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WO2004094424A1 - 含窒素複素環化合物およびその用途 - Google Patents

含窒素複素環化合物およびその用途 Download PDF

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WO2004094424A1
WO2004094424A1 PCT/JP2004/005610 JP2004005610W WO2004094424A1 WO 2004094424 A1 WO2004094424 A1 WO 2004094424A1 JP 2004005610 W JP2004005610 W JP 2004005610W WO 2004094424 A1 WO2004094424 A1 WO 2004094424A1
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WO
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group
substituent
ring
general formula
salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/005610
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rena Nishizawa
Yoshikazu Takaoka
Shiro Shibayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2005505741A priority Critical patent/JPWO2004094424A1/ja
Priority to EP04728443A priority patent/EP1621540A4/en
Priority to US10/554,096 priority patent/US20070155713A1/en
Publication of WO2004094424A1 publication Critical patent/WO2004094424A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • Nitrogen-containing heterocyclic compounds and uses thereof are Nitrogen-containing heterocyclic compounds and uses thereof
  • the present invention relates to (1) General formula (I) Akita (0,1
  • Chemokines are known as basic proteins that have endogenous leukocyte chemotaxis and activation, and have strong heparin binding properties. Chemokines are now involved not only in controlling inflammation, specific leukocyte infiltration during the immune response, but also in the development, lymphocyte homing under physiological conditions, blood cell progenitor cells, and somatic cell migration. It is considered.
  • the differentiation, proliferation and cell death of blood cells are controlled by various cytokines. Inflammation is localized in the body, and lymphocyte differentiation, maturation, etc. are performed at specific sites. That is, various necessary cellular forces move to a specific site and accumulate to generate a series of inflammation and immune reactions. Therefore, in addition to cell differentiation, proliferation and death, cell migration is also necessary for the immune system This is an essential phenomenon.
  • hematopoiesis begins in the AGM (aorta gonad mesonephros) area, passes through the fetal liver to permanent hematopoiesis in the bone marrow.
  • AGM aorta gonad mesonephros
  • T cells and progenitor cells of thymic dendritic cells migrate from the fetal liver and bone marrow to the thymus, and differentiate in the thymic environment.
  • T cells that have undergone clonal selection migrate to secondary lymphoid tissues and participate in peripheral immune responses.
  • Activated and differentiated skin Langerhans cells that have captured the antigen migrate to the local lymph node T cell region, and activate naive T cells as dendritic cells.
  • the memory T cells home via the lymph vessels and blood vessels to the lymph nodes again.
  • B cells, intestinal intraepithelial T cells, ⁇ / ⁇ cells, ⁇ ⁇ ⁇ cells, and dendritic cells migrate and migrate from the bone marrow without passing through the thymus, and are involved in the immune response.
  • Chemokines are deeply involved in such various cell migration.
  • MI ⁇ 3 j3 (.macrophage mtlammatorv protein 3 ⁇ )
  • SLC ⁇ secondary lymphoid tissue chemokine and its receptor, CCR 7, are mature dendritic cells that capture antigens, and are na ⁇ ⁇ ve T cells and memory T cells.
  • These cells play an important role in the migration and homing of these cells to the local lymphoid tissues in order to meet them efficiently.
  • few T cells and dendritic cells are required to control an antigen-specific immune response (J. Exp. Med .. 189 (3), 451 (1999)).
  • MDC macroohage-derived chemokine
  • TARC thymus and activation-regulated chemokine
  • CCR4 its receptor, CCR4
  • anti-TARC antibody increases the blood ALT level and increases the liver TNF a; and Fas L expression levels.
  • further improved rat mortality J. Clin. Invest. 102, 1933 (1998)
  • anti-MDC antibodies accumulated in the lung interstitium. It reduced the number of eosinophils and suppressed airway hyperresponsiveness (J. Immunology, 163, 403 (1999)).
  • MCP-1 monocyte chemoattractant protein-l
  • CCR2 CCR2
  • Anti-MCP-1 antibody showed an inhibitory effect on infiltration of monocytes and macrophages into glomeruli in a rat anti-Thy 1.1 antibody nephritis model (Kidney Int., 51, 770 (1997)).
  • chemokine receptors are expressed in various specific cells at specific times, and their effector cells accumulate at the locations where chemokines are produced, thereby controlling inflammatory and immune responses. He is heavily involved.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • HAV human immunodeficiency virus
  • CD4 positive cells the major target cells
  • T cells which are responsible for immune function.
  • various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and swelling of the lymph nodes are exhibited, and various opportunistic infections such as Kali pneumonia are easily caused. It is well known that such a condition is the onset of AIDS and induces malignant lupus ulcers such as cystic sarcoma and becomes serious.
  • various methods of preventing and treating AIDS include, for example, (1) suppression of HIV proliferation by administration of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, and (2) opportunistic infections by administration of immunostimulatory drugs. Prevention, mitigation, etc. are being attempted.
  • HIV mainly infects helper T cells, which play a central role in the immune system.
  • the use of the membrane protein CD4 expressed on the membrane of T cells at that time has been known since 1985 (Cell, 52, 631 (1985)).
  • CD4 expressed on the membrane of T cells at that time
  • CD4 expressed on the membrane of T cells at that time
  • CD4 vascular endothelial cells
  • Langerhans cells in skin tissues
  • dendritic cells in lymphoid tissues dendritic cells in lymphoid tissues
  • glial cells in the central nervous system and the like.
  • Fusin a cell membrane protein called Fusin was identified as a factor other than the CD4 molecule involved in HIV infection (Science. 272.872 (1996).
  • This Fusin molecule is a stromal cell-derived factor 1 (1).
  • Stromal Derived Factor-1 (abbreviated as SDF-1) has been proved to be a receptor (ie, CXCR4.)
  • SDF-1 has T cell tropism in vitro (X4) HIV (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)), which means that SDF-1 binds to CXCR4 before HIV. It is thought that HIV has lost a foothold for infecting cells, and HIV infection has been inhibited.
  • CCR5 chemokine receptor
  • MIP-1 o a receptor for RANTE S, MIP-1 o; and MIP-1] 3
  • CXCR4 a receptor for RANTE S, MIP-1 o; and MIP-1] 3
  • R5 macrophage tropism
  • those that can compete for HIV with CXCR4 or CCR5, or those that bind to HIV virus and render the virus incapable of binding to CXCR4 or CCR5 could be HIV infection inhibitors.
  • low-molecular-weight compounds initially discovered as inhibitors of HIV infection have been shown to be actually antagonists of CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)).
  • chemokine receptors are deeply involved in various inflammatory diseases, autoimmune diseases, immune diseases such as allergic diseases, and HIV infection.
  • asthma nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis, transplant rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, human immunodeficiency virus infection (later Acquired immunodeficiency syndrome, etc.), Atopic dermatitis, Jungle rash, Allergic bronchopulmonary aspergillosis, Allergic eosinophilic gastroenteropathy, Ischemic reperfusion injury, Acute respiratory distress syndrome, Shock accompanying bacterial infection, Diabetes Or, it is considered to be involved in cancer metastasis and the like.
  • Oyopi 5 3 sigma independently are carbon, nitrogen, oxygen or sulfur or al chosen, (provided that at least one atom of A 1 z is carbon, and at least one B j Z is carbon.
  • the spiro bicycle formed by A i Z and B jz may each be optionally partially unsaturated
  • p Z and q Z are each independently numbers from 2 to 6.
  • m Z is a number from 0 to p Z
  • n Z is a number from 0 to q Z,
  • -(L z ) is a bond or a divalent substituted or unsubstituted chain consisting of 1 to 10 atoms selected from carbon, nitrogen, sulfur and oxygen, and Q z is 1 or It is a basic group containing two or more basic radicals, and R 3Z is an acidic group containing one or more acidic radicals.
  • mY or 1 ⁇ independently represents 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • R 1Y represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group,
  • W Y represents a single bond, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkyl group substituted with oxo, etc.
  • Q Y represents one NR 2 —, one O—, one S—, one S (O) —, or _SO 2 —
  • ⁇ represents a single bond, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkyl group substituted with oxo, etc.
  • Y Y —Z Y ring represents phenyl, naphthyl, or heteroaryl. However, the definition of each symbol is partly excerpted. ) Have been reported to be useful as chemokine receptor modulators (see WO98 / 25605).
  • triazaspiro [5.5] indecan derivative compounds their quaternary ammonium salts, their N-oxides, or their non-toxic salts control the action of the chemokinin-Z chemokine receptor (CCR).
  • CCR chemokinin-Z chemokine receptor
  • An object of the present invention is to provide a compound which is useful as a prophylactic and therapeutic agent for human immunodeficiency virus infection or the like and which antagonizes a chemokine receptor against a chemokine.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that antagonizes a chemokine. As a result, they have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) meets this purpose, and have completed the present invention.
  • the compound of the present invention is suitable as a CCR5 receptor antagonist.
  • ring A represents an optionally substituted 3- to 15-membered nitrogen-containing monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic ring,
  • Ring B is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be protected, a carboxyl group which may be protected, Optionally a rubamoyl group, or
  • Q 1 and Q 2 are each independently a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic group which may have a substituent, A good hydroxyl group, an optionally protected carboxy group, or an optionally substituted carpamoyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted cyclic group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be protected, Represents an optionally protected carboxy group or an optionally substituted carbamoyl group.
  • ring A is a 4- to 8-membered nitrogen-containing monocyclic heterocyclic ring or a 9 to 15-membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic ring which may have a substituent, Their salts, their solvates, or their prodrugs,
  • R 1 is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof; 5.
  • ring B is The compound according to the above 1, which has an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • a drug a composition comprising the compound according to 1 above, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • composition according to the above 7 which is a preventive and / or therapeutic agent for CCR5-mediated disease
  • composition according to the above 7 which is a prophylactic and / or therapeutic agent for human immunodeficiency virus infection,
  • composition according to the above 7 which is an agent for preventing and / or treating acquired immunodeficiency syndrome
  • One or more agents selected from antagonists, CCR4 antagonists, CXCR4 antagonists, fusion inhibitors, HIV integrase inhibitors, antibodies to HIV-1 surface antigens, and HIV-1 vaccines A medicine comprising a combination of
  • a CCR 5 in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above 1.
  • An immunodeficiency in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above 1.
  • prodrugs Regarding the use of prodrugs.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for R 1 may be a “linear or branched C 1 to 18
  • a "linear or branched C1-18 hydrocarbon group” includes, for example, a C1-18 alkyl group, a C2-18 alkenyl group, a C2-18 18 alkynyl groups and the like.
  • the C 1-18 alkyl group includes, for example, methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptinole, sec-butyl, tert-butylinole, pentinole, hexyl, heptinole, octinole, noninole, decyl, pentadecyl , Dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl and isomers thereof
  • the C2-18 alkenyl group includes, for example, butyl, propeninole, buteninole, pentenyl Nore, Hexeninole, Hepteninole, Octeninole, Nonenyl, Decenyl, Pendesenyl, Dodecenyl, Trideceninole
  • Tininole Pentul, Hexchel, Heptinole, Octyl, Nonininole, Desininole, Pendecinyl, Dodecinyl, Tridecinyl, Tetradecinyl, Pentadeshul, Hexadesinole, Heptadecinyl, Neptinyl, Butadidinyl, Butadidinyl , Heptazinyl, Octadinyl, Nonadinyl, Decadinyl, Pindecadinyl, Dodecadinyl, Tridecadinyl, Tetradecadinyl, Pentadecadinyl, Hexadecadinyl, Heptadecadinyl, Hoctadinyl, Hexadinyl, Hexadrinyl , Decatrinil, pendecatrinil, dodecatrilinyl, tridecatrilinyl, tetradecatrilinyl, pen Dekatoryinir
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” for R 1 is preferably an aliphatic hydrocarbon group of C 1 to L 0 And more preferably a C1-6 alkyl group and a C2-6 alkenyl group, particularly preferably a C1-6 alkyl group. Especially, a methyl or ethyl group is preferable.
  • examples of the "substituent" in the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 1 include, for example, a substituent selected from the following first group, Examples include a substituent selected from the two groups, a cyclic group which may have a substituent, and the like, and 1 to 5 of these may be substituted at substitutable positions.
  • R a , R a , R b and R b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group (ring 1), or an optionally substituted substituent.
  • R b and R b ′ together with the adjacent nitrogen atom represent a good aliphatic hydrocarbon radical, or (1) —C 2-6 alkylene (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentane) Methylene, hexamethylene and isomers thereof), (2)-(C2-6 alkylene) one O_ (C2-6 alkylene) one, (3) — (C2-6 alkylene) one S— ( (C2-6 alkylene) one, (4) one (C2-6 alkylene) one NR N1 — (C2-6 alkylene) — (wherein R N1 is a hydrogen atom, even if it has a substituent) A C 1-8 alkyl group which may be substituted by a good cyclic group (ring 1)
  • aliphatic hydrocarbon group in the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R a , R a , R b , and R b ′, Or a linear or branched C1-8 hydrocarbon group ".
  • substituents represented by R a , R a , R b , and R b ′
  • linear or branched C1-8 hydrocarbon group include a C1-8 alkyl group and a C2-8
  • examples thereof include an 8 alkenyl group and a C2-8 alkynyl group.
  • Examples of the C1-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • Examples of the C2-8 alkenyl group include, for example, butyl, propenyl, butyr, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octyl, ptageninole, pentageninole, hexageninole, heptageninole, octagenil, hexatrienyl, heptatrienyl, Octatrienyl group and C2-8 alkynyl groups include, for example, echul, propyninole,NICyl, pentininole, hexinole, heptininole, octininole, butadininole, pentazininole, hexazininole, heptazinyl, Octadinyl, hexatriynyl, heptatriynyl, octatriynyl group and isomers thereof.
  • R c , R c ′, R d , and R d ′ have the same meanings as R a , R a ′, R b , and R b , provided that R c , R c ⁇ R d , R d ′ does not represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from the present group (third group).
  • R a , R a ′, R b , R b ′ an optionally substituted cyclic group (ring 1) ”represented by R N1 , and a“ substituent represented by R a , R a , R b , R b ”
  • Examples of the carbocycle include C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic carbocyclic arylene, which may be partially or wholly saturated.
  • the "one" Examples of the C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or entirely saturated include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane, Cycloheptane, Cyclobutane, Cyclononane, Cyclodecane, Cycloundecane, Cyclododecane, Cyclotridodecane, Cyclotetradecane, Cyclopentapentane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cyclohepten, Cyclootaten, Cyclopentapentagen, Cyclohexene Hexadiene, cycloheptadiene, cyclobutadiene, benzene
  • C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated includes a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridged bicyclic Also included are formula carbocycles such as spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] pendecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] ] Hepta-2-ene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.1.1] Hepta-2-ene, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] ] Otter 2-ene, adamantane, noradamantan and the like.
  • the heterocyclic ring may be, for example, a 3- to 5-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms, Z or 1 to 3 sulfur atoms.
  • the above “3- to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic (1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms_ or 1 to 3 sulfur atoms containing 1 to 3 sulfur atoms include, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, pyrazoline, virazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, Piperidin, dihydrobirazine, tetrohydrobirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine,
  • the “cyclic group” of the “cyclic group (ring 1) optionally having substituent (s)” is preferably a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic cyclic group, more preferably Benzene, cyclohexane, cyclohexene, thiophene, pyrazonole, isothiazonole, thiazonole, imidazonole, furan, dihydropyrazoneole, quinoline, benzodioxane, dioxindan, benzofuran, pyridine, and particularly preferably benzene, pyridine, pyrazin .
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group (ring 1)” include, for example, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group and a substituted group.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” as the “substituent” refers to the aforementioned “linear or branched C 1-8 carbon atom”.
  • substituted in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” has the same meaning as “hydrogen group”, and is, for example, a cyclic group optionally having substituent (s) ), A substituent selected from the first group, a substituent selected from the following fourth group, and the like. These may be substituted at 1 to 5 positions that can be substituted.
  • R e , R e ′, R f and R f ′ each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group (ring 2), or an optionally substituted substituent.
