WO2004071496A1

WO2004071496A1 - Liponsäure-haltige orale darreichungsform zur kolon-spezifischen wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: WO2004071496A1
Application number: PCT/EP2004/001079
Authority: WO
Inventors: Andreas Bernkop-Schnürch; Hans Schuhbauer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2005-08-12
Also published as: DE10305661A1

Abstract

Es wird ein Liponsäure-enthaltendes Kolon-spezifisches Wirkstofffreisetzungs-System beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es aus: a) mindestens ein kationogenes Polymer; b) alpha-Liponsäure-(Derivat); c) mindestens einer von der Liponsäure-Komponente (b) verschiedene organische Säure; und d) mindestens einem von der Polymer-Komponente (a) verschiedenen, synthetischen polymeren Hilfsstoff besteht. Überraschenderweise wurde gefunden, dass es unter Verwendung der beschriebenen Wirkstofffreisetzungs-Systeme zu einer kontrollierten Wirkstofffreigabe über längere Zeit im Kolon kommt. Damit verbunden ist eine zwangslaüfig erhöhte Liponsäure-Konzentration im Kolon, die zur Behandlung verschiedener Kolon-spezifischer Erkrankungen von grossem medizinischen aber auch kommerziellen Interesse ist. Anwendungstechnische Bedürfnisse können durch zusätzliche Verwendung einer fakultativen Sulfat-Komponente in besonders vorteilhafter Weise befriedigt werden.

Description

LIPONSÄTJRE-HALTIGE ORALE DARREICHUNGSFORM ZUR KOLON-SPEZIFISCHEN WIRKSTOFFFREISETZUNG

Beschreibung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung als Darreichungsform zur Kolon-spezifischen Wirkstofffreisetzung von α-Liponsäure(-Derivaten) und deren Verwendung.

α-Liponsäure (Thioctsäure, 1 ,2-Dithiolan-3-pentansäure) kommt in geringen Konzentrationen in Form ihres R-Enantiomeres in pflanzlichen und tierischen Zellen als Naturstoff vor. Die ursprünglich als Wachstumsfaktor entdeckte α-Liponsäure wirkt physiologisch in hydrophilen und lipophilen Medien als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α- Ketocarbonsäuren, wie z.B. Pyruvaten, und als Antioxidans. Außerdem dient α-Liponsäure der Regeneration von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q10.

α-Liponsäure erhöht den Glukose-Metabolismus und wird bereits seit geraumer Zeit zur Behandlung der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt (D. Ziegler, M. Hanefeld, K.J. Ruhnau, H.P. Meissner, M. Lobisch, K. Schutte, F.A. Gries, Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid: A 3-week multicentre randomised controlled trial (ALADIN study), Diabetologia 38 (1995) 1425- 1433). α-Liponsäure ist zudem ein ausgezeichneter Radikalfänger, der bei inflammatorischen Erkrankungen einen entzündungshemmenden Effekt zeigt (R.W. Egan, P.H. Gale, G.C. Beveridge, G.B. Phillips, L.J. Marnett, Radical scavenging as the mechanism for Stimulation of prostaglandin cyclooxygenase and depression of inflammation by lipoic acid and sodium iodide. Prostaglandins. 1978 Dec;16(6):861-9). Eine spezielle Form solcher inflammatorischer Erkrankungen sind Entzündungen des Kolons, wie z.B. ulzerative Kolitis, Bowel Disease oder Morbus Crohn. Aufgrund seiner antioxidativen sowie Radikalfänger-Eigenschaften könnte α-Liponsäure, die auch als Nahrungsergänzungsmittel Anwendung findet, einen positiven Effekt auf den Verlauf bzw. den Heilungsprozess solcher inflammatorischer Erkrankungen des Kolons zeigen. Bei peroraler Verabreichung wird α- Liponsäure jedoch bereits im Magen und Dünndarm vollständig resorbiert, so dass der Wirkstoff das Kolon als eigentlichen Zielort nicht erreicht. Vorangegangene Studien von Tozaki et al. (H. Tozaki, T. Fujita, T. Odoriba, A. Terabe, T. Suzuki, C. Tanaka, S. Okabe, S. Muranishi, A. Yamamoto, Colon-specific delivery of R68070, a new thromboxane synthase inhibitor, using chitosan capsules: therapeutic effects against 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced ulcerative colitis in rats, Life Sei. 64 (1999) 1155-1162; H. Tozaki, J. Komoike, C. Tada, T. Maruyama, A. Terabe, T. Suzuki, A. Yamamoto, S. Muranishi, Chitosan capsules for colon-specific drug delivery: improvement of insulin absorption from the rat colon, J. Pharm. Sei. 86 (1997) 1016-1021) konnten zeigen, dass unter Einsatz von Chitosan für Wirkstoffe, wie z.B. Insulin, eine Kolon-spezifische Wirkstofffreigabe erzielt werden kann, da das Polymer im Kolon von Mikroorganismen abgebaut werden kann, wodurch es zur Wirkstofffreigabe kommt.

