DE19938098A1 - Feste Arzneimittelformulierung mit hohem Gehalt an Thioctsäure (alpha-Liponsäure) - Google Patents
Feste Arzneimittelformulierung mit hohem Gehalt an Thioctsäure (alpha-Liponsäure)Info
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Abstract
Ein Verfahren zur Herstellung einer komprimierten Arzneiform mit einem hohen Anteil an Thioctsäure (=-Liponsäure) als Wirkstoff erfolgt über Verpressen der Thioctsäure mit Hilfsstoffen. Es wird nunmehr vorgeschlagen, eine Trockengranulierung bzw. eine Direkttablettierung der Thioctsäure mit den Hilfsstoffen durchzuführen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer kom
primierten Arzneiform mit einem hohen Anteil an Thioctsäure (α-
Liponsäure) als Wirkstoff, wobei die Thioctsäure mit Hilfsstof
fen verpresst wird.
Die Erfindung betrifft ferner eine Arzneimittelformulierung in
Form einer Tablette oder eines Granulates mit Thioctsäure (α-
Liponsäure) als Wirkstoff.
Ein derartiges Herstellungsverfahren bzw. eine derartige Arz
neimittelformulierung ist aus der EP-A-0 560 092 bekannt.
Thioctsäure (α-Liponsäure) ist chemisch eine [5-(1,2-Dithiolan-
3-yl)valeriansäure. Die Thioctsäure kommt als Racemat vor, je
doch sind auch die reine (R)- bzw. (S)-Thioctsäure sowie Gemi
sche aus (R)- und (S)-Thioctsäure herstellbar. Die (R)-Form be
sitzt einen Schmelzpunkt von 47°C, die (S)-Form von 46°C, und
die (RS)-Form einen Schmelzpunkt von 62°C. Einer der wesentli
chen physiologischen Funktionen von Thioctsäure besteht in der
Beteiligung als Coenzym bzw. prosthetische Gruppe, z. B. bei der
oxidativen Decarboxylierung von Brenztraubensäure und von 2-
Oxoglutarsäure.
Thioctsäure wird bei verschiedenen Krankheiten eingesetzt, so
unter anderem bei Lebererkrankungen, sowie bei diabetischen und
alkoholischen Polyneuropathien. Der Indikationsbereich für
Thioctsäure erweitert sich stetig und es besteht ein Bedarf
darin, hochdosierte Thioctsäurepräparate herzustellen, da pro
Dosis Mengen an Thioctsäure im Bereich von 600 mg und mehr ver
abreicht werden. Soll eine solche hohe Dosis beispielsweise in
einer einzelnen Tablette vorhanden sein, muß die Menge an
Hilfsstoffen möglichst gering gehalten werden, damit nicht eine
zu große Tablette entsteht, die von einem Patienten nicht mehr
oder nur sehr schwierig geschluckt werden kann. Daher wurde
versucht, bei hochdosierten Präparaten mit geringen Mengen an
Hilfsstoffen zu arbeiten, so daß dann sehr hohe Wirkstoffgehal
te an Thioctsäure pro Tablette vorhanden sind, die im Bereich
über 45% Wirkstoffanteil liegen.
Bei so hohen Wirkstoffanteilen machen sich jedoch Eigenschaften
des Wirkstoffes immer mehr bemerkbar, die eine pharmazeutisch
technische Handhabung negativ beeinflussen. Eine solche negati
ve Eigenschaft besteht bei der Thioctsäure unter anderem darin,
daß sie einen sehr niedrigen Schmelzpunkt aufweist, was negati
ve Auswirkungen auf die Verpressbarkeit hat. Mit üblichen
Feuchtgranulierungen konnten keine einwandfreien Tabletten mit
hohem Wirkstoffanteil an Thioctsäure erhalten werden.
