WO2004069839A1

WO2004069839A1 - カルバペネム誘導体

Info

Publication number: WO2004069839A1
Application number: PCT/JP2004/001416
Authority: WO
Inventors: Yoshiyuki Kobayashi; Tetsufumi Koga; Takahiro Shibayama; Katsuhiko Kojima; Takuya Uchida; Yuka Ashida
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2003-02-10
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2005-08-10
Also published as: TW200418858A

Description

明細書

力ルバぺネ厶誘導体技術分野

本発明は、優れた抗菌活性を有する力ルバぺネ厶化合物（ I ) 、その薬理学上許容される塩又はエステル誘導体、それらを有効成分として含有する医薬、該医薬を製造するためのそれら力ルバぺネ厶化合物（ I ) 、その薬理学上許容される塩又はエステル誘導体の使用、或は、それら力ルバぺネ厶化合物（ I ) 、その薬理学上許容される塩又はエステル誘導体の薬理的な有効量を温血動物（特にヒ卜）に投与する細菌感染症（特に呼吸器系への感染症）の治療方法又は予防方法に関する。背景技術

広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有する力ルバぺネ厶誘導体の開発が望まれている。特開 2 0 0 2— 2 1 2 1 8 2号公報には本発明と類似する構造を有する Ί ーメチルカルバぺネ厶化合物が開示されているが、 1位にメチル基を有する点で本発明化合物とは構造が異なる。発明の開示

発明者等は、力ルバぺネ厶化合物について永年にわたり種々検討した結果、本発明の化合物（ I ) が従来の力ルバぺネ厶誘導体に比して抗菌力及び殺菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療もしくは予防（特に治療）する医薬（抗菌剤）として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。本発明は、一般式

で表される力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体に関する。式中、 R'は、

( 1 ) 式 COO R³で表される基

[式中、 R³は水素原子、一 C₆アルキル基又は C₃—〇₆シクロアルキル基を示す] 、

(2) 式 CO N R⁴R⁵で表される基

[式中、 R⁴及び R⁵は同一又は異なって、水素原子、 C,— C₆アルキル基（下記の置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）、 C₃—〇₆シクロアルキル基、 3乃至 7員複素環基又は C₆— C,。ァリール基（下記の置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になつて 3乃至 7員含窒素複素環を形成する基（下記の置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）を示す] 、

(3) シァノ基、

(4) 式 C H₂0 R⁶で表される基

[式中、 R⁶は水素原子、 Ci一 C₆アルキル基又は C₃—〇₆シクロアルキル基] 又は、

( 5 ) 式 C H₂N R⁷R⁸で表される基

[式中、 R⁷は水素原子、 C,— C₆アルキル基、〇₃-<：₆シクロアルキル基を示し、 R⁸は水素原子、 C,— C₆アルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C,一 C₆ アルカノィル基、（C₆— C,。ァリール）カルボニル基（下記の置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、（C,— C₆アルコキシ）カルボニル基、 5又は 6員芳香族複素環カルボニル基、 C,一 C ₆アルキルスルホニル基又は C₆— C,。ァリ一ルスルホニル基を示すか、或いは、 R⁷及び R⁸はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてサクシイミド基（フエ二ル基と縮環していてもよい）を示す]

を示し、 R²は、水素原子又は C,一 C_sアルキル基を示し、

nは、 1、 2又は 3を示し、

Xは、硫黄原子又は酸素原子を示す。

置換基群 Aは、水酸基、アミノ基（1又は 2個の C,一 C₆アルキル基で置換されていてもよい）、力ルバモイル基（ァミノ部分は Ί又は 2個の C,— C₆アルキル基で置換されていてもよい）、力ルポキシル基、シァノ基及び C,一 C₆アルコキシ基からなる群であり、

置換基群 Bは、ヒドロキシ C,— C₄アルキル基、ァミノ C,— C₄アルキル基 (ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C₆アルキル基で置換されていてもよい）、力ルバモイル基（ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C₆アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、アミノ基（ 1又は 2個の C,— C₆アルキル基で置換されていてもよい）、 Ci一 C₆アルコキシ基及び C,— C₆アルキル基からなる群である。上記において、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R R⁸、置換基群 A及び置換基群 Bの定義における「C,一 C₆アルキル基 J は、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソプチル、 s—プチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、ィソペンチル、 2—メチルプチル、ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルぺンチル、 1 ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1， 1 ージメチルプチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、 1 ーメチルー 2—メチルプロピル基等を挙げることができる。 R²、 R R⁶、 R⁷、 R\ 置換基群 A及び置換基群 Bにおいて、好適には C,_ C₃アルキル基であり、特に好適にはメチル基である。 R⁴において好適には C,— C₃アルキル基であり、特に好適にはメチル又はイソプロピル基である。 R⁵において好適には C₂— C₆アルキル基であり、最適には 1 ーメチルー 2—メチルプロピル基である。 R³、 R R⁵、 R⁶、 R⁷及び R⁸の定義における「C₃—〇₆シクロアルキル基」は、炭素数 3乃至 6個の環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル基を挙げることができ、好適にはシク口プロピル基である。

R ⁴及び R ⁵の定義における Γ 3乃至 7員複素環基」は、酸素、窒素及び硫黄原子を 1又は 2個含む飽和複素環基であり、例えばアジリジニル、ァゼチジニル、ピロリジニル、ピベリジニル、ォキシラニル、ォキセタニル、テトラヒドロフラニル、テ卜ラヒドロビラニル、テ卜ラヒドロヂェニル、モルホリニル、ピペラジニル、チ才モルホリニル、 [ 1 . 4] 才キサゼパニル、 1 —ォキシチ才モルホリニル、 1， 1 一ジ才キシチ才モルホリニル基等を挙げることができ、好適には 4 乃至 6員含窒素複素環基であり、更に好適にはァゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である。 R⁴及び R⁵の定義における「C₆— C,。ァリール基」並びに R⁸の定義における Γ (C₆— C,。ァリール）カルボ二ル基」及び「C₆— C,_Q7リールスルホニル基 J の「C₆— 。ァリール」部分としては、例えばフ： cニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフエニル基である。 R⁴及び R⁵における「それらが結合する窒素原子と一緒になつて 3乃至 7員含窒素複素環を形成する基」の「含窒素複素環」は、窒素原子を 1又は 2個含み、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい飽和複素環基であリ、例えばアジリジノ、ァゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、 [ 1 . 4] 才キサゼパノ、 1 —ォキシチ才モルホリノ、 1， 1 —ジ才キシチオモルホリノ基を挙げることができ、好適には 4乃至 6員含窒素複素環であり、更に好適にはァゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチ才モルホリノ基である,

R⁸の定義における「C,— C₆アルカノィル基 J は炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルカノィル基を示し、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル基を挙げることができ、好適には C,一 c₃アルカノィル基であり、最も好適にはァセチル基である。 R⁸及び置換基群の定義における「C,_ C₆アルコキシ基」の定義における Γ (C,— C₆アルコキシ）カルボニル基」の rc,— c₆アルコキシ」部分は、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えばメ卜キシ、ェ卜キシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブ卜キシ、ペンチル才キシ、へキシル才キシ基を挙げることができ、好適には C,— C₃アルコキシ基であり、最も好適にはメ卜キシ基である。

R ⁸の定義における Γ 5又は 6員芳香族複素環カルポニル基」の Γ 5又は 6員芳香族複素環」部分は、酸素、窒素及び硫黄原子を 1乃至 3個含む芳香族複素環基であり、例えばピロール、イミダゾール、チアゾール、才キサゾール、イソキサゾール、フラン、チ才フェン、卜リアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、卜リアジン等を挙げることができる。好適にはフラン、チ才フェン又はピリジンである。置換基群 Bにおける「ヒドロキシ C,— C₄アルキル基」としては、例えばヒド口キシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基を挙げることができ、好適にはヒドロキシ C,一 C₂アルキル基であり、もっとも好適にはヒドロキシメチル基である。置換基群 Bにおける「ァミノ C,一 C₄アルキル基」としては、例えばアミノメチル、アミノエチル、ァミノプロピル、アミノブチル基を挙げることができ、好適にはァミノ Ci— C₂アルキル基であり、もっとも好適にはァミノメチル基である。置換基群 Aは、好適には水酸基、アミノ基（ 1又は 2個の C,一 C₃アルキル基で置換されていてもよい）及び力ルバモイル基からなる群であり、もっとも好適にはァミノ基（ 1又は 2個のメチル又はェチル基で置換されていてもよい）である。置換基群 Bは、好適にはヒドロキシ一 C₄アルキル基、ァミノ C,— C₄アルキル基（ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C₃アルキル基で置換されていてもよい）、力ルバモイル基ァミノ部分は 1又は 2個の C ,一 C₃アルキル基で置換されていてもよい）、水酸基及びアミノ基（ 1又は 2個の C,一 C₃アルキル基で置換されていてもよい）からなる群であり、更に好適にはヒドロキシメチル基、アミノメチル基（ァミノ部分は 1又は 2個のメチル又はェチル基で置換されていてもよい）、力ルバモイル基（ァミノ部分は 1又は 2個のメチル又はェチル基で置換されていてもよい）、水酸基及びアミノ基（ 1又は 2個のメチル又はェチル基で置換されていてもよい）からなる群であり、より更に好適にはアミノメチル基又はァミノ基である。化合物（ I ) の「薬学上許容されるエステル誘導体 J とは、ヒ卜又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物（ I ) 又はその塩を生成する基によって化合物（ I ) のカルボキシル基又は水酸基が保護されたエステル誘導体をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物（ I ) 又はその塩を検出できることにより決定できる。カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、例えば C C,。アルキル基、 C₃—〇₆シクロアルキル基、 C₃—〇₆シクロアルキル C,— C ₄アルキル基、 C₂— CIQアルカノィル才キシ C,— C₄アルキル基、（C，— C₁₀ァルコキシ）カルボニル才キシ C,一 C₄アルキル基、フエニル基（該フエ二ル基はハロゲン原子、 c,— c₄アルキル基、 c,— c₄アルコキシ基、メチレンジ才キシ基、 C ,— C ₆アルカノィル才キシ基から選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、 C ,一 C,。アルカノィル才キシベンジル基、フタリジル基、 5 — メチルー 2一才キソ— 1， 3—ジ才キソレン一 4—ィルメチル基等を挙げることができる。水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、 C,一 C,。アル力ノィル基、（C₆— C,。ァリール）カルボニル、（C,— C,。アルコキシ）カルボニル基、アミノアシル基等を挙げることができる。上記の rc,— C,。アルキル基」としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s—ブチル、 t一プチル、ペンチル、 2—ペンチル、 3—ペンチル、イソペンチル、へキシル、 2-へキシル、 3—へキシル、イソへキシル、ヘプチル、才クチル、ノニル、デシル基等を挙げることができ、好適には C,— C₆アルキル基であり、更に好適には C₂— C₄アルキル基であり、最も好適にはェチル基である。

「C₃— 0₆シクロアルキル基丄としては、例えばシクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル基を挙げることができ、好適にはシクロべンチル又はシクロへキシル基である。

「C₃—〇₆シクロアルキル C,— C₄アルキル基 J としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルプチル、シクロプチルメチル、シクロブチルェチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルェチル、シクロペンチルプロピル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル基等を挙げることができ、好適にはシク口プロピルメチル基である。

「C₂— C,。アルカノィル才キシ C,一 C₄アルキル基」としては、例えば、ァセ卜キシメチル、 1 一（ァセ卜キシ）ェチル、 1 一（ァセトキシ）プロピル、 1 一 (ァセ卜キシ）プチル、プロピオニル才キシメチル、 1 一（プロピオ二ル才キシ）ェチル、イソプロピオニル才キシメチル、 1 一（イソプロピオニル才キシ）ェチル、プチリル才キシメチル、 1 一（プチリルォキシ）ェチル、イソプチリルォキシメチル、 1 一（イソプチリル才キシ）ェチル、ビバロイル才キシメチル、 1 - (ビバロイルォキシ）ェチル、バレリル才キシメチル、 1 一（バレリル才キシ）ェチル、イソバレリルォキシメチル、 1 一（イソバレリル才キシ）ェチル、へキサノィル才キシメチル、 1 - (へキサノィル才キシ) ェチル、才クタノィル才キシメチル、 1― (才クタノィル才キシ) エヂル、デカノィルォキシメチル、シクロペンチルカルポニル才キシメチル、 1 ーメチルシクロペンチルカルボニル才キシメチル、シクロへキシルカルボニル才キシメチル、 1 ーメチルシクロへキシルカルボ二ル才キシメチル基等を挙げることができ、好適には（c ₂_ c₆アルカノィル才キシ) メチル又は 1 一 ( c ₂— c ₆アルカノィル才キシ) ェチル基である。

Γ ( C ,一 C ,_Qアルコキシ）カルボニル才キシ C ,一 c ₄アルキル基」としては、例えば、メトキシカルボニルォキシメチル、 1 一（メ卜キシカルボニルォキシ）ェチル、ェ卜キシカルボニル才キシメチル、 1 — (エトキシカルボニル才キシ）ェチル、 1 一（ェ卜キシカルポニル才キシ）プロピル、 1 一（ェ卜キシカルボ二ル才キシ）プチル、プロポキシカルボニル才キシメチル、 Ί 一（プロポキシカルポニル才キシ）ェチル、イソプロポキシカルボニル才キシメチル、 1 一（イソプ口ポキシカルボニル才キシ）ェチル、ブトキシカルボニルォキシメチル、 1 一 (ブトキシカルボニル才キシ）ェチル、イソブトキシカルボニル才キシメチル、 1 — (イソブトキシカルボニル才キシ）ェチル、 s —ブトキシカルポニル才キシメチル、 1 — ( s —ブ卜キシカルボニル才キシ）ェチル、 t —ブ卜キシカルボ二ル才キシメチル、 1 一（ t 一ブトキシカルボニル才キシ）ェチル、ペンチルォキシカルボニル才キシメチル、 1 一（ペンチルォキシカルボニル才キシ）ェチル、 ( 1 —メチルブチル才キシカルボ：ルォキシ）メチル、 1 一（ 1 —メチルプチル才キシカルボニル才キシ）ェチル、（ 2—メチルプチル才キシカルボ二ル才キシ）メチル、 1 — ( 2—メチルブチル才キシカルボニル才キシ）ェチル、（3— メチルブチル才キシカルボニル才キシ）メチル、 1 — ( 3—メチルブチル才キシカルボニルォキシ）ェチル、（ 1 —ェチルプロピル才キシカルボニル才キシ）メチル、 1 — ( 1一ェチルプロピル才キシカルボニルォキシ）ェチル、へキシル才キシカルボニル才キシメチル、 1一（へキシル才キシカルボニル才キシ）ェチル、 ( 1 ーメチルペンチル才キシカルボニル才キシ）メチル、 1 一（ 1 ーメチルペンチル才キシカルボニル才キシ）ェチル、才クチル才キシカルボニルォキシメチル, 1一（才クチル才キシカルボニル才キシ）ェチル、デシル才キシカルボ二ル才キシメチル、 1一（デシル才キシカルボニル才キシ）ェチル、シクロペンチルカルボニル才キシメチル、 1 — (シクロペンチル才キシカルボニルォキシ）ェチル、シクロへキシルカルボニル才キシメチル、 1一（シクロへキシル才キシカルボ二ルォキシ）ェチル基等を挙げることができ、好適に（c,— c₆アルコキシ）力ルポニルォキシメチル又は 1 — { (C,— C₆アルコキシ）力ルポ二ル才キシ} ェチル基である。

「置換可フエニル基」としては、例えばフエニル、 3—フルオロフェニル、 4 —フル才ロフエニル、 3， 4—ジフル才ロフエニル、 3-メチルフエニル、 4- メチルフエニル、 3-メトキシフエ二ル、 4-メトキシフエ二ル、 3， 4ージメ卜キシフエニル、 3， 4—メチレンジ才キシフエニル、 3 -ァセ卜キシフエニル， 4-ァセ卜キシフエ二ル基等を挙げることができ、好適には無置換のフ： cニル基である。「C₂— C,。アルカノィル才キシベンジル基 J としては、例えば 2—ァセトキシベンジル、 3—ァセ卜キシベンジル、 4—ァセ卜キシベンジル、 3—プロピオ二ルペンジル、 4一プロピオニル才キシベンジル、 4一プチリル才キシベンジル， 4一バレリル才キシベンジル、 4一へキサノィル才キシベンジル、 4一才クタノィル才キシベンジル、 4—デカノィル才キシベンジル基等を挙げることができ、好適には 3—又は 4一（C₂— C₄アルカノィル才キシ）ベンジル基である。 re,— C,。アルカノィル基」としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピ才ニル、プチリル、ペンタノィル、へキサノィル、才クタノィル、デカノィル基を挙げることができ、好適には C₂— C₆アルカノィル基である。 r ( C ₆— C ,。ァリール）カルボ二ル基」としては、例えばべンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル基を挙げることができ、好適にはベンゾィル基である。

Γ ( C ,— C ,。アルコキシ）カルボニル基」としては、例えばメ卜キシカルボニル、ェ卜キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルポニル、ペンチル才キシカルボニル、へキシル才キシカルボニル、才クチル才キシルボニル, デシル才キシカルポニル基等が挙げられ、好適には（C ₂— C _sアルコキシ）カルボニル基である。

「アミノアシル基」としては、例えばグリシル、ァラニル、一ァラニル、口イシル、イソロイシル、フエ二ルァラニル、ヒスチジル、ァスパラギル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ、好適にはグリシル基である。本発明の化合物（ I ) 及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理上許容される塩」を形成することができる。

「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（ I ) は、塩にするとができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、力リウ厶塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コパ'ル卜塩等の金属塩；アンモニゥ厶塩のような無機塩、 t—ォクチルアミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン塩、卜リエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' ージベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルーフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テ卜ラメチルアンモニゥ厶塩、卜リス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩.、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のような八ロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフル才ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-卜ルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、ダリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。本発明の化合物（ I ) 、その薬理上許容される塩及びエステル誘導体は、それらの水和物又は溶媒和物を包含する。前記一般式（ I ) で表される化合物において、下記の化合物が好適である。 ( 1 ) R'について

( 1 — 1 ) R'が、式 C O N R⁴R⁵で表される基、シァノ基又は式 C H₂N R⁷ R⁸ で表される基である化合物。

( 1 - 2 ) R'が、式 CO N R⁴R⁵で表される基又は式 C H₂N R⁷R⁸で表される基である化合物。

( 1 - 3 ) R'が、式 C O N R⁴R ⁵で表される基である化合物。 (2) R²について

( 2— 1 ) R²が、水素原子又は C,一 C₃アルキル基である化合物。

(2 - 2) R²が、水素原子である化合物。

(3 ) R³について

(3 - 1 ) R³が、水素原子又は C,— C ₃アルキル基である化合物。

(3— 2 ) R³が、水素原子、メチル基又はェチル基である化合物。 (4) R⁴について

(4 - 1 ) R ⁴が水素原子又は C,一 C₃アルキル基である化合物。

(4 - 2) R ⁴が水素原子、メチル又はイソプロピル基である化合物。 (5) R⁵について

(5— 1 ) R^sが水素原子、 C,一 C₆アルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）又は 4乃至 6員含窒素複素環基である化合物。

(5 - 2) R⁵が水素原子、 C,一 C₆アルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）、ァゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である化合物。 '

(6) R⁴及び R⁵について

(6— 1 ) R⁴及び R⁵が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員含窒素複素環を形成する基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる Ί又は 2 個の基で置換されていてもよい）である化合物。

( 6— 2 ) R⁴及び R⁵が、それらが結合する窒素原子と一緒になつてァゼチジノ, ピペラジノ、モルホリノ又はチ才モルホリノ基（これらの基は置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）である化合物 _£

,

(7) R⁶について

(7 - 1 ) が、水素原子又は C,— C ₃アルキル基である化合物。

(7— 2) R⁶が、水素原子である化合物。 (8) R⁷について

(8— 1 ) R⁷が、水素原子又は C,一 C₃アルキル基である化合物。

(8— 2 ) R⁷が、水素原子又はメチル基である化合物。

(8— 3 ) R⁷が、水素原子である化合物。 (9) R⁸について

(9一 Ί ) R⁸が、水素原子、 C,— C₃アルキル基、 C,一 C₃アルカノィル基、ベンゾィル基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、（C,— C₃アルコキシ）カルボニル基、チ才フェン力ルポ二ル基、フランカルポニル基又はピリジンカルボニル基である化合物。

(9 - 2) R⁸が、水素原子、ベンゾィル基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、チ才フェン— 2—カルボ二ル基、フラン— 2—力ルポニル基又はピリジン— 3—カルボニル基である化合物。 ( Ί 0 ) nについて

( 1 0 - 1 ) nが Ίである化合物。

( 1 1 ) Xについて

( 1 1 - 1 ) Xが、酸素原子であるィ k合物。上記における好適な置換基を 2又はそれ以上任意に組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば下記の化合物を挙げることができる。

( 1 2 ) R¹が式 C 0 N R⁴R⁵で表される基（式中、 R⁴が水素原子又は C，— C₃ アルキル基であり、 R⁵が水素原子、 Ci一 C₆アルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）又は 4乃至 6員含窒素複素環基である）であり、 R ²が水素原子であリ、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。

( 1 3 ) R¹が式 C O N R⁴R⁵で表される基（式中、 R ⁴が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、 R⁵が水素原子、 C,一 C₆アルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）、ァゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である）であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又 (ま硫黄原子である化合物。

( 1 4 ) R¹が式 C O N R⁴R⁵で表される基（式中、 R⁴及び R⁵がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員含窒素複素環を形成する基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）である）であり、 R ²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。

( 1 5 ) R¹が式 C O N R⁴R⁵で表される基（式中、 R ⁴及び R ⁵がそれらが結合する窒素原子と一緒になつてァゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基（これらの基は置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）である）であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。

( 1 6 ) R'がシァノ基であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。

( 1 7 ) R ¹が式 C H₂N R⁷ R⁸で表される基（式中、 R ⁷は水素原子又は C ,一 C ₃ アルキル基であり、 R⁸が、水素原子、 C,一 C₃アルキル基、 Ci— C₃アルカノィル基、ベンゾィル基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、（C,— C₃アルコキシ）カルボ二ル基、チ才フェンカルボ二ル基、フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である）であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物 _c

( 1 8 ) R 'が式 C H₂N R⁷ R⁸で表される基（式中、 R ⁷は水素原子又はメチル基であり、 R⁸が、水素原子、ベンゾィル基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、チ才フェン— 2—カル'ポニル基、フラン一 2—カルボニル基又はピリジン— 3—力ルポニル基である）であり, R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物 _£ 本発明の化合物（ I ) は、表 1乃至 5に具体的に例示することができる。なお, 本発明の化合物（ I ) はこれらの例示化合物に限定されるものではない。表 1乃至 5において、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基、 iPrはイソプロピル基、 Buはプチル基、 Penはペンチル基、 Hexはへキシル基、 cPrはシクロプロピル基、 cBuはシクロブチル基、 cPenはシクロペンチル基、 cHexはシク口へキシル基、 Aztはァゼチジニル基、 Pyrはピロリジニル基、 Pipはピベリジ. ル基、 Phはフエ二ル基を示す。また、 posi onは硫黄原子の結合位置を示す。

(表 1 )

Pnri Mn u . Y Λ n n c ί t i nn l\

1 -1 ς 1 μ n

1 -? Q 1 Q u n Ma

ϋ u Π L

1 -4 Q 1 3 H P r

1-5 s 1 3 H i Pr

1-6 s 1 3 H Bu

1-7 s 1 3 H Pen

1-8 s 1 3 H Hex

1-9 s 1 3 H cPr

1-10 s 1 3 H cBu

1-11 s 1 3 H cPen

1-12 s 1 3 H cHex

1-13 s 1 3 Me H

1-14 s 1 3 Me Me

1-15 s 1 3 Me Et

1-16 s 1 3 Me Pr

1-17 s · 1 3 Me i Pr

1-18 s 1 3 Me Bu aw - I

9ト I

9W 9t^-L

U8<J -l ng 9W ε - 1 92 ! 9W - 1

Jd lト I 13 9W 0 - I 8ΙΛΙ 6ε-ι H 88-L 02 ΘΗ3 H 12-1

H 9ε - 1 ngo H S8-1

H - I H εε-ι

U8d H ΖΖ-[ na H ΙΕ-Ι

Jd ! H οε-ι

J d H 6Ζ-1 13 H 2Ζ-1 01

H π-ι

H H 92-1 χθμο aw

ΧΘΗ3 3W 2-1

9W £2-1 ngo 9W ΖΖ-1

12-1

X9H 8W ΟΖ-1

U3d 9W 61-1

91

9Ϊ 00請 Zdf/IDd 6f 8690/ OZ OAV H H ε ι 0 92-1

ΧΘΗ3 ε s SZ-L

X8H0 aw ε s - 1

U9dO ャ ε s ι-\ ngo ε s Ζί-Ϊ

ε s ιζ-ι

U8d 9l\l ε s 69-1 ng ε s 89-1

■id ! 9W ε s 9-1

Jd 9 s 99-1

13 ε s 99-1

3ΪΙΙ ε s - 1

H 9 s 89-1

H ε s 29-1 91

U3c|3 H ε s 19-1 ngo H ε s 09-1

H 9 s 6S-1

X9H H ε s 89-1

H ε s Ζ9-1 01 ng H ε s 9S-1

Jd ! H ε s 99-1

Jd H ε S S-1

13 H ε S £9-1

H ε S 29-1

H H ε S L9-1

X8H0 9W ε ζ S ΟΒ-1

X8H3 3 ε ι S 6ト 1

U8d3 9W 8 ι S 8 一 1 t nnoo/ oozdr/ijd 6C8690請 OAV Jd ! H ε τ 0 90L-1

」d H ε ι 0

13 H ε ι 0 εοι-ι

H H 8 ζ 0 101- 1 92 ε ι 0 00L-1

X8H3 aw ε ί 0 66-1

U8d3 ε ι 0 86-1 ngo ε ι 0 丄 6-1

aw ε ι 0 96-1 02

9 , ι 0 96-1 ε ι 0 t^6-l ng 9W ε ι 0 £6-1

Jd ! ε ι 0 26-1

J d ε ι 0 16-1 9 L

13 3W ε ι 0 06 - 1

ε ι 0 68-1

H ε ι 0 88-1

ΧΘΗ3 H ε ι 0 8-1

U8d3 H 9 L 0 98-1 01 ngD H 8 ι 0 S8-L

H ε ι 0 t^ -L

H ε ι 0 SS-L

H ε ι 0 Z2-1 ng H ε ι 0 18-1

Jd ! H ε ι 0 08-1

Jd H ε 0 6 - 1

13 H ε 0 8 - I

9W H ε 0 LL-l

81 nnoo/ oozdr/ijd 6C8690請 OAV o

I I

Ξ

ェェェ

ェ

2-4 S 1 3 H H Pr

2-5 S 3 H H i Pr

2-6 S 3 H H Bu

2-7 S 3 H Me Me

2-8 S 3 H Me Et

2-9 S 3 H Me Pr

2-10 S 3 H Me i Pr

2-11 S 3 . H Me Bu

2-12 S 3 H Et Et

2-13 S 3 H Et Pr

2-14 S 3 H Et i Pr

2-15 S 3 H Et Bu

2-16 S 3 H Pr Pr

2-17 S 3 H Pr i Pr

2-18 S 3 H Pr Bu '

