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WO2003001060A1 - Vorrichtung zur druckperfusion insbesondere für das züchten und/oder für das behandeln von zellen - Google Patents

Vorrichtung zur druckperfusion insbesondere für das züchten und/oder für das behandeln von zellen Download PDF

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WO2003001060A1
WO2003001060A1 PCT/EP2002/007025 EP0207025W WO03001060A1 WO 2003001060 A1 WO2003001060 A1 WO 2003001060A1 EP 0207025 W EP0207025 W EP 0207025W WO 03001060 A1 WO03001060 A1 WO 03001060A1
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WO
WIPO (PCT)
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piston
magnets
bioreactor
pumping
cylinder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/007025
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Augustinus Bader
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bionethos Holding GmbH
Original Assignee
Bionethos Holding GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bionethos Holding GmbH filed Critical Bionethos Holding GmbH
Priority to US10/482,072 priority Critical patent/US7378271B2/en
Publication of WO2003001060A1 publication Critical patent/WO2003001060A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US12/055,808 priority patent/US7682820B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/10—Perfusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/12—Pulsatile flow
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M35/00—Means for application of stress for stimulating the growth of microorganisms or the generation of fermentation or metabolic products; Means for electroporation or cell fusion
    • C12M35/04—Mechanical means, e.g. sonic waves, stretching forces, pressure or shear stimuli
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
    • F04B—POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS
    • F04B17/00—Pumps characterised by combination with, or adaptation to, specific driving engines or motors
    • F04B17/03—Pumps characterised by combination with, or adaptation to, specific driving engines or motors driven by electric motors
    • F04B17/04—Pumps characterised by combination with, or adaptation to, specific driving engines or motors driven by electric motors using solenoids
    • F04B17/042—Pumps characterised by combination with, or adaptation to, specific driving engines or motors driven by electric motors using solenoids the solenoid motor being separated from the fluid flow
    • F04B17/044—Pumps characterised by combination with, or adaptation to, specific driving engines or motors driven by electric motors using solenoids the solenoid motor being separated from the fluid flow using solenoids directly actuating the piston
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
    • F04B—POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS
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    • F04B43/08—Machines, pumps, or pumping installations having flexible working members having tubular flexible members
    • F04B43/10—Pumps having fluid drive
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F04—POSITIVE - DISPLACEMENT MACHINES FOR LIQUIDS; PUMPS FOR LIQUIDS OR ELASTIC FLUIDS
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    • F04B9/00—Piston machines or pumps characterised by the driving or driven means to or from their working members
    • F04B9/08—Piston machines or pumps characterised by the driving or driven means to or from their working members the means being fluid
    • F04B9/12—Piston machines or pumps characterised by the driving or driven means to or from their working members the means being fluid the fluid being elastic, e.g. steam or air
    • F04B9/123—Piston machines or pumps characterised by the driving or driven means to or from their working members the means being fluid the fluid being elastic, e.g. steam or air having only one pumping chamber
    • F04B9/127—Piston machines or pumps characterised by the driving or driven means to or from their working members the means being fluid the fluid being elastic, e.g. steam or air having only one pumping chamber rectilinear movement of the pumping member in the working direction being obtained by a single-acting elastic-fluid motor, e.g. actuated in the other direction by gravity or a spring
    • H—ELECTRICITY
    • H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
    • H02K—DYNAMO-ELECTRIC MACHINES
    • H02K33/00—Motors with reciprocating, oscillating or vibrating magnet, armature or coil system
    • H02K33/16—Motors with reciprocating, oscillating or vibrating magnet, armature or coil system with polarised armatures moving in alternate directions by reversal or energisation of a single coil system

Definitions

  • Pressure perfusion device in particular for growing and / or treating cells
  • the invention relates to a device for growing and / or treating cells, in particular a bioreactor.
  • the invention further relates to a device for pumping a fluid through a device for growing and / or for treating cells, in particular through a bioreactor
  • 6,060,306 also describes an apparatus in which a cartilage construct is moved within a cultivation chamber by moving the outer walls as in a bellows.
  • These movement processes have the disadvantage that the movement patterns cause a high mechanical load on the membrane structures. This means that the membranes tear after a few days and the products become non-sterile and therefore for the implantations are no longer suitable.
  • the membranes can only generate pressure deformations that are punctiform and therefore inhomogeneously distributed. This leads to oscillations in the culture medium area and pressure heterogeneities in the biological tissues in the bioreactor.
  • Some of these devices have in common that the pressure loads are permanently integrated into the culture vessel due to the design.
  • These models are complex in construction and expensive to sell, since the pump system must be shipped completely with the future bioimplant due to the integration in the bioreactor. A sterile separation from the pump head is not provided.
  • Alternating pressure sources are provided in various other systems, such as, for example, in WO 97/49799, but are not detailed.
  • US Pat. No. 5,899,937 describes a system which, by means of an eccentric, can compress a liquid-filled bladder via a plunger, thereby emptying the bag and causing a liquid flow.
  • a bladder is also provided in US 5,792, 603 (WO 97/49799).
  • this is a system in which the vessels end open in a culture vessel, with intravascular and extravascular fluids being mixed. This is particularly disadvantageous if different media compositions are required intravascularly and extravascularly, in order to be able to offer, for example, growth factors and chemotactic factors.
  • the pulsatile or pulse-like current is generated in a conventional manner via a peristaltic pump, as a result of which the pressure amplitudes with regard to changes in volume are low, have high flat frequencies and, due to the continuous kneading effect, also impose high loads on the hose during weeks of operation.
  • Devices are also described, e.g. in DE 199 15610 AI, which are particularly suitable for vessels and heart valves.
  • the object of the present invention is to provide a device which does not have the disadvantages described above. It should be possible to generate physiological, homogeneous pressure and volume amplitudes in a liquid volume flow in equal measure. In particular, it should also be possible to generate completely homogeneous pressure conditions in all areas of the bioartificial tissue within the bioreactor.
  • the device should be controllably adaptable to the pressure-volume compliance of the system to be perfused.
  • the device should be modular, small, weight-saving, reliable, with low energy consumption and capable of being coupled or combined with any systems to be perfused, and should only have a minimal mechanical or no load on the volume flow, so that it also contains blood or other load-sensitive liquids and can be linked without biological components such as cells or proteins.
  • Another object of the invention is to achieve a high degree of parallelization in the smallest space, which is due to the miniaturization of the module and the direct coupling and integration possibility should be given to any perfusion systems.
  • fluid should not only be understood to mean liquids, in particular blood, nutrient solutions, oils or technical solutions, but also gases.
  • FIG. 1 shows a first embodiment of a device for pressure perfusion according to the present invention
  • FIG. 2 shows a second embodiment of a device for pressure perfusion according to the present invention
  • FIG. 3 shows a third exemplary embodiment of a device for pressure perfusion according to the present invention
  • FIG. 4 shows a fourth embodiment of a device for pressure perfusion according to the present invention
  • FIG. 5 shows a fifth exemplary embodiment of a device for pressure perfusion according to the present invention
  • FIG. 6 shows a sixth exemplary embodiment of a device for pressure perfusion according to the present invention
  • FIG. 7 shows an embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • 8 shows a further embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • FIG. 9 shows a further exemplary embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • FIG. 10 shows a further exemplary embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • FIG. 11 shows another embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • 13 a to 13 c show a further exemplary embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • FIG. 14 shows a further embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • FIG. 15 shows a further embodiment of a device for pumping fluids according to the present invention
  • FIG. 16 shows an embodiment of a device for pressure perfusion according to the present invention
  • FIG 17 shows an embodiment of a device for printing perfusion according to the present invention.
