WO2004087150A1 - Drug composition - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a phosphodiesterase IV inhibitor (PDE-IV inhibitor) and a leukotriene antagonist.
- PDE-IV inhibitor phosphodiesterase IV inhibitor
- leukotriene antagonist a phosphodiesterase IV inhibitor
- An object of the present invention is to provide 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -11-oxoethyl] —4-methoxyspiro [1,3-benzodioxo-l-2,1,1-cyclopentane]
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist.
- the present invention relates to the following (1) to (26).
- lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
- the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
- kits for treating and / or preventing lung disease comprising a first component containing a pharmacologically acceptable salt and (b) a second component containing a leukotriene antagonist.
- the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and sodium montelukast.
- Equation (I) In represented 7- [2 - (3, 5-dichloro one 4-pyridyl) Single 1- Okisoechiru] - 4-methoxy-one Spiro [1, 3 Benzojiokiso one route 2, 1 5 - cyclopentane] or a drug
- a physiologically acceptable salt comprising administering a physiologically acceptable salt and (b) a leukotriene antagonist simultaneously or separately at an interval.
- Lung disease is selected from asthma, bronchial asthma and COPD
- lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
- Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
- Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate and phosphate, acetate, mesylate, and succinate Organic salts such as maleate, maleate, fumarate, citrate, and tartrate; and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt. , Magnesium salts, calcium salts and other alkaline earth metal salts, aluminum salts, zinc salts, etc., and pharmacologically acceptable ammonium salts include ammonium salts, tetramethyl ammonium salts, etc.
- organic amine addition salts such as morpholine and piperidine.
- Pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine and glycine. Et two Ruaranin, lysine, Asuparagin acid addition salts such as glutamic acid.
- Compound (I) can be produced by the method described in W096 / 36624.
- Compound (I) may exist in stereoisomers such as tautomers, and the pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease, a kit, and a therapeutic and / or therapeutic agent for pulmonary disease
- a prophylactic kit and a method for treating and / or preventing lung disease all possible isomers and mixtures thereof, including these, can be used.
- Compound (I) of the present invention includes these compounds. Including all possible isomers and mixtures thereof.
- Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the pharmaceutical composition of the present invention, And a kit for treating and / or preventing lung disease and a method for treating and / or preventing lung disease; and the compound (I) of the present invention or its pharmacology. Is included in the salts that are acceptable.
- the leukotriene antagonist may be any as long as it has an antagonistic action on leukotriene receptor,
- Examples include montelukast (mon t e 1 uka st) represented by the formula (C), and these may be used alone or in combination.
- leukotriene antagonists include pharmacologically acceptable salts (the pharmacologically acceptable salts include, for example, the salts exemplified as the pharmacologically acceptable salts of the compound (I) above). Or a hydrate thereof, but may be a pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutic and / or prophylactic agent for lung disease, or a kit, a kit for treating and / or preventing lung disease, and a kit for treating lung disease. These can also be used for treatment and / or prophylaxis. Further, among these leukotriene antagonists, one or more asymmetric carbons and the like are present, and some have two or more stereoisomers. Products, lung cancer treatment and Z or prophylactic agents, kits, lung disease treatment and 7 or prevention kits and lung disease treatment and Z or prevention methods include all possible isomers and their Mixtures can be used.
- Leukotriene antagonists preferably used include, for example, pranlukast, zafirlukast, montelukast sodium and the like.
- the pharmaceutical composition and kit of the present invention can be used, for example, for the treatment of pulmonary diseases, and more specifically, asthma, bronchial asthma, COPD, emphysema, chronic bronchitis, adult respiratory distress syndrome, interstitial It can be used to treat pneumonia, pulmonary fibrosis, eosinophilic pneumonia, etc.
- the compound (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the leukotriene antagonist used in the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease include these active ingredients. As long as it is formulated so as to contain it, it can be used or administered as a single agent (mixture) or in combination with a plurality of preparations. Among them, a combination of two or more preparations is preferable. When used or administered as a combination of multiple preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at intervals. These preparations are preferably used in the form of, for example, tablets, injections, or inhalants such as dry powder and aerosol.
- the dose ratio (weight / weight) of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to the leukotriene antagonist is appropriately adjusted according to the combination of the leukotriene antagonist used, the efficacy of the leukotriene antagonist, and the like. Specifically, for example, 1Z50 (compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Z-leukotriene antagonist) ⁇
- the ratio is between 5000/1, more preferably between 1/10 and 1000/1.
- a compound containing (a) a compound (I) or a first component containing a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) a compound containing a leukotriene antagonist
- a compound containing (a) a compound (I) or a first component containing a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) a compound containing a leukotriene antagonist
- Each of the two components is separately formulated as described above, and prepared as a kit. Using the kit, the components are simultaneously or at different times, and the same route or different routes to the same subject. Can also be administered.
- the kit includes, for example, components that are contents caused by external temperature or light during storage. Material and shape are not particularly limited as long as denaturation and elution of chemical components from the container are not observed.
- the container consists of two or more containers (for example, vials and bags) and the contents.
- a component in which the first component and the second component have a form that can be administered via separate routes (eg, a tube or the like) or the same route is used.
- Specific examples include kits for tablets, injections, inhalants, and the like. Inhalation kits can be combined with commonly used metered dose inhalers (MDIs), powder inhalers, etc. to provide one or more for the administration of the first and second components. May be included.
- MDIs metered dose inhalers
- the capsule is compatible with the delivery of the dry powder from the capsule.
- a dry powder inhaler or the like may be included.
- the kit also includes a multi-dose dry powder inhaler (MDP I) in which the drug storage part comprises the drug storage part containing the first component dry powder and the drug storage part containing the second component dry powder. .
- MDP I multi-dose dry powder inhaler
- the method for treating and / or preventing lung disease of the present invention comprises the use of the above-mentioned pharmaceutical composition or the compound (I) or a pharmacologically acceptable compound thereof for use in an agent for treating and / or preventing lung disease.
- the method of using or administering the salt and leukotriene antagonist to be used comprises, the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are formulated so as to contain the active ingredients thereof, for example, as a single agent or as a combination of a plurality of formulations, preferably It can be carried out by administering two or more formulations in combination.
- these preparations can be administered simultaneously or separately at intervals, and can also be administered using a kit as described above.
- Guinea pigs (350-500 g) are exsanguinated and killed under ether anesthesia, and the bronchi are removed and zigzag specimens are prepared. Craves Henzelite as a nutrient solution
- Test Example 2 Inhibitory effect of combined administration of compound (I) and leukotriene receptor antagonist on airway absorption induced by antigen-antibody reaction
- the test is performed in a well-known manner.
- guinea pigs Male Hartiey guinea pigs (Japan SLC) were used.
- the guinea pigs were housed in aluminum cages at a room temperature of 19 to 25 ° C, humidity of 30 to 70%, and illuminated for 12 hours a day (7:00 am to 3:00 pm). And were fed with water ad libitum.
- (I) lactose preparation was added to a 0.125% w / v tyloxapol aqueous solution (AREVEL: registered trademark, manufactured by Azur Corporation) so that the concentration of compound (I) was 10 mg / mL.
- a suspension for administration of compound (I) was prepared.
- a suspension for administration of pranlukast was prepared by suspending a 0.5% w / v% methylcellulose 400 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution such that the concentration of pranlukast was 0.3 mg / ml.
- lactose dissolved in a 0.125% by weight / volume aqueous tyloxapol solution at a concentration of 5 Omg / mL was used as a solvent for administration.
- a suspension for administration of pranlukast or an aqueous solution of 0.5% by weight Z volume% methylcellulose 400 was orally administered at a dose of 1 OmLZkg. Then, to each group, a suspension for administration of Compound (I) or a vehicle for administration was administered into the respiratory tract at a dose of 1 mL / kg 30 minutes before inhalation of the antigen.
- a 0.5% w / v% aqueous solution of methylcellulose 400 was orally administered, and a group to which the administration solvent was administered into the respiratory tract 30 minutes before was designated as a solvent administration group.
- the airway resistance after the antigen administration was measured by Biosystem XA (Vaxco).
- the area under the curve (AUC) was calculated with respect to the ratio (%) of the change in airway resistance 15 minutes after inhalation of the antigen to the average value of airway resistance before inhalation of the antigen, and used as an index of airway contraction.
