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WO1996028161A1 - Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergique - Google Patents

Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergique Download PDF

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WO1996028161A1
WO1996028161A1 PCT/EP1996/001148 EP9601148W WO9628161A1 WO 1996028161 A1 WO1996028161 A1 WO 1996028161A1 EP 9601148 W EP9601148 W EP 9601148W WO 9628161 A1 WO9628161 A1 WO 9628161A1
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WO
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radical
atom
methyl
allergic conjunctivitis
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PCT/EP1996/001148
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English (en)
Inventor
Maria-Rosa Cuberes-Altisent
Jordi Frigola-Constansa
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Esteve Pharmaceuticals SA
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of derivatives of 2- [4- (azolybutyl) piperazinyl (methyl)] benzimidazole and analogues, as well as their physiologically acceptable salts, for the manufacture of ophthalmic drugs for topical use, intended for the treatment of allergic conjunctivitis and other related diseases.
  • dem ies of 2 - [4- (azolylbutyl) piperazinyl (methyl)] benzimidazole and the like are useful for the treatment of allergic conjunctivitis and other related diseases.
  • the compounds which are the subject of the present invention are intended for ophthalmic treatments for topical use, preventive or curative in mammals, humans included.
  • X, Y, Z and W equal or different, represent a nitrogen atom or a carbon atom linked to a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl radical, an ethyl carboxylate radical, a radical carboxylic or a sulfonic radical, and its pharmaceutically acceptable salts.
  • the halogen atoms are preferably selected from chlorine and bromine.
  • the present invention therefore relates to a topical ophthalmic composition
  • a topical ophthalmic composition comprising at least one compound of general form 1, as defined above. associated with an ophthalmically acceptable vehicle.
  • topical ophthalmic compositions respond to specific technical characteristics linked to their application at the eye level, with the use of ophthalmically acceptable vehicles which avoid causing various adverse reactions to ophthalmic treatment, such as eyelid eyelids, tearing, painful reactions or redness of the eyes.
  • the excipients must be selected so that the ophthalmic composition does not trigger a lacrimation which would instantly cause the active ingredient.
  • the ophthalmically acceptable excipients are well known to the person skilled in the art, who will be able to select them according to the formulation which he will choose.
  • the ophthalmic compositions according to the invention are in the form of eye drops, ophthalmic ointments, gels or ophthalmic inserts.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula I above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of allergic conjunctivitis and other relative diseases in mammals, including humans.
  • topical antihistamine ocular effect of the products object of the present invention was evaluated through a model of microvascular permeability in the guinea pig conjunctiva, induced by histamine.
  • this animal model of ocular antiallergic activity we measure the power, the effective dose fifty and the duration of action.
  • VAF Dunkin / Hartley male guinea pigs (6 per group) are injected intravenously, through the marginal vein of the ear, with 1.0 ml of Evans blue (1.0 mg / ml).
  • 20 ⁇ ⁇ of the appropriate concentration of the compound of Example 1 or of the vehicle is applied topically to one eye of each of the animals.
  • the guinea pigs are anesthetized and they are administered histamine (300 ng / 10 ⁇ l) subconjunctively. Thirty minutes later, the animals are sacrificed by CO 2 inhalation and the surface area of Evans blue is measured.
  • the area of the blue dye is multiplied by the color intensity graduated from 1 to 6, to produce a permeability value for each animal (Yauni et al., Int. Arch. Allergy Immimol, 1 993, 101, 102-106) .
  • the valcurs obtained by the treated groups are then compared with those obtained with the group treated with the vehicle using the Dunnett "t" test (Dunnett CW "A multiple comparison procedure for comparing treatments with a control", J. A m. Stat. Assoc. 1955, 50, 1096-1 121).
  • Example 3 significantly and dose-dependent inhibits histamine-induced vascular permeability in the guinea pig conjunctiva after topical ocular administration. This inhibition is observed in a range of concentrations from 0.1% to 0.0001% weight / volume.
  • the data obtained are presented in Table 3.
  • the ED-50 defined as the concentration of compound which produces the 50% inhibition of vascular permeability in comparison with the values of the control group, was 0.0024 p / v at 2 minutes, 0.00035 p / v at 30 minutes and 0.00043 p / v at 8 hours.
  • the administration dose is of course a function of the severity of the condition to be treated, the derivatives of the invention will, for example, be administered in the form of a solution, dispersion or gel.