Eine Anwendung dieses Prinzips auf α-Liponsäure scheiterte jedoch bislang daran, dass der Wirkstoff nicht so lange am Polymer gehalten werden kann, bis die Formulierung das Kolon erreicht hat.

Außerdem haben klinische Studien zur Pharmakokinetik von α-Liponsäure sowohl eine nur sehr geringe absolute Bioverfügbarkeit von 24,1 bis 38,2 % für das (R)-Enantiomer und 19,1 bis 28,3 % für das (S)-Enantiomer von α- Liponsäure gezeigt. Überdies wurde eine relativ kurze Plasma-Halbwertszeit nach peroraler Verabreichung von weniger als zwei Stunden beobachtet (R. Hermann, G. Niebch, Human pharmaeokinetics of a-lipoie acid, in Antioxidants in Health and Disease, 1997, 6 (Lipoic Acid in Health and Disease), 337; R. Hermann, G. Niebch, H.O. Borbe, H. Fieger-Büschges, P. Ruus, H. Nowak, H. Riethmüller-Winzen, M. Peukert, Enantioselective pharmaeokinetics and bioavailability of different racemic a-lipoie acid formulations in healthy volunteers, Eur.J.Pharm.Sci. 1996, 4, 167). Diese Nachteile von unbefriedigender Bioverfügbarkeit und geringer Plasma-Halbwertszeit hat man deshalb mit Hilfe von so genannten Retardformen, die eine verzögerte Freisetzung gewährleisten sollen, versucht zu überwinden.

In DE 100 45 904 A1 wird beispielsweise eine α-Liponsäure und Chitosan enthaltende Retardformulierung beschrieben, die neben der Liponsäure- Komponente aus mindestens einem kationogenen Polymer und mindestens einer von der Liponsäure-Komponente verschiedenen Säure besteht, und die den Wirkstoff α-Liponsäure bei in vitro Freisetzungsstudien über 8 Stunden kontrolliert abzugeben vermag. Ergänzende in vivo Studien an gesunden Probanden zeigten jedoch, dass α-Liponsäure nach peroraler Verabreichung zu einem überwiegenden Teil bereits im Dünndarm freigegeben wird (Andreas Bemkop-Schnürch, Elisabeth Reich-Rohrwig, Michaela Marschütz, Hans Schuhbauer, Martin Kratzel; noch unveröffentlicht).

α-Liponsäure/Chitosan-Formulierungen sind somit zwar als Retardformen geeignet, den Wirkstoff α-Liponsäure über einen verlängerten Zeitraum abzugeben und so über längere Zeit im Plasma auf einem hohen Konzentrationsniveau zu halten, derartige Formulierungen sind aber nur bedingt geeignet, um eine Kolon-spezifische Wirkstofffreisetzung zu erzielen.

Aus dem bekannten Stand der Technik heraus und insbesondere aufgrund der damit verbundenen Nachteile hat sich für die vorliegende Erfindung nun die Aufgabe gestellt, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die insbesondere eine verbesserte Freisetzung und damit Bioverfügbarkeit der α-Liponsäure und/oder deren geeigneter Derivate im Kolon-Bereich ermöglicht und die bei Verabreichung einen über mehrere Stunden konstant bleibenden α-Liponsäure-Plasma-Spiegel gewährleistet, um so den therapeutischen Effekt von α-Liponsäure(-Derivaten) deutlich zu verbessern. Mit dem neuen Wirkstofffreisetzungs-System sollte somit vor allem die kontrollierte Wirkstofffreigabe von α-Liponsäure oder deren geeigneter Derivate im Kolon gewährleistet werden.