  • valve 1 shows a modular component which is coupled to a bioreactor 3.
  • the module consists of two valves 1A and IB and a piston 2 and can be adapted to the bioreactor via a sterile coupling and, as shown in FIG. 1, can be integrated directly into the area of influence.
  • Valves 1A and IB both open in the same direction, to the left in Fig. 1, towards the bioreactor. This creates a volume flow that is introduced into the reactor area with a high amplitude and pressure curve. In this way, opening and closing of an implant placed in the bioreactor, such as, for example, an allogeneic cardiac flap, can be achieved. Double-leaf flaps that passively open or close due to changes in the volume flow are particularly suitable for valves 1A and IB. Other check valves, such as balls in a conically tapered pipe section, are also possible.
  • FIG. 5 shows that the volume changes in the perfusion module can also be achieved by displacing a plate 6, which can be moved alternately by means of compressed air and vacuum via two valves 7A and 7B.
  • This has the advantage that the classic and complex stamping technique is no longer necessary. This also requires an additional external motor, as shown in Fig. 1.
  • the device according to FIG. 2 is even more compact, in which, as the movable plate 6, a permanent magnet with a biocompatible or liquid-tight or non-erosive encapsulation with, for example, a plastic layer made of silicone or Teflon 6 'can simultaneously perform a sealing function. Sheathing with another metal (eg titanium, stainless steel) can also be carried out. For this purpose, a sealing ring made of, for example, Teflon or silicone can be combined. It is essential, however, that by integrating a current coil, on which negative poles 7 'or positive poles 7 are alternately generated, an alternating attraction or repulsion force field on the permanent magnet can be generated.
  • paramagnetic particles can also be integrated in the plate 6, whereby an even better alignment with regard to the force field of the coil 7 can be achieved.
  • the advantage of the magnetic principle is that complex external motors or compressed air or vacuum systems, as described here in combination with perfusion technology, can be omitted. This is the only way to make the entire module very small, since the force generation module or the module reacting to external forces is integrated in the movement module. All that is required is a power source and conventional electronic control.
  • FIG. 3 shows that a separate electrical coil 8 can also be integrated into the plate 6, which is connected by means of elastic connecting cables to a current source 10 'and 10 "which is alternately polarized to T and 7".
  • FIG. 4 shows how a cartilage cell-bone cell bioreactor 12 is integrated in the circuit.
  • Stem cells can also be integrated here.
  • a shut-off valve 11 By using a shut-off valve 11, a pressure increase in the bioreactor coupled with a volume flow can be achieved. This is particularly important for the differentiation of cartilage but also bone structures, as well as combinations e.g. using phase-pure beta-tricalcium phosphates as the basis for settlement.
  • FIG. 6 shows an integrative system in which the magnetic perfusion principle is integrated in a bioreactor for the creation of cartilage structures.
  • the advantage of this is that the system is thus more simple in terms of equipment, while maintaining controlled physiological pressure amplitudes and volume flows.
  • the cell culture can be attached to a removable insert 13.
  • the piston can be brought down to the insert 13, so that it also exerts mechanical pressure directly on the cartilage structures. can practice.
  • the system is completely emptied, so that mixing processes can be directly controlled in terms of volume in the culture system in order to be able to define the growth factor concentration on site.
  • the bioreactor at 14 can be opened or closed by means of, for example, a twist or clamp closure.
  • FIG. 7 shows the use of the magnetic pump mechanism to move a membrane and thereby generate a volume flow.
  • Figure 8 shows the use of the magnetic pumping system to dispense liquids such as e.g. Pump blood, aqueous solutions or gases without a treatment module such as e.g. a cell culture system (e.g. a bioreactor) is supplied.
  • a treatment module such as e.g. a cell culture system (e.g. a bioreactor)
  • One application is e.g. extracorporeal perfusion in heart-lung machines or to support liver transplant operations after hepatectomy.
  • the previous rotary pumps lead to uniform volume flows, are very expensive and complex to manufacture.
  • the advantage of using the pumping principle according to the invention in extracoporal perfusion is the restoration of physiological pressure amplitudes. These are important for the preservation of organ functions and the cellular differentiation, especially in the long-term use.
  • FIG. 1 A double-sided pump chamber is shown in FIG.
  • the plate 16 moves in an oscillating manner in the chamber, the outlet openings 17 and 17 "which are coupled with flaps being controlled in opposite directions to the inlet openings 18" and 18 ".
  • the middle there is again a movable plate with a permanent magnet, paramagnet or by magnetism influenceable material or an electrical coil.
  • FIG. 1 The structure for a piston engine is shown in FIG.
  • the plate moves, supported by rollers 19 'to 19 “” in a chamber.
  • a rod is attached to the plate 6 and, like a piston, transmits the force of the movement to the outside. This can be used in vehicles or as a replacement for classic internal combustion engines.
  • FIG. 11 The same principle is shown in FIG. 11 as in FIG. 10, but here a pulling and pushing direction of the pistons 21 and 2V is made possible at the same time.
  • the electrical magnetic fields in FIGS. 22 and 23 can always be oriented in opposite directions and the magnetic field in the plate (stamp) 6 is constant. Alternatively, the field in 6 can always change and the fields in 22 and 23 always remain the same.
  • the current is led to the coil in the plate 6 via the roller mechanism 19'-19 "" as in FIG.
  • FIG. 12 shows the use of a permanent magnet in the plate 6.
  • FIG. 13 shows an embodiment in which the magnetic pump mechanism is mounted directly in an elastic tube, such as in a hose, in the wall structures either as half-shells or as attachments to be attached or integrated.
  • This has the advantage that it creates a universal pump module that can be integrated directly into circuits or hose or tube systems.
  • Fig. 13a half shells 24 and 25 are shown, which are connected to the wall of the hose system by elastic plastics. These materials can consist of conventional elastic bands or have a direct integration into the wall structure of the hose. Additional coils 26 and 27 can be attached from the outside in order to increase the pumping force.
  • This pump which is therefore self-moving, in combination with the passively movable flaps 1A and IB is a universally applicable pump element.
  • the high level of protection of the internal perfume also enables it to be installed in the body as a cardiac support system in combination with a battery (internal) or a magnetic field that is attached to the body from the outside (e.g. thorax).
  • the internal force transmission to the implant is non-invasive and without mechanical stress on the body.
  • the external poles can be attached contro- lateral, ie in front of and behind the thorax.
  • FIGS. 13 b and c show the attachment of an external battery unit 28, 29 around a hose 27 with two movable plates 6 and 6 ', which lead to passive changes in volume of the hose 6.
  • FIG. 14 shows how magnetic or magnetizable bars 30 are integrated into the wall structure 31 of a hose 32.
  • An electrical coil attached in the circumferential direction generates a magnetic field inside, which leads to passive changes in volume of the tube 32.
  • the hose is surrounded by an electrical coil 34.
  • FIG. 15 shows how an electrical coil 34 is integrated into the hose itself.