2-19 S 3 H i Pr i Pr

2-20 S 3 H i Pr Bu

2-21 S 3 H Bu Bu

2-22 S 3 H H CH₂CH₂0H

2-23 S 3 H Me CH₂CH₂OH

2-24 S 3 H Et CH₂CH₂OH

2-25 S 3 H Pr CH₂CH₂OH

2-26 S 3 H i Pr CH₂CH₂OH

2-27 s 1 3 H H CH (CH,) CH,OH

2-28 s 3 H H CH(CH₂0H)CH₂0H

2-29 s 1 3 H H CH(CH₂CH₃) CH₂OH

2-30 s 3 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂OH

2-31 s 3 H H CH₂CH₂NH₂

2-32 s 1 3 H H CH(CH₃)CH₂NH₂ 2-33 S 3 H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂ 2-34 S 3 H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂ 2-35 S 3 H CH₂C00H

2-36 S 3 H CH(CH₃)C00H 2-37 S 3 H CH(CH₂0H)C00H 2-38 S 3 H CH(CH₂CH₃)C00H 2-39 S 3 H CH(CH(CH₃)₂)C00H

HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH

2-40 S 3 H CH₂C0NH₂

2-41 S 3 H CH(CH₃)C0NH₂ 2-42 S 3 H CH(CH₂0H)C0NH₂ 2-43 S 3 H CH(CH₂CH₃)C0NH₂ 2-44 S 3 H CH(CH(CH₃)₂)CONH₂ 2-45 S 3 H cPr

2-46 S 3 H cBu

2 - 47 S 3 H cPen

2-48 S 3 H cHex

2-49 S 3 H 3-Azt

2-50 S 3 H 3-Py r

2-51 S 3 H 3- Pip

2-52 S 3 H 4- Pip

2-53 S 3 H 2-C00H-Ph

2-54 S 3 H 2-C0NH₂-P

2-55 S 3 H 3 - COOH-Ph

2-56 s 3 H 3 - CONH厂 Ph

2-57 s 3 H 4- C00H-Ph

2-58 s 3 H 4-C0NH₂-Ph

2-61 s 3 2-62 S 1 3 H -CH₂CH₂0CH₂CH₂-

2-63 S 1 3 H - CH2CH2SCH2CH2 -

2-64 S 1 3 H -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-

2-65 S 1 3 H -CH₂CH(0H)CH₂-

2-66 S 1 3 * H -CH₂CH(0H)CH₂CH₂-

2 - 67 S 1 3 H -CH₂CH(0H)CH₂CH₂CH₂-

2-68 S 1 3 H -CH₂CH_zCH(0H)CH₂CH₂-

2-69 S 1 3 H -CH(CO0H)CH₂CH₂-

2-70 S 1 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂-

2-71 S 1 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-72 S 1 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

2-73 S ' 1 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-74 S 1 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH_zCH₂-

2-75 S 1 3 . H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂-

2-76 S 1 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-77 S 1 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-78 S 1 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-79 S 1 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-80 S 1 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-81 S 1 3 H -CH₂CH(C00H) CH₂CH₂CH₂-

2-82 S 1 3 H -CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-83 S 1 3 H -CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂-

2-84 S 1 3 H -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- c U

OO 0 Π し ti し（i₂し n し uun しし π₂

2-86 s ' 3 H -CH₂CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂-

2-87 s 3 H - CH₂CH₂CH(CH₂0H)CH₂CH₂ -

2-88 s 3 H -CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

2-89 s 3 Me H H

2-90 s 3 Me H Me 2-91 S 1 3 Me H Et

2-92 S 1 3 Me H Pr

2-93 S 1 3 Me H i Pr

2-94 S 1 3 Me H Bu

S 1 3 Me Me Me

2-96 S 1 3 Me Me Et

2-97 S 1 3 Me Me Pr

2-98 S 1 3 Me Me i Pr

2-99 S 1 3 Me Me Bu

2-100 S 1 3 Me Et Et

2-101 S 1 3 Me Et Pr

2-102 S 1 3 Me Et i Pr

2-103 s 3 Me Et Bu

2-104 s . 1 3 Me Pr Pr

2-105 s 1 3 Me Pr i Pr

2-106 s 1 3 Me Pr Bu

2-107 s 1 3 Me i Pr i Pr

2-108 s 1 3 Me i Pr Bu

2-109 s 1 3 Me Bu Bu

2-110 s 3 Me H CH₂CH₂0H

2-111 s 1 3 Me Me CH₂CH₂OH

2-112 s 3 Me Et CH₂CH₂0H

2-113 s 1 3 Me Pr CH₂CH₂0H

2-114 s 3 Me i p r CH CH,0H

2-115 s 1 3 Me H CH(CH₃)CH₂0H

2-116 s 3 Me H CH(CH₂0H)CH₂0H

2-117 s 1 3 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂0H

2-118 s 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂0H

2-119 s 1 3 Me H CH₂CH₂NH₂ 2-120 S 1 3 Me H CH(CH₃)CH₂NH₂ 2-121 S 1 3 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂ 2-122 S 1 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂ 2-123 S 1 3 Me H CH₂COOH

2-124 S 1 3 Me H CH(CH₃)COOH 2-125 S 1 3 Me H CH(CH₂0H)C00H 2-126 S 1 3 Me H CH(CH₂CH₃)C00H 2-127 S 1 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)C00H 2-128 S 1 3 Me H CH₂C0NH₂

2-129 S 1 3 Me H CH(CH₃)CONH₂ 2-130 S 1 3 Me H CH(CH₂0H)C0NH₂ 2-131 S 1 3 Me H CH(CH₂CH₃)CONH₂

1

2-132 S 1 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CONH₂

ェ

2-133 S 1 3 Me H cPr

2-134 S 1 3 Me H cBu

2-135 S 1 3 Me H cPen

2-136 s 3 Me H cHex

2-137 S 1 3 Me H 3-Azt

2-138 s 3 Me H 3-Pyr

2-139 S 1 3 Me H 3 - Pip

2-140 S 1 3 Me H 4 - P i p

2-141 S 1 3 Me H . 2- COOH-Ph

2-142 S 1 3 Me H

2-143 S 1 3 Me H 3- COOH-Ph

2-144 S 1 3 Me H

2-145 s 3 Me H 4-C00H-Ph

2-146 S 1 3 Me H

2— 148 S 1 3 Me -CH₂ CHgC C - 2-149 S 3 Me - CH₂CH₂CH₂CH₂CH厂

2-150 S 3 Me -CH₂CH₂OCH₂CH₂- 2-151 S 3 Me - CH₂CH₂SCH₂CH₂ - 2-152 S 3 Me -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 2-153 S 3 Me -CH₂CH(0H)CH₂- 2-154 S 3 Me -CH₂CH(OH)CH₂CH₂- , 2-155 S 3 Me -CH₂CH(0H) CH₂CH₂CH₂- 2-156 S 3 Me - CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH厂 2-157 S 3 Me -CH(COOH)CH₂CH₂- 2-158 S 3 e -CH(C0NH₂)CH₂CH₂- 2-159 S 3 e -CH(CH₂0H)CH₂CH₂- 2-160 S 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂- 2-161 S 3 Me -CH(COOH)CH₂CH₂CH₂- 2-162 S 3 e -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-163 S 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂- 2-164 S 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-165 S 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-166 S 3 Me -CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-167 S 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-168 S 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-169 S 3 Me -CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂- 2-170 S 3 Me -CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-171 S 3 Me -CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂- 2-172 S 3 Me -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-173 s 3 Me -CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH₂- 2-174 s 3 Me -CH₂CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂- 2.-175 s 3 Me -CH₂CH₂CH(CH₂0H) CH₂CH₂- 2-176 s 3 Me -CH₂CH₂CH(CH₂NH₂) CH₂CH₂- 2-177 s 3 H H H 2-178 S 2 3 H H Me

2-179 S 2 3 H H Et

2-180 S 2 3 H H Pr

2-181 S 2 3 H H iPr

2-182 S 2 3 H H BU

2-183 S 2 3 H Me Me

2-184 S 2 3 H Me Et

2-185 S 2 3 H Me Pr

2-186 S 2 3 H Me i Pr

2-187 S 2 3 H Me Bu

2-188 S 2 3 H Et Et

2-189 S 2 3 H Et Pr

2 - 190 S 2 3 H Et i Pr

2-191 S 2 3 H Et Bu

2-192 S 2 3 H Pr Pr

2-193 S 2 3 H Pr i Pr

2-194 S 2 3 H Pr Bu

2-195 S 2 3 H i Pr i Pr

2-196 S 2 3 H i Pr Bu

2 - 197 S 2 3 H Bu Bu "

2-198 S 2 3 H H CH₂CH₂0H

2-199 S 2 3 H Me CH₂CH₂0H

2-200 S 2 3 H Et CH₂CH₂0H

2-201 s 2 3 H . Pr CH₂CH₂0H

2-202 s 2 3 H i Pr CH₂CH₂0H

s 2 3 H H CH(CH₃)CH₂0H

2-204 s 2 3 H H CH(CH₂0H)CH₂0H

2-205 s 2 3 H H CH(CH₂CH₃)CH₂0H

2-206 s 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂0H 1

2-207 S 2 3 H H CH₂CH_ZNH₂

S 2 3 H H CH(CH₃)CH₂NH₂

2-209 S 2 3 H H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-210 S 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-211 S 2 3 H H CH₂C00H

2-212 S 2 3 H H CH(CH₃)C00H

2-213 S 2 3 H H CH(CH₂0H)C00H

2-214 S 2 3 H H CH(CH₂CH₃)C00H

2-215 S 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)C00H

2-216 S 2 3 H H CH₂C0NH₂

2-217 S 2 3 H H CH(CH₃)C0NH₂

2-218 S 2 3 H H CH(CH₂0H)C0NH₂

2-219 S 2 3 H H CH(CH₂CH₃)C0NH₂

2-220 S 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)C0NH₂

2-221 S 2 3 H H cPr

2-222 S 2 3 H H cBu

2-223 S 2 3 H H cPen

2-224 S 2 3 H H cHex

2-225 S 2 3 H H 3-Azt

2-226 S 2 3 H H 3-Py r

S 2 3 H H 3- Pip

2-228 S 2 3 H H 4 - P i p

s 2 3 H H 2- COOH-Ph

2-230 s 3 H H 2-C0NH,-Ph

2-231 s 2 3 H H 3-C00H-Ph

s 2 3 H H 3-C0NH₂-Ph

2-233 s 2 3 H H 4-C00H-Ph

s 2 3 H H 4-C0NH₂-Ph

2-235 s 2 3 H -CH₂CH 2CH2 - 2-236 S 2 3 H - C CHg CH C H₂ - 2-237 S 2 3 H - CH2CH2 CH2CH2 CH₂ - 2-238 S 2 3 H - CH₂CH₂0CH₂CH₂ - 2-239 S 2 3 H - CH2CH20 CH₂CH 2 - 2-240 S 2 3 H -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 2-241 S 2 3 H -CH₂CH(0H)CH₂- 2-242 S 2 3 H - CH₂CH(0H)CH₂CH厂

2-243 S 2 3 H -CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂- 2-244 S 2 3 H -CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH₂- 2-245 S 2 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂- 2-246 S 2 3 H - CH(C0NH₂)CH₂CH厂

2-247 S 2 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂- 2-248 S 2. 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂- 2-249 S 2 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂- 2-250 S 2 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-251 S 2 3 H -CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂- 2-252 S 2 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-253 S 2 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-254 S 2 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-255 S 2 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂r 2-256 S 2 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-257 S 2 3 H -CH₂CH(COOH)CH₂CH₂CH₂- 2-258 S 2 3 H -CH₂CH(C0l\IH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-259 S 2 3 H -CH₂CH(CH₂0H) CH₂CH₂CH₂- 2-260 S 2 3 H - CH₂CH(CH₂NH CH₂CH₂CH₂ - 2-261 S 2 3 H -CH₂CH₂CH(C00H)CH₂CH₂- 2-262 S 2 3 H -CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂- 2-263 s 2 3 H - CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂ - 2-264 s 2 3 H -CH₂CH₂CH(CH_ZNH₂)CH₂CH₂- S 2 3 Me H H

S 2 3 Me H Me

2-267 S 2 3 Me H Et

2-268 S 2 3 Me H Pr

2-269 S 2 3 Me H i Pr

S 2 3 Me H Bu

S 2 3 Me Me Me

S 2 3 Me Me Et

2-273 S 2 3 Me Me Pr

S 2 3 Me Me Pr

S 2 3 Me Me Bu

2-276 S 2 3 Me Et Et

2-277 S 2 3 Me Et Pr

S 2 3 Me Et Pr

2-279 S 2 3 Me Et Bu

2-280 S 2 / 3 Me Pr Pr

2-281 S 2 3 Me Pr i Pr

2-282 S 2 3 Me Pr Bu

S 2 3 Me i Pr i Pr

2-284 S 2 3 Me i Pr Bu

2-285 S 2 3 Me Bu Bu

S 2 3 Me H CH₂CH₂OH

2-287 S 2 3 Me Me CH₂CH₂0H

2-288 s 2 3 Me Et CH,CH,0H

s 2 3 Me Pr CH₂CH₂0H

2-290 s 2 3 Me i Pr CH₂CH₂0H

2-291 s 2 3 Me H CH(CH₃)CH₂OH

2-292 s 2 3 Me H CH(CH₂OH)CH₂OH

2-293 s 2 3 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂0H 2-294 S 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂OH

2-295 S 2 3 Me H CH₂CH₂NH₂

2-296 S 2 3 Me H CH(CH₃)CH₂NH₂

2-297 S 2 3 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-298 S 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-299 S 2 3 Me H CH₂C00H

2-300 S 2 3 Me H CH(CH₃)COOH

2-301 S 2 3 Me H CH(CH₂OH)COOH

2-302 S 2 3 Me H CH(CH₂CH₃)C00H

2-303 S 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)COOH

2-304 S 2 3 Me H CH₂CONH₂

2-305 S 2 3 Me H CH(CH₃)C0NH₂

2-306 S 2 3 Me H CH(CH₂0H)C0NH₂

2-307 S 2 3 Me H CH(CH₂CH₃)CONH₂

2-308 S 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CONH₂

2-309 S 2 3 Me H cPr

2-310 S 2 3 Me H cBu

2-311 S 2 3 Me H cPen

2 - 312 S 2 3 Me H cHex

2-313 S 2 3 Me H 3-Azt

2-314 S 2 3 Me H 3-Py r

2-315 S 2 3 Me H 3-Pip

2-316 S 2 3 , Me H 4-P i p

2-317 s 2 3 Me H 2-COOH-Ph

2-318 s 2 3 Me H 2-C0NH₂-Ph

2-319 s 2 3 Me H 3-COOH-Ph

2-320 s 2 3 Me H 3-C0NH₂-Ph

2-321 s 2 3 Me H 4-COOH-Ph

2-322 s 2 3 Me H 4-C0NH₂-Ph 2-323 2 3 Me -CH₂CH₂CH₂ - 2-324 s sssss sssssssssssssssssssssss 2 3 Me -CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-325 2 3 Me "CH₂CH₂CH₂CH2CH2"" 2-326 2 3 Me "CH2CH2OCH2CH2- 2-327 2 3 Me -CH2CH2SCH2CH2 - 2-328 2 3 Me -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 2-329 2 3 Me -CH₂CH(0H)CH₂- 2-330 2 3 Me -CH₂CH(OH)CH₂CH₂- 2-331 2 3 Me -CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂- 2-332 2 3 Me -CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH₂- 2-333 2 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂- 2-334 2 3 Me -CH(CONH₂)CH₂CH₂- 2-335 2 3 Me -CH(CH₂OH)CH₂CH₂- 2-336 2 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂- 2-337 2 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂- 2-338 2 3 Me -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-339 2 3 Me -CH(CH₂OH) CH₂CH₂CH₂- 2-340 2 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-341 2 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-342 2 3 Me -CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-343 2 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-344 2 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-345 2 3 Me -CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂- 2-346 2 3 Me -CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂ -' 2-347 2 3 Me -CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂- 2-348 2 3 Me -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH_ZCH₂- 2-349 2 3 Me -CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH厂 2-350 2 3 Me -CH₂CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂- 2-351 2 3 Me -CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂- 2-352 S 2 3 Me -CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂

2-353 S 3 4 H H H

2-354 S 3 4 H H Me

2-355 S 3 4 H H Et

2-356 S 3 4 H H Pr

2-357 S 3 4 H H i Pr

2-358 S 3 4 H H Bu

2-359 S 3 4 H Me Me

2-360 S 3 4 H Me Et

2-361 S 3 4 H Me Pr

2-362 S 3 4 H Me i Pr

2-363 S 3 4 H Me Bu

2-364 S 3 4 H Et Et

2-365 S 3 4 H Et Pr

2-366 S 3 4 H Et i Pr

2-367 S 3 4 H Et Bu

2-368 S 3 4 H Pr Pr

2-369 S 3 4 H Pr i Pr

2-370 S 3 4 H Pr Bu

2-371 S 3 4 H i Pr i Pr

2-372 S 3 4 H iPr Bu

2-373 S 3 4 H Bu Bu

2-374 S 3 4 H H CH₂CH₂0H

2-375 s 3 4 H Me CH₂CH₂0H

2-376 s 3 4 H Et CH₂CH₂OH

2-377 s 3 4 H Pr CH₂CH₂0H

2-378 s 3 4 H i Pr CH₂CH₂OH

2-379 s 3 4 H H CH(CH₃)CH₂0H

2-380 s 3 4 H H CH(CH₂OH)CH₂OH 2-381 S 3 4 H H CH(CH₂CH₃)CH₂0H

2-382 S 3 4 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂0H

2-383 S 3 4 H H CH₂CH₂NH₂

2-384 S 3 4 H H CH(CH₃)CH₂NH₂

2-385 S 3 4 H H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-386 S 3 4 H . H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-387 S 3 4 H H CH₂C00H

2-388 S 3 4 H H CH(CH₃)C00H

2-389 S 3 4 H H CH(CH₂0H)C00H

2-390 S 3 4 H H CH(CH₂CH₃)C00H

2-391 S 3 4 H H CH(CH(CH₃)₂)C00H

S 3 4 H H CH₂C0NH₂

2-393 S 3 4 H H CH(CH₃)C0NH₂

2-394 S 3 4 H H CH(CH₂0H)C0NH₂

2-395 S 3 4 H H CH(CH₂CH₃)C0NH₂

2-396 S 3 4 H H CH(CH(CH₃)₂)C0NH₂

2-397 S 3 4 H H cPr

2-398 S 3 4 H H cBu

2-399 S 3 4 H H cPen

2-400 S 3 4 H H cHex

2-401 S 3 4 H H 3-Azt

2-402 S 3 4 H H 3-Py r

2 - 403 S 3 4 H H 3-Pip

2-404 Q q u

4 Π 4 Γ 1 P

2-405 S 3 4 H H 2-C00H-Ph

2-406 s 3 4 H H 2-C0NH₂-Ph

2-407 s 3 4 H H 3-COOH-Ph

2-408 s 3 4 H H 3 - C0NH₂- Ph

2-409 s 3 4 H H 4-C00H-P 2-410 S 3 4 H H 4-C0NH₂-Ph

2-413 S 3 4 H - CH2CH2CH2CH2CH2 -

2-414 S 3 4 H - CH2CH₂0CH₂CH₂ -

2-415 S . 3 4 H ■"CHoCH SCH CHo-

2-416 S 3 4 H -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-

2-417 S 3 4 H -CH₂CH(0H)CH₂-

2-418 S 3 4 H -CH₂CH(0H) CH₂CH₂-

2-419 S 3 4 H -CH₂CH(0H)CH₂CH₂CH₂-

2-420 S 3 4 H -CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH₂-

2-421 S 3 4 H -CH(C00H)CH₂CH₂-

2-422 S 3 4 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂-

2-423 S 3 4 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-424 S 3 4 H - CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

2-425 S 3 4 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-426 S . 3 4 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-427 S 3 4 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂-

2-428 S 3 4 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2 - 429 S 3 4 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-430 S 3 4 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-431 S 3 4 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

S 3 4 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-433 Q ϋ 4 n

2-434 s 3 4 H -CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-435 s 3 4 H -CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂-

2-436 s 3 4 H -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-437 s 3 4 H -CH₂CH₂CH(C00H)CH₂CH₂-

2-438 s 3 4 H -CH₂CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂- 2-439 S 3 4 H -CH₂CH₂CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-440 S 3 4 H -CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂

2-441 S 3 4 Me H H

2-442 S 3 4 Me H Me

2-443 S 3 4 Me H Et

2-444 S 3 4 Me H Pr

2-445 S 3 4 Me H i Pr

2-446 S 3 4 Me H Bu

2-447 S 3 4 Me Me Me

2-448 S 3 4 Me Me Et

2-449 S 3 4 Me Me Pr

2-450 S 3 4 Me Me i Pr

2 - 451 S 3 4 Me Me Bu

2-452 S 3 4 Me Et Et

S 3 4 Me Et Pr

2-454 S 3 4 Me Et i Pr

2-455 S 3 4 Me Et Bu

2-456 S 3 4 Me Pr Pr

2-457 S 3 4 Me Pr i Pr

2-458 S 3 4 Me Pr Bu

2-459 S 3 4 Me i Pr i Pr

2-460 S 3 4 Me i Pr Bu

2-461 S 3 4 Me Bu Bu

2-462 s 3 4 Me H CH₂CH₂0H

2 - 463 s 3 4 Me Me CH₂CH₂0H

2-464 s 3 4 Me Et CH₂CH₂0H

2-465 s 3 4 Me Pr CH₂CH₂0H

2-466 s 3 4 Me i Pr CH₂CH₂0H

2-467 s 3 4 Me H CH(CH₃)CH₂0H 2-468 S 3 4 Me H CH(CH₂OH)CH₂OH

2-469 S 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂OH

2-470 S 3 4 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂OH

2-471 S 3 4 Me H CH₂CH₂NH₂

2-472 S 3 4 Me H CH(CH₃)CH₂NH₂

2-473 S 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-474 S 3 4 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-475 S 3 4 Me H CH₂COOH

2-476 S 3 4 Me H CH(CH₃)COOH

2-477 S 3 4 Me H CH(CH₂0H)C00H

2-478 S 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)C00H

2-479 S 3 4 Me H CH(CH(CH₃)₂)COOH

2-480 S 3 4 Me H CH₂C0NH₂

2-481 S 3 4 Me H CH(CH₃)C0NH₂

2-482 S 3 4 Me H CH(CH₂OH)CONH₂

2-483 S 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)CONH₂

2-484 S 3 4 Me . H CH(CH(CH₃)_z)CONH₂

2-485 , s 3 4 Me H cPr

2-486 s 3 4 Me H cBu

2-487 s 3 4 Me H cPen

2-488 s 3 4 Me H cHex

2-489 s 3 4 Me H 3-Azt

2-490 s 3 4 Me H 3-Pyr

p Q

^- y 1 0 0 4 Me H 3- P ip

2-492 s 3 4 Me H 4 - Pip

2-493 s 3 4 Me H 2-COOH-Ph

2-494 s 3 4 Me H 2-C0NH₂-Ph

2-495 s 3 4 Me H 3-COOH-Ph

2-496 s 3 4 Me H 3 - C0NH₂ - Ph トト

S 3 4 Me

2-498 S 3 4 Me H 4-C0NH₂-Ph

S 3 4 Me - CH CHgCHg -

2-502 S 3 4 Me - CHgC H₂0 C HgCHg -

2-503 S 3 4 Me - CHgCHgoCHgCHg -

S 3 4 Me -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-

2-505 S 3 4 Me -CH₂CH(OH)CH₂-

2-506 S 3 4 Me ェ -CH₂CH(0H)CH₂CH₂-

2-507 S 3 4 Me -CH₂CH(0H)CH₂CH₂CH₂-

2-508 S 3 4 Me -CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH₂-

2-509 S 3 4 Me -CH(C00H)CH₂CH₂- o

2-510 S 3 4 Me -CH(C0NH₂)CH₂CェH₂- a -

2-511 S 3 4 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-512 S 3 4 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

S 3 4 Me - CH(C00H)CH₂CH₂CH厂

2-514 S 3 4 Me -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-515 S 3 4 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂-

S 3 4 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

S 3 4 Me -CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-518 S 3 4 Me - CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-519 S 3 4 Me , -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-520 . 4 -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- s 3 4 Me -CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-522 s 3 4 Me -CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-523 s 3 4 Me -CH₂CH(CH₂0H) CH₂CH₂CH₂-

2-524 s 3 4 Me -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2 - 525 s 3 4 Me -CH₂CH₂CH(C00H) CH₂CH₂- S 3 4 Me -CH₂CH₂CH(C0NH₂) 2

2-527 S 3 4 Me -CH₂CH₂CH(CH₂0H) ιι₂

S 3 4 Me -CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)

2-529 0 _] 3 H H H

2-530 0 ! 3 H H Me

2-531 0 3 H H Et

0 3 H H Pr

2-533 0 3 H H i Pr

2-534 0 3 H H Bu

2-535 0 ! 3 H Me Me

0 3 H Me Et

2 - 537 0 ! 3 H Me Pr

2-538 0 ! 3 H Me i Pr

2-539 0 ! 3 H Me Bu

2-540 0 _] 3 H Et Et

2 - 541 0 ₁ 3 H Et Pr

0 ! 3 H Et i Pr

2-543 0 ! 3 H Et Bu

0 ! 3 H Pr Pr

2-545 0 _] 3 H Pr i Pr

0 ! 3 H Pr Bu

0 ! 3 H i Pr i Pr

2-548 0 ! 3 H i Pr Bu

2-549 o ₁

3 H Bu Bu

2-550 0 3 H H CH₂CH₂0H

2-551 0 3 H Me CH₂CH₂0H

2-552 0 3 H Et CH₂CH₂0H

2-553 0 3 H Pr CH₂CH₂0H

2-554 0 3 H i Pr CH₂CH₂OH 2-555 0 3 H H CH(CH₃)CH₂0H 2-556 0 3 H H CH(CH₂0H)CH₂0H 2-557 0 3 H H CH(CH₂CH₃)CH₂0H 2-558 0 3 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂0H 2-559 0 3 H H CH₂CH₂NH₂

2-560 0 3 H H CH(CH₃)CH₂NH₂ 2-561 0 3 H H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂ 2-562 0 3 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂ 2-563 0 3 H H CH₂C00H

2-564 0 3 H H CH(CH₃)C00H 2-565 0 3 H H CH(CH₂0H)C00H 2-566 0 3 H H CH(CH₂CH₃)C00H 2-567 0 3 H H CH(CH(CH₃)₂)C00H 2-568 0 3 H H CH₂C0NH₂

2-569 0 3 H H CH(CH₃)C0NH₂ 2-570 0 3 H H CH(CH₂0H)C0NH₂ 2-571 0 3 H H CH(CH₂CH₃)C0NH₂ 2-572 0 3 H H CH(CH(CH₃)₂)C0NH₂ 2-573 0 3 H H cPr

2-574 0 3 H H cBu

2-575 0 3 H H cPen

2-576 0 3 H H cHex

2-577 0 3 H H 3-Azt

2-578 0 3 H H 3- Pyr

2-579 0 3 H H 3 - Pip

2-580 0 3 H H 4 - Pip

2-581 0 3 H H 2-COOH-Ph

2-582 0 3 H H 2- C0NH₂-Ph

2-583 0 3 H H 3 - COOH-Ph 2-584 0 3 H H 3-C0NH₂-Ph

2-585 0 3 H H 4-C00H-Ph

2-586 0 3 H H 4-C0NH₂-Ph

2-587 0 3 H -CH₂CH₂CH厂

2-588 0 3 H - C HgCHg CH₂ C H₂-

2-589 0 3 H - C C CH₂ C H₂ CH₂ -

2-590 0 3 H -CH₂CH₂0CH₂CH₂-

2-591 0 3 H - CHgC S CHgCHg -

2-592 0 3 H -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-

2-593 0 3 H -CH₂CH(0H)CH₂-

2-594 0 3 H -CH₂CH(OH)CH₂CH₂-

2-595 0 3 H -CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂-

2-596 0 3 H -CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH厂

2-597 0 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂-

2-598 0 3 H -CH(CONH₂)CH₂CH₂-

2-599 0 3 , H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-600 0 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

2-601 0 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-602 0 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-603 0 3 H -CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂-

2-604 0 3 H - CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂ -

2-605 0 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-606 0 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-607 0 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-608 0 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-609 0 3 H -CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-610 0 3 H -CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-611. 0 3 H -CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂-

2 - 612 0 3 H -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-613 0 1 3 H -CH₂CH₂CH(C00H)CH₂CH

2-614 0 1 3 H -CH₂CH₂CH(C0NH₂)CH₂C1-

2-615 0 1 3 H -CH₂CH₂CH(CH₂0H)CH₂Ch

2-616 0 1 3 H - CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂C

2-617 0 1 3 Me H H

2-618 0 1 3 Me H Me

2-619 0 1 3 Me H Et

2-620 0 1 3 Me H Pr

2-621 0 1 3 Me H i Pr

0 1 3 . Me H Bu

0 1 3 Me Me Me

2-624 0 1 3 Me Me Et

2-625 0 1 3 Me Me Pr

2-626 0 1 3 Me Me i Pr

2-627 0 1 3 Me Me Bu

0 1 3 Me Et Et

2-629 0 1 3 Me Et Pr

2-630 0 3 Me . Et iPr

2-631 0 1 3 Me Et Bu

2-632 0 3 Me Pr Pr

0 3 Me Pr i Pr

2-634 0 3 Me Pr Bu

2-635 0 3 Me i Pr i Pr

2-636 0 3 Me i Pr Bu

2-637 0 3 Me Bu Bu

2-638 0 3 Me H CH₂CH₂0H .