In der eingangs genannten EP-A-0 560 092 soll das Problem da
durch gelöst werden, daß eine intensive Feuchtgranulation der
Thioctsäure mit hohen Mengen an Bindemittellösungen oder durch
Granulation einer Wirkstoff/Bindemittel-Mischung mit großen
Mengen an Wasser durchgeführt wird. Zusätzlich zu dieser über
durchschnittlichen Befeuchtung werden die Granulatmassen auch
noch intensiv durchgeknetet und verdichtet.
Nachteilig an einem derartigen Verfahren ist, daß ein hoher
Energieeintrag bei der Verdichtung erforderlich ist, was
äußerst unwirtschaftlich ist. Darüber hinaus sind große Wasser
mengen oder überdurchschnittlich große Mengen Bindemittel
lösung zum Feuchtgranulieren erforderlich.
Die anschließenden Trocknungsvorgänge, die notwendig sind, um
zu einem Granulat zu führen, sind energetisch aufgrund der ho
hen zu verdampfenden Feuchtigkeitsmengen sehr aufwendig. Auf
grund des niederen Schmelzpunktes der Thioctsäure besteht die
Gefahr, daß bei lokalen Überhitzungen bei solchen Trockenvor
gängen unerwünschte Schmelz- bzw. Sintervorgänge stattfinden.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine einfach
herstellbare Arzneimittelformulierung mit einem hohen Anteil an
dem Wirkstoff Thioctsäure zu schaffen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die kom
primierte Arzneiform durch eine Trockengranulierung ggf. mit
einer anschließenden Tablettierung oder durch eine Di
rekttablettierung der Thioctsäure (α-Liponsäure) mit den Hilfs
stoffen erhalten wird.
Es konnte nun völlig überraschend festgestellt werden, daß
Thioctsäure durch eine Trockengranulierung komprimiert bzw.
kompaktiert werden kann. Die in der eingangs genannten
EP-A-0 560 092 beschriebenen Probleme der schlechten Verpressbarkeit
entstehen bei einer üblichen Feuchtgranulierung mit geringen
Feuchtigkeitsmengen. Der nun vorgeschlagene Lösungsweg geht weg
von dem Einsatz auch geringer Mengen an feuchten Binde- oder
Lösungsmitteln, die wohl die schlechten Verpresseigenschaften
verstärken, und schlägt vor, ausschließlich trockene Verfahren
durchzuführen, also entweder die Trockengranulierung oder die
trockene Vermengung aller Bestandteile bei einer Direkttablet
tierung.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird kristalline
Thioctsäure verwendet.
Es konnte herausgefunden werden, daß beim Einsetzen von relativ
grobkristalliner, nicht gemahlener Thioctsäure Direkttablettie
rungsvorgänge oder Kompaktierungsverfahren in Form einer Troc
kengranulation besonders günstig durchgeführt werden können.
Kristalline Thioctsäure weist durch ausreichende Fließeigen
schaften und extrem niedrige elektrostatische Aufladung überra
schende Eigenschaften dahingehend auf, daß in der kristallinen
Form, ohne vorherige Feuchtgranulation und ohne Aufwand von
Knetintensitäten, durch einfaches Vermischen mit Hilfsstoffen
eine Trockengranulierung oder sogar eine Direkttablettierung
durchgeführt werden kann, was auf überraschend wirtschaftliche
Weise zu einwandfreien Produkten führt, die einen sehr hohen
Gehalt an dem Wirkstoff Thioctsäure enthalten.
Offenbar werden die schlechten Verpresseigenschaften der
Thioctsäure nicht nur durch den niederen Schmelzpunkt, sondern
auch durch die morphologische Struktur bestimmt.
Die Wahl der Kristallform gerade bei der Thioctsäure führt zu
einer morphologischen Struktur des Wirkstoffes, die die Verar
beitung als Feststoff, sei es zu einem Granulat oder zu einer
direkt verpressbaren Tablette, auf einfache Art und Weise mit
hohem Wirkstoffanteil eröffnet.