Gelöst wurde diese Aufgabe mit einer entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die

(a) mindestens ein kationogenes Polymer,

(b) α-Liponsäure oder mindestens eines ihrer Derivate,

(c) mindestens eine von der Liponsäure-Komponente (b) verschiedene organische Säure und

(d) mindestens einen synthetischen und von der Komponente (a) unterschiedlichen polymeren Hilfsstoff enthält.

Überraschend wurde gefunden, dass es bei der Kombination von α- Liponsäure mit beispielsweise Chitosan als Komponente (a) tatsächlich erst im Kolon zu der gewünschten Wirkstofffreigabe kommt, wenn der Wirkstoff (b) und das Polymer (a) in einem bevorzugten Verhältnis zueinander, aber stets unter Zugabe von bestimmten Hilfsstoffen, wie z.B. Essigsäure, als Komponente (c) und synthetischen Polymeren, wie geeigneten Hydrogel- Bildnem, als Komponente (d) eingesetzt werden. Auch war nicht zu erwarten, dass eine Kombination der Komponenten (c) und (d) das Quellverhalten einer Zusammensetzung von α-Liponsäure und kationogenem Polymer, z.B. Chitosan, so entscheidend beeinflusst, dass der Quellprozess tatsächlich erst dann beginnt, wenn die Formulierung bereits den letzten Abschnitt des Dünndarms erreicht hat. In Abhängigkeit von diesem Quellprozess, der somit erst im Kolon voll einsetzt, kommt es zu einer kontrollierten Kolon-spezifischen Wirkstofffreisetzung, die durch den enzymatischen Abbau des kationogenen Polymers, z.B. Chitosan, im Kolon noch zusätzlich verstärkt wird.

Für die vorliegende Erfindung ist es wichtig, zwischen der orts- und zeitabhängigen Freisetzung zu differenzieren: "Retard"-Formen sind durch zeitlich verlängerte Freisetzungsprofile der Wirkstoffe gekennzeichnet. Meist unabhängig vom Freisetzungsort (Magen, Dünndarm) erfolgt bei diesen Abgabesystemen die Freigabe der Wirkstoffe im Idealfall kontinuierlich über einen längeren Zeitraum, was im englischen Sprachgebrauch mit "slow- release" umschrieben wird. Im vorliegenden Fall der Erfindung erfolgt die Freisetzung der α-Liponsäure als Wirkstoff aber nicht vorrangig über einen längeren Zeitraum, sondern nach einem bestimmten Zeitraum, nämlich nach der Passage des Magens und Dünndarms und erst im Kolon.

Die vorliegende Erfindung stellt somit eine Kolon-spezifische Darreichungsform dar, mit der durch Kombination eines anionogenen Wirkstoffes wie α-Liponsäure mit einer speziellen kationogenen Trägermatrix und Hilfsstoffen Freisetzungssysteme zur Verfügung gestellt werden, die aufgrund von überwiegend ionischen Wechselwirkungen zwischen den Komponenten den Wirkstoff mit zeitlicher Verzögerung und nach einer gewissen Passage-Strecke zum überwiegenden Teil erst im Kolon freigeben.

Bei oraler Verabreichung in vivo, z.B. unter den in Beispiel 2 oder 3 beschriebenen Bedingungen, ist eine erhöhte Serum α-Liponsäure- Konzentration von 500 ng/ml oder höher vorzugsweise erst nach mindestens 2 Stunden, besonders bevorzugt erst nach mindestens 3 Stunden, nachweisbar. Vorzugsweise wird die Freisetzung des Wirkstoffs in vitro unter den in Beispiel 1.4 beschriebenen Bedingungen so verzögert, dass eine kumulierte Wirkstofffreisetzung von 50 % und eine differenzielle Wirkstofffreisetzung von mindestens 5 mg/h jeweils über einen Zeitraum von mehr als 4 Stunden erfolgt.