2-639 0 3 Me Me CH₂CH₂0H

2-640 0 3 Me Et CH₂CH₂OH

2-641 0 3 Me Pr CH₂CH₂0H -642 0 1 3 Me i Pr CH₂CH₂0H

-643 0 1 3 Me H CH(CH₃)CH₂0H

2-644 0 1 3 Me H CH(CH₂0H)CH₂0H

2-645 0 1 3 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂0H

2-646 0 1 3 Me H CH(CH(CH₃),)CH₂0H

2-647 0 1 3 Me H CH₂CH₂NH₂

2-648 0 1 3 Me H CH(CH₃)CH₂NH₂

2-649 0 1 3 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-650 0 1 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH

2-651 0 1 3 Me H CH_ZC00H

2-652 0 1 3 Me H CH(CH₃)C00H

2-653 0 1 3 Me H CH(CH₂0H)C00H

2-654 0 1 3 Me H CH(CH₂CH₃)C00H

2-655 0 1 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)C00H

0 1 3 Me H CH₂C0NH₂

2-657 0 1 3 Me H CH(CH₃)C0NH₂

2-658 0 1 3 Me H CH(CH₂0H)C0NH₂

2-659 0 · 3 Me H CH(CH₂CH₃)C0NH₂

2-660 0 ¹ 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)C0NH₂

2-661 0 3 Me H cPr

2-662 0 3 Me H cBu

2-663 0 3 Me H cPen

2-664 0 3 Me H cHex

2-665 I Q IVI c μ n

2-666 0 1 3 Me H 3-Py r

2-667 0 1 3 Me H 3-Pip

2-668 0 1 3 Me H 4-P i p

2-669 0 1 3 Me H 2-C00H-Ph

2-670 0 1 3 Me H 2-C0NH₂-Ph 2-671 0 1 3 Me

2-672 0 1 3 Me H 3-C0NH₂-Ph

2-673 0 1 3 Me H 4-C00H-Ph

2-674 0 1 3 Me H 4-C0NH₂-Ph

2-675 0 1 3 Me - CH CH CH -

2-679 0 1 3 Me - CHgCH SCHgCHg -

2-680 0 1 3 Me ェ -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-

2-681 0 1 3 Me -CH₂CH(0H)CH₂-

2-682 0 1 3 Me -CH₂CH(0H)CH₂CH₂-

1

2-683 0 1 3 Me -CH₂CH(0H)C oH₂CH₂CH₂- ェ

2-684 0 1 3 Me -CH₂CH₂CH(OH)CH 1₂CH₂-

2-685 0 1 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂-

2-686 0 1 3 Me -CH(CONH₂)CH₂CH₂-

2-687 0 1 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-688 0 1 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

2-689 0 1 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-690 0 1 3 Me -CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-691 0 1 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂-

2-692 0 1 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-693 0 1 3 Me -CH(C0OH)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-694 0 1 3 Me -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-695 0 1 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-696 0 1 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-697 0 1 3 Me -CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-698 0 1 3 Me -CH₂CH(C0NH₂) CH₂CH₂CH厂

2-699 0 1 3 Me -CH₂CH(CH₂0H) CH₂CH₂CH₂- (H0〕

ェ

( H oH 5 H

ェ

ェェ

ェェェ： Π ΙΠ ェ = ；1：ェエェェェェェェェェェェ

2-729 2 3 H Pr CH₂CH₂0H

2-730 oooooooooooo o oooooooooooooooo 2 3 H iPi CH₂CH₂0H

2-731 2 3 H H CH(CH₃)CH₂0H 2-732 2 3 H H CH(CH₂0H)CH₂0H 2-733 2 3 H H CH(CH₂CH₃)CH₂0H 2-734 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂0H 2-735 2 3 H H CH₂CH₂NH₂

2-736 2 3 H H CH(CH₃)CH₂NH₂ 2-737 2 3 H H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂ 2-738 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂ 2-739 2 3 H H CH₂C00H

2-740 2 3 H H CH(CH₃)C00H 2-741 2 3 H H CH(CH₂0H)C00H 2-742 2 3 H H CH(CH₂CH₃)C00H 2-743 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)C00H 2-744 2 3 H H CH₂C0NH₂

2-745 2 3 H H CH(CH₃)C0NH₂ 2-746 2 3 H H CH(CH₂0H)C0NH₂ 2 - 747 2 3 H H CH(CH₂CH₃)C0NH₂ 2-748 2 3 H H CH(CH(CH₃)₂)C0NH₂ 2-749 2 3 H H cPr

2-750 2 3 H H cBu

2-751 2 3 H H cPen

2-752 2 3 H H cHex

2-753 2 3 H H 3-Azt

2-754 2 3 H H 3- Py r

2-755 2 3 H H 3 - Pip

2-756 2 3 H H 4- Pip

2-757 2 3 H H 2-C00H-Ph 2-758 0 2 3 H H 2-C0NH₂-Ph 2-759 0 2 3 H H 3-C00H-Ph 2-760 0 2 3 H H. 3-C0NH₂-Ph 2-761 0 2 3 H H 4-C00H-Ph 2-762 0 2 3 H H 4-C0NH₂-Ph 2-763 0 2 3 H - CH CHgCHz - 2-764 0 2 3 H - CH2CH2C H₂ CH₂ - 2-765 0 2 3 H - CHgCHg CH2 CHg CH。- 2-766 0 2 3 H - CH₂CH₂0 CH₂ CH -

2-768 0 2 3 H -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 2-769 0 2 3 H - CH₂CH(0H)CH₂ - 2-770 0 2 3 H -CH₂CH(OH)CH₂CH₂- 2-771 0 2 3 H -CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂- 2-772 0 2 3 H -CH₂CH₂CH(OH)CH₂CH₂- 2-773 0 2 3 H -CH(C0OH)CH₂CH₂- 2 - 774 0 2 3 H -CH(C0NH₂)CH₂CH₂- 2-775 0 2 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂- 2-776 0 2 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂- 2-777 0 2 3 H -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂- 2-778 0 2 3 H -CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-779 0 2 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂- 2-780 0 2 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-781 0 2 3 H -CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-782 0 2 3 H -CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-783 0 2 3 H -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-784 0 2 3 H -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-785 0 2 3 H -CH₂CH(COOH)CH₂CH₂CH₂- 2-786 0 2 3 H -CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-787 0 H -CH'₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂- 2-788 0 H -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-789 0 H -CH₂CH₂CH(C00H)CH₂CH₂- 2-790 0 H -CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂- 2-791 0 H -CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂-

33333333333333333333333333333

2-792 0 H -CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂- 2-793 0 Me H H

2-794 0 Me H Me

2-795 0 Me H Et

2-796 0 Me H Pr

2 - 797 0 Me H iPr

2-798 0 Me H Bu

2 - 799 0 Me Me Me

2-800 0 Me Me Et

2-801 0 Me Me Pr

2-802 0 Me Me iPr

2-803 0 Me Me Bu

2-804 0 Me Et Et

2-805 0 Me Et Pr

2-806 0 Me Et iPr

2-807 0 Me Et Bu

2-808 0 Me Pr Pr

2-809 0 Me Pr i Pr

2-810 0 Me Pr Bu

2-811 0 Me iPr iPr

2-812 0 Me i Pr Bu

2-813 0 Me Bu Bu

2-814 0 Me H CH₂CH₂0H 2-815 0 Me Me CH₂CH₂OH

o c

oト c

2-816 0 2 3 Me Et CH₂CH₂0H

2-817 0 2 3 Me Pr CH₂CH₂0H

0 2 3 Me iPr CH₂CH₂0H

2-819 0 2 3 Me H CH(CH₃)CH₂0H

0 2 3 Me H CH(CH₂0H)CH₂0H

2-821 0 2 3 Me H CH(CH₂CH₃) CH₂0H

2-822 0 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂0H

0 2 3 Me H CH₂CH₂NH₂

2-824 0 2 3 Me H CH(CH₃)CH₂NH₂

2-825 0 2 3 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂

0 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH

2-827 0 2 3 Me H CH₂C00H

2-828 0 2 3 Me H CH a.(CH₃)C00H

2-829 0 2 3 Me H CH(CH₂0H)C00H

2-830 0 2 3 Me H CH(CH₂CH₃)C00H

2-831 0 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)C00H

2-832 0 2 3 Me H CH₂C0NH₂

0 2 3 Me H CH(CH₃)C0NH₂

2-834 0 2 3 Me H CH(CH₂0H)C0NH₂

2-835 0 2 3 Me H CH(CH₂CH₃)C0NH₂

2-836 0 2 3 Me H CH(CH(CH₃)₂)CONH₂

0 2 3 Me H cPr

0 2 3 Me H cBu

2-839 n q M c u n cPen

2-840 0 2 3 Me H cHex

0 2 3 Me H 3二 Azt

0 2 3 Me H

2-843 0 2 3 Me H 3- Pip

2 - 844 0 2 3 Me H 4一 P i p 2-845 0 2 3 Me

2-846 0 2 3 Me H 2-C0NH₂-Ph'

2-847 0 2 3 Me H 3-COOH-Ph

2-848 0 2 3 Me H 3-C0NH₂-Ph

2-849 0 2 3 Me H 4-C00H-Ph

2-850 0 2 3 Me H 4-C0NH₂-Ph

2-852 0 2 3 Me - CH CHgCHgCHg - ェ

2-856 0 2 3 Me -CH₂CH₂NHCH₂CH厂

2-857 0 2 3 Me -CH₂CH(0H)CH o₂- 工

2-858 0 2 3 Me -CH₂CH(0H)CH₂CH 1₂-

2-859 0 2 3 Me -CH₂CH(0H)CH₂CH₂CH₂-

2-860 0 2 3 Me -CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH₂-

2-861 0 2 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂-

2-862 0 2 3 Me -CH(C0NH₂)CH₂CH₂-

2-863 0 2 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-864 0 2 3 Me , -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

2-865 0 2 3 Me -CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-866 0 2 3 Me -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-867 0 2 ' 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂-

2-868 o 2 3 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-869 0 2 3 Me -CH(COOH) CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-870 0 2 3 Me -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-871 0 2 3 Me -CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-872 0 2 3 Me -CH(CH₂NH₂) CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-873 0 2 3 Me - CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂ - 0 2 3 Me CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-875 0 2 3 Me 一 CH₂CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂-

0 2 3 Me ― CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-877 0 2 3 Me ― CH₂CH₂CH(C00H)CH₂CH₂-

2-878 0 2 3 Me 一 CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂-

2-879 0 2 3 Me ― CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂-

2-880 0 2 3 Me _ CH₂CH₂CH(CH₂NH₂) CH₂CH₂-

2-881 0 3 4 H H H

2 - 882 0 , 3 4 H H Me

2-883 0 3 4 H H Et

2-884 0 3 4 H H Pr

2-885 0 3 4 H H i Pr

2-886 0 3 4 H H Bu

2-887 0 3 4 H Me Me

2-888 0 3 4 H Me Et

2-889 0 3 4 H Me Pr

2-890 0 3 4 H Me i Pr

2-891 0 3 4 H Me Bu

2-892 0 3 4 H Et Et

2-893 0 3 4 H Et Pr

2-894 0 3 4 H Et i Pr

2-895 0 3 4 H Et Bu

2-896 0 3 4 H Pr Pr

2-897 0 3 4 H Pr i Pr

2-898 0 3 4 H Pr Bu

2-899 0 3 4 . H i Pr i Pr

2-900 0 3 4 H i P r Bu

2-901 0 3 4 H Bu Bu

2-902 0 3 4 H H CH₂CH₂0H 2-903 0 4 H Me CH₂CH₂0H

2-904 0 4 H Et CH₂CH₂0H

2-905 0 4 H Pr CH₂CH₂0H

2 - 906 0 4 H iPi CH₂CH₂OH

2-907 0 4 H H CH(CH₃)CH₂0H 2-908 0 4 H H CH(CH₂0H)CH₂0H 2-909 0 4 H H CH(CH₂CH₃)CH₂0H 2-910 0 4 H H CH(CH(CH₃)₂)CH₂OH 2-911 0 4 H H CH₂CH₂NH₂

2-912 0 4 H H CH(CH₃)CH₂NH₂ 2-913 0 4 H H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂ 2-914 0 4 H H CH(CH(CH₃)'₂)CH₂NH₂ 2-915 0 4 H H CH₂C00H

2-916 0 4 H H CH(CH₃)C00H 2-917 0 4 H H CH(CH₂0H)C00H 2-918 0 4 H H CH(CH₂CH₃)COOH 2-919 0 4 H H CH(CH(CH₃)₂)COOH 2-920 0 4 H H CH₂CONH₂

2-921 0 4 H H CH(CH₃)CONH₂ 2-922 0 4 H H CH(CH₂0H)C0NH_z 2-923 0 4 H H CH(CH₂CH₃) CONH₂ 2-924 0 4 H H CH(CH(CH₃)₂)C0NH₂ 2-925 0 4 H H cPr

2-926 0 4 H H cBu

2-927 0 4 H H cPen

2-928 0 4 H H cHex

2-929 0 4 H H 3-Azt

2-930 0 4 H H 3-Pyr

2-931 0 4 H H 3— Pip 2-932 0 3 4 H H 4- P i p

2-933 0 3 4 H H 2-COOH-Ph

2-934 0 3 4 H H 2- C0NH₂-Ph

2-935 0 3 4 H H 3- COOH-Ph 2-936 0 3 4 H H 3- C0NH₂-Ph

2-937 0 3 4 H H 4- COOH-Ph

2-938 0 3 4 H H 4- CONH厂 Ph

2-939 0 3 4 H -CH₂CH₂CH₂-

2-940 0 3 4 H - CH₂CH₂CH₂CH₂ - 2-941 0 3 4 H -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-942 0 3 4 H -CH₂CH₂OCH₂CH₂-

2-943 0 3 4 H -CH₂CH₂SCH₂CH₂-

2-944 0 3 4 H -CH_ZCH₂NHCH₂CH₂-

2- 945 0 3 4 H -CH₂CH (OH) CH₂- 2-946 0 3 4 H - CH₂CH (OH) CH₂CH₂-

2-947 0 3 4 H -CH₂CH (OH) CH₂CH₂CH₂-

2-948 0 3 4 H -CH₂CH₂CH (OH) CH₂CH₂-

2-949 0 3 4 H -CH (COOH) CH₂CH₂-

2- 950 0 3 4 H -CH (CONH₂) CH₂CH₂- 2- 951 0 3 4 H -CH (CH₂0H) CH₂CH₂-

2- 952 0 3 4 H -CH (CH₂NH₂) CH₂CH₂-

2-953 0 3 4 H -CH (COOH) CH₂CH₂CH₂-

2-954 0 3 4 H -CH (CONH₂) CH₂CH₂CH₂-

2-955 0 3 4 H -CH (CH₂OH) CH₂CH₂CH厂 2- 956 0 3 4 H -CH (CH₂NH₂) CH₂CH₂CH₂-

2-957 0 3 4 H -CH (COOH) CH₂CH₂CH₂CH₂-

2- 958 0 3 4 H -CH (CONH₂) CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-959 0 3 4 H -CH (CH₂0H) CH₂CH₂CH₂CH₂-

2-960 0 3 4 H -CH (CH₂NH₂) CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-961 0 3 4 H -CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂-

2-962 0 3 4 H -CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-963 0 3 4 H -CH₂CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂-

2-964 0 3 4 H -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

2-965 0 3 4 H -CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH₂-

2-966 0 3 4 H -CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂-

2-967 0 3 4 H -CH₂CH₂CH(CH₂0H)CH₂CH₂-

2-968 0 3 4 H - CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-

2-969 0 3 4 Me H H

2-970 0 3 4 Me H Me

2-971 0 3 4 Me H Et

2-972 0 3 4 Me H Pr

2-973 0 3 4 Me H i Pr

2-974 0 3 4 Me H Bu

2-975 0 3 4 Me Me Me

2-976 0 3 4 Me Me Et

2-977 0 3 4 Me Me Pr

2-978 0 3 4 Me Me iPr

2-979 0 3 4 Me e Bu

2-980 0 3 4 Me Et Et

2-981 0 3 4 Me Et Pr

2-982 0 3 4 Me Et i Pr

2-983 0 3 4 Me Et Bu

2-984 n 3 4 Pr Pr

2-985 0 3 4 Me Pr i Pr.

2-986 0 3 4 Me Pr Bu

2-987 0 3 4 Me i Pr i Pr

2-988 0 3 4 Me i Pr Bu

2-989 0 3 4 Me Bu Bu 2-990 0 3 4 Me H - CH₂CH₂0H

2-991 0 3 • 4 Me Me CH₂CH,OH

2-992 0 3 4 Me Et CH₂CH₂0H

2-993 0 3 4 Me Pr CH₂CH₂0H

2-994 0 3 4 Me i Pr CH₂CH₂0H

2-995 0 3 4 Me H CH(CH₃)CH₂0H

2-996 0 3 4 Me H CH(CH₂0H)CH₂0H

2-997 0 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂0H

2-998 0 3 4 ' e H CH(CH(CH₃)₂)CH₂OH

2-999 0 3 4 Me H CH₂CH₂NH₂

2-1000 0 3 4 Me H CH(CH₃)CH₂NH₂

2-1001 0 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-1002 0 3 4 Me H CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH

2-1003 0 3 4 Me H CH₂COOH

2-1004 0 3 4 Me H CH(CH₃)C00H

2-1005 0 3 4 Me H CH(CH₂0H)C00H

2-1006 0 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)COOH

2-1007 0 3 4 Me H CH(CH(CH₃)₂)COOH

2-1008 0 3 4 Me H CH₂C0NH₂

2-1009 0 3 4 Me H CH(CH₃)C0NH₂

2-1010 0 3 4 Me H CH(CH₂0H)C0NH₂

2-1011 0 3 4 Me H CH(CH₂CH₃)C0NH₂

2-1012 0 3 4 Me H CH(CH(CH₃)₂)CONH₂ ί _ 1 I n U 1 I Q o u u

0 4 6 Π C Γ Γ

2-1014 0 3 4 Me H cBu

2-1015 0 3 4 Me H cPen

2-1016 0 3 4 Me H cHex

2-1017 0 3 4 Me H 3-Azt

2-1018 0 3 4 Me H 3-Pyr 2-1019 0 4 Me H 3- Pip

2-1020 0 4 Me H 4 - Pip

2-1021 0 4 Me H 2-COOH-Ph 2-1022 0 4 Me H 2-C0NH₂-Ph 2-1023 0 4 Me H 3-COOH-Ph 2-1024 0 4 Me H 3-CONH₂-Ph 2-1025 0 4 Me H 4-C00H-Ph 2-1026 0 4 Me H 4-C0NH₂-Ph 2-1027 0 4 Me - CH₂CH₂CH厂

2-1028 0 4 Me -CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-1029 0 4 Me -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-1030 0 4 Me -CH₂CH₂OCH₂CH₂- 2-1031 0 4 e -CH₂CH₂SCH₂CH₂- 2-1032 0 4 e -CH₂CH₂NHCH₂CH₂- 2 - 1033 0 4 Me -CH₂CH(OH)CH₂- 2-1034 0 4 e -CH₂CH(OH)CH₂CH₂- 2-1035 0 4 Me -CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂- 2-1036 0 4 Me _t -CH₂CH₂CH(0H)CH₂CH₂- 2-1037 0 4 e -CH(COOH)CH₂CH₂- 2-1038 0 4 Me -CH(C0NH₂)CH₂CH₂- 2-1039 0 4 e -CH(CH₂OH)CH₂CH₂ - 2-1040 0 4 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂- 2-1041 0 4 Me -CH(COOH)CH₂CH₂CH₂- 2-1042 0 4 e -CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-1043 0 4 e -CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂- 2-1044 0 4 e -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-1045 0 4 e -CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-1046 0 4 Me -CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-1047 0 4 Me -CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-1048 0 4 Me -CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂- 2-1049 0 4 Me -CH₂CH(C00H)CH₂CH₂CH₂- 2-1050 0 4 Me -CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-1051 0 4 Me -CH₂CH(CH₂0H)CH₂CH₂CH₂- 2-1052 0 4 Me -CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂- 2-1053 0 4 Me -CH₂CH₂CH(C00H)CH₂CH₂ - 2-1054 0 4 Me -CH₂CH₂CH(C0NH₂)CH₂CH₂- 2-1055 0 4 Me -CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂- 2-1056 0 4 Me -CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂- 2-1057 S 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OH 2-1058 S 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂ 2-1059 S 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C00H 2-1060 S 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂ 2-1061 S 3 H H CH(CH₂0H)CH₂NH₂

2-1062 S 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂0H 2-1063 S 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂ 2-1064 S 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C00H 2-1065 S 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C0NH₂ 2-1066 S 3 H Me CH₂CH₂NH₂

2-1067 S 3 H Me CH₂COOH

2-1068 S 3 H Me CH₂CONH₂

2-1069 S 3 H iPr CH₂CH₂NH₂

2-1070 S 3 H i Pr CH₂COOH

2-1071 s 3 H iPr CH₂C0lIH₂

2-1072 s 3 H CH₂CH(NH₂)CH₂

2-1073 s 3 H CH₂CH(OCH₃)CH₂

2-1074 s 3 H CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

2-1075 s 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂0H 2-1076 s 3 H H CH(CH₂(CH3)₂)CH₂NH₂ 2-1077 S 2 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C00H

2-1078 S . 2 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C0NH₂

S 2 3 H H CH(CH₂OH)CH₂NH₂

2-1080 S 2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂0H

2-1081 S 2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-1082 S ,2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C00H

2-1083 S 2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C0NH₂

2-1084 S 2 3 H Me CH₂CH₂NH₂

2-1085 S 2 3 H Me CH₂C00H

2-1086 S 2 3 H Me CH₂C0NH₂

2-1087 S 2 3 H i Pr CH₂CH₂IIH₂

2-1088 S 2 3 H i Pr CH₂C00H

2-1089 S 2 3 H i Pr CH₂C0NH₂

2-1090 S 2 3 H CH₂CH(NH₂)CH₂

2-1091 S 2 3 H CH₂CH(0CH₃)CH₂

2-1092 S 2 3 H CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

2-1093 S 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂0H

2-1094 s 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-1095 s 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C00H

2-1096 s 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C0NH₂

2-1097 s 3 4 H H CH(CH₂0H)CH₂NH₂

2-1098 s 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂0H

2-1099 s 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-1100 s 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C00H

2-1101 s 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CONH₂

2-1102 s 3 4 H Me CH₂CH₂NH₂

2-1103 s 3 4 H Me CH₂C00H

2-1104 s 3 4 H Me CH₂C0NH₂

2-1105 s 3 4 H i Pr CH₂CH₂NH₂ 2-1106 S 3 4 H i Pr CH₂C00H

2-1107 S 3 4 H i Pr CH₂CONH₂

2-1108 S 3 4 H CH₂CH(NH₂)CH₂

2-1109 S 3 4 H CH₂CH(0CH₃)CH₂

2-1110 S 3 4 H CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

2-1111 0 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OH

2-1112 0 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-1113 0 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)COOH

2-1114 0 _] 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C0NH₂

2-1115 0 3 H H CH(CH₂OH)CH₂NH₂

2-1116 0 _] 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂OH

2-1117 0 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-1118 0 _] 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C00H

2-1119 0 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C0NH₂

2-1120 0 , 3 H Me CH₂CH₂NH_Z

2-1121 0 . _] 3 H Me CH₂C00H

2-1122 0 3 H Me CH₂CONH₂

2 - 1123 0 ! 3 H i Pr CH₂CH₂NH₂

2-1124 0 _] 3 H i Pr CH₂COOH

2-1125 0 _} 3 H i Pr CH₂C0NH₂

2-1126 0 _} 3 H CH₂CH(NH₂)CH₂

2-1127 0 _] 3 H CH₂CH(OCH₃)CH₂

2-1128 0 / 3 H CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

2-1129 o 2 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OH

2 - 1130 0 2 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-1131 0 2 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C00H