  • R f and R “together with the adjacent nitrogen atom represent a good aliphatic hydrocarbon group; (1) one C2-6 alkylene, (2) _ (C2-6 alkylene) one O— (C2-6 alkylene) one, (3) — (C2-67 norylene) one S— (J2-6 anorylene) one, (4)-(C2-6 alkylene) — NR N2 _ (C2 in (group, R N2 is hydrogen atom, phenylene Honoré represents group, or a phenylene Honoré represent good C 1 to 8 alkyl group optionally substituted by a group)] - 6 alkylene).
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R e , R e , R f , and R ” is the aforementioned“ linear chain ”.
  • R e , R e ', R f , R is an "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”
  • the “substituent” in the above include a cyclic group (ring 2) which may have a substituent and a substituent selected from the following fifth group, and these are substituted with 1 to 5 substituents at substitutable positions. I'm doing it.
  • R g , R e ⁇ R h , and R h ′ have the same meanings as R e , R e ′, R f , and R ′′.
  • R g , R g ′, R h , R h ' is selected from this group (fifth group) It does not represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent.
  • substituted cyclic group (ring 2) examples include, for example, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group and a substituted group.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” is the same as the “linear or branched C 1 to 8 hydrocarbon group '', and the ⁇ substituent group '' in the ⁇ aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s) '' may be a 3- to 8-membered substituent.
  • RR, R j and R j ′ each independently represent a hydrogen atom, a 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent, or a substituent.
  • R j and R j ′ together with an adjacent nitrogen atom form (1) —C 2-6 alkylene (e.g., methylene, ethylene, trimethylene, tetra Methylene, pentamethylene, hexamethylene, etc.), (2) — (C2-6 alkylene) mono O— (C2-6 alkylene) —, (3) — (C2-6 (Anoalkylene) 1 S— (C 2-6 alkylene) 1, (4) — (C 2-6 alkylene) 1 NR N2 — (C 2-6 alkylene) 1 (wherein R N2 has the same meaning as described above) ).
  • —C 2-6 alkylene e.g., methylene, ethylene, trimethylene, tetra Methylene, pentam
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by RR, R j and R ” is the aforementioned“ linear or branched ”.
  • C 1-8 hydrocarbon group ”, Ri, Ri, R j , R” represented by “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by “substituent” A 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring, which may have a substituent, and a substituent selected from the following group 7; these are substituted at 1 to 5 at substitutable positions. It may be.
  • R k , R k ′, R m , and R m ′ have the same meaning as Ri, R, R j , and R ′′. However, R k , R k ′, R m , and R ra ′ Does not represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from the group (seventh group).
  • the term “optionally substituted 3 Examples of the "3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring" in the "to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring” include the following: For example, a C 3-8 monocyclic carbocyclic aryl, which may be partially or completely saturated, or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms, and / or 1-2 Examples thereof include a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing a sulfur atom, and a partially or entirely saturated heterocyclic ring.
  • Examples of the ⁇ C 3-8 monocyclic carbocyclic aryl which may be partially or completely saturated '' include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclooctane, Pen mouth pentene, mouth hexene, mouth heptene, cyclo octene, pen pentagen, mouth hexadiene, cyclohexadiene, cyclooctadiene, benzene, and the like.
  • Examples of the aforementioned “3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms Z or 1 to 2 sulfur atoms” include, for example, pyro Ichinore, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, xixin, jixianfen, chiopyran, chepin, oxoxinolole, isoxoxazo Nore, thiazonole, isothiazonole, furazan, oxaziazol, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxaziazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine
  • heterocyclic ring saturated with are: aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, villazolin, villazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperididine, dihydrovirazine, Tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydrodropyridazine, dihydroazepi , Tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine,
  • ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring '' in the ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent '', preferably a 5- to 6-membered And more preferably tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, piperidine, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, fura And oxazonole, thisaifen, pyrrole, thiazole and imidazonole, and particularly preferably benzene.
  • examples of the “substituent” in the “optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring” include, for example, a C 1-8 alkyl group, selected from the first group. And a substituent selected from Group 8 below.
  • R n, R. And R. Each independently represents a hydrogen atom, a phenyl group, or a C 1-8 alkyl group which may be substituted with a phenyl group; And R. , Together with the adjacent nitrogen atom, (1) —C 2-6 alkylene,
  • cyclic group as “substituent” of the "aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent” for R 1, the R a , R a ′, R b , R b ′ and R N1 have the same meaning as the “cyclic group optionally having substituents (ring 1)”.
  • the "cyclic group” of the “cyclic group optionally having substituent (s)” is preferably a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic cyclic group, more preferably benzene or cyclohexane.
  • the R 1 group is preferably an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and more preferably a 3- to 15-membered monocyclic or dicyclic group which may have a substituent.
  • a C 1-6 alkyl group which may have a cyclic cyclic group as a substituent.
  • Cl-6 alkyl group which may have a 3- to 15-membered monocyclic or bicyclic cyclic group which may have a substituent
  • C 1-6 alkyl group) 1 (benzene which may have a substituent), 1 (C 1-6 alkyl group)-(virazole which may have a substituent), 1 ′ (C 1 -6 alkyl group)-(pyridinine optionally having substituent (s)), (C1-6 alkyl group) one (C3-6 cycloalkyl optionally having substituent (s)), One (Cl-6 alkyl group) one (C4-6 cycloalkenyl optionally having substituent (s)),-(Cl-6 alkyl group) one (thiazole optionally having substituent (s)) , 1 (Cl-6 alkyl group)-(furan optionally having substituent (s)), 1 (Cl-6 alkyl group) 1 (isoxazole optionally having substituent (s)) ), (C 1-6 alkyl group) 1
  • Y A is preferably a bond, one O—, one CH 2 —, one CO— or the like.
  • Preferred examples of ring 1 and ring 2 include “5-: carbon ring aryl or heterocyclic aryl of LO member” and the like.
  • Examples include "5- to 6-membered carbocyclic aryl or heterocyclic aryl", and particularly preferred are, for example, benzene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, Furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxaziazole, thiadiazole ring and the like.
  • these cyclic groups may have a substituent, and in particular, those in which ring 2 is substituted with an acidic group such as a carboxy group, an amide group or a sulfonamide group which may be protected.
  • an acidic group such as a carboxy group, an amide group or a sulfonamide group which may be protected.
  • substituent of ing 1 and ring 2 include, for example, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alkoxy group, a carboxy group, an alkanoylamide group, and the like.More preferred substituents include, for example, And an aliphatic hydrocarbon group and an alkoxy group. In the present invention, the R 1 group having these combinations is more preferable.
  • Benzyl) monopropyl group 2,4,6-trimethoxybenzinole group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzinole group, 2-phenylimidazole-5-ylmethyl group, 2-phenylenoletinol 2, 2-benzyloxy, 2-methoxybenzyl, 3- (2-furan-2-yl)-2-propanol, 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H- Pyrazole-1-4-ylmethyl group, 3-cyanobenzyl group, 3-phenylvirazole_4_ylmethyl group, 3-phenylpropyl group, 3-phenyloxybenzyl group, 4- (3--(N, N— Dimethylamino) propyl Xy) benzyl group, 4- (4-hydroxyl 4-methylpentyl) cyclohexyl 3-en-l ⁇ remethyl group, 4- (4-methylsulfonylamino) phenoxy Benzyl group, 4-
  • a ⁇ 3- to 5-membered nitrogen-containing nitrogen atom which may have a substituent '' As the ⁇ 3- to 5-membered nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring '' of the ⁇ monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring '', at least one nitrogen atom other than a carbon atom
  • a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples of the "3- to 5-membered nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring” include “3- to 15-membered nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring” and “3- to 15-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring”. ].
  • Examples of the “3- to 15-membered nitrogen-containing unsaturated heterocyclic ring” include, for example, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Dihydroazepine, Tetrahydroazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydrodiazepine, Dihydroxazonole, Dihydroisoxazonole, Dihydrothiazol, Dihydroisothiazole / Dihydroisoflazozan, Dihydrooxa Diazole, dihydrooxazine, dihydrooxazine diazine, dihydroxoxazepine, tetrahydrooxaze
  • Examples of the "3- to 15-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” include aziridine, azetidin, azocan, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, and phenol.
  • ring A may have a substituent other than R 1
  • Shall have. That is, when ring A is piperidine, ring A has a substituent at at least one of positions 2, 3, 5, and 6.
  • a dotted line bonded to a nitrogen atom represents an R 1 binding site, and the other dotted lines represent a spiro bond to ring B.
  • Ring A may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • substituents in ring A include a substituent selected from the following ninth group or a linear group optionally having 1 to 5 substituents selected from the following ninth group: Or a branched C1-8 hydrocarbon group.
  • R x and R x ′ each independently represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1-8 hydrocarbon group, and R y is a linear or branched C 1-8 Represents an 8 hydrocarbon group, and Rt represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1-8 hydrocarbon group, or an optionally protected hydroxyl group.
  • linear or branched C 1-8 hydrocarbon group has the same meaning as described above.
  • the hydroxy group which may be protected has the same meaning as one OR a (the symbols in the group have the same meanings as described above), which are listed in the second group.
  • the substituent on ring A is preferably methyl, methoxy, or norreoxy.
  • examples of the "substituent" in the ring B which may have a substituent include, for example, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a ring which may have a substituent An optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxyl group, an optionally substituted canolebamoyl group, or
  • Q 1 and Q 2 are each independently a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic group which may have a substituent, A good hydroxyl group, a carboxy group which may be protected, or a carpamoyl group which may be substituted.).
  • hydroxyl group which may be protected, optionally protected carboxy group may force Rubamoiru group which may be substituted, listed in the second group, one OR a, One COOR a, one CONR b R b '[The symbols in the group have the same meanings as above. I forgot. ] Has the same meaning as Further, as the "aliphatic hydrocarbon group" in the "aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)", a “linear or branched C1-8 hydrocarbon group” may be mentioned. . The “linear or branched C 1-8 hydrocarbon group” has the same meaning as described above.
  • the “substituent” of the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 Represents the same meaning as ".”
  • “linear or branched C 1-8 hydrocarbon group” has the same meaning as described above.
  • the “optionally substituted cyclic group” has the same meaning as the “optionally substituted cyclic group (ring 1)” in the second group.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted cyclic group, And an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxy group, and an optionally substituted carbamoyl group.
  • hydroxyl group which may be protected, optionally protected carboxy group may force Rubamoiru group which may be substituted, listed in the second group, - OR ⁇ _ COOR a, one CONR b R b ′ (the symbols in the group have the same meanings as described above.).
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” includes a “linear or branched C 1-8 hydrocarbon group”. .
  • the “linear or branched C 1-8 hydrocarbon group” has the same meaning as described above.
  • the “substituent” of the “aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent” the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by R 1 Has the same meaning as "substituent”.
  • linear or branched C 1-8 hydrocarbon group has the same meaning as described above.
  • the “cyclic group optionally having a substituent” has the same meaning as the “cyclic group optionally having a substituent (ring 1)” in the second group.
  • the substituent of ring B is preferably a 4- to 6-membered carbon ring which may have a substituent, or a C 1-6 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the “optionally protected carboxy group”, which is mentioned as a preferable substituent of the optionally substituted cyclic group (ring 2), is One COOR a listed in the group (the symbols in the group have the same meanings as described above.) Can be mentioned up.
  • the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ ,] 3 configuration, enantiomers, diastereomers
  • Optically active substance with optical activity D, L, d, 1 body
  • polar form by chromatographic separation high polar form, low polar form
  • equilibrium compound rotamer, mixture of any ratio of these All racemic mixtures are included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • a salt a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include metal salts of alkali metal, earth metal salts of alkali metal, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably a water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (quaternary ammonium salts, etc.), pharmaceutically acceptable organic amines (Tetramethinoammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylenamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethanol Lamine, tris (hydroxymethyl) amino, lysine, arginine,
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesnoleonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and dalconate.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate
  • Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesnoleonate, toluenesulfonate, isethionat
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can also be converted to a solvate.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, water and solvates such as alcoholic solvents (eg, ethanol and the like).
  • the compounds represented by the general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof are all preferred. Specific examples include the compounds described in the examples or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Salts also include quaternary ammonium salts.
  • the R ° group represents a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • N-oxo refers to a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) is converted into the compound (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a compound. As a prodrug of compound (I), when compound (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicanosyl) , Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-12-oxo-1,1,3-dioxolen_4-inole) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyro-V-dilmethylation, bivaloyloxymethylation , Acetoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); when the compound (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group has been acylated, alkyl
  • R 2 and R 3 both represent a hydrogen atom.
  • T is a C 1-4 alkyl group, a C 5-6 monocyclic carbocycle, or a C 5-6 monocyclic carbocycle or 1-2 nitrogen atoms and / or 1 represents C. 1 to 4 alkyl groups had it occurred substituted monocyclic heterocyclic ring 5-6 membered ring containing SansoHara child, R ", ring a 'each represent the same meaning as R 1 ring a. However, If R 1 'or ring A' contains a carboxyl, hydroxyl, amino, or thiol group, those groups shall be protected if necessary.
  • the compound represented by) is subjected to a cyclization reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This cyclization method is known.
  • a tertiary amine triethylamine, disopropyle
  • an organic solvent dichloroethane, toluene, ethyl acetate, etc.
  • the reaction is carried out by heating to 60 to 120 ° C. with or without using an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • This reaction is a reaction that is simultaneously cyclized cleavage of T group P
  • an operation for converting into the desired salt may be carried out by a known method.
  • the deprotection reaction of a protecting group is known and can be performed by the following method.
  • the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyxetinole (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydroviranyl (THP).
  • TMS Trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl Ac
  • piperoyl benzoyl, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, aryloxycarbonyl (Al1oc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl (Troc) group and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (A1 1 oc) group, 1-methyl 1 _ (4-biphenyl ) Ethoxycarbonyl (B poc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) groups.
  • benzyloxycarbonyl group t-butoxycarbonyl group
  • aryloxycarbonyl (A1 1 oc) group 1-methyl 1 _ (4-biphenyl ) Ethoxycarbonyl (B poc) group
  • trifluoroacetyl group 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • benzyl (Bn) group p-
  • Examples of the thiol protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or thiol group is not particularly limited as long as it is a group other than those described above that can be easily and selectively eliminated. For example, those described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis includes, for example, alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.),
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C using an alkaline earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution or a mixture thereof. It is.
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.). ) Or in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetate, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is carried out, for example, by using a solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl ether, etc.)) Norecone (methanolone, ethanolone, etc.), benzene (benzene, tonorenene, etc.), ketone (acetone, methylethylketone, etc.), nitrile (acetonitrile, etc.), amide (dimethylformamide, etc.), water , Ethyl acetate, acetic acid, or a mixed solvent of two or more of them) in the presence of a catalyst (palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), hydrogen at normal pressure or under pressure
  • a catalyst palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. It is done in.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). Below, it is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex may be carried out, for example, in a trapping reagent in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water, or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Tributyltin hydride triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts sodium 2-ethylhexanoate, 2 Metal complex (tetrakistriphenyl phosphine palladium (0), dichlorotribis bis (triphenyl phosphine) in the presence or absence of a phosphine-based reagent (triphenyl phosphine, etc.) ) Palladium (II), palladium acetate (I I), tris (tripheninolephosphine) rhodium (I) or the like) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • R 1 represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon
  • R 2 and R 3 both represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a nitrogen atom.
  • R 1 — A represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon, provided that R 1 -A represents an aliphatic hydrocarbon (R 1 — in which the number of carbon atoms in the main chain of R 1 is reduced by one) represents the backbone of carbon number ⁇ R 1 of the main chain carbon number one 1) of a. other symbols are the same meaning as above.) the general formula (III)
  • ring B ′ has the same meaning as ring B. However, ring B ′ is a carboxyl group, If it contains hydroxyl, amino, or thiol groups, those groups shall be protected if protection is required. Other symbols have the same meaning as described above.
  • Reductive amination is known in the art. For example, a reducing agent (sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride) in an organic solvent (dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid, etc.) is used. , Sodium borohydride, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • X represents a leaving group (for example, a halogen atom, a mesylate, or a tosylate), and the other symbols have the same meanings as described above).