Die kristalline Form der Thioctsäure kann durch Kristallisation
aus einem organischen Lösungsmittel, bspw. aus einem Ace
ton/Hexan-Gemisch hergestellt werden.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird Thioctsäure
mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,2-1,0 mm,
vorzugsweise 0,3-0,8 mm, höchst vorzugsweise im Bereich von
0,4-0,6 mm eingesetzt.
Thioctsäure, insbesondere kristalline Thioctsäure mit diesen
relativ groben Korngrößenbereichen ist besonders gut geeignet
trocken granuliert bzw. kompaktiert und auch direkt tablettiert
zu werden. Die Kristalle können in diesen Größenbereichen durch
ein Aussieben der kristallisierten Thioctsäure erhalten werden.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird das Schütt
volumen der Thioctsäure so gewählt, daß es im Bereich von
350-550 g/l, vorzugsweise von 400-500 g/l, liegt bzw. das Stampf
volumen wird so ausgewählt, daß es im Bereich von 440-700 g/l,
vorzugsweise im Bereich von 525-650 g/l liegt.
Thioctsäure mit diesen Voluminaeigenschaften ist besonders her
vorragend zur Direkttablettierung geeignet.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird die Thioct
säure, insbesondere die kristalline Thioctsäure vor der Ver
pressung mit einem Salz, ausgewählt aus der Gruppe der Alkali-
und Erdalkalisalzen, während einer Zeitspanne in einer Misch
vorrichtung vermischt oder getumbelt.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß durch das trockene Vermi
schen mit Alkali- oder Erdalkalisalzen die Thioctsäure in eine
überraschend gut fließfähige und ausreichend plastisch verform
bare Form übergeht.
Dieses Phänomen kann so erklärt werden, daß die Thioctsäure
oberflächlich mit den überwiegend leicht basischen Alkali- bzw.
Erdalkalisalzen chemisch reagiert und sich dabei ein mono- bzw.
extrem niedermolekularer Layer auf der Oberfläche der Partikel
ausbildet, der analytisch nicht oder nur sehr schwer nachweis
bar ist. Dieser Layer besteht dann aus einem entsprechenden Al
kali- bzw. Erdalkalisalz der Liponsäure und sorgt durch ober
flächliche Schmelzpunkterhöhung für die verbesserten Eigen
schaften.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung wird die
Thioctsäure für eine Zeitspanne von 2 Minuten bis eine Stunde,
vorzugsweise während einer Zeitspanne von 3-5 Minuten mit dem
Salz vermischt oder getumbelt.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß schon nach einer relativ
kurzen Zeitspanne, also ohne hohen Zeit- und Energieaufwand,
die Fließ- und Verformeigenschaften der Thioctsäure verbessert
werden können.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden 100 Ge
wichtsteile Thioctsäure mit 0,1-50 Gewichtsteilen, vorzugs
weise 1-30 Gewichtsteilen des Salzes vermischt oder getum
belt.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß je nach pharmazeutischer
Verträglichkeit des Alkali- bzw. Alkalisalzes mit relativ ge
ringen Mengen die Eigenschaften verbessert werden können. Wenn
es die Eigenschaften des jeweiligen Salzes zulassen, kann dies
zugleich als Hilfsstoff, beispielsweise als Füllstoff,
fungieren.
Bevorzugt werden als als Salz Natriumcarbonat, Natriumsulfat,
Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Calciumhydrogenphosphat ein
gesetzt, die eine entsprechende Basizität aufweisen, um mit
Thioctsäure zu reagieren und die pharmakologisch einsetzbar
sind.
