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WO2004004723A1 - Neue arzneimittelkombinationen auf der basis von natriumkanalblockern und magnesiumsalzen - Google Patents

Neue arzneimittelkombinationen auf der basis von natriumkanalblockern und magnesiumsalzen Download PDF

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Publication number
WO2004004723A1
WO2004004723A1 PCT/EP2003/006665 EP0306665W WO2004004723A1 WO 2004004723 A1 WO2004004723 A1 WO 2004004723A1 EP 0306665 W EP0306665 W EP 0306665W WO 2004004723 A1 WO2004004723 A1 WO 2004004723A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
methyl
magnesium
ethyl
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2003/006665
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hermann Duettmann
Thomas Weiser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to CA002491217A priority Critical patent/CA2491217A1/en
Priority to JP2004518563A priority patent/JP2005532376A/ja
Priority to EP03762507A priority patent/EP1521579A1/de
Priority to AU2003246582A priority patent/AU2003246582A1/en
Publication of WO2004004723A1 publication Critical patent/WO2004004723A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to new drug combinations based on sodium channel blockers i. and magnesium salts 2, process for their preparation and their use for the production of medicaments for the treatment of ischemic conditions.
  • the invention relates to drug combinations containing one or more, preferably a sodium channel blocker 1 and one or more, preferably one
  • Magnesium salt 2 optionally in the presence of customary auxiliaries or carriers.
  • sodium channel blockers 1 which can be used according to the invention:
  • the sodium channel blocker (s) 1 are preferably selected from the group consisting of Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizine, Ropivacaine, Levobupivacail, Zonisipride, Mexon , Bisaramil, Milacainide, Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, the compounds of the general formula la
  • X is a single bond, -O-, C ⁇ -C-4-alkylene, an alkylene bridge with 1 to 8 carbon atoms which can be branched or unbranched and can have one or two oxygen atoms or a nitrogen atom anywhere in the bridge, preferably O-C-C-3-alkylene or
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl
  • R 2 is hydrogen, methyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methyl, methoxy;
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl;
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl; R7 tert-butyl, cyclohexyl or phenyl, where phenyl may optionally be substituted by R and R1 °, which may be the same or different;
  • R8 is hydrogen, -CC-alkyl
  • R9 is hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy
  • R 10 is hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy
  • R 1 ', R 2 ' and R 3 ' are the same or different, hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 ' is hydrogen, methyl or ethyl
  • R5 ', R6' and R 7 ' are the same or different, hydrogen, methyl or ethyl
  • R 8 'and R 9 ' are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl,
  • sodium channel blocker (s) 1 selected from the group consisting of Pirmencol,
  • X is C-1 -C 3 alkylene, -O-CH 2 -CH 2 -0- or -0-CH 2 -CH 2 -NH-;
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen or chlorine
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is methyl or ethyl
  • R 7 is tert-butyl, cyclohexyl or phenyl, where phenyl may optionally be substituted by R 9 and R 1 0 , which may be the same or different;
  • R 8 is hydrogen;
  • R 9 is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine;
  • R 10 is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine; may mean in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids;
  • R 1 ', R 2 ' and R 3 ' are the same or different, hydrogen or methyl
  • R 4 ' is hydrogen or methyl
  • R5 ', R6' and R 7 ' the same or different, hydrogen or methyl, preferably
  • R 8 ' is hydrogen, methyl, hydroxy or methoxy, preferred
  • R 9 ' can be hydrogen or methyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable
  • the sodium channel blocker (s) 1 selected from the group consisting of are particularly preferred in the context of the present invention
  • R1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R5 is hydrogen or methyl
  • R 7 is phenyl, which phenyl may optionally be substituted by R 9 and R 1 °, which may be the same or different;
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R10 is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine; may mean in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids;
  • R 1 ', R 2 ' and R 3 ' are identical or different, hydrogen or methyl;
  • R 4 ' is hydrogen or methyl;
  • R5 ', R6' and R 7 'methyl; R 8 ' is hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
  • R 9 ' can be hydrogen or methyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • C 1 -C 4 alkyl or C ⁇ -Cs alkyl! generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical having 1 to 4 or 1 to 8 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which may be identical or different from one another.
  • halogen atoms preferably fluorine
  • Hydrocarbon residues called: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl , 1, 3-dimethylbutyl, 2,2, -dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-Eth
  • lower alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, / so-propyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl.
  • alkylene means a branched or unbranched double-bonded hydrocarbon bridge with 1 to 8 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which may be the same or different from one another.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical bonded via an oxygen atom - a is preferred Lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms. - The methoxy group is particularly preferred.
  • the compound of the formula 1a is (-) - (1 R, 2 "S) -2- (2" - benzyloxy) propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • This compound is also known as the Crobenetine.
  • component ⁇ _ is particularly preferably selected from the group consisting of fosphenytoin, zonisamide, sipatrigine, irampanel, mexiletine, NS 7, crobenetine, (2R) -N-allyloxyethyl-1, 2,3,4,5 , 6-hexahydro-6,11, 11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride and (2R, 2 "S) -N- (2-allyloxypropyl) -1, 2nd , 3,4,5,6-hexahydro-6,11, 11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride, particularly preferably crobenetine, (2R) -N-allyloxyethyl-1,2 , 3,4,5,6-hexahydro-6,11, 1 l-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride and (2
  • the compounds 1 can be used in the form of their salts, in particular for pharmaceutical use, in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts with an inorganic or organic acid.
