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WO2003018060A1 - Composition pour le traitement de la maladie de parkinson contenant un antagoniste du recepteur cb1 et un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau - Google Patents

Composition pour le traitement de la maladie de parkinson contenant un antagoniste du recepteur cb1 et un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau Download PDF

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Publication number
WO2003018060A1
WO2003018060A1 PCT/FR2002/002945 FR0202945W WO03018060A1 WO 2003018060 A1 WO2003018060 A1 WO 2003018060A1 FR 0202945 W FR0202945 W FR 0202945W WO 03018060 A1 WO03018060 A1 WO 03018060A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
azetidine
methylsulfonyl
methylene
chlorophenyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2002/002945
Other languages
English (en)
Inventor
Jésus Benavides
Daniel Boccio
Yvette Henin
Odile Piot-Grosjean
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Priority to EP02774886A priority Critical patent/EP1423146A1/fr
Priority to MXPA04001848A priority patent/MXPA04001848A/es
Priority to CA002458855A priority patent/CA2458855A1/fr
Priority to IL16055802A priority patent/IL160558A0/xx
Priority to JP2003522575A priority patent/JP2005505539A/ja
Publication of WO2003018060A1 publication Critical patent/WO2003018060A1/fr
Priority to US10/786,483 priority patent/US7105504B2/en
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the combination of one or more CB1 receptor antagonists and one or more products which activate dopaminergic neurotransmission in the brain, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of Parkinson's disease.
  • CBl receptor antagonists have been developed for the treatment of schizophrenia (D. KENDALL, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2 (1), 112-122, 2000), for their action on food intake (G. COLOMBO et al., Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J. SIAMAND et al., Behavioral 15 Pharmacol., 9, 179-181 (1998)), for the treatment of Parkinson's disease, epilepsy, migraine, stress (G. GERDEMAN, DM. LOVINGER, J. Neurophysiol, 85 (1), 468-471, 2001; WO0046209).
  • Parkinson's disease results from a chronic and progressive neurological disorder. It is based on a dopamine deficit, a relative excess in acetylcholine and is 0 associated with a destruction of dopaminergic neurons which participate in the control of motor activities (H. LULLMANN et al., Pocket Atlas of Pharmacology, 2 ° Ed, Médecine- Sciences, Flammarion, ISBN2-257-12119-8).
  • the treatment of Parkinson's disease is mainly pharmacological and uses various drugs intended to increase the amount of dopamine present in the brain.
  • levodopa a precursor of dopamine converted to dopamine by dopa-decarboxylase
  • Levodopa remains the first treatment today choice of Parkinson's disease and initially gives good results but after several years, we observe in the majority of patients fluctuation of response ('on-off effect), a decrease in its effectiveness as the disease progresses (wearing-off effect, deterioration at the end of the dose), and especially dyskinesias (involuntary abnormal movements). A state of psychosis can also be observed.
  • drugs such as dopamine agonists are also recommended alone or in combination with levodopa and are mainly intended to minimize the undesirable effects thereof.
  • blood-brain cells have been developed and prescribed in combination with levodopa. Significant side effects have also been observed with these therapies.
  • a dopamine precursor in addition to levodopa, a dopamine precursor, the following products may be mentioned among the dopamine agonists: bromocriptine (Novartis), cabergoline (Pharmacia Corp.) adrogolide (Abbott Laboratories), BAM-1110 (Maruko Seiyaku Co Ltd), Duodopa ® (Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF1512 (Chiesi), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirole (GlaxoSmithKline Beecham), pramipexole (Boehringer Ingelheim) rotigotine (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapy System), spheramine (Therapy System), Titan Pharmaceuticals), TV1203 (Teva pharmaceutical), uridine (Polifarma) Among the MAO B inhibitors, mention may be made of: rasagiline (Teva Pharmaceutical frid.) Se
  • tolcapone (Roche) and entacapone (Orion Pharma).
  • the subject of the invention is therefore the combination of one or more products activating dopaminergic neurotransmission in the brain and of one or more CBl antagonist azetidine derivatives of formula I:
  • R represents a chain
  • Ri represents a methyl or ethyl radical
  • R 2 represents either an aromatic chosen from phenyl, naphthyl or indenyl, these aromatics being unsubstituted or substituted by one or more halogen, alkyl, alkoxy, -CO-alk, hydroxy, -COOR5, formyl, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfanyl, trifluoromethoxy , nitro, - R 6 R 7 , -CO- H-NR 6 R 7 , -N (alk) COOR 8 , cyano, -CO HR9, -CO-NR 16 R 17 , alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, -O-alk-NR 12 R 13 or alkylthioalkyl or a heteroaromatic chosen from benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromannyl,
  • R 3 and R identical or different, represent either an aromatic chosen from phenyl, naphthyl or indenyl, these aromatics being unsubstituted or substituted by one or more halogen, alkyl, alkoxy, formyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-alk , cyano, -COOR 5 , -CONRioR ⁇ , -CO-NH-NR 6 R 7 , alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, or alkylthioalkyl; or a heteroaromatic chosen from the benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromannyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, isochromannyl, isoquinolyl, pyrrolyl, quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquiny
  • R 5 is an alkyl or phenyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms
  • R 6 and R 7 identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl, -COOalk, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, hydroxyalkyl radical or alternatively R 6 and R form together with the nitrogen atom to which they are attached a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 members, optionally containing another heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen and being optionally substituted by one or more alkyl radicals, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR 14 R ⁇ 5 , oxo, hydroxyalkyle, -alk-O-alk, -CO-NH 2 ,
  • R 8 represents an alkyl radical
  • R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl or alkyl radical substituted by dialkylamino, phenyl, cycloalkyl (optionally substituted by -COOalk) or a mono or bicyclic heterocycle saturated or unsaturated having 3 to 10 members, optionally containing one or more heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen and being optionally substituted by one or more alkyl radicals,
  • Rio and Ru identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or Rio and Ru together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 members, optionally containing another heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen and being optionally substituted by an alkyl radical,
  • R ⁇ 2 and R ⁇ 3 identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical, or else Rj 2 and R ⁇ 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 with 10 links, possibly containing another heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen and being optionally substituted by an alkyl radical, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR ⁇ 4 R ⁇ 5 or a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 members and containing a heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen,
  • R ⁇ 4 and R 15 identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl or -COOalk radical
  • alk represents an alkyl or alkylene radical
  • alkyl and alkylene radicals and portions and the alkoxy radicals and portions are in straight or branched chain and contain 1 to 6 carbon atoms
  • salts of azetidine derivatives the following salts may be cited: benzenesulfonate, hydrobromide, hydrochloride, citrate, ethanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, isethionate, maleate, methanesulfonate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate, nitrate , oxalate, pamoate, phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, theophyllinacetate and p-toluenesulfonate.