2-1132 0 2 3 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂

2-1133 0 2 3 H H CH(CH₂0H)CH₂NH₂

2-1134 0 2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂0H 2-1135 0 2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-1136 0 2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C00H

2-1137 0 2 3 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C0NH₂

2-1138 0 2 3 H Me CH₂CH₂NH₂

2-1139 0 2 3 H Me CH₂C00H

2-1140 0 2 3 H Me CH₂C0NH₂

2-1141 0 2 3 H i Pr CH₂CH₂NH₂

2-1142 0 2 3 H i Pr CH₂C00H

2-1143 0 2 3 H i Pr CH₂C0NH₂

2-1144 0 2 3 H CH₂CH(NH₂)CH₂

2-1145 0 2 3 H CH₂CH(0CH₃)CH₂

2-1146 0 2 3 H CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

2-1147 0 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂0H

2-1148 0 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂

2-1149 0 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)COOH

2 - 1150 0 3 4 H H CH(CH₂(CH₃)₂)C0NH₂

2-1151 0 3 4 H H CH(CH₂0H)CH₂NH₂

2-1152 0 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂0H

2-1153 0 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂

2-1154 0 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)COOH

2-1155 0 3 4 H H CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)C0NH₂

2-1156 0 3 4 H Me CH₂CH₂NH₂

2-1157 0 3 4 H Me CH₂C00H

2-1158 o 3 4 H Me CH₂C0NH₂

2-1159 0 3 4 H i Pr CH₂CH₂NH₂

0 3 4 H i Pr CH₂C00H

2-1161 0 3 4 H i P r CH₂C0NH₂

2-1162 0 3 4 H CH₂CH(NH₂)CH₂

0 3 4 H CH₂CH(0CH₃)CH₂ 2-1164 CHjCHiNCHojCHoCHj

(表 3 )

Cpd No. n posi tion R²

3-1 S 3 H

3-2, S 3 Me

3-3 S 3 H

3-4 S 3 Me

3-5 S 4 H

3-6 S 4 Me

3-7 0 3 H

3-8 0 1 3 Me

3-9 0 2 3 H

3-10 0 2 3 Me

3-11 0 3 4 H

3-12 0 3 4 Me

(表 4 )

P Y p2 R6 Q n 0. Λ n P 0 S 1 L 10 Π l\ 0 Π Π

Λ- c u

L 0 Π IVI 6 u

0 c Q 0 Π L

0 ς 0 μ n P r

4一¹ ϊ 0 c 0 u Π 1 Γ n u 4 0 9 u

Π D D U

4— 7 Q 0 - uΠ ί

4 0 u R

4 3 0 0 u Π p P o n II

4一 1 Ω Q 3 ' u LJ

4-11 U

4-1 ? 0

4-13 s 3 Me Et

4-14 s 3 Me Pr

4-15 s 3 Me i Pr0 4-16 s 3 Me Bu

4 - 17 s 3 Me cPr

4-18 s 3 Me cBu

4-19 s 3 Me cPen

4-20 s 3 Me cHex5 4-21 s 2 3 H H

4-22 s 2 3 H Me H ε S IS -

H ε S

H ε S 6ト ngo H ε S 8 -

」dコ H ε S

ng H ε S 9ト

Jd ! H ε S Sト

Jd H 8 S t ^-

13 H ε S εト

H ε S - 02

H H ε S

X8H3 am ε 1 S 0ト

U8d3 ε ζ S

ngo 9HI ε ζ S 8ε -

8 ζ S 91 na aw ε ι S 9ε -

J d ε ζ S S£-

Jd 8 ι S

13 9W 9 ζ S

8 ζ S 2ε - 01

H ε τ S

ΧΘΗ3 H ε ι S οε-

H ε ι S 6Ζ - ngo H ε ι S

H ε ζ S LZ-P na H ε ζ S

1 c 7

ύ 6 c c

H ε ζ S w-

13 H ε ι S

89 nnoo/toozdi/iDd 6C8690/1700Z; OAV ΧΘΗ3 9W ε 0 08 - ε ι 0 62 - nao ε ι 0

aw ε L 0

ng ε ι 0 9 - S2

Jd ! ε L 0

Jd 9W ε ι 0 -

13 3W ε 1 0 ε丄 -

9W ε L 0 -

H 9W ε ι 0 QZ

ΧΘΗ3 H ε ι 0 0L-P

H ε L 0 69- ngo H ε ι 0 89 -

H ε L 0 29- ng H ε ι 0 91

Jd ! H ε t 0

Jd H 9 ι 0

H ε L 0 Z9-

H H ε 1 0 19- 01

ΧΘΗ3 ε S 09- ε S 6S - nao 9W ε S 8S - ε S - ng 9W ε S 9S-

Jd ! ε S

J J

V ρ 0

Ρ ε S

V s S .

9

W OO/tOOZdf/IDd 6£8690/tO0Z OAV H ε 0 601- ngo H ε 0 801 -

H ε 0

na H ε 0 9014

Jd ! H ε 0 SOI - S2

H ε 0 01-

13 H ε 0

H ε 0 201

H H ε 0 101 -

ΧΘΗ3 ε τ 0 001- 0Z

U9c aw ε ι 0 66 ngo ε ι 0 86-

J d3 ε ι 0 26 - na 9W ε ι 0 96-17

ε ι 0 S6 - 91 ε ζ 0

13 ε ι 0

9W ε ι 0 Ζ6-

ΧΘΗ3 H ε ζ 0 01

U9c H ε ι 0

ngo H 8 ζ 0

H ε ι 0 Z8-fr na H ε ι 0 98-

Jd ! H ε ζ 0 S8 -

Jd H ε ι 0 H

13 H ε ζ ο

H ε ι 0

H H ε ι 0

99

9I 00請 Zdf/ェ:) d 6C8690請 OAV 3画 3 Η Η ε ι S 8-S

MdOO Η Η ε ι S Ζ-9 ^εΗ0^ζΗ0²Η003 Η Η ε ι S 9-S

εΗ3²Η300 Η Η ε ι S S-9

^ΕΗΟΟΟ Η Η ε ι S

U Π Π i (？— C

Η Η ε ι S 02 π π π t ι 1 -C uo π I sod u X •ON PdQ

(s拏)

X8H3 aw OZl- 61 l - 01 81 l-fr ZL l-fr ng P 91 l - Jd! Sll-fr • Jd P t^l l-f

13 P ειι- P

H 11 l-fr

ΧΘΗ3 H 01 l-fr

99 d 6C8690/1-00l OAV 5-9 S 3 H H COOEt

5-10 ₁

S 3 H Me Me

5-11 S 3 H Et Et

5-12 S , 3 H Me C0CH₃

₁

5-13 S 3 H Me COPh

₁

5-14 S 3 H Me COOMe

₁

5-15 S 3 H Me COOEt

₁

5-16 S 3 Me H H

5-17 S 3 Me H Me

5-18 S 3 Me H Et

5-20 S _] 3 Me H C0CH₂CH₃

5-21 S 3 Me H C0CH₂CH₂CH

5-22 _}

S 3 Me H COPh

5-23 S 3 Me H COOMe

5-24 S 3 Me H COOEt

5-25 S 3 Me Me Me

5-26 S _] 3 Me Et Et

5-28 S 3 Me Me COPh

S ₁ 3 Me Me COOMe

5-30 S ! 3 Me Me COOEt

5-31 S 2 3 H H H

5-32 0

0 0 hi Π M e

5-33 s 2 3 H H Et

5-35 s 2 3 H H COCH₂CH₃

5-36 s 2 3 H H COCH₂CH₂CH

5-37 s 2 3 H H COPh 5-38 S 2 3 H H COOMe

5-39 S 2 3 H H COOEt

5-40 S 2 3 H Me Me

5 - 41 S 2 3 H Et Et

5-42 S 2 3 H Me C0CH₃

5-43 S 2 3 H Me COPh

5-44 S 2 3 H Me COOMe

5-45 S 2 3 H Me COOEt

5-46 S 2 3 Me H H

5-47 S 2 3 Me H Me

5-48 S 2 3 Me H Et

5-49 S 2 3 Me H COCH,

5-50 S 2 3 Me H COCH₂CH₃

5-51 S 2 3 Me H C0CH₂CH₂CH

5-52 S 2 3 Me H COPh

5-53 S 2 3 Me H COOMe

5-54 S 2 3 Me H COOEt

5-55 S 2 3 Me Me Me

5-56 S 2 3 Me Et Et

5-58 S 2 3 Me Me COPh

5-59 S 2 3 Me Me COOMe

5 - 60 S 2 3 Me Me COOEt

5-61 S 3 4 H H H

5-62 s 3 4 H H Me

s 3 4 H H Et

5-64 s 3 4 H H C0CH₃

5-65 s 3 4 H H C0CH₂CH₃

5-66 s 3 4 H H C0CH₂CH₂CH_a I

5-67 S 3 4 H H COPh

S 3 4 H H COOMe

5-69 S 3 4 H H COOEt

5-70 S 3 4 H Me Me

5-71 S 3 4 H Et Et

5-72 S 3 4 H Me C0CH₃

S 3 4 H Me COPh

S 3 , 4 H Me COOMe

S 3 4 H Me COOEt

S 3 4 Me H H

5-77 S 3 4 Me H Me

5-78 S 3 4 Me H Et

S 3 4 Me H C0CH₂CH₃

5-81 S 3 4 Me H C0CH₂CH₂CH

5-82 S 3 4 Me H COPh

5-83 S 3 4 Me H COOMe

5-84 S 3 4 Me H COOEt

S 3 4 Me Me Me

5-86 S 3 4 Me Et Et

5-88 S 3 4 Me Me COPh

5-89 S 3 4 Me Me COOMe

5-90 s 3 4 c

5-91 0 3 H H H

0 3 H H e

5-93 0 3 H H Et

5 - 94 0 3 H H C0CH₃

5 - 95 0 3 H H C0CH₂CH₃ 5-96 0 3 H H C0CH₂CH₂CH

5-97 0 3 H H COPh

5-98 0 3 H H COOMe

0 ₁ 3 H H COOEt

₁

5-100 0 3 H Me Me

5-101 0 ₁ 3 H Et Et

5-102 0 3 H Me C0CH₃

5-103 0 3 H Me COPh

5-104 0 _] 3 H Me COOMe

5-105 0 _] 3 H Me COOEt

5-106 0 ₁ 3 Me H H

5-107 0 ! 3 Me H Me

5-108 0 3 Me H Et

5-110 0 _] 3 Me H C0CH₂CH₃

5-111 0 _} 3 Me H C0CH₂CH₂CH

5-112 0 3 Me H COPh

5-113 0 ! 3 Me H COOMe

5-114 0 3 Me H COOEt

5-115 0 _] 3 Me Me Me

5-116 0 3 Me Et Et

5-118 0 _] 3 Me Me COPh

5-119 n

5-120 0 3 Me Me COOEt

5-121 0 2 3 H H H

5-122 0 2 3 H H Me

5-123 0 2 3 H H Et

5-124 0 2 3 H H COCH3 5-125 0 2 3 H H C0CH₂CH₃

5-126 0 2 3 H H C0CH₂CH₂CH.

5-127 0 2 3 H H COPh

5-128 0 2 3 H H COOMe

5-129 0 2 3 H H COOEt

5-130 0 2 3 H Me Me

5-131 0 2 3 H Et Et

5-132 0 2 3 H Me C0CH₃

0 2 3 H Me COPh

5-134 0 2 3 H Me COOMe

5-135 0 2 3 H Me COOEt

5-136 0 2 3 Me H H

5-137 0 2 3 Me H Me

5-138 0 2 3 Me . H Et '

5-139 0 2 3 Me H C0CH₃

5-140 0 2 3 Me H C0CH₂CH₃

5-141 0 2 3 Me H C0CH₂CH₂CH

5-142 0 2 3 Me H COPh

5-143 0 2 3 Me H COOMe

5-144 0 2 3 Me H COOEt

5-145 0 2 3 Me Me Me

5-146 0 . 2 3 Me Et Et

5-148 n U L 0 M 6 m e し U r Π

5-149 0 2 3 Me Me COOMe

5 - 150 0 2 3 Me Me COOEt

5-151 0 3 4 H H H

5-152 0 3 4 H H Me

5-153 0 3 4 H H Et 5-154 0 3 4 Η H C0CH₃

5-155 0 3 4 Η H COCH₂CH₃

5-156 0 3 4 Η H C0CH₂CH₂CH₃

5-157 0 3 4 Η H COPh

5-158 0 3 4 Η H COOMe

5-159 0 3 4 Η H COOEt

5-160 0 3 4 Η Me Me

5-161 0 3 4 Η Et Et

5 - 163 0 3 4 Η Me COPh

5-164 0 3 4 Η Me COOMe

5-165 0 3 4 Η Me COOEt

5-167 0 3 4 Me H H

5-168 0 3 4 Me H Me

5-169 0 3 4 Me H Et

5-171 0 3 4 Me H C0CH₂CH₃

5-172 0 3 4 Me H COCH₂CH₂CH

5-1了 3 0 3 4 Me H COPh

5-174 0 3 4 Me H COOMe

5-175 0 3 4 Me H COOEt

5-176 0 3 4 Me Me Me

5-177 0 3 4 Me Et Et

し n Uし u H₃

5-179 0 3 4 Me Me COPh

5-180 0 3 4 Me Me COOMe

5-181 0 3 4 Me Me COOEt

5-182 S 1 3 H H CO-cPr

5-183 S 1 3 H H CO-cBu 5-184 S 3 H H CO-cPen

5-185 S 3 H H CO-cHex

5-186 S 3 H H C0-2-th i eny I 5-187 S 3 H H CO - 2 - fury I 5-188 S 3 H H C0-2-py r i dy I 5-189 S 3 H H CO - 3 - py r i dy I 5-190 S 3 H H C0-4-py r i dy I 5-191 S 3 H H S0₂-Ph

5-192 S 3 H H CO-Ph- 2-COOH 5-193 S 3 H H C0-Ph-2-C0NH₂ 5-194 S 3 H H CO - Ph-2 - CH₂OH 5-195 S 3 H H CO - Ph-2-CH₂NH₂ 5-196 S 3 H H C0-Ph-3-C00H 5-197 S 3 H H C0-P -3-C0NH₂ 5-198 S 3 H H CO-Ph - 3-CH₂0H 5-199 S 3 H H CO-Ph-3-CH₂NH_z 5-200 S 3 H H C0-Ph-4-C00H 5-201 S 3 H H C0-Ph-4-C0NH₂ 5-202 S 3 H H CO一 Ph - 4一 CH,OH 5-203 S 3 H H C0-Ph-4-CH,NH, 5-204 S 3 H H CO-cPr

5-205 S 3 H H CO-cBu

5-206 S 3 H H CO-cPen 5-207 s 3 H H CO-cHex

5-208 s 3 H H CO-2-th i eny ! 5-209 s 3 H H CO - 2 - fury I 5-210 s 3 H H CO - 2 - py r i dy I 5-211 s 3 H H CO-3-py r i dy I 5-212 s 3 H H C0-4-py r i dy I

ェェェェ工ェェエェェェェ工ェェェェェェェェェェェェェ

I

2- - -242 s 3 4 H H C0-Ph-3-CH₂0H

5-243 s 3 4 H H C0-Ph-3-CH₂NH₂

5-244 s 3 4 H H C0-Ph-4-C00H

5-245 s 3 4 H H CO - Ph - 4 - C0NH₂

5 - 246 s 3 4 H H CO - Ph - 4 - CH₂0H

5-247 s 3 4 H H C0-Ph-4-CH₂NH_z

0 3 H H CO-cPr

₁

5-249 0 3 H H CO-cBu

₁

5-250 0 3 H H CO-cPen

₁

5-251 0 3 H H CO-cHex

5-252 0 3 H H C0-2-th i eny 1

₁

5-253 0 3 H H CO - 2 - fury 1

₁

5-254 0 3 H H C0-2-py r i dy 1

₁

5-255 0 3 H H CO - 3 - py r i dy 1

₁

5-256 0 3 H H C0-4-py r i dy 1

₁

5-257 0 3 H H SO厂 Ph

₁

5-258 0 3 H H C0-Ph-2-C00H

₁

5-259 0 3 H H CO-Ph- 2 - C0NH₂

₁

5 - 260 0 3 H H CO-Ph-2-CH₂OH

₁

5-261 0 3 H H C0-Ph-2-CH₂NH_z

₁

5-262 0 3 H H CO - Ph- 3-C00H

₁

5-263 0 3 H H CO- Ph- 3-C0NH₂

_Ί

5-264 0 3 H H CO- Ph - 3-CH₂OH

0 J H H し U ド h— d し！ i ₂ IM H ₂

5-266 0 3 H H C0-Ph-4-C00H

5-267 0 3 H H C0-Ph- 4-C0NH₂

5-268 0 3 H H C0-Ph-4-CH₂0H

5-269 0 3 H H CO - Ph - 4 - CH₂WH₂

5-270 0 2 3 H H CO-cPr 5-271 0 2 H. H CO-cBu

5-272 0 2 H H CO-cPen

5-273 0 2 H H CO-cHex

5-274 0 2 H H C0-2-th i eny I 5-275 0 2 33333333333333333444433334444. H H CO - 2 - fury I 5-276 0 2 H H CO - 2 - py r i dy I 5-277 0 2 H H CO - 3 - py r i dy I 5-278 0 2 H H CO - 4 - pyr idyl 5-279 0 2 H H S0₂-Ph

5-280 0 2 H H C0-Ph-2-C00H 5-281 0 2 H H CO - Ph - 2 - C0NH₂ 5-282 0 2 H H CO-Ph-2-CH₂OH 5-283 0 2 H H CO - Ph-2-CH₂NH₂ 5-284 0 2 H H CO-Ph-3-COOH 5-285 0 2 H H CO-Ph-3- CONH₂ 5-286 0 2 H H CO - Ph-3 - CH₂OH 5-287 0 2 H H C0-Ph-3-CH₂NH₂ 5-288 0 2 H H C0-Ph-4-C00H 5-289 0 2 H H C0-Ph-4-C0NH₂ 5-290 0 2 H H C0-Ph-4-CH₂0H 5-291 0 2 H H C0-Ph-4-CH₂NH₂ 5-292 0 3 H H CO-cPr

5-293 0 3 H H CO-cBu

5-294 0 3 H H CO-cPen

5-295 0 3 H H CO-cHex

5-296 0 3 H H C0-2-th i eny I 5-297 0 3 H H CO - 2 - fury I 5-298 0 3 H H C0-2-py r i dy I 5-299 0 3 H H CO - 3 - pyr i dy I 5-300 0 4 H H C0-4-py I idy I

5-301 0 4 H H S0₂-Ph

5-302 0 4 H H C0-Ph-2- COOH

5-303 0 4 H H C0-Ph-2- C0NH₂

5-304 0 4 H H C0-Ph-2- CH₂0H

5-305 0 4 H H C0-Ph-2- CH₂NH₂

5-306 0 4 H H C0-Ph-3- COOH

5-307 0 4 H H C0-Ph-3- C0NH₂

5-308 0 4 H H C0-Ph-3- CH₂OH

5-309 0 4 H H CO - Ph - 3- CH₂NH₂

5 - 310 0 4 H H C0-Ph-4- COOH

5-311 0 4 H H C0-Ph-4- C0NH₂

5-312 0 4 H H C0-Ph-4- CH₂0H

5-313 0 4 H H C0-Ph-4- CH₂NH₂

5-314 S 3 H C0-CH₂CH₂-C0

5-315 S 3 H CO-1, 2-Ph-CO

5-316 S 3 H C0-CH₂CH₂-C0

5-317 S 3 H CO-1， 2-Ph-CO

5-318 S 4 H CO - CH₂CH₂ C0

5-319 S 4 H CO-1, 2-Ph-CO

5-320 0 3 H CO- CH₂CH₂-C0

5-321 0 3 H CO-1， 2-Ph-CO

5-322 0 3 H CO-CH₂CH₂-CO

5-323 0 3 H CO - 1， 2-Ph-CO

5-324 0 4 H C0-CH₂CH₂-C0

5-325 0 4 H CO - 1， 2-Ph-CO

上記の表に例示した化合物のうち、好適には化合物番号 1-1、 1-2、 1-3、 1- U 1-14 1-15 1-26 1-27 -28 38 39 1-40, 1-51 52 1-53, 1-63 1-64 1-65 1 -76, 1-77 1-78 1-88 1-89 90 1-101 102

1- 103 1-113 1-114 1-115 1-126 1-127 1-128 1-138 1-139 1- 140 2-1 2-2 2-7 1-11、 2-26 2-31 2-32 2-34 2-35 2-39, 2 - 40 2-44 2-49 2-50 2-51 2-52 2-59, 2-62 2-63 2-64 2-65 2-89, 2 - 90 2-95 2-110 2-114 2-119 2-120 2-122 2-123 2-127 2-128

2 - 132 2-137 2-138 2-139 2-140 2-147 2-150 2-151 ?-152, I- 153 2-152 2-177 2-178 2-183 2-198 2-202 2-207 2-208 2-210 2-211 2-215 2 - 216 2-220 2 - 225 2-226 2-227 2-228 2 - 235 2- 238 2-239 2-240 2-241 2-265 2-266 2_271 2-286 2-290 2-295 2-296 2-298 2-299 2-303 2-304 2-308 2-313 2-314 2-315 2- 316 2-323 2-326 2-327 2-328 2-329 2-353 2-354 2-359 2-374, 2-378 2-383 2-384 2-386 2-387 2-391 2-392 2-396 2-401 1- 402 2-403 2-404 2-411 , 2-414 2-415 2-416 2-417 2-441 2-442 2-447 2-462 2-466 2-471 2-472 2-474 2-475 2-479 2-480 2-

484 2-489 2-490 2-491 2-492 2-499 2-502 2-503 2-504 2-505 2 - 529 2—530 2-535 2-550 2-554 2-559 2-560 2-562 2-563 2- 567 2-568 2-572 2-577 2-578 2-579 2-580 2-587 2-590.591 2- 592 2-593 2-617 2-618 2-623 2-638 2-640 2-647 2-648 2-650, 2-651 2-655 2-656 2-660 2-665 2-666 2-675 2-678 2-679 2 - 680 2-681 2-705 2-706 2-711 2-726 2-730 2-735 2-753 2-754, 2-755 2-756 2-763 2-766 2-767 2-768 2-769 2-793 2-794 2- 799 2—814 2—818 2—823 2—824 2-826 2-827 2-831 2-832 2-836, 2 - 841 2-851 2-854 2-855 2-856 2-857 2-881 2-882 2-887, 2- 902 2-906 2-911 2-912 2-914 2-915 2-919 2-920 2-924 2-929, 2 - 930 2—931 2-932 2-939 2-942 2-943 2-944 2-945 2-969 2 - 970 2-975 2-990 2-994 2-999 2-1000 2-1002 2-1003 2-1007 2- 1008 2-1012 2-1017 2-1018 2-1019 2-1020 2-1027 2-1030 1- 1031 2 - 1032 2 - 1033 2-1057, 2 - 1058 2 - 1059 2 - 1060 2 - 1063 2 - 1064、 2 - 1065、 2 - 1066、 2 - 1067、 2 - 1068、 2 - 1069、 2 - 1070、 2 - 1071、 2 - 1072、 2-1073、 2-1074、 2-1075、 2-1076、 2-1077、 2-1078、 2-1081、 2 - 1082、 2-1083、 2-1084、 2-1085, 2-1086、 2-1087、 2-1088, 2-1089、 2- 1090、 2-1091、 2-1092, 2-1093、 2-1094、 2-1095、 2-1096、 2-1099、 2- 1100、 2-1101、 2-1102、 2-1103、 2-1104、 2-1105、 2-1106、 2-1107、 2- 1108、 2-1109、 2-1110、 2-1111、 2-1112、 2-1113、 2-1114、 2-1117、 2- 1118、 2-1119、 2-1120、 2-1121、 2-1122、 2-1123、 2-1124、 2-1125、 2- 1126、 2-1127、 2—1128、 2-1129、 2-1130、 - 1131、 2-1132、 2—1135、 2- 1136. 2-1137, 2-1138, 2-1139、 2-1140, 2-1141、 2-1142、 2-1143, 2- 1144、 2-1145、 2-1146、 2-1147、 2-1148、 2-1149、 2-1150、 2-1153、 2- 1154、 2-1155、 2-1156、 2-1157、 2-1158、 2-1159、 2-1160、 2-1161、 2- 1162、 2-1163、 2-1164、 3-1、 3-3、 3-5、 3-7、 3-9、 3-11、 4-1、 4-2、 4-11,

4- 12、 4-21、 4-22、 4-31、 4—32、 4-41、 4-42、 4-51、 4-52、 4-61、 4-62、 4- 71、 4-72、 4-81、 4-82、 4-91、 4-92、 4-101、 4-102、 4-111、 4-112、 5-1、 5-2、 5-4、 5-7、 5-8、 5-10, 5- 12、 5- 13、 5-14、 5-16、 5-17、 5-19, 5-22.

