WO2003063855A1 - Comprime a macher contenant des acides amines ramifies - Google Patents

Description

明 細 書

分岐鎖ァミノ酸含有チユアブル剤 技術分野

本発明は、 イソロイシン、 ロイシン及びパリンの 3種の分岐鎖アミノ酸を有効 成分とする、 取扱い時及び保存時の安定性に優れた医薬用のチユアブル剤に関す る。 背景技術

イソロイシン、 ロイシン及びパリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を有効成分 として含む医薬用製剤は肝疾患に有効な治療薬であり、 現在市販されている製剤 は顆粒剤が主体である。 しかし、 上記 3種の分岐鎖アミノ酸粒子を有効成分とす る顆粒剤の場合、 その 1回服用量が約 5 gと一般の製剤と比較して著しく多く、 服用しにくいという難点があつた。

一般的に、 1回服用量が多い固形薬品用の剤形としては、 口中で嚙むか又は溶 かして服用されるチユアブル剤が好ましい剤形といえる。 しかし、 チュアプル剤 の場合、 口中で速やかに崩壊する性質と、 製造工程や流通過程での衝撃によって 崩壊しない強度を有するという性質の相反する性質を兼ね備えることが要求され ると同時に、 薬品単独又は薬品と添加剤が酸素、 水分、 温度等に起因する劣化 - 褐変現象等を起こすことがないという保存時における安定性を備えてい.ることも 要求されている。 発明の開示

本発明の課題は、 特に保存時に着色しない保存安定性の良好なイソロイシン、 ロイシン及びパリンの 3種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とするチユアブル剤を提 供することである。

上記課題を解決するために、 本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、 イソ口イシ ン、 ロイシン及びバリンの 3種の分岐鎖アミノ酸を含有するチユアブル剤の場合 には、 マグネシウム化合物を含有せしめると、 保存時においても着色しない保存 安定性の良好な分岐鎖アミノ酸含有チユアブル剤を調製できることを見出し、 本 発明を完成するに至った。 本発明は、 以下の各発明を包含する。

( 1 ) イソロイシン、 ロイシン及びパリンの 3種の分岐鎖アミノ酸を有効成分と して含有し、かつマグネシウム化合物を含有することを特徴とするチユアブル剤。 ( 2) 前記マグネシウム化合物が、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 メタケ ィ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる 1種以上である （ 1 ) 項記載のチユア ブル剤。

(3) 前記チユアブル剤中のマグネシウム化合物の含量が 0. 0 5〜 1 0質量％ であることを特徴とする （ 1 ) 項又は （2) 項に記載のチユアブル剤。

(4) 前記チユアブル剤中のマグネシウム化合物の含量が 0. 1〜 5質量％でぁ ることを特徴とする （ 1 ) 又は （2) 項のいずれか 1項に記載のチユアブル剤。

( 5 ) イソロイシン、 ロイシン及びパリンの質量比が、 イソロイシン Zロイシン /パリン = 1 Z 1. 9〜 2. 2 / 1. 1〜 1. 3である （ 1 ) 〜 （4) 項のいず れか 1項に記載のチユアブル剤。

(6) 前記チユアブル剤に、 服用性を改善するために甘味剤、 酸味剤、 メントー ル等から選ばれる 1種以上の矯味 ·矯臭剤を含有することを特徴とする （ 1 ) 〜

( 5 ) 項のいずれか 1項に記載のチユアブル剤。

本発明のチユアブル剤は、 イソロイシン、 ロイシン及びパリンからなる 3種の 分岐鎖アミノ酸を有効成分として製造されているチユアブル剤である。

本発明のチユアブル剤におけるイソロイシン、 ロイシン及びパリンの配合割合 は、 質量比でイソロイシン Zロイシンノバリン = 1ノ1. 9〜 2 · 2/ 1. 1〜 1. 3であることが好ましい。

本発明のチユアブル剤における有効成分の一つであるイソロイシンとしては、 一般的に発酵法で製造されている粒度が l mm以下の粒子で、 日本薬局方、 米国 薬局方、 欧州薬局方のいずれかの規格を満たすものが使用されるが、 その粒度に 特に制約はない。