- the airway contraction inhibition rate by each of these alone or in combination was calculated as follows.
- cysteinyl leukotriene was included in the airway constriction response in the above test.
- Cys LT s has been reported to be involved [Eur. J. Pharmacol., Vol. 235, pp. 211-219 (1993); Eur. J. Pharmacol., 403, 169-179 Page (2000)]. CysLTs are not limited to airway constriction in patients with asthma [J. Allergy Cl in. Immuno 1., Vol. 102, pp. 177-183 (1998)] Has also been reported to be involved in airway constriction in patients with COPD [Palmonary Pharmacol. 'And' Therapeutics (Pulm. Pharmaco.
- the pharmaceutical composition or the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease usable in the present invention comprises compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a leukotriene antagonist and an active ingredient thereof.
- compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a leukotriene antagonist and an active ingredient thereof As long as it is formulated to contain it, it can be used, administered or manufactured as a single agent or as a combination of multiple agents.
- These pharmaceutical compositions or agents for treating and / or preventing lung diseases are preferably in unit dosage forms suitable for oral administration such as tablets or parenteral administration such as inhalants and injections. Good. When used or administered as a combination of a plurality of preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at an interval.
- preparations contain, in addition to the active ingredient, pharmaceutically acceptable diluents, excipients, It can be prepared by an ordinary method using a disintegrant, a lubricant, a binder, a surfactant, water, physiological saline, a vegetable oil solubilizer, an isotonic agent, a preservative, an antioxidant, and the like as appropriate. it can.
- excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, glycerin and the like
- a plasticizer or the like may be used according to a conventional method.
- water physiological saline
- vegetable oil such as soybean oil
- various solvents solubilizing agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants and the like may be used in a conventional manner.
- Inhalants are also prepared by making the active ingredient into a powder or a liquid, compounding it in an inhalation propellant or carrier, and filling into an appropriate inhalation container.
- a conventional mechanical powder inhaler can be used
- an inhaler such as a nebulizer
- conventionally known inhalation propellants can be widely used, and CFC-11, CFC-12, CFC-21, CFC-22, CFC113, CFC114, CFC123, CFC-142c, 1 CFC 134a, 1 CFC
- chlorofluorocarbons such as C318, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, hydrocarbons such as propane, isoprene, n-butane, and ethers such as Jethyl ether
- compressed gas such as nitrogen gas and carbon dioxide gas.
- preservatives flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, and the like exemplified above. It is also possible to add more auxiliary components.
- the dose and frequency of administration of the compound and its pharmacologically acceptable salt are determined by the dosage form, although it depends on the patient's age, weight, symptoms, etc., it is usually preferable to administer Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist at a lower dose per day.
- compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist may be administered to an adult at a rate of 0.01 to l OOOmg and 0.01 to 200 mg per adult, respectively.
- Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist may be administered to an adult at a dose of 1 ⁇ to 500111 ⁇ and 1 ⁇ , respectively.
- the dose and the number of administrations of the compound and the pharmacologically acceptable salt are determined by the dosage form, although it depends on the patient's age, weight, symptoms, etc., it is preferable to prepare, use or administer as a single preparation at each dose when used or administered as a combination of a plurality of the above preparations.
- a tablet having the following composition is prepared.
- Compound (I) 40 g, lactose
- a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Montelukast sodium 20 g, 294.8 g of lactose and 72 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui) having a punch of 8 mm in diameter, and tablets (1 active ingredient per tablet) were pressed. Omg).
- RT-15 type manufactured by Kikusui
- An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
- Compound (I) lg is dissolved in purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This The mixture is kneaded and emulsified to 100 OmL with distilled water for injection in a conventional manner. The resulting dispersion is aseptically filtered using a 0.2 ⁇ m disposable pull-type membrane filter, and then aseptically filled into glass vials in 2 mL increments for injection (containing 2 nig of active ingredient per vial). ).
- Example 5 Injection (Pranlukast hydrate)
- An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Dissolve 15 g of pranlukast hydrate in purified soybean oil and add 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection. This mixture is kneaded and emulsified to 100 OmL with distilled water for injection by a conventional method. The resulting dispersion was aseptically filtered through a 0.2-m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 mL increments for injection (30 mg of active ingredient per vial). Is obtained.
- An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
- Compound (I) lg and pranlukast hydrate (15 g) are dissolved in purified soybean oil, and purified egg yolk lecithin (12 g) and glycerin for injection (25 g) are added.
- This mixture is kneaded and emulsified with distilled water for injection to make up to 100 OmL by a conventional method.
- the resulting dispersion was aseptically filtered using a 0.2 / m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 mL increments. Injection (containing 2 mg of compound (I) and 30 mg of fuplanukast hydrate per vial) is obtained.
- a dry powder inhalant having the following composition by the usual method.
- the compound (I) is pulverized using a jet mill (volume average particle size: 5 to 2 ⁇ m).
- the resulting powdered compound (I) and lactose are mixed at a weight ratio of 1: 5 to obtain a dry powder preparation.
- the preparation can be administered with a dry powder inhaler for ⁇ .
- Example 8 Dry powder inhalant (zafirlukast)
- a dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Pulverize zafirlukast using a jet mill (volume average particle size: 5 to 2 Ojm). The resulting milled zafirlukast and lactose (Pharmatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 1:10 to obtain a dry powder preparation. The formulation can be administered with a conventional dry powder inhaler.
- Example 9 Dry powder inhalant (single agent of compound (I) and zafirlukast) A dry powder inhalant having the following composition is prepared by a conventional method. Jet mill The compound (I) and zafirlukast are each crushed (volume average particle size: 5-20 zm). The weight ratio of the obtained compound (I), each crushed product of zafirlukast and lactose (Pharmatose 325 M; registered trademark, manufactured by DMV)
- the formulation can be administered with a conventional dry powder inhaler.
- the present invention 7 - [2- (3 5-dichloro port one 4-pyridyl) Single 1- Okisoechi Le I-4-menu Tokishisupiro [1 3 pens zone di O benzodioxole-2, 1 5 - Shikuropen Tan] or There is provided a pharmaceutical composition containing the pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist.
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Abstract
Description
明 細 書 Specification
医薬組成物 Pharmaceutical composition
技術分野 Technical field
本発明は、 ホスホジエステラーゼ IV阻害剤 （PDE— IV阻害剤） とロイコトリ ェン拮抗剤とを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a phosphodiesterase IV inhibitor (PDE-IV inhibitor) and a leukotriene antagonist.
蓳景技術 Landscape technology
従来、 PDE-I V阻害剤とロイコトリェン拮抗剤の併用投与が、 喘息または慢性 閉塞性肺疾患 （COPD) などの閉 性肺疾患に有用であることが知られている (WO 02/38155号） 。 Conventionally, it has been known that combined administration of a PDE-IV inhibitor and a leukotriene antagonist is useful for closed lung diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (WO 02/38155) .
一方、 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一1—ォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ペンゾジォキソ一ル一 2 , 15 —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を PDE— IV阻害剤として用いることが知られ ている （WO 96/36624号） 。 Meanwhile, 7- [2 - (3, 5-dichloro-4-pyridyl) Single 1- Okisoechiru] one 4-methoxy-over-spiro [1, 3 Penzojiokiso Ichiru one 2, 1 5 - cyclopentane] or a pharmaceutically It is known to use salts acceptable for PDE-IV as PDE-IV inhibitors (WO 96/36624).
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明の目的は、 7— [2— (3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1—ォキソェ チル] —4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1， 一シクロべ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤とを含有する医 薬組成物などを提供することにある。 An object of the present invention is to provide 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -11-oxoethyl] —4-methoxyspiro [1,3-benzodioxo-l-2,1,1-cyclopentane] Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist.
本発明は、 以下の （1)〜（26) に関する。 The present invention relates to the following (1) to (26).
(1) (a)式 （I) (1) Equation (a) (I)
(I) (I)
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） —1—ォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ペンゾジォキソ一ルー 2， 1， 一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と （b) ロイコトリェン拮抗剤とを含有する医薬 組成物。 7- [2- (3,5-dichloro-1-pyridyl) -1-oxoethyl] -1-methoxyspiro represented by the formula: 1,1, -Penzodioxo-l-2,1,1-cyclopentane or its drug Pharmaceuticals containing a physiologically acceptable salt and (b) a leukotriene antagonist Composition.