5- 23、 5-25、 5-27、 5-28, 5-29、 5-31、 5-32、 5-34, 5-37、 5-38, 5-40、 5- 42、 5-43、 5—44、 5-46, 5—47、 5-49、 5—52、 5-53, 5—55、 5—57、 5-58、 5-59, 5 - 61、 5-62、 5-64、 5-67、 5-68、 5-70、 5-72、 5-73、 5-74、 5-76, 5-77、 5- 79、 5-82、 5-83、 5-85、 5-87、 5-88、 5-89、 5-91、 5-92, 5-94、 5-97、 5-98, 5-100、 5-102、 5-103、 5-104、 5-106、 5-107、 5-109、 5-112、 5-113、 5-

Π5、 5-117、 5-118、 5-119, 5-121、 5-122、 5-124、 5-127、 5-128、 5-130, 5-132、 5-133、 5-134、 5-136、 5-137、 5-139、 5-142、 5-143、 5-145、 5- 147、 5-148、 5-149、 5-151、 5-152、 5-154、 5-157、 5-158、 5-160、 5-162, 5-163、 5-164、 5-167、 5-168、 5-170、 5-173、 5-174、 5-176、 5-178、 5- 179、 5-180、 5-182、 5-184、 5-185、 5-186、 5-187、 5-188、 5-189、 5-190, 5 - 191、 5 - 192、 5 - 193、 5 - 194、 5 - 195、 5 - 196、 5 - 197、 5 - 198、 5 - 199、 5 - 200、 5 - 201、 5 - 202、 5 - 203、 5 - 204、 5 - 205、 5 - 206、 5 - 207、 5 - 208、 5 - 209、 5 - 210、 5-21 Κ 5-212, 5 - 213、 5 - 214、 5 - 215、 5-216, 5 - 217、 5 - 218、 5- 219、 5 - 220、 5 - 221、 5 - 222、 5 - 223、 5 - 224、 5-225、 5 - 226、 5 - 227、 5 - 228、 5-229、 5 - 230、 5 - 231、 5 - 232、 5 - 233、 5 - 234、 5-235、 5 - 236、 5 - 237、 5 - 238、 5 - 239、 5 - 240、 5 - 241、 5 - 242、 5-243、 5-244、 5 - 245、 5 - 246、 5-247, 5-248、 5-249、 5-250、 5-251、 5-252、 5 - 253、 5-254、 5-255、 5-256、 5 - 257、 5-258、 5-259、 5-260、 5-261、 5-262、 5-263、 5-264、 5-265、 5-266, 5-267、 5-268、 5-269、 5-270、 5-271、 5-272、 5-273、 5-274、 5-275、 5-

276、 5-277、 5-278、 5-279、 5-280、 5-281、 5-282、 5-283、 5-284、 5-285, 5-286、 5-287、 5—288、 5—289、 5-290、 5-291、 5—292、 5—293、 5-294、 5- 295、 5-296、 5-297、 5-298、 5-299、 5-300、 5-301、 5-302、 5-303、 5-304, 5-305、 5—306、 5-307、 5-308、 5-309、 5—310、 5-31 K 5—312、 5-313、 5- 314、 5-315、 5-316、 5-317、 5-318、 5-319、 5-320、 5-321、 5-322、 5-323, 5 - 324、 5- 325又は 5-326番の化合物である。更に好適には、化合物番号 1-3、 1-28、 1-53、 1-78、 1-103、 1-128、 2-1、 2-2、 2-7、 2-26、 2-31、 2-32、 2-34, 2-35、 2-39, 2-40、 2-44、 2-49, 2-50， 2-51、 2-52、 2-59、 2-62, 2-63、 2-64, 2-65、 2-529、 2-530、 2-535、 2-

554、 2-559、 2-560、 2-562、 2-563、 2-567、 2-568、 2-572、 2-577、 2-578, 2-579、 2-580、 2-587、 2-590、 2-591、 2-592、 2-593、 2-1057、 2-1058、 2- 1059、 2-1060、 2-1063、 2-1068、 2-1069、 2-1070、 2-1071、 2-1072、 2- 1073、 2-1074, 2-1111、 2-1112, 2-1113, 2-1114、 2-1117, 2-1123、 2 - 1124、 2-1125、 2-1126、 2-1127、 2-1128、 3-1、 3-3、 3-7、 3-11、 4-1、 4-2,

4- 21、 4-22、 4-41、 4-42、 4-61、 4-62、 4-81、 4-82、 4-101、 4-102、 5 - 1、

5- 2、 5-4、 5-7、 5-8、 5- 91、.5- 92、 5-94、 5-97、 5-98、 5-182、 5-183、 5- 184、 5 - 185、 5 - 186、 5 - 187、 5-188、 5 - 189、 5-190、 5 - 191、 5-192、 5-193, 5-194、 5-195、 5-196、 5-197、 5-198、 5-199、 5-200、 5-201、 5-202、 5- 203、 5-248, 5-249、 5 - 250、 5-251、 5-252、 5 - 253、 5-254、 5 - 255、 5-256, 5-257、 5-258、 5-259、 5-260、 5-261、 5-262、 5-263、 5-264、 5-265、 5- 266、 5-267、 5-268、 5-269、 5-314、 5-315, 5- 320又は 5-321鸯の化合物である。最も好適には下記の化合物である。

(5 S, 6 S) — 2— [ 1 一（4—力ルバモイル— 1， 3—チアゾール一2— ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ (R) — Ί —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸（化合物番号 2-1番の化合物）、

(5 S, 6 S) — 2— { 1 — [4— ( ( 1 S) — 1 —アミノメチルー 2 -メチループ口ピル力ルバモイル）一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン— 3 ーィル } チ才一 6— [ (R) — Ί —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶 — 3—力ルボン酸（化合物番号 2-34番の化合物）、

(5 S, 6 S) — 2— — (4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チォー 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルポン酸（化合物番号 2-62番の化合物）、

(5 S, 6 S) — 2— [ 1 — (4—力ルバモイル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2 —ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ (R) 一 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボン酸（化合物番号 2- 529番の化合物）、

(5 S, 6 S) — 2— [ 1 - (4—モルホリノ力ルポニル— 1， 3—才キサゾ —ルー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ (R) 一 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸（化合物番号 2- 590番の化合物）又は

(5 S, 6 S) — 2— { 1 — [4— ( (N—メチル— N—力ルバモイルメチル）力ルバモイル）一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才— 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2 _ェ厶ー 3—力ルボン酸（化合物番号 2- 1068番の化合物）。発明を実施するための最良の形態

本発明の一般式（ I ) で表される力ルバぺネ厶誘導体は下記の A法及び B法に記載された方法によって製造することができる。

[A法] A法は、式（ I I ) で表される力ルバぺネ厶化合物と式（ I I I ) で表されるメルカプ卜化合物を反応させ、次いで脱保護反応に付すことによって化合物 ( I ) を製造する方法である。

第 A 1工程

第 A 2工程

式中、 R¹ R²、 X及び nは前述と同意義であり、し¹は脱離基を示し、 Piはカルボキシル基の保護基を示し、 R'pは保護基を有していてもよい R'を示す。

P'の「カルボキシル基の保護基」としては、例えばベンジル、 4—メトキシベンジル、 4—ニトロべンジルもしくは 2—二卜口べンジルのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、二卜口、メチル、塩素又はメ卜キシである）；ベンズヒドリル基；ァリル、 2—クロロアリルもしくは 2—メチルァリルのような 2位に置換基を有してもよいァリル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基を挙げることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基（特に 4—ニトロべンジル基）である。し'の「脱離基」は、例えば式一 0 R"又は— S (0) R I²を有する基である。

R"は、メタンスルホニル、卜リフルォロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基のような Ci一 C₄アルカンスルホニル基；ブェニルスルホニル、卜リルスル木二ルもしくはナフチルスルホニルのような C₆_ C,_Q7リ一ルスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジェチルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホリルもしくはジへキシルホスホリルのようなジ C,一 C₆アルキルホスホリル基又はジフエニルホスホリルもしくはジ卜リルホスホリルのようなジ C₆— C_1Dァリールホスホリル基を示し、好適にはジフエニルホスホリル基である。

R'²は、例えぱメチル、ェチル、プ pピルもしくはイソプロピルのような C, — C₄アルキル基；フル才ロメチル、クロロメチル、フルォロェチル、クロロェチル、フル才ロプロピル、ジフル才ロメチル、ジフル才ロェチル、ジクロロェチル、卜リフル才ロメチルもしくは卜リフル才ロェチルのような八ロゲノ C,一 C₄ アルキル基； 2—ァセチルアミノエチル基； 2—ァセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフエニルもしくはナフチルのような C₆— C,。ァリール基（該ァリ一ル基は同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルのような C,一 C₄アルキル基；メ卜キシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシのような C,— C₄アルコキシ基；メ卜キシカルボニル、ェ卜キシカルポ二ル、 tーブ卜キシカルボニルのような（C,— C₄アルコキシ）カルボニル基；力ルバモイル、モノもしくはジ（C,— C₄アルキル）力ルバモイル基；ニトロ基；水酸基又はシァノ基が挙げられる。）又は置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子を 1又は 2個有してもよいへテロアリール基

(該ヘテロァリ一ル基は同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のような八ロゲン原子；メチル、ェチル、プロピル, イソプロピルのような C,— C₄アルキル基；メトキシ、ェ卜キシ、プロボキシ、イソプロポキシのような C ,一 C ₄アルコキシ基メ卜キシカルボニル、エトキシカルボニル、 tーブ卜キシカルボニルのような ( C ,— C ₄アルコキシ) カルボ二ル基；力ルバモイル、モノもしくはジ（C ,一 C ₄アルキル）力ルバモイル基；二卜口基；水酸基又はシァノ基が挙げられる。）を示す。

R ' Pに含まれる「水酸基の保護基」としては、例えばべンジル才キシカルボ二ル、 4一二卜口べンジルォキシカルボニル、 4—クロ口べンジル才キシカルボ二ル、 4—メトキシベンジル才キシカルボニルのような置換されていてもよいベンジル才キシカルボニル基（該置換基は、二卜口、メチル、塩素又はメ卜キシである）；ァリル才キシカルボニル、 2—クロロアリル才キシカルボニル、 2—メチルァリル才キシカルボニルのような 2位が置換されていてもよいァリル才キシ力ルポニル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；卜リメチルシリル、卜リエチルシリル、 t一プチルジメチルシリルのような卜リ C ,一 C ₄アルキルシリル基；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基が挙げられ、好適にはトリ C C ₄アルキルシリル基（特に t」プチルジメチルシリル基）である。

R ' Pに含まれる「アミノ基の保護基」としては、例えば、ァリルォキシカルボニル、 2—クロロアリル才キシカルボニル、 2—メチルァリル才キシカルボニルのような 2位が置換されていてもよいァリルォキシカルボニル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；ベンジル才キシカルボニル、 4一メチルベンジル才キシカルボニル、 4—メ卜キシベンジル才キシカルボニル、 4一クロ口ベンジル才キシカルボニル、 4一二卜口べンジル才キシカルボニルのような置換されていてもよいべンジル才キシカルボニル基（該置換基は、メチル、メ卜キシ、塩素又はニトロである）が挙げられ、好適にはァリル才キシカルボニル基又は 4—ニトロベンジル才キシカルボニル基であり、更に好適には 4—ニトロベンジル才キシカルポニル基である。

R ' Pに含まれる「カルボキシル基の保護基」としては、前述の P 'として使用される保護基を使用することができる。本方法は、式（ I I ) を有する化合物を塩基の存在下に式（ I I I ) を有する化合物と反応させて式（ I V) を有する化合物を製造し（第 A 1工程）、次いで保護基の除去反応に付して化合物（ I ) を製造する（第 A 2工程）方法である。なお、 L'が式一 0 R¹'で表わされる基である場合、出発原料となる式（ I I ) を有する化合物は、特開昭 5 9 - 1 6892号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。 L'が式一 S (0) R'²で表わされる基である場合，原料化合物（ I I ) は、特開昭 62— 3078 1号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程について説明する。

(第 Α Ί工程）

第 A 1工程は、一般式（ I V) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ I I ) と一般式（ I I I ) を有するメルカブタン誘導体とを反応させることによって達成される。使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、 2—ジクロロェタン、クロ口ホル厶のようなハロゲン化炭化水素類；ァセ卜二卜リルのような二卜リル類； N， N ージメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類；酢酸ェチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、テ卜ラヒドロフラン、ジ才キサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはァセトニ卜リル、 N， N—ジメチルホルムアミド又はテ卜ラヒドロフランであり、特に好適にはァセ卜二トリルである。使用される塩基は、好適には卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機アミン類（特にジイソプロピルェチルァミン）である。反応温度は、通常一 2 0°C乃至 40°C (好適には— 1 0°(：乃至2 0°0 で行われる。反応時間は 3 0分乃至 1 0 8時間（好適には 1時間乃至 Ί 8時間）である _c 反応終了後、本工程の目的化合物（ I V) は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマ卜グラフィ一などによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物 ( I V) を単離することなく次の工程に付すこともできる。

(第 A 2工程）

第 A 2工程は、化合物（ I V) を化合物（ I ) に変換する工程であり、化合物 ( I V) に含まれる保護基を除去することによって達成される。保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、 T.W.Greene, P.G.lWuts著、 Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edi tion, John Wi ley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。

( 1 ) 保護基が、置換基を有してもよいべンジル基、ベンズヒドリル基又は置換基を有してもよいべンジル才キシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム一炭素触媒、白金触媒、ロジウム一炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム一炭素触媒である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類及びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはテ卜ラヒドロフランと水の混合溶媒である。反応温度は通常 0 °C乃至 5 0 °C ' (好適には 1 0 °C乃至 4 0 °C ) であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常 5分間乃至 1 2時間（好適には 3 0分乃至 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマ卜グラフィ一などによって精製することができる。 ( 2 ) 保護基が置換されていてもよいァリル基又は置換されていてもよいァリル才キシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、パラジウム類の存在下に卜リ C i一 C ₆アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アル力リ金属塩類を作用させることによって除去することができる。ァリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加してもよい。パラジウム類としては、ビス（卜リフエニルホスフィン）パラジウムクロリド又はテ卜ラキス（卜リフエニルホスフィン）パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類としては、卜リブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アル力リ金属塩類としては、 2—ェチルへキサン酸力リゥ厶又は 2 - ェチルへキサン酸ナトリウムが好適である。ァリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、ァリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適である。脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジゥ厶ク口リド及び卜リブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス (卜リフエニルホスフィン）パラジウム及び 2—ェチルへキサン酸力リウ厶からなる組み合わせである。，使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム若しくは 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジォキサン若しくは Ί， 2—ジメ卜キシェタンのようなエーテル類；ァセ卜二卜リルのような二卜リル類；メタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類；水又はこれらの混合溶剤が挙げられ、好適には塩化メチレン、酢酸ェチル又はこれらの混合溶剤である。反応温度は特に限定はないが通常一 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には 0 °C乃至 6 0 °C ) で行われ、反応時間は通常 3 0分乃至 4 8時間（好適には 3 0分乃至 1 2 時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。 '

( 3 ) 保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は溶媒中、弗化テ卜ラプチルアンモニゥ厶、弗化水素酸、弗化水素酸一ピリジン、弗化カリウムのような弗素ァニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフル才ロ酢酸、卜リフル才ロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。

尚、弗素ァニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピ才ン酸のような有機酸を加えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ卜二卜リル、イソプチロニ卜リルのような二卜リル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。 , 反応温度は、通常 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には 1 0 °〇乃至3 0 °0 であり、反応時間は、特に限定はないが、通常 Ί乃至 2 4時間（好適には 1乃至 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

( 4 ) 保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。水と混合される有機溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジ才キサン、メタノール、エタノール、プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコール類が好適である。水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナ卜リウ厶、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナ卜リゥ厶のようなアル力リ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等の p H 緩衝液として、 P Hを 6乃至 8に維持することが好ましい。加水分解酵素としては、エステル結合を加水分解することができるものであれば特に限定はなく、例えばプタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。反応温度は、通常 1 0分乃至 8時間（好適には 3 0分乃至 2時間）であり、反応温度は 1 0乃至 5 0 °C (好適には 3 0乃至 4 0 °C ) である。反応終了後、目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマ卜グラフィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。化合物（ I V ) が 2種類以上の保護基を含む場合、上記の脱保護反応を順次組み合わせて行うことにより、目的化合物（ I ) を得ることができる。なお、化合物（ I ) の薬理上許容されるエステル誘導体を所望する場合には、保護基としての薬理上許容されるエステルを形成する基を除去する必要はない。このようにして得られた化合物（ I ) は、必要に応じて、医薬品化学、特に) 8 —ラクタ厶系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、薬理上許容される塩又はエステル誘導体に変換することができる。化合物（ I ) のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、化合物（ I ) に溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化物を作用させることによって製造することができる。使用されるハロゲン化物としては、塩化物、臭化物又はヨウ化物を挙げることができ、好適にはヨウ化物である。なお、塩化物又は臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のヨウ化ナ卜リゥ厶を添加することによって反応を促進することができる。使用される塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類；及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができ、好適には有機アミン類（特に 4-ジメチルァミノピリジン）である。 , 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばァセ卜二卜リルのような二卜リル類； N， N—ジメチルホルムアミドのようなアミド類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルァセタミド）又は二卜リル類（特にァセ卜二卜リル）である。反応温度は通常— 2 0乃至 5 0 °C (好適には一 1 0乃至 2 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。なお、化合物（ I ) を塩基と反応させて塩として予め単離しておいたものを、上記のように八ライド類と反応させることもできる。また、一方で、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを化合物（ I ) に作用させることによつても、化合物（ I ) のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体を製造することができる。縮合剤としては、ジェチルァゾジカルボキシラー卜のような光延試薬；ジフエニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロへキシルカルポジイミドゃ 1 -ェチル一 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドのようなカルポジイミド系縮合剤；ヨウ化— 2 —クロ口— 1 —メチルピリジニゥ厶のようなォニゥ厶系縮合剤などを挙げることができる。使用される塩基としては、卜リエチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。その他の添加剤としては、卜リフエニルホスフィン、卜リブチルホスフィンのようなホスフィン類、 1 —ヒドロキシベンズ卜リアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； N， N -ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ァセ卜二卜リルのような二卜リル類；テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができる。これらの好適な組み合わせとしては、ジェチルァゾジカルボキシレー卜とトリフエニルホスフィン；ョウイ匕- 2 -クロ口- 1 -メチルピリジニゥ厶と卜リブチルァミン又は卜リエチルァミン； 1 -ェチル - 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドと 4-ジメチルァミノピリジン又は 1 -ヒドロキシベンズ卜リアゾールを挙げることができる。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

[ B法]

B法は、 A法で出発原料として使用する化合物（ I I I ) を製造する方法である。

(V) (VI) 第 B 3工程

(VIII) 第 B 5工程

(X) (XI) 第 B 7工程

上記において、 Rtp、 R²、 X及び nは前述と同意儀である。 P²はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、ェチル、プロピル、ブチル基のような C, — C₄アルキル基；ベンジル、 4ーメ卜キシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適には C,— C₄アルキル基（特に好適にはェチル基）である。 P ³は水酸基の保護基を示し、例えば卜リメチルシリル、卜リエチルシリル、 t—プチルジメチルシリル、 t—プチルジフエニルシリルのようなシリル系保護基を挙げることができ、好適には t—プチルジフエ二ルシリル基である。 L ²は脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような八ロゲン原子；メタンスルホニル才キシ、ェタンスルホニル才キシ、卜リフル才ロメタンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニル才キシ、卜ルエンスルホニルォキシ基のようなフッ素で置換されていてもよい C,一 C₄アルキルスルホニル才キシ基又はアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニル才キシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよい C,— C₄アルキルスルホニル才キシ基である。 P⁴はメルカプ卜基の保護基を示し、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリルのような C ,一 C ₄アルカノィル基；ベンゾィル、トルオイル、ァニソィルのような置換されていてもよいベンゾィル基を挙げることができ、好適には C ,一 C ₄アルカノィル基（特にァセチル基）である。 (第 B 1工程） '

第 B 1工程は、化合物（V ) の窒素原子に式 C ( = X ) N H ₂で表されるアミド基を導入し、化合物（V I ) を製造する工程である。

( 1 ) 本工程は、化合物（V ) に溶媒中、シアン酸塩又はチォシアン酸塩を作用させることによって達成される。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類と水との混合溶媒（特にテ卜ラヒドロフランと水との混合溶媒）である。シアン酸又はチ才シアン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアル力リ金属塩又はアンモニゥ厶塩、トリエチルアンモニゥ厶塩のような有機アンモニゥ厶塩を挙げることができるが、好適にはアルカリ金属塩（特に力リウ厶塩）である。また、シアン酸塩又はチ才シアン酸塩を系内で相当する酸に変換する為に酸類を用いることもできる。このような酸としては、酢酸のような有機酸、塩酸のような鉱酸を挙げることができ、好適には酢酸若しくは塩酸である。反応温度は通常一 2 0乃至 1 5 0 °C (好適には— 1 0乃至 1 0 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

(2) 本工程は次の方法によっても達成することができる。本法は、化合物 (V) から下記の化合物（X I I I ) を製造する工程及び化合物（X I I I ) から化合物（V I ) を製造する工程からなる。

HOゝ NH— COOR⁹ (ΧΊΙ)

式中、 X、 ηは前述と同意義であり、は C,— C₄アルキル基（好適にはェチル基）を示す。化合物（V) から化合物（X I I I ) を製造する工程は、化合物 (V) に溶媒中、式 X = C = N— COO R⁹ (式中、 X及び R⁹は前述と同意義である）で表される化合物を作用させることによって達成される。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類又はェ —テル類と水との混合溶媒（特にテトラヒドロフラン又はテ卜ラヒドロフランと水との混合溶媒）である。反応温度は通常— 2 0乃至 1 5 0°C (好適には— 1 0乃至 5 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。化合物（X I I I ) から化合物（V I ) を製造する工程は、化合物（X I I I ) に溶媒中、塩基を作用させることによって達成される。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒（特にエタノール又はエタノールと水との混合溶媒）である。使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基、及びナ卜リウ厶メトキシド、ナトリウムェ卜キシドのような有機塩基を挙げることができ、好適には水酸化ナ卜リウ厶である。反応温度は通常— 2 0乃至 1 5 °C (好適には一 1 0乃至 1 0 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。 (第 B 2工程）

第 B 2工程は、化合物（V I ) のアミ'ド基を閉環反応に付して化合物（V I I ) を製造する工程である。本工程は、化合物（V に）に溶媒中、塩基の存在下に式 R²C H L³CO C OO P² (式中、 R²及び P²は前述と同意義であり、 L³は脱離基を示す）で表される化合物を作用させることによって達成される。 L³の脱離基としては、ハロゲン原子が好適であり、特に好適には臭素原子である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 N， N-ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にエタノール）である。使用される塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルァミンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機塩基（特に卜リエチルァミン）である。反応温度は通常一 2 0乃至 1 5 0°C (好適には一 1 0乃至 1 0 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマ卜グラフィーなどによつて更に精製することができる。 (第 B 3工程）

第 B 3工程は、化合物（V I I ) の水酸基に保護基 P ³を導入して化合物（V I I I ) を製造する工程である。本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、

T. W. GrSene, P. G.M. Wuts著、 Protect ive Groups in Organi c Synthes is, Second Ed i t ion, John Wi ley & Sons, I nc. 1991に記載された方法）によつて達成することができる。シリル系保護基の導入は、化合物（V I I ) に溶媒中、塩基の存在下に所望の置換基を有するシリルハラィド類又はシリル卜リフラ一ト類を作用させることによって達成される。シリルハライド類としては、例えば卜リメチルシリルクロリド、卜リエチルシリルクロリド、 t—プチルジメチルシリルクロリド、 t 一プチルジフエ二ルシリルクロリドを挙げることができ、好適には t 一プチルジフエニルシリルクロリドである。シリル卜リフラ一卜類としては、例えば卜リメチルシリル卜リフラ一卜、卜リェチルシリル卜リフラ一卜、 t -ブチルジメチルシリル卜リフラ一卜、 t -プチルジフエニルシリル卜リフラ一卜を挙げることができ、好適には t -プチルジフェニルシリル卜リフラ一卜である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類 (特にジメチルホル厶アミド）又は八ロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。使用される塩基としては、例えばイミダゾール、卜リエチルァミン、ルチジン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはイミダゾール又は 2， 6ールチジンである。反応温度は通常一 2 0乃至 5 0 °C (好適には一 1 0乃至 4 0 °C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。 (第 B 4工程）

第 B 4工程は、化合物（V I I I ) の式 C O O P²で表される基を所望の R'p に変換して化合物（ I X) を製造する工程である。本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換反応を適用することによって達成することができる。詳細には下記の第 C法乃至 H法において記述する。

(第 B 5工程）

第 B 5工程は、化合物（ I X) の水酸基の保護基 P³を除去して化合物（X) を製造する工程である。本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、

T.W. Greene, P. G. M. Wuts著、 Protect ive Groups i n Organi c Synthes is, Second Ed i t ion, John Wi I ey & Sons, I nc. 1991に記載された方法）によつて達成することができる。水酸基の保護基 P ³がシリル系保護基である場合、その除去は第 A 2工程

( 3 ) に記載した方法と同様にして達成される。

(第 B 6工程）

第 B 6工程は、化合物（X ) の水酸基を脱離基 L ²に変換して化合物（X I ) を製造する工程である。 ( 1 ) 脱離基 L ²が各種スルホニル才キシ基の場合

本工程は、化合物（ I X ) に溶媒中、塩基の存在化にスルホ二ル化剤を作用させることによって達成される。使用されるスルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、卜リフル才ロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、卜ルエンスル木ニルクロリド等を挙げることができ、好適にはメタンスルホニルクロリドである。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。使用される塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適には卜リエチルァミンである。反応温度は通常一 2 0乃至 8 0 °C (好適には一 1 0乃至 4 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

( 2 ) 脱離基 L ²がハロゲン原子の場合

本工程は、化合物（ I X ) に溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。使用されるハロゲン化剤としては、例えば五塩化リン、塩化チ才ニル、才キシ塩化リン、ヨウ素、四臭化炭素、四塩化炭素、 N -クロロサクシイミド、 N -ブロモサクシイミド、ジェチルアミノサルファートリフロリドを挙げることができ，好適には四臭化炭素である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれぱ特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのような八ロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。使用される添加剤としては、例えば卜リフエニルホスフィン、卜リブチルホスフィンのようなホスフィン類を挙げることができ、好適には卜リフエニルホスフインである。反応温度は通常一 2 0乃至 1 0 0 °C (好適には一 1 0乃至 5 0 °C ) であり、反応時間は通常 1 0分乃至 1 0 8時間（好適には 0 . 5乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

(第 B 7工程） ,

第 B 7工程は、化合物（X I ) の脱離基 L ²を保護されたメルカプ卜基に変換して化合物（X I I ) を製造する工程である。本工程は、化合物（X I ) に溶媒中、メルカプ卜化剤を作用させることによつて達成される。使用されるメルカプト化剤としては、例えばチ才酢酸ナトリウム、チォ酢酸力リウ厶、チ才プロピオン酸ナ卜リウ厶、チ才安息香酸ナトリウムのようなチォカルボン酸のアル力リ金属塩又は 4ーメ卜キシベンジルメルカブタンのアル力リ金属塩を挙げることができ、好適にはチ才酢酸力リウ厶である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれぱ特に制限はなく、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジ才キサンのようなエーテル類、酢酸ェチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類、ァセ卜二卜リルのような二卜リル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。反応温度は通常一 2 0乃至 1 5 0 °C (好適には 0乃至 1 0 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。 (第 B 8工程）

第 B 8工程は、化合物（X I I ) のメルカプ卜基の保護基 P ⁴を除去して化合物（ I I I ) を製造する工程である。

( 1 ) 保護基 P ⁴がアルカノィル基又はァリールカルボニル基である場合本工程は、化合物（X I I ) に溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒドラジン■酢酸、 N， N—ジメチルヒドラジン ·酢酸を使用することができ、好適にはヒドラジン ·酢酸である。使用される溶剤としては、前述の第 1工程で使用される溶剤を用いることがでさる。反応温度は、特に限定されないが、通常は一 1 0 °C乃至 4 0 °C (好適には 1 0 °C乃至 3 0 °C ) であり、反応時間は溶剤、反応温 J度及び反応試薬の種類によつて異なるが、通常は 3 0分間乃至 2 4時間（好適には 1時間乃至 8時間）である反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物（ I I I ) は反応液から単離することなく前述の第 A 1工程の原料として使用することができる。本工程は、化合物（X I I I ) に溶媒中、塩基を作用させることによつても達成される。使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸力リウ厶、炭酸ナトリウム、ナトリウムメ卜キシド、ナ卜リウ厶ェ卜キシドのようなアル力リ金属の塩を挙げることができるが、好適にはナ卜リゥ厶メ卜キシドでめ使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホル厶ァミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にメタノール）である。反応温度は通常— 2 0乃至 Ί 0 0 °C (好適には— 1 0乃至 4 0 °C ) であり、反応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間（好適には 0 . 5乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