  • examples of these are succinic acid,
  • Hydrobromic acid acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid. Mixtures of the aforementioned acids can also be used.
  • the compounds of formula 1a are known from WO 99/14199.
  • the compounds of formula 1b are not yet known in the prior art.
  • the compounds of the formula 1b which are not yet known in the prior art and can be used according to the invention can be analogous to known compounds Establish synthesis methods. Possible synthetic routes to the compounds of formula 1b are exemplified below.
  • allyloxyacetic acid 1.8 g are placed in 15 ml of dichloromethane, mixed with 4.8 g of TBTU and 7.5 ml of ethyldiisopropylamine and stirred at RT for 15 min. The mixture is then cooled to -5 ° C. and 3.1 g of 1, 2,3,4,5,6-hexahydro-6,11, 11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol are added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at RT for 1 hour. Then one time with 100ml 2nHCL and 100ml 10%
  • Washed potassium carbonate solution dried and i.Vac. concentrated.
  • the residue is taken up in 50 ml of THF and added dropwise under nitrogen to a suspension of 1.0 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of THF. (Temp. Rises to 35 ° C.)
  • the mixture is then heated to 50 ° C., stirred for 1 h, cooled and 1 ml of water is added dropwise at 0-10 ° C., the mixture is stirred for 30 minutes, 3 ml of NaOH are added and the mixture is stirred for 30 minutes.
  • the precipitate is suctioned off, the mother liquor is vacuum. concentrated and the residue filtered through a short column. (approx.
  • Example 3 (2R.2 "S) -N- (2-but-2-enoxy-propyn-1, 2.3.4,5.6-hexahvdro-6.11.11-trimethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10- ol-hydrochloride
  • the preparation is carried out analogously to the procedure according to Example 1. Yield 47%, mp: 205 ° C.
  • the residue is dissolved in 20 ml dichloromethane and added dropwise at RT 1.5 g SOCI 2 . After 30 min. becomes i.Vak. concentrated, the residue taken up in 20 ml of THF and added dropwise under nitrogen to a suspension of 0.5 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of terahydrofuran. The mixture is then heated to 50 ° C. for 2 h, cooled, 1.5 ml of 4N NaOH are added dropwise and the mixture is stirred for 30 min. The precipitate is filtered off with suction and the mother liquor is vacuum. concentrated. The residue is filtered through a short silica gel column (approx. 30 mL silica gel, approx.
  • the magnesium salts 2 are preferably selected from the group consisting of magnesium adipate, magnesium L-aspartate, magnesium carbonate, magnesium L-hydrogen aspartate, magnesium hydrogen citrate, magnesium hydrogen glutamate, magnesium sulfate, magnesium chloride, trimagnesium dicitrate and magnesium acetate.
  • the magnesium salts 2 are particularly preferably selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride and magnesium acetate, the magnesium sulfate being of particular importance in the context of the present invention.
  • the present invention further relates to the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a sodium channel blocker 1 and one or more, preferably a magnesium salt 2 for the production of a medicament for the treatment of ischemic conditions of different origins ,
  • the present invention preferably relates to the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a sodium channel blocker 1 and one or more, preferably a magnesium salt 2 for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably for the treatment of stroke and traumatic brain injuries.
  • ischemic stroke particularly preferably of acute, ischemic stroke.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of ischemic conditions of different origins, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably a sodium channel blocker 1 and one or more, preferably a magnesium salt 2 is applied.
  • the present invention preferably relates to a method for the treatment of cardiac or cerebral ischemia, particularly preferably stroke, according to the invention preferably also ischemic stroke, particularly preferably acute, ischemic stroke, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably one Sodium channel blocker ⁇ and one or more, preferably a magnesium salt 2 is applied.
  • the present invention further relates to the use of one or more, preferably a sodium channel blocker 1 for the production of a medicament for the combined treatment of ischemic conditions of different origins with one or more, preferably a magnesium salt 2.
  • the present invention preferably relates to the use mentioned above for the production of a Medicament for the combined treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably for the treatment of stroke and traumatic brain injuries with one or more, preferably a magnesium salt 2.
  • a magnesium salt 2 Of particular importance in the context of the present invention is the above use for the combined treatment of ischemic stroke, particularly preferably of acute ischemic stroke with one or more, preferably a magnesium salt 2.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of ischemic conditions of different origins, which is characterized in that one or more, preferably a sodium channel blocker 1 and one or more, preferably a magnesium salt 2, simultaneously or sequentially in a single or two separate dosage forms.
  • the present invention preferably relates to a method for the treatment of cardiac or Brain ischemia, particularly preferably from stroke and traumatic brain injuries, according to the invention preferably also from ischemic stroke, particularly preferably from acute, ischemic stroke, which is characterized in that one or more, preferably a sodium channel blocker 1 and one or more, preferably a magnesium salt 2 simultaneously or can be applied sequentially in a single or two separate dosage forms.
  • the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the active constituents 1 and 2 in a single or in two separate administration forms.
  • the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the active constituents 1 and 2 in a single or in two separate administration forms.