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Abstract

La présente invention concerne une composition ophtalmique topique comprenant au moins un composé de formule générale (I), dans laquelle: n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule (a) dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbon lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable, en particulier pour le traitement de la conjonctivite allergique.

Description

UTILISATION DES DERIVES DE 2-(4-(AZOLYLBUTYL) -PIPERAZINYL-METHYL) -BENZIMIDAZOL E POUR LE TRAITEMENT DE LA CONJONCTIVITE ALLERGIQUE
La présente invention concerne l 'utilisation des dérivés de 2-[4- (azolybutyl) piperazinyl (méthyl)]benzimidazole et analogues, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments ophtalmiques d'usage topique, destinés au traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives.
Les composés auxquels se rapporte la présente invention ont été décrits dans les démarches de brevets européens EP 468884 et EP 507696 comme antihistaminique.
Nous avons maintenant découvert que les dém és de 2 - [ 4- (azolylbutyl)piperazinyl(méthyl)]benzimidazole et analogues sont utiles pour le traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives. En particulier les composés objet de la présente invention sont destinés à des traitements ophtalmiques d'usage topique, préventifs ou curatifs chez les mammifères, l 'homme inclus.
Les composés préconisés dans le cadre de la présente invention repondent à la formule générale I
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
dans laquelle
X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés identifiés par les exemples 1 à 19 sont obtenus par les procédures décrites dans les demandes de brevets européens EP 468884 et EP 507696, et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux 1 et 2 Les exemples illustrent les propriétés de quelques dérivés entrant dans ie cadre de la présente invention.
Les symptômes et la conjonctivite allergique, relativement commune, sont le picotement et le rougissement des yeux, yeux humides et larmoyants, paupières boursouflées et oedème de la conjonctive. La thérapie conventionnelle consiste principalement en l'utilisation topique de cromoghcate sodique, de vasoconstricteurs topiques associées avec des antihistaminiques, et dans les cas sévères en l'utilisation de corticostéroides topiques. Cependant, l'efficacité de ces traitements est modérée. Les effets secondaires et le besoin d'une administration fréquente de ces thérapies mènent à la recherche d'autres alternatives plus satisfaisantes (Dechat, K.L. et Goa, K.L. "Levocabastine. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential as a topical antihistamine in allergie rhinitis and conjunctivitis", Drugs, 1 991 , 41. 202-224)
Nous avons main tenant découvert que les dérivés de 2-[4- (azoiylbuty l)piperaziny l (méthyl)]benzimidazole montrent une puissante activité antiallergique oculaire av ec une durée d'action exceptionnellement longue.
D'une manière avantageuse, Het représente un radical pyrolyle (X, Y, Z et W sont dif férents d'un atome d'azote), un radical pyrazolyle (X = N, Y, Z ct W sont différents d'un atome d'azote), un radical imidozolyle (Y = N, X, Z et W sont différents d'un atome d'azote) et un radical triazolyle (X = Z = N, Y et W sont différents d'un atome d'azote). Les atomes d'halogène sont de préf érence sélectionnés parmi le chlore et le brome.
La presenic invention concerne donc une composition ophtalmique topique comprenant au moins un composé de f ormule générale 1, telle que déf inie ci-dessus. associé à un véhicule ophtalmiquement acceptable.
Contrairement aux autres formulations orales ou injectables décrites dans l 'état de la technique, les compositions ophtalmiques topiques répondent à des caractéristiques techniques spécifiques liées à leur application au niveau de l 'oeil, avec l 'emploi de véhicules ophtalmiquement acceptables qui évitent de provoquer diverses réactions néfastes au traitement ophtalmique, comme par exemple la lermeture des paupières, le larmoiement, les réactions douloureuses ou encore une rougeur de la conjontn e. En particulier, les excipients doivent être sélectionnés de manière que la composition ophtalmique ne déclenche pas un larmoiement qui entrainerait instantanément le principe actif. Les excipients ophtalmiquement acceptables sont bien connus de l'homme du métier, qui saura les sélectionner en fonction de la formulation qu'il choisira D'une manière avantageuse, les compositions ophtalmiques selon l'invention se présentent sous la forme de collyres, de pommades ophtalmiques, de gels ou d'inserts ophtalmiques.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives chez les mammifères, l'homme inclus.