( 2 ) P ⁴が 4ーメ卜キシベンジル基である場合

本工程は、化合物（X I I I ) に溶媒中、酸を作用させることによって達成される。使用される酸としては、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類を使用することができ、好適には卜リフル才ロメタンスルホン酸である。なお、ァニソ一ル又はチ才ァ二ソールを共存させることによって反応を促進させることができる。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのような八ロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、酢酸、トリフル才ロ酢酸のような酢酸類を挙げることができ、好適には酢酸類（特にトリフル才ロ酢酸）である。反応温度は通常一 2 0乃至 Ί 0 0 °C (好適には— 1 0乃至 8 0 °C ) であり、反応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間（好適には 0 . 5乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

[ C法]

C法は化合物（V I I I ) の保護されたカルボキシル基を変換して所望のエステル残基を有する化合物（ I X— 1 ) を製造する方法である。第 C2工程

(Viii) (XIV)

第 C 3工程

, .COOR^3p

第 C4工程 P³0、

； N-

《、XI入

(XV) (IX-1) 上記において、 R²、 X、 n、 P²及び P³は前述と同意義であり、 R^3pは保護されていてもよい R³を示す。

(第 C 1工程）

第 C 1工程は、化合物（V I I I ) のカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基に還元して化合物（X i V) を製造する工程である。本工程は、化合物（V ) に溶媒中、還元剤を作用させることによって達成される。使用される還元剤は、カルボキシルエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばリチウムアルミニウムハイドライドのようなアル力リ金属アルミニウム水素化物、リチウムポロハイドライド，ナ卜リウ厶ポロハイドライドのようなアル力リ金属ホウ素水素化物を挙げることができ、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはテ卜ラヒドロフランである。反応温度は通常一 2 0乃至 1 0 0°C (好適には— 1 0乃至 4 0°C) であり、反応時間は通常 1 0分間乃至 2 4時間（好適には 0 . 5乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマ卜グラフィーなどによって更に精製することができる。

(第 C 2工程）

第 C 2工程は、化合物（X I V ) のヒドロキシメチル基を酸化して化合物（X V ) を製造する工程である。本工程は、化合物（X I V ) に溶媒中、酸化剤を作用させることによって達成

t

され、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程とアルデヒド基をカルポキシル基に酸化する工程からなる。

( 1 ) ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程

使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばピリジニゥ厶クロ口クロマー卜、オギザリルクロリドージメチルスルホキシド、無水トリフル才ロ酢酸—ジメチルスルホキシド、活性二酸化マンガン、デスマーチン試薬を挙げることができ、好適には活性二酸化マンガンである。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのような八ロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。反応温度は通常— Ί 0 0乃至 1 0 0 °C (好適には一 1 0 0乃至5 0で）であり, 反応時間は通常 3 0分間乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

( 2 ) アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程

使用される酸化剤は、アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えば過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、亜塩素酸ナトリウム—リン酸ニ水素ナ卜リウ厶（又は力リゥ厶） -2 -メチル - 2 -ブテンを挙げることができ、好適には亜塩素酸ナ卜リゥ厶ーリン酸ニ水素ナ卜リウ厶 - 2-メチル -2-ブテンである。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルェ一テルのようなエーテル類、 t —ブタノールのようなアルコール類及びそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはテ卜ラヒドロフラン-塩化メチレン-水一 t—ブ夕ノールの混合溶媒である。反応温度は通常— 2 0乃至 5 0 °C (好適には— 1 0乃至 4 0 °C ) であり、反応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間（好適には 0 . 5乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。 (第 C 3工程）

第 C 3工程は、カルボキシル化合物（X V) を別途製造する工程であり、化合物（V I I I ) の保護基を除去することによって達成される。本工程は、 A法の第 A 2工程あるいは B法第 B 1工程（2) 、化合物（X I I I ) から化合物（V I ) を製造する方法に準じて行うことができる。

(第 C 4工程）

第 C 4工程は、化合物（X V) のカルボキシル基をエステル化して化合物（X I X— 1 ) を製造する工程である。

( 1 ) 本工程は、化合物（X V) に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式 R^3pO Hで表されるアルコール化合物を作用させることによって達成される。使用される縮合剤としては、 A法第 A 2工程に記載されたエステル形成の項で挙げたものを使用できる。また、才ギザリルクロリドを用いた酸クロリドを経由しても達成される。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのような八ロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ァセ卜二卜リルのような二トリル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。反応温度は通常— 5 0乃至 1 0 0°C (好適には— 2 0乃至 5 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 Ί 0 8時間（好適には 1乃至 2' 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

( 2 ) なお、本工程は、化合物（X V ) に溶媒中、塩基の存在下に所望の式 R ^{3 p} L ³で表される化合物を作用させることによつても達成される。 L ³は脱離基を示し、好適には八ロゲン原子（特にヨウ素又は臭素原子）である。使用される塩基としては、無機塩基又は有機塩基を使用することができる。無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩；炭酸水素ナ卜リウ厶、炭酸水素力リウ厶のような炭酸水素塩を挙げることができ、好適には炭酸セシウムである。有機塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンのような 3級ァミン； D B U、 D B Nのような 2環性有機塩基を挙げることができ、好適にはジイソプロピルェチルァミンである。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制跟はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ァセ卜二卜リルのような二卜リル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。反応温度は通常— 5 0乃至 1 0 0 °C (好適には— 2 0乃至 1 0 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

[D法]

D法は化合物（X V) のカルボキシル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物（ I X— 2 ) を製造する方法である。第 D 1工程

(XV) (IX-2)

上記において、 R²、 X、 n及び P ³は前述と同意義であり、 [¾⁴。及び1¾⁵ ま保護されていてもよい R ⁴及び R ⁵を示す。 (第 D 1工程）

本工程は、化合物（X V) に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式 H N R^4pR^5p を有する化合物を作用させることによって達成される。本工程は、前述の C法の第 C 4工程においてアルコール化合物 R^3pOHに代えてァミノ化合物 H N R^4pR^Spを使用することによって行うことができる。また、縮合剤としては、ジェチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の縮合剤、カルボニルジイミダゾールのようなカーボネー卜系の縮合剤も使用できる。好適には、ジェチルホスホリルシアニド、カルボニルジイミダゾールである。

[E法]

E法は化合物（V I I I ) のカルボキシルエステル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物（ I X— 2 ) を製造する方法である。

3 ONR⁴PR5P

第 E Il工 -Ti程e Pド Oリ、、へ N—

o N-

(VIII) (IX-2) 上記において、 R²、 X、 n、 P R^4p及び R^5pは前述と同意義である。 P^2aは前述のカルボキシル基の保護基 P ²のうち C ,一 C ₄アルキル基を示す。

(第 E 1工程）

本工程は、化合物（V I I I ) に溶媒中、触媒の存在下に所望の式 H N R^4pR ^5pで表されるァミノ化合物を作用させることによって達成される。使用される触媒としては、例えば卜リメチルアルミニウムのようなとり C,— C₄アルミニウムを挙げることができ、好適には卜リメチルアルミニウムである。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれぱ特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、メシチレンのような芳香族系溶媒、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には芳香族系溶媒（特にベンゼン.又はトルエン）である。反応温度は通常一 2 0乃至 Ί 5 0°C (好適には一 1 0乃至 1 0 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 Ί 0 8時間（好適には Ί乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水ど混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

[ F法]

F法は化合物（V I 1 I ) のカルボキシルエステル基を変換してシァノ化合物 ( I X— 3 ) を製造する方法である。

(VIII) (IX-3)

上記において、 R²、 X、 n、 P³及び P^2aは前述と同意義である。 (第 F 1工程）

本工程は、前述の E法第 E 1工程において、ァミノ化合物の代わりにアンモ. ゥ厶塩を使用し、より高い反応温度で作用させることによって達成される。アンモニゥ厶塩としては、塩化アンモニゥ厶が好適でぁリ、反応温度は一 2 0 乃至 1 5 0°C (好適には— 1 0乃至 1 0 0°C) で行われる。

[G法]

G法は化合物（X I V) の水酸基に所望の置換基 R^sを導入して化合物（ I X

— 4 ) を製造する方法である。

(XIV) (IX-4)

本工程は、化合物（X I V) に溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤を作用させるか、或いは、溶媒中、酸触媒の存在下、還元剤と所望のカルボニル化合物を作用させることにより達成される。

( 1 ) 塩基性条件下でのアルキル化方法

使用される溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルェ—テルのようなエーテル類を挙げることができる。好適にはアミド類（特に N， N—ジメチルホル厶アミド）である。使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル力リ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、卜リエチルァミン、ジイソプロピルァミンのような有機塩基を挙げることができ、好適には、アルカリ金属ハイドライド（特に、水素化ナトリウム）である。使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化工チルに代表されるアルキル八ライド、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸のようなジアルキル硫酸が挙げられる。好適には、アルキルハライド（特にヨウ化アルキル）である。反応温度は通常— 5 0乃至 1 0 0 °C (好適には— 1 0乃至 4 0 °C ) であり、反応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間（好適には 0 . 5乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

( 2 ) 酸性条件下でのアルキル化方法

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。酸触媒としては、卜リメチルシリル卜リフラ一卜、卜リエチルシリル卜リフラ一卜、 t -プチルジメチルシリル卜リフラ一卜のような卜リアルキルシリルトリフラー卜を挙げることができ、好適には卜リメチルシリル卜リフラ一卜である。所望のカルボニル化合物としては、アセトン、メチルェチルケトン、シクロへキシルケトンのようなケ卜ン類、ァセ卜アルデヒド、プロピルアルデヒドのようなアルキルアルデヒドが挙げられ、好適にはケ卜ン類である。還元剤としては、卜リエチルシラン、ジフエニルメチルシランのような卜リアルキルシランが挙げられ、好適には卜リアルキルシラン（特に卜リエチルシラン）である。反応温度は通常一 5 0乃至 1 00°C (好適には一 1 0乃至 4 0°C) であり、反応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間（好適には 0. 5乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。 [ H法]

H法は化合物（X I V) の水酸基を所望の式 N R^7pR^8pで表される基に変換して化合物（ I X— 5 ) を製造する方法である。

(IX-5)

(第 H 1工程）

第 H 1工程は、化合物（X I V) に脱離基 L³を導入して化合物（X V) を製造する工程でぁリ、前述の B法第 B 6工程と同様にして達成することができる。 (第 H 2工程）

第 H 2工程は、化合物（X V) からアミン化合物 ( I X - 5 a) を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ I X— 5 b) を製造する工程である。

(A) ァミン化合物（ I X— 5 a) の製造工程

本工程は、化合物（X V) に、溶媒中、アミノ化剤を作用させることによって達成される。或いは、化合物（X V) に、溶媒中、アジド化剤を作用させてアジド化合物を製造し、次いで還元剤を作用させることによつても達成される。

( 1 ) アミノ化剤を使用する方法

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。使用されるアミノ化剤は、例えばメチルァミン、ェチルァミンのような一級の置換されていてもよいアルキルアミン類；ァニリン、ァミノチアゾールのような置換されていてもよい芳香族ァミン類；メチルェチルァミン、ジメチルァミンのような二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びそれらァミン類の塩 (例えば塩酸塩）を挙げることができる。これらのうち好適には、一級又は二級の置換されていもよいアルキルアミン類及びその塩（特にメチルァミン塩酸塩又はジメチルァミン塩酸塩）である。反応温度は通常 0乃至 1 5 0°C (好適には 1 0乃至 1 0 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 Ί 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

( 2 ) アジド化剤と還元剤を使用する方法

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムのようなアルカリ金属アジドが挙げられ、好適にはアルカリ金属アジドアジ化ナトリウム（特にアジ化ナトリウム）である。反応温度は通常 0乃至 1 5 0 °C (好適には 1 0乃至 1 0 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。得られたアジド化合物は、還元反応によってァミン化合物（ I X— 5 a ) へと誘導される。使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウムのようなアル力リ金属アルミニゥ厶水素化物、卜リフエニルホスフィンのようなホスフィン類、パラジゥ厶-炭素、白金触媒のような金属触媒による接触水素還元剤が挙げられる。好適には接触水素還元剤（特に、パラジウム-炭素を触媒に用いた場合）である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなェ一テル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。接触水素還元の場合は、使用される溶媒は、.メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはメタノールである。反応温度は通常— 1 0乃至 1 5 0 °C (好適には 0乃至 1 0 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を,留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつて更に精製することができる。

( B ) 化合物（ I X— 5 b ) の製造工程

本工程は、必要に応じて行う工程であって、ァミン化合物（ I X— 5 a ) に置換基を導入することによって化合物（ I X— 5 b ) を製造する工程である。本工程は、ァミン化合物（ I X— 5 a ) に溶媒中、塩基の存在下、所望のァシル化剤、スルホニル化剤、ホスホリル化剤、クロロギ酸エステルを作用させることによって達成される。ァシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、酢酸クロリド）である。スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、 p -トルエンスルホニルクロリドのような酸クロリド、無水メタンスルホニル、無水 ρ - ·卜ルエンスルホニルのような酸無水物を挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、メタンスルホニルクロリド）である。ホスホリル化剤としては、ジェチルホスホリルクロライド、ジメチルホスホリルクロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、ジェチルホスホリルクロライドである。クロロギ酸エステルとしては、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロ口ギ酸べンジルのようなエステル化合物を挙げることができ、好適には、クロロギ酸エステル（特に、クロ口ギ酸メチル）である。使用される塩基としては、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ卜リウ厶のような無機塩基が挙げられ、好適には、有機塩基（特に、卜リエチルアミン）である。使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテ卜ラヒドロフラン）である。反応温度は通常 0乃至 1 O 0 °C (好適には 1 0乃至 5 0 °C ) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

(第 H 3工程）

第 H 3工程は、化合物（X V) からアジド化合物を経てアミン化合物（ I X— 5 a) を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ I X— 5 b) を製造する工程である。

(A) アジド化合物の製造:]程

本工程は化合物（X V) に溶媒中、アジド化剤（特にジフエニルホスホリルァジド）、ジェチルァゾジカルボキシレー卜及び卜リフエニルホスフィンを作用させることによって行われる。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれぱ特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテ卜ラヒド口フラン）である。反応温度は通常 0乃至 5 0°C (好適には 1 0乃至 3 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間（好適には 1乃至 2 4時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

(B) ァミン化合物の製造工程

本工程は、アジド化合物を還元してァミン化合物（ I X— 5 a) を製造するェ程であり、前述の第 H 2工程（A) ( 1 ) の還元工程と周様にして行うことがでさる。

( C ) 化合物（ I X— 5 b ) の製造工程

本工程は、必要に応じて行う工程であって、ァミン化合物（ I X— 5 a) に置換基を導入するとによって化合物（ I X— 5 b) を製造する工程であり、前述の第 H 2工程（B) と同様にして行うことができる。

C法乃至 H法において得られた化合物（ I X— 1 ) 乃至（ I X— 5) は、 B法第 B 5工程以降の工程に従って、化合物（门の 2位側鎖の原料となる化合物 ( I I I ) に変換することができる。

C I法]

I法は、 B法の合成中間体である化合物（ I X) において Xが酸素原子である化合物（ I X— 6) を別途製造する方法である。

R ,OP^d

第 I- 2工程

ZHN R¹p

(XVIa) (XVI) (XVII)

第 1-3工程

(XVIII) (XIX) H 1P

第 I - 7工程

(XXII) (XXIII)

第 I -9工程

(IX-6)

上記において、 R'P、 R²、 P³、 nは前述と同意義であり、 Zはァミノ基の保護基を示し、好適にはべンジル才キシカルボニル基である。 P⁵は水酸基の保護基であり、好適にはァセチル、ベンゾィル、ビバロイル基等のァシル系保護基であり、最も好適にはベンゾィル基である。

(第 I — 1工程）

第 I 一 1工程はァミノ基が保護されたアミノ酸化合物（X V I a) のカルボキシル基を所望の R'Pに変換して化合物（X V I ) を製造する工程である。本工程は前述の C法乃至 H法から選ばれる方法に準じて行うことができる。なお、出発原料の化合物（X V i a) において R²が水素原子である化合物はセリンから、 R ²がメチル基である化合物はスレオニンから製造することができる。

R ²が水素原子、メチル基以外の化合物についても当業者周知の方法にて製造することができる。

(第 I一 2工程）

第 I一 2工程は化合物（X V I ) の水酸基に保護基を導入し化合物（X V I I ) を製造する工程である。本工程は B法第 B 3工程と同様にして行うことができる。なお、 P³のシリル系保護基として好適には t一プチルジメチルシリル基である。 ' (第 I — 3工程）

第 I — 3工程は、化合物（X V I I ) のァミノ基の保護基を除去して化合物 (X V I I I ) を製造する工程である。本工程は、 A法第 A 2工程（1 ) の方法に準じて行うことができる。好適な溶媒はメタノールである。

(第 I一 4工程）

第 I — 3工程は、化合物（X V I I I ) のアミノ基をイソチオシァネー卜基に変換して化合物（X I X) を製造する工程である。本工程は、化合物（X V I I I ) に溶媒中、塩基の存在下に二硫化炭素及び脱硫化水素剤を作用させることによって達成される。溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（特に塩化メチレン）が好適である。脱硫化水素剤としては、八ロゲン化蟻酸エステル（特にクロ口蟻酸ェチル）又は 4級窒素含有試薬（特にヨウ化 2—クロ口— 1 —メチルピリジニゥ厶又は 2— クロロー 1一ェチルベンゾキサゾリゥ厶テ卜ラフル才ロボレ一卜）が好適である。塩基としては、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、卜リブチルァミンのような 3級ァミン類（特にトリェチルァミン）が好適である。反応温度は通常一 2 0乃至 1 0 0°C (好適には 0乃至 6 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 4 8時間（好適には 1乃至 1 2時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

(第 I 一 5工程）

第 I 一 5.工程は、化合物（X I X) に所望の環状アミンを反応させて化合物 (X X) を製造する工程である。本工程は、 B法第 B 1工程に準じて行うことができる。 (第 I 一 6工程）

第 I 一 6工程は、化合物（X X) の水酸基にァシル系保護基 P ⁵を導入し、次いでシリル系保護基 P³を除去して化合物（X X I ) を製造する工程である。

( 1 ) ァシル系保護基 P ⁵の導入工程本工程は、 H法第 H 2工程（B ) の方法に準じて行うことができる。

( 2 ) シリル系保護基 P ³の除去工程

本工程は、 B法第 B 5工程に準じて行うことができる。

(第 I — 7工程）

第 I 一 7工程は、化合物（X X I ) ·を閉環反応に付して化合物（X X I I ) を製造する工程である。本工程は、化合物（X X I ) に溶媒中、塩基の存在下に環化試薬（脱硫化水素試薬）を作用させることによって達成される。溶剤としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミドのようなアミド類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ァセ卜二卜リルのような二卜リル類が使用され、好適にはァセ卜二卜リルである。塩基としては、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、卜リブチルァミンのような 3級ァミン類（特に卜リエチルァミン）が好適である。環化（脱硫化水素）試薬としては、酸化水銀、塩化水銀等の水銀塩又は 4級窒素含有試薬（特にヨウ化 2—クロロー 1 —メチルピリジニゥ厶又は 2—クロ口— 1 —ェチルベンゾキサゾリゥ厶テ卜ラフル才ロボレート）が好適である。反応温度は通常一 2 0乃至 Ί 0 0 °C (好適には 0乃至 6 0 °C ) であり、反応時間は通常 0 . 5乃至 4 8時間（好適には 1乃至 1 2時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。

(第 I 一 8工程）

第 I 一 8工程は、化合物（X X I I ) を脱水素反応に付して化合物（X X I I I ) を製造する工程である。本工程は、化合物（X X I I ) に溶媒中、脱水素試薬を作用させることによつて達成される。溶剤としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。脱水素試薬としては、二酸化マンガンのような酸化剤が使用される。反応温度は通常 0乃至 1 0 0°C (好適には 0乃至 6 0°C) であり、反応時間は通常 0. 5乃至 4 8時間（好適には 1乃至 1 2時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、不溶物をろ過して除き、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマ卜グラフィーなどによって更に精製することができる。 (第 I — 9工程）

第 I 一 9工程は、化合物（X X I I I ) のァシル系保護基 P⁵を除去し、次いでシリル系保護基 P³を導入して化合物（ I X— 6 ) を製造する工程である。

( 1 ) ァシル系保護基 P ⁵の除去工程本工程は、 B法第 B 1工程（2) 、化合物（X I I I ) から化合物（V を製造する方法に準じて行うことができる。

(2) シリル系保護基 P ³の導入工程

本工程は、 B法第 B 3工程に準じて行うことができる。

[ J法]

化合物（ I ) は A法とは別途、下記の」法によっても製造することができ、特に R'が式 CO 0 R³又は式 CON R⁴R⁵で表される化合物（ I - 1 ) 又は（ I — 2) の製造に適用することができる。

第 J 1工程

第 J 2工程

第 J 3工程

第 J 4工程

上記において、 R'、 R'p、 R²、 P P³、 X、 L¹及び nは前述と同意義である。 P³として好適には t 一プチルジメチルシリル基である。 (第」 1工程）

第」 Ί工程はシリル系保護基 P ³で保護された化合物（ I 1 — 1 ) と R'pがァリル基で保護されたカルボキシル基である化合物（ I I I 一 1 ) を縮合させて化合物（ I V— 1 ) を製造する工程である。本工程は前述の A法第 A 1工程と同様にして行うことができる。なお、出発原料の化合物（ I I — 1 ) は化合物（ I I ) にシリル化剤を作用させることによつて製造することができ、 B法第 B 3工程に準じて行うことができる。化合物（ I 1 1 - 1 ) は B法によって製造することができる。

(第」 2工程）

第」 2工程は化合物（ I V— 1 ) の保護基ァリル基を除去して化合物（ I V— 2) を製造する工程である。本工程は前述の A法第 A 2工程（2 ) に準じて行うことができる。

(第」 3工程）

第」 3工程は化合物（ I V— 2) のカルボキシル基を修飾して化合物（ I V— 3) を製造する工程である。

P³が水素原子でない場合、本工程は前述の B法第 B 4工程（特に C法及び D 法）に準じて行うことができる。

P³が水素原子である場合、前述の第 D 1工程に準じて行うことができる。 (第」 4工程）

第」 4工程は化合物（ I V— 3 ) の保護基 P ³及び P'を除去して化合物（ I ) を製造する工程である。

( 1 ) 保護基 P ³の除去

本工程は前述の A法第 A 2工程（3) に準じて行うことができる。

(2) 保護基 P¹の除去

本工程は前述の A法第 A 2工程と同様にして行うことができる。

[K法]

J法おいて出発原料の化合物（ I 1 — 1 ) の代わりに化合物（ I I ) を用いても同様にして（ I ) を製造することができ、特に R¹が式 COO R³又は式 CO N R⁴R ⁵で表される化合物（ I — 1 ) 又は（ I — 2) の製造に適用することができる。

第 K2工程

第 K3工程

第 K4工程

(I)

上記において、 R'、 R'P、 R²、 P²、 X、 L'及び nは前述と同意義である, (第 K 1工程）

第 Κ 1工程は化合物（ I I ) と R'pがァリル基で保護されたカルボキシル基である化合物（ I I I _ 1 ) を縮合させて化合物（ I V— 4 ) を製造する工程である。 - 本工程は前述の」法第」 Ί工程と同様にして行うことができる。なお、化合物 ( I I I - 1 ) は B法によって製造することができる。

(第 K 2工程）

第 K 2工程は化合物（ I V— 4) の保護基ァリル基を除去して化合物（ I V

5) を製造する工程である。本工程は前述の」法第」 2工程に準じて行うことができる。 (第 K 3工程）

第 K 3工程は化合物（ I V— 5) のカルボキシル基を修飾して化合物（ I V

6) を製造する工程である。本工程は前述の」法第」 3工程に準じて行うことができる。 (第 K 4工程）

第. K 4工程は化合物（ I V— 6) の保護基 P'を除去して化合物（を製造する工程である。本工程は前述の A法第 A 2工程と同様にして行うことができる。 [ L法]

化合物（X I I ) は B法とは別途、下記の L法によっても製造することができ. 特に R'が式 C 00 R³又は式 C O N R⁴R ⁵で表される化合物（ I - 1 ) 又は（ 2) の製造に適用することができる。

(XVIII)

(XVII)

第 L 6 ±程

(XII)

上記において、 R'p、 R²、 P P X、 L ²及び nは前述と同意義である,

(第し 1工程）

第し 1工程は、カルボキシル化合物（X I V) を製造する工程であり、化合物 (V I I ) の保護基を除去することによって達成される。 ' 本工程は前述の A法第 A 2工程あるいは B法第 B Ί工程（2 ) 、化合物（X I I I ) から化合物（V I ) を製造する方法に準じて行うことができる。

(第し 2工程）

第し 2工程は、化合物（X I V) のカルボキシル基をァリル基で保護して化合物（X V) を製造する工程である。本工程は前述の C法第 C 4工程に準じて行うことができる。 (第し 3工程）

第し 3工程は化合物（XV) の水酸基を脱離基 L ²に変換して化合物（X V I ) を製造する工程である。本工程は前述の B法第 B 6工程に準じて行うことができる。 (第 L 4工程）

第 L 4工程は化合物（X V I ) の脱離基 L ²を保護されたメルカプト基に変換して化合物（X V I I ) を製造する工程である。本工程は前述の B法第 B 7工程と同様にして行うことができる。

(第し 5工程）

第 L 5工程は化合物（X V I I ) の保護基ァリル基を除去して化合物（X V I I I ) を製造する工程である。本工程は前述の」法第 J 2工程に準じて行うことができる。

(第し 6工程）

第 L 6工程は化合物（X V I I I ) のカルボキシル基を修飾して化合物（X I I ) を製造する工程である。本工程は前述の」法第」 3工程に準じて行うことができる。本発明の一般式（ I ) を有する力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、従来の 1 一 /3メチルカルバぺネ厶誘導体に比して抗菌活性が強く、細菌感染症、特に呼吸器系感染症の起因菌である肺炎球菌、へモフィルス ·インフルエンザ菌に対して優れた活性を有する。特に、最近臨床において問題となっているべニシリン耐性肺炎球菌や; 8—ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌、 )8—ラクタマーゼ産生インフルエンザ菌などに対して優れた抗菌活性を有する。従って、本発明の一般式（ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、特に呼吸器感染症を治療もしくは予防（好適には治療）する抗菌剤として有用である。化合物（ I ) 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を医薬、特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニッ卜、ソルビットのような糖誘導体；卜ゥモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 QJ —デンプン、デキス卜リン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシゥ厶、内部架橋カルボキシメチルセルロースナ卜リウ厶のようなセルロール誘導体；アラビアゴ厶；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ二ゥ厶、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシゥ厶のようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシゥ厶のような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナ卜リウ厶、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビ—ガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなヮックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナ卜リゥ厶のような力ルポン酸ナ卜リウ厶塩；硫酸ナ卜リウ厶のような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナ卜リウ厶、ラゥリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラ才キシ安息香酸エステル類；クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥ厶；フエノール、クレゾ—ルのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される，甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベー卜 8 0、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、ェタノール、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り下限 1 0 m g (好適には、 5 0 m g ) 、上限 2 0 0 0 m g (好適には、 1 0 0 0 m g ) を、静脈内投与の場合には、 1回当たり下限 Ί O m g (好適には 1 O O m g ) 、上限 3 0 0 0 m g (好適には、 2 0 0 0 m g ) を、成人に対して 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。以下本発明を実施例、参考例、試験例及び製剤例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。実施例及び参考例中の核磁気共鳴スぺクトルについては、重水中の測定には卜リメチルシリルプロピオン酸ナ卜リウ厶ー d ₄を内部標準に用い、その他の溶剤ではテ卜ラメチルシランを内部標準に用いて測定した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中のプロトン（H O D ) のシグナル位置を 4. 6 5 p p mとした。

(実施例 1 )

( 5 S , 6 S ) — 2— [ 1 — ( 4—力ルバモイル— 1 ， 3—チアゾ一ルー 2— ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナ卜リウ厶塩（化合物番号 2-1番の化合物のナトリウム塩）

( l a) p—二トロべンジル（5 S， 6 S) — 2—ジフエニルホスホリル才キシー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルポキシレー卜

p—ニトロべンジル（5 S， 6 S ) — 6— [ ( R) 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 2一才キソカルバペナ厶ー 3 —カルボキシレー卜（特開昭 5 9 — 1 6 8 9 2号に記載； 1 , 75g、 5.03mmol) をァセ卜二卜リル 35mL に溶解し、窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン（0.96tnL、 5.53mmol) とジフエニルホスホリルクロリド（1.15tnし 5.53mmol) を加え、そのまま 40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。

( 1 b) p—二卜口べンジル（S S， 6 S) — 2— [ 1 - ( 4—ァリル才キシカルボニル— 1， 3 —チアゾール— 2—ィル）ァゼチジン一 3 —ィル] チォ— 6— [ ( R ) — Ί ーヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3 —カルボキシレー卜

3—ァセチルチオ一 1 一（4—ァリル才キシカルボニル— 1 ， 3 —チアゾール — 2—ィル）ァゼチジン（WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 1 · 00g、 3.35mmol) をジメチルホルムアミド 20mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩（0.37g、 4.02mmol) を加え、そのまま 30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例 1 ( 1 a) で製造した p—二卜口ベンジル（5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリル才キシ一 6 — [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2 —ェ厶一 3—カルボキシレー卜のァセ卜二卜リル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン（1.89mし 10.86mmol) を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロへキサン：酢酸ェチル， 20:80- 0: 100，· V/V) にて精製し、 p—二トロべンジル（5 S, 6 S) - 2 - [ 1 - (4ーァリル才キシカルボ二ルー 1 , 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ (R) 一 1—ヒドロキシェチル] —力ルバペン _ 2—ェ厶— 3—カルボキシレー卜を淡黄色固体として

1.61g、収率 81.9%で得た。

'H-N R(400MHz, CDCI₃) : δ 8.21 (2H， d, J = 8, 8Hz) , 7.64 (2H, d，

J=8.8Hz) , 7.53 (1H, s)， 6.06-5.96 (1H， m)， 5.49 (1H, d, J=13.9Hz) , 5.41 - 5.36 (1H， m)， 5.29 -5.23 (1 H, m) , 5.25 (1H， d， J = 13.9Hz) , 4.80-4.78 (2H， m)， 4.53 (2H， q， J=8.1Hz) , 4.31-4.20 (3H， m) , 4.15- 4.07 (2H， m) , 3.25-3.22 (1 H， m，）， 3.13-3.00 (2H， m) , 2.09 (1H， bs) , 1.36 (3H， d, J=6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 587 ( +H)⁺.