  • the combinations of zonisamides, mexiletines, NS 7, crobenetine, (2R) -N-allyloxyethyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-6,11, 11-trimethyl-2,6- which are particularly important according to the invention methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride or (2R, 2 "S) -N- (2-allyloxypropyl) -1, 2, 3,4,5,6-hexahydro-6, 11,11 - trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride as component 1 with magnesium sulfate, magnesium chloride or magnesium acetate as component 2, the two components are optionally available in one or two separate dosage forms.
  • kits separate dosage forms of the two components 1_ and 2 are described in detail in sections D.2 and D.3 of the present invention, possible dosage forms which contain both components 1 and 2 in a single formulation are exemplified in section D.4.
  • kits separate dosage forms of the two components 1_ and 2 are described in detail in sections D.2 and D.3 of the present invention, possible dosage forms which contain both components 1 and 2 in a single formulation are exemplified in section D.4.
  • the application of the combination of 1 and 2 according to the invention in the context of the abovementioned use and in the context of the abovementioned method can be achieved by simultaneous administration of the combination of I and 2 or, in the presence of 1 and 2, in different administration forms by simultaneous or sequential administration of the components 1 and 2 take place.
  • sequential is to be understood as any application of components 1 or 2 that does not take place simultaneously.
  • Simultaneous application is understood to mean in particular the type of application in which at least one of components 1 and 2 is administered, for example by means of an infusion, over a longer period of time and the other component is also used during this application interval.
  • both components 1, 2 and administered by infusion over an extended period so the same meaning as defined in voriiegenden invention is that the infusion intervals overlap at least momentarily.
  • components 1 and 2 are preferably administered simultaneously or at least at short intervals, ie for example within one hour.
  • Treatment with the pharmaceutical combinations according to the invention is particularly effective here if it takes place within a very short time after the onset of the stroke.
  • the therapy is particularly preferably started at the latest within about 6 hours, particularly preferably within 4 hours, further preferably within 3 hours after the onset of the stroke.
  • component 1 In the context of the present invention, the compounds 1 can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds are present as active constituents in customary dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds 1, in particular of the compounds of the formulas 1a_ and 1b, for oral administration is between 1 and 1000, preferably between 1 and 500, particularly preferably between 5-300 mg / dose , with intravenous, subcutaneous or intramuscular use between 0.001 and 100, preferably between 0.1 and 70 mg per dose.
  • component 1 according to the invention is in particular possible to use component 1 according to the invention as an infusion solution, preferably in a physiological saline solution or nutrient salt solution.
  • an infusion for example 10-100 mg / h, preferably 20-60 mg / h of the compound I can be used.
  • the latter application form is of outstanding importance according to the invention.
  • crobenetine When applying compound 1 crobenetine, which is particularly preferred according to the invention, intravenous administration as an infusion is particularly preferred. In this case, preferably between 10 and 60 mg (based on the free base crobenetine) are used per dose. It is possible to use Crobenetine as
  • crobenetine as component I can initially be in a dose of 20-70 mg, preferably 30 to 60 mg, particularly preferably 50 mg a period of about 30 minutes to 2 hours, preferably over 45 to 90 minutes, particularly preferably over an hour.
  • This first application of component 1 crobenetine can then be followed by further applications in doses of, for example, 5 to 50 mg, preferably 10 to 40 mg, particularly preferably 20 to 30 mg over a period of 2 to 8 hours, preferably 3 to 7 hours, particularly preferably Connect for 4 to 6 hours.
  • this second application of component 1 crobenetine can be followed by others.
  • formulations which can be administered parenterally are described below, which can be used in particular in the compounds of the formulas 1a and IJb which are particularly preferably used according to the invention as sodium channel blockers.
  • formulations comprise at least one compound of the formula 1a or 1b or one of its pharmaceutically acceptable salts and a cyclodextrin derivative, in particular gamma-cyclodextrin ( ⁇ -CD), hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin (HP- ⁇ -CD), hydroxypropyl-beta cyclodextrin (HP-ß-CD) or sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin (SBE-ß-CD).
  • a cyclodextrin derivative is hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin with a molar degree of substitution of 0.5 to 0.7 is commercially available, for example, from Wacker-Chemie GmbH, D-Burghausen, under the name “CAVASOL® W8 HP Pharma”. “CAVASOL® W8 HP Pharma "is particularly preferred for these pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention intended for parenteral use may contain hydroxy acids such as malic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
  • auxiliaries and carriers such as the isotonants glucose, mannitol or sodium chloride or sodium acetate or sodium acetate trihydrate as a buffer in combination with acetic acid or a citric acid / phosphate buffer consisting of e.g. from citric acid and disodium hydrogen phosphate or
  • Disodium hydrogen phosphate dihydrate Water is usually used as the solvent for injections.
  • the molar ratio of the compound of formula 1a or 1b to cyclodextrin in these formulations is, for example, between 1: 1 and 1: 5.
  • a molar ratio of 1: 2.5 to 1: 3.5 is preferred.
  • this molar ratio according to the invention is preferably between 1: 0.5 and 1: 3; a molar ratio of 1: 0.5 to 1: 1.5 is particularly preferred.
  • These formulations are particularly preferably used when crobenetine is applied as component 2.
  • formulations for parenteral administration according to the invention are of equal importance which, in addition to a compound of the formula 1a or 1b or one their pharmaceutically acceptable salts containing mannitol as an adjuvant.