(2) ロイコトリェン拮抗剤が、 プランルカスト、 ザフィルルカストおよびモンテ ルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である （1)記載の医薬組成物。 (2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast, and montelukast sodium.
(3) (a)式 （I) (3) Equation (a) (I)
で表される 7— [2— (3， 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一1ーォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—べンゾジォキソ一ルー 2 , 15 ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と （b) ロイコトリェン拮抗剤を有効成分とする 同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および/または予防剤In represented by 7- [2- (3, 5-dichloro port one 4 one-pyridyl) Single 1 Okisoechiru] one 4-methoxy-over-spiro [1, 3-base Nzojiokiso one route 2, 1 5 over cyclopentane] or a pharmacologically And / or prophylactic agent for pulmonary disease to be administered simultaneously or separately at an interval containing (b) a leukotriene antagonist as an active ingredient
(4) ロイコトリェン拮抗剤が、 プランルカスト、 ザフィルルカストおよびモンテ ルカストナトリウムからなる群から選ばれるィ匕合物である （3)記載の肺疾患の治療 および Zまたは予防剤。 (4) The therapeutic and / or Z- or prophylactic agent for lung disease according to (3), wherein the leukotriene antagonist is selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(5) 肺疾患が、 喘息、 気管支喘息および COPDから選ばれる疾患である （3) または （4)記載の肺疾患の治療および/または予防剤。 (5) The therapeutic and / or prophylactic agent for lung disease according to (3) or (4), wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(6) 肺疾患が、 喘息または気管支喘息である （3) または （4) 記載の肺疾患の 治療およひゾまたは予防剤。 (6) The agent for treating and / or preventing lung disease according to (3) or (4), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma.
(7) (a)式 （I) (7) Equation (a) (I)
(8) ロイコトリェン拮抗剤が、 プランルカスト、 ザフィルルカストおよびモンテ ルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である （7)記載のキット。 (8) The kit according to (7), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(9) (a)式 （I)' (9) (a) Formula (I) '
(ェ） ， (E),
で表される 7— [2 - (3， 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一1—ォキソェチル] ― 4—メトキシースピロ [1， 3—べンゾジォキソ一ルー 2 , 15 —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) ロイコトリェン拮抗 剤を含有する第 2成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および/または予防用 キット。 In represented 7- [2 - (3, 5-dichloro one 4-pyridyl) Single 1- Okisoechiru] - 4-methoxy-over-spiro [1, 3-base Nzojiokiso one route 2, 1 5 - cyclopentane] or a A kit for treating and / or preventing lung disease, comprising a first component containing a pharmacologically acceptable salt and (b) a second component containing a leukotriene antagonist.
(10) ロイコトリエン拮抗剤が、 プランルカスト、 ザフィルルカストおよびモン テルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である （9)記載の肺疾患の治 療ぉよび/または予防用キット。 (10) The kit for treating and / or preventing lung disease according to (9), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(11) 肺疾患が、 喘息、 気管支喘息および C 0 P Dから選ばれる疾患である (9) または （10)記載の肺疾患の治療および/または予防用キット。 (11) The kit for treating and / or preventing lung disease according to (9) or (10), wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and C0PD.
(12) 肺疾患が、 喘息または気管支喘息である （9) ま,たは （10)記載の肺疾 患の治療および Zまたは予防用キット。 (12) The kit for treating and / or preventing lung disease according to (9) or (10), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma.
(13) ロイコトリエン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための 式 （I)
(14) ロイコトリェン拮抗剤が、 プランルカスト、 ザフィルルカストおよびモン テルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である （13)記載の 7— (14) The leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and sodium montelukast.
[2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一1—ォキソェチル] —4—メ トキシー スピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 2, 15 —シクロペンタン] またはその薬理 学的に許容される塩。 Acceptable or its pharmacological [2 - - (3, 5-dichloro-4-pyridyl) one 1-Okisoechiru] -4- main Tokishi spiro [cyclopentane 1, 3-Benzojiokiso Ichiru one 2, 1 5] salt.
(15) ロイコトリェン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための 式 （I) (15) Formula (I) for simultaneous or separate administration with a leukotriene antagonist
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一1—ォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2， 15 —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 In represented 7- [2 - (3, 5-dichloro-one 4 one-pyridyl) Single 1- Okisoechiru] one 4-methoxy-over-spiro [1, 3 Benzojiokiso Ichiru one 2, 1 5 - cyclopentane] or a A pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
(16) ロイコトリェン拮抗剤が、 プランルカスト、 ザフィルルカストおよびモン テルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である （15)記載の医薬組成 物。 (16) The pharmaceutical composition according to (15), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(17) (a) 式 （I)
(18) ロイコトリェン拮抗剤が、 プランルカスト、 ザフィルルカストおよびモン テルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である （17)記載の肺疾患の 治療および Zまたは予防方法。 (18) The method for treating and / or preventing or treating lung disease according to (17), wherein the leukotriene antagonist is a compound selected from the group consisting of pranlukast, zafirlukast and montelukast sodium.
(19) 肺疾患が、 喘息、 気管支喘息および COPDから選ばれる疾患である (17) または （18)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。 (19) The method for treating and / or preventing a lung disease according to (17) or (18), wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(20) 肺疾患が、 喘息または気管支喘息である （17) または （18)記載の肺 疾患の治療および Zまたは予防方法。 ' (20) The method for treating and preventing or preventing lung disease according to (17) or (18), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma. '
(21) (1) または （2)記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患 の治療および/または予防方法。 ■ (21) A method for treating and / or preventing lung disease, which comprises administering the pharmaceutical composition according to (1) or (2). ■
(22) 肺疾患が、 喘息、 気管支喘息および COPDから選ばれる疾患である (22) Lung disease is selected from asthma, bronchial asthma and COPD
(21)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。 (21) The method for treating and / or preventing a lung disease according to (21).
(23) 肺疾患が、 喘息または気管支喘息である （21)記載の肺疾患の治療およ び/または予防方法。 (23) The method for treating and / or preventing lung disease according to (21), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma.
(24) 肺疾患の治療および/または予防剤の製造のための （ 1 ) または （ 2 )記 載の （a)および （b) の使用。 (24) Use of (a) and (b) described in (1) or (2) for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for lung disease.
(25) 肺疾患が、 喘息、 気管支喘息および COPDから選ばれる疾患である (24)記載の使用。 (25) The use according to (24), wherein the lung disease is a disease selected from asthma, bronchial asthma and COPD.
(26) 肺疾患が、 喘息または気管支喘息である （24)記載の使用。 以下、 式 （ I ) (26) The use according to (24), wherein the lung disease is asthma or bronchial asthma. The following equation (I)
(I) (I)
で表される 7— [2 - (3， 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一1一才キソェチル] ― 4—メトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 2， 1， ーシクロペン夕ンを 化合物 (I) という。 7- [2- (3,5-dichloro-1-pyridyl) 11-year-old oxoethyl] —4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxo-l-ul-2,1, -cyclopentene represented by the compound ( I).
化合物 (I) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属 塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。 Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
化合物 (I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水 素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 メシル酸塩、 コハク酸塩、'マレ イン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、 薬理学的 に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マ グネシゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩な どがあげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩などの塩があげられ、 薬理学的に許容される有機アミン付 加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジンなどの付加塩があげられ、 薬理学的に許容さ れるアミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 ァスパラギン 酸、 グルタミン酸などの付加塩があげられる。 Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate and phosphate, acetate, mesylate, and succinate Organic salts such as maleate, maleate, fumarate, citrate, and tartrate; and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt. , Magnesium salts, calcium salts and other alkaline earth metal salts, aluminum salts, zinc salts, etc., and pharmacologically acceptable ammonium salts include ammonium salts, tetramethyl ammonium salts, etc. And pharmaceutically acceptable organic amine addition salts such as morpholine and piperidine.Pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine and glycine. Et two Ruaranin, lysine, Asuparagin acid addition salts such as glutamic acid.
次に、 化合物 (I) の製造方法について説明する。 Next, a method for producing the compound (I) will be described.