また、 有効成分の一つであるロイシンとしては、 一般的に発酵法又は抽出法で 製造されている粒度が lmm以下の粒子で、 日本薬局方、 米国薬局方、 欧州薬局 方のいずれかの規格を満たすものが使用されるが、 その粒度に特に制約はない。 また、 有効成分の一つであるパリンとしては、 一般的に発酵法もしくは合成法 で製造されている粒度が l mm以下の粒子で、 日本薬局方、 米国薬局方、 欧州薬 局方のいずれかの規格を満たすものが使用されるが、その粒度に特に制約はない。 本発明の医薬用チユアプル製剤において使用されるマグネシウム化合物は、 好 ましくは、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥムの中から 1つ以上選択される。

マグネシウム化合物は、チユアブル剤中 0 . 0 5〜 1 0質量％、好ましくは 0 . 1〜 5質量％となる添加量で配合される。

本発明の医薬用チユアブル剤には、 各種の矯味 ·矯臭物質を配合することがで きる。 そのような物質としては、 各種フレーバー物質、 各種甘味剤を用いること ができる。

フレーバー物質としては、 例えば、 レモンフレーバー、 才レンジフレーバー、 グレープフルーツフレーバー、 チョコレートフレーバー、 d l—メントール、 1 —メン卜一ル等が挙げられる。

甘味剤としては、 例えば、 アスパルテーム、 サッカリン、 サッカリンナ卜リウ ム、 グリチルリチン酸、 グリチルリチン酸モノアンモニゥム、 グリチルリチン酸 二アンモニゥム、グリチルリチン酸二力リゥム、グリチルリチン酸ニナトリゥム、 グリチルリチン酸三ナトリウム、 アセスルファム K、 マンニトール、 エリスリ ト —ル、 ソルビトール、 キシリ トール、 トレハロース等が使用される。

本発明のチユアブル剤の造粒方法としては、 通常行われている湿式法、 乾式法 等の製造方法を適用することができ、 造粒用の機器としては、 高速攪拌造粒機、 流動層造粒機、 プラネタリ一ミキサー、 乾式圧扁造粒機、 破砕造粒機、 押し出し 造粒機、 転動造粒機、 噴霧乾燥造粒機、 コーティング造粒機等が使用される。 発明を実施するための最良の形態

以下、 本発明の具体例を実施例として示すが、 本発明はこれらによって限定さ れるものではない。 参考例 ロイシン 47 6. 0 g、 ノ リン 2 3 8. O g、 イソロイシン 2 8 6. O g、 マ ンニトール 3 7 5. 9 gを秤量後、 攪拌型混合機 （深江工業社製 1 0 J) に投入 し、 アジテ一夕回転数 3 0 0 r pm、 チヨッパ一回転数 3 6 0 0 r pmで混合し た。 別に、 無水クェン酸 1 2 5. 5 gを水約 1 5 0. O gに溶解させた液を添加 し、 十分混合した。 これを棚段乾燥機 （ャマト科学社製 DN 6 0 0 ) で乾燥さ せ、 さらに整粒機 （岡田精ェ社製 ND— 1 0) に加え、 スクリーンサイズ 8 5 0 τ , 回転数 2 0 0 0 r pmで整粒してチユアブル用顆粒を製造した。 この顆粒 を打綻機 （畑鐡ェ所社製 HT— AP 6 S S—II) で 0. 5 トンで打錠してチユア ブル錠を製造した。 実施例 1

ロイシン 47 6. 0 g、 ノ リン 2 3 8. 0 g、 イソロイシン 2 8 6. 0 g、 マ ンニトール 3 7 5. 7 gを秤量後、 攪拌型混合機 （深江工業社製 1 0 J ) に投入 し、 アジテ一夕回転数 3 0 0 r pm、 チヨッパ一回転数 3 6 0 0 r pmで混合し た。 別に、 無水クェン酸 1 2 5. 7 gを水約 1 5 0. 0 gに溶解させた液を添加 し、 十分混合した。 これを流動層造粒機 （フロイント産業社 FLO— 5) で乾燥 し、 さらに整粒機 （岡田精ェ社製 ND— 1 0) に加え、 スクリーンサイズ 8 5 0 lim, 回転数 2 0 0 0 r pmで整粒した。 この粒状物 1 243. 0 gにタルク 3 9. 7 g、 ステアリン酸マグネシウム 6. 6 gを加えて混合し、 チユアブル用顆 粒を製造した。 この顆粒を打錠機 （畑鐵ェ所、 HT— AP 6 S S— II) で 0. 5 トンで打錠してチユアブル錠を製造した。 実施例 2