Das kationogene Polymer (a) wird erfindungsgemäß vorzugsweise ausgewählt aus Chitosan (Poly-D-Glucosamin), einem Chitosan-Salz (wie z.B. Chitosan-Hydrochlorid, -Acetat oder -Glutamat), kationogenen Polypeptiden (wie Poly-L-Lysin), basischen Lektinen (Glykoproteine, z.B. aus Extrakten wie Phytohämagglutininen, oder anderen basischen Polypeptiden), basischen Polysacchariden (wie z.B. Hexosaminzucker) oder basischen Biopolymeren pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sowie beliebigen Mischungen daraus. Generell bevorzugt sind kationogene Polymere, die im Kolon einem enzymatischen Abbau zugänglich sind.

Für das erfindungsgemäße Darreichungssystem haben sich insbesondere sowohl racemische als auch enantiomerenreine R-(+)-α-Liponsäure oder S- (-)-α-Liponsäure oder Salze davon bzw. beliebige Mischungen davon bewährt. Ebenso möglich ist es, racemische Dihydroliponsäure (6,8- Dimercaptooctansäure) oder enantiomerenreine S-(+)-Dihydroliponsäure oder R-(-)-Dihydroliponsäure oder Salze davon bzw. beliebige Mischungen daraus einzusetzen.

Es wird angenommen, dass der Mechanismus der verzögernden Wirkstoff- Adhäsion auf Basis von ionischen, dipolaren sowie anderen intermolekularen Wechselwirkungen zwischen den Komponenten prinzipiell wie in Abbildung 1 gezeigt erfolgt.

Dort ist zu erkennen, dass Wechselwirkungen zwischen kationogenem Chitosan (als Beispiel für Komponente (a)), anionogener α-Liponsäure (Komponente (b)), einer weiteren Säure-Komponente (c) (Anion A Θ) sowie der Hilfsstoff-Komponente (d) bestehen.

Das als kationogenes Polymer bevorzugte Chitosan kann durch chemische Umwandlung (Deacetylierung) aus Chitin (Poly-N-Acetyl-D-Glucosamin) gewonnen werden. Zu den natürlichen Quellen von Chitosan gehören Krill sowie die Schalen von Krabben, Langusten, Hummer und anderen Vertretern der Crustaceen. Hochmolekulares Chitosan mit einer Molmasse von 50 bis 500 Kilo-Dalton und einem Deacetylierungsgrad von 80 bis 95 % ist besonders geeignet für den Einsatz in kosmetischen Formulierungen sowie in Nahrungsergänzungsmitteln. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Liponsäure-Komponente ganz oder teilweise in Form ihrer Salze als anionogene Komponente eingesetzt. So sind Salze besonders geeignet, die Kationen aus der Reihe der Alkali- (wie z.B. Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z.B. Calcium oder Magnesium) enthalten.

Der Gehalt der Liponsäure-Komponente (b) im Freisetzungssystem kann in weiten Grenzen variiert werden. Es hat sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, den Gewichtsanteil der Liponsäure-Komponente bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstofffreisetzungs-Systems zwischen 0,1 und 90 Gew.-%, insbesondere zwischen 20 und 70 Gew.-%, einzustellen. Analog dazu sollte der Gewichtsanteil der kationogenen Polymer-Komponente (a) vorzugsweise zwischen 0,1 und 90 Gew.-% und insbesondere zwischen 10 und 75 Gew.-% betragen.

Wie bereits angedeutet findet die eigentliche Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dann überwiegend im Kolon statt, wenn die Komponenten (a) und (b) in bestimmten Verhältnissen zueinander vorliegen, die sich zwischen 1 :3 und 3:1 bewegen sollten.

Auch die Anteile der organischen Säure-Komponente (c) können breit variiert werden. So sind gemäß Erfindung vorzugsweise Anteile von 0,001 bis 80 Gew.-% vorgesehen, wobei allerdings Anteile von 0,1 bis 50 Gew.-% und insbesondere Anteile von 0,1 bis 25 Gew.-%, wieder bezogen auf das Gesamtgewicht des Darreichungssystems, zu bevorzugen sind.

Dieses breite Anteilsspektrum hängt nicht zuletzt mit der Vielzahl an möglichen Säuren zusammen, die gemäß vorliegender Erfindung als Komponente (c) in Frage kommen: So können organische oder anorganische Brönsted-Säuren, wie z.B. Essigsäure, Salzsäure, (modifizierte) Polymethacrylsäure und Glutaminsäure, ebenso eingesetzt werden wie organische oder anorganische Lewissäuren, aus deren Reihe sich vor allem Kohlendioxid, Ca²⁺ und Fe²⁺ besonders eignen. Zweckmäßigerweise werden physiologisch verträgliche Säuren eingesetzt.

