als 0,2 % ist.
25. Verbindungen der allgemeinen Formeln 1_b, 1_c und ld gemäß Schema 1, worin R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und R2, R3 und R wie in Anspruch 3 definiert sind.
26. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 25 als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wie in Anspruch 1 definiert.
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