  • Tables 1 and 2 demonstrate the synergistic effect of the association.
  • Table 1 concerns the ip administration of the CBl antagonist and Table 2 concerns the po administration of the CBl antagonist
  • the antagonist product CBl (1.5 mg / kg i.p., 2 ml / kg) and quinpirole (62.5 ⁇ g / kg i.p., 1 ml / kg) are co-administered 18 hours after the injection of reserpine.
  • the recording of motor activity begins 5 minutes after the co-administration of the products and lasts 1 hour.
  • the antagonist product CBl (3 mg / kg ip, 2 ml / kg) and levodopa (120 mg / kg + benserazide 50 mg / kg ip, 5 ml / kg) are co-administered.
  • Benserazide is an inhibitor of peripheral dopa-decarboxylase, which allows levodopa to cross the blood-brain barrier before it is transformed into dopamine.
  • the recording of motor activity begins 5 minutes after co-administration and lasts 2.5 hours. Table 1
  • Example 1 l- [bis (4-chlorophenyl) methyl] -3 - [(3,5-difluorophenyl) (methylsulfonyl) - methylene] azetidine)
  • SR141716A N- (piperidin-l-yl) -5 (4-chlorophenyl ) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4- methyl- 1 H-pyrazole-3 -carboxamidehydrochloride
  • the oral studies are carried out in a hydrophobic solvent of Labrafil / Labrasol formulation (40/60%, w / w). These products are administered (in a volume of lml / kg) one hour before the dopaminergic agonist.
  • the recording of locomotor activity begins 5 min after the intra-peritoneal injection of the dopaminergic agonist and lasts 1 hour.
  • the dopamine agonist Dl is Cl-APB at 0.3 mg / kg.
  • the dopamine agonist D2 is quinpirole at O.lmg.kg.
  • Example 1 l- [bis (4-chlorophenyl) methyl] -3 - [(3,5-difluorophenyl) (methylsulfonyl) - methylene] azetidine)
  • SR141716A N- (piperidin-l-yl) -5 (4-chlorophenyl ) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4- methyl- 1 H-pyrazole-3 -carboxamidehydrochloride ANOVA + Dunnett: * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01
  • the compounds of the combination can be used orally, parenterally, transdermally or rectally either simultaneously or separately or over a period of time.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of one or more products which activate dopaminergic neurotransmission in the brain and one or more CBl receptor antagonists as defined above with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active ingredients are mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under current argon.
  • these compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration use may be made of pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semisynthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • the pharmaceutical compositions containing the association as defined above generally contain 0.1 to 500 mg of the antagonist CBl.
  • the present invention also relates to the method of treatment of Parkinson's disease which consists in administering to the patient a combination or a composition pharmaceutical containing the combination as defined above either simultaneously or separately or in a spread over time.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally from 0.1 to 500 mg per day orally for an adult of the antagonist CB 1.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

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Abstract

La présente invention concerne l'association d'un ou de plusieurs dérivés d'azétidine antagonistes CB1 et d'un ou de plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de Parkinson.

Description

COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON CONTENANT UN ANTAGONISTE DU RECEPTEUR CBl ET UN PRODUIT QUI ACTIVE LA NEUROTRANSMISSION DOPAMINERGIQUE DANS LE CERVEAU
La présence invention concerne l'association de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CBl et de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et 10 leur utilisation pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Des antagonistes du récepteur CBl sont développés pour le traitement de la schizophrénie (D. KENDALL, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2(1), 112-122, 2000), pour leur action sur la prise alimentaire (G. COLOMBO et coll., Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J. SIAMAND et coll., Behavioural 15 Pharmacol., 9, 179-181 (1998)), pour le traitement de la maladie de Parkinson, épilepsie, migraine, stress (G. GERDEMAN, DM. LOVINGER, J.Neurophysiol, 85(1), 468-471, 2001 ; WO0046209).
La maladie de Parkinson résulte d'un désordre neurologique chronique et progressif. Elle repose sur un déficit en dopamine, un excès relatif en acétylcholine et est 0 associée à une destruction des neurones dopaminergiques qui participent au contrôle des activités motrices (H. LULLMANN et coll., Atlas de poche de pharmacologie, 2° Ed, Médecine-Sciences, Flammarion, ISBN2-257-12119-8). Le traitement de la maladie de Parkinson est principalement pharmacologique et fait appel à différents médicaments destinés à accroître la quantité de dopamine présente dans le cerveau.
5 La dopamine ne traversant pas la barrière hémato-encéphalique, la lévodopa, précurseur de la dopamine convertie en dopamine par la dopa-décarboxylase, a été développée dans les années 60. La lévodopa reste aujourd'hui le premier traitement de choix de la maladie de Parkinson et donne initialement de bons résultats mais après plusieurs années, on observe chez la majorité des patients des fluctuations de réponse (effet 'on-off ), une diminution de son efficacité au fur et à mesure que la maladie progresse (effet 'wearing-off , détérioration de fin de dose), et surtout des dyskinésies (mouvements anormaux involontaires). Un état de psychose peut également être observé.