Die Erfindung berücksichtigt somit beliebige Mischungen einzelner Säureformen untereinander aber auch zwischen den einzelnen Säureformen.

Der polymere Hilfsstoff gemäß Komponente (d) ist eine die Freisetzung im Magen oder/und Dünndarm zumindest teilweise hemmende Substanz. Als bevorzugte Vertreter der Komponente (d), dem synthetischen, polymeren Hilfsstoff, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrogelbildner, wie Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls modifizierte Polymethacrylate, wie Polyhydroxyethylmethacrylat (PHEMA), oder Acrylate, wie Poly~(N- Isopropylacrylamid) und Polyurethane, oder Polysaccharide, wie z.B. Natriumalginat, anzusehen. Die Hydrogelbildung kann noch durch geeignete Gefriertrocknungsmaßnahmen und/oder den Zusatz von Porosinogenen, wie z.B. Wasser, mikronisierte Saccharose, Lactose, Dextrin, Natriumchlorid und/oder Polyethylenglykole (PEG) mit einem typischen Molekulargewicht von ca. 40.000 Dalton, verstärkt werden. Für die Komponente (d) sind Anteile als besonders geeignet zu betrachten, die bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems zwischen 0,1 und 80 Gew.-% und insbesondere zwischen 1,0 und 10 Gew.-% liegen.

Als besondere Variante bevorzugt die vorliegende Erfindung eine Darreichungsform, die zusätzlich zu den erfindungswesentlichen Komponenten (a) bis (d) noch ein mehrwertiges Anion, z.B. ein Sulfat, insbesondere Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, enthält, wodurch das Quellverhalten des kationogenen polymeren Trägerstoffs (also beispielsweise Chitosan) durch das mehrwertige Anion in einer für den Anwender besonders vorteilhaften Weise beeinflusst werden kann. Für die fakultative Sulfat- Komponente sind Anteile als besonders geeignet zu betrachten, die bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems bei max. 30 Gew.-% und insbesondere zwischen 0,5 % und 5 Gew.-% liegen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist auf kein spezielles Verfahren beschränkt, doch empfiehlt sich aufgrund seiner Einfachheit eine Vorgehensweise, bei der das kationogene Polymer (z.B. Chitosan) unter Zugabe einer Säure, wie z.B. Eisessig, in Wasser gequollen wird und dann dieser Ansatz mit der Liponsäure-Komponente und dem Hilfsstoff homogenisiert wird. Schließlich kann das System entsprechend konfektioniert werden.

Die mit Chitosan oder einem gemäß Erfindung anderen geeigneten kationogenen Polymer sowie den Komponenten (c) und (d) homogenisierte Liponsäure kann aber auch mittels eines beliebigen anderen geeigneten Verfahrens hergestellt werden. Es spielt hierbei nämlich vorrangig keine Rolle, ob die Liponsäure-Komponente beispielsweise durch Umkristallisation mit einem organischen Lösemittel oder Lösemittelgemisch hergestellt wurde oder ob die rohe α-Liponsäure ohne jegliches organisches Lösemittel eingesetzt wird.

Für bestimmte Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Systems können übliche Formulierungs-Hilfsmittel als zusätzliche fakultative Komponenten des Mittels eingesetzt werden. In Frage kommen hierfür insbesondere Füllstoffe, Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel.

Aus dem breiten Spektrum der möglichen geeigneten Formulierungs- Hilfsmittel kommen als Füllstoffe die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium oder Titan, mikrokristalline Cellulose und Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (beispielsweise Maltodextrine), Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat, als Schmiermittel Stearate von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone, als Fließhilfsmittel Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil, als Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide, niedermolekulare organische Weichmacher, wie Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder -Triacetat, Propylenglykol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat, als Farbstoffe Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente und natürliche Farbmittel, oder sonstige übliche Hilfsstoffe, wie Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und Tenside, in Frage, die im Bedarfsfall in Konzentrationen zwischen 0,02 und 50 Gew.-% enthalten sein sollten.