  • the amount of mannitol is preferably chosen so that an isotonic solution is obtained.
  • these pharmaceutical compositions also contain other customary auxiliaries and excipients such as, for example, an acetic acid / acetate buffer consisting of acetic acid and sodium acetate or sodium acetate trihydrate or a citric acid / phosphate buffer consisting eg of citric acid and disodium hydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate dihydrate.
  • the amount of the buffer components is usually chosen so that a certain pH value and a certain buffer capacity is achieved. Water is usually used as the solvent for injections.
  • the pharmaceutical composition preferably contains an acetic acid / acetate buffer.
  • a 0.005 to 0.05 molar, preferably a 0.005 to 0.02 molar acetic acid / acetate buffer with a pH of 3.8 to 5 is particularly preferred, a 0.01 molar acetic acid / acetate is very particularly preferred.
  • formulations are particularly preferably used when crobenetine is applied as component 1.
  • Formulation example 3 Crobenetine hydrochloride 767 mg HPßCD 7500 mg mannitol 12500 mg acetic acid 99% 125.25 mg sodium acetate trihydrate 56.5 mg water for injections ad 250 ml
  • Formulation example 4 Crobenetine hydrochloride 767 mg SBEßCD 5000 mg mannitol 12500 mg acetic acid 99% 125.25 mg
  • Formulation example 6 Crobenetine hydrochloride 767 mg ⁇ CD 2500 mg
  • Formulation example 8 infusion solution (acetate buffer pH 4.5)
  • Formulation example 9 solution for infusion (acetate buffer pH 4)
  • Formulation example 10 (solution for infusion (acetate buffer pH 4))
  • the amount of the active ingredient administered can be controlled by administering a certain volume of one of the solutions described above.
  • the daily application of 100 ml of a solution according to Example 1 corresponds to a dose of 280 mg of crobenetine per day.
  • the magnesium salt 2 used in the combination according to the invention can be administered orally or parenterally in the context of the present invention, the parenteral application being of particular importance.
  • Parenteral administration can be carried out in particular by intravenous, intraarterial, intramuscular, intra- or subcutaneous injection.
  • Typical formulations are the magnesium salt-containing aqueous infusion solutions or injection solutions, which may be the usual ones
  • Stabilizers, solubilizers and preservatives may contain other ingredients.
  • a total of between 30 to 120 mmol, preferably about 50 to 100 mmol, particularly preferably about 70 to 90 mmol of magnesium are administered per dose.
  • the application takes place, for example, in the form of an infusion which is applied over a period of about 6 to 48 hours, preferably about 12 to 36 hours, particularly preferably about 18 to 30 hours.
  • the respective dose per time interval can be designed variably within this period.
  • between about 5 and 25 mmol, preferably between about 10 and 20 mmol, of magnesium can be applied in a first interval over a period of about 5 minutes to 1 hour, preferably over a period of about 10 to 30 minutes, and subsequently in a second interval between, for example, 25 and 100 mmol, preferably between about 40 and 80 mmol, particularly preferably between about 50 and 70 mmol of magnesium over a period of about 5 to 48 hours, preferably about 12 to 36 hours, particularly preferably about 20 to 28 hours ,
  • the dosage and duration of application may deviate from the above-mentioned values used for orientation.
  • component 2 can also be administered by means of one or more injections.
  • the information relates to magnesium sulfate in the anhydrous form.
  • Formulation example 5 solution for infusion (acetate buffer pH 4)
  • Formulation example 8 (solution for infusion (acetate buffer pH 4.5)) Crobenetine hydrochloride 274 mg
  • the information relates to magnesium sulfate in the anhydrous form.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanalblockern (1) und Magnesiumsalzen (2), Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.

Description

Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanaibiockern und
Magnesiumsalzen
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanaibiockern i. und-Magnesiumsalzen 2, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt einen Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem
Magnesiumsalz 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
A) Erfindungsgemäß einsetzbare Natriumkanalblocker 1 : Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizin, Ropivacaine, Levobupivacaine, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel la
Figure imgf000002_0001
1a worin
X eine Einfachbindung, -O-, C^ -C-4-Alkylen, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatom(e) oder ein Stickstoffatom aufweisen kann, vorzugsweise O-Cι-C-3-Alkylen oder
-0-CH2-CH2-O-, -0-CH -CH2-NH-;
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl;
R2 Wasserstoff, Methyl;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy; R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R und R1 °, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl;
R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen
Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib.
Figure imgf000003_0001
worin R1 ', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R4' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R8' und R9' gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl,
Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol,
Pilsicainide, Sipatrigine, Irampanel, Fosphenytoin, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil,
Bisaramil, Milacainide, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
X C-1 -C3-Alkylen, -O-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-NH-;
R1 Wasserstoff oder Methyl; R2 Wasserstoff oder Methyl;
R3 Wasserstoff oder Chlor;
R4 Wasserstoff oder Methyl;
R5 Wasserstoff oder Methyl;
R6 Methyl oder Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R1 0, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff; R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor;
R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel IJb, worin
R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl;
R4' Wasserstoff oder Methyl; R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise
Methyl;
R8' Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl,
R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine, Irampanel, Mexiletine, NS 7, den
Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
X C-i -C3-Alkylen oder -O-CH -CH2-0-;
R1 Wasserstoff oder Methyl; R2 Wasserstoff oder Methyl;
R3 Wasserstoff;
R4 Wasserstoff oder Methyl;
R5 Wasserstoff oder Methyl;
Rδ Methyl; R7 Phenyl, das Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R1°, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff;
R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor;
R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin R1 ', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4' Wasserstoff oder Methyl;
R5', R6' und R7' Methyl; R8' Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
C-ι-C-4-Alkyl bzw. C^-Cs-Alky! steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende
Kohlenwasserstoff reste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3- Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1- Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-EthyI-1- methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1 - Dimethylethyl.