  • the compound can be produced by reacting the compound of the formula (IV) and, if necessary, subjecting the compound to deprotection of a protecting group.
  • This reaction is known.
  • an organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • an alkali carbonic acid, sodium carbonate, etc.
  • sodium or sodium iodide The reaction is performed at a temperature of 100 to 150 ° C. in the presence or absence of potassium chloride.
  • R 1 is a partially or completely saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl of C 3 to 15, or a partially or fully saturated 1 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic containing up to 4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and a heteroatom selected from Z or 1-2 sulfur atoms
  • R 1 —B represents ring 1 and is partially or wholly saturated C 3 to 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carboaryl, or partially or wholly saturated 3- to 15-membered mono-, bi-, or tri-ring containing a heteroatom selected from up to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms or 1 to 2 sulfur atoms
  • a compound represented by the formula: is a heterocyclic aryl, and the other symbols are as defined above.
  • Reductive amination is known in the art.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride
  • an organic solvent diichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid, etc.
  • Sodium borohydride, etc. at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • At least one nitrogen atom represents a quaternary ammonium salt, ie, a compound represented by the general formula (1-2)
  • R represents a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, and Q represents a halogen atom.
  • This reaction is known and is carried out, for example, in an organic solvent (acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • organic solvent acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.
  • At least one nitrogen atom represents N-oxide, ie, a compound of the general formula (1-3)
  • N 3 represents a nitrogen atom, provided that at least one nitrogen atom is N- Okishido
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (I) to an oxidation reaction.
  • This oxidation reaction is known.
  • an appropriate organic solvent dichloromethane, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol, etc.
  • excess oxidizing agent hydrogen peroxide, sodium periodate, Acyl nitrate, sodium perborate, peracid (for example, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), oxone (trade name of potassium peroxymonosulfate), potassium permanganate
  • the reaction is carried out at a temperature of 20 to 60 ° C in the presence of chromic acid or the like.
  • the compounds represented by the general formulas (II) and (IV) can be prepared by the following reaction step formula (1).
  • reaction in the reaction step formula (1) is performed by a known method.
  • the general formula (VIII) and the general formula (I) The compounds represented by X), the general formula (X) and the general formula (XI) can be prepared by a method known per se or a known method, for example, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) can be easily used in combination.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • the other starting materials and reagents in the present invention are known per se or can be produced by known methods.
  • the toxicity of the compound of the present invention is extremely low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) antagonizes chemokine receptors, and therefore, can be used for various inflammatory diseases (asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, chronic Rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis, etc.), immune diseases (treatment of autoimmune diseases, transplant rejection, immunosuppression, psoriasis, Multiple sclerosis, etc.), human immunodeficiency virus infection (acquired immunodeficiency syndrome, etc.), allergic disease (atopic dermatitis, juniper, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastrointestinal tract It is useful for preventing and / or treating ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, or cancer metastasis.
  • ischemia-reperfusion injury acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection,
  • CCR5 mediated diseases include all diseases caused or related to CCR5 or the CCR5 gene.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 100mg, once orally several times a day It is administered orally or parenterally (preferably intravenously) once to several times a day, in the range of lmg to 100 mg per adult per day. It is administered intravenously over a period ranging from 24 hours to 24 hours.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances As it is or as excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, poly (vinylpyrrolidone), magnesium metasilicate aluminate, etc.) Calcium, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and used in the form of pharmaceuticals according to the usual methods.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcenolol phthalate, etc.
  • a coating agent such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, Includes L, syrup, elixir, etc.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for parenteral administration include all injections. Examples include injections into muscle, intravenous injections, intravenous infusions, and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysonolate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative, and the like. You may go out. These are produced by sterilization or aseptic processing in the final step.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • parenteral administration examples include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vagina which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for internal administration, etc. are included.
  • Sprays may be used in addition to commonly used diluents, as well as buffering agents which provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium salt sodium, sodium tenoate or citric acid.
  • An agent may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof is combined with other drugs, for example, a prophylactic or therapeutic agent for HIV infection (particularly, a prophylactic and / or Z or therapeutic agent for AIDS). May be used.
  • these drugs may be mixed separately or simultaneously with pharmacologically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, solubilizing agents, diluents, etc. It can be formulated and administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition for the prevention and treatment or prevention of HIV infection.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention can be used for HIV- acquired resistance to other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive and / or therapeutic agents for AIDS). 1 has an inhibitory effect on infection. Therefore, it can be used for HIV-infected patients for whom other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection have become ineffective.
  • the compound of the present invention may be used as a single agent, or may be used in combination with a preventive and / or therapeutic agent for HIV infection in which the infected HIV-1 strain has acquired resistance or with other agents. good.
  • the present invention also includes a compound comprising the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof and a drug that does not inhibit HIV infection, and which has a more prophylactic and / or therapeutic effect on HIV infection than a single agent.
  • prophylactic or therapeutic agents for HIV infection used in combination with the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof include reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, chemokines Antagonists (eg, CCR2 antagonists, CCR3 antagonists, CCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CXCR4 antagonists, etc.), fusion inhibitors, HIV integrase inhibitors, antibodies to HIV-1 surface antigen, and HIV -1 vaccine and the like.
  • chemokines Antagonists eg, CCR2 antagonists, CCR3 antagonists, CCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CXCR4 antagonists, etc.
  • fusion inhibitors eg, HIV integrase inhibitors, antibodies to HIV-1 surface antigen, and HIV -1 vaccine and the like.
  • reverse transcriptase inhibitors include (1) nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: retrovir), didanosine (trade name: Videx), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine (trade name) Name: Zelit), Lamivudine (trade name: Epivir), Aba Riki Building (trade name: Ziadzion), Adefofi ⁇ ⁇ , Adefovir Jipipoxyl, Entrycitabine (trade name: Kobiracil), ⁇ (trade name: Tenofovir), etc.
  • nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: retrovir), didanosine (trade name: Videx), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine (trade name) Name: Zelit), Lamivudine (trade name: Epivir), Aba Riki Building (trade name: Ziadzion), Adefofi ⁇ ⁇ , Adefovir Jipi
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors nevirapine (trade name: viramune), delavidin (trade name: rescripter), efavirenz (trade names: Sustiva, Stocklin), capravirin (AG1549) and the like .
  • protease inhibitors include indinavir (trade name: Clixipane), ritonavir (trade name: Novia), nelfinavir (trade name: Viracebut), saquinavir (trade names: Invirase, Fort Base), and amprinavir (Trade name: ezinelaser), mouth pinavir (trade name: Kaletra), tibranavir and the like.
  • Chemokine antagonists include endogenous ligands of the chemokine receptor, or derivatives thereof and non-peptidic low molecular weight compounds, or antibodies to the chemokine receptor.
  • Specific examples of endogenous ligands for chemokine receptors include MIP-1, MIP_l j3, RANTE S, SDF-1 ⁇ , SDF-1, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxin, MDC and the like.
  • derivative of the endogenous ligand examples include AOP-RANTES, Met-SDF-1 ⁇ , Met-SDF-l] 3 and the like.
  • chemokine receptor antibody examples include Pro-140.
  • CCR5 antagonist specifically, W099 / 17773, WO99 / 32100, WO00 / 06085, WOOO / 06146, WOOO / 10965, WOOO / 06153, WOOO / 21916, WO00 / 37455 EP1013276, WO00 / 38680, WO00 / 39125, WO00 / 40239, WO00 / 42045, WO00 / 53175, WO00 / 42852, WO00 / 66551, WO00 / 66558, WO00 / 66559, WO00 / 66141, WO00 / 68203, JP2000-309598, WO00 / 51607, WO00 / 51608, WO00 / 51609, WOOO / 51610, WOOO / 56729, WOOO / 59497, WOOO / 59498, WOOO / 59502,
  • CXCR4 antagonist examples include AMD-3100, T-22, KRH-1120, and the compounds described in WO00 / 66112.
  • fusion inhibitor examples include T-20 (pentafuside), T-1249 and the like.
  • HIV integrase inhibitor examples include L-ticolic acid, Zintevir, L-870810, PL-2500, Component B, c-2507, and the like.
  • Typical clinical doses of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Zidovudine 100 mg force capsule, 200 mg at a time, 3 times a day;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg at a time, twice a day;
  • Zalcitabine 0.375 mg to 0.75 mg tablet, 0.75 mg at a time, 3 times a day; Stavudine: 15 to 40 mg capsule, 30 to 40 mg at a time, 1 ⁇ 2 times;
  • Lamipudine 150 mg tablet, 150 mg at a time, twice a day;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg at a time, once a day for 14 days, then twice a day; Delavirdine: 100 mg tablet, 400 mg at a time, 3 times a day; Favirenz: 50-200 mg capsule, 600 mg at a time, once a day; indinavir: 200-400 force capsules, 800 mg at a time, 3 times a day;
  • Ritonavir 100 mg capsenolle, 600 mg at a time, twice daily;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg at a time, 3 times a day;
  • Saquinavir 200mg force pseudonore, once l, 200mg, 3 times a day;
  • Amprenavir 50-150 mg tablet, 1,200 mg at a time, twice a day.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof antagonizes a chemokine receptor (particularly, CCR5), and therefore can be used for various inflammatory diseases (asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis).
  • the solvent in the kakkou indicated by the chromatographic separation point and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • compounds with smaller R f values can be converted to higher polar compounds and larger compounds by thin-layer silica gel chromatography.
  • the substance may be represented as a low-polar substance.
  • the reaction solution was concentrated, diluted with dichloromethane, and neutralized with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the reaction solution was extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 1-benzyl-13-methyl-4-piperidone or a corresponding compound to obtain the following compound of the present invention.
  • the entire procedure was based on basic genetic engineering techniques, producing high gene expression cells, and utilizing the usual methods.
  • the measurement method of the present invention is obtained by improving the measurement accuracy and improving the Z or measurement sensitivity in order to evaluate the compound of the present invention as described below.
  • the detailed experimental method is shown below.
  • Human placenta cDNA was prepared using Marathon cDNA amplification kit (Clontech). PCR primers hCCR5XbaI-Fl: 5, one AGCTAGTC No. 1) and hCCR5XbaI-Rl: 5, AGCTAGTCTAGAGTGC A CAACTCTGACTGGGTCACCA—3, (SEQ ID NO: 2) are GenBank
  • the amplified PCR product was purified using a QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) after 1% agarose gel electrophoresis, and cut with a restriction enzyme Xbal. Insert the cut fragment into the expression vector pEF-BOS-bsr using DNA Ligation Kit Ver.2. (Takara) and transformed into E. coli DH5a.
  • the plasmid P EF-BOS-bsr / hCCR5 was prepared and confirmed DN A sequences.
  • CHO-dhfr (-) was cultured using Ham's F-12 (containing fetal bovine serum (10%), penicillin (50 U / ml), and streptomycin (50 mg / ml)).
  • the transduced cells were cultivated by adding blasticidin (5 mg / ml) as described above.
  • the plasmid pEF-BOS-bsr / hCCR5 was transduced into CHO-dhfr (-) cells using DMRIE-C reagent (Gibco BRL). Forty-eight hours later, the medium was replaced with a medium containing 5 mg / m1 blastsidine, and selection was performed to establish stable overexpressed cells.
  • the established human CCR 5 stably over-expressing CHO cells (CCR5 / CHO cell) was suspended in Ham's F-12 medium, and FB S (10%), as a 3.0 X 10 6 cells / well in 96-well plates Got involved. After culturing at 37 for 1 day, the culture supernatant was removed, and Ham's F-12 medium (Fura-2AM (5 ⁇ ), Probenecid (2.5 mM) and HE PES (20 mM; pH 7.4) was contained. ) was incubated at 37 ° C for 1 hour in a light-shielded state. After washing twice with 1 XHanksZH EPE S (20 mM; pH 7.4) solution, 100 ⁇ l / well of the same solution was added.
  • Ham's F-12 medium Fura-2AM (5 ⁇ ), Probenecid (2.5 mM) and HE PES (20 mM; pH 7.4
  • the compound of the present invention showed 50% or more inhibition at 10 ⁇ 10.
  • the compound produced in Example 1 has IC 5 .
  • the value was 0.76 ⁇ .
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 Omg of the active ingredient.