Neben dem Darreichungs-System betrifft die vorliegende Erfindung auch dessen Verwendung, insbesondere zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung und/oder Prävention von inflammatorischen Erkrankungen des Kolons, wobei erfindungsgemäß insbesondere Erkrankungsformen wie Kolitis, Enterokolitis, Gastrokolitis, Gastroenteritis oder Enteritis in Frage kommen. Aber auch die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Reizkolon oder Morbus Crohn, besonders persistierenden Erkrankungsformen, ist vorgesehen.

In diesem Zusammenhang hat sich die Verwendung spezieller Darreichungsformen des Mittels bewährt, die für eine orale Einnahme geeignet sind, wie Tabletten (beispielsweise magensaftresistente Filmtabletten), Dragees, Mikro- und Nanopartikel, wobei die beiden letztgenannten Formen auch in den Tabletten und Dragees oder einem anderen Mittel enthalten sein können. Die mittlere Größe der Mikro- oder Nanopartikel liegt vorzugsweise im Bereich von 50 nm bis 200 μm.

Die nachfolgenden Abbildungen und Beispiele belegen die Vorteile der erfindungsgemäßen Darreichungsform zur Kolon-spezifischen

Wirkstofffreisetzung von α-Liponsäure(-Derivaten).

Es zeigen:

Abbildung 1 :

Wechselwirkungen zwischen kationogenem Chitosan (als Beispiel für Komponente (a)), anionogener α-Liponsäure (Komponente (b)), einer weiteren Säure-Komponente (c) (Anion A) sowie dem polymeren Hilfsstoff (d) (^"PH-).

Abbildung 2:

Freisetzungsprofil aus einer Kolon-spezifischen α-Liponsäure-Formulierung (kumuliert, als % der Gesamtmenge).

Abbildung 3:

Freisetzungsprofil aus einer Kolon-spezifischen α-Liponsäure-Formulierung (differentiell, als Wirkstofffreisetzung [mg] / Stunde).

Abbildung 4:

Pharmakokinetik zur Kolon-spezifischen Darreichungsform für α-Liponsäure an einem Probanden (Geschlecht: männlich; Alter: 36; Gewicht: 92 kg) nach Applikation von vier Tabletten (330 mg pro Tablette).

Abbildung 5:

Durchschnittliche Pharmakokinetik der Serum α-Liponsäure-Konzentration von 9 Probanden.

Beispiele

Beispiel 1

1.1 Herstellung von Tabletten

32 g Chitosan wurden in 64 ml konzentrierter Essigsäure mit 320 ml entmineralisiertem Wasser versetzt; anschließend wurde das resultierende Gel mit 36 g α-Liponsäure, die zuvor mit der gleichen Menge an warmem Wasser angelöst worden war, homogenisiert. Dann wurden 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon^® 90F) in 136 ml heißem Wasser gelöst und dem Homogenisat zugegeben.

Diese Mischung wurde bei 37 °C getrocknet und granuliert (ERWEKA, Brikett-Brecher). Mit einem Walzenbrecher wurde das Granulat nochmals zerkleinert und mit einer Exzenterpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm, einer Höhe von 3,5 mm und einem Gewicht von 3,3 g ± 0,2 g verpresst.

1.2 Konfektionierung der Tabletten

Die Tabletten wurden anschließend mit einem Magensaft-resistenten Überzug versehen. Dazu wurden 1,08 g Eudragit L100-55 in 10 ml Aceton, das 1 mg NaOH enthielt, gelöst. Dann wurden 0,54 g Talkum und Farbpigment (q.s.) zugegeben. Nach der Zugabe von 120 μl Triethylcitrat wurden die Tabletten mit dieser Suspension gleichmäßig überzogen und mindestens 3 Tage getrocknet. Als Farbpigment wurde gemäß der Farblehre nach Lüscher gelb gewählt, da diese Farbe aus psychologischen Gründen bei Magen/Darm Erkrankungen als am besten geeignet anzusehen ist.