化合物（I)は、 W096/36624に記載の方法により製造することができる。 化合物 （I) には、 互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、 本発明の医薬組 成物、 肺疾患の治療および/または予防剤、.キット、 肺疾患の治療および/または予 防用キットならびに肺疾患の治療および/または予防方法には、 これらを含め、 全て の可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、 本発明の化合物 (I) には、 これらを含め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。 化合物 (I) の塩を取得したいとき、 化合物 (I) が塩の形で得られるときはその まま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I) を適当な溶媒 に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。 ' Compound (I) can be produced by the method described in W096 / 36624. Compound (I) may exist in stereoisomers such as tautomers, and the pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease, a kit, and a therapeutic and / or therapeutic agent for pulmonary disease For a prophylactic kit and a method for treating and / or preventing lung disease, all possible isomers and mixtures thereof, including these, can be used.Compound (I) of the present invention includes these compounds. Including all possible isomers and mixtures thereof. When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, purification may be carried out as it is. May be dissolved or suspended in water and isolated or purified by adding an acid or a base. '
また、 化合物 (I)およびその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒との 付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明の医薬組成物、 肺疾患の治療および/または予 剤、 キット、 肺疾患の治療および Zまたは予防用キ ットならびに肺疾患の治療および/または予防方法に使用することができ、 本発明の 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩に包含される。 Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the pharmaceutical composition of the present invention, And a kit for treating and / or preventing lung disease and a method for treating and / or preventing lung disease; and the compound (I) of the present invention or its pharmacology. Is included in the salts that are acceptable.
ロイコトリエン拮抗剤としては、 ロイコトリエン受容体に対する拮抗作用を有する ものであればいずれでもよいが、 The leukotriene antagonist may be any as long as it has an antagonistic action on leukotriene receptor,
例えば式 （A) で表されるザフィルルカスト (Zaf irl kast)s . Such as zafirlukast represented by the formula (A) (Zaf irl kast) s.
式 （B) で表されるプランルカスト （pranlukast)、 Pranlukast represented by the formula (B),
式 (C) で表されるモンテルカスト (mo n t e 1 uka s t ) などがあげられ、 こ れらは単独でも組み合わされていてもよい。 Examples include montelukast (mon t e 1 uka st) represented by the formula (C), and these may be used alone or in combination.
これらのロイコトリェン拮抗剤は、 薬理学的に許容される塩 （該薬理学的に許容さ れる塩としては、 前記化合物 (I) の薬理学的に許容される塩として例示した塩など があげられる） またはそれらの水和物として存在することもあるが、 本発明の医薬組 成物、 肺疾患の治療および Zまたは予防剤、 キット、 肺疾患の治療および Zまたは予 防用キットならびに肺疾患の治療および/または予防方法には、 これらも使用するこ とができる。 また、 これらロイコトリェン拮抗剤には、 1つまたはそれ以上の不斉炭 素などが存在し、 2つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、 本発明の医薬組成 物、 肺疾患の治療および Zまたは予防剤、 キット、 肺疾患の治療および 7または予防 用キットならびに肺疾患の治療および Zまたは予防方法には、 これらを含め、 全ての 可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。 These leukotriene antagonists include pharmacologically acceptable salts (the pharmacologically acceptable salts include, for example, the salts exemplified as the pharmacologically acceptable salts of the compound (I) above). Or a hydrate thereof, but may be a pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutic and / or prophylactic agent for lung disease, or a kit, a kit for treating and / or preventing lung disease, and a kit for treating lung disease. These can also be used for treatment and / or prophylaxis. Further, among these leukotriene antagonists, one or more asymmetric carbons and the like are present, and some have two or more stereoisomers. Products, lung cancer treatment and Z or prophylactic agents, kits, lung disease treatment and 7 or prevention kits and lung disease treatment and Z or prevention methods include all possible isomers and their Mixtures can be used.
好ましく使用されるロイコトリェン拮抗剤としては、 例えばプランルカスト、 ザフ ィルルカスト、 モンテルカストナトリゥムなどがあげられる。 Leukotriene antagonists preferably used include, for example, pranlukast, zafirlukast, montelukast sodium and the like.
本発明の医薬組成物およびキットは、 例えば肺疾患の治療などに使用することがで き、 より具体的には喘息、 気管支喘息、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 成人呼吸 促迫症候群、 間質性肺炎、 肺繊維症、 好酸球性肺炎などの治療に使用することができ る。 The pharmaceutical composition and kit of the present invention can be used, for example, for the treatment of pulmonary diseases, and more specifically, asthma, bronchial asthma, COPD, emphysema, chronic bronchitis, adult respiratory distress syndrome, interstitial It can be used to treat pneumonia, pulmonary fibrosis, eosinophilic pneumonia, etc.
本発明の医薬組成物、 または肺疾患の治療および/または予防剤で使用される化合 物 （I) またばその薬理学的に許容される塩とロイコトリェン拮抗剤は、 これらそれ それの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、 単剤 （合剤） としてでも 複数の製剤の組み合わせとじてでも使用または投与することができるが、 中でも 2つ 以上の製剤の組み合わせが好ましい。 複数の製剤の組み合わせとして使用または投与 する際には、 同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。 な お、 これら製剤は、 例えば錠剤、 注射剤、 またはドライパウダー、 エアロゾルなどの 吸入剤などの形態として用いることが好ましい。 The compound (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the leukotriene antagonist used in the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease include these active ingredients. As long as it is formulated so as to contain it, it can be used or administered as a single agent (mixture) or in combination with a plurality of preparations. Among them, a combination of two or more preparations is preferable. When used or administered as a combination of multiple preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at intervals. These preparations are preferably used in the form of, for example, tablets, injections, or inhalants such as dry powder and aerosol.
化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリェン拮抗剤との用量 比 （重量/重量） は、 使用するロイコトリェン拮抗剤との組み合わせ、 ロイコトリエ ン拮抗剤の効力などに応じて適宜調整すればよいが、 具体的には例えば 1Z50 (化- 合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩 Zロイコトリェン拮抗剤） 〜 The dose ratio (weight / weight) of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to the leukotriene antagonist is appropriately adjusted according to the combination of the leukotriene antagonist used, the efficacy of the leukotriene antagonist, and the like. Specifically, for example, 1Z50 (compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Z-leukotriene antagonist) ~
50000/1、 好ましくは 1/30〜 10000/1、 より好ましくは 1/20〜 50000/1, preferably 1/30 to 10000/1, more preferably 1/20 to
5000/1、 さらに好ましくは 1/10〜： 1000/1の間の比である。 The ratio is between 5000/1, more preferably between 1/10 and 1000/1.
. 複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、 例えば （a)化合物 (I) または' その薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と、 （b) ロイコトリェン拮抗剤を 含有する第 2成分とを、 それそれ上記のように別途製剤化し、 キットとして作成して おき、 このキットを用いてそれそれの成分を同時にまたは時間を置いて、 同一対象に 対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。 When administered as a combination of a plurality of preparations, for example, a compound containing (a) a compound (I) or a first component containing a pharmacologically acceptable salt thereof, and (b) a compound containing a leukotriene antagonist Each of the two components is separately formulated as described above, and prepared as a kit. Using the kit, the components are simultaneously or at different times, and the same route or different routes to the same subject. Can also be administered.
該キットとしては、 例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の 変性、 容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、 形状などは特 に限定されない 2つ以上の容器 （例えばバイアル、 バッグなど） と内容物からなり、 内容物である上記第 1成分と第 2成分が別々の経路 （例えばチューブなど） または同 一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。 具体的には、 錠剤、 注 射剤、 吸入剤などのキットがあげられる。 吸入剤のキットにおいては、 一般的に使用 される定量噴霧式吸入器 （MDI)、 粉末吸入器などと組み合わせることもでき、 上 記第 1成分と第 2成分の投与のための 1またはそれ以上の吸入装置が含まれていても よい。 例えぱ、 上記第 1成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルお よび上記第 2成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、 カブ セルからのドライパウダーの送達に適合する ίまたはそれ以上のドライパウダー吸入 装置などが含まれていてもよい。 また、 薬剤貯蔵部分が上記第 1成分のドライパウダ 一を含む薬剤貯蔵部分と上記第 2成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる 多用量ドライパウダー吸入器 (MDP I) も当該キットに含まれる。 The kit includes, for example, components that are contents caused by external temperature or light during storage. Material and shape are not particularly limited as long as denaturation and elution of chemical components from the container are not observed.The container consists of two or more containers (for example, vials and bags) and the contents. A component in which the first component and the second component have a form that can be administered via separate routes (eg, a tube or the like) or the same route is used. Specific examples include kits for tablets, injections, inhalants, and the like. Inhalation kits can be combined with commonly used metered dose inhalers (MDIs), powder inhalers, etc. to provide one or more for the administration of the first and second components. May be included. For example, together with a capsule containing a dry powder containing the effective dose unit of the first component and a capsule containing a dry powder containing the effective dose unit of the second component, the capsule is compatible with the delivery of the dry powder from the capsule. Further, a dry powder inhaler or the like may be included. The kit also includes a multi-dose dry powder inhaler (MDP I) in which the drug storage part comprises the drug storage part containing the first component dry powder and the drug storage part containing the second component dry powder. .