  • the electrical coil 33 is attached outside.
  • a further simplification is the introduction or elastic sheathing of a hose with an elastic coil 35. Changes in the electrical flow directions lead to field changes which attract or repel the elastic coil rings to one another.
  • the connection with the elastic hose leads to pumping processes, which in turn can be directed by passive flaps.
  • An example of a parallelization is given in FIG.
  • miniaturized pump modules 36 for example, are applied to chambers 44, which can contain cell cultures 45. The volume of these chambers corresponds, for example, to 200-500 ⁇ l and contains primary cells in reconstructed tissue section cultures.
  • the magnetically attractable and repellable plate 37 can move up and down in the pump module.
  • reaction chamber 44 opens valve 40 and fresh medium is introduced into reaction chamber 44 by increasing the volume.
  • the reversal movement leads to an internal pressure increase in the reaction chamber and to an opening of the valve 38, as a result of which a proportion of the reaction chamber content which can be defined in terms of volume can be expelled.
  • This mixing for example in cell culture, has the advantage that the cytokines and growth actuators produced by the cells on site and thus enriched can remain in the chamber in spite of the supply of fresh medium.
  • This culture tour is gentler than the complete exchange of nutrient fluid.
  • This technology thus enables a locally defined mixing to be obtained for the first time even in batch-wise, ie batch-wise feeding of nutrients in non-recirculating systems.
  • This allows the advantages of the non-recirculating systems, such as dosing and definition and planning, especially in pharmacological examinations in mini-systems, to be combined with the cell biological advantages of a largely biological milieu consistency.
  • the vertical movements of the intermediate plates 37 can be caused by corresponding positioning and vertical movement of a cover plate structure 35 in which correspondingly positioned magnets or coils are located. Operation can also be carried out with a fixed cover plate structure 35 if in this case changing orientations of magnetic fields in this structure are induced by changing current feedthroughs in electrocoils.
  • FIG. 17 shows a further embodiment of the invention, which comprises a culture bottle or bioreactor 60 with a cylindrical shape.
  • a sheath 61 is attached around the culture bottle, which consists of an elastic material, in particular a plastic or rubber material, and also has a cylindrical shape.
  • the culture bottle 60 lies with its casing 61 on rollers 62, 63, which are rotated by a drive, not shown.
  • a cavity 64 which is delimited in the area of the end faces of the cylindrical casing by valves in order to act as a pump in interaction with them by changing the volume.
  • the volume change can advantageously be achieved by means of permanent magnets, a permanent magnet 66 being arranged in the casing between the cavity 64 and the culture bottle 60, and a further permanent magnet 65 being located below the casing 61. It is thereby achieved that the cavity 64 is compressed when the permanent magnet 64 is in its lower position, since the magnets are arranged in such a way that they attract in this position, the compression being supported by the dead weight of the permanent magnet 66.
  • the cavity 64 is compressed when the permanent magnet is in its upper position.
  • the pump effect is thus ultimately achieved in the simplest way by the drive for the rollers 62, 63.
  • the latter Via hose connections on the end faces of the culture bottle, the latter is connected to the cavity 64, so that the fluid can circulate between the culture bottle and the cavity with a batch flow initiated by the rotational movement of the device.
  • the permanent magnet 65 can also be omitted and the permanent magnet 64 simply replaced by a weight.
  • the permanent magnet 66 it is also possible to replace the permanent magnet 66 with an electromagnet.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Pumpen eines Fluides in einen Bioeaktor. Über eine Ventilanordnung wird ein pulsatiles Pumpen ermöglicht, so dass das Wachstum der Zellen im Bioreaktor gesteigert wird. Durch verschiedene Mechanismen kann die Pumpfunktion erreicht werden. Einerseits kann ein Kolben in einem Zylinder insbesondere durch einen Elektromagnet verschoben werden, wobei im Kolben selbs entweder ein Permanentmagnet oder ebenfalls ein Elektromagnete angeordnet ist. Der Kolben kann aber auch durch Druckluft verschoben werden. Andererseits kann ein elastischer hohler Körper vorgesehen werden, der durch mechanische oder elektromagnetische Kräfte deformiert werden kann, so dass über eine Volumenänderung eine Pumpfunktion erreicht wird. Eine Vorrichtung zum Pumpen kann aber auch als Implantat zur Unterstützung bzw. zum Ersatz der Herzfunktion eingesetzt werden.

Description

Vorrichtung zur Druckperfusion insbesondere für das Züchten und/oder für das Behandeln von Zellen
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für das Züchten und/oder für das Behandeln von Zellen, insbesondere einen Bioreaktor. Weiter betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zum Pumpen eines Fluides durch eine Vorrichtung für das Züchten und/oder für das Behandeln von Zellen, insbesondere durch einen Bioreaktor
In der älteren Anmeldung des Erfinders DE 199 35 643.2 ist ein Verfahren und eine Vorrichtung der eingangs genannten Art beschrieben.
Es hat sich nun herausgestellt, dass die Bildung einer Zellschicht und das Zellwachstum deutlich verbessert wird, wenn man die Zellen einer Druckbelastung aussetzt. Hierzu ist es aus der Praxis bereits bekannt, einen Zellkulturraum z.B. durch einen Stempel, wie in US 6,060,306 beschrieben, zu mechanisch belasten. Neben dem hierfür erforderlichen konstruktiven Aufwand entspricht eine derartige Belastung auf Grund der dadurch erzielten heterogenen Druckverteilung nicht in-vivo- Verhältnissen. In US 5,928,945 wird hauptsächlich über Scherspannung mittels Kulturmedium eine mechanische Belastung von z.B. Knorpelzellen versucht. Dies ist jedoch unphysiologisch da z.B. in Gelenkbereichen keine derartigen Perfusionen auftreten. In US 6,060,306 ist auch ein Apparat beschrieben, in dem ein Knorpelkonstrukt innerhalb einer Kultivierungskammer durch Bewegungen der Außenwände wie in einem Blasebalg bewegt wird. Diese Bewegungspro- zesse haben den Nachteil, dass die Bewegungsmuster eine hohe mechanische Belastung der Membranstrukturen bedingen. Dies führt dazu, dass die Membranen nach wenigen Tage reißen und die Produkte unsteril werden und dadurch für die Implantationen nicht mehr geeignet sind. Weiterhin können die Membranen auf Grund der Bewegungsmuster, die ständig konvex-konkave Verformungen hervorrufen, auch nur entsprechend punktuelle und dadurch inhomogen verteilte Druckverformungen erzeugen. Dadurch kommt es zu Oszillationen im Kulturme- diumbereich und Druck-Heterogenitäten im den biologischen Geweben im Bioreaktor.
Einzelne dieser Vorrichtungen haben gemeinsam, dass die Druckbelastungen bauartbedingt in das Kulturgefäß fest integriert sind. Hierzu zählt z.B. auch der Bio- reaktor nach Hoestrup et. al. (Tissue Engineering Vol. 6, 1, 2000 pp 75-79) für Gefäße und Herzklappen. Diese Modelle sind aufwendig in der Konstruktion und teuer im Vertrieb, da das Pumpsystem durch die Integration in den Bioreaktor komplett mit dem zukünftigen Bioimplantat versandt werden muss. Eine steriltechnische Trennung von dem Pumpenkopf ist nicht vorgesehen.