1.3 Gehaltsbestimmunα

Zur Bestimmung des Gehalts an α-Liponsäure wurden Tabletten zerstoßen und Aliquote von 50 mg in 20 ml 50 %iger Essigsäure 70 Minuten bei 37 °C gelöst. Nach Zugabe von 20 ml Tetrahydrofuran wurde der Lösungsprozess noch weitere 20 Minuten bei 37 °C durchgeführt. Danach wurden 60 ml demineralisiertes Wasser hinzugefügt und Aliquote von 20 μl direkt einer HPLC-Bestimmung unterworfen. Die Auftrennung erfolgte durch eine C18- Säule bei 20 °C mit einer Flussrate von 0,8 ml/min. Als Eluent dienten 10 mM Phosphorsäure und Acetonitril im Verhältnis 6:4. Die α-Liponsäure wurde bei einer Absorption von 200 nm detektiert. Die Konzentration wurde anhand einer Eichgerade berechnet und betrug 44,65 ± 1 ,1%.

1.4 Freisetzungsprofile

Das Freisetzungsprofil der Tabletten wurde mittels der Blattrührmethode in einem Dissolutionstester bestimmt. Als Freisetzungsmedium dienten in den ersten beiden Stunden 800 ml 0,08 M HCI, für den weiteren Zeitraum diente ein Phosphatpuffer pH 6,7 als Freisetzungsmedium. Mit einem Wasserbad wurde auf 37 °C erwärmt. Die Drehzahl des Rührers betrug 50 Umdrehungen pro Minute. In bestimmten Zeitabständen wurden Aliquote von 1 ml entnommen und mittels HPLC wie oben beschrieben analysiert. Die Freisetzung zeigte keinerlei Wirkstofffreigabe im künstlichen Magensaft (0,08 M HCI). Durch einen pH-Shift auf pH 6,7 konnte jedoch eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung erreicht werden. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Abbildung 2 zusammengefasst. Um eine in vitro/in vivo Korrelation zu erhalten, ist zusätzlich die stündliche „differeπtielle" Wirkstofffreisetzung in mg graphisch dargestellt worden (Abbildung 3).

Beispiel 2

Einem Probanden (männlich; 36 Jahre) wurden vier α-Liponsäure Tabletten (330 mg pro Tablette), die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurden, peroral verabreicht und in 30 Minunten-Abständen die Konzentration an α- Liponsäure im Blut bestimmt. Dabei zeigte sich, dass der Wirkstoff vollständig im Kolon freigesetzt wird. Die Verweildauer im Magen im nüchternen Zustand liegt nämlich im Durchschnitt zwischen 30 und 90 Minuten, die im Dünndarm bei 150 bis 200 Minuten (Coupe, Davies, Wilding, Zitat, siehe unten). Da der Wirkstoff α-Liponsäure zwar unmittelbar nach seiner Freisetzung resorbiert wird und somit ohne Verzögerung ins Blut gelangt (R. Hermann, G. Niebch, Human pharmaeokinetics of a-lipoie acid, in Antioxidants in Health and Disease, 1997, 6 (Lipoic Acid in Health and Disease), 337; R. Hermann, G. Niebch, H.O .Borbe, H. Fieger-Büschges, P. Ruus, H. Nowak, H. Riethmüller-Winzen, M. Peukert, Enantioselective pharmaeokinetics and bioavailability of different racemic a-lipoie acid formulations in healthy volunteers, Eur.J.Pharm.Sci. 1996, 4, 167), beim Probanden jedoch erst nach 240 Minuten im Blut nachweisbar wurde, werden also die in der Literatur mehrfach beschriebenen Verweilzeiten von einzeldosierten Arzneiformen im menschlichen Magen und Dünndarm überschritten (z.B. A.J. Coupe, S.S. Davis and I.R. Wilding, Variation in gastrointestinal transit of pharmaceutical dosage forms in healthy subjeets, Pharm. Res. 8 (1991) 360-364). Die Wirkstofffreigabe erfolgt somit erst im Kolon. Die Ergebnisse dazu sind in Abbildung 4 dargestellt.

Vergleich

Derselbe Proband zeigte nach Einnahme entsprechend DE-OS 100 45 904 unmodifizierter α-Liponsäure/Chitosan-Tabletten bereits nach 15 Minuten eine erhöhte α-Liponsäure-Konzentration im Blut.