'また、 本発明の肺疾患の治療および Ζまたは予防方法は、 上記で記載した医薬組成 物、 または肺疾患の治療および/または予防剤で使用される化合物 (I) またはその 薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤の使用または投与方法と同様にして 実施できる。 すなわち、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩とロイコト リエン拮抗剤を、 それそれの有効成分を含有するように製剤化し、 例えば単剤として または複数の製剤の組み合わせとして、 好ましくは 2つ以上の製剤を組み合わせて投 与することにより実施できる。 複数の製剤を組み合わせて投与する際には、 これら製 剤は、 同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、 上記で記載したような キットを用いて投与することもできる。 In addition, the method for treating and / or preventing lung disease of the present invention comprises the use of the above-mentioned pharmaceutical composition or the compound (I) or a pharmacologically acceptable compound thereof for use in an agent for treating and / or preventing lung disease. And the method of using or administering the salt and leukotriene antagonist to be used. That is, the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are formulated so as to contain the active ingredients thereof, for example, as a single agent or as a combination of a plurality of formulations, preferably It can be carried out by administering two or more formulations in combination. When a plurality of preparations are administered in combination, these preparations can be administered simultaneously or separately at intervals, and can also be administered using a kit as described above.
次に、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩およびロイコトリェン拮抗 剤を同時にまたは時間をおいて別々に投与することによる肺疾患の治療効果について 試験例により具体的に説明する。 Next, the therapeutic effect of pulmonary disease by administering compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist simultaneously or separately at an interval will be specifically described with reference to test examples.
試験例 1 気管支収縮抑制試験 Test Example 1 Bronchoconstriction inhibition test
モルモット （350— 500 g) をエーテル麻酔下で放血致死させた後、 気管支を 摘出し、 ジグザグ標本を作製する。 栄養液としてクレーブス一へンゼライト Guinea pigs (350-500 g) are exsanguinated and killed under ether anesthesia, and the bronchi are removed and zigzag specimens are prepared. Craves Henzelite as a nutrient solution
(Krebs-Henseleit)液 （37°C) を満たしたマグヌスバス中に、 ジ グザグ標本を懸垂する。 ロイコトリェン D4 (LTD4) を添加することにより生じる 収縮反応を、 プリアンプ （AP— 621 G、 日本光電） を介してレコーダ一に記録す る。 なお、 LTD4添加による収縮 （LTD4収縮） が惹起された後、 栄養液でジグザ グ標本を洗浄し、 ベースラインに戻ったところまでの収縮の差を 100%最大収縮と する。 試験化合物 （化合物 （I) および/またはロイコトリェン拮抗剤） を添カロし、 再度 LTD 4収縮を惹起させ、 100%最大収縮からの収縮抑制率を求める。この実験 によって、 LTD4誘発による気管支平滑筋収縮に対する化合物（I) またはその薬理 学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤の併用効果 （気管支平滑筋収縮抑制また は弛緩促進） を確認できる。 (Krebs-Henseleit) solution (37 ° C) Hang the zag specimen. The contraction response caused by the addition of leukotriene D 4 (LTD 4 ) is recorded on the recorder via a preamplifier (AP-621G, Nihon Kohden). After the contraction caused by the addition of LTD 4 (LTD 4 contraction) is induced, the zigzag sample is washed with a nutrient solution, and the difference in contraction up to the point where the sample returns to the baseline is defined as 100% maximum contraction. The test compound (compound (I) and / or leukotriene antagonist) is added to calo, and LTD 4 contraction is induced again, and the contraction inhibition rate from 100% maximum contraction is determined. This experiment, compound on bronchial smooth muscle contraction by LTD 4 induced (I) or a pharmacological the combined effect of acceptable salt thereof and leukotriene antagonist (bronchial smooth muscle contraction inhibition or relaxation promoting) can be confirmed.
試験例 2 抗原抗体反応により誘発される気道収臃に対する化合物（I) とロイコト リェン受容体拮抗剤の併用投与による抑制作用 Test Example 2 Inhibitory effect of combined administration of compound (I) and leukotriene receptor antagonist on airway absorption induced by antigen-antibody reaction
試験は、 公知の方法 [ョ一口ビアン 'ジャーナル 'ォブ'フアルマコロジ一 The test is performed in a well-known manner.
(Eur. J. Pha rma c o 1.)、 403卷、 169— 1.79ページ （2000 年)] に準じて行った。 (Eur. J. Pharmaco 1.), Vol. 403, pp. 169—1.79 (2000)].
試験には 350〜400 gの雄性 Ha r t i e y系モルモヅト（日本エスエルシー 社） を使用した。 なお、 モルモヅトは室温 19〜25°C、 湿度 30〜70%、 1日 12時間照明（午前 7時〜午後 Ί時）の飼育室にて、アルミケージに 4匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。 For the test, 350 to 400 g of male Hartiey guinea pigs (Japan SLC) were used. The guinea pigs were housed in aluminum cages at a room temperature of 19 to 25 ° C, humidity of 30 to 70%, and illuminated for 12 hours a day (7:00 am to 3:00 pm). And were fed with water ad libitum.
上記モルモヅトに抗原である卵白アルブミン 2mg (OVA, シグマ社製）および 水酸化アルミニウム 10 Omg (和光純薬社製; i を生理食塩液 lmL (大塚製薬工場 社製）に懸濁したものを lmL腹腔内投与し、ざらに 7日後に OVA 1 およ び水酸化アルミニウム 10 Omgを生理食塩液 lmLに懸濁したものを lmL腹腔 内投与することにより感作した。感作開始 21日後にモルモットをウレタン麻酔した 後、 気管力ニューレを揷入し、 気管力ニューレを介した人工呼吸器 （ハーバード社） による定流量呼吸を施した。 ■ 化合物 （I) lmgに対し乳糖 （DVM社製） 5mgからなる製剤 （化合物 In the above guinea pig, 2 mg of ovalbumin (OVA, manufactured by Sigma) and 10 Omg of aluminum hydroxide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; i) suspended in 1 mL of physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory) in 1 mL abdominal cavity The mice were sensitized by intraperitoneal administration of OVA 1 and 10 Omg of aluminum hydroxide suspended in 1 mL of physiological saline 7 days after the sensitization, and 21 days after the start of sensitization After anesthesia, tracheal force was introduced and constant-flow respiration was performed with a respirator (Harvard) through the tracheal forceurn ■ Lactose (DVM) 5 mg per 1 mg of compound (I) Formulation (compound
(I)一乳糖製剤） を作製し、 0. 125重量/容量％チロキサポール水溶液（ァレ ベール：登録商標、 ァズゥヱル社製） に化合物（I)の濃度が 10mg/mLとなる ように上記製剤を懸濁することにより化合物 (I) 投与用懸濁液を調製した。 また、 0. 5重量/容量％メチルセルロース 400 (和光純薬社製）水溶液にプランルカス トの濃度が 0.3 m g/m Lになるように懸濁することによりプランルカスト投与用 懸濁液を調製した。さらに、 0. 125重量/容量％チロキサポール水溶液に乳糖を 5 Omg/mLとなるように溶解したものを投与溶媒とした。 (I) lactose preparation), and the above preparation was added to a 0.125% w / v tyloxapol aqueous solution (AREVEL: registered trademark, manufactured by Azur Corporation) so that the concentration of compound (I) was 10 mg / mL. By suspending, a suspension for administration of compound (I) was prepared. Also, A suspension for administration of pranlukast was prepared by suspending a 0.5% w / v% methylcellulose 400 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution such that the concentration of pranlukast was 0.3 mg / ml. Further, lactose dissolved in a 0.125% by weight / volume aqueous tyloxapol solution at a concentration of 5 Omg / mL was used as a solvent for administration.