Alternierende Druckquellen sind in verschiedenen anderen Systemen, wie z.B. in WO 97/49799, vorgesehen, aber nicht näher ausgeführt. In US 5,899,937 wird ein System beschrieben, das mittels eines Exzenters über einen Stempel eine flüssigkeitsgefüllte Blase komprimieren kann und dadurch eine Entleerung des Beutels und einen Flüssigkeitsstrom bewirkt. Ebenso ist eine Blase vorgesehen in US 5,792, 603 (WO 97/49799). Hierbei handelt es sich jedoch um ein System, bei dem die Gefäße offen in einem Kulturgefäß enden, wobei eine Durchmischung intravasaler und extravasaler Flüssigkeiten erfolgt. Dies ist besonders nachteilig, wenn unterschiedliche Medienzusammensetzung intravasal und extravasal benö- tigt werden, um z.B. Wachstumsfaktoren und chemotaktische Faktoren gerichtet anbieten zu können. Dies verhindert z.B. die Induktion einer gerichteten Migration von Myofibroblasten von Besiedlungsort zu den Außenseiten und stellt einen erheblichen Nachteil im Besiedlungsprozess dar. Ebenso wird die ortspezifische Rebesiedlung mit unterschiedlichen Zellpopulationen verhindert. Ebenso kommt es hierdurch zu sofortigem Druckausgleich, wodurch keine Möglichkeit gegeben ist, unterschiedliche Druckprofile im intravasalen und extravasalen Raum zu er- zeugen. In dem Bioreaktor nach Laube et. al. ist die Klappenbeweglichkeit selbst beim Anlegen von großen Volumenamplituden bereits dadurch verhindert, dass die Klappenaußenwände durch Annähen an dem Gehäuse fixiert werden müssen.
In den meisten Fällen jedoch wird der pulsatile bzw. pulsartige Strom über eine peristaltische Pumpe in herkömmlicher Weise erzeugt, wodurch die Druckamplituden hinsichtlich der Volumenveränderungen gering sind, hohe flache Frequenzen aufweisen und durch den andauernden Kneteffekt auch hohe Belastungen für den Schlauch im wochenlangen Betrieb bedeuten. Hierzu zählt z.B. Niklason et. al., Science 4, 1999 vol 284 pp 489-492 oder EP 0320 441.
Weiterhin sind Vorrichtungen beschrieben, wie z.B. in DE 199 15610 AI, die sich insbesondere für Gefäße und Herzklappen eignen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine Vorrichtung bereitzustellen, welche die oben beschriebenen Nachteile nicht aufweist. Es soll ermöglicht werden, physiologische, homogene einwirkende Druck- und Volumenamplituden in einem Flüssigkeitsvolumenstrom gleichermaßen zu erzeugen. Insbesondere sollen auch in dem bioartifziellen Gewebe innerhalb des Bioreaktors in allen Bereichen vollständig homogene Druckverhältnisse erzeugt werden können. Die Vorrichtung soll an die Druck- Volumen-Compliance des zu perfundierenden Sytems regelbar adaptierbar sein. Die Vorrichtung soll modular sein, klein, gewichtssparend, zuverlässig, mit niedrigem Energieverbrauch und an beliebige zu perfundierende Systeme ankopplungsfähig bzw. kombinierbar sein und den Vo- lumenstrom nur minimal mechanisch oder gar nicht belasten, so dass es auch mit Blut oder anderen belastungsempfindlichen Flüssigkeiten mit und ohne biologische Bestandteilen, wie Zellen oder Proteinen, verbunden werden kann. Eine weiteres Aufgabe der Erfindung ist es, einen hohen Parallelisierungsgrad auf kleinstem Raum zu erreichen, der durch die Miniaturisierung des Moduls und die direkte Ankopplungs- und Integrationsmöglichkeit an beliebige Perfusionsysteme gegeben sein soll.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch eine Vorrichtung nach Anspruch 1, bzw. nach Anspruch 33 gelöst. Die abhängigen Ansprüchen enthalten vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.
Unter dem Begriff Fluid soll in der vorliegenden Beschreibung nicht nur Flüssigkeiten, insbesondere Blut, Nährlösungen, Öle oder technische Lösungen, sondern auch Gase verstanden werden.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen näher erläutert.
Fig. 1 zeigt ein erstes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfüsion nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 2 zeigt ein zweites Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfüsion nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 3 zeigt ein drittes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfüsi- on nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 4 zeigt ein viertes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfusion nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 5 zeigt ein fünftes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfüsion nach der vorliegenden Erfindung, Fig. 6 zeigt ein sechstes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfüsion nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 7 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung, Fig. 8 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 9 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung, Fig. 10 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 11 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 12 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 13 a bis 13c zeigen ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 14 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung, Fig. 15 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zum Pumpen von Fluiden nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 16 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfusion nach der vorliegenden Erfindung,
Fig. 17 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Druckperfüsion nach der vorliegenden Erfindung.
In Fig. 1 ist ein modulares Bauteil gezeigt, das an einen Bioreaktor 3 angekoppelt ist. Das Modul besteht aus zwei Ventilen 1A und IB und einem Kolben 2 und ist an den Bioreaktor über eine Sterilkupplung anpassbar und direkt, wie in Fig. 1 gezeigt, in den Einflussbereich integrierbar. Die Ventile 1A und IB öffnen beide in dieselbe Richtung, in Fig. 1 nach links, hin zum Bioreaktor. Hierdurch wird ein Volumenstrom erzeugt, der in den Reaktorbereich mit einer hohen Amplitude und Druckkurve eingebracht wird. Hierdurch kann ein Öffnen- und Schliessen eines in den Bioreaktor eingebrachten Implantats, wie z.B. einer aus allogenen Herz- klappe, erreicht werden. Besonders eignen sich für die Ventile 1A und IB zweiflügelige Klappen, die sich passiv durch Veränderungen des Volumenstroms öffnen oder schließen. Andere Rückschlagventile, wie z.B. Kugeln in einem konisch sich verjüngenden Rohrabschnitt, sind ebenso möglich.
In der Fig. 1 ist das Perfusionsmodul in einer sagittal ausgerichtet Form gezeigt. Dies hat den Vorteil, dass die Rückwärtsbegung des Kolbens 2 über die Öffnung des Ventils 1 A ein Schließen des Herzklappensegels verstärkt bewirkt, und damit auch eine Entleerung des Bioreaktors ermöglicht. Durch die Vorwärtsbewegung des Kolbens 2 kommt es zu einem Verschluss des Ventils IB und einer Öffnung des Ventils 1A mit einer nachfolgenden Öffnung der Bioklappe im Bioreaktor. Über das Reservoir 4 wird bei der Rückwärtsbewegung des Kolbens 2 zugleich Fluid bzw. Medium angesaugt, und bewirkt eine Kammerfüllung in dem Perfusionsmodul. Dieses wird im Kreislauf wieder gefüllt. Ein Druckausgleich findet über einen Sterilfilter 5 statt.
Die Fig. 5 zeigt, dass die Volumenveränderungen in dem Perfusionsmodul auch durch die Verschiebung einer Platte 6 erreicht werden kann, die über zwei Ventile 7A und 7B mittels Druckluft und Vakuum alternierend bewegt werden können. Dies hat den Vorteil, dass die klassische und aufwendige Stempeltechnik entfällt. Diese benötigt außerdem einen zusätzlichen äußeren Motor, wie in Fig. 1 gezeigt.