(1 c) p—ニトロべンジル（5 S， 6 S ) — 2— [1 — (4—力ルバイルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6 - [ (R) — Ί—ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレ ―卜

実施例 1 ( l b) で製造した p—ニトロべンジル（5 S， 6 S) 一 2— [ 1 - (4—ァリルォキシカルボ二ルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才一 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一3—カルボキシレー卜（1.61g、 2.74mmol) をテ卜ラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン（0.19g、 1.37mmol)、パラジウム（0) テ卜ラキス卜リフェニルホスフィン（0.16g、 0.14mmol), トリフエニルホスフィン（0.16g、 0.61tnmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて 30分間攪拌した。反応終了確認後, 窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルェチルァミン（0.57mし 3.29mmol)、アンモニア— 1 , 4—ジ才キサン溶液（16.44mし 8.22mmol), ジェチルホスホリルシアニド（0.50mし 3.29mmol) を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した _c 得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール， 100:0- 90:10， V/V) にて精製し、 p—ニトロべンジル（5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 -

(4—力ルバモイルー 1， 3—チアゾール— 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チォ一 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルポキシレー卜を淡黄色アモルファスとして 0.77g、収率 51.0%で得た。

'H-N R(400MHz, DMS0-d₆)： δ 8.24 (2Η, d， J = 8.4Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.47 (1H, s)， 7.44 (1H, bs)， 7, 29 (1H, bs)， 5.45 (1H, d， J=13.9Hz) , 5.31 (1H, d， J=13.9Hz) , 5.11 (1H, d， J=5.1Hz) , 4.52- 4.40 (3H， tn) , 4.19-4.14 (1H， m) , 4.03-3.92 (3H， m)， 3.38-3.12 (3H， m)， 1.14 (3H， d, J=5.9Hz)；

MS (FAB) m/z： 546 (M + H)⁺.

( I d ) ( 5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4—力ルバモイルー 1 ， 3—チアゾ一ルー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カルボン酸ナトリウム塩

実施例 1 ( 1 c ) で製造した p—二卜口べンジル（5 S， 6 S ) — 2— [ 1 - (4一力ルバモイルー 1， 3—チアゾール— 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才一 6— [ ( R ) 一 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルボキシレ一卜（0.75g、 1.36tnmol) をテ卜ラヒドロフラン 25mし、 0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（PH7.0) 25tnL に溶解し、 7.5%パラジウム炭素（0.75g) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（蒸留水：ァセ卜ニトリル， 100:0-97:3, V/V) にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である

( 5 S , 6 S ) — 2 _ [ 1 — （4一力ルバモイルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナ卜リゥ厶塩を白色固体として 322mg、収率 56, 5%で得た。

UV(H₂0) 297， 249, 210 nm;

IR(KBr) i/_max 1755, 1669, 1596, 1549, 1394, 1287 cm"';

'H-N R(400MHz ，D₂0， TSP)： δ (ppm) 7.51 (1H， s)， 4.56-4.51 (2H， m) , 4.34-4.28 (1H， m)， 4.26— 4.19 (2H, m)， 4.06-4.02 (2H, m)， 3.40 (1H， dd， J = 6.6, 2.9Hz)， 3.15-3.03 (2H， m) , 1.29 (3H， d， J=6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 433 ( +H)⁺.

(実施例 2)

( 5 S， 6 S ) — 2 — [ 1 — （4一モルホリノカルボ二ルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チォ— 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 2 - 62番の化合物のナ卜リゥ厶塩）

( 2 a) p—ニトロべンジル（ 5 S， 6 S ) — 2—ジフエ二ルホスホリル才キシ— 6— ' [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルポキシレ一卜

p—ニトロベンジル（5 S , 6 S ) 一 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] - 2一才キソカルバペナ厶ー 3—カルボキシレー卜（特開昭 5 9— 1 6 8 9 2号に記載； 2.90g、 8.34mmol) をァセ卜二トリル 30mL に溶解し、窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン（1, 60mL、 9.17mmol) とジフエニルホスホリルクロリド（1.91mL、 9.17mmol) を加え、そのまま 40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。

( 2 b ) p—二卜口べンジル（5 S , 6 S ) — 2— [ 1 - ( 4一モルホリノカルボ二ルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3 —ィル] チ才ー 6 - [ ( R) 一 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3 —カルボキシレー卜

3—ァセチルチオ— 1 — ( 4一モルホリノカルボニル _ 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル）ァゼチジン（WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 1.82g、 5.56mmol) をジメチルホルムアミド 40tnL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩（0.61g、 6.67mmol) を加え、そのまま 30分間攪拌した。反応終了確認後, 窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例 2 ( 2 a) で製造した p—二卜口べンジル ( 5 S , 6 S ) 一 2—ジフエニルホスホリル才キシ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶一 3—カルボキシレー卜のァセ卜二卜リル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン（3.87tnし 22.24mmol) を加え、氷冷下 1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（酢酸ェチル：メタノール， 100:0-90: 10， V/V) にて精製し、 P -ニトロベンジル（5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — (4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3 —チァゾールー 2 —ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チォ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2 —ェ厶ー 3—カルボキシレー卜を淡黄色ァモルファスとして 2.61g、収率 76.2%で得た。

¹H-NMR(400MHz, DMS0-d₆)： δ (ppm) 8.24 (2H， d， J=8.8Hz) , 7.71 (2H， d, J = 8.8Hz) , 7.31 (1H， s)， 5.45 (1H， d， J = 13.9Hz) , 5.31 (1H, d,

J = 13.9Hz) , 5.11 (1H， d, J = 5.1Hz) , 4.50-4.39 (3H, m)， 4.19-4.14 (1H， m) , 4.06-3.93 (3H, m)， 3.82-3.43 (8H， m)， 3.39-3.13 (3H, m) , 1.14 (3H， d， J = 5.9Hz)； MS (FAB) m/z: 616 (M+H)⁺.

( 2 c ) (5 S , 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4-モルホリノカルボ二ルー 1 3 —チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3 _ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3 —カルボン酸ナトリウム塩実施例 2 ( 2 b ) で製造した p—ニトロべンジル（5 S 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4一モルホリノカルボ二ルー 1 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3 —ィル] チォー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレー卜（1.00g 1.62mmol) をテトラヒドロフラン 30mし 0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0) 30mL に溶解し、 7.5% パラジウム炭素 (l. OOg) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 1時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行つた。水層を減压下濃縮し、 Chromatorex- ODS D 1020T (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：ァセ卜ニ卜リル， 100:0-93:7 . V/V) にて精製し、凍結乾燥することにょって目的化合物である（5 S 6 S ) 一 2— [ 1 - ( 4一モルホリノカルボ二ルー 1 3—チアゾ —ルー 2—ィル）ァゼチジン一 3 —ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—カルボン酸ナトリゥ厶塩を白色固体として 346mg、収率 42.5%で得た。

IR(KBr) 1758 〗 603 〗 538 1396 1237 cnT'

'H-NMR(400MHz ,D₂0, TSP) δ 7.14 (1Η, s) , 4.57-4.52 (2H, m) , 4.37- 4.31 (1H m) , 4.26-4.19 (2H, m) , 4.07-4.03 (2H m) , 3.95-3.60 (8H, m) , 3.41 (1H, dd, J = 5.9, 2.2Hz) , 3.17-3.05 (2H, m) 1.29 (3H, d J = 5.9Hz)

MS (FAB) m/z: 479 (M-Na)".

(実施例 3)

( 5 S , 6 S ) - 2 - { 1 - [ 4 - ( (N—メチルー N—力ルバモイルメチル）力ルバモイル） — 1 3 —チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チォー 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2 —ェ厶— 3 —力ルボン酸ナ卜リゥ厶塩（化合物番号 2-1068番の化合物のナトリウ厶塩）

( 3 a) p—二卜口べンジル（5 S， 6 S ) — 2— { 1 — [4— ( (N—メチルー N—力ルバモイルメチル) 力ルバモイル）一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才— 6— [ ( R) _ 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2 —ェ厶ー 3 -カルボキシレー卜

実施例 1 ( l b ) で製造した p—ニトロべンジル（5 S， 6 S) - 2 - [ 1 - (4—ァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—チアゾール— 2—ィル）ァゼチジン一 3 —ィル] チ才— 6— [ ( R ) 一 Ί —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶一 3 —カルボキシレート（1.68g、 2.86tnmol) をテ卜ラヒドロフラン 35mL に溶解し、ジメドン（0.20g、 1.43mmol), パラジウム（0 ) テ卜ラキス卜リフェニルホスフィン（0.17g、 0.14mmol)、卜リフエニルホスフィン（0.17g、 0.65mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて 30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルェチルァミン（1.20mし 6.86mmol)、サルコシンアミド（0.43mg、 3.43mmol)、ジェチルホスホリルシアニド

(0.52mし 3.43mmol) を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ァセ卜二トリル：メタノール， 100:0-90: 10， V/V)にて精製し、 p—ニトロべンジル

( 5 S , 6 S ) — 2— { 1 - [4一 ( (N—メチルー N—力ルバモイルメチル）力ルバモイル）一 Ί， 3—チアゾールー 2—ィル] ァゼチジン— 3 —ィル } チォ一 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3 -カルボキシレー卜を淡黄色アモルファスとして 1.43g；、収率 80.8%で得た。

'H-NMR(400MHz ,DMS0-d₆)： <5 8.24 (2H, d， J = 8.8Hz) , 7.71 (2Η， d， J = 8.8Hz), 7.43-7.32 (1 H, m)， 7.28 (1H, s)， 7.10-6.91 (1H， m)， 5.45 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.31 (1H， d, J= 13.9Hz), 4.53-4.38 (3H, m) , 4.31-4.14 (2H， m) , 4.08- 3.75 (4H， m)， 3,50-2.91 (7H, tn) , 1.14， 1.11 (3H, dX2， J = 6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 617 (M+H)⁺.

(3 b) (5 S， 6 S) - 2 - { 1 - [4 - ( ( N—メチル— N—力ルバモィルメチル）力ルバモイル）一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン— 3 —ィル } チ才— 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶 — 3—力ルボン酸ナトリウム塩

実施例 3 (3 a) で製造した p—二トロべンジル（5 S， 6 S) 一 2— { 1 - [4 - ( (N—メチル— N—力ルバモイルメチル) 力ルバモイル） - 1， 3—チァゾールー 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才— 6 - [ ( R) - Ί —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3 -カルポキシレー卜（1.40g、

2.27mmol) をテ卜ラヒドロフラン 50mし、 0.1 Mリン酸ナトリウム緩衝液

(PH7.0) 50mL に溶解し、 7.5% パラジウム炭素（1.40g) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸ェチル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、

Chromatorex-ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：ァセ卜二卜リル， 100:0-98:2， V/V) にて精製し、凍結乾燥する.ことによって目的化合物である（5 S， 6 S) — 2— { 1 - [4 - ( (N—メチル— N—力ルバモイルメチル）力ルバモイル） — 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才ー 6— [ ( R) — 1 — ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カルボン酸ナ卜リウ厶塩を白色固体として 652mg、収率 57.0%で得た。

IR(KBr) V _max 1755, 1682, 1601, 1541, 1397， 1309， cm"'；

'H -關 R(400MHz , D₂0, TSP)： δ 7.22, 7.20 (1 Η, s X 2) , 4.58-4.50 (2Η， in) , 4.34-4.31 (2Η， m) , 4.26-4.20 (3Η， m) , 4.06-4.01 (2Η， m) , 3.41 (1Η， dd， J= 5.9, 2.2Hz) , 3.18-3.08 (5Η, m)， 1.29 (3Η， d， J= 6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 480 (M-Na)". (実施例 4)

(5 S， 6 S) — 2— { 1 - [4 -( ( 1 S) 一 1 —ァミノメチル一 2—メチループ口ピル力ルバモイル） - 1， 3一チアゾ一ル— 2—ィル] ァゼチジン一 3 ーィル } チォー 6— [ (R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルボン酸（化合物番号 2-34番の化合物）

(4 a) p—二卜口べンジル（5 S， 6 S) — 2—ジフエニルホスホリル才キシ一 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルポキシレー卜

p—二トロべンジル（5 S， 6 S) — 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] - 2一才キソカルバペナ厶ー 3—カルボキシレー卜（特開昭 5 9— 1 6 8 9 2号に記載； 2.47g、 7.08mmol) をァセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン（1.36mL、 7.79mmol) とジフエニルホスホリルクロリド（l, 62mL、 7.79tnmol) を加え、そのまま 40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。 (4 b) p—二卜口べンジル（5 S， 6 S) 一 2— [ 1 - (4 - {( I S) 一 2—メチルー [ 1 — ( p—ニトロべンジル才キシカルボニルァミノ）メチル] プロピル力ルバモイル}一 1， 3一チアゾール— 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ (R) — Ί —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3 一力ルポキシレー卜

3—ァセチルチオ一 Ί 一（4— {(1 S)— 2—メチル— [ 1 一（ p—二卜口ベンジル才キシカルボニルァミノ）メチル] プロピル力ルバモイル} 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン（WO— 0240483号に記載； 2.46g、 4.72mmol) をジメチルホルムアミド 50mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩（0.52g、 5.66mmol) を加え、そのまま 30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例 4 (4 a) で製造した p— 二卜口べンジル（5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリルォキシ— 6一

[ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレ一卜のァセ卜二卜リル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン

(3.29mし、 18.88mmol) を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール， 100:0-95:5， V/V) にて精製し、 p—ニトロベンジル（5 S， 6 S ) — 2— [ 1 - (4— {(1 S)— 2—メチル— [1 一（ p— 二卜口べンジル才キシカルボニルァミノ）メチル] —プロピル力ルバモイル} - 1 , 3—チアゾールー 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才一 6— [ (R) - 1 一ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜を淡黄色アモルファスとして 3.31g、収率 86.6%で得た。

'H-NMR(400MHz , DMS0-d₆)： δ 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz) , 8.15 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.71 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.52 (2H， d， J=8.8Hz) , 7.49-7.46 (3H， m)， 5.45 (1H, d, J = 14.3Hz) , 5.31 (1H, d， J = 14.3Hz) , 5.21-5.10 (3H， m)， 4.50-4.39 (3H, m) , 4.19-4.14 (1H， m) , 4.06-3.95 (3H, tn) , 3.88-3.81 (1H， m) , 3.37 (1H, dd， J = 5.9, 2.9Hz) , 3.26-3.12 (4H, m) , 1.87-1.81 (1H, m) , 1.14 (3H, d， J = 6.6Hz) , 0.89 (3H， d， J = 6.6Hz) , 0.85 (3H， d, J = 6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 810 (M+H)⁺.

(4 c) (5 S， 6 S ) — 2— { 1 - [4— ( ( I S) — 1 一アミノメチル— 2—メチル—プロピル力ルバモイル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァゼチジン一 3 —ィル } チ才— 6— [ ( R) 一 1 ーヒドロキシェチル] 一力ルバべンー 2—ェ厶ー 3—カルボン酸

実施例 4 ( 4 b ) で製造した p—二トロべンジル（5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - (4— { ( 1 S)— 2—メチルー [ 1 一（ p—二卜口べンジルォキシカルボニルァミノ）メチル] 一プロピル力ルバモイル} — 1，' 3一チアゾールー 2—ィル) ァゼチジン一 3—ィル] チォー 6— [ ( ) 一 1 ーヒドロキシェチルー力ルバべン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜（2.00g、 2.47mmol) をテトラヒドロフラン 60mし蒸留水 50mL に溶解し、 7.5%パラジウム炭素（2.00g) 存在下、

30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex- ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：ァセトニ卜リル， 100:0- 80:20, V/V) にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（5 S， 6 S ) - 2 - { l - [4 - ( ( l S ) - l —アミノメチル一 2—メチループ口ピルカルバモイル）— 1 , 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン— 3—ィル } チ才ー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボン酸を白色固体として 51.2mg、収率 4.2%で得た。

'H-NMR(400MHz , D S0-d₆+D₂0)： <5 7.51 (1H, s)， 4.48-4.35 (2H， m)， 4.26-4.19 (1H, m)， 4.03-3.71 (5H, m) , 3.13-2.84 (5H， m)， 1.93-1.85 (1H, m) , 1.13 (3H， d， J=5.9Hz) , 0.89 (3H， d， J=6.6Hz) , 0.85 (3H, d， J = 6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 496 (M†H)⁺. (実施例 5 )

( 5 S , 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4一力ルバモイルー 1， 3 —才キサゾールー 2 一ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶一 3—力ルボン酸ナ卜リウ厶塩（化合物番号 2- 529番の化合物のナ卜リゥ厶塩）

( 5 a) p—ニトロべンジル（5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリル才キシ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2 —ェ厶ー 3 —カルボキシレー卜

p—ニトロべンジル（5 S， 6 S) 一 6— [ ( R) — Ί —ヒドロキシェチル] - 2一才キソカルバペナ厶ー 3—カルボキシレ一卜（特開昭 5 9— 1 6 8 9 2号に記載； 2.66g、 7.65mmol) をァセトニトリル 50mL に溶解し、窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン（1.47mし 8.42mmol) とジフエニルホスホリルクロリド（1.75tnし 8.42mmol) を加え、そのまま 40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。

( 5 b ) p—ニトロべンジル（5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - (4一力ルバモイル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6 - [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶一 3—カルボキシレ一卜

3 —ァセチルチオ— 1 一（4—力ルバモイル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル）ァゼチジン（WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 1.23g、 5.10mmol) をジメチルホルムアミド 100mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.56mg、 6.12mmol) を加え、そのまま 30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例 5' ( 5 a) で製造した p—ニトロべンジル ( 5 S , 6 S) - 2—ジフエニル木スホリル才キシ一 6— [ ( R ) — Ί ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシレー卜のァセトニ卜リル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン（2.88mし、 16.52mmol) を加え、氷冷下 1時間攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を水、重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク口マトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール， 100:0-90: 10， V/V) にて精製し、 p—ニトロべンジル（5 S, 6 S ) — 2— [ 1 - ( 4—力ルバモイル— 1， 3— 才キサゾール— 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) 一 1 ーヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレー卜を淡黄色固体として 2.10g、収率 77.8%で得た。

'H-N R(400MHz, DMSO- d₆)： δ 8.24(2H, d, J=8.8 Hz)， 8.06(1H, s)，

7.71 (2H, d， J=8.8 Hz) , 7.35 (1H, bs) , 7.28 (1H， bs)， 5.45(1H, d, J = 14.3Hz) , 5.31 (1H, d, J = 14.3Hz) , 5.10 (1H， d， J = 5.1Hz), 4.2 (2H， q, J = 8.8Hz) , 4.42-4.35 (lH, m), 4. 19-4.14 (1H, m)， 4.05-3.92 (3H, m)， 3.36 (1H, dd， J = 5.9, 2.9Hz) , 3.25-3.11 (2H， m)， 1.14 (3H， d， J=6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+.

( 5 c ) ( 5 S， 6 S) — 2— [ 1 - ( 4一力ルバモイルー 1 , 3—ォキサゾールー 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶一 3—カルボン酸ナトリウ厶塩

実施例 5 ( 5 b ) で製造した p—二卜口べンジル（5 S， 6 S ) 一 2— [ 1 — (4一力ルバモイルー 1， 3—才キサゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チォ一 6 — [ ( R ) 一 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3 一カルボキシレー卜（2.00g、 3.78mmol) をテ卜ラヒドロフラン 100mし 0.1 リン酸ナトリウム緩衝液（PH7.0) 100mLに溶解し、 7.5¾！パラジウム炭素

(2.00g) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行つた。水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex- 0DS DM1020T (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：ァセ卜ニ卜リル， 100:0-99: 1 , V/V) にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である（5 S , 6 S ) 一 2— [ 1 — ( 4—力ルバモイルー Ί , 3—才キサゾ一ル — 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナ卜リウ厶塩を白色固体として 497mg、収率 31.6%で得た。

UV(H₂0) 300， 214 nm;

IR(KBr) v _max 1756， 1671, 1629, 1595， 1387， 1272， 1250 cm"¹；

'H-瞧（400MHz ，D₂0) : δ 7.93 (1H, s)， 4.62-4.56 (2H， m)， 4.33-4.19

(3H， m) , 4.15-3.98 (2H， m) , 3.40 (1H, dd, J=5.9, 2.6Hz) , 3.15-3.03

(2H, m)， 1.29 (3H， d， J=6.2Hz)；

MS (FAB) m/z： 417 (M+H)⁺.

(実施例 6 )

( 5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — (4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3—才キサゾ —ルー 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸ナトリウム塩（化合物番号 2-590番の化合物のナ卜リゥ厶塩）

( 6 a) 3 —ヒドロキシ— 1 一（4—ァリル才キシカルボニル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2 —ィル）ァゼチジン

3—ベンゾィル才キシ— 1 — ( 4ーメ卜キシカルボニル— 1， 3—才キサゾ— ル— 2—ィル）ァゼチジン（WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 2.0g、

6.62mmol) をメタノール 40mL に溶解し、室温にて 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (26.5mL, 26.5mtnol) を加え、そのまま一晩撹拌した。反応終了確認後、氷冷下にて 4 N—塩酸一 1， 4一ジォキサン溶液を加え中和し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホル厶アミド 37mL に溶解し、室温にて系内に、ァリルプロミド（1.44tnし 16.6mmol)、ジイソプロピルェチルァミン（2.89mL, 16.6mmol) を加え、 80°C油浴にて 6時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n—へキサン：酢酸ェチル， 1:3， V/V) にて精製し、淡褐色結晶の 3—ヒドロキシ— 1 — (4ーァリル才キシ力ルポ二ルー 1， 3—才キサゾール— 2—ィル）ァゼチジンを 1.31g、収率 89%で得た。

'H-NMR(400MHz, CDC 1₃)： <5 7.81 (1H, s)， 6.05-5.94 (1 H, m) , 5.40-

5.33 (1H， in) , 5.29-5.24 (1 Η， m)， 4.82-4.76 (1 Η， m) , 4.78 (2Η， dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.40 (2Η, dd, J=6.6, 10.3Hz) , 4.06 (2Η， dd， J=10.3,

4.4Hz) , 2.34 (1Η, d， J = 5.9Ηζ)；

MS (El) m/z: 224 (M+) .

(6 b) 1 — （4ーァリル才キシカルボ二ルー 1 ， 3—才キサゾールー 2— ィル） — 3—メタンスルホニル才キシァゼチジン

実施例 6 (6 a) で製造した 3—ヒドロキシー 1 一（4ーァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—才キサゾールー 2—ィル）ァゼチジン（1.31g， 5.88關 ol) を無水塩化メチレン 40mL に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド

(683 ML, 8.82mmol)、卜リエチルァミン（1.24mし， 8.82mmol) を加え、そのまま 4時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル， 1:2， v/v) にて精製し、淡褐色結晶の 1 一（4—ァリル才キシ力ルポニル— 1 , 3— 才キサゾールー 2—ィル）一 3—メタンスル木ニル才キシァゼチジンを 1.68g, 収率 95¾で得た。 · 'H - NMR(400MHz， CDCI₃)： δ 7.84 (1H， s)， 6.05-5.94 (1 H, m) , 5.41-

5.34 (2H， m) , 5.30-5.25 (1 H, m) , 4.80 (2H, dt, J = 5.9, 1.5Hz) , 4.53 (2H， ddd, J=8.8, 5.9， 1.5Hz), 4.35 (2H, ddd， J=11.0, 4.4, 1.5Hz) , 3.09 (3H，s) ;

MS (FAB) m/z: 303 (M+H)⁺.