Beispiel 3

An einer klinischen Studie beteiligten sich 9 Freiwillige, drei Männer und sechs Frauen, mit einem durchschnittlichen Alter von 26,7 ± 3,4 Jahren. Nach 12stündiger Nahrungskarenz wurden jeweils vier Kolon-spezifische Tabletten von je 3,3 g Gewicht (wie im Beispiel 1 beschrieben) mit einem Gehalt von insgesamt 589 mg α-Liponsäure peroral verabreicht. Aus der Antebrachialvene wurden vor und nach der Einnahme stündlich über 12 Stunden hindurch je 5 ml Blut abgenommen. Positiv war zu vermerken, dass die Größe der Tabletten von allen Probanden als angenehm empfunden wurde, dass die Tabletten leicht einzunehmen waren und auch während des Schluckens keinerlei Beschwerden auftraten. Darüber hinaus traten keinerlei Nebenwirkungen auf. Die durchschnittliche Pharmakokinetik zeigte deutlich, dass α-Liponsäure erst im Kolon freigesetzt wird (Abb. 5). In Tabelle 1 sind die pharmakokinetischen Parameter zusammengefasst. Bei der Konzentrationsbestimmung der α-Liponsäure im Blutplasma wurde bei 78 % der Probanden unwesentlich mehr R-Enantiomer detektiert als S- Enantiomer. Tabelle 1

Pharmakokinetische Parameter

Claims

Ansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend

(a) mindestens ein kationogenes Polymer,

(b) α-Liponsäure oder ein Derivat davon,

(d) mindestens einen von der Polymer-Komponente (a) verschiedenen, synthetischen polymeren Hilfsstoff.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie als kationogene Polymer-Komponente (a) Chitosan (Poly-D- Glucosamin) oder ein Chitosan-Salz (wie z.B. Chitosan-Hydrochlorid, -Acetat, -Glutamat), Poly-L-Lysin, basische Lektine (Glycoproteine, z.B. aus Extrakten wie Phytohämagglutininen), oder andere basische Polypeptide, Polysaccharide (wie z.B. Hexosaminzucker) oder Biopolymere pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sowie beliebige Mischungen daraus enthält.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Liponsäure-Komponente (b) eine racemische α-Liponsäure, eine enantiomerenreine R-(+)- oder S-(-)-α-Liponsäure oder Mischungen daraus enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Liponsäure-Komponente (b) eine racemische Dihydroliponsäure, eine enantiomerenreine S-(+)-Dihydroliponsäure oder R-(-)-Dihydroliponsäure oder Mischungen daraus enthält.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Liponsäure-Komponente (b) zumindest teilweise in Form ihrer Salze vorliegt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Liponsäure-Komponente Kationen aus der Reihe der Alkali- oder Erdalkalimetalle enthalten.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Säure-Komponente (c) eine organische oder anorganische Brönsted-Säure, Salzsäure, (modifizierte) Polymethacrylsäure oder Glutaminsäure enthält.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Säure-Komponente (c) eine organische oder anorganische Lewis-Säure, insbesondere Kohlendioxid, Ca²⁺ oder Fe²⁺, enthält.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als polymeren Hilfsstoff (d) einen Hydrogelbildner, wie Polyvinylpyrrolidon oder ein gegebenenfalls modifiziertes Polymethacrylat, enthält.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Sulfat, insbesondere Na₂S0₄ oder K₂SO₄, vorzugsweise in Anteilen bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Polymer-Komponente (a) 0,1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 10 bis 75 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Liponsäure-Komponente (b) 0,1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 20 bis 70 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Säure-Komponente (c) 0,001 bis 80 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 50 Gew.-%, und besonders bevorzugt 1,0 bis 25 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Hilfsstoff-Komponente (d) 0,1 bis 80 Gew.-% und insbesondere 1,0 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der fakultativen Sulfat-Komponente 0,0 bis 30 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

16. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Kolon-spezifischen Wirkstofffreisetzungs- Systems.

17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung eines Mittels zur Prävention und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen des Kolons.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 oder 17 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Kolitis, Enterokolitis, Gastrokolitis, Gastroenteritis oder Enteritis.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Reizkolon oder Morbus Crohn.

20. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel in Form von Tabletten oder Dragees vorliegt.

21. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel sich aus Mikro- und/oder Nanopartikeln zusammensetzt.