ロイシン 47 6. 0 g、 ノ リン 2 3 8. 0 g、 イソロイシン 2 8 6. 0 g、 ァ スパルテーム 5. 0 g、 エリスリ トール 3 7 5. 0 gを秤量後、 攪拌型混合機（深 江工業社製 1 0 J ) に投入し、 アジテ一夕回転数 3 0 0 r pm、 チョッパー回転 数 3 6 0 0 r pmで混合した。 別に、 無水クェン酸 3 7. 5 gを水約 1 5 0. 0 gに溶解させた液を添加し、 十分混合した。 これを流動層造粒機 （フロイント産 業社製 FLO— 5)で乾燥し、 さらに整粒機（岡田精ェ社製 ND— 1 0) に加え、 スクリーンサイズ 850 im、 回転数 2000 r pmで整粒した。 この粒状物 1 247. 5 gにタルク 39. 7 g、 ステアリン酸マグネシウム 13. 2 gを加え て混合し、 チユアブル用顆粒を製造した。 この顆粒を打錠機 （畑鐵ェ所社製 HT -AP 6 S S -II) で 0. 7 トンで打錠しチユアブル錠を製造した。 実施例 3

ロイシン 476. 0 g、 ノ リン 238. 0 g、 イソロイシン 286. 0 g、 ェ リスリ トール 375. 0 gを秤量後、 攪拌型混合機 （深江工業社製 10 J ) に投 入し、 アジテ一夕回転数 300 r pm、 チヨッパ一回転数 3600 r pmで混合 した。 別に、 無水クェン酸 37. 8 gを水約 1 50. 0 gに溶解させた液を添加 し、 十分混合した。 この粒状物を流動層造粒機 （フロイント産業社製 FLO— 5) で乾燥し、 さらに整粒機 （岡田精ェ社製 ND— 10) に加え、 スクリーンサイズ 850 rn, 回転数 2000 r pmで整粒した。 この粒状物 1243. 4 gに夕 ルク 39. 7 g、 ステアリン酸マグネシウム 13. 2 gを加えて混合し、 チユア ブル用顆粒を製造した。 この顆粒を打錠機 （畑鐡ェ所社製 HT— AP S S— II) で 0. 7 トンで打錠しチユアブル錠を製造した。 試験例

前記各実施例及び参考例で得られた各種チユアブル錠をアルミラミネートに充 填し、 40°C、 1ヶ月及び 60t:、 2週間放置後、 肉眼によりチユアブル錠の色 調を観察した。

【表 1】 開始時 40°C, 1ヶ月 6 Ot, 2週間 参考例 白色チュァブル錠 微黄色チユアブル錠 黄色チュアプル錠 実施例 1 白色チユアブル錠 変化なし 変化なし 実施例 2 白色チユアブル錠 変化なし 変化なし 実施例 3 白色チユアブル錠 変化なし 変化なし 産業上の利用可能性

本発明により製造される分岐鎖アミノ酸含有チユアブル剤は、 長期の保存時に も着色することがないため、 保存安定性が良好で、 また、 口中での崩壊性も良好 であり、 医薬用途に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

1. イソロイシン、 ロイシン及びパリンの 3種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とし て含有し、 かつマグネシウム化合物を含有することを特徴とするチユアブル剤。

2. 前記マグネシウム化合物が、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 メタケイ 酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる 1種以上である請求の範囲第 1項記載の チユアブル剤。

3. 前記チユアブル剤中のマグネシウム化合物の含量が 0. 05〜10質量％で あることを特徴とする請求の範囲第 1項又は第 2項に記載のチュアプル剤。

4. イソロイシン、 ロイシン及びパリンの質量比が、 イソロイシン/口イシン/ バリン = 1 Z 1. 9〜2. 2 / 1. 1〜1. 3である請求の範囲第 1項〜第 3項 のいずれか 1項に記載のチユアブル剤。