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Description

含窒素複素環化合物およびその用途
技術分野
本発明は、 ( 1 ) 一般式 （I ) 明 田 (0
書
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 そ れらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、 および
( 2 ) —般式 （I ) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 ま たはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ケモカインは、 内因性の白血球走化性、 活性化作用を有し、 へパリン結合 性の強い、 塩基性蛋白質として知られている。 現在では、 ヶモカインは、 炎 症、 免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理的 条件下でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞、 体細胞の移動にも関わる と考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、 その分化、 増殖、 細胞死が制御 されている。 生体内において炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟 等はある特定の部位で行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の細胞 力 ある特定の部位に移動し、 集積して、 一連の炎症、 免疫反応が起こる。 従って、 細胞の分化、 増殖、 死に加えて、 細胞の移動も免疫系にとって必要 不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、 AGM (aorta gonad mesonephros) 領域に始まる造血が胎児肝を経て、 骨髄での永久造血へと移行 することから始まる。 更に、 胎児肝、 骨髄から胸腺へと、 T細胞、 胸腺樹状 細胞の前駆細胞が移動し、 胸腺環境下で細胞分化する。 クローン選択を受け た T細胞は、 二次リンパ組織へ移動し、 末梢における免疫反応に関与する。 抗原を捕らえて、 活性化、 分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、 局所リン パ節の T細胞領域に移動し、 樹状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性ィ匕す る。 メモリー T細胞はリンパ管、 血管を経て、 再びリンパ節にホーミングす る。 また、 B細胞、 腸管上皮内 T細胞、 τ/ δ Τ細胞、 Ν Κ Τ細胞、 樹状細胞 は、 骨髄より胸腺を経ずに移動、 分ィヒし、 免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、 M I Ρ 3 j3 (.macrophage mtlammatorv protein 3β)、 S L C ^secondary lymphoid tissue chemokine) とその受容体である C C R 7は、 抗原を捕らえた成熟樹状 細胞が、 ナイーブ T細胞おょぴメモリー T細胞と効率良く出会うために、 こ れらの細胞の局所リンパ組織への移動、 ホーミングにおいて重要な働きをし ている。 S L Cの発現に欠損がある P L Tマウスの二次リンパ節には、 抗原 特異的な免疫反応を司るために必要な T細胞、 並びに樹状細胞がほとんど観 察されない (J. Exp. Med.. 189(3), 451 (1999)) 。
MD C (macroohage - derived chemokineノ 、 T A R C (thymus and activation - regulated chemokine) とその受容体である C C R 4は、 T h 2細胞の関わる免 疫、炎症反応において、 T h 2細胞の局所への移動に重要な働きをしている。 ラット劇症肝炎モデル （P.acnes+ L P S ) において、 抗 T A R C抗体は、 血 中 A L T量の上昇、 および肝臓中 T N F a;、 F a s Lの発現量の上昇を抑制 し、 更にラット致死率を改善した (J. Clin. Invest. 102, 1933 (1998)) 。 また、 マウス O V A誘発気道過敏性モデルにおいて、 抗 MD C抗体は肺間質に集積 する好酸球数を減らし、 気道過敏性を抑制した （J. Immunology, 163, 403 (1999)) 。
MC P - 1 (monocyte chemoattractant protein-l) とその受容体である C C R 2は、 マクロファージの炎症部位への浸潤に関与している。 抗 MC P—1抗 体は、 ラット抗 T h y 1 . 1抗体腎炎モデルにおいて、 糸球体への単球、 マ クロファージの浸潤に対する抑制効果を示した（Kidney Int., 51, 770 (1997))。 このように、 ケモカイン受容体は、 種々の特異的な細胞において、 ある特 定した時期に発現し、 そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所 に集積するというメカニズムを通じて、 炎症、 免疫反応の制御に大きく関与 している。
ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H I Vと略する。 ） 感染によって引き起こ される後天性免疫不全症候群 （エイズ （A I D S ) と呼ばれている。 ） は、 近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 主要な標的細胞で ある C D 4陽性細胞に H I Vの感染が一度成立すると、 H I Vは患者の体内 で増殖をくり返し、 やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅的に破壊する。 こ の過程で徐々に免疫機能が低下し、 発熱、 下痢、 リンパ節の腫脹等の様々な 免疫不全状態を示すようになり、 カリ二肺炎等の種々の日和見感染症を併発 し易くなる。 このような状態がエイズの発症であり、 力ポジ肉腫等の悪性月重 瘍を誘発し、 重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、 治療方法としては、 例えば、 （1 ) 逆転 写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与による H I Vの増殖抑制、 （2 ) 免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、 緩和等が試みら れている。
H I Vは、 免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 T細胞の膜上に発現している膜蛋白 C D 4を利用することは、 1985年より知 られている （Cell, 52, 631 (1985)) 。 C D 4分子は 4 3 3個のアミノ酸残基か らなり、 成熟ヘルパー T細胞以外にマクロファージ、 一部の Β細胞、 血管内 皮細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ組織にある樹状細胞、 中枢 神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 しかし、 CD4分子のみでは H I Vの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 H I Vが細胞に感染す る際にかかわる CD 4分子以外の因子の存在の可能性が示唆されるようにな つた。
1996年になって、 CD 4分子以外の H I V感染にかかわる因子としてフー ジン （Fusin) という細胞膜蛋白が同定された (Science.272.872 (1996) 。 こ の Fusin分子は、 ストローマ細胞由来因子一 1 (Stromal Derived Factor-1： S DF— 1と略する。 ） の受容体 （すなわち、 CXCR4である。 ） であるこ とが証明された。 更に、 インビトロで SDF—1力 T細胞指向性 （X4) H I Vの感染を特異的に抑制することも証明された （Nature, 382, 829 (1996)、 Nature, 382, 833 (1996))。 すなわち、 S D F— 1が H I Vより先に C X C R 4 に結合することによって、 H I Vが細胞に感染するための足掛かりを奪い、 H I Vの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTE S、 MI P— 1 o;、 MI P— 1 ]3の受容体である CCR 5も、 マクロファージ指向性 （R5) H I Vが感染する際に利用されることが発見された (Science, 272, 1955 (1996))。 従って、 H I Vと CXCR4や CCR5を奪い合うことのできるもの、 あ るいは H I Vウィルスに結合し、 ウィルスが CXCR4や CCR5に結合で きない状態にさせるものは、 H I V感染阻害剤となり得るはずである。 また 当初、 H I V感染阻害剤として発見された低分子化合物が、 実は CXCR4 のアンタゴニストであることが示された例もある （Nature Medicine, 4, 72 (1998)) 。
従って、 H I Vと CCR5を奪い合うことのできるもの、 あるいは H I V ウィルスに結合し、 ウィルスが CCR5に結合できなレ、状態にさせるものは、 H I V感染阻害剤となり得るはずである。
以上のことから、 ケモカインレセプターは、 各種炎症性疾患、 自己免疫疾 患、 アレルギー疾患等の免疫疾患、 または H I V感染に深く関与していると 考えられる。 例えば、 喘息、 腎炎、 腎症、肝炎、 関節炎、 慢性関節リゥマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 乾癬、 多発 性硬化症、 ヒ ト免疫不全ウィルス感染 （後天性免疫不全症候群等） 、 アトピ 一性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー 性好酸球性胃腸症、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴う ショック、 糖尿病、 または癌転移等に関与していると考えられる。
一般式 （Z )
Figure imgf000007_0001
(式中、 八 ぉょぴ5 3 ∑はそれぞれ別個に炭素、 窒素、 酸素、 または硫黄か ら選ばれ （ただし、 A 1 zの少なくとも 1個の原子は炭素であり、 かつ少なく とも 1個の B j Zは炭素である。 ） ；
A i Zおよび B j zによって形成されるスピロ二環は、 それぞれ場合によって部 分的に不飽和であってもよく、
p Zおよび q Zはそれぞれ別個に 2力 ら 6までの数であり、
m Zは 0から p Zまでの数であり、
R 1 G Zは同じかまたは異なっており、水素、 アルキル、ハロ置換アルキル、 ァ ルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 = 0、 = S等からそれぞれ別個に 選ばれる非干渉性置換基であり、 n Zは 0から q Zまでの数であり、
R。zは同じかまたは異なっており、 水素、 アルキル、 ハロ置換アルキル、 ァ ルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 =0、 = S等からそれぞれ別個に 選ばれる非干渉性置換基であり、
- (Lz) 一は結合であるか、 または炭素、 窒素、 硫黄および酸素から選ばれ る 1個から 10個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、 Qzは 1個または 2個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、 かつ R3Zは 1個または 2個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。 ） で示され る化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の報告がある （WO97/11940号参 照。 ） 。
また、 一般式 （Y)
Figure imgf000008_0001
(式中、 mYまたは 1 Υは、 それぞれ独立して、 0、 1、 2、 3、 4、 また は 5を表わし、
R1Yは、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 C2〜8 アルキニル基等を表わし、
WYは、単結合、 C l〜3アルキル基、 ォキソ等で置換した C 1〜3アルキル 基等を表わし、
QYは、 一 NR2—、 一 O—、 一 S—、 一 S (O) ―、 または _SO2—を表わ し、
Χγは、 単結合、 C 1〜 3アルキル基、 ォキソ等で置換した C 1〜 3アルキル 基等を表わし、
YY—ZY環は、 フエニル、 ナフチル、 ヘテロァリールを表わす。 ただし、 各記号の定義は、 一部を抜粋したものである。 ） で示される化合物がケモカイン受容体モジュレーターとして有用である旨の 報告がある （WO98/25605号参照。 ） 。
一方、 トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン誘導体化合物、 それらの四級 アンモニゥム塩、 それらの N—ォキシド、 またはそれらの非毒性塩が、 ケモ 力イン Zケモカイン受容体 （C C R) の作用を制御することにより、 各種炎 症性疾患、 喘息、 ァトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 ァレルギ一疾患 （ァレルギ一 性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 腎炎、 腎 症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 鼻炎、 結膜炎、 虚血再灌流傷 害の抑制、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に 伴うショック、糖尿病、 自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、 癌転移、 後天性免疫不全症候群の予防おょぴ Zまたは治療として有用である ことが報告されている （WO01/40227号参照。 ） 。 発明の開示
本発明の目的は、 ヒト免疫不全ウィルス感染等の予防および治療剤として 有用な、 ケモカインレセプターに対してケモカインに拮抗する化合物を提供 することにある。
本発明者らは、 ケモカインに拮抗する化合物を見出すべく鋭意検討を重ね た結果、 一般式 （I ) で示される本発明化合物がこの目的にかなうことを見 出し、 本発明を完成した。 とりわけ、 本発明化合物は C C R 5受容体拮抗剤 として好適である。
すなわち、 本発明は、
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000010_0001
(式中、 環 Aは置換基を有していてもよい 3〜1 5員含窒素単環、 二環、 ま たは三環式複素環を表わし、
環 Bは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していても よい環状基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキ シ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 または
Figure imgf000010_0002
(式中、 Q 1および Q 2はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していてもよい環状基、 保護されてい てもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 置換されていてもよ いカルパモイル基を表わす。 ） を 6位に有していてもよく、
R 1は水素原子、置換基を有していてもよレ、脂肪族炭化水素基または置換基を 有していてもよい環状基を表わし、
R 2および R 3はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基、 置換基を有していてもよい環状基、 保護されていてもよい 水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 または置換されていてもよい 力ルバモイル基を表わす。 ただし、 環 Aが の場合、 環 Aは R 1以外に置換基を有するも
Figure imgf000010_0003
のとする。 ） で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロド ラッグ、
2 . 環 Aが置換基を有していてもよい 4〜 8員含窒素単環式複素環または 9 〜1 5員含窒素二環もしくは三環式複素環である前記 1記載の化合物、 それ らの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、
3 . 環 Aが
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
(ただし、 環 Aが の場合、 環 Aは R 1以外に置換基を有する
Figure imgf000011_0003
ものとする。）である前記 1記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、
4. R 1が置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である前記 1記載の化 合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、 5 . 環 Bが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を有する前記 1記載 の化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、
6 . R 3が水素原子である前記 1記載の化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和 物、 またはそれらのプロドラッグ、
7 . 前記 1記載の化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらの プロドラッグを有効成分として含有してなる医薬,袓成物、 8. ケモカインレセプター拮抗剤である前記 7記載の医薬組成物、
9. ケモカインレセプターが CCR5である前記 8記載の医薬組成物、
10. CCR 5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 7記載の 医薬組成物、
1 1. ヒ ト免疫不全ウィルス感染の予防およびノまたは治療剤である前記 7 記載の医薬組成物、
12. 後天性免疫不全症候群の予防および Zまたは治療剤である前記 7記載 の医薬組成物、
13. 移植臓器拒絶反応の予防おょぴ Zまたは治療剤である前記 7記載の医 薬組成物、
14. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 逆転写酵素阻害剤、 プロテア一 ゼ阻害剤、 CCR2拮抗剤、 CCR3拮抗剤、 CCR4拮抗剤、 CXCR4 拮抗剤、 フュージョン阻害剤、 H I Vィンテグラーゼ阻害剤、 H I V— 1の 表面抗原に対する抗体、 および H I V— 1のワクチンから選択される 1種ま たは 2種以上の剤とを組み合わせてなる医薬、
15. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における C C R 5介在性疾患の予防および Zまたは治 療方法、
16. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における免疫不全ウィルス感染の治療おょぴ Zまたは 予防方法、
1 7. C CR 5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための、 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和 物、 またはそれらのプロドラッグの使用、 および
1 8 . ヒ ト免疫不全ウィルス感染の予防および Zまたは治療剤を製造するた めの前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
本明細書中、 R 1で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては 「直鎖状または分枝状の C 1〜1 8 炭化水素基」 が挙げられ、 「直鎖状または分枝状の C 1〜 1 8炭化水素基」 としては、 例えば、 C 1〜 1 8アルキル基、 C 2〜 1 8アルケニル基、 C 2 〜1 8アルキニル基等が挙げられる。 ここで、 C 1〜1 8アルキル基として は、 例えばメチノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソプチノレ、 sec—プチル、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 へキシル、 へプチノレ、 ォクチノレ、 ノニ ノレ、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデ シル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル基およびこれらの異性体 基等が挙げられ、 C 2〜1 8アルケニル基としては、 例えば、 ビュル、 プロ ぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテ二ノレ、 ノ ネニル、 デセニル、 ゥンデセニル、 ドデセニル、 トリデセニノレ、 テトラデセ 二ノレ、ペンタデセ二ノレ、へキサデセニル、ヘプタデセ二ノレ、才クタデセ二ノレ、 ブタジェニノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクタ ジェニル、 ノナジェニル、 デカジエニル、 ゥンデカジエニル、 ドデカジエ二 ル、 トリデカジエニル、 テトラデカジエニル、 ペンタデカジエニル、 へキサ デカジエニル、 ヘプタデカジエニル、 ォクタデカジエニル、 へキサトリエ二 ル、 ヘプタトリェニル、 ォクタトリェニル、 ノナトリェニル、 デカトリェニ ル、 ゥンデカトリェニル、 ドデカトリェニル、 トリデカトリェニル、 テトラ デカトリェニル、 ペンタデカトリェニル、 へキサデ力トリェニル、 ヘプタデ 力トリェニル、 ォクタデカトリェニル基およびこれらの異性体基等が挙げら れ、 C 2〜1 8アルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 プロビュル、 ブ チニノレ、 ペンチュル、 へキシェル、 へプチ二ノレ、 ォクチ-ル、 ノニニノレ、 デ シニノレ、 ゥンデシニル、 ドデシニル、 トリデシニル、 テトラデシニル、 ペン タデシュル、 へキサデシ二ノレ、 ヘプタデシニル、 ォクタデシニル、 ブタジィ ニル、 ペンタジィ二ノレ、へキサジィニノレ、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、 ノナジィニル、 デカジィニル、 ゥンデカジィニル、 ドデカジィニル、 トリデ カジィニル、 テトラデカジィニル、 ペンタデカジィニル、 へキサデカジィニ ル、 ヘプタデカジィニル、 ォクタデカジィニル、 へキサトリイニル、 ヘプタ トリィニル、 ォクタトリイニル、 ノナトリイニル、 デカトリィニル、 ゥンデ カトリィニル、 ドデカトリイニル、 トリデカトリイニル、 テトラデカトリィ ニル、 ペンタデカトリィニル、 へキサデカトリィニル、 ヘプタデカトリィニ ル、 ォクタデカトリィニル基おょぴこれらの異性体基等が挙げられる。
R 1で示される「置換基を有していてもよレ、脂肪族炭化水素基」における「脂 肪族炭化水素基」 としては、 好ましくは、 C 1〜： L 0の脂肪族炭化水素基で あり、 より好ましくは C 1〜6のアルキル基、 C 2〜6のアルケニル基であ り、 特に好ましくは、 C 1〜6のアルキル基である。 とりわけ、 メチルまた はェチル基が好ましい。
本明細書中、 R 1で示される「置換基を有していてもよレ、脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば下記の第一群から選択される置換基、 第二群から選択される置換基、 または置換基を有していてもよい環状基等が 挙げられ、 これらは置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。
ぐ第一群 >
(1)ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子） 、 （2)ニトロ基、 (3)トリフルォロメチル基、（4)トリフルォロメトキシ基、（5)シァノ基、（6)ォキ ソ基
<第二群 >
(1)— S R a、 （2)— S 0 2 R a、 （3)— S O 2 N R b R b，、 （4)一 S (O) R a、 （5)— ORa、 （6)—OCORa、 （7)— NRa S02Ra，、 （8)_NRbRb，、 （9)一 NRa COR3' , (10)— NRaCOORa，、（11)一 NRa CONRbRb，、 (12)— N (S O2R" 2、 （13)— CORa、 （14)一 COORa、 （15)— CONRbRb，、 (16)- CONRaCORa，、 （17)— COCOORa、 (18)— B (ORa) 2
[基中、 Ra、 Ra，、 Rbおよび Rb，はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基 を有していてもよい環状基 （環 1) 、 置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基を表わすか、 Rbと Rb'は隣接する窒素原子と一緒になつて、 （1)— C 2〜 6アルキレン一 (例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン基およびこれらの異性体基等） 、 (2)- (C2〜6アルキレン） 一 O_ (C 2〜6アルキレン） 一、 （3)— (C 2 〜 6アルキレン） 一 S— (C2〜6アルキレン） 一、 （4)一 （C2〜6アルキ レン） 一 NRN1— (C 2〜6アルキレン) ― (基中、 RN1は、 水素原子、 置 換基を有していてもよい環状基 （環 1) 、 または 「置換基を有していてもよ い環状基 （環 1) 」 によって置換されていてもよい C 1〜8アルキル基を表 わす。 ) を表わす。 ]
ここで、 Ra、 Ra，、 Rb、 Rb'で示される 「置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 「直鎖状または 分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 が挙げられ、 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 としては、 例えば、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニ ル基、 C 2〜 8アルキニル基等が挙げられる。 前記 C 1〜8アルキル基とし ては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 sec—ブチ ル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれら の異性体基等が挙げられ、 C 2〜8アルケニル基としては、例えば、 ビュル、 プロぺニル、 ブテュル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテュル、 プタジェニノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクタ ジェニル、 へキサトリェニル、 ヘプタトリェニル、 ォクタトリェニル基およ びこれらの異性体基等が挙げられ、 C 2〜8アルキニル基としては、例えば、 ェチュル、 プロピニノレ、 プチニル、 ペンチニノレ、 へキシュノレ、 へプチニノレ、 ォクチ二ノレ、 ブタジィニノレ、 ペンタジィ二ノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィ ニル、 ォクタジィニル、 へキサトリイニル、 ヘプタトリイニル、 ォクタトリ ィニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
R Ra'、 Rb、 Rb'で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」 における 「置換基」 としては、置換基を有していてもよい環状基（環 1) 、 下記第三群から選択される置換基が挙げられ、 これらは置換可能な位 置に；！〜 5個置換していてもよい。
<第三群>
(1)ハロゲン原子、 (2)— ORc、 (3)— SRcゝ (4)— NRdRd，、 (5)— CO OR e、 (6)—CONRdRd，、（7)— NRcCORc，、 (8)-NR c S 02R c'、（9)— N (S O2Rc) 2、 （10)_SO2Re、 （11)一 S02NRf Rf，、