Noch kompakter ist die Vorrichtung nach Fig. 2 aufgebaut, bei der als bewegliche Platte 6 ein permanenter Magnet mit einer biokompatiblen bzw. flüssigkeitsdich- ten oder nicht erosiven Umkapselung mit z.B. einer Kunststoffschicht aus Silikon oder Teflon 6' zugleich eine Abdichtfunktion übernehmen kann. Ebenso kann eine Ummantelung mit einem weiterem Metall (z.B. Titan, Edelstahl) erfolgen. Hierzu ist eine Dichtring aus z.B. Teflon oder Silikon kombinierbar. Wesentlich ist aber, dass durch Integration einer Stromspule, an der alternierend Minus-Pole 7' oder Plus-Pole 7 erzeugt werden, ein abwechselnd anziehendes bzw. absto- ßendes Kraftfeld auf den permanenten Magneten erzeugt werden kann. Alternativ können zu der Verwendung von permanenten Magneten auch paramagnetische Partikel in die Platte 6 integriert werden, wodurch eine noch verbesserte Ausrichtung hinsichtlich des Kraftfeldes der Spule 7 erreicht werden kann. Der Vor- teil des magnetischen Prinzips ist, dass aufwendige externe Motoren oder Druckluft bzw. Vakuumsyteme, wie in Kombination mit der Perfüsiontechnik hier noch beschrieben, dabei aber entfallen können. Erst hierdurch wird das gesamte Modul sehr klein, da das Krafterzeugungs- bzw. das auf externe Kräfte reagierende Modul in das Bewegungsmodul integriert ist. Es ist lediglich eine Stromquelle und eine herkömmliche elektronische Steuerung erforderlich.
In der Figur 3 wird gezeigt, dass in die Platte 6 auch eine eigene elektrische Spule 8 integrierbar ist, die mittels elastischer Verbindungskabel an eine alternierend zu T und 7" gepolte Stromquelle 10' und 10 " angeschlossen ist.
In der Figur 4 ist gezeigt, wie in den Kreislauf ein Knorpelzell- Knochenzellbioreaktor 12 integriert ist. Hierbei können auch Stammzellen integriert werden. Durch den Einsatz eines Sperrventils 11 ist ein Druckanstieg in dem Bioreaktor gekoppelt mit einem Volumenstrom realisierbar. Dies ist beson- ders wichtig für die Differenzierung von Knorpel aber auch Knochenstrukturen, sowie von Kombinationen z.B. unter Verwendung von phasenreinem beta- Trikalziumphosphaten als Besiedlungsgrundlage.
Die Figur 6 zeigt ein integratives System, in dem das magnetische Perfusi- onsprinzip in einen Bioreaktor für die Erstellung von Knorpelstrukturen integriert ist. Der Vorteil dabei ist, dass das System dadurch apparativ einfacher aufgebaut ist unter Beibehaltung kontrollierter physiologischer Druckamplituden und Volumenströme. Die Zellkultur kann hierbei in einem herausnehmbaren Einsatz 13 angebracht sein. Der Kolben kann bis zum Einsatz 13 heruntergeführt werden, so dass dieser auch unmittelbar auf die Knorpelstrukturen mechanisch Druck aus- üben kann. Außerdem wird so das System vollständig entleert, so dass Vermischungsprozesse volumenmäßig im Kultursystem direkt kontrolliert werden können, um die Wachstumsfaktorenkonzentration vor Ort definieren zu können. Für die Entnahme des Einsatzes kann der Bioreaktor bei 14 mittels z.B. eines Dreh- oder Klammerverschlusses geöffnet oder geschlossen werden.
Die Figur 7 zeigt den Einsatz des magnetischen Pumpmechanismus, um eine Membran zu bewegen und dadurch einen Volumenstrom zu erzeugen.
In der Figur 8 ist die Verwendung des magnetischem Pumpsystems gezeigt, um Flüssigkeiten, wie z.B. Blut, wässrige Lösungen oder Gase, zu pumpen, ohne dass ein Behandlungsmodul wie z.B. ein Zellkultursystem (z.B. ein Bioreaktor) versorgt wird. Ein Anwendung ist z.B. eine extrakorporale Perfüsion bei Herz- Lungenmaschinen oder zur Unterstützung bei Lebertransplantationsoperationen nach Hepatektomie. Die bisherigen Rotationspumpen führen zu gleichmäßigen Volumenströmen, sind sehr teuer und aufwendig in der Herstellung. Vorteil des Einsatzes des erfindungsgemäßen Pumpprinzips in der extrakoporalen Perfüsion ist die Wiederherstellung physiologischer Druckamplituden. Diese sind wichtig für den Erhalt von Organfunktionen und die zelluläre Differenzierung insbeson- dere beim längerfristigen Einsatz.
In der Figur 9 ist eine doppelseitige Pumpkammer gezeigt. Die Platte 16 bewegt sich oszillierend in der Kammer wobei die mit Klappen gekoppelten Auslassöffnungen 17 und 17 " jeweils gegensinnig zu den Einlassöffhungen 18" und 18 "gesteuert sind. In der Mitte befindet sich wieder eine bewegliche Platte mit einem permanentem Magneten, Paramagneten oder durch Magnetismus beeinflussbaren Material oder einer Elektrospule.
In der Figur 10 ist der Aufbau für einen Kolbenmotor gezeigt. Hierbei bewegt sich die Platte, unterstützt durch Rollen 19' bis 19 "" in einer Kammer. An den Innenseiten der Kammern 20" und 20" sind elektrische Leiter angebracht, die mittels der Rollen 20 ' bis 20 "" Kontakt mit der Platte 6 bekommen, innerhalb derer sich wieder eine elektrische Spule befindet. Auf die Platte 6 ist ein Stab angebracht, der wie ein Kolben die Kraft der Bewegung nach außen überträgt. Dies kann eingesetzt werden in Fahrzeugen oder als Ersatz für klassische Verbrennungsmotoren.
In der Figur 11 ist das gleiche Prinzip dargestellt wie in Figur 10, jedoch wird hierbei gleichzeitig eine Zug- und Druckrichtung der Kolben 21 und 2V ermög- licht. Die elektrischen Magnetfelder in 22 und 23 sind hierbei immer gegensinnig orientierbar und das Magnetfeld in der Platte (Stempel) 6 ist gleichbleibend. Alternativ kann das Feld in 6 immer wechseln und die Felder in 22 und 23 immer gleich bleiben. Über den Rollenmechanismus 19'- 19"" wird wie in Figur 10 der Strom zur Spule in der Platte 6 geführt. In der Figur 12 ist die Verwendung eines permanenten Magneten in der Platte 6 gezeigt.