上記モルモットに、 ヒスタミン受容体拮抗薬であるメピラミン （シグマ社製） 2 mg/kgおよび/?受容体拮抗薬であるプロブラノール（シグマ社製） 0. 3mgZ kgを静脈内投与した後、超音波ネブライザ一（オムロン社） を用い、霧化した抗原 を人工呼吸器を介して吸入させた。 After intravenously administering 2 mg / kg of the histamine receptor antagonist mepyramine (manufactured by Sigma) and 0.3 mgZ kg of probranol (manufactured by Sigma) to the above guinea pig, The atomized antigen was inhaled through a respirator using a sonic nebulizer (Omron).
抗原吸入の 1時間前にプランルカスト投与用懸濁液または 0.5重量 Z容量％メチ ルセルロース 400水溶液を 1 OmLZkgの用量で経口投与した。次いでそれそれ の群に対し、抗原吸入の 30分前に、化合物 (I)投与用懸濁液または投与溶媒を 1 mL/k gの用量で気道内投与した。抗原吸入 1時間前に 0. 5重量/容量％メチル セルロース 400水溶液を経口投与し、 30分前に投与溶媒を気道内投与した群を溶 媒投与群とした。 One hour before inhalation of the antigen, a suspension for administration of pranlukast or an aqueous solution of 0.5% by weight Z volume% methylcellulose 400 was orally administered at a dose of 1 OmLZkg. Then, to each group, a suspension for administration of Compound (I) or a vehicle for administration was administered into the respiratory tract at a dose of 1 mL / kg 30 minutes before inhalation of the antigen. One hour before the inhalation of the antigen, a 0.5% w / v% aqueous solution of methylcellulose 400 was orally administered, and a group to which the administration solvent was administered into the respiratory tract 30 minutes before was designated as a solvent administration group.
抗原投与後の気道抵抗をバイオシステム X A (バクスコ社） により測定した。 抗原吸入前の気道抵抗の平均値に対する抗原吸入後 15分間の気道抵抗の変化の比 (%) に対し曲線下面積（AUC) を求め、 気道収縮の指標とした。 それそれ単独ま たは併用による気道収縮抑制率は下記にしたがって計算した。 The airway resistance after the antigen administration was measured by Biosystem XA (Vaxco). The area under the curve (AUC) was calculated with respect to the ratio (%) of the change in airway resistance 15 minutes after inhalation of the antigen to the average value of airway resistance before inhalation of the antigen, and used as an index of airway contraction. The airway contraction inhibition rate by each of these alone or in combination was calculated as follows.
各薬物投与群の AUC(%min) AUC of each drug administration group (% min)
抑制率 (%) 1一 X 00 Suppression rate (%) 1 X 00
溶媒投与群の AUC(%min) AUC of vehicle administration group (% min)
結果を第 1表に示す。なお AUC (%min)の各値は平均値士標準誤差で示して める。 The results are shown in Table 1. In addition, each value of AUC (% min) is shown by the standard error of the mean.
第 1表 Table 1
投与群 投与量 (mg/匹） 個体数 AUC(%min) 抑制率 化合物（I) プランルカスト (%) 溶媒 3 53471±6112 Administration group Dose ( mg / animal) Number of individuals AUC (% min) Inhibition rate Compound (I) Pranlukast (%) Solvent 3 53471 ± 6112
化合物（I) 10 一 3 59736±4866 N.E.* プランルカスト - 3 2 48050 ±9446 10 併用 10 3 2 31708±8369 41 Compound (I) 10 1 3 59736 ± 4866 N.E. * Pranlukast-3 2 48050 ± 9446 10 In combination 10 3 2 31708 ± 8369 41
*: N.E.作用なし 抗原により誘発される気道収縮反応に対して、化合物 (I) とプランルカストの併 用 では、 それそれの薬剤を単独で用いた場合より高い相乗的な抑制率が得られた。 上記試験は、喘息の病態モデルとして汎用されており、したがって上記の結果から、 喘息、 気管支喘息などの肺疾患に対して、化合物 (I) またはその薬理学的に許容さ れる塩とロイコトリエン拮抗剤とを併用して用いることにより、それそれを単剤とし て用いた場合よりさらに優れた治療および/または予防効果が得られると考えられ る。 *: No NE action Combined use of compound (I) and pranlukast for airway constriction response induced by antigen In the application, a higher synergistic inhibition rate was obtained than when each drug was used alone. The above test is widely used as a pathological model for asthma.Therefore, based on the above results, the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist can be used for pulmonary diseases such as asthma and bronchial asthma. It is believed that the combined use of and will provide even better therapeutic and / or prophylactic effects than when used as a single agent.
また、 上記試験における気道収縮反応には.システニル ·ロイコトリエン In addition, cysteinyl leukotriene was included in the airway constriction response in the above test.
(c y s LT s)が関与していることが報告されている [ョ一口ビアン'ジャーナル- ォブ ·フアルマコロジ一 （Eur. J. Pharmaco l. )、 235卷、 211- 219ページ （ 1993年）； ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォプ ·フアルマコロジ一 (Eur. J. Pharmacol. )、 403卷、 169— 179ぺ一ジ （2000 年）]。 CysLTsは喘息患者における気道収縮だけでなく [ジャーナル ·ォブ.ァ レルギ一 'アンド 'クリニカル ·ィムノロジー （J. Al lergy Cl in. Immuno 1.)、 102卷、 177- 183ページ （ 1998年）]、 COPD患者 における気道収縮にも関与していることが報告されている [パルモナリー.フアルマ コロジ一'アンド 'セラピューティヅクス （Pulm. Pharmaco l. (cys LT s) has been reported to be involved [Eur. J. Pharmacol., Vol. 235, pp. 211-219 (1993); Eur. J. Pharmacol., 403, 169-179 Page (2000)]. CysLTs are not limited to airway constriction in patients with asthma [J. Allergy Cl in. Immuno 1., Vol. 102, pp. 177-183 (1998)] Has also been reported to be involved in airway constriction in patients with COPD [Palmonary Pharmacol. 'And' Therapeutics (Pulm. Pharmaco.
The r.)s 13卷、 301— 305ページ （2000年）]。従って、 COPDなど の肺疾患に対しても、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリ ェン拮抗剤との併用は、それそれを単剤として用いた場合よりさらに優れた治療およ び Zまたは予防効果を有すると考えられる。 The r.) S 13th volume, 301-305 (2000)]. Therefore, the combined use of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist is even better for pulmonary diseases such as COPD than when used alone as a single agent. It is thought to have therapeutic and Z or prophylactic effects.
上述したように、 本発明に使用きれる医薬組成物または肺疾患の治療および/また は予防剤は、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリェン拮抗 剤それそれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、 単剤としてでも複 数の製剤の組み合わせとしてでも使用、 投与または製造することができる。 これらの 医薬組成物、 または肺疾患の治療および/または予防剤は、 錠剤などの経口的投与ま たは吸入剤、 注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望 ましい。 また、 複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、 同時にま たは時間を置いて別々に使用または投与することができる。 As described above, the pharmaceutical composition or the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease usable in the present invention comprises compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a leukotriene antagonist and an active ingredient thereof. As long as it is formulated to contain it, it can be used, administered or manufactured as a single agent or as a combination of multiple agents. These pharmaceutical compositions or agents for treating and / or preventing lung diseases are preferably in unit dosage forms suitable for oral administration such as tablets or parenteral administration such as inhalants and injections. Good. When used or administered as a combination of a plurality of preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at an interval.
これら製剤は、 それそれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、 賦形剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 水、 生理食塩水、 植物油可溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸ィ匕剤などを適宜用いて常法により作成することができる。 These preparations contain, in addition to the active ingredient, pharmaceutically acceptable diluents, excipients, It can be prepared by an ordinary method using a disintegrant, a lubricant, a binder, a surfactant, water, physiological saline, a vegetable oil solubilizer, an isotonic agent, a preservative, an antioxidant, and the like as appropriate. it can.