Als Hilfsmittel können die in der pharmazeutischen Technologie
üblichen Hilfsstoffe eingesetzt werden, wie sie inbesondere aus
"Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie, 5. Auf
lage, Seiten 313 ff., Gustav Fischer Verlag 1997" beschrieben
sind, also Füllstoffe, Sprengmittel, Zerfallsförderer oder
-beschleuniger, Trockenbindemittel bei der Trockengranulierung,
Feuchthaltemittel, Trockenmittel oder Adsorptionsmittel, Gleit
mittel, Fließregulierungs-, Schmier- oder Formentrennmittel
etc.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand einiger ausgewählter Aus
führungsbeispiele näher beschrieben.
Folgende Bestandteile werden zur Herstellung einer Tablette auf
dem Wege einer Direkttablettierung eingesetzt:
| α-Liponsäure (Thioctsäure) | 600,0 mg |
| AcDiSol (Na-CMC vernetzt) | 25,0 mg |
| MCC (Mikrokrist. Cellulose)PH 102 | 100,0 mg |
| Calciumcarbonat | 60,0 mg |
| Silikon-Talk (9 : 1) | 40,0 mg |
| Aerosil 200 (kolloidale Kieselsäure) | 25,0 mg |
| Magn. Stearat | 10,0 mg |
| 860,0 mg |
Kristalline Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im
Bereich von 0,2-1,0 mm und das Calciumcarbonat werden 5-
10 Minuten in einem Trommelmischer gemischt, bis sich optimale
Fließeigenschaften ergeben. Anschließend wird das AcDiSol (als
Sprengmittel), die mikrokristalline Cellulose (als Trockenbin
demittel) und das Silikon-Talk-Gemisch (als Antikleb- bzw. For
mentrennmittel) homogen dazugemischt. Ganz zuletzt wird das
Antiaggregier- und Fließreguliermittel Aerosil und das weitere
Formentrenn- und Schmiermittel Magnesiumstearat für etwa 2 Mi
nuten dazugemischt. Anschließend wird diese Mischung in an sich
bekannter Weise, wie insbesondere in Bauer, Frömming, Führer ab
Seite 313 beschrieben, direkt tablettiert.
Es entstehen kompakte Tabletten ohne Risse oder ohne die Nei
gung zum Absprengen der Kugelkappen (sogenanntes Deckeln). Auch
an den Presswerkzeugen konnte keine Anhaftung von der Press
masse beobachtet werden.
Der Gehalt an dem Wirkstoff Thioctsäure pro Tablette beträgt
etwa 70 Gew.-%.
Die folgenden Ausgangssubstanzen werden für eine Direkttablet
tierung eingesetzt.
| α-Liponsäure (Thioctsäure) | 600,0 mg |
| Crospovidon | 30,0 mg |
| Cellulosegranulat | 80,0 mg |
| Calciumhydrogenphosphat | 80,0 mg |
| Silikon-Talk (9 : 1) | 40,0 mg |
| Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure) | 25,0 mg |
| Calciumarachinat | 10,0 mg |
| 865,0 mg |
Kristalline Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im
Bereich von 0,3-0,8 mm und das Calciumhydrogenphosphat werden
5-10 Minuten in einem Trommelmischer gemischt, bis sich opti
male Fließeingeschaften ergeben. Anschließend wird das Crospo
vidon (als Sprengmittel), das Cellulosegranulat (als Trocken
bindemittel) und das Silikon-Talk-Gemisch (als Formentrennmit
tel) homogen dazugemischt. Ganz zuletzt wird Antiaggregier- und
Fließreguliermittel Aerosil und das Formentrenn- und Schmier
mittel Calciumarachinat für etwa 2 Minuten dazugemischt. An
schließend wird die Mischung in an sich bekannter Weise, wie
beispielsweise in Bauer, Frömming, Führer a.a.O. beschrieben,
direkt tablettiert.
Es werden kompakte, mit einer geschlossenen glatten Oberfläche
versehene Tabletten erhalten, die für eine weitere Verarbei
tung, wie beispielsweise Verblisterung oder dergleichen, her
vorragend geeignet sind.