(基中、 Rc、 Rc'、 Rd、 Rd'は、 前記 Ra、 Ra'、 Rb、 Rb，と同じ意味を 表わす。 ただし、 Rc、 Rc\ Rd、 Rd'は、 本群 （第三群） から選択される 置換基によつて置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。 ） 本明細書中、 Ra、 Ra'、 Rb、 Rb'、 RN1で示される 「置換基を有してい てもよい環状基 （環 1) 」 、 および Ra、 Ra，、 Rb、 Rb'で示される 「置換 基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としての 「置 換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 、 さらには RN1で示される 「 「置 換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 によって置換されていてもよい C 1〜8アルキル基」 における 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 はすべて同じ意味を表わし、前記「置換基を有していてもよい環状基（環 1) J における 「環状基」 としては、例えば炭素環、およぴ複素環等が挙げられる。 前記炭素環としては、 例えば一部または全部が飽和されていてもよい C 3 〜1 5の単環、二環、または三環式炭素環ァリーノレ等が挙げられる。前記「一 部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環、 または三環 式炭素環ァリール」 としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シ ク口ペンタン、 シク口へキサン、 シクロヘプタン、 シク口才クタン、 シクロ ノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロトリ ド デカン、 シクロテトラデカン、 シク口ペンタデカン、 シク口ペンテン、 シク 口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シク 口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ぺ ンタレン、 パ一ヒドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロアズレン、 インデ ン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テ トラヒドロナフタレン、 パ一ヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒ ドロへ プタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—ィンダセン、 ァセナフチ レン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラ セン等が挙げられる。 また、 前記 「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、 二環、 または三環式炭素環ァリール」 にはスピロ結合し た二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプタ一 2—ェ ン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オタター 2 —ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン等が挙げられる。
—方、 前記複素環としては、 例えば 1〜 4個の窒素原子、 1〜3個の酸素 原子おょぴ Zまたは 1〜 3個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環、 ま たは三環式複素環ァリール、 その一部または全部が飽和されている複素環、 スピロ結合した三環式複素環および架橋した三環式複素環等が挙げられる。 前記 「1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および Zまたは 1〜 3個の 硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環、 または三環式複素環ァリール」 と しては、 例えばピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピ ラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァ ゼピン、 フラン、 ピラン、ォキセピン、チォフェン、チアイン（チォピラン）、 チェピン、 ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、 ' フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 才キサジァゼピン、チアジアゾール、 チアジン、チアジアジン、チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドーノレ、 イソインドー/レ、 ベンゾフラン、 イソべンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾーノレ、 キノリ ン、 ィソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリ ン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾィミダゾーノレ、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサァゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベン ゾチェピン、ベンゾチアァゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリア ゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 アタリジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン 等が挙げられる。 また、 前記 「1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子お ょぴ _ または 1〜 3個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環、 または三 環式 （縮合またはスピロ） 複素環」 のうち、 一部または全部飽和されている ものとしては、 例えばピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジ ン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピペリ ジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトロヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピ リミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリ ダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピ ン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テ トラヒ ドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン （ジヒドロチォピラン） 、 テト ラヒ ドロチアイン （テトラヒ ドロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テ トラヒ ドロォキサゾール、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォ キサゾ一ノレ、 ジヒドロチアゾーノレ、 テトラヒドロチアゾーノレ、 ジヒドロイソ チアゾーノレ、 テトラヒ ドロイソチアゾーノレ、 ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、 テ トラヒ ドロォキサジァゾール、 ジヒドロチォジァゾール、 テトラヒドロチォ ジァゾール、 テトラヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロチアジアジン、 テ トラヒドロォキサァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォ キサァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロチアァゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアァゼピン、 パーヒドロチアジ ァゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジ ヒ ドロべンゾフラン、 ノ、°ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチ才フェン、 ノヽ0—ヒドロベン ゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォ フェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 ハ°ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリ ン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリ ン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾ リン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリ ン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキ サゾーノレ、 ノ ーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 Λ ーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロベン ゾイミダゾーノレ、 ジヒドロカ^/バゾーノレ、 テトラヒドロカノレバゾーノレ、 パー ヒドロカ バゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パー ヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒド ロジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチ才フェン、 ジォキソラン、 ジォキ サン、 ジチオラン、 ジチアン、 ベンゾジ才キサラン、 ベンゾジォキサン、 ベ ンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 2 , 4， 6—トリオキサスピロ [ビシク 口 [ 3 . 3 . 0 ] オクタンー3， 1， 一シクロへキサン] 、 1 , 3—ジォキソ ラノ [ 4， 5 - g ] クロメン、 2—ォキサビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン 等が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1 ) 」 の 「環状基」 としては 好ましくは、 5〜 1 0員の単環または二環式の環状基であり、 より好ましく は、ベンゼン、 シクロへキサン、 シクロへキセン、 チォフェン、 ピラゾーノレ、 イソチアゾーノレ、チアゾーノレ、イミダゾーノレ、 フラン、ジヒドロピラゾーノレ、 キノリン、 ベンゾジォキサン、 ジォキサインダン、 ベンゾフラン、 ピリジン であり、 特に好ましくは、 ベンゼン、 ピリジン、 ピラゾールである。
前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1 ) 」 における 「置換基」 と しては、 例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい環状基 （環 2 ) 、 前記第一群から選択される置換基、 下記第四 群から選択される置換基等が挙げられ、 これらは置換可能な位置に 1〜 5個 置換していてもよい。 ここで、 「置換基」 としての 「置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 は前記 「直鎖状また は分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 と同じ意味を表わし、 該 「置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 置換 基を有していてもよい環状基 （環 2 ) 、 前記第一群から選択される置換基、 下記第四群から選択される置換基等が挙げられ、 これらは置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。
<第四群> (1)一 SRe、 （2)— S02Re、 （3)— SO2NRfR 、 （4)一 S (O) Re、 （5)— ORe、 （6)_OCORe、 （7)— NRe S02Re，、 （8)— NRfR 、 （9)一 NRe CORe，、 (10)— NReCOORe，、 (11)_NR e C ONR f R f，、 (12)— N (S O2R" 2、 (13)— CORe、 （14)一 COORe、 （15)— C ONR f R "、 （16)— CONReCORe\ (17)— COCOORe、 （18)— B (ORe) 2
[基中、 Re、 Re'、 Rfおよび Rf'はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基 を有していてもよい環状基 （環 2) 、 置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基を表わすか、 Rf と R"は隣接する窒素原子と一緒になつて、 （1)一 C 2〜 6アルキレン一、 （2)_ (C2〜6アルキレン） 一O— (C2〜6アルキ レン） 一、 （3)— (C 2〜67ノレキレン） 一S— （じ2〜6ァノレキレン） 一、 (4)- (C 2〜 6アルキレン) — NRN2_ (C 2〜6アルキレン） - (基中、 RN2は、 水素原子、 フエ二ノレ基、 またはフエ二ノレ基によって置換されていて もよい C 1〜8アルキル基を表わす。 ) を表わす。 ]
ここで、 Re、 Re，、 Rf、 R "で示される 「置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 は、 前記 「直鎖状または分 枝状の C 1〜8炭化水素基」 と同じ意味を表わし、 Re、 Re'、 Rf、 R "で 示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 、 下記第五群から選択 される置換基が挙げられ、 これらは置換可能な位置に 1〜 5個置換していて あよレ、。
<第五群>
(1)ハロゲン原子、 (2)— ORg、 (3)— SRg、 (4)— NRhRh，ヽ (5)— COORg、 (6)-CONRhRh\ (7)-NRgCORg\ (8)-NRg S O2Rg\ (9)-N (S O2Rg) 2
(基中、 Rg、 Re\ Rh、 Rh'は、 前記 Re、 Re'、 Rf、 R"と同じ意味を 表わす。 ただし、 Rg、 Rg'、 Rh、 Rh'は、 本群 （第五群） から選択される 置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。 ） 本明細書中、 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 における 「置 換基」 としての 「置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 」 、 Re、 Re，、 Rf、 Rf'で示される 「置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 」 、 および Re、 Re'、 Rf、 Rf'で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水 素基」 における 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよい環状基 （環 2)」は同じ意味を表わし、前記「置換基を有していてもよい環状基（環 2)」 における 「環状基」 は、 前記 Ra、 Ra'、 Rb、 Rb'、 RN1で示される 「置換 基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 における 「環状基」 と同じ意味を表 わす。
前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 」 における 「置換基」 と しては、 例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい 3〜 8員の単環式炭素環もしくは複素環、 前記第一群から選択 される置換基、 または下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、 これ らは置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 ここで、 「置換基」 と しての 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭 化水素基」 は前記 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 と同じ意味 を表わし、 該 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置 換基」 としては、 置換基を有していてもよい 3〜8員の単環式炭素環もしく は複素環、 前記第一群から選択される置換基、 下記第六群から選択される置 換基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 <第六群 >
(1)-SR\ (2)— SO2Ri、 （3)— S02NRjRj，、 (4)- S (O) R (5)— ORi、 （6)— OCORi、 （7)— NRi S02Rい、 （8)— NRjR 、 (9)-NR; CORi，、 (10)-NRiCOORi\ (11)— NR ' C ONR j R j，、（12)— N (S O2Ri) 2、 (13)— CORi、 (14)一 COORiヽ (15)— C ONR j R 、 （16)— CONRiCORi' (17)— COCOORi、 （18)— B (OR1) 2
[基中、 R Rい、 Rjおよび Rj'はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基 を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環もしくは複素環、 置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、 R jと R j 'は隣接する窒素原子と 一緒になつて、 (1)— C 2〜6アルキレン一 (例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基おょぴ これらの異性体基等） 、 （2)— (C2〜6アルキレン） 一 O— (C2〜6アル キレン） ―、 （3)— (C 2〜6ァノレキレン） 一 S— (C 2〜6ァノレキレン） 一、 (4)— (C 2〜6アルキレン） 一 NRN2— (C 2〜6アルキレン） 一 （基中、 RN2は前記と同じ意味を表わす。 ) を表わす。 ]
ここで、 R R 、 Rj、 R"で示される 「置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 は、 前記 「直鎖状または分 枝状の C 1〜8炭化水素基」 と同じ意味を表わし、 Ri、 Ri，、 Rj、 R"で 示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環もしくは複素 環、 下記第七群から選択される置換基が挙げられ、 これらは置換可能な位置 に 1〜5個置換していてもよい。
<第七群>
(1)ハロゲン原子、（2)— ORk、（3)— SRk、（4)— NRmRm，、（5)— COORk、 (6)— CONRmRm，、（7)— NRkCORk，、（8)— NRk S 02Rk'、（9)— N (S 02Rk) 2
(基中、 Rk、 Rk'、 Rm、 Rm 'は、 前記 Ri、 R 、 Rj、 R"と同じ意味を 表わす。 ただし、 Rk、 Rk'、 Rm、 Rra 'は、 本群 （第七群） から選択される 置換基によつて置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。 ) 本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または 複素環」 における 「3〜8員の単環式炭素環もしくは複素環」 としては、 例 えば一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 8の単環式炭素環ァリ一 ル、 または 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および または 1〜2 個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール、 その一部または全部 が飽和されている複素環等が挙げられる。
前記 「一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜8の単環式炭素環ァ リール」 としては、例えばシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シク口ペンテン、 シク 口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロ才クテン、 シク口ペンタジェン、 シク 口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン等が 挙げられる。 また、 前記「1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Z または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール」として は、 例えばピロ一ノレ、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾ ール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピ ン、 フラン、 ピラン、 才キセピン、 チ才フェン、 チォピラン、 チェピン、 ォ キサゾ一ノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジ ァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジ ァゼピン等が挙げられる。前記「1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子お よび Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール」 のうち、 その一部または全部が飽和されている複素環としては、 例えばアジ リジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジ ン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラ ゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピペリ ジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピ リミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒ ドロピリ ダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒドロアゼピ ン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テ トラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロビラ ン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒ ドロチオフユン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒド 口チェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒ ドロォ キサゾール (ォキサゾリジン) 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロ イソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロ ィソチアゾール (ィソチアゾリジン) 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラヒ ドロフ ラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール (ォキ サジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒド ロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァ ゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジ ヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン等が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環」に おける 「3〜 8員の単環式炭素環または複素環」 として好ましくは、 5〜 6 員の環状基であり、 より好ましくは、 テトラヒドロピラン、 テトラヒ ドロチ ォピラン、 ピぺリジン、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 フラ ン、 ォキサゾーノレ、 チ才フェン、 ピロ一ノレ、 チアゾール、 ィミダゾーノレであ り、 特に好ましくは、 ベンゼンである。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または 複素環」 における 「置換基」 としては、 例えば C 1〜8アルキル基、 前記第 一群から選択される置換基、 下記第八群から選択される置換基等が挙げられ る。
<第八群 >
(1)—ORn、 （2)— NR。R。，、 （3)— COORn、 （4)一 SRn、 （5)— CONR。 R。，
[基中、 Rn、 R。および R。，はそれぞれ独立して、 水素原子、 フエ二ノレ基、 またはフエニル基で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基を表わすか、 R。と R。，は隣接する窒素原子と一緒になつて、 （1)— C 2〜6アルキレン一、
(2) - (C2〜6アルキレン） 一O— (C2〜6アルキレン） 一、 （3)_ (C 2 〜 6アルキレン） 一S— （C2〜6アルキレン） 一、 （4)— (C2〜6アルキ レン） 一NRN2_ (C 2〜6アルキレン） 一 （基中、 RN2は、 前記と同じ意 味を表わす。 ) を表わす。 ]