錠剤の調製にあたっては、 例えば乳糖などの賦形剤、 澱粉などの崩壊剤、 ステアリ ン酸マグネシウムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、 脂肪 酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いれば. よい。 In preparing tablets, for example, excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, glycerin and the like A plasticizer or the like may be used according to a conventional method.
注射剤の調製にあたっては、 水、 生理食塩水、 大豆油などの植物油、 各種の溶剤、 可溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸ィ匕剤などを常法により用いればよい。 In preparing the injection, water, physiological saline, vegetable oil such as soybean oil, various solvents, solubilizing agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants and the like may be used in a conventional manner.
また、 吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、 吸入噴射剤または担体中に配合 し、 適当な吸入容器に充填することにより製造される。 また上記活性成分が粉末の場 合は通常の機械的粉末吸入器を、 液状の場合はネブラィザ一などの吸入器をそれそれ 使用することもできる。 ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、 フロン一 11、 フロン一 12、 フロン一 21、 フロン一 22、 フロン一 113、 フロ ン一 114、 フロン一 123、 フロン一 142 c、 フロン一 134a、 フロン一 Inhalants are also prepared by making the active ingredient into a powder or a liquid, compounding it in an inhalation propellant or carrier, and filling into an appropriate inhalation container. When the active ingredient is a powder, a conventional mechanical powder inhaler can be used, and when the active ingredient is a liquid, an inhaler such as a nebulizer can be used. Here, conventionally known inhalation propellants can be widely used, and CFC-11, CFC-12, CFC-21, CFC-22, CFC113, CFC114, CFC123, CFC-142c, 1 CFC 134a, 1 CFC
227、 フロン一 C318、 1, 1, 1,2—テトラフルォロェタンなどのフロン系化合 物、 プロパン、 ィソプ夕ン、 n—ブ夕ンなどの炭化水素類、 ジェチルェ一テルなどの エーテル類、 窒素ガス、 炭酸ガスなどの圧縮ガスなどがあげられる。 さらに必要に応 じて、 各種の希釈剤、 防腐剤、 フレーバー類、 上記で例示した賦形剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などから選択される 1種もしくほそれ以上の補助成 分を添加することもできる。 227, chlorofluorocarbons such as C318, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, hydrocarbons such as propane, isoprene, n-butane, and ethers such as Jethyl ether And compressed gas such as nitrogen gas and carbon dioxide gas. If necessary, one or more selected from various diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, and the like exemplified above. It is also possible to add more auxiliary components.
上記の目的で、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリェン 拮抗剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、 それそれの用 量および投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なるが、 通常一 日当たり、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリェン拮抗剤 を、 それそれ以下の用量で投与するのが好ましい。 When compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are used or administered as a combination of a plurality of preparations for the above-mentioned purpose, the dose and frequency of administration of the compound and its pharmacologically acceptable salt are determined by the dosage form, Although it depends on the patient's age, weight, symptoms, etc., it is usually preferable to administer Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist at a lower dose per day.
経口的に、 例えば錠剤として投与する場合、 化合物 (I) またはその薬理学的に許 容される塩とロイコトリェン拮抗剤を、 成人一人当たり、 それそれ 0. 01〜 l OOOmgと 0. 01〜200 Omg、 好ましくは 0. 5〜500]11 と0. 5〜 100 Omg、 さらに好ましくは 1〜2 OOmgと 1〜50 Omg、 通常一日一回な いし数回にわけて、 同時にまたは時間を置いて別々に投与する。 When administered orally, e.g. as a tablet, compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist may be administered to an adult at a rate of 0.01 to l OOOmg and 0.01 to 200 mg per adult, respectively. Omg, preferably 0.5-500] 11 and 0.5-100 Omg, more preferably 1-2 OOmg and 1-50 Omg, usually once a day It may be administered in several divided doses, either simultaneously or separately at intervals.
非経口的に、 例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、 化合物 (I) または その薬理学的に許容される塩とロイコトリェン拮抗剤を、 成人一人当たり、 それそれ 1〃 〜500111§と 1〃§:〜1000111 、 好ましくは 5〃 ：〜 30 Omgと 0. 05〜30 Omg、 さらに好ましくは 0. 01〜： L O Omgと 0. 1〜1 Omg、 通常一日一回ないし数回にわけて、 同時にまたは時間を置いて別々に投与する。 When administered parenterally, for example as an injection or inhalant, Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist may be administered to an adult at a dose of 1〃 to 500111〃 and 1〃, respectively. §: ~ 1000111, preferably 5〃: ~ 30 Omg and 0.05-30 Omg, more preferably 0.01-1 ~: LO Omg and 0.1-1 Omg, usually once or several times a day Administer at the same time or separately at different times.
また上記の目的で、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリ ェン拮抗剤を単剤として使用または投与する場合には、 それそれの用量および投与回 数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なるが、 上記の複数の製剤の組 み合わせとして使用または投与する場合のそれそれの用量で 1つの製剤として調製し、 使用または投与するのが好ましい。 When Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist are used or administered as a single agent for the above-mentioned purpose, the dose and the number of administrations of the compound and the pharmacologically acceptable salt are determined by the dosage form, Although it depends on the patient's age, weight, symptoms, etc., it is preferable to prepare, use or administer as a single preparation at each dose when used or administered as a combination of a plurality of the above preparations.
以下に、 本発明の態様を実施例で説明するが、 本発明の範囲はこれら実施例により 限定されることはない。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
実施例 1 ：錠剤 （化合物 （ I ) ) Example 1: Tablet (Compound (I))
常法に'より、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 (I) 40 g、 乳糖 According to a conventional method, a tablet having the following composition is prepared. Compound (I) 40 g, lactose
286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセルロー スの 10%水溶液 120 gを力 Πえる。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥 'させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 gをカロ えて混合し、径 8 mmの杵をもつた打錠機（菊水社製 R T— 15型）で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。 286.8 g and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto. The mixture is kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate by calorie mixing, and the mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui) having a punch of 8 mm in diameter. Omg).
処方 化合物 ( I ) 20 mg Prescription compound (I) 20 mg
143 4 mg 143 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg Potato starch 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg Hydroxypropyl cellulose 6 mg
ステアリ 酸マグネシウム― _ 0 6 mg_ Magnesium stearate-_ 0 6 mg_
200 mg 200 mg
実施例 2 ：錠剤 （モンテルカストナトリウム） Example 2: Tablet (Montelukast sodium)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。モンテルカストナトリウム 20 g、 乳糖 294. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 72 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセル ロースの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法により練合し、 造粒して 乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 g を加えて混合し、 径 8mmの杵をもった打錠機 （菊水社製 RT— 1 5型） で打錠を行 つて、 錠剤 （ 1錠あたり活性成分 1 Omgを含有する） を得る。 A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Montelukast sodium 20 g, 294.8 g of lactose and 72 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui) having a punch of 8 mm in diameter, and tablets (1 active ingredient per tablet) were pressed. Omg).
処方 モンテ レカストナトリウム 10 Prescription Monte Recast sodium 10
乳糖 47 4 mg Lactose 47 4 mg
36 mg 36 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg Hydroxypropyl cellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0 6 m¾ Magnesium stearate 0 6 m¾
200 mg 200 mg
実施例 3 ：錠剤 （化合物 (I) とモンテルカストナトリウムの単剤） Example 3 Tablets (Compound (I) and Montelukast Sodium Single Agent)
常法により、 次の組成からなる嫁剤を調製する。 化合物 (I) 40 g、 モンテル力 ストナトリウム 20 g、 乳糖 266. 8および馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒ ドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法に より練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 'これにステアリン酸 マグネシウム 1. 2 gを力 Πえて混合し、 径 8mmの杵をもった打錠機 （菊水社製 RT— 15型） で打錠を行って、 錠剤 （； L錠あたり化合物 (I) 20mgおよびモン テルカストナトリウム 1 Omgを含有する） を得る。 Prepare a paste consisting of the following composition by the usual method. Compound (I) (40 g), montel sodium salt (20 g), lactose (266.8) and potato starch (60 g) are mixed, and thereto is added a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (120 g). This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. 'This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate by force and mixed with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) equipped with an 8 mm diameter punch. (I) containing 20 mg and 1 Omg of montelukast sodium).