Kompaktierung über eine Trockengranulation mit anschließender
Tablettierung.
Zur Herstellung werden folgende Teilmischungen bereitgestellt:
| α-Liponsäure (Thioctsäure) | 600,0 mg |
| Natrium-Carboxymethylstärke (z. B. Vivastar P) | 25,0 mg |
| MCC (Mikrokrist. Cellulose) PH 101 | 100,0 mg |
| Natriumsulfat-Dekahydrat | 40,0 mg |
| Silikon-Talk (9 : 1) | 40,0 mg |
| Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure) | 25,0 mg |
| Stearinsäurepulver | 10,0 mg |
| 840,0 mg |
Von der Teilmischung I werden zunächst kristalline Thioctsäure
mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 0,4-0,6 mm
und das Natriumsulfat-Dekahydrat 5-10 Minuten in einem Trom
melmischer gemischt. Es zeigen sich deutliche Verbesserungen
der Fließeigenschaften. Anschließend wird die Natrium-
Carboxymethylstärke (Sprengmittel), die mikrokristalline Cellu
lose (Trockenbindemittel) und das Silikon-Talk-Gemisch
(Formentrennmittel) homogen dazugemischt und diese Mischung
wird in an sich bekannter Weise, wie sie beispielsweise in Bau
er, Frömming, Führer ab Seite 306 beschrieben wird, brikettiert
oder kompaktiert.
Abschließend wird zu dem brikettierten oder kompaktierten
Trockengranulat die Teilmischung II mit dem Antiaggregier- und
Fließregulierungsmittel Aerosil und dem Formentrenn- und
Schmiermittel Stearinsäure für etwa 2 Minuten dazugemischt. An
schließend wird diese Mischung in zuvor beschriebener Weise
(z. B. Bauer, Frömming, Führer a.a.O.) tablettiert.
Die entstandenen Tabletten sind kompakt, weisen stabile Kanten
und eine absolut geschlossene Oberfläche auf.
Die folgenden Ausgangssubstanzen werden für eine Direkttablet
tierung eingesetzt.
| α-Liponsäure (Thioctsäure) | 600,0 mg |
| Crospovidon | 30,0 mg |
| Cellulosegranulat | 100,0 mg |
| Lactose | 50,0 mg |
| Silikon-Talk (9 : 1) | 40,0 mg |
| Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure) | 35,0 mg |
| Magnesiumarachinat | 10,0 mg |
| 865,0 mg |
Kristalline Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im
Bereich von 0,3-0,8 mm wird mit Lactose (Füllmittel) und
Aerosil (Antiaggregier- und Fließregulierungsmittel) 15-20
Minuten in einem Trommelmischer gemischt. Es ergibt sich ein
Gemisch mit ausreichenden Fließeingeschaften. Anschließend wird
das Crospovidon (als Sprengmittel), das Cellulosegranulat (als
Trockenbindemittel) und das Silikon-Talk-Gemisch (Formentrenn
mittel) homogen dazugemischt. Ganz zuletzt wird das Formen
trenn- und Schmiermittel Magnesiumarachinat für etwa 2 Minuten
dazugemischt und der Gesamtansatz gesiebt. Anschließend wird
die Mischung in an sich bekannter Weise, wie beispielsweise in
Bauer, Frömming, Führer a.a.O. beschrieben, direkt tablettiert.
Es werden kompakte, mit einer geschlossenen glatten Oberfläche
versehene Tabletten erhalten, die für eine weitere Verarbei
tung, wie beispielsweise Verblisterung oder dergleichen, geeig
net sind.