Entsprechend bedeutet Alkylen eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest - bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). - Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Besonders bevorzugt ist als Verbindung der Formel 1a das (-)-(1 R,2"S)-2-(2"- Benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Diese Verbindung ist auch unter dem Namen Crobenetine bekannt.
Von besonderem Interesse sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 b: (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)- 1 ,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol- hydrochlorid.
Dementsprechend ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Komponente Λ_ besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine, Irampanel, Mexiletine, NS 7, Crobenetine, (2R)-N- Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10- ol-hydrochlorid und (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11- trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid, besonders bevorzugt Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,1 l-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)- 1 ,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol- hydrochlorid, wobei Crobenetine herausragende Bedeutung zukommt.
Gegebenenfalls können die Verbindungen 1 in Form ihrer Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure eingesetzt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure,
Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulf onsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel 1a sind aus der WO 99/14199 bekannt. Die Verbindungen der Formel 1b sind noch nicht im Stand der Technik bekannt. Die im Stand der Technik noch nicht bekannten erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen der Formel 1b lassen sich in Analogie zu an sich bekannten Synthesemethoden herstellen. Mögliche Synthesewege zu den Verbindungen der Formel 1b sind beispielhaft nachstehend erläutert.
Svnthesebeispiel 1 : f2R)-N-AHyloxyethv)-1.2.3.4.5,6-hexahvdro-6.11 ,11-trimethyl-2.6- methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
1 ,8 g Allyloxyessigsäure werden in 15 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 4,8 g TBTU und 7,5 mL Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Min. bei RT gerührt. Anschließend wird auf -5°C abgekühlt und 3.1 g 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol zugegeben. Man läßt 30 Min bei 0°C rühren, und 1 h bei RT. Anschließend wird je einmal mit 100ml 2nHCL und 100ml 10%iger
Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 mL THF aufgenommen und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1 ,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50ml THF zugetropft. (Temp. steigt auf 35°C an) Anschließend wird auf 50°C erwärmt, 1 h gerührt, abgekühlt und bei 0 -10°C 1 ml Wasser zugetropft, 30 Min gerührt, 3ml NaOH zugegeben und 30 Min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge i.Vak. eingeengt und der Rückstand über eine kurze Säule filtriert. ( ca 75 ml Kieselgel; Dichlormethan 70, Essigester 20, Methanol 10). Die geeignete Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCI kristallisiert. Ausbeute 2.8 g (77%), Schmp.: 236 °C; [α]D 20= -78,3 ° (c = 1 ; Methanol).
Svnthesebeispiel 2: (2R.2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1 ,2,3.4.5.6-hexahvdro-6.11.11- trimethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 56%,
Schmp.: 239 °C; [α]D 20= -33,9 ° (c = 1 ; Methanol).
Svnthesebeispiel 3: (2R.2"S)-N-(2-But-2-enoxy-propyn-1 ,2.3.4,5.6-hexahvdro- 6.11.11-trimethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 47%, Schmp.: 205 °C
Svnthesebeispiel 4: (2R.2"S)-N-r2-(2-Methyl-propenoxy)-propyll-1 ,2.3.4.5.6- hexahvdro-6.11.11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 12%, Schmp.: 240 °C; [α]D 20= -29,6 ° (c = 1 ; Methanol).
Svnthesebeispiel 5: (2R)-N-r2-Allyloχy-propyn-1 ,2.3.4.5.6-hexahydro-6.11.11- trimethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
1 ,9 g (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3- benzazocin-10-ol-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 40 mL Methanol gelöst und mit 3 g 30%iger Formalinlösung und 3 mL 4 N NaOH versetzt. Man erhitzt 12 Std auf 50 °C, zieht das Lösungsmittel i.Vak. ab, versetzt den Rückstand mit 100 mL Wasser und extrahiert 2 mal mit je 200ml Ether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan gelöst und bei RT 1 ,5 g SOCI2 zugetropft. Nach 30 min. wird i.Vak. eingeengt, der Rückstand in 20 ml THF aufgenommen und unter Sickstoff zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 20ml Terahydrofuran zugetropft. Anschließend wird 2 h auf 50 °C erwärmt, abgekühlt, 1 ,5mL 4N NaOH zugetropft und 30 min gerührt.Der Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (ca 30 mL Kieselgel, ca 250 mL Essigester). ). Die geeignete Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCI kristallisiert. Ausbeute 1.1 g (56%), Schmp.: 212 °C, [α]D 20= - 71 ,6 ° (c = 1 ; Methanol).
Svnthesebeispiel 6: (2R,2"S)-N-r2-Allyloxy-propyn-1 ,2.3.4.5.6-hexahvdro-6.9.11.11- tetramethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 5 ausgehend von Beispiel 2. Ausbeute 60%, Schmp.: 215 °C; [ ]D 20= -29,3 ° (c = 1 ; Methanol).