(6 c) 3—ァセチルチオ一 1 一（4—ァリルォキシカルボ二ルー 1， 3— 才キサゾール— 2—ィル）ァゼチジン

実施例 6 (6 b) で製造した 1 一（4ーァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル) - 3一メタンスルホニル才キシァゼチジン (1.69g， 5.59miiiol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、室温下にてチ才酢酸カリゥ厶（3.83g， 33.5mmol) を加え、 80°C油浴にて 10時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル， 2:1， v/v) にて精製し、淡褐色固体の 3—ァセチルチオ一 1 一 (4ーァリルォキシカルボニル— 1， 3一才キサゾール— 2—ィル) ァゼチジンを 905mg、収率 57%で得た。

'H-NMR(400MHz, CDCI₃)： δ 7.82 (1Η, s)， 6.04-5.94 (1H， m)， 5.40- 5.33 (1H, m) , 5.29-5.24 (1Ή， m)， 4.79 (2Ή， dt， J = 5.9, 1.5Hz) , 4.60 (2H， t， J=8.8Hz) , 4.44-4.35 (1H， m) , 4.07 (2H, dd， J=8.8, 5.9Hz) , 2.35 (3H, s)；

MS (FAB) m/z: 305 ( +Na)⁺.

( 6 d ) p—ニトロべンジル（5 S， 6 S) — 2—ジフエニルホスホリル才キシ一 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力ルポキシレー卜

p—二卜口べンジル（5 S， 6 S) — 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル]

― 2一才キソカルバペナ厶— 3—カルボキシレー卜（特開昭 59— 1 6892号に記載； 2.96g、 8.51mmol) をァセ卜二卜リル 60mL に溶解し、窒素雰囲気下， 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン（1.63mし 9.36mmol) とジフエニルホスホリルクロリド（1.95mし、 9.36mmol) を加え、そのまま 40分間攪拌した。この反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。

( 6 e ) p—二卜口べンジル（5 S， 6 S) 一 2— [ 1 — ( 4—ァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—才キサゾール— 2—ィル）ァゼチジン一 3 —ィル] チォ - 6 - [ ( R) — 1 一ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシレー卜

実施例 6 ( 6 c ) で製造した 3 —ァセチルチオ— 1 — ( 4ーァリルォキシカルボニル— 1， 3—才キサゾール— 2—ィル）ァゼチジン（1.60g、 5.67tnmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩（0.63g、 6.80mmol) を加え、そのまま 30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内に実施例 6 ( 6 d ) で製造した p—二卜口ベンジル（5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリル才キシ一 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜のァセトニ卜リル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルェチルァミン（3.20mし

18.37mmol) を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (シクロへキサン：酢酸ェチル， 20:80-0: 100， V/V) にて精製し、 p—ニトロベンジル（5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — ( 4ーァリル才キシカルボ二ルー 1， 3— 才キサゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜を淡黄色ァモルファスとして 2.57g、収率 79· 3%で得た。

,'H-NMR(400MHz, CDCI₃)： δ 8.22 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.83 (1H, s)， 7.64 (2H， d， J = 8.8Hz)， 6.03-5.94 (1 H， tn) , 5.49 (1H， d, J = 13.6Hz) , 5.39- 5.34 (1H, m)， 5.29-5.26 (1 H， m) , 5.25 (1H, d， J = 13.6Hz) , 4.79 (2H， d, J=5.9Hz) , 4.55 (2H, q， J=7.6Hz) , 4.31-4.03 (5H, m) , 3.23 (1H， dd, J=7.0, 2.6Hz) , 3.12-2.96 (2H， tn) , 2, 25-1.50 (lH，m)， 1.37 (3H， d， J = 5.9Hz)； MS (FAB) m/z: 571 ( +H)⁺.

( 6 f ) p—二卜口べンジル（5 S， 6 S ) — 2— [ 1 - ( 4一モルホリノカルボニル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6 _ [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシレー卜

実施例 6 ( 6 e ) で製造した p—二トロべンジル（5 S， 6 S ) 一 2— [ 1 - ( 4—ァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—チアゾ一ルー 2 —ィル）ァゼチジン— 3 _ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3 —カルボキシレー卜（1.27g、 2.23mmol) をテ卜ラヒドロフラン 30mL に溶解し、ジメドン（0.16g、 1.12mmol)、パラジウム（0 ) テ卜ラキス卜リフェニルホスフィン（0.13g、 0.11mmol)、卜リフエニルホスフィン（0.13g、

0.50tnmol) を加え、窒素雰囲気下、室温にて 30分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰屈気下、氷冷にてジイソプロピルェチルァミン（0.47mし 2.68mmol)、モルホリン（0.23mし、 2.68mmol)、ジェチルホスホリルシアニド（0.41mL、

2.68mmol) を加え、室温にて 3時間攪拌後、同温で一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸ェチルと水を加え、水層を酢酸ェチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラ厶クロマ卜グラフィー (酢酸ェチル：メタノール， ' 100:0- 90: 10，

V/V) にて精製し、 p—ニトロべンジル（5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — ( 4一モルホリノカルボニル— 1 , 3—才キサゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才一 6— [ ( R) — Ί ーヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2 —ェ厶ー 3—力ルポキシレー卜を淡黄色アモルファスとして 1.04g、収率 77.8%で得た。

'H-NMR(400MHz ，CDCI₃) : 6 8.22 (2H， d， J = 8.8Hz) , 7.73 (1H， s)， 7.65 (2H， d， J=8.8Hz), 5.50 (1H， d， J = 13.9Hz) , 5.25 (1H, d， J = 13.9Hz) , 4.51 (2H， q， J = 8.1Hz) , 4.31-4.07 (5H, m) , 4.31-3.50 (8H， m) , 3.22 (1H， dd， J=7.0, 2.6Hz)， 3.12-2.98 (2H, m) , 2.25-1.50 (1H, m) , 1.37 (3H, d, J=5.9Hz)； MS (FAB) tn/z: 600 (M+H)⁺.

( 6 g) ( 5 S , 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3 一才キサゾ—ルー 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) - 1 - ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸ナトリウム塩実施例 6 ( 6 f ) で製造した p—ニトロべンジル（5 S， 6 S ) 一 2— [ 1 - (4一モルホリノカルボ二ルー 1， 3—才キサゾール— 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チォー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—力ルポキシレ一卜（1.00g、 1.67mmol) をテトラヒドロフラン 30mし 0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（ρΗ7· 0) 30mLに溶解し、 7.5% パラジウム炭素

(I. OOg) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液にジェチルエーテル、及び蒸留水を加え、分液操作を行つた。水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社製）を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：ァセ卜二トリル， 100:0-95:5, V/V) にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4—モルホリノカルボニル— 1， 3—才キサゾ―ル— 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) _ 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルポン酸ナ卜リゥ厶塩を白色固体として 327mg、収率 40.3%で得た。

UV(H₂0) 300， 222 nm;

IR(KBr) v _max 1758, 1619， 1463， 1441, 1388, 1247, 1114 cm"';

'H-N R(400MHz ，D₂0， TSP)： δ 7.77 (1H, s)， 4.62-4.56 (2H, m) , 4.34- 4.19 (3H， m) , 4.11-4.07 (2H， m)， 3.90-3.55 (8H, m)， 3.41 (1H， dd, J=6.6, 2.6Hz) , 3.16-3.04 (2H， m) , 1.29 (3H， d， J=6.6Hz)；

MS (FAB) m/z: 487 (M+H)⁺.

(実施例 7 )

1 - (ィソプロポキシカルボニル才キシ）ェチル（5 S， 6 S) 一 2— [ 1 — ( 4—力ルバモイルー 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チォ— 6— [ (R) — Ί ーヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3 —カルボキシレー卜（化合物番号 2-529番の化合物の 1― (イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチルエステル）

実施例 5で製造した（5 S， 6 S) 一 2— [ 1 - (4一力ルバモイルー 1， 3 —才キサゾール一 2—ィル）ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ (R) - 1 - ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナトリウム塩

(1 Hmg, 0.425mmol) をジメチルァセ卜アミド 9mL に溶解し、窒素雰囲気下, 0°Cにて 1ーョードエチル—イソプロピルカーボネート（132mg、 0.510mmol) を加え、そのまま 1時間拌した。反応終了後、反応系内に酢酸ェチルを加え有機層を 10¾！食塩水、 5%チ才硫酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラ厶クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール， 100:0-93:7， v/v) にて精製し、 1 — (イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチル（5 S, 6 S) 一 2—

[ 1 — (4—力ルバモイル— 1， 3—チアゾール— 2—ィル）ァゼチジン一 3— ィル] チォ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—カルボキシレートを淡黄色のアモルファス状固体として 166mg、収率 75%で得た。

'H-NMR(400MHz ，CDCI₃) : δ 7.80 (1Η, s) , 6.89 (0.5H, q, J = 5.9Hz) , 6.87 (0.5H, q， J = 5.9Hz) , 6.67 (1H， bs) , 5.49 (1H, bs), 4.96-4.86 (1H， m) , 4.54-4.47 (2H, m)， 4.26-4.15 (3H, m) , 4.14-4.07 (2H， m)， 3.19-3.15 (1H， m) , 3.09-2.96 (2H, m)， 1.9.6-1.92 .(1H, m) , 1.60-1.58 (3H， m)， 1.36-1.28 (9H, m) ;

MS (FAB) m/z: 525 ( + H) ⁺ ; HRMS(ESI) tn/z: cal cd. For C₂₂H₂₈0₉N₄SNa (M+Na) ⁺ : 547.1474. Found 547.1473.

(実施例 8 )

1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチル（5 S , 6 S ) 一 2— [ 1 - (4一モルホリノカルボニル— 1 , 3—才キサゾ一ルー 2 —ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R ) 一 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—力ルポキシレート（化合物番号 2- 590番の化合物の 1 — (イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチルエステル）

実施例 6で製造した（5 S， 6 S) — 2— [ 1 — （4—モルホリノカルボニル - 1 , 3—才キサゾールー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6—

[ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カルン酸ナトリウム塩（79mg、 0. 162minol) をジメチルァセ卜アミド 5mL に溶解し、窒素雰囲気下、 0°Cにて 1 —ョードエチル—イソプロピルカーボネー卜（55mg、

0.211mmol) を加え、そのまま〗時間攪拌した。反応終了後、反応系内に酢酸ェチルを加え有機層を 10%食塩水、〗0%チ才硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和: k塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n— へキサン：酢酸ェチル， 1 :4; 酢酸土チル：メタノール， 100:0— 93:7， v/v) にて精製し、 1 一（イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチル（5 S , 6 S ) - 2— [ 1 一（4—モルホリノカルポ二ルー 1 ， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバべン— 2 —ェ厶— 3—カルボキシレー卜を淡黄色のアモルファス状固体として 68.0 mg, 収率 70%で得た。

IR(KBr) リ _max 3414，〗781， 1760， 1621, 1375， 1268 cm"¹；

'H-NMR(500 Hz ，CDCI₃) : δ 7.74 (1H, s)， 6.89 (0.5H， q， J = 4.9Hz) ,

6.87 (0.5H, q， J=4.9Hz) , 4.96-4.88 (1H， m)， 4.53-4.48 (2H， m) ,

4.25-3.65 (13H, m) , 3.18-3.16 (1H, m)， 3.09-2.96 (2H, m) , 1.75 (1H, d， J=4.9Hz) , 1.61-1.59 (3H， m) , 1.37-1.30 (9H， m) ;

MS (FAB) m/z: 595 (M+H) ⁺ ;

圆 S(ESI) m/z: cal cd. For C₂₆H₃₄0₁₀N₄SNa (M+Na) ⁺ : 617.1893. Found: 617.1902.

(試験例 1 )

i n v i t ro抗菌活性 ■'

抗菌活性は寒天平板希釈法によリ測定し、種々の病原菌に対する最小発育阻止濃度（ t gZm I ) を求めた。結果を表 6に示す。表中、比検菌 A、 B及び Cは以下の通りである。

A ：黄色ブドウ球菌 20 9 P株

B ：肺炎球菌 1 0 664株（ペニシリン耐性株）

C ：へモフィラス 'インフルエンザ 9 787株（一ラク夕マーゼ産生株）なお、本発明における試験化合物の構造式を示す。

実施例 1の化合物実施例 1の化合物の 1 Me体

実施例 2の化合物実施例 2の化合物の 1 Me体

実施例 3の化合物実施例 3の化合物の 1 Me体

実施例 4の化合物実施例 4の化合物の 1Me体

実施例 5の化合物実施例 5の化合物の 1 Me体

実施例 6の化合物実施例 6の化合物の 1 Me体

(表 6 )

最小発育阻止濃度 g / m I ) 試験化合物比検菌

A B C 実施例 1の化合物；0.012 0.10 0.20 (実施例 1の化合物の IMe体 0.05 0.20 0.10 実施例 2の化合物 0.05 0.20 0.39 (実施例 2の化合物の IMe体 0.10 0.39 0.39 実施例 3の化合物 0.05 0.20 0.39 (実施例 3の化合物の 1Me体 0.10 0.39 0.39 実施例 5の化合物 0.025 0.20 0.39 (実施例 5の化合物の 1Me体 0.05 0.20 0.10 実施例 6の化合物 0.05 0.20 0.39 (実施例 6の化合物の 1Me体 0.05 0.20 0.39

以上の結果は、本発明の化合物は強力な抗菌活性を有することを示している,

(試験例 2 )

in vitro 抗菌活性（殺菌効果）

対数増殖期後期（約 10⁸ CFU/tnl) まで振盪培養した H. inf luenzae 12760 (BLNAR) の菌液に各化合物を 1/4， 1 あるいは 4XMIC 濃度で添加し、 37 °C で振盪培養を行った（各濃度につき 3 本の試験管を使用）。化合物添加 1， 2 及び 3 時間後に生菌数を測定した。各濃度ごとに反復測定データ分散分析の手法を用いて実施例化合物とその 1Me 体化合物の殺菌力について有意差検定を行つた。試験結果を表 7及び 8に示す。

(表 7) 添加後時間（h) 試験化合物濃度（XMIC) 生菌数（Log,。 CFU/ml) コン卜ローレ 8.4 コン卜ローゾレ 8.3 実施例 1の化合物 1/4 7.8

1 7.1 4 6.5 実施例 Ίの化合物の IMe体 1/4 8.2

1 7.9 4 7.0 コン卜ローノレ 8.8 実施例 1の化合物 1/4 4

1 '.3 4 6. 実施例 1の化合物の IMe体 1/4 8.4

1 7.9 4 7.2 コン卜ローリレ 8.9 実施例 1の化合物 1/4

1

4 実施例 1の化合物の IMe体 1/4 8.2

1 7.3

4 7.2

実施例の化合物は全ての濃度でその IMe 体より有意（1/4XMIC: Pく 0.01， 1 XMIC: Pく 0.01, 4XMIC: Pく 0.05) に生菌数を減少させた。

(表 8) 添加後時間（h) 試験化合物濃度（XMIC) 生菌数（Log,„ CFU/ml) コント口ールコン卜ロール実施例 5の化合物 1/4 8.0

1 7.3

4 7.1 実施例 5の化合物の IMe体 1/4 8.3

1 8.2

4 7.1 コント口ール 8.9 実施例 5の化合物 1/4 7.8

1 7.2

4 6.6 実施例 5の化合物の IMe体 1/4 8.3

1 7.9

4 7.2 コン卜ロール 9.0 実施例 5の化合物 1/4 7.4

1 7.4

4 6.9 実施例 5の化合物の 1 Me体 1 /4 8.2

1

4 1

実施例の化合物は全ての濃度でその IMe 体より有意（1/4XMI P〈0.01， 1 X M I C： P<0.001, 4XMIC: P<0.05) に生菌数を減少させた。以上の結果は、本発明の化合物は、その 1Me体に比べて強力な殺菌活性を有することを示している。

(試験例 3 )

in vivo 抗菌活性（マウス感染治療実験）

4 週齢の ddY 系雄性マウス（日本エスエルシ一）に、 H. inf luenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し（6X10⁶ — 5X10⁷

CFU/mouse) 、感染を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物（20 mg/kg) 及びシラスタチン（CS。 20 mg/kg、 1H 体のみ）を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 7 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コントロール（治療無し）との差を計算した。試験結果を表 9に示す _c

(表 9 ) 厂ル

ϋ LOg₁₀ し卜 I 1 UilgS tip 1 レ -ώ>· J_ f» c

実 5 1タリ 1 の 1じ十し ί 1 l， y

n 7

(芙 ί¾1タ (1 1 の 1じ口彻 1 Mei^ 、芙 Φ ti也c Λ 1タϊΙリΙ z σ .ノ 1レじ《口 J物bfci _十l_ pし C I - 0

0 (実施例 2の化合物の 1 Me体 1.0 )

実施例 3の化合物 + CS 2.0

(実施例 3の化合物の 1Me体 0.7 )

実施例 4の化合物 + CS 1.8

(実施例 4の化合物の 1 Me体 1.2 )

5 実施例 5の化合物 + CS 2.1

(実施例 5の化合物の IMe体 0.4 )

実施例 6の化合物 + CS 1.6

(実施例 6の化合物の 1Me体 0.8 ) 0

(試験例 4 )

i n vivo 抗菌活性（マウス感染治療実験）

4 週齢の ddY 系雄性マウス（日本エスエルシー）に、 H. i nf luenzae

12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し（4x l0⁶ CFU/mouse) 、感染5 を惹起した。感染 1及び 6 時間後に被験化合物（20 mg/kg) 及びシラスタチン（CS。 20 tng/kg) の混合液を皮下に 0.1 ml 投与した。マウスは 1 群 7 匹を使用し、感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、コン卜ロール (治療無し）との差を計算した。試験結果を表 1 0に示す。 (表 1 0) 試験化合物 △ Log,₀ CFU/I ungs 実施例 Ίの化合物 + CS 2.0

(実施例 1の化合物の IMe体 + CS 0.9 )

実施例 5の化合物 + CS 1.8

(実施例 5の化合物の IMe体 + CS 0.9 )

以上の結果は、シラスタチンを用いた場合であっても、本発明の化合物は、その IMe体に比べて強力な抗菌活性を有することを示している。

(製剤例 1 )

注射剤

実施例 5の化合物 5 0 O m gを注射用蒸留水 5 m I に溶解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍結乾燥製剤とする。

(製剤例 2 )

カプセル剤

実施例 5の化合物 b 0 m g

乳糖. 1 2 8 m g

卜ゥモロコシデンプン 7 0 m g

ステアリン酸マグネシウム 2 m g

2 5 0 m g _c

上記処方の粉末を混合し、 6 0メッシュのふるいを通した後, の粉末を 2 5 0 m gの 3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。

(製剤例 3 ) 錠剤

実施例 5の化合物 ¾ 0 m g

乳糖 1 2 6 m g

卜ゥモロコシデンプン 2 3 m g

ステアリン酸マグネシウム 1 m g

2 0 0 m g。

上記処方の粉末を混合し、卜ゥモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機によリ打锭して、一錠 2 0 0 m gの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施することができる。産業上の利用可能性

本発明の前記一般式（ I ) を有する力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、優れた抗菌活性を有し、各種病原細菌が産生する) 8—ラクタマ—ゼに対して安定であり、医薬、特に抗菌剤として有用である <

Claims

請求の範囲

一般式

[式中、 R'は、

( Ί ) 式 COO R³で表される基

[式中、 R³は水素原子、 C,— C₆アルキル基又は〇₃- <3₆シクロアルキル基を示す。 ] 、

(2) 式 CO N R⁴R⁵で表される基

[式中、 R⁴及び R⁵は同一又は異なって、水素原子、 C,一 C₆アルキル基（下記の置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）、 C₃— 0₆シクロアルキル基、 3乃至 7員複素環基又は C₆— 。ァリール基（下記の置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になつて 3乃至 7員含窒素複素環を形成する基（下記の置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）を示す] 、

(3 ) シァノ基、

(4) 式 C H₂O R⁶で表される基

[式中、 R⁶は水素原子、 C,一 C₆アルキル基又は C₃— C₆シクロアルキル基] 又は、

( 5 ) 式 C H₂N R⁷R⁸で表される基

[式中、 R⁷は水素原子、 C,— C₆アルキル基、 C₃— 0₆シクロアルキル基を示し、 R⁸は水素原子、 Ci— C₆アルキル基、 C₃—〇₆シクロアルキル基、 C,— C₆ アルカノィル基、（C_s— C,。ァリール）カルボニル基（下記の置換基群 Bから遷択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、（C,— C₆アルコキシ）カルボニル基、 5又は 6員芳香族複素環カルボニル基、 C,— C ₆アルキルスルホニル基又は C₆— 。ァリ一ルスルホニル基を示すか、或いは、 R⁷及び R⁸はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてサクシイミド基（フエ二ル基と縮環していてもよい）を示す]

を示し、

R²は、水素原子又は C,一 C₆アルキル基を示し、

nは、 1 、 2又は 3を示し、

, Xは、硫黄原子又は酸素原子を示す。

置換基群 Aは、水酸基、アミノ基（1又は 2個の C,— C₆アルキル基で S換されていてもよい）、力ルバモイル基（ァミノ部分は 1又は 2個の Ci— C₆アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シァノ基及び C,一 C₆アルコキシ基からなる群であり、

置換基群 Bは、ヒドロキシ C₄アルキル基、ァミノ C,一 C₄アルキル基 (ァミノ部分は 1又は 2個の C,— C₆アルキル基で置換されていてもよい）、力ルバモイル基（ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C₆アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、アミノ基（ 1又は 2個の C,一 C₆アルキル基で置換されていてもよい）、 C,一 C₆アルコキシ基及び C,— C₆アルキル基からなる群である。 ]

で表される力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 2. 請求の範囲第 1項において、 R¹が、式 C 0 N R⁴R⁵で表される基、シァノ基又は式 C H₂N R⁷R⁸で表される基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

3. 請求の範囲第 1項において、 R¹が、式 CO N R⁴R⁵で表される基又は式 C H₂N R ⁷ R⁸で表される基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

4. 請求の範囲第 1項において、 R'が、式 C 0 N R⁴R⁵で表される基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

5. 請求の範囲第〗項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 R² が、水素原子又は C,— C₃アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

6. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 R² が、水素原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェステル誘導体。

7. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか〗項において、 R³ が、水素原子又は C,一 C₃アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

8. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項において、 R³ が、水素原子、メチル基又はェチル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

9. 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 R⁴ が、水素原子又は C,一 C₃アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 0. 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか Ί項において、 R ⁴が水素原子、メチル又はイソプロピル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 R⁵が、水素原子、 C,一 C₆アルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）又は 4乃至 6員含窒素複素環基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、が、水素原子、 C , - C ₆アルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）、ァゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか Ί項において、 R 4及び R ⁵が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員含窒素複素環 ' を形成する基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる Ί又は 2個の基で置換されていてもよい）である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか Ί項において、 R

⁴及び R ⁵が、それらが結合する窒素原子と一緒になつてァゼチジノ、ピペラジノ, モルホリノ又はチオモルホリノ基（これらの基は置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項から選択されるいずれか 1項において、 R ⁶が、水素原子又は C ,一 C ₃アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 6 . 請求の範囲第 Ί項乃至第 Ί 4項から選択されるいずれか 1項において、 R ⁶が、水素原子である力ルバベネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項において、 R ⁷が、水素原子又は C ,一 C ₃アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項において、 R ⁷が、水素原子又はメチル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

Ί 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項において、 R ⁷が、水素原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 Ί 9項から選択されるいずれか Ί項において、 R ⁸が、水素原子、 C , _ C ₃アルキル基、 C ,— C ₃アルカノィル基、ベンゾィル基 (置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい) 、 ( C ,— C ₃アルコキシ) カルボニル基、チ才フェンカルポニル基、フランカルポニル基又はピリジンカルボニル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 1 . 請求の範囲第〗項乃至第 1 9項から選択されるいずれか Ί項において、 R ⁸が、水素原子、ベンゾィル基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1 又は 2個の基で置換されていてもよい）、チ才フェン— 2—カルボ二ル基、フラン— 2—カルボニル基又はピリジン— 3—カルボニル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか 1項において、 nが 1である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項から選択されるいずれか 1項において、 Xが、酸素原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 4. 請求の範囲第 1項において、 R¹が式 C O N R⁴R⁵で表される基（式中、 R ⁴が水素原子又は C,一 C ₃アルキル基であり、 R ⁵が水素原子、 C,— C₆アルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）又は 4乃至 6員含窒素複素環基である）であリ、 R ²が水素原子であリ、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 2 5. 請求の範囲第 1項において、 R'が式 CO N R⁴R⁵で表される基（式中、 R⁴が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、 R⁵が水素原子、 C,— C₆7 ルキル基（置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい）、ァゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基である）であリ、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 6. 請求の範囲第 1項において、 R ¹が式 C 0 N R⁴R⁵で表される基（式中、 R ⁴及び R ⁵がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員含窒素複素環を形成する基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）である）であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 X が酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 7. 請求の範囲第 1項において、 R 'が式 C 0 N R⁴R⁵で表される基（式中、 R⁴及び R⁵がそれらが結合する窒素原子と一緒になつてァゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチ才モルホリノ基（これらの基は置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）である）であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 8. 請求の範囲第 1項において、 R¹がシァノ基であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

2 9 - 請求の範囲第 1項において、 R 'が式 C H₂N R⁷R⁸で表される基（式中， R ⁷は水素原子又は C,一 C ₃アルキル基であり、（^が、水素原子、 C,— C₃アルキル基、 C,— C₃アルカノィル基、ベンゾィル基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、 (C,一 C₃アルコキシ）カルボニル基、チ才フェンカルボニル基、フランカルポニル基又はピリジンカルボニル基である）であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 3 0. 請求の範囲第 1項において、 R'が式 C H₂N R⁷R⁸で表される基（式中, , R ⁷は水素原子又はメチル基であり、 R⁸が、水素原子、ベンゾィル基（置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい）、チ才フェン— 2—力ルポニル基、フラン一 2—カルボニル基又はピリジン一 3—力ルポニル基である）であり、 R²が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。

3 1. 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。

3 2. 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する抗菌剤。

3 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する細菌感染症の治療剤又は予防剤。

3 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する細菌感染症の治療剤。

3 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する呼吸器系への感染症の治療剤又は予防剤。

3 6 . 請求の範囲第 Ί項乃至第 3 0項のいずれか Ί項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する呼吸器系への感染症の治療剤。

3 7 . 医薬を製造するための、請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の使用。

3 8 . 請求の範囲第.1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理的な有効量を温血動物に投与する細菌感染症の治療方法又は予防方法。

3 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理的な有効量をヒ卜に投与する細菌感染症の治療方法又は予防方法。

0 . 細菌感染症が呼吸器系への感染症である、請求の範囲第 3 8項又は第 3 項に記載の治療方法又は予防方法。