In der Figur 13 ist eine Ausführung gezeigt, in der der magnetische Pumpmechanismus direkt in einer elastischen Röhre, wie in einem Schlauch, in die Wandstrukturen entweder als Halbschalen oder zu befestigende oder zu integrierende Aufsätze angebracht ist. Dies hat den Vorteil, dass dadurch ein universelles Pumpmodul entsteht, das direkt in Kreisläufe oder Schlauch-, bzw. Röhrensysteme integrierbar ist. In der Fig. 13a sind Halbschalen 24 und 25 gezeigt, die mit der Wand des Schlauchsytems durch elastische Kunststofe verbunden sind. Diese Materalien können aus konventionellen elastischen Bändern bestehen oder auch eine direkte Integration in die Wandstruktur des Schlauches besitzen. Von außen können zusätzliche Spulen 26 und 27 angebracht werden um die Pumpkraft zu erhöhen. Diese dadurch in sich selbst bewegliche Pumpe ist in Kombination mit den passiv beweglichen Klappen 1A und IB ein universell einsetzbares Pumpenelement. Die hohe Schonung des internen Perfüsats ermöglicht auch den Einbau in den Körper als Herzunterstützungssytem in Kombination mit einer Batterie (intern) oder einem magnetischem Feld das von außen an den Körper (z.B. Thorax) angebracht wird. Die Kraftübertragung nach innen zum Implantat ist nicht invasiv und ohne mechanische Belastung des Körpers. Bei Implantaten empfiehlt es sich permanente Magneten oder sog. Paramagnete in (nano-)partikulärer Form in die Wandstrukturen des Schlauchimplantats zu integrieren, so dass hierbei durch Veränderungen der externen magnetischen Feldrichung eine Kontraktion des Schlauchlumens erreicht werden kann. Hierzu können die externen Pole kontro- lateral, d.h. vor und hinter dem Thorax angebracht werden. In der Figur 13 b und c wird die Anbringung einer externen Batterieeinheit 28, 29 um einen Schlauch 27 mit 2 beweglichen Platten 6 und 6 ' gezeigt, die zu passiven Volumenänderungen des Schlauches 6 führen.
In der Fig. 14 wird gezeigt, wie magnetische oder magentisierbare Stäbe 30 in die Wandstruktur 31 eines Schlauches 32 integriert sind. Durch eine in Umfangs- richtung angebrachte elektrische Spule wird eine magnetisches Feld im Inneren erzeugt, das zu passiven Volumenveränderungen des Schlauches 32 führt. Der Schlauch ist von einer elektrischen Spule 34 umgeben.
In der Figur 15 wird gezeigt, wie in den Schlauch selbst eine elektrische Spule 34 integiert ist. Außerhalb ist die elektrischen Spule 33 angebracht.
Eine weitere Vereinfachung stellt die Einbringung oder elastische Ummantelung eines Schlauches mit einer elastischen Spule 35 dar. Durch Veränderungen des elektrischen Durchströmungsrichtungen kommt es zu Feldveränderungen, die die elastischen Spulenringe zueinander anziehen oder abstößt. Durch die Verbindung mit dem elastischen Schlauch kommt es zu Pumpprozessen, die wiederum durch passive Klappen gerichtet werden können. In der Figur 16 wird ein Beispiel für eine Parallelisierung gegeben. Hierzu sind z.B. miniaturisierte Pumpmodule 36 auf Kammern 44 aufgebracht, die Zellkulturen 45 enthalten können. Das Volumen dieser Kammern entspricht z.B. 200-500 μl und enthält primäre Zellen in rekonstruieren Gewebeschnittkulturen. Die ma- gnetisch anziehbare und abstoßbare Platte 37 kann sich gerichtet in dem Pumpmodul auf und ab bewegen. Durch eine von der Zellkulturkammer bzw. der Reaktion auch ohne zelluläre Systeme vorgesehen Reaktionskammer 44 wegführende Bewegung öffnet sich das Ventil 40 und Frischmedium wird durch Volumenerhöhung in die Reaktionskammer 44 eingeführt. Die Umkehrbewegung führt zu einer internen Druckzunahme in der Reaktionskammer und zu einem Öffnen des Ventils 38, wodurch ein volumenmäßig definierbarer Anteil des Reaktionskammerinhalts ausgetrieben werden kann. Diese Durchmischung hat z.B. in der Zellkultur den Vorteil, dass in der Kammer die durch die Zellen vor Ort produzierten und damit angereicherten Cytokine und Wachstumsaktoren trotz der Zuführs von Frischmedium in Anteilen verbleiben können. Diese Kulturführung ist schonender als der komplette Austausch der Nährflüssigkeit. Diese Technologie ermöglicht somit auch bei einer batchweisen, d.h. schubweisen Nährstoffführung auch erstmals in nicht in nicht rezirkulierenden Systemen eine lokale definierte Durchmischung zu erhalten. Dadurch lassen sich die Vorteile der nichtrezirkulie- renden Systeme, wie Dosierbarkeit und Definier- und Planbarkeit insbesonders bei pharmakologischen Untersuchungen in Minisystemen mit den zellbiologischen Vorteilen einer weitestgehenden biologischen Milieukonstanz verbinden. Die Vertikalbewegungen der Zwischenplatten 37 können durch entsprechende Positionierung und Vertikalbewegung einer Deckplattenstruktur 35 in der ent- sprechend positionierte Magnete oder Spulen sich befinden verursacht werden. Der Betrieb kann auch bei einer fixierten Deckplattenstruktur 35 vorgenommen werden, wenn in diesem Fall wechselnde Orientierungen von Magnetfeldern in dieser Struktur durch wechselnde Stromdurchführungen in Elektrospulen induziert werden. In Fig. 17 ist eine weitere Ausführungsform der Erfindung dargestellt, die eine Kulturflasche bzw. Bioreaktor 60 umfasst mit einer zylindrischen Form. Um die Kulturflasche ist eine Ummantelung 61 angebracht, die aus einem elastischen Material besteht, insbesondere einem Kunststoff- oder Gummimaterial, und eben- falls eine zylindrische Form hat. Die Kulturflasche 60 liegt mit ihrer Ummantelung 61 auf Laufrollen 62, 63 auf, die von einem nicht dargestellten Antrieb gedreht werden.
Innerhalb der Ummantelung 61 ist wiederum ein Hohlraum 64 vorgesehen, der im Bereich der Stirnseiten der zylindrischen Ummantelung durch Ventile begrenzt ist, um in Wechselwirkung mit diesen durch Volumenanderung als Pumpe zu wirken. Die Volumenanderung kann dabei vorteilhaft durch Permanentmagnete erreicht werden, wobei ein Permanentmagnet 66 in der Ummantelung angeordnet ist zwischen dem Hohlraum 64 und der Kulturflasche 60, und sich ein weiterer Permanentmagnet 65 unterhalb der Ummantelung 61 befindet. Dadurch wird erreicht, dass der Hohlraum 64 komprimiert wird, wenn sich der Permanentmagnet 64 in seiner unteren Position befindet, da die Magnete so angeordnet sind, dass sie sich in dieser Position anziehen, wobei die Komprimierung durch das Eigengewicht des Permanentmagneten 66 unterstützt wird. Der Hohlraum 64 wird da- gegen komprimiert, wenn sich der Permanentmagnet in seiner oberen Position befindet. Der Pumpeffekt wird damit auf einfachste Weise letztlich durch den Antrieb für die Laufrollen 62, 63 erreicht. Über Schlauchverbindungen an den Stirnseiten der Kulturflasche diese mit dem Hohlraum 64 in Verbindung, so dass das Fluid zwischen Kulturflasche und Hohlraum zirkulieren kann mit einem schubweisen Förderstrom initiiert durch die Drehbewegung der Vorrichtung.