B) Erfindungsgemäß einsetzbare Magnesiumsalze 2:
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Magnesiumsalze 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumadipat, Magnesium-L- aspartat, Magnesiumcarbonat, Magnesium-L-hydrogenaspartat, Magnesiumhydrogencitrat, Magnesiumhydrogenglutamat, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Trimagnesiumdicitrat und Magnesiumacetat.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Magnesiumsalze 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid und Magnesiumacetat, wobei dem Magnesiumsulfat im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung zukommt.
C) Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2: Die vorliegende Erfindung betrifft femer die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 zur Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 appliziert wird. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt femer von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker ± und einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnsiumsalz 2 appliziert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die vorstehende Verwendung zur kombinierten Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten Darreichungsformen. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden.
D.1) Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2: Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Bei den erfindungsgemäß besonders bedeutsamen Kombinationen von Zonisamide, Mexiletine, NS 7, Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11- trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid oder (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy- propyl)-1 ,2, 3,4,5,6-hexahydro-6, 11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol- hydrochlorid als Komponente 1 mit Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid oder Magnesiumacetat als Komponente 2 liegen die beiden Komponenten wahlweise in einer oder zwei getrennten Darreichungsformen vor. Getrennte Darreichungsformen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls auch als sogenannte Kits bezeichnet. Getrennte Darreichungsformen der beiden Komponenten 1_ und 2 sind in den Abschnitten D.2 und D.3 der vorliegenden Erfindung detailliert beschrieben. Mögliche Dearreichungsformen, die beide Komponenten 1 und 2 in einer einzigen Formulierung enthalten sind beispielhaft in Abschnitt D.4. erläutert.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination von 1 und 2 im Rahmen der vorstehend genannten Verwendung und im Rahmen des vorstehend genannten Verfahrens kann durch gleichzeitige Gabe der Kombination aus I und 2 oder, bei Vorliegen von 1 und 2 in unterschiedlichen Darreichungsformen durch gleichzeitige oder sequentielle Gabe der Komponenten 1 und 2 erfolgen. Unter sequentiell ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede Applikation der Komponenten 1. oder 2 zu verstehen, die nicht gleichzeitig erfolgt. Unter gleichzeitiger Applikation wird hierbei insbesondere auch diejenige Art der Applikation verstanden, bei der wenigstens eine der Komponenten 1. und 2 beispielsweise mittels einer Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht wird und die jeweils andere Komponente während dieses Applikationsintervalls ebenfalls zum Einsatz gelangt. Werden beide Komponenten 1, und 2 mittels Infusion über einen längeren Zeitraum appliziert, so bedeutet gleichzeitig im Sinne der voriiegenden Erfindung, daß sich die Infusionsintervalle zumindest kurzzeitig überschneiden. Insbesondere bei Therapie der im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Indikation ischämischer Schlaganfall, besonders bevorzugt bei Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls werden die Komponenten 1 und 2 bevorzugt gleichzeitig oder in zumindest in geringem zeitlichem Abstand appliziert, d.h. beispielsweise innerhalb von einer Stunde. Hierbei ist eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders wirksam, wenn sie innerhalb kürzester Zeit nach Auftreten des Schlaganfalls erfolgt. Besonders bevorzugt setzt die Therapie spätestens innerhalb von etwa 6 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von 4 Stunden, ferner bevorzugt innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten des Schlaganfalls ein.
D.2) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 1 : Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen 1 oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen ± liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der Verbindungen 1, insbesondere der Verbindungen der Formeln 1a_ und 1b liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 1000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 100, vorzugsweise zwischen 0,1 und 70 mg pro Dosis.
Es ist insbesondere möglich, die erfindungsgemäße Komponente 1 als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. Bei einer Infusion können beispielsweise 10-100 mg/h bevorzugt 20-60 mg/h der Verbindung I zur Anwendung kommen . Die letztgenannte Applikationsform ist erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung.
Bei Applikation der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindung 1 Crobenetine, ist die intravenöse Gabe als Infusion besonders bevorzugt. Hier kommen dann vorzugsweise zwischen 10 und 60 mg (bezogen auf die freie Base Crobenetine) pro Dosis zur Anwendung. Dabei ist es möglich Crobenetine als
Komponente 1 der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in unterscheidlichen zeitlichen Intervallen mit unterschiedlichen Dosierungen pro Therapie zu verabreichen. Beispielsweise kann Crobenetine als Komponente I zunächst in einer Dosis von 20-70 mg, bevorzugt 30 bis 60 mg, besonders bevorzugt 50 mg über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt über 45 bis 90 Minuten, besonders bevorzugt über eine Stunde appliziert werden. Dieser ersten Applikation der Komponente 1 Crobenetine können sich dann weitere Applikationen in Dosierungen von beispielsweise 5 bis 50 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg, besonders bevorzugt 20 bis 30 mg über einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 3 bis 7 Stunden, besonders bevorzugt 4 bis 6 Stunden anschließen. Gegebenenfalls können sich dieser zweiten Applikation der Komponente 1 Crobenetine weitere anschließen.