Figure imgf000006_0001
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Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Etude du traitement topique de la conjonctivite allergique l'effet topique antihistaminique oculaire des produits objet de la présente invention a été évalué à travers un modèle de perméabilité microvasculaire dans la conjonctive de cobaye, induite par l'histamine. Dans ce modèle animal d'activité antiallergique oculaire, on mesure la puissance, la dose efficace cinquante et la durée d'action.
Perméabilité microvasculaire chez la conjonctive de cobave induite par l'histamine (extravassation du colorant bleu d'Evans)
Des cobayes mâles VAF Dunkin/Hartley (6 par groupe) sont injectés par voie intraveineuse, à travers la veine marginale de J 'oreille, av ec 1 ,0 ml de bleu d'Evans ( 1,0 mg/ml). Environ 15 minutes après l 'injection du colorant, on applique topiquement 20 μ\ de la concentration appropriée du composé de l 'exemple 1 ou du véhicule dans un oeil de chacun des animaux. Après 2 minutes, 30 minutes et 6 heures de l'application topique, les cobayes sont ancsthésiés et on leur adminitre par voie subconjonctive l'histamine (300 ng/10 μ l). Trente minutes plus tard les animaux sont sacrifiés par inhalation de CO2 et on mesure la surface d 'extravassation du bleu d'Evans. La surface du colorant bleu est multipliée par l 'intensité de couleur graduée de 1 à 6, pour produire une valeur de perméabilité pour chaque animal (Yauni et al., Int. Arch . Allergy Immimol, 1 993, 101, 102- 106). Les valcurs obtenues par les groupes traités sont alors comparées avec celles obtenues avec le groupe traité avec le véhicule en utilisant le test "t" de Dunnett (Dunnett C. W. "A multiple comparison procédure for comparing treatments with a control", J. A m. Stat. Assoc. 1955, 50, 1096-1 121).
Le composé de l 'exemple 1 inhibe de façon significative et dose-dépendante la perméablilité vasculaire induite par l'histamine dans la conjonctive de cobaye après une adminstration topique oculaire. Cette inhibition s'observe dans un rang de concentrations de 0,1% à 0,0001% poids/volume. Les données obtenues sont présentées dans le tableau 3. La DE-50, définie comme la concentration de composé qui produit le 50% d'inhibition de la perméabilité vascuiaire en comparaison avec les valeurs du groupe contrôle, a été de 0,0024 p/v à 2 minutes, 0,00035 p/v à 30 minutes et 0,00043 p/v à 8 heures. Ces résultats (Tableau 3) démontrent une puissante activité antihistaminique accompagnée d'un durée d'action exceptionnellement longue.
Figure imgf000011_0001
En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter, les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de solution, dispersion ou gel.
On indiquera ci-après, à titre d'exemple, des formules galéniques particulières pour un des dérivés objet de la présente invention. Bien entendu, les mêmes types de compositions pouvant être préparés en remplaçant le composé de l'exemple 1 par les composés des exemples 2 à 19, et les excipients par leur équivalents.
Figure imgf000012_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition ophtalmique topique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale I.
Figure imgf000013_0001
dans laquelle
n peut avoir les valeurs 0 ou 1,
m peut avoir les valeurs 2 ou 3,
et Het représente un radical hétéroaromatique de formule
Figure imgf000013_0002
dans laquelle
X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme 6 collyre, de pommade ophtalmique, de gel ou d 'insert optalmique.
3. Utilisation d'un composé de formule générale I,
Figure imgf000013_0003
dans laquelle
n peut avoir les valeurs 0 ou 1 ,
m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule
Figure imgf000014_0001
dans laquelle
X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives chez les mammilères l 'homme inclus.
PCT/EP1996/001148 1995-03-14 1996-03-13 Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergique Ceased WO1996028161A1 (fr)

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FR2731618B1 (fr) 1997-08-01
ZA962060B (en) 1996-12-31
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