D'autres médicaments comme les agonistes dopaminergiques sont également préconisés seuls ou en association à la lévodopa et ont principalement pour objet de réduire au minimum les effets indésirables de celle-ci. Depuis quelques années, des inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase MAO-B, enzyme de dégradation de la dopamine dans le cerveau, ainsi que des inhibiteurs de la catéchol-O méthyl- transférase (COMT), enzyme qui empêche la lévodopa de franchir la barrière hémato-encéphalique, ont été développés et prescrits en association avec la lévodopa. Des effets secondaires importants ont également été observés avec ces thérapies.
Afin de remédier aux inconvénients susmentionnés, il a été trouvé que l'association de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CBl et de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau présente un effet de synergie dans le traitement de la maladie de Parkinson. En effet cette association permettrait de potentialiser les effets symptomatiques d'une monothérapie dopaminergique (lévodopa, agonistes dopaminergiques et inhibiteurs d'enzyme) et permettrait de réduire les effets secondaires, en particulier les dyskinésies.
Outre la lévodopa, précurseur de la dopamine, on peut citer parmi les agonistes dopaminergiques, les produits suivants : bromocriptine (Novartis), cabergoline (Pharmacia Corp.) adrogolide (Abbott Laboratories), BAM-1110(Maruko Seiyaku Co Ltd), Duodopa® (Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF1512 (Chiesi), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirole (GlaxoSmithKline Beecham), pramipexole (Boehringer Ingelheim) rotigotine (Discovery Therapeutics, Lohmann Thérapie System), spheramine (Titan Pharmaceuticals), TV1203 (Teva pharmaceutical), uridine (Polifarma) Parmi les inhibiteurs de MAOB, on peut citer: rasagiline (Teva Pharmaceutical frid.) selegiline (RPScherer Corp / Elan) SL340026 (Sanofi-Synthelabo).
Parmi les inhibiteurs de COMT, on peut citer: tolcapone (Roche) et entacapone (Orion Pharma).
L'invention a donc pour objet l'association de un ou plusieurs produits activant la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs dérivés d'azétidine antagonistes CBl de formule I :
Parmi les antagonistes CBl, on peut notamment utiliser les dérivés d'azétidine décrits dans WO 00/15609 de formule :
R,
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
R représente une chaîne
^
Figure imgf000004_0002
Ri représente un radical méthyle ou éthyle,
R2 représente soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy, -CO-alk, hydroxy, -COOR5, formyle, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfa- nyle, trifluorométhoxy, nitro, - R6R7, -CO- H-NR6R7, -N(alk)COOR8, cyano, -CO HR9, -CO-NR16R17, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle, -O-alk-NR12R13 ou alkylthioalkyle soit un hétéroaromatique choisi parmi les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle,
2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indolinyle, indolyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyridyle, quinolyle, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolyle, thiazolyle, thiényle, ces hétéroaromatiques pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, -COOR5, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfanyle, trifluorométhoxy, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, cyano, -CONHR9, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle,
R3 et R , identiques ou différents, représentent soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy, formyle, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CO-alk, cyano, -COOR5, -CONRioRπ, -CO-NH-NR6R7, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle,
Figure imgf000005_0001
ou alkylthioalkyle; soit un hétéroaromatique choisi parmi les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, furyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyrrolyle, quinolyle, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolyle, thiazolyle, thiényle, ces hétéroaromatiques pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10Rπ, -alk-NR6R7, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle,
R5 est un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
R6 et R7, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COOalk, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, -alk-O-alk, hydroxyalkyle ou bien R6 et R forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14Rι5, oxo, hydroxyalkyle, -alk-O-alk, -CO-NH2,
R8 représente un radical alkyle,
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par dial- kylamino, phényle, cycloalkyle (éventuellement substitué par -COOalk) ou un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
Rio et Ru, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien Rio et Ru forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un radical alkyle,
Rι2 et Rι3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou bien Rj2 et Rι3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un radical alkyle, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NRι4Rι5 ou un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons et contenant un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
Rι4 et R15, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou -COOalk,
Rι6 et Rπ forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-alk,
alk représente un radical alkyle ou alkylène,
étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alkylène et les radicaux et portions alcoxy sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone,
leurs isomères optiques (énantiomères et diastéréoisomères) et leurs sels pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les dérivés d'azétidine préférés objet de la présente invention on peut citer les dérivés suivants :
1 -benzhydryl-3 - (méthylsulfonyl)(phényl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3- (3 -méthylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3- (3-chlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-| (3,5-dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3- (2,5-dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3- (2,3-dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3- (3 -fluoroρhényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3- (3,5-difluoroρhényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3- (3-bromophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3- (3 -iodophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3- (méthylsulfonyl)(3 -trifluorométhoxyphényl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3- (méthylsulfonyl)(3-trifluorométhylphényl)méthylène]azétidine, l-benzhydryl-3-{[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl](méthylsulfonyl)méthylène}azéti- dine,
l-benzhydryl-3-[(3,5-dibromophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-[(3-méthoxycarbonylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-[(3-cyanophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -carbamoylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -benzhydryl-3 - [(méthylsulfonyl)(napht- 1 -yl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-méthoxyphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
l-[bis(4-méthylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-l-[(4-méthoxyphényl) (phényl)méthyl)] azetidine,
(R)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-l-[(4-méthoxyphényl) (phényl)méthyl] azetidine,
(S)-3 - [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] - 1 - [(4-méthoxyphényl) (phényl)méthyl] azetidine,
l-[bis(4-trifluorométhoxyphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-trifluorométhylphényl)méthyl] -3 - [(3 ,5 -difluorophényl)(méthylsulfonyl)mé- thylène] azetidine, l-[bis(4-chlorophényl) méthyl]3-{[3,5-bis(trifluorométhyl) phényljméthylsulfonyl méthylène} azetidine,