Nachfolgend werden besondere Ausführungsformen von parenteral applizierbaren Formulierungen beschrieben, die insbesondere bei den erfindungsgemäß besonders bevorzugt als Natriumkanalblocker ± zum Einsatz gelangenden Verbindungen der Formeln 1a und IJb Anwendung finden können.
Diese Formulierungen umfassen wenigstens eine Verbindung der Formel 1a oder 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Cyclodextrin-Derivat, insbesondere gamma-Cyclodextrin (γ-CD), Hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin (HP- γ-CD), Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-ß-CD) oder Sulfobutylether-beta- cyclodextrin (SBE-ß-CD). Das bevorzugte Cyclodextrin-Derivat ist Hydroxypropyl-γ- cyclodextrin. Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin mit einem molaren Substitutionsgrad von 0,5 bis 0,7 ist beispielsweise von der Firma Wacker-Chemie GmbH, D-Burghausen, unter dem Namen „CAVASOL ® W8 HP Pharma" im Handel. „CAVASOL ® W8 HP Pharma" ist für diese pharmazeutischen Zusammensetzungen besonders bevorzugt. Neben der Verbindung der Formel 1a oder 1b und dem Cyclodextrin-Derivat können die zur parenteralen Anwendung bestimmten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Hydroxysäuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure enthalten. Gegebenenfalls enthalten sie ferner übliche Hilfs- und Trägerstoffe wie beispielsweise die Isotonanzien Glucose, Mannitol oder Natriumchlorid oder Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat als Puffer in Verbindung mit Essigsäure oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z.B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw.
Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel 1a oder 1b zu Cyclodextrin liegt in diesen Formulierungen beispielsweise zwischen 1 :1 und 1 :5. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 2,5 bis 1 : 3,5. In Gegenwart von Hydroxysäure liegt dieses molare Verhältnis erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 1 : 0,5 und 1 : 3; besonders bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 0,5 bis 1 : 1 ,5. Diese Formulierungen gelangen besonders bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente 2 zur Anwendung. Neben den vorstehend beschriebenen Formulierungen, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel 1a oder 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Cyclodextrin-Derivat, sind erfindungsgemäß solche Formulierungen zur parenteralen Applikation von gleichrangiger Bedeutung, die neben einer Verbindung der Formel 1a bzw. 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Mannitol als Hilfsstoff enthalten. Die Menge an Mannitol wird bevorzugt so gewählt, daß eine isotonische Lösung erhalten wird. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutische Zusammensetzungen außerdem weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe wie beispielsweise einen Essigsäure/Acetat- Puffer bestehend aus Essigsäure und Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z.B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Üblicherweise wird die Menge der Pufferkomponenten so gewählt, daß ein bestimmter pH-Wert und eine bestimmte Pufferkapazität erreicht wird. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke. Bevorzugterweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem Isotonanz Mannitol einen Essigsäure/Acetat-Puffer. Besonders bevorzugt ist dabei ein 0,005 bis 0,05 molarer, vorzugsweise ein 0,005 bis 0,02 molarer Essigsäure/ Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 3,8 bis 5, ganz besonders bevorzugt ist ein 0,01 molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von etwa 4. Die Konzentrationsangabe bezieht sich hierbei auf die Gesamtkonzentration von Essigsäure und Acetat; das Verhältnis von Essigsäure zu Acetat ergibt sich aus dem gewünschten pH-Wert. Der angegebene pH-Wert wird sowohl in der reinen Puffer- als auch in der fertigen Injektions- bzw. Infusionslösung gemessen.
Diese Formulierungen gelangen besonders bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente 1 zur Anwendung.
D.2.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 1:
Formulierungsbeispiel 1 :
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
HpγCD*) 10000 mg
Mannitol 11000 mg Essigsäure 99% 125,25 mg
Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad " 250 ml
*) beispielsweise „CAVASOL ® W8 HP Pharma" von Wacker Formulierunosbeispiel 2: Crobenetine Hydrochlorid 383,5 mg γCD 5000 mg NaCI 2250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 3: Crobenetine Hydrochlorid 767 mg HPßCD 7500mg Mannitol 12500 mg Essigsäure 99% 125,25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 4: Crobenetine Hydrochlorid 767 mg SBEßCD 5000 mg Mannitol 12500 mg Essigsäure 99% 125,25 mg
Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 5: Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
HPγCD 2500 mg
Citronensäure 708 mg
Mannitol 12500 mg
Essigsäure 99% 125,25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 6: Crobenetine Hydrochlorid 767 mg γCD 2500 mg
Weinsäure 138,25 mg
NaCI 2250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml Formulierungsbeispiel 7 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 250,5 mg Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 8 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 180,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 9 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 383,6 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 501 ,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 226,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 10 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
Mannitol 11000 mg Essigsäure 9% 125,25 mg
Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbbeispiel 11 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5)) Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 90,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 132,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml Formulierungsbeispiel 12 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4^
Crobenetine Hydrochlorid 219,1 mg
Mannitol 5000 mg
Essigsäure 99% 50,1 mg Natriumacetat-Trihydrat 22,6 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
Durch Gabe eines bestimmten Volumens einer der oben beschriebenen Lösungen kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise entspricht die tägliche Applikation von 100 ml einer Lösung gemäß Beispiel 1 einer Gabe von 280 mg Crobenetine täglich.