本明細書中、 R1で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記 Ra、 Ra'、 Rb、 Rb'、 RN1で示される 「置換基を有していてもよい環状基 (環 1) 」 と同じ意味を表わす。 該 「置換基を有していてもよい環状基」 の 「環状基」 として好ましくは、 5〜10員の単環または二環式の環状基であ り、 より好ましくは、 ベンゼン、 シクロへキサン、 シクロへキセン、 チオフ ェン、 ピラゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 チアゾーノレ、 イミダゾーノレ、 フラン、 ジヒドロピラゾール、 キノリン、 ベンゾジォキサン、 ジォキサインダン、 ベ ンゾフラン， ピリジンであり、 特に好ましくは、 ベンゼン、 ピリジン、 ビラ ゾーノレである。 本発明において、 R1基として好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基であり、 より好ましくは、 置換基を有していてもよい 3〜15 員の単環または二環式の環状基を置換基として有していてもよい、 C 1〜6 アルキル基である。 前記置換基を有していてもよい 3〜1 5員の単環または 二環式の環状基を置換基として有していてもよい、 C l〜6アルキル基とし て、 好ましくは、 ― (C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していてもよい ベンゼン） 、 一 （C l〜6アルキル基） ― (置換基を有していてもよいビラ ゾール） 、 一'（C 1〜6アルキル基） - (置換基を有していてもよいピリジ ン） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していてもよい C 3〜 6シ ク口アルキル) 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していてもよい C 4〜 6シクロアルケニル） 、 ― （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有し ていてもよいチアゾール） 、 一 （C l〜6アルキル基） - (置換基を有して いてもよいフラン） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していても よいイソキサゾール） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していて もよぃチォフェン） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していても よいキノリン） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していてもよい ベンゾジォキサン） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していても よいジォキサインダン） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有してい てもよいべンゾフラン) 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有してい てもよいォキサジァゾール） 、 ― （C l〜6アルキル基） ― (置換基を有し ていてもよいピロール） 、 ― (C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有してい てもよぃジヒドロべンゾジォキシン） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換 基を有していてもよいピラゾール） 、 一 （C l〜6アルキル基） 一 を有していてもよいイミダゾール） 、 - (C l〜6アルキル基） 一 を有していてもよいイソチアゾール） 、 一 （C l〜6アルキル基） 基を有していてもよいジヒ ドロピラゾール） であり、 より好ましくは、 ベンジルまたは以下の式
Figure imgf000028_0001
(式中、 r i n g 1は前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 を 表わし、 r i n g 2は前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 」 を 表わし、 YAは、 結合手、 一 CH2_、 一 CH2CH2—、 一 O—、 一 S—、 - CO_、 一 S (O) 一、 一 S02—、 -CH (OH) ―、 — NRf—、 一 CO NRf—、 一 NReCO—、 —CH2O—、 一 OCH2—、 一 CH = CH—、 一 CONRfCH2—、 一 CH2CONRh—、 一 CH2NRgCO—、 一 NReC OCH2—、 — NReSO2—、 — SO2NRf—、 一 S02NRf CH2—、 — C H2SO2NRh—、 一 CH2NRgS02_、 または一 NRe S 02CH2—を表 わし、 Rf、 Re、 Rhおよび Rgはいずれも前記と同じ意味を表わす。 ) で示 されるものである。
ここで、 YAとして好ましくは、 結合手、 一 O—、 一CH2—、 一CO—等 が挙げられる。 r i n g 1および r i n g 2として好ましくは、 「5〜： L O 員の炭素環ァリールまたは複素環ァリール」 等が挙げられる。 「5〜10員 の炭素環ァリールまたは複素環ァリール」 として、より好ましくは、例えば、
「 5〜6員の炭素環ァリールまたは複素環ァリール」 等が挙げられ、 特に好 ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テ トラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 フラン、 チオフ ン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チア ゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール環 等が挙げられる。 前記したように、 これらの環状基は置換基を有していても よいが、 特に、 r i n g 2に、 保護されていてもよいカルボキシ基、 アミド 基またはスルホンアミド基等の酸性基が置換したものが好ましい。 また、 r i n g 1および r i n g 2の置換基としては、 例えば、 置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルカノィルアミ ド基等が挙げられ、 より好ましい置換基としては、 例えば、 脂肪族炭化水素 基、 アルコキシ基等が挙げられる。 本発明においては、 これらの組み合わせ を有する R 1基がより好ましい。 特に好ましくは、 1， 3—チアゾールー 2— ィルメチル基、 1 , 5一ジメチルー 3—ォキソー 2—フエ二ルー 2， 3—ジ ヒ ドロー 1 H—ピラゾール一4ーィルメチル基、 2— （4—イソプロピル一 ベンジル） 一プロピル基、 2， 4， 6—トリメ トキシベンジノレ基、 2 , 4— ジメ トキシベンジル基、 2， 6—ジメ トキシベンジノレ基、 2—フエ二ルイミ ダゾールー 5—ィルメチル基、 2—フエニノレエチノレ基、 2一べンジノレ才キシ ベンジル基、 2—メ トキシベンジル基、 3 - (フラン一 2—ィル) - 2—プ 口ぺニル基、 3， 5—ジメチル一 1 _フエニル一 1 H—ピラゾール一 4—ィ ルメチル基、 3—シァノベンジル基、 3—フエ二ルビラゾール _ 4 _ィルメ チル基、 3—フエニルプロピル基、 3—フエノキシベンジル基、 4 - ( 3 - (N, N—ジメチルァミノ） プロピルォキシ) ベンジル基、 4 - ( 4ーヒ ド 口キシ一 4—メチルペンチル)シク口へキシー 3—ェン一 1一^ I レメチル基、 4 - ( 4—メチルスルホニルァミノ） 一フエノキシベンジル基、 4— (N, N—ジメチルァミノ)ベンジル基、 4— (ジヒ ドロキシボリル)ベンジル基、 4— (メチルカルポニルァミノ） ベンジル基、 4—クロ口べンジル基、 4 - フエニルベンジル基、 4ーフヱノキシベンジル基、 4—フルォロベンジル基、 6—メチル一 2， 2—ジメチルシク口へキシー 1一ェン一 1—ィルェチノレ基、 キノリン一 2—ィルメチル基、 ジォキサインダン一 4ーィルメチル基、 シク 口プロパン一 1—ィルメチル基、 チォフェン一 2—ィルメチル基、 フラン一 2—ィルメチル基、 ベンジル基、 ベンゾジォキサン一 6—ィルメチル基、 ベ ンゾフラン一 2—ィルメチル基である。
本明細書中、 環 Aで示される 「置換基を有していてもよい 3〜1 5員含窒 素単環、 二環、 または三環式複素環」 の 「3〜1 5員含窒素単環、 二環、 ま たは三環式複素環」 としては炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子含み、 さらに窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原 子を含んでいてもよい単環、 二環、 または三環式複素環を表わす。 「3〜1 5員含窒素単環、 二環、 または三環式複素環」 としては、 「3〜1 5員含窒 素不飽和複素環」 、 「3〜1 5員含窒素飽和複素環」 が挙げられる。
「 3〜： 1 5員含窒素不飽和複素環」 としては、 例えばピロリン、 イミダゾ リン、 トリァゾリン、 テトラゾリン、 ピラゾリン、 ジヒドロピリジン、 テト ラヒ ドロピリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ジヒドロピ リミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピ リダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 ジヒ ドロイソォキサゾー ノレ、 ジヒ ドロチアゾール、 ジヒドロイソチアゾ一/レ、 ジヒ ドロフラザン、 ジ ヒドロォキサジァゾール、 ジヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼ ピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 ジヒドロ チアジン、 ジヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 ジヒドロチアジア ゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 ジヒドロイ ソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒド 口フタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 ジヒ ド 口キノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラ ヒ ドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 ジヒ ド 口べンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾイミ ダゾー Λ^、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロベンゾァゼピン、 ジヒド 口ベンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 ジヒドロベンゾォキ サゼピン、 テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカノレバゾーノレ、 テト ラヒドロカルバゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン等が 挙げられる。
また、 「 3〜 1 5員含窒素飽和複素環」 としては、 アジリジン、 ァゼチジ ン、 ァゾカン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 トリァゾリジン、 テトラゾリ ジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ノ ーヒドロピリダジン、 パーヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 テトラ ヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、 テトラヒドロイソォキサゾール（ィ ソォキサゾリジン） 、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 テトラヒ ドロイソチアゾーノレ （イソチアゾリジン） 、 テトラヒ ドロフラザン、 テトラ ヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 パーヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサ ジァゼピン、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 テトラヒ ドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアゼピン、 パー ヒ ドロチアゼピン、 パ一ヒドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チォモノレホリ ン、 パーヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロキノリン、 パーヒドロイソキノリ ン、 パーヒドロフタラジン、 パーヒドロナフチリジン、 パーヒドロキノキサ リン、 パーヒドロキナゾリン、 パーヒドロシンノリン、 ノ、。ーヒドロべンゾォ キサゾール、パーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 / ーヒドロべンゾイミダゾー 7レ、 ノ ーヒ ドロカルバゾーノレ、 ノ ーヒ ドロアクリジン、
Figure imgf000031_0001
等が挙げられる。
環 Aで示される 「3〜1 5員含窒素単環、 二環、 または三環式複素環」 と して好ましくは、 「4〜 8員含窒素単環式複素環」 または 「9〜1 5員含窒 素二環または三環式複素環」 が挙げられる。
具体的には
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
等が挙げられる。 ただし、 環 Αが を表わす場合、 環 Aは R 1以外に置換基を
Figure imgf000032_0003
6 5
有するものとする。 すなわち、 環 Aがピペリジンの場合、 環 Aは 2， 3， 5 または 6位の少なくとも 1箇所に置換基を有する。 ここで、 これらの化合物 表記のうち、窒素原子に結合する点線は R 1結合部位を表わし、その他の点線 は環 Bとのスピロ結合を表わす。
環 Aは置換可能な位置に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。 環 Aにお ける 「置換基」 としては、 例えば、 下記第九群から選択される置換基、 また は下記第九群から選ばれる置換基を 1〜 5個有していてもよい直鎖状または 分枝状の C 1〜 8炭化水素基等が挙げられる。
<第九群 >
(1)ハロゲン原子 （例えば、 塩素、臭素、 フッ素、 ヨウ素原子） 、 （2)— O R x、 (3)一 CORx、 （4)— CONRxRx，、 （5)— COORx、 （6)— NRXRX，、 （7)— NRxCORx'、 （8)—S02Ry、 （9)— S 02NRxRx，、 （10)— NRxS02R y、 (11)ォキソ基、 (12)=NRt
(基中、 Rxおよび Rx'はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖状または分枝状 の C 1〜 8炭化水素基を表わし、 Ryは直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水 素基を表わし、 Rtは水素原子、 直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基を表わす。 ]
ここで、 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 は前記と同じ意味 を表わす。 保護されていてもよい水酸基は、 前記第二群に挙げられた、 一 O Ra (基中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） と同じ意味を表わす。
本発明において、 環 Aの置換基として好ましくは、 メチル、 メトキシ、 力 ノレボキシである。
本明細書中、置換基を有していてもよい環 Bにおける「置換基」 としては、 例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していても よい環状基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキ シ基、 置換されていてもよいカノレバモイル基、 または
Figure imgf000033_0001
(式中、 Q1および Q 2はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していてもよい環状基、 保護されてい てもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 または置換されてい てもよいカルパモイル基を表わす。 ) 等が挙げられる。
ここで、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ 基、 置換されていてもよい力ルバモイル基は、 前記第二群に挙げられた、 一 ORa、 一 COORa、 一 CONRbRb' [基中の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ] と同じ意味を表わす。 また、 「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 「直鎖状または分枝状 の C l〜8炭化水素基」 が挙げられる。 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭 化水素基」 は前記と同じ意味を表わす。 該 「置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基」 の 「置換基」 としては R 1で示される 「置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基」 におけるの 「置換基」 と同じ意味を表わす。 ここ で「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記第二群における 「置換基を有 していてもよい環状基 （環 1 ) 」 と同じ意味を表わす。
本明細書中、 R 2および R 3としてはそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基 を有していてもょレ、脂肪族炭化水素基、 置換基を有していてもよレ、環状基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 または 置換されていてもよい力ルバモイル基等が挙げられる。
ここで、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ 基、 置換されていてもよい力ルバモイル基は、 前記第二群に挙げられた、 ― O R \ _ C O O R a、 一 C O N R b R b' (基中の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ) と同じ意味を表わす。
また、 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族 炭化水素基」 としては、 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 が挙 げられる。 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 は前記と同じ意味 を表わす。 該 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 としては R 1で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 にお けるの 「置換基」 と同じ意味を表わす。
ここで 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 は前記と同じ意味を 表わす。 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記第二群における 「置 換基を有していてもよい環状基 （環 1 ) 」 と同じ意味を表わす。 本発明において、 環 Bの置換基として好ましくは、 置換基を有していても よい 4〜6員の炭素環、 置換基を有していてもよい C 1〜6の脂肪族炭化水 素基であり、 より好ましくは、 ― （置換基を有していてもよい C 1〜6アル キル） 、 ― （置換基を有していてもよい C 2〜 6アルケニル） 、 一 （置換基 を有していてもよい C 2〜6アルキニル） 、 一 （置換基を有していてもよい ベンゼン） 、 一 （置換基を有していてもよい C 1〜6アルキル） 一 （置換基 を有していてもよい C 4〜6シクロアルキル） 、 一 （置換基を有していても よい C l〜6アルキル） 一 （置換基を有していてもよい C 4〜 6シクロアル ケニル） 、 ― （置換基を有していてもよい C 1〜6アルキル） ― （置換基を 有していてもよい 4〜6員複素環） 、 ― (置換基を有していてもよい C 1〜 6アルキル） 一 （置換基を有していてもよいベンゼン） 、 一 （置換基を有し ていてもよい C 1〜6アルキ^^) - NH C O O - (置換基を有していてもよ い C l〜6アルキル） 一 （置換基を有していてもよいベンゼン） であり、 特 に好ましくは、 ― (置換基を有していてもよい C：！〜 6アルキル） 、 一 （置 換基を有していてもよい C：!〜 4アルキル） ― （C 4〜6シクロアルキル）、 一 （置換基を有していてもよい C 1〜6アルキル） 一 （置換基を有していて もよい C 4〜6シクロアルケニル） 、 一 （置換基を有していてもよい C 1〜 6アルキル） 一 （テトラヒ ドロビラニル） 、 一 （置換基を有していてもよい C l〜4アルキル） ― (ベンゼン） 、 である。 とりわけ、 プロピル基、 プチ ル基、 sec-ブチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シク 口へキシルメチル基、 シクロブチル （ヒドロキシ） メチル基、 シクロペンチ ル （ヒドロキシ） メチル基、 シクロへキシル （ヒドロキシ） メチル基、 テト ラヒドロピラン一 4ーィル （ヒドロキシ） メチル基、 ベンジル基、 フエ二ノレ ェチル基が好ましい。
本発明において、 置換基を有していてもよい環状基 （環 2 ) の好ましい置 換基として挙げられる 「保護されていてもよいカルボキシ基」 は、 前記第二 群に挙げられた一 C O O R a (基中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） が挙 げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 ]3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体） 、平衡化合物、回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ...、、、Λ は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを表 わし、 は紙面の手前側 （すなわち 一配置） に結合していることを表 わし、 ^ は ο;—配置、 —配置、 またはそれらの混合物であることを表 わし、 Ζ は、 a—配置と β—配置の混合物であることを表わす。
一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩とし ては薬理学的に許容される塩が好ましい。
薬理学的に許容される塩としては、アル力リ金属塩、アル力リ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 アミン塩、 酸付加塩等が挙げられる。
薬理学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシ ゥム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （四級アンモニゥム塩等） 、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチノレアンモニゥム、 トリェチルァ ミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァ ミン、 フエネチノレアミン、 ピぺリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノー ルァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、
N—メチルー D—ダルカミン等） の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよ うな無機酸塩、 または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスノレホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような 有機酸塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物およびそれらの塩は、 溶媒和物に変換する こともできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系の溶媒 （例えば、 エタノール等） のような溶 媒和物が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は すべて好ましい。 具体的には、 実施例に記載した化合物またはそれらの薬理 学的に許容される塩が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモニゥム塩とは、 一般式（I ) で示される化合物の窒素原子が、 R Q基によって四級化されたも のを表わす。
R °基は、 C l〜8アルキル基、 またはフエニル基によって置換された C 1 〜 8アルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキ シドとは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が酸化されたものを表 わす。
また、 一般式（I ) で示される化合物 （化合物 （I ) ) のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物 （I ) に変換される化 合物をいう。 化合物 ( I ) のプロドラッグとしては、 化合物 ( I ) がァミノ 基を有する場合、 そのアミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化 合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3一ジォキ ソレン _ 4ーィノレ） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロ Vジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など） ；化合物 （I ) が水酸基を有する場合、 そ の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例え ば、化合物（I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルボニル化された化合物など) ；化合物 ( I ) がカルボキシ基を有す る場合、 そのカルボキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 (例えば、 化合物 （I ) のカルボキシ基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 力 ルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイル ォキシメチノレエステノレ化、 エトキシカノレポニノレオキシェチノレエステノレイヒ、 フ タリジルエステル化、 ( 5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステノレ化、 シクロへキシルォキシ力ノレボニルェチルエス テル化、 メチルアミ ド化された化合物など) ；等が挙げられる。 これらの化 合物は自体公知の方法によって製造することができる。 また、 化合物 （I ) のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式（I ) で示される化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、 これらに準ずる方法、 実施例に示す方法または Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition CRichard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を適宜改良し、 組み 合わせることによって製造することができる。 なお、 以下の各製造方法にお いて、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記し た一般式 （I ) の塩として記載したものが用いられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 R 2および R 3がともに水素 原子を表わす一般式 （I一 1 )
Figure imgf000039_0001
(式中、 すべての記号は前記 1の記載と同じ意味を表わす。 ) で表される化 合物は、 一般式 (II)
Figure imgf000039_0002
(式中、 Tは、 C l〜4アルキル基、 C 5〜6の単環式炭素環、 または C 5 〜 6の単環式炭素環または 1〜 2個の窒素原子および/または 1個の酸素原 子を含む 5〜 6員環の単環複素環によつて置換された C 1〜 4アルキル基を 表わし、 R "、 環 A'はそれぞれ R 1 環 Aと同じ意味を表わす。 ただし、 R 1 'または環 A'が、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 またはチオール基を 含有している場合、 それらの基は保護が必要な場合には保護されているもの とする。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物を、 環化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより 製造することができる。