(RS)- 1 - [(4-chlorophényl)(2,4-dichlorophényl)méthyl] -3 - [(3 ,5 -difluorophényl)(mé- thylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(R)-l-[(4-chlorophényl)(2,4-dichlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(mé- thylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(S)-l-[(4-chlorophényl)(2,4-dichlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(mé- thylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(RS)-l-{(4-chlorophényl)[4-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(S)-l-{(4-chlorophényl)[4-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(RS)-l-{(4-chlorophényl)[4-(pyrrolidylméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(pyrrolidylméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(S)-l-{(4-chlorophényl)[4-(pyrrolidylméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - {(RS)-(4-chlorophényl) [4-(3,3-diméthyl-pipéridin- 1-yl-méthyl) phényljméthyl} - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl) [4-(3,3-diméthyl-pipéridin- 1 -yl-méthyl) phényljméthyl} -3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-{(S)-(4-chlorophényl) [4-(3,3-diméthyl-pipéridin-l-yl-méthyl) phényl]méthyl}-3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl) [4-(thiomorρholin-4-yl-méthyl) ρhényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(thiomorpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(thiomorpholin-4-yl-mthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(RS)-(4-chlorophényl)[ 4-(N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl)phényl]méthyl} - 3 -[(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[ 4-(N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl)phényl]méthyl} -3- [(3,5-difiuorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(S)-(4-chlorophényl)[ 4-(N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl)phényl]méthyl} -3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(RS)-(4-chlorophényl) {4-[(4-éthoxycarbonylpipérazinyl)méthyl]phényl}mé- thyl}}-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{{(R)-(4-chlorophényl){4-[(4-éthoxycarbonylpipérazinyl)méthyl]phényl}mé- thyl}}-3-[(3,5-difiuorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(S)-(4-chlorophényl) {4-[(4-éthoxycarbonylpipérazinyl)méthyl]phényl} mé- thyl}}-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl)phényl]méthyl} -3 - [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl)phényl]méthyl} - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, 1 - {(S)-(4-chlorophényl)[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl)phényl]méthyl} - 3 - [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - {(RS)-(4-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-di- fluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-di- fiuorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(RS)-(4-chlorophényl) {4-[bis-(2-méthoxyéthyl)aminométhyl]phényl} méthyl} } - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(R)-(4-chlorophényl) { 4-[bis-(2-méthoxyéthyl)aminométhyl]phényl} méthyl} } - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{{(S)-(4-chlorophényl){4-[bis-(2-méthoxyéthyl)aminométhyl]phényl}méthyl}}-3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(di-n-propylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(di-n-propylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(di-n-propylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(pipéridin-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(pipéridin-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(pipéridin-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(RS)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl-méthyl)phényl]méthyl} -3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl-méthyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(morpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(morpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(morpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(RS)-(4-chlorophényl)[4-(diéthylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[4-(diéthylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(diéthylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(pipérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(pipérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(pipérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chloroρhényl)[4-(imidazol-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(imidazol-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(imidazol-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)- 1 - {(4-chlorophényl)[4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-di- fluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(S)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(RS)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N-éthylcarbamoyl)phényl]méthyl)}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N-éthylcarbamoyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(S)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N-éthylcarbamoyl)ρhényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoroρhé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)-l-[(4-carbamoylphényl)(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-[(4-carbamoylphényl)(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, (S)-l-[(4-carbamoylphényl)(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 ,5-dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -méthylsulfanylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -méthylsulfanylméthyl)phényl)] (méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -cyanophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-carbamoylphényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -méthoxyphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -hydroxyphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(méthylsulfonyl)(3 -pyrrolidinylphényl)méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -hydroxyméthylphényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]3-{(méthylsulfonyl)[3-(N-pipéridylcarbamoyl)phényl] méthylène} azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(3-trifluorométhylsulfanylphé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-[bis(4-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(2-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(3-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)- 1 -[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl] -3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthy- lène] azetidine,
(R)-l-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azetidine,
(S)- 1 - [(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl] -3 -[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azetidine,
(RS)-l-[(4-chloroρhényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluoroρhényl)(méthylsulfo- nyl)méthylène] azetidine,
(R)-l-[(4-chloroρhényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
(S)- 1 - [(4-chlorophényl)(thién-2-yl)méthyl] -3 - [(3 ,5 -difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3-[(éthylsulfonyl)(phényl)méthylène]azétidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3- { {3-[N-(4-méthylpipérazinyl)carbamoyl]phényl} (méthylsulfonyl)méthylène}azétidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-{[3-(2,2-diméthylcarbohydrazido)phényl](méthyl- sulfonyl)méthylène} azetidine, l-[bis(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azéti- dine,
1 - [bis(p-tolyl)méthyl] -3 - [(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azetidine,
l-[(4-chlorophényl)(4-hydroxyméthylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-méthylaminophényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
(RS)-l-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsul- fonyl)méthylène] azetidine,
(R)-l-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluoroρhényl)(méthylsulfo- nyl)méthylène] azetidine,
(S)-l-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfo- nyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(2-méthoxycarbonylthién-5- yl)méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 -hydroxy-3 - [(méthylsulfonyl)(2-méthoxycarbonyl- thién-5-yl)méthyl]azétidine-(RS),
