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WO2002034761A1 - Pyranosidderivate - Google Patents