この環化方法は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 トルェ ン、 酢酸ェチル等） 中、 三級ァミン （トリェチルァミン、 ジィソプロピルェ チルァミン等） を用いるか、 酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸等） を用いるか、 または用いないで 60〜120°Cに加熱することにより行なわれる。 この反 応は、 T基の切断と同時に環化される反応である P
また必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の塩 に変換する操作を行なってもよい。
保護基の脱保護反応は公知であり、 以下の方法で行なうことができる。 カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t一ブチル基、 トリクロロェチル基、 ベンジル (B n) 基、 フエナシル基等 が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メ トキシメチ ル (MOM) 基、 1ーェトキシェチノレ (EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t—プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—ブチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ピパロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 t—ブ トキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1ーメチ ルー 1 _ (4—ビフエ二ル） エトキシカルボニル （B p o c) 基、 トリフル ォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2— (ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル (Ac) 基が挙げられる。 カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レヽ。例 ば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 またはチオール基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いる脱保護反応、
(6) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノー ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） 、 または炭酸塩 （炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物 を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸（塩 酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物（臭化水素ノ酢酸等） 中、 0〜100°C の温度で行なわれる。
(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ Λ —テル等） 、 ァ ノレコーノレ系 (メタノーノレ、 エタノーノレ等) 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トノレエ ン等） 、 ケトン系 （ァセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァセ トニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸、 またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸ィ匕白金、 ラネーニッケル等）の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テトラ ヒ ドロフラン、 ァセトニトリノレ等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルオラ イドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 ρ Η4.2〜7·2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
( 6 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、 ジメチルホルムァミ ド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水、 またはそれらの混合溶媒中、 トラップ試 薬 （水素化トリブチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメ ドン、 モルホリン、 ジ ェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン 酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェ チルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニルホ スフイン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム （0 ) 、 二塩ィ匕ビス （トリフエニルホスフィン） パラ ジゥム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩ィ匕トリス （トリフエ二ノレホスフィン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 上記以外にも、 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を行 なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 また、 一般式（I) で示される化合物のうち、 R1が置換されていてもよい 脂肪族炭化水素を表わし、 R2および R3がともに水素原子を表わし、かつ R1 が窒素原子と一 CH2—を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I— A)
Figure imgf000043_0001
(式中、 R1— Aは置換されていてもよい脂肪族炭化水素を表わす。ただし、 R 1一 Aは R1の主鎖の炭素数が 1個減少した脂肪族炭化水素 （R1— Aの主鎖の炭 素数 ^R1の主鎖の炭素数一 1) を表わす。 その他の記号は、 前記と同じ意味 を表わす。 ) は、 一般式 （III)
R1 A— CHO (I")
(式中、 ！^，— ま！^— と同じ意味を表ゎす。 ただし、 R"_Aがカルボキシ ル基、 水酸基、 アミノ基、 またはチオール基を含有している場合、 それらの 基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 すべての記号は、 前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （IV)
Figure imgf000043_0002
(式中、環 B'は環 Bと同じ意味を表わす。ただし、環 B'がカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 またはチオール基を含有している場合、 それらの基は保 護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は、 前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、 さらに 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸おょぴこれらの混合物等）中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素ナトリゥム等） の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
さらに、 一般式 （I ) で示される化合物は、 一般式 （V)
R1— X (V)
(式中、 Xは脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 メシル酸エステル、 またはト シル酸エステル等） を表わし、 他の記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で 示される化合物と一般式 （IV) で示される化合物を反応させ、 さらに必要に 応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 アルカリ （炭酸力 リゥム、 炭酸ナトリゥム等） およぴョゥ化ナトリゥムまたはョゥ化カリゥム 存在下または非存在下、 1 0 0〜 1 5 0 °Cの温度で行なわれる。
一般式 （ I ) で示される化合物のうち、 R 1が、 一部または全部が飽和した C 3〜 1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリールまたは一部または全部 が飽和した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2 個の硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環、 または三環式へテロ環ァリールを表わし、 かつ R 2および R 3がともに水素原 子を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— B )
Figure imgf000045_0001
(式中、 R 1— Bは、環 1を表わし、かつ一部または全部が飽和した C 3〜1 5 の単環、 二環または三環式炭素環ァリールまたは一部または全部が飽和した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ または 1〜 2個の硫黄原 子から選択されるへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環、 または三環式 ヘテロ環ァリールを表わす。 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる化合物は、 一般式 （VI)
R1 B=0 (VI)
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と 一般式 （IV) で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付すことにより製造 することができる。
還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸おょぴこれらの混合物等）中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素ナトリゥム等） の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が四級アンモニゥム塩を表わすィヒ合物、 すなわち一般式 （1—2 )
Figure imgf000045_0002
(式中、 1^_2、 環 A 2、 環 B 2は、 R 環 A、 環 Bと同じ意味を表わす。 た だし、 少なくとも 1つの窒素原子が四級アンモニゥム塩を表わすものとし、 Qは、ハロゲン原子を表わすものとする。）で示される化合物は、一般式（I ) で示される化合物を一般式 (VII)
R°— Q (VII)
(式中、 R。は、 C 1〜4アルキル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 Qはハロゲン原子を表わす。 ） で示される化合 物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （アセトン、 ジメチルホルムァ ミド、 メチルェチルケトン等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が N—ォキシドを表わすィ匕合物、 すなわち一般式 （1 — 3 )
Figure imgf000046_0001
(式中、 尺1—3、 環 A 3、 環 B 3は、 R 環 A、 環 Bと同じ意味を表わし、 N 3は、 窒素原子を表わす。 ただし、少なくとも 1つの窒素原子が N—ォキシド を表わすものとする。 ） で示される化合物は、 一般式 （I ) で示される化合 物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 適当な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t—プチルアルコール等） 中で、 過剰 の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナ トリウム、過酸（例えば、 3—クロ口過安息香酸、過酢酸等） 、 ォキソン （ポ タシゥムパーォキシモノスルフェートの商品名） 、 過マンガン酸カリウム、 クロム酸等） の存在下、 20〜 60°Cの温度で反応させることにより行なわ れる。
一般式 （II) および一般式 （IV) で示される化合物は、 次に示す反応工程式 (1) によって ,造することができる。
> 一0 0
Figure imgf000047_0001
反応工程式 (1) 中の各反応はそれぞれ公知の方法によって行なわれる。 また、反応工程式において、出発物質として用いる一般式（VIII)、一般式（ I X) 、 一般式 （X) および一般式 （XI) で示される化合物は、 それ自体公知 である力、、 あるいは公知の方法、 例えば、 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用い ることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィー、 または洗浄、 再結晶等の方法により精製することが できる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行 なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、 それ自体が公知である か、 または公知の方法によつて製造することができる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I ) で示される本発明化 合物は、 ケモカインレセプターに拮抗するので、 各種炎症性疾患 （喘息、 腎 炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎 等） 、免疫疾患（自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、 多発性硬化症等）、ヒト免疫不全ゥィルス感染症 (後天性免疫不全症候群等）、 アレルギー疾患 （アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスぺ ルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 虚血再灌流傷害の抑制、 急 性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 または癌転移等の予 防および/または治療に有用である。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 C C R 5介在性疾患の予 防および または治療に有用である。 C C R 5介在性疾患とは、 C C R 5又 は C C R 5遺伝子に起因するあるいは関係する疾患のすべてを含む。
一般式 （I ) で示される本発明化合物またはそれらの塩を上記の目的で用 いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与され る。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合 もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤、およぴ非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素ダリコーノレ酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、？ L剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ル、 またはそれらの混液等） に溶解、 懸濁、 または乳化される。 さらにこの 液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩 衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含有する。例えば、 筋肉への注射剤、 静脈内への注射剤、 静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁、 または乳化させて用いられ る。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレング リコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等お よびそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解 補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソノレべート 8 0 (登録商標） 等） 、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 また 無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌 の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤およぴ膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩ィ匕ナトリウム、 タエ ン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
本発明の一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの塩は、 他の薬剤、 例えば、 H I V感染の予防おょぴ Zまたは治療剤 （特に、 A I D Sの予防お よび Zまたは治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場合、 これらの薬 物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる賦形剤、 結合剤、 崩 壌剤、 滑沢剤、 安定剤、 溶解補助剤、 希釈剤等と混合して製剤化し、 H I V 感染の予防および Zまたは治療のための医薬組成物として経口的にまたは非 経口的に投与することができる。
本発明の一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの塩は、 他の H I V 感染の予防および/または治療剤 （特に、 A I D Sの予防および/または治 療剤） に対して耐性を獲得した H I V - 1に対して感染阻害作用を有する。 従って、 他の H I V感染の予防および//または治療剤が効果を示さなくなつ た H I V感染者に対しても用いることができる。 この場合、 本発明化合物を 単剤で用いても良いが、 感染している H I V— 1株が耐性を獲得した H I V 感染の予防および Zまたは治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても 良い。 本発明は一般式 （I) で示される化合物またはそれらの塩と H I V感染を 阻害しない薬物を組み合わせてなり、 単剤よりも H I V感染の予防および Z または治療効果が増強されたものをも含む。
本発明の一般式 （I) で示される化合物またはそれらの塩と組み合わせて 用いられる他の H I V感染の予防おょぴ Zまたは治療剤の例としては、 逆転 写酵素阻害剤、 プロテアーゼ阻害剤、 ケモカイン拮抗剤 （例えば、 CCR2 拮抗剤、 CCR3拮抗剤、 CCR4拮抗剤、 CCR5拮抗剤、 CXCR4拮 抗剤等） 、 フュージョン阻害剤、 H I Vィンテグラーゼ阻害剤、 H I V- 1 の表面抗原に対する抗体、 および H I V- 1のワクチン等が挙げられる。 逆転写酵素阻害剤として、 具体的には、 （1) 核酸系逆転写酵素阻害剤の ジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴアイデックス）、 ザルシタビン （商品名：ハイビッド） 、 スタブジン （商品名：ゼリット） 、 ラミブジン （商品名：ェピビル） 、 アバ力ビル （商品名：ザィアジヱン） 、 ァデフオビ Λ^、 アデフォビル ジピポキシル、 エントリシタビン （商品名： コ ビラシル） 、 ΡΜΡΑ (商品名：テノフォヴィル） 等、 （2) 非核酸系逆転写酵 素阻害剤のネビラピン （商品名 ： ビラミューン） 、 デラビ ジン （商品名 ： レスクリプター） 、 エフアビレンツ （商品名：サスティバ、 ストックリン） 、 カプラヴイリン （AG1549) 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤として、 具体的には、 インジナビル （商品名：クリキ シパン） 、 リ トナビル （商品名：ノービア） 、 ネルフィナビル （商品名： ビ ラセブト） 、 サキナビル （商品名：インビラーゼ、 フォートベース） 、 アン プリナビル （商品名：エジネラーゼ） 、 口ピナビル （商品名：カレトラ） 、 ティブラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗剤としては、 ケモカインレセプターの内因性のリガンド、 またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、 またはケモカインレセ プターに対する抗体が含まれる。 ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、 具体的には、 MI P — 1ひ、 MI P_l j3、 RANTE S、 SDF— 1 α、 SDF— 1 、 MC P— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、 ェォタキシン （Eotaxin) 、 MDC等が挙 げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、 具体的には、 AOP— RANTES、 Me t—SDF— 1 α、 Me t— SDF—l ]3等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 具体的には、 P r o— 140等が 挙げられる。
CCR2拮抗剤としては、 具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46195号、 WOOO/46196号、 WOOO/46197号、 WOOO/46198号、 WOOO/46199 号、 WO00/69432号、 WO00/69815号、または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。
CCR3拮抗剤としては、 具体的には、 DE19837386号、 W099/55324号、 WO99/55330号、 WO00/04003号、 WO00/27800号、 WO00/27835号、 WO00/27843 号、 WO00/29377 号、 WO00/31032 号、 WO00/31033 号、 WO00/34278 号、 WO00/35449号、 WOOO/35451号、 WOOO/35452号、 WOOO/35453号、 WOOO/35454 号、 WO00/35876 号、 WO00/35877 号、 WO00/41685 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608号、 WOOO/51609号、 WOOO/51610号、 WOOO/53172号、 WOOO/53600 号、 WO00/58305 号、 WO00/59497 号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503号、 WO00/62814号、 WO00/73327号、 または WO01/09088号に 記載された化合物等が挙げられる。
CCR5拮抗剤としては、 具体的には、 W099/17773号、 WO99/32100号、 WO00/06085号、 WOOO/06146号、 WOOO/10965号、 WOOO/06153号、 WOOO/21916 号、 WO00/37455 号、 EP1013276 号、 WO00/38680 号、 WO00/39125 号、 WO00/40239号、 WO00/42045号、 WO00/53175号、 WO00/42852号、 WO00/66551 号、 WO00/66558 号、 WO00/66559 号、 WO00/66141 号、 WO00/68203 号、 JP2000-309598 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608 号、 WO00/51609 号、 WOOO/51610号、 WOOO/56729号、 WOOO/59497号、 WOOO/59498号、 WOOO/59502 号、 WOOO/59503 号、 WO00/76933 号、 WO98/25605 号、 WO99/04794 号、 W099/38514号、 または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された 化合物等が挙げられる。
CXCR4拮抗剤としては、 具体的には、 AMD-3100、 T-22、 KRH-1120, または WO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害剤としては、 具体的には、 T— 20 (pentafuside) 、 T— 1249等が挙げられる。
H I Vインテグラーゼ阻害剤としては、 L—チコリック酸、 Z i n t e v i r、 L一 870810、 PL— 2500、 Comp o un d B、 および c -2507等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、 本発明はこれらに限定されるものではな い。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量 は、 例えば、 以下に示すとおりであるが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
ジドブジン： 100m g力プセル、 1回 200m g、 1日 3回；
300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ジダノシン： 25〜200m g錠剤、 1回 125〜200m g、 1日 2回；
ザルシタビン： 0.375m g〜0.75m g錠剤、 1回 0.75m g、 1日 3回； スタブジン： 15〜40mgカプセル、 1回 30〜40mg、 1 Θ 2回；
ラミプジン： 150m g錠剤、 1回 150mg、 1日 2回；
アバ力ビル： 300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ネビラピン： 200m g錠剤、 1回 200m g、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回； デラビルジン： 100m g錠剤、 1回 400m g、 1日 3回； エフアビレンツ： 50〜200m gカプセル、 1回 600m g、 1日 1回； ィンジナビル： 200〜400力プセル、 1回 800m g、 1日 3回；
リ トナビル： 100m gカプセノレ、 1回 600m g、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250m g錠剤、 1回 750m g、 1日 3回；
サキナビル： 200m g力プセノレ、 1回 l，200m g、 1日 3回；
ァンプレナビル： 50〜150m g錠剤、 1回 1,200m g、 1日 2回。
[発明の効果]
本発明の一般式 （I ) で示される化合物もしくはそれらの塩またはそれら のプロドラッグは、 ケモカインレセプター (特に、 C C R 5 ) を拮抗するの で、 各種炎症性疾患 （喘息、 腎炎、 腎症、肝炎、 関節炎、慢性関節リゥマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等） 、 免疫疾患 （自己免疫疾患の治療、 移植臓 器拒絶反応、 免疫抑制、 乾癬、 多発性硬化症等） 、 ヒト免疫不全ウィルス感 染症 （後天性免疫不全症候群等） 、 ァレルギ一疾患 （ァトピー性皮膚炎、 蓴 麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸 症等） 、 虚血再灌流傷害の抑制、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショ ック、 糖尿病、 または癌転移等の予防および/または治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。 '