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(2-z'sobutylaminocarbonylthién-5-yl)(méthyl- sulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -méthoxycarbonylphényl)(méthylsulfonyl) méthyl-(RS)] azétidin-3 -ol,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(méthylsulfonyl)(pyridin-4-yl)méthyl-(RS)] azéti- din-3-ol, l-[bis(4-chlorophényl)mémyl]-3-[(méthylsulfonyl)(pyridin-3-yl)méthyl-(RS)]azéti- din-3-ol,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (3-morpholin-4-yl-propyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (3-diméthylamino-propyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-pyrrolidin- 1 -yl-éthyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-diméthylamino- 1 -méthyl-éthyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- pipéridin- 1 -yl-benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- isobutyl-benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyι)N- (3 -imidazol- 1 -yl-propyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-diméthylamino-éthyl)benzamide,
N'-méthyl-hydrazide de l'acide 3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli- dène} -méthanesulfonyl-méthyl)benzoïque,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-morpholin-4-yl-éthyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- ( 1 -éthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)benzamide, 3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (2,2-diméthyl-propyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- cyclohexylméthyl-benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- cyclopropylméthyl-benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-méthyl-butyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-phényl-propyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl-méthyl)N- (tetrahydro-furan-2-ylméthyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (2,2-diphényl-éthyl)benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-éthyl-butyl)benzamide,
ester méthylique de l'acide 4-{[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli- dène}-méthanesulfonyl-méthyl)benzoylamino]méthyl}-cyclohexanecarboxylique,
2-amino- l-{4-[3-({l- [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesul- fonyl-méthyl)phényl]pipérazin-l-yl}-éthanone,
ester tert-butylique de l'acide (2-{4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -2-oxo-éthyl)carbamique,
1 - {4-[3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl- méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -2-méthylamino-éthanone, ester tert-butylique de l'acide (2-{4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -2-oxo-éthyl)N-méthyl- carbamique,
N-méthylamide de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}- méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine- 1 -carbothioic,
N-méthylamide de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}- méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine- 1 -carboxylique,
ester de méthyl de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}- méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine- 1 -carboxylique,
l-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-mé- thyl)phényl]-4-isobutyl-pipérazine,
1 -[3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-mé- thyl)phényl] -4-éthyl-pipérazine,
4-acétyl 1 -[3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl- méthyl)phényl]pipérazine,
1 - {4-[3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl- méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -2-diméthylamino-éthanone,
1 -[3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-mé- thyl)phényl]pipérazine,
ester tert-butylique de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli- dène} -méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine- 1 -carboxylique,
1 - [bis(4-méthoxycarbonylphényl)méthyl] -3 - [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
3-acétoxy-l-[bis(4-méthoxycarbonylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthyl-(RS)]azétidine, (RS)-4-[4-((4-chlorophényl){3-[(3,5-difluorophényl)méthanesulfonyl-méthylene] azétidin- 1 -yl} -méthyl)benzyl]morpholine,
4-(4-{3-[(l -benzhydryl-azétidin-3 -ylidene)méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy }bu- tyl)morpholine,
4-(4-{3-[(l -benzhydryl-azétidin-3 -ylidene)méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy } -pro- pyl)mo holine,
leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Et encore plus particulièrement préférés sont les dérivés d'azétidine suivants :
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés d'azétidine, peuvent être cités les sels suivants : benzènesulfonate, bromhydrate, chlorhydrate, citrate, éthanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, iséthionate, maléate, méthanesulfonate, méthylène-bis-β-oxynaphtoate, nitrate, oxalate, pamoate, phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, théophyllinacétate et p-toluènesulfonate.
L'effet de synergie de l'association de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs antagonistes CBl dans le traitement de la maladie de Parkinson a été déterminé dans un modèle d'akinésie induite par la réserpine chez le rat selon le protocole suivant :
Des rats mâles Sprague-Dawley ont été traités avec la réserpine administrée par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/kg (lml/kg) afin d'induire une akinésie chez l'animal. 18 heures après ce traitement, l'activité locomotrice de ces animaux a été mesurée et enregistrée à l'aide d'un système automatisé (Nideotrack, France). La locomotion, exprimée en centimètres, est estimée par une distance moyenne globale parcourue pendant cette période (n= 11-38 rats par groupe). L'analyse statistique est réalisée par une analyse de variance et une comparaison post-hoc (si approprié) à l'aide d'un test de Mann et Whitney ou de Dunnett. Un effet significatif est noté pour p<0.05.
Les tableaux 1 et 2 démontrent l'effet de synergie de l'association.
Le tableau 1 concerne l'administration ip de l'antagoniste CBl et le tableau 2 concerne l'administration po de l'antagoniste CBl
Les résultats pour l'administration ip de l' antagonistes CBl (tableau 1) sont exprimés en pourcentage d'augmentation par rapport à l'activité du quinpirole et en pourcentage de diminution par rapport à l'activité d'une très forte dose de lévodopa.
L'association d'un antagoniste du récepteur CBl et d'un agoniste dopaminergique D2 (quinpirole) est réalisée de la manière suivante :
Le produit antagoniste CBl (1.5 mg/kg i.p., 2 ml/kg) et le quinpirole (62.5 μg/kg i.p., 1 ml/kg) sont co-administrés 18 heures après l'injection de réserpine. L'enregistrement de l'activité motrice débute 5 minutes après la co-administration des produits et dure 1 heure.
L'association d'un antagoniste du récepteur CBl et d'une forte dose de lévodopa (modèle de dyskinésie) est réalisée de la manière suivante :
Le produit antagoniste CBl (3 mg/kg i.p., 2 ml/kg) et la lévodopa (120 mg/kg + bensérazide 50 mg/kg i.p., 5 ml/kg) sont co-administrés. Le bensérazide est un inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique, ce qui permet à la lévodopa de franchir la barrière hémato-encéphalique avant sa transformation en dopamine. L'enregistrement de l'activité motrice débute 5 minutes après la co-administration et dure 2.5 heures. Tableau 1
Figure imgf000022_0001
Exemple 1 : l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)- méthylène] azetidine) SR141716A : N-(piperidin-l-yl)-5(4-chlorophenyl)-l-(2,4-dichlorophenyl)-4- methyl- 1 H-pyrazole-3 -carboxamidehydrochloride ANOVA + Mann-Whitney: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
Ces résultats selon l'invention démontrent que les antagonistes du récepteur CBl :
- potentialisent significativement les effets d'un agoniste dopaminergique D2 (réduction des symptômes parkinsoniens)
et réduisent l'hyperactivité induite par une très forte dose de lévodopa (activité anti-dyskinétique)
Les études par voie orale sont effectuée dans un solvant hydrophobe de formulation Labrafil/Labrasol (40/60%, w/w). Ces produits sont administrés (sous un volume de lml/kg) une heure avant l'agoniste dopaminergique. L'enregistrement de l'activité locomotrice débute 5 min après l'injection intra-péritonéale de l'agoniste dopaminergique et dure 1 heure. L'agoniste dopaminergique Dl est le Cl-APB à 0.3 mg/kg. L'agoniste dopaminergique D2 est le quinpirole à O.lmg.kg.