Alternativ kann in der Ausführungsform nach Fig. 17 der Permanentmagnet 65 auch weggelassen werden, und der Permanentmagnet 64 einfach durch ein Gewicht ersetzt werden. Es ist aber auch möglich, den Permanentmagneten 66 durch einen Elektromagneten zu ersetzen.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zum Pumpen eines Fluides, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung einen diskontinuierlichen, insbesondere einen schubweisen Förderstrom des Fluides erzeugen kann.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrich- tung periodisch arbeitet, wobei pro Arbeitszyklus ein Volumenanteil des
Fluides schubweise gefördert wird.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass pro Arbeitszyklus der Förderstrom des Fluides zumindest kurzzeitig zum Er- liegen kommt.
4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein erstes Bauteil (1A) zur Verhinderung und/oder zur Verminderung einer Rückströmung umfasst, insbesondere ein 2/2- Wegeventil, ein federbeaufschlagtes Rückschlagventil oder ein nicht federbeaufschlagtes Rückschlagventil, wobei das erste Bauteil (1A) zur Verhinderung einer Rückströmung stromabwärts angeordnet ist.
5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Vorrichtung ein zweites Bauteil (IB) zur Verhinderung und/oder zur Verminderung einer Rückströmung umfasst, insbesondere ein 2/2- Wegeventil, ein federbeaufschlagtes Rückschlagventil oder ein nicht federbeaufschlagtes Rückschlagventil, wobei das zweite Bauteil (IB) zur Verhinderung einer Rückströmung stromaufwärts angeordnet ist.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das erste und das zweite Bauteil (1A; IB) zur Verhinderung und/oder zur Verminderung einer Rückströmung jeweils eine oder mehrere Klappen umfassen, die druckabhängig nur in die zu erreichende Strömungsrichtung öffnen können, so dass eine Rückströmung bei geschlosse- nen Klappen verhindert und/oder vermindert wird.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das erste und das zweite Bauteil (1A; IB) zur Verhinderung und oder zur Verminderung einer Rückströmung jeweils eine Kugel um- fassen, wobei eine Rückströmung dadurch verhindert und/oder vermindert wird, dass die Kugel die Einlassöffhung abdichten kann.
8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Mechanismus oder eine Steuerungsvorrichtung zur Steuerung des Öffhens und des Schließens des ersten Bauteils (1A) und/oder des zweiten Bauteils (IB) zur Verhinderung der Rückströmung vorgesehen ist.
9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Förderstrom durch einen Kolben (2) erzeugt wird, der in einem Zylinder (50) in dessen Achsrichtung bewegbar ist.
10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben (2) in dem Zylinder (50) durch einen Motor, insbesondere einen Elektromotor oder einen Piezomotor, angetrieben wird.
11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben (2) einen oder mehrere erste Magnete (52), insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende bzw. beeinflussbare Materialien, umfasst.
12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen oder mehrere zweite Magnete (51), insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende bzw. beeinflussbare Materialien, welche ein Magnetfeld erzeugen, wobei der zweite oder die zweiten Magnete (51) an einem Ende des Zylinders ange- ordnet ist, so dass im Zusammenwirken mit dem oder mit den ersten Magnete (52) eine Verschiebung des Kolbens (2) erreicht wird.
13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der ersten und/oder zweiten Magnete (52; 51) ein Elektromagnet ist, so dass durch sein wechselndes Magnetfeld der
Kolben (2) im Zylinder (50) entlang dessen Achse hin und her bewegt wird.
14. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Kolben (2) mit Kunststoff, insbesondere mit Silikon, Teflon oder Metalle, wie Titan oder Edelstahl, ummantelt ist.
15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben (2) elastisch gelagert ist, insbesondere durch einen elastischen Balg (54) mit Falten.
16. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass elastischen Balg (54) mit Falten die Funktion einer Druckbzw. Zugfeder hat.
17. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass eine Druckfeder oder eine Zugfeder mit dem Kolben in
Verbindung steht.
18. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben (2) durch Rollen und/oder Führungsschienen verschiebbar gelagert ist.
19. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der in dem Kolben (2) angeordnete erste Elektromagnet (52) über Stromleitungen versorgt wird, die dem elastischen Balg (54) ange- ordnet sind.
20. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der in dem Kolben (2) angeordnete erste Elektromagnet (52) über Schienen, die entlang des Zylinders (50) verlaufen und identisch mit den Führungsschienen sein können, mit Strom versorgt wird.
21. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Zylinder (50) eine Membran (15) vorgesehen ist, welche den Zylinderraum, in dem sich der Kolben (2) bewegt, abdichtet.
22. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass an einem Ende des Zylinders (2) eine Öffnung vorgesehen ist, durch welche der Kolben mit Druckluft beaufschlagt werden kann.
23. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben unter Unterdruck zurückgeführt werden kann.
24. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass ein Ventilsystem (7A; 7B) zur Steuerung der Druckluft und/oder zur Steuerung der Absaugen der zugeführten Druckluft vorgesehen ist.
25. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Förderstrom durch einen hohlen Körper (55) erzeugt wird, der zumindest in einem Teilbereich elastisch deformierbar ist, so dass der Körper (55) durch Deformation das Volumen seines Innenraumes verändern kann.
26. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Deformation des hohlen Körpers (55) durch eine Einheit erreicht wird, die mechanische und/oder magnetische Kräfte erzeugen kann.
27. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Wandung des hohlen Körpers (55) ein oder mehrere erste Magnete, insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende bzw. magnetisch beeinflussbare Materiali- en, angeordnet sind, um so die magnetisch wirkenden Kräfte auf den hohlen Körper (55) zu übertragen.
28. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Magneten an zwei gegenüberliegenden Seiten der Wandung des hohlen Körpers (55) angeordnet sind, wobei die Magnetfeldausrichtung des oder der Magneten an der einen Seite zum Innenraum des hohlen Körpers hin gerichtet sind, und die Magnetfeldausrichtung des oder der Magneten an der anderen Seite eine um 180° gedrehte Ausrichtung aufweisen in Bezug auf die Magneten auf der einen Seite.
29. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen oder mehrere zweite Magnete, insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende bzw. ma- gnetisch beeinflussbare Materialien, welche ein Magnetfeld erzeugen, so dass über den oder die zweiten Magnete eine Deformation des hohlen Körpers (55) erreicht wird.
30. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Aufteilung des Pumpraumes in zwei Pumpkammern (56, 57).
31. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den zwei Pumpkammern (56, 57) ein drittes Bauteil zur Verhinderung und/oder zur Verminderung einer Rückströmung an- geordnet ist, insbesondere ein 2/2-Wegeventil, ein federbeaufschlagtes
Rückschlagventil oder ein nicht federbeaufschlagtes Rückschlagventil.
32. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Pumpkammern (56, 57) innerhalb des Zylinders (50) angeordnet sind, wobei der Kolben (2) die Pumpkammern voneinander trennt.
33. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen oder mehrere dritte Magnete (53), insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende bzw. magnetisch beeinflussbare Materialien, welche ein Magnetfeld erzeugen, wobei der dritte oder die dritten Magnete (53) an dem den zweiten Magnet
(51) gegenüberliegenden Ende des Zylinders angeordnet ist, so dass im Zusammenwirken mit dem ersten oder mit den ersten Magneten (52) eine
Verschiebung des Kolbens (2) erreicht wird.
34. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Pumpkammern (56, 57) innerhalb des hohlen Kör- pers (55) angeordnet sind, wobei eine Zwischenwandung die Pumpkammern voneinander trennt, in welcher ebenfalls ein oder mehrere erste Magnete, insbesondere Elektromagnete, Permanentmagnete oder sonstige magnetisch wirkende bzw. magnetisch beeinflussbare Materialien, angeordnet sind, deren Magnetfeld so ausgerichtet ist, dass die Pumpkammern (56, 57) gegensinnig ihr Volumen vergrößern bzw. verkleinern.
35. Bioreaktor, gekennzeichnet durch eine Vorrichtung zum Pumpen eines Fluides nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
36. Bioreaktor nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche an den Bioreaktor insbesondere über eine Sterilkupplung angekoppelt ist.
37. Bioreaktor nach Anspruch 35 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in bzw. an dem Bioreaktor integriert ist.
38. Bioreaktor, nach einem der Ansprüche 35 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass ein Reservoir (4) für Nährlösung vorgesehen ist.
39. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 35 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass ein Puffer- bzw. ein Druckausgleichsbehälter vorgesehen ist.
40. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 35 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass ein Sterilfilter (5) vorgesehen ist.
41. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 35 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass das Fluid in einem Kreislauf verläuft.
42. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 35 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Pumpengehäuse eine Einrichtung bzw. Einsatz (13) zur Kultivierung von Zellen vorhanden ist.
43. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 35 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass ein Innenbereich des Pumpengehäuses zur Kultivierung von Zellen verwendet werden kann, insbesondere derart, dass der Pumpraum des Zylinders und der Raum des Bioreaktors zusammenfallen.
44. Bioreaktor nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung bzw. Einsatz (13) zur Kultivierung von Zellen herausnehmbar ist, und insbesondere innerhalb des Pumpengehäuses angeordnet ist.
45. Bioreaktor in Form einer Kulturflasche (60), dadurch gekennzeichnet, dass die Kulturflasche (60) mit einer zylindrischen Ummantelung (61) versehen ist, die einen Hohlraum (64) ausbildet, der an zwei Enden jeweils mit den Stirnseiten der Kulturflasche (60) in Verbindung steht, wobei an diesen zwei Enden jeweils ein Ventil angeordnet ist, um durch Volumenänderungen des Hohlraumes schubartigen Förderstrom eines Fluids in der Kulturflasche (60) zu erreichen.
46. Bioreaktor nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass der Bioreaktor zwei Laufrollen (62, 63) umfasst, auf denen die Ummantelung (61) aufliegt, und von denen mindestens eine über einen Antrieb in eine Drehbewegung versetzt werden kann, so dass die Kulturflasche mit der Ummantelung ebenfalls in eine Drehbewegung versetzt werden kann.
47. Bioreaktor nach Anspruch 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Hohlraum (64) und der Kulturflasche ein Permanentmagnet (66) in der Ummantelung (61) angeordnet ist,und dass unterhalb der Ummantelung ein Permanentmagnet (65) oder ein Elektromagnet angeordnet ist.
48. Bioreaktor nach Anspruch 45 oder 47, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Hohlraum (64) und der Kulturflasche ein Gewicht in der Ummantelung (61) angeordnet ist,
49. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 45 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass die Kulturflasche vorzugsweise über eine Schraubverbindung geöffnet werden kann, um Zellstrukturen und Fluid einführen zu können.
50. Verwendung einer Vorrichtung zum Pumpen eines Fluides bzw. eines Bioreaktors nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Druckbeaufschlagung von Zellen in einem Bioreaktor.
51. Anordnung zum Pumpen einer Vielzahl von Einzelströmen, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung eine Vielzahl von insbesondere miniaturisierten Vorrichtungen zum Pumpen eines Fluides nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfasst.
52. Anordnung zum Pumpen einer Vielzahl von Einzelströmen nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass die Vielzahl von Vorrichtungen zum Pumpen eines Fluides auf einer Platte (34) angeordnet sind.
53. Anordnung zum Pumpen einer Vielzahl von Einzelströmen nach Anspruch 51 oder 52, dadurch gekennzeichnet, dass an die Vielzahl von Vorrichtungen zum Pumpen eines Fluides jeweils Bioreaktoren angeschlossen sind.
54. Vorrichtung zum Pumpen eines Fluides nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung als Implantat in einem menschlichen Körper zur Unterstützung und/oder zum Ersatz der
Herzfünktion eingesetzt werden kann, wobei der zweite bzw. die zweiten Magnete seitlich am Brustkorb des Patienten anliegen, insbesondere im Bereich des Herzens auf der Brust und/oder auf dem Rücken.
55. Verwendung einer Vorrichtung zum Pumpen eines Fluides nach einem der vorhergehenden Ansprüche als Implantat in einem menschlichen Körper zur Unterstützung und/oder zum Ersatz der Herzfunktion.
56. Elektromagnetisch angetriebener Motor, umfassend einen Zylinder (50) und einen Kolben (2), der in der Achsrichtung des Zylinders (50) bewegbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass im oder am Kolben (2) ein oder mehrere erste Magnete (52), insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende Materialien, angeordnet sind.
57. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach Anspruch 56, gekennzeichnet durch einen oder mehrere zweite Magnete (51), insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende Materialien, welche ein Magnetfeld erzeugen, wobei der zweite oder die zweiten Magnete (51) an einem Ende des Zylinders (50) angeordnet ist, so dass über den oder die ersten Magnete (52) eine Verschiebung des Kolbens (2) erreicht wird.
58. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach Anspruch 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der ersten und/oder zweiten Magnete (52; 51) ein Elektromagnet ist, so dass durch sein wechselndes Magnetfeld der Kolben (2) im Zylinder (50) entlang dessen Achse hin und her bewegt wird.
59. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben mit Kunststoff, insbesondere mit Silikon ummantelt ist.
60. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben elastisch gelagert ist, insbesondere durch einen elastischen Balg (54) mit Falten.
61. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolben (2) durch Rollen und/oder Führungsschienen verschiebbar gelagert ist.
62. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der in dem Kolben (2) angeordnete erste Elektromagnet (52) über Stromleitungen versorgt wird, die dem elastischen Balg angeordnet sind.
63. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der in dem Kolben (2) angeordnete erste Elektromagnet (52) über Schienen, die entlang des Zylinders verlaufen und identisch mit den Führungsschienen sein können, mit Strom versorgt wird.
64. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen oder mehrere dritte Magnete, insbesondere Permanentmagnete, Elektromagnete und/oder sonstige magnetisch wirkende Materialien, welche ein Magnetfeld erzeugen, wobei der dritte oder die dritten Magnete an dem den zweiten Magnet (51) gegenüberliegenden Ende des Zylinders angeordnet ist, so dass im Zusammenwirken mit dem ersten oder der ersten Magneten (52) eine Verschiebung des Kolbens (2) erreicht wird.
65. Elektromagnetisch angetriebener Motor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verschiebung des Kolbens (2) innerhalb des Zylinders (50) über einen Pleuel in eine Drehbewegung einer Welle umgesetzt wird.
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