処方 化合物 (I) 20 mg Formulation Compound (I) 20 mg
モンテルカストナトリウム 10 mg Montelukast sodium 10 mg
乳糖 133. 4 mg Lactose 133.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg Potato starch 30 mg
ヒドロキジプロピルセルロース 6 mg Hydroxydipropyl cellulose 6 mg
ステアリン—酸マグネシウム 0. 6 mg_ Magnesium stearate 0.6 mg_
200 mg 200 mg
実施例 4 ：注射剤 （化合物 （ I ) ) Example 4: Injection (Compound (I))
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。 化合物 (I) l gを精製大豆油 に溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 25 gを加える。 この 混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmLとして練合 '乳化する。 得られる分 散液を 0. 2〃mのデイスポーザプル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、 注射剤 （1バイアルあたり活性成分 2nigを含有する） を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound (I) lg is dissolved in purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. this The mixture is kneaded and emulsified to 100 OmL with distilled water for injection in a conventional manner. The resulting dispersion is aseptically filtered using a 0.2〃m disposable pull-type membrane filter, and then aseptically filled into glass vials in 2 mL increments for injection (containing 2 nig of active ingredient per vial). ).
処方 化合物 （ I ) 2 mg Prescription compound (I) 2 mg
精製大豆油 200 mg Refined soybean oil 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg Purified egg yolk lecithin 24 mg
注射用グリセリン 50 mg Glycerin for injection 50 mg
• 注射用蒸 ζΚ , 1 72 mL • Steam for injection, 1 72 mL
2. 00 mL 2.00 mL
実施例 5 ：注射剤 （プランルカスト水和物） Example 5: Injection (Pranlukast hydrate)
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。 プランルカスト水和物 15 gを 精製大豆油に溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グ'リセリン 25 gを加 える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmLとして練合 ·乳化する。 得られる分散液を 0. 2〃mのディスポ一ザブル型メンブランフィルターを用いて無 菌濾過後、 ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、 注射剤 （1バイアルあた り活性成分 30 mgを含有する） を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Dissolve 15 g of pranlukast hydrate in purified soybean oil and add 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection. This mixture is kneaded and emulsified to 100 OmL with distilled water for injection by a conventional method. The resulting dispersion was aseptically filtered through a 0.2-m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 mL increments for injection (30 mg of active ingredient per vial). Is obtained.
処方 プランルカスト水和物 30 mg Prescription Pranlukast hydrate 30 mg
精製大豆油 200 mg Refined soybean oil 200 mg
精製卵黄レシチン 2 mg Purified egg yolk lecithin 2 mg
注射用グリセリン 50 mg Glycerin for injection 50 mg
注射用蒸 水 1. 72 mL Steam for injection 1.72 mL
2. 00 mL 2.00 mL
実施例 6 ：注射剤 （化合物 (I) とプランルカスト水和物の単剤） Example 6: Injection (Compound (I) and pranlukast hydrate alone)
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。 化合物 (I) lgおよびプラン ルカスト水和物 15 gを精製大豆油に溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよび注射 用グリセリン 25 gを加える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmL として練合 '乳化する。 得られる分散液を 0. 2 /mのデイスポーザブル型メンブラ ンフィル夕一を用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、 注射剤 （1バイアルあたり化合物 (I) 2mg.およびフプランルカスト水和物 30 mgを含有する） を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound (I) lg and pranlukast hydrate (15 g) are dissolved in purified soybean oil, and purified egg yolk lecithin (12 g) and glycerin for injection (25 g) are added. This mixture is kneaded and emulsified with distilled water for injection to make up to 100 OmL by a conventional method. The resulting dispersion was aseptically filtered using a 0.2 / m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 mL increments. Injection (containing 2 mg of compound (I) and 30 mg of fuplanukast hydrate per vial) is obtained.
処方 化合物 ( I ) 2 mg Formulation Compound (I) 2 mg
プランルカスト水和物 30 mg Pranlukast hydrate 30 mg
精製大豆油 200 mg Refined soybean oil 200 mg
24 mg 24 mg
注射用グリセリン 50 mg Glycerin for injection 50 mg
ft射用蒸留水 1 72 mL ft distilled water 1 72 mL
2. 00 mL 2.00 mL
実施例 7 ： ドライバウダ一吸入剤 （化合物 (I) ) Example 7: Dry powder-inhalant (Compound (I))
常法により、 次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。 ジェットミルを 用いて、 化合物 （I),を粉砕する （体積平均粒子径： 5〜2 Ο m) 。 得られる化合 物 （ I ) の粉碎物と乳糖 （Pharmat o s e 325M；登録商標、 DMV社 製） とを重量比 1 ： 5で混合し、 ドライパウダー製剤を得る。 該製剤は憒用のドライ パウダー吸入器により、 投与が可能である。 Prepare a dry powder inhalant having the following composition by the usual method. The compound (I) is pulverized using a jet mill (volume average particle size: 5 to 2 μm). The resulting powdered compound (I) and lactose (Pharmaose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 1: 5 to obtain a dry powder preparation. The preparation can be administered with a dry powder inhaler for 憒.
処方 化合物 （I) 16. 7 mg Formulation Compound (I) 16.7 mg
乳糖 83. 3 mg Lactose 83.3 mg
100 mg 100 mg
実施例 8 ： ドライパウダー吸入剤 （ザフィルルカスト） Example 8: Dry powder inhalant (zafirlukast)
常法により、 次の組成からなるドライパウダ一吸入剤を調製する。 ジェットミルを 用いて、 ザフィルルカストを粉砕する （体積平均粒子径： 5〜2 O j m) 。 得られる ザフィルルカストの粉碎物と乳糖 (Pharma t o s e 325M；登録商標、 DMV社製） とを重量比 1 ： 10で混合し、 ドライパウダー製剤を得る。 該製剤は慣 用のドライパゥダー吸入器により、 投与が可能である。 A dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Pulverize zafirlukast using a jet mill (volume average particle size: 5 to 2 Ojm). The resulting milled zafirlukast and lactose (Pharmatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) are mixed at a weight ratio of 1:10 to obtain a dry powder preparation. The formulation can be administered with a conventional dry powder inhaler.
処方 ザフィルルカスト 9. 1 mg Prescription Zafirlukast 9.1 mg
乳糖 90. 9 mg Lactose 90.9 mg
100 mg 100 mg
実施例 9 ： ドライパウダー吸入剤 （化合物 (I) とザフィルルカストの単剤） 常法により、 次の組成からなるドライパウダ一吸入剤を調製する。 ジェットミルを 用いて、 化合物 (I) とザフィルルカストをそれそれ粉碎する （体積平均粒子径： 5〜20 zm) 。 得られる化合物 （I) とザフィルルカストのそれそれの粉砕物と乳 糖 （Pharmat ose 325 M；登録商標、 DMV社製） とを重量比 Example 9: Dry powder inhalant (single agent of compound (I) and zafirlukast) A dry powder inhalant having the following composition is prepared by a conventional method. Jet mill The compound (I) and zafirlukast are each crushed (volume average particle size: 5-20 zm). The weight ratio of the obtained compound (I), each crushed product of zafirlukast and lactose (Pharmatose 325 M; registered trademark, manufactured by DMV)
2 : 1 : 10で混合し、 ドライパウダー製剤を得る。 該製剤は慣用のドライパウダー 吸入器により、 投与が可能である。 Mix at 2: 1: 10 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered with a conventional dry powder inhaler.
処方 化合物 （ェ） 15. 4 mg Prescription compound (e) 15.4 mg
ザフィルルカスト 7. 7 mg Zafirlukast 7.7 mg
IL 76. 9 mg- IL 76.9 mg-
100 mg 100 mg
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明により、 7 - [2— (3 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチ ル Ί —4—メ トキシースピロ [ 1 3—ペンゾジォキソールー 2， 15 —シクロペン タン] またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリェン拮抗剤とを含有する医薬 組成物などが提供される。 The present invention, 7 - [2- (3 5-dichloro port one 4-pyridyl) Single 1- Okisoechi Le I-4-menu Tokishisupiro [1 3 pens zone di O benzodioxole-2, 1 5 - Shikuropen Tan] or There is provided a pharmaceutical composition containing the pharmacologically acceptable salt thereof and a leukotriene antagonist.
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| YOSHIYAMA YUJI ET AL: "PHARMACIA", JIKAN CHIRYO E MUKETE, vol. 34, no. 6, 1998, pages 573 - 578, XP002981593 * |
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