D.3) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 2:
Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination zum Einsatz kommende Magnesiumsalz 2 kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden, wobei der parenteralen Applikation besondere Bedeutung beizumessen ist. Die parenterale Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intra- oder subkutante Injektion erfolgen. Typische Formulierungen sind hierbei das Magnesiumsalz enthaltende wässerige Infusionslösungen oder Injektionslösungen, die gegebenenfalls übliche
Stabilisatoren, Lösungsvermittler und Konservierungsstoffe als weitere Bestandteile enthalten kann.
Typischerweise werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insgesamt zwischen 30 bis 120 mmol, bevorzugt etwa 50 bis 100 mmol, besonders bevorzugt etwa 70 bis 90 mmol Magnesium pro Gabe appliziert. Die Applikation erfolgt dabei beispielsweise in Form einer Infusion, die über einen Zeitraum von etwa 6 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 18 bis 30 Stunden appliziert wird. Innerhalb dieses Zeitraums kann die jeweilig Dosis pro Zeitintervall variabel gestaltet werden. Beispielsweise können in einem ersten Intervall zwischen etwa 5 und 25 mmol, bevorzugt zwischen etwa 10 und 20 mmol Magnesium über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt über einen Zeitraum von etwa 10 bis 30 Minuten appliziert werden und nachfolgend in einem zweiten Intervall zwischen beispielsweise 25 und 100 mmol, bevorzugt zwischen etwa 40 und 80 mmol, besonders bevorzugt zwischen etwa 50 und 70 mmol Magnesium über einen Zeitraum von etwa 5 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 20 bis 28 Stunden verabreicht werden. Allerdings können je nach Patient und Krankheitsbild Dosierung und Applikationsdauer von oben genannten, der Orientierung dienenden Werten abweichen. In der Regel kann es wünschenswert sein, die Dosierung und Applikationsdauer an Magnesium so einzustellen, daß die dadurch erzeugten Plasmaspiegel an Magnesium um etwa den Faktor 1 ,5 bis 2,5, bevorzugt um etwa den Faktor 2 über den natürlichen Plasmaspiegelwerten des Magnesiums liegen. Beispielsweise kann die Komponente 2 auch mittels einer oder mehrmaliger Injektion verabreicht werden.
D.3.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 2: a) Injektionslösung:
Magnesiumsulfat 1000mg Wasser für Injektionszwecke 10 ml
b) Injektionslösung:
Magnesiumsulfat 2000mg
Wasser für Injektionszwecke 10 ml
c) Infusionslösungskonzentrat (zur Herstellung einer Infusionslösung):
Magnesiumsulfat 5000mg
Wasser für Injektionszwecke 10 ml
In vorstehend genannten Formulierungsbeispielen beziehen sich die Angaben auf Magnesiumsulfat in der wasserfreien Form.
D.4) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele enthaltend Komponente 1 und 2:
Formulierungsbeispiel 1 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4)) Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 250,5 mg
Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg
Magnesiumsulfat 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 2 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 180,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg
Magnesiumsulfat 500 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml Formulierunqsbeispiel 3 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 250,5 mg Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg
Magnesiumsulfat 1000 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierunqsbeispiel 4 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5)) Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 180,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg
Magnesiumsulfat 1000 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 5 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 250,5 mg
Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg
Magnesiumsulfat 3000 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 6 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 180,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg Magnesiumsulfat 3000 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml Formulierungsbeispiel 7 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 250,5 mg Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg
Magnesiumsulfat 5000 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 8 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5)) Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 180,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg
Magnesiumsulfat 5000 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
In vorstehend genannten Formulierungsbeispielen beziehen sich die Angaben auf Magnesiumsulfat in der wasserfreien Form.

Claims

Patentansprüche
1) Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt einen Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
2) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizin, Ropivacaine, Levobupivacaine, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide,
Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a
Figure imgf000020_0001
1a worin X eine Einfachbindung, -O-, C-|-C4-Aikylen, eine Alkylenbrücke mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatom(e) oder ein
Stickstoffatom aufweisen kann, vorzugsweise 0-C-j-C3-AIkylen oder
-O-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH -NH-;
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl; R2 Wasserstoff, Methyl; R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy; R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff, C-|-C4-Alkyl; R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbi
Figure imgf000021_0001
worin
R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R4' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R8' und R9' gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
3) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ± ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Pilsicainide, Sipatrigine, Irampanel, Fosphenytoin, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
X C-|-C3-Alkylen, -0-CH -CH2-O- oder -0-CH2-CH2-NH-;
R1 Wasserstoff oder Methyl; R2 Wasserstoff oder Methyl; R3 Wasserstoff oder Chlor; R4 Wasserstoff oder Methyl; R5 Wasserstoff oder Methyl; R6 Methyl oder Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R"1 0, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff;
R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin R1 ', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4' Wasserstoff oder Methyl;
R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl;
R8' Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl, R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4) Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Magnesiumadipat, Magnesium-L-aspartat, Magnesiumcarbonat, Magnesium-L- hydrogenaspartat, Magnesiumhydrogencitrat, Magnesiumhydrogenglutamat, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Trimagnesiumdicitrat und Magnesiumacetat.
5) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumsulfat,
Magnesiumchlorid und Magnesiumacetat.
6) Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aktiven Bestandteile 1_ und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
7) Verwendung einer Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese.
8) Verwendung nach Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen. ) Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2.
10)Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 2 und femer dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 4.
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