Les résultats pour l'administration po de l' antagonistes CBl sont donnés à trois doses différentes (1, 3 et 10 mg/kg/po) et ces résultats (tableau 2) sont exprimés en pourcentage d'augmentation par rapport à l'activité du quinpirole et en pourcentage de diminution par rapport à l'activité d'une forte dose de Cl-APB (SKF 82958) TABLEAU 2
Figure imgf000023_0001
Exemple 1 : l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)- méthylène] azetidine) SR141716A : N-(piperidin-l-yl)-5(4-chlorophenyl)-l-(2,4-dichlorophenyl)-4- methyl- 1 H-pyrazole-3 -carboxamidehydrochloride ANOVA + Dunnett : *p<0.05, **p<0.01
Ces résultats selon l'invention démontrent que les antagonistes du récepteur CBl :
- potentialisent significativement les effets d'un agoniste dopaminergique D2 (réduction des symptômes parkinsoniens)
et réduisent l'hyperactivité induite par une forte dose de type Dl (activité anti-dyskinétique)
Les composés de l'association peuvent être employés par voie orale, parentérale, transdermale ou rectale soit simultanément soit séparément soit de façon étalée dans le temps.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CBl tels que définis précédemment avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifïants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pharmaceutiques renfermant l'association telle féfinie précédemment contiennent généralement 0.1 à 500 mg de l'antagoniste CBl. La présente invention concerne également la méthode de traitement de la maladie de Parkinson qui consiste à administrer au patient une association ou une composition pharmaceutique renfermant l'association telle que définie précédemment soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement de 0,1 à 500 mg par jour par voie orale pour un adulte de l'antagoniste CB 1.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Claims

REVENDICATIONS
1. Association de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs dérivés d'azétidine antagonistes CBl de formule I :
R,
Figure imgf000026_0001
dans laquelle
R représente une chaîne
Figure imgf000026_0002
Ri représente un radical méthyle ou éthyle,
R2 représente soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy, -CO-alk, hydroxy, -COOR5, formyle, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfanyle, trifluorométhoxy, nitro, -NR6R , -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, cyano, -CONHR9, -CO-NRι6Rι7, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle, -O-alk-NRι2Rι3 ou alkylthioalkyle soit un hétéroaromatique choisi parmi les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indolinyle, indolyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyridyle, quinolyle, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolyle, thiazolyle, thiényle, ces hétéroaromatiques pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, -COOR5, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfanyle, trifluorométhoxy, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, cyano, -CONHR9, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle,
R3 et R , identiques ou différents, représentent soit un aromatique choisi parmi phényle, naphtyle ou indényle, ces aromatiques étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogène, alkyle, alcoxy, formyle, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -CO-alk, cyano, -COOR5, -CONRioRn, -CO-NH-NR6R7, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle, -alk-NR6R7 ou alkylthioalkyle; soit un hétéroaromatique choisi parmi les cycles benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromannyle, 2,3-dihydrobenzofuryle, 2,3- dihydrobenzothiényle, furyle, isochromannyle, isoquinolyle, pyrrolyle, quinolyle, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolyle, thiazolyle, thiényle, ces hétéroaromatiques pouvant être non substitués ou substitués par un halogène, alkyle, alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONRioRn, -alk-NR6R7, alkylsulfanyle, hydroxyalkyle ou alkylthioalkyle,
R5 est un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs ato- mes d'halogène,
R6 et R7, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COOalk, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, -alk-O-alk, hydroxyalkyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NRι4Rι5, oxo, hydroxyalkyle, -alk-O-alk, -CO-NH2,
R8 représente un radical alkyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par dialkylamino, phényle, cycloalkyle (éventuellement substitué par -COOalk) ou un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
Rio et Ru, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R^ et Ru forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un radical alkyle,
Rι et Rι3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou bien Rj2 et Rι3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un radical alkyle, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NRι Rι5 ou un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons et contenant un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
Rι4 et Ri 5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou -COOalk,
Rι6 et Ri 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-alk,
alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alkylène et les radicaux et portions alcoxy sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone,
leurs isomères optiques (énantiomères et diastéréoisomères) et leurs sels pharmaceutiquement acceptable.
2. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule I telle que définie dans la revendication 1 est choisi parmi les composés suivants :
1 -benzhydryl-3 -[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azetidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -méthylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3-[(3-chlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-[(3,5-dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-[(2,5-dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 -benzhydryl-3 - [(2,3 -dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -fluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -bromophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3-[(3-iodophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-[(méthylsulfonyl)(3-trifluorométhoxyphényl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-[(méthylsulfonyl)(3-trifluorométhylphényl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-{[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl](méthylsulfonyl)méthylène}azéti- dine,
l-benzhydryl-3-[(3,5-dibromophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-benzhydryl-3-[(3-méthoxycarbonylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-benzhydryl-3-[(3-cyanophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -carbamoylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3-[(méthylsulfonyl)(napht-l-yl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-méthoxyphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
l-[bis(4-méthylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-l-[(4-méthoxyphényl) (phényl)méthyl)] azetidine,
(R)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-l-[(4-méthoxyphényl) (phényl)méthyl] azetidine,
(S)-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]-l-[(4-méthoxyphényl) (phényl)méthyl] azetidine,
1 - [bis(4-trifluorométhoxyphényl)méthyl] -3 - [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
l-[bis(4-trifluorométhylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)mé- thylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl) méthyl]3-{[3,5-bis(trifluorométhyl) phényl]méthylsulfonyl méthylène} azetidine, (RS)-l-[(4-chlorophényl)(2,4-dichlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(mé- thylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-[(4-chlorophényl)(2,4-dichlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(mé- thylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(S)-l-[(4-chlorophényl)(2,4-dichlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(mé- thylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)-l-{(4-chlorophényl)[4-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(S)-l-{(4-chlorophényl)[4-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(RS)-l-{(4-chlorophényl)[4-(pyrrolidylméthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(ρyrrolidylméthyl)ρhényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoroρhé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(S)- 1 - {(4-chlorophényl)[4-(pyrrolidylméthyl)phényl]méthyl} -3-[(3 ,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl) [4-(3,3-diméthyl-pipéridin-l-yl-méthyl) phényl] méthyl }- 3 - [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl) [4-(3,3-diméthyl-pipéridin-l-yl-méthyl) phényl]méthyl}-3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl) [4-(3,3-diméthyl-pipéridin-l-yl-méthyl) phényljméthyl} -3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-{(RS)-(4-chlorophényl) [4-(thiomorpholin-4-yl-méthyl) phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(thiomorpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(thiomoφholin-4-yl-mthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(RS)-(4-chlorophényl)[ 4-(N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl)phényl]méthyl} - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[ 4-(N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl)phényl]méthyl} -3- [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - {(S)-(4-chlorophényl)[ 4-(N-éthyl-N-cyclohexyl-aminométhyl)phényl]méthyl} -3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(RS)-(4-chlorophényl) {4-[(4-éthoxycarbonylpipérazinyl)méthyl]phényl}mé- thyl}}-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(R)-(4-chlorophényl) {4-[(4-éthoxycarbonylpipérazinyl)méthyl]phényl}mé- thyl}}-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{{(S)-(4-chlorophényl){4-[(4-éthoxycarbonylpipérazinyl)méthyl]phényl}mé- thyl}}-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl)phényl]méthyl} - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(N-cyclopropyl-N-propyl-aminométhyl)phényl]méthyl}- 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-di- fluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(S)-(4-chlorophényl)[4-(diisopropylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-di- fluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(RS)-(4-chlorophényl) {4-[bis-(2-méthoxyéthyl)aminométhyl]phényl}méthyl} } - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - { {(R)-(4-chlorophényl) { 4-[bis-(2-méthoxyéthyl)aminométhyl]phényl} méthyl} } - 3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{{(S)-(4-chlorophényl){4-[bis-(2-méthoxyéthyl)aminométhyl]phényl}méthyl}}-3- [(3 ,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(di-n-propylaminométhyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[4-(di-n-propylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(S)-(4-chlorophényl)[4-(di-n-propylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(ρiρéridin-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(pipéridin-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(S)-(4-chlorophényl)[4-(pipéridin- 1 -yl-méthyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, 1 - {(RS)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl-méthyl)phényl]méthyl} -3- [(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(S)-(4-chlorophényl)[4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl-méthyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(morpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(morpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(morpholin-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(RS)-(4-chlorophényl)[4-(diéthylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(R)-(4-chlorophényl)[4-(diéthylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
1 - {(S)-(4-chlorophényl)[4-(diéthylaminométhyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(RS)-(4-chloroρhényl)[4-(ρiρérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(pipérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(ρipérazin-2-one-4-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, l-{(RS)-(4-chlorophényl)[4-(imidazol-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(R)-(4-chlorophényl)[4-(imidazol-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-{(S)-(4-chlorophényl)[4-(imidazol-l-yl-méthyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)- 1 - {(4-chlorophényl)[4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phényl]méthyl} -3-[(3,5-di- fluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(S)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N,N-diméthylcarbamoyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluo- rophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(RS)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N-éthylcarbamoyl)phényl]méthyl)}-3-[(3,5-difluoro- phényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N-éthylcarbamoyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(S)-l-{(4-chlorophényl)[4-(N-éthylcarbamoyl)phényl]méthyl}-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(RS)-l-[(4-carbamoylphényl)(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(R)-l-[(4-carbamoylphényl)(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
(S)-l-[(4-carbamoylphényl)(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène]azétidine, 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 ,5-dichlorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -benzhydryl-3 - [(3 -méthylsulfanylphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-benzhydryl-3-[(3-méthylsulfanylméthyl)phényl) (méthylsulfonyl)méthylène]azéti- dine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -cyanophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-carbamoylphényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -méthoxyphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -hydroxyphényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(méthylsulfonyl)(3 -pyrrolidinylphényl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-hydroxyméthylphényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]3-{(méthylsulfonyl)[3-(N-pipéridylcarbamoyl)phényl] méthylène} azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(3-trifluorométhylsulfanylphé- nyl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-[bis(4-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine, l-[bis(2-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(3-fluorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine,
(RS)-l-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthy- lène] azetidine,
(R)- 1 - [(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl] -3 - [(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azetidine,
(S)-l-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azetidine,
(RS)-l-[(4-chloroρhényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluoroρhényl)(méthylsulfo- nyl)méthylène] azetidine,
(R)-l-[(4-chlorophényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
(S)-l-[(4-chlorophényl)(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
1 -benzhydryl-3 - [(éthylsulfonyl)(phényl)méthylène] azetidine,