α-Liponsäure, die für eine Direkttablettierung nicht ausrei
chend genug kristallin oder grobkörnig und damit nicht genügend
fließfähig und nicht gut genug plastisch verformbar ist, wird
vor der Tablettierung kompaktiert bzw. trocken granuliert. Die
Trockengranulierung kann durch eine Kompaktion mit Kalanderwal
zen oder durch Brikettierung mit Hochdruck-Tablettenpressen er
folgen. Die dabei entstehenden Schülpen oder Briketts sind an
schließend, z. B. mit Hilfe von Stachelwalzen, wieder auf die
für die Tablettierung erforderlichen Korngrößen zu verkleinern
(wie in Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie,
5. Auflage, G. Fischer Verlag, Stuttgart, 1997, S. 308, be
schrieben). Damit die derart verdichteten Trockengranulate zur
nachfolgenden Tablettierung noch ausreichend plastisch verform
bar sind, werden zur Kompaktierung geeignete hochplastische
Trockenbindemittel zugesetzt, z. B. vorzugsweise mikrokristalli
ne Cellulose, Cellulosepulver, direkttablettierbare Lactose
(beispielsweise Tablettose), sprühgetrocknetes oder sprüher
starrtes Dicalciumphosphat, vernetzte Natriumcarboxylmethylcel
lulose (z. B. Croscarmellose) oder vernetztes Polyvinylpyrroli
don (z. B. Crospovidon).
Trockengranulierungen von nicht kristalliner, körniger α-
Liponsäure mit anschließender Tablettierung
| α-Liponsäure (Thioctsäure) | 600,0 mg |
| MCC (Mikrokrist. Cellulose) PH 102 | 100,0 mg |
| Dicalciumphosphat | 85,0 mg |
| Silikon-Talk (9 : 1) | 40,0 mg |
| Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure) | 25,0 mg |
| Magn. Stearat | 10,0 mg |
| 860,0 mg |
Die α-Liponsäure und die Trockenbinde- und Füllmittel mikrokri
stalline Cellulose und Dicalciumphosphat werden 5-10 Minuten in
einem Trommelmischer gemischt.
Anschließend wird die homogene Mischung gesiebt und mit einer
geeigneten Tablettenpresse brikettiert.
Die erhaltenen Briketts werden mit Hilfe einer Stachelwalze in
ein Trockengranulat mit Korngrößen zwischen 0,2 und 1,0 mm
überführt.
Schließlich werden als äußere Phase die Fließregulierungs- und
Formentrennmittel Aerosil, Silikon-Talk-Gemisch und Magnesium
stearat homogen dazugemischt und auf übliche und bekannte Weise
tablettiert.
| α-Liponsäure (Thioctsäure) | 600,0 mg |
| Mikrokristalline Cellulose PH 102 | 80,0 mg |
| Cellulosepulver | 20,0 mg |
| Silikon-Talk (9 : 1) | 40,0 mg |
| Crospovidon | 30,0 mg |
| Aerosil 200 (Kolloidale Kieselsäure) | 20,0 mg |
| Calciummarachinat | 10,0 mg |
| 800,0 mg |
Die α-Liponsäure und die Trockenbinde- und Füllmittel mikrokri
stalline Cellulose und Cellulosepulver werden 5-10 Minuten in
einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend die homogene
Mischung gesiebt und mit Hilfe eines Walzenkompaktors kompak
tiert.
Die erhaltenen Schülpen werden über eine Oszillatorsiebmaschine
in ein Trockengranulat mit Korngrößen zwischen 0,2 und 0,8 mm
überführt.
Ganz zuletzt werden als äußere Phase die Fließregulierungs-,
Spreng- und Formentrennmittel (das Silikon-Talk-Gemisch, das
Crospovidon, das Aerosil und das Calciummarachinat) kurz dazu
gemischt (nur etwa 2 Minuten lang). Schließlich wird diese Mi
schung in bekannter Weise (wie in Bauer, Frömming, Führer:
Pharmazeutische Technologie, a.a.O., S. 300 ff., Anhang 3, be
schrieben) tablettiert.