NMRの箇所に示されているカツコ内は測定に使用した溶媒を示す。
また、 二種類のジァステレオマーが存在する場合、 薄層シリカゲルクロマ トグラフィ一で、 R f値が、 より小さい化合物を高極性体、 より大きい化合 物を低極性体として表わすことがある。
化合物の命名は ACD/Nameを用いる力、 または I U P AC命名法に準じて 命名した。 実施例 1 ：
(3 S) - 9一ペンジノレー 1—プチル一 3― (シク口へキシルメチル） 7 —メチル一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2， 5 ジ オン 塩酸塩
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1—ベンジルー 3—メチル一4—ピペリ ドン (203mg) 、 (2 S) - 2一 ( t—ブトキシカルボニルァミノ) 一 3—シク口へキシルプロパン酸（3 07mg) 、 および 1.5当量の n_ブチノレアミン （11 Omg) のメタノール (2 OmL) 溶液に、 1.1当量の 2—モルホリノェチルイソシアニド （154 mg) を加え、 50°Cでー晚撹拌した。 放冷後、 濃塩酸 （l.OmL) を加え、 60°Cで 2時間加熱して撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 ジクロロメタンで希 釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和した。 反応溶液をジクロロメタン で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。反応混合物に、 1.25M酢酸のトルエン溶液 (3mL) を加え、 100°Cでー晚撹拌した。放冷 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノ一ル= 10 : 1) にて精製した。 得られた残渣に 4 N塩化水素酢酸ェ チル溶液を加え、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （38mg) を得た。
TLC ： R f 0.64 (塩化メチレン：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ·· 8 7.61-7.48 (m, 5H), 4.38(d, J = 12.0 Hz, IH), 4.35(d, J = 12.0 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 3H), 2.70-2.40 (m, 3H), 2.30-2.10 (m， 2H), 1.80-1.10 (m, 14H)， 1.00-0.80 (m, 8H)。 実施例 1 (1) 〜 （7) ：
1—ベンジル一 3—メチルー 4—ピペリ ドンまたは相当する化合物を用い て、 実施例 1と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得 た。 実施例 1 (1) ：
(3 S) - 8一ペンジノレー 1ーブチルー 3一 (シク口へキシノレメチノレ) ― 1， 4, 8_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2， 5—ジオン 塩酸塩 低極性体
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.82-1.02 (m, 2 H), 0.95 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.13-1.39 (m, 6 H), 1.42-1.83 (m, 9 H), 1.94-2.28 (m, 4 H), 3.04 (m， 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.45 (d， J=12.0 Hz, 1 H), 3.57-3.66 (m, 2 H), 3.97 (dd, J=9.0， 4.5 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=13.0 Hz, 1 H)， 7.48-7.55 (m, 5 H)。 実施例 1 (2) ：
(3 S) 一 8—ベンジル一 1—プチルー 3一（シク口へキシルメチル）一 1 4, 8—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2， 5—ジオン 塩酸塩 高極性体 T L C : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.84-0.97 (m, 2 H)， 0.93 (t, J=7.0 Hz, 3 H)， 1.11-1.72 (m, 14 H), 1.81 (m, 1 H), 2.00-2.17 (m, 4 H), 3.05 (m， 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.37 (s， 2 H), 3.61 (d， J=11.5 Hz, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.10 (dd, 1=6.0, 4.5 Hz, 1 H)， 4.25 (d， J=13.0 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.0 Hz, 1 H)， 7.48-7.57 (m, 5 H)。 実施例 1 (3) ：
(7 S) ― 2—ベンジノレ一 5一プチルー 7― (シク口へキシルメチノレ) ― 2， 5， 8—トリァザスピロ [3. 5] ノナン一 6， 9—ジオン
TLC ： R f 0.78 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ Ί 6-1.20 (m, 5H), 3.99 (brd, J = 9.0 Hz, IH), 3.93 (dd, J = 8.1， 5.1 Hz, IH), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (brd, J = 9.0 Hz, 1H)， 3.65 (brd, J = 9.0 Hz, IH), 3.57 (brd, J = 9.0 Hz, IH), 1.79- 1.50 (m, 7H), 1.49-1.32 (m, 4H)， 1.30-1.10 (m, 4H), 1.01-0.80 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1 (4) ：
(8 S) — 2—ベンジル一 6ーブチルー 8 - (シク口へキシルメチル) - 2 , 6， 9一トリァザスピロ [4. 5] デカン一 7, 1 0—ジオン 塩酸塩 低極性体
TLC ： R f 0.69 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.62-7.42 (m, 5H), 4.59 (brd, J = 12.6 Hz, IH), 4.45 (brd, J = 12.6 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.96-3.64 (m, 2H), 3.64-3.00 (m， 4H), 2.61-2.36 (m, 2H), 1.84-1.04 (m, 15H), 1,04-0.80 (m, 5H)。 実施例 1 (5) ：
(8 S)— 2—ベンジルー 6一プチル一 8― (シク口へキシルメチル）一 2： 6, 9—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 7, 10—ジオン 塩酸塩 高極性体
TLC ： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.62-7.44 (m, 5H), 4.57 (brd, J = 12.9 Hz, IH), 4.46 (brd, J = 12.9 Hz, 1H)， 4.10 (m， IH), 3.94-3.02 (m, 6H), 2.74-2.30 (m, 2H), 1.81-1.10 (m, 15H), 1.10-0.82 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (6) ：
N- [4— (4一 { [ (3 S) 一 1_プチルー 3— (シクロへキシルメチル） 一 2， 5—ジォキソー 1， 4， 8_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 8 —ィル] メチル } フエノキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド 塩酸塩 低極性体
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.83-1.03 (m, 2 H), 0.94 (t， J=7.0 Hz, 3 H)， 1.14-1.84 (m, 15 H), 1.96-2.23 (m, 4 H), 2.95 (s， 3 H)， 3.00-3.20 (m， 2 H), 3.30 (m, 1 H), 3.50 (d， J=12.0 Hz, 1 H), 3.55-3.67 (m, 2 H), 3.99 (dd， J=9.0, 4.5 Hz, 1 H), 4.22 (d， J=13.5 Hz, 1 H), 4.51 (d， J=13.5 Hz, 1 H), 7.04 (d， J=9.0 Hz, 2 H), 7.05 (d， J=8.5 Hz, 2 H)， 7.29 (d， J=9.0 Hz, 2 H)， 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H)。 実施例 1 (7) ：
N— [4— （4— { [ (3 S) 一 1一プチルー 3— （シクロへキシルメチル） —2， 5—ジォキソー 1， 4, 8—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 8 —ィル] メチル } フエノキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド 塩酸塩 高極性体
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.84-0.99 (m, 2 H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.12-1.74 (m, 14 H), 1.82 (m, 1 H), 1.99-2.17 (m, 4 H), 2.95 (s, 3 H)， 3.02-3.21 (m, 2 H)， 3.33-3.44 (m, 2 H), 3.60 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 1 H)， 3.71 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=6.0, 4.5 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=13.0 Hz, 1 H)， 4.53 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.0 Hz, 2 H)， 7.52 (d， J-9.0 Hz, 2 H)。
[生物化学的実施例]
一般式 （I) で示される本発明化合物が、 CCR 5拮抗薬としての活性を 有することは、 例えば、 以下の実験によって証明された。
全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を 作製し、 常法となっている方法を活用した。 また、 本発明の測定方法は、 以 下のように、 本発明化合物を評価するために、 測定精度の向上および Zまた は測定感度の改良を加えたものである。 以下に詳細な実験方法を示す。
[実験方法]
<本発明化合物の薬理作用 >
(1) ヒト CCR5遺云子の単離
ヒト胎盤 cDNAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を用いて 作製した。 PCRプライマーである hCCR5XbaI-Fl： 5，一 AGCTAGTC 番号 1) および hCCR5XbaI-Rl： 5，— AGCTAGTCTAGAGTGC A CAACTCTGACTGGGTCACCA— 3， （配列番号 2 )は、 GenBank
U54994の配列に基づき設計した。
ヒト胎盤 c DNAを鍀型として、 ExTaq (Takara)を用いて、 PCR反応（9
5°Cで 2分→ [95°Cで 30秒、 60°Cで 45秒、 72度で 1分] X 35回） を行なった。 増幅した PC R産物を、 1 %ァガロースゲル電気泳動後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、 制限酵素 Xbalで切 断した。切断した断片を、発現べクタ一 pEF-BOS-bsrに DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara) を用いて連結し、 大腸菌 DH5a に形質転換した。 このプラスミド PEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、 DN A配列を確認した。
(2) CHO細胞の培養
CHO-dhfr (-)は、 Ham's F-12 (ゥシ胎児血清 （10%) 、 ペニシリン （50 U/m 1 ) 、 ストレプトマイシン （50mg/m l ) 含有） を用いて培養し た。 また、 形質導入した細胞は、 上記にブラストサイジン （5mg/m l) を添カ卩し、 培養した。
(3) CHO細胞への形質導入
DMRIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミ ド pEF-BOS-bsr/hCCR5 を CHO-dhfr (-)細胞に形質導入した。 48時間後、 5 m g /m 1のブラストサ ィジンを含む培地に交換して選択を行ない、 安定過剰発現細胞を樹立した。
(4) RANTE Sと CCR 5の結合 （R ANT E Sの C aイオン一過性上 昇誘導活性） に対する阻害実験
樹立したヒト CCR 5安定過剰発現 CHO細胞 （CCR5/CHO細胞） を、 Ham'sF-12培地および FB S (10%) に懸濁し、 96穴プレートに 3.0 X 106細胞/穴となるように巻き込んだ。 37でで 1日培養した後、培養上 清を除去して、 Ham'sF-12培地 （Fura-2AM (5 Μ) 、 Probenecid (2.5mM) および HE PES ( 20 mM； p H7.4) 含有） を 80 μ 1 穴添カ卩し、 遮光 状態で、 37でで 1時間ィンキュベートした。 1 XHanksZH EPE S (20 mM； p H7.4) 溶液で 2回洗浄した後、 同溶液を 100 μ 1 /穴添加した。 この Fura-2AM を取り込んだ C C R 5 ZCHO細胞に対して、 試験化合物を 添加後 3分経過時に、 1 XHanks/H EPES (20 mM； p H7.4) 溶液で 希釈した組み換えヒ ト RANTE S (PeproTech) を、 最終濃度 10 nM添加 した。 ヒト RANTE Sによって誘導される細胞内 C a 2+濃度の一過性上昇 を、 96穴用〇3 2+検出器 （浜松ホトニクス） を用いて測定し、 試験化合物 の阻害率 （％) を以下の計算式により算出した。 阻害率 = -i ~「 X100
Ec
E c ： RANTESによる Ca2 +—過性上昇の測定値
E a ：試験化合物を添加した時の R A N T E Sによる C a 2 +—過性 上昇の測定値
その結果、 本発明化合物は、 10 μΜで 50%以上の阻害を示した。 例え ば、 実施例 1で製造した化合物は、 I C 5。値が 0.76 μ Μであった。 製剤例 1 ： ·
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• (3 S) 一 9—ベンジル一 1—プチル一 3 _ (シクロへキシルメチル） 一 7—メチルー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2, 5一 ジオン 塩酸塩 5.0 g
•力ルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 0.2 g ·ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） 0. 1 g
'微結晶セルロース 4. 7 g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• (3 S) — 9一べンジルー 1一プチルー 3— (シクロへキシルメチル） ― 7—メチル一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2， 5— ジオン 塩酸塩 2. 0 g ·マンニトール 20 g
•蒸留水 500m l

Claims

請求 の 範 囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000063_0001
(式中、 環 Aは置換基を有していてもよい 3〜1 5員含窒素単環、 二環、 ま たは三環式複素環を表わし、
環 Bは置換基を有していてもよレ、脂肪族炭化水素基、 置換基を有していても よい環状基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキ シ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 または
Figure imgf000063_0002
(式中、 Q 1および Q 2はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していてもよい環状基、 保護されてい てもよい水酸基、 保護されていてもよいカルポキシ基、 置換されていてもよ い力ルバモイル基を表わす。 ) を 6位に有していてもよく、
R 1は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 または置換基 を有していてもよい環状基を表わし、
R 2および R 3はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基、 置換基を有していてもよい環状基、 保護されていてもよい 水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 または置換されていてもよい 力ルバモイル基を表わす。 ただし、 環 Aが ---N ； の場合、 環 Aは R 1以外に置換基を有するも のとする。 ） で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロド ラッグ。
2 . 環 Aが置換基を有していてもよい 4〜 8員含窒素単環式複素環、 9〜1 5員含窒素二環もしくは三環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物、 そ れらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
3 . 環 Aが
Figure imgf000064_0001
ものとする。 ） である請求の範囲 1記載の化合物、 それらの塩、 それらの溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
4 . R 1が置換基を有していてもよレ、脂肪族炭化水素基である請求の範囲 1記 載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
5. 環 Bが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を有する請求の範囲 1記載の化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラ ッグ。
6. R 3が水素原子である請求の範囲 1記載の化合物、 それらの塩、 それらの 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
7. 請求の範囲 1記載の化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
8. ケモカインレセプター拮抗剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
9.ケモカインレセプターが CCR 5である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
10. CCR 5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 7 記載の医薬組成物。
1 1. ヒ ト免疫不全ウィルス感染の予防および Zまたは治療剤である請求の 範囲 7記載の医薬組成物。
1 2. 後天性免疫不全症候群の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
1 3. 移植臓器拒絶反応の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 7記 載の医薬組成物。
14. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 そ れらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 逆転写酵素阻害剤、 プロ テアーゼ阻害剤、 CCR2拮抗剤、 CCR3拮抗剤、 CCR4拮抗剤、 CX CR 4拮抗剤、 フュージョン阻害剤、 H I Vィンテグラーゼ阻害剤、 H I V — 1の表面抗原に対する抗体、 および HI V— 1のワクチンから選択される 1種または 2種以上の剤とを組み合わせてなる医薬。
15. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 そ れらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与す ることを特徴とする哺乳動物における C C R 5介在性疾患の予防および/ま たは治療方法。
16. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 そ れらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与す ることを特徴とする哺乳動物における免疫不全ゥィルス感染の治療および Z または予防方法。
1 7. CCR 5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための、 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。
18. ヒ ト免疫不全ウィルス感染の予防および Zまたは治療剤を製造するた めの、 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 そ れらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2348412C1 (ru) * 2007-06-01 2009-03-10 Лариса Леонидовна Попова Способ профилактики рецидива хронического вирусного гепатита с после достижения вирусологической ремиссии
WO2010009196A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of bis-peptides oligomers comprising at least one n-substituted diketopiperazine as structural moiety
RU2424794C1 (ru) * 2009-12-30 2011-07-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО УГМА Росздрава) Способ лечения врожденного гепатита с у детей первого года жизни
RU2440128C1 (ru) * 2010-05-17 2012-01-20 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава) Способ комплексной патогенетической терапии острых форм вирусного гепатита в и микст-гепатитов (в+с, в+d, в+с+d)
RU2429877C1 (ru) * 2010-06-30 2011-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "ИНГИЛС" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
RU2477478C1 (ru) * 2011-11-23 2013-03-10 Олег Владимирович Князев Способ оценки эффективности лечения воспалительных заболеваний кишечника
JP7447089B2 (ja) * 2018-08-31 2024-03-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
KR20240015622A (ko) 2021-03-04 2024-02-05 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 심장 근절 억제제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040227A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002074770A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002074769A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
JP2002348288A (ja) * 2001-05-28 2002-12-04 Ono Pharmaceut Co Ltd スピロ複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2003035074A1 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs comprising combination of triazaspiro[5,5]undecane derivative with cytochrome p450 isozyme 3a4 inhibitor and/or p-glycoprotein inhibitor

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050057408A (ko) * 2002-09-18 2005-06-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040227A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002074770A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002074769A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
JP2002348288A (ja) * 2001-05-28 2002-12-04 Ono Pharmaceut Co Ltd スピロ複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2003035074A1 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs comprising combination of triazaspiro[5,5]undecane derivative with cytochrome p450 isozyme 3a4 inhibitor and/or p-glycoprotein inhibitor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAEDAA K. ET AL.: "Novel low molecular weight spirodiketopiprazin derivatives potently inhibit R5 HIV-1 infection through their antagonistic effects on CCR5", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, no. 37, 2001, pages 35194 - 35200, XP002951814 *
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