1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3- { {3-[N-(4-méthylpipérazinyl)carbamoyl]phényl} (méthylsulfonyl)méthylène}azétidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-{[3-(2,2-diméthylcarbohydrazido)phényl](méthyl- sulfonyl)méthylène} azetidine,
l-[bis(thién-2-yl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-[bis(p-tolyl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(phényl)méthylène]azétidine, l-[(4-chlorophényl)(4-hydroxyméthylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthylène]azétidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3-méthylaminophényl)(méthylsulfonyl)méthy- lène] azetidine,
(RS)- 1 -[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsul- fonyl)méthylène] azetidine,
(R)-l-[(4-chloroρhényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfo- nyl)méthylène] azetidine,
(S)-l-[(4-chlorophényl)(thiazol-2-yl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfo- nyl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(2-méthoxycarbonylthién-5- yl)méthylène] azetidine,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-hydroxy-3-[(méthylsulfonyl)(2-méthoxycarbonyl- thién-5-yl)méthyl] azétidine-(RS),
1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(2-z'5θbutylaminocarbonylthién-5-yl)(méthyl- sulfonyl)méthylène] azetidine,
1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl] -3 - [(3 -méthoxycarbonylphényl)(méthylsulfonyl) méthyl-(RS)] azétidin-3 -ol,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(pyridin-4-yl)méthyl-(RS)]azéti- din-3-ol,
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(méthylsulfonyl)(pyridin-3-yl)méthyl-(RS)]azéti- din-3-ol,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (3-morpholin-4-yl-propyl)benzamide, 3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (3 -diméthylamino-propyl)benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-pyrrolidin- 1 -yl-éthyl)benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-diméthylamino- 1 -méthyl-éthyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- pipéridin- 1 -yl-benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- isobutyl-benzamide,
3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (3 -imidazol- 1 -yl-propyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyι)N- (2-diméthylamino-éthyl)benzamide,
N'-méthyl-hydrazide de l'acide 3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli- dène}-méthanesulfonyl-méthyl)benzoïque,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-morpholin-4-yl-éthyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (1 -éthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2,2-diméthyl-propyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- cyclohexylméthyl-benzamide, 3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- cyclopropylméthyl-benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-méthyl-butyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényι)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-phényl-propyl)benzamide,
3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)N- (tetrahydro-furan-2-ylméthyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2,2-diphényl-éthyl)benzamide,
3 -( { 1 - [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl-méthyl)N- (2-éthyl-butyl)benzamide,
ester méthylique de l'acide 4-{[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli- dène}-méthanesulfonyl-méthyl)benzoylamino]méthyl}-cyclohexanecarboxylique,
2-amino- 1 - {4-[3-( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène} -méthanesul- fonyl-méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -éthanone,
ester tert-butylique de l'acide (2-{4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- ylidène} -méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -2-oxo-éthyι)carbamique,
l-{4-[3-({l- [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl- méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -2-méthylamino-éthanone,
ester tert-butylique de l'acide (2-{4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- ylidène}-méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazin-l-yl}-2-oxo-éthyl)N-méthyl- carbamique,
N-méthylamide de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}- méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine- 1 -carbothioic, N-méthylamide de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}- méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine- 1 -carboxylique,
ester de méthyl de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}- méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine- 1 -carboxylique,
l-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-mé- thyl)phényl]-4-isobutyl-pipérazine,
l-[3-({l- [bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène} -méthanesulfonyl-mé- thyl)phényl] -4-éthyl-pipérazine,
4-acétyl 1 - [3 -( { 1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -ylidène } -méthanesulfonyl- méthyl)phényl]pipérazine,
l-{4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl- méthyl)phényl]pipérazin- 1 -yl} -2-diméthylamino-éthanone,
l-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-ylidène}-méthanesulfonyl-mé- thyl)phényl]pipérazine,
ester tert-butylique de l'acide 4-[3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yli- dène}-méthanesulfonyl-méthyl)phényl]pipérazine-l-carboxylique,
l-[bis(4-méthoxycarbonylphényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl) méthylène] azetidine,
3 -acétoxy- 1 -[bis(4-méthoxycarbonylphényl)méthyl] -3 - [(3 ,5 -difluorophényl) (méthylsulfonyl)méthyl-(RS)]azétidine,
(RS)-4-[4-((4-chlorophényl){3-[(3,5-difluorophényl)méthanesulfonyl-méthylene] azétidin- 1 -yl} -méthyl)benzyl]morpholine,
4-(4-{3-[(l-benzhydryl-azétidin-3-ylidene)méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy}bu- tyl)morpholine, 4-(4-{3-[(l-benzhydryl-azétidin-3-ylidene)méthanesulfonyl-méthyl]phénoxy}-ρro- pyl)morpholine,
leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule I telle que définie dans la revendication 1 est
1 - [bis(4-chlorophényl)méthyι] -3 - [(3 ,5 -difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine)
ses sels pharmaceutiquement acceptables
4. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmision dopaminergique dans le cerveau est choisi parmi les composés suivants :
bromocriptine, cabergoline, Adrogolide, BAM-1110, duodopa, lévodopa, dopadose, CHF1512, PNU-95666, ropinirole, pramipexole , rotigotine, spheramine, TV 1203, uridine, rasagiline, selegiline, SL340026, tolcapone, entacapone
5. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la lévodopa et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
6. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est le ropinirole et l'antagoniste
CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
7. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la bromocriptine et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
8. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la pramipexole et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
9. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la rasagiline et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine) .
10. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est l'entacapone et l'antagoniste
CBl est le l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine) .
11. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour son application à titre de médicament.
12. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour son application à titre de médicament dans le traitement de la maladie de Parkinson.
13. Composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs produits activant la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et un ou plusieurs antagoniste CBl de formule I telle que définie dans la revendication 1 avec un véhicule compatible et phamaceutiquement acceptable.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisé en ce que le composé de formule I telle que définie dans la revendication 1 est choisi parmi les composés suivants :
l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine)
leurs sels pharmaceutiquement acceptables
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisé en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est choisi parmi les composés suivants :
bromocriptine, cabergoline, talipexole, Adrogolide, BAM-1110, duodopa, lévodopa, dopadose, CHF1512, PNU-95666, ropinirole, pramipexole , rotigotine, spheramine, TV1203, uridine, rasagiline, selegiline, SL340026, tolcapone, entacapone
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la lévodopa et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est le ropinirole et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine) .
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la bromocriptine et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la pramipexole et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est la rasagiline et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine) .
21. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau est l'entacapone et l'antagoniste CBl est le l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)(méthylsulfonyl)méthylène] azetidine).
22. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 14 à 23 0,1 à 500mg d'un antagoniste CBl de formule I telle que définie dans la revendication 1.
23. Application d'un produit activant la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau pour la préparation d'un médicament devant être utilisé en combinaison avec un dérivé d'azétidine antagoniste CBl de formule I telle définie dans la revendication 1 dans le traitement de la maladie de Parkinson.
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