Die in den vorangegangenen Ausführungsbeispielen beschriebenen
Tabletten sind einfach verschluckbar und weisen einen hohen An
teil an dem Wirkstoff Thioctsäure von 40 Gew-% bis zu über
70 Gew-% auf.
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung einer komprimierten Arzneiform
mit einem hohen Anteil an Thioctsäure (α-Liponsäure) als
Wirkstoff, wobei die Thioctsäure mit Hilfsstoffen ver
presst wird, dadurch gekennzeichnet, daß die komprimierte
Arzneiform durch eine Trockengranulierung, ggf. mit einer
anschließenden Tablettierung, oder durch eine Di
rekttablettierung der Thioctsäure (α-Liponsäure) mit den
Hilfsstoffen erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
kristalline Thioctsäure verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Be
reich von 0,2-1,0 mm eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich
von 0,3-0,8 mm eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
Thioctsäure mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich
von 0,4-0,6 mm eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Schüttvolumen der Thioctsäure im Be
reich von 350-550 g/l liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schüttvolumen der Thioctsäure im Bereich von 400-
500 g/l.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Stampfvolumen der Thioctsäure im Be
reich von 450 g/l bis 700 g/l liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Stampfvolumen der Thioctsäure im Bereich von 525 g/l bis
650 g/l liegt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Thioctsäure, vor der Verpressung,
mit einem Salz, ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und
Erdalkalisalze während einer Zeitspanne in einer Mischvor
richtung vermischt oder getumbelt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
die Thioctsäure für eine Zeitspanne von 2 Minuten bis 1
Stunde mit dem Salz vermischt oder getumbelt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
die Thioctsäure für eine Zeitspanne von 3 bis 15 Minuten
mit dem Salz vermischt oder getumbelt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch ge
kennzeichnet, daß 100 Gewichtsteile der Thioctsäure mit
0,1 bis 50 Gewichtsteilen des Salzes vermischt oder getum
belt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
100 Gewichtsteile der Thioctsäure mit 1 bis 30 Gewichts
teilen des Salzes vermischt oder getumbelt werden.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch ge
kennzeichnet, daß als Salze Natriumcarbonat, Natriumsul
fat, Kaliumsulfat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphos
phat verwendet werden.
16. Arzneimittelformulierung in Form einer Tablette mit
Thioctsäure (α-Liponsäure) als Wirkstoff, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Tablette durch Direkttablettierung der
Thioctsäure mit den Hilfsstoffen oder durch eine Tablet
tierung eines durch eine Trockengranulierung erhaltenen
Granulates hergestellt ist.
17. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 16, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Thioctsäure (α-Liponsäure) in kristalli
ner Form eingesetzt ist.
18. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch
gekennzeichnet, daß der Gehalt an Thioctsäure (α-
Liponsäure) mehr als 45 Gew.-% beträgt.
19. Arzneimittelformulierung in Form eines Granulates mit
Thioctsäure (α-Liponsäure) als Wirkstoff, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Thioctsäure trocken granuliert ist.
20. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 19, dadurch gekenn
zeichnet, daß kristalline Thioctsäure trocken granuliert
ist.
21. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch
gekennzeichnet, daß der Gehalt an Thioctsäure (α-
Liponsäure) mehr als 45 Gew.-% beträgt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999138098 DE19938098A1 (de) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | Feste Arzneimittelformulierung mit hohem Gehalt an Thioctsäure (alpha-Liponsäure) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999138098 DE19938098A1 (de) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | Feste Arzneimittelformulierung mit hohem Gehalt an Thioctsäure (alpha-Liponsäure) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19938098A1 true DE19938098A1 (de) | 2001-02-15 |
Family
ID=7918080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1999138098 Withdrawn DE19938098A1 (de) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | Feste Arzneimittelformulierung mit hohem Gehalt an Thioctsäure (alpha-Liponsäure) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19938098A1 (de) |
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1999
- 1999-08-12 DE DE1999138098 patent/DE19938098A1/de not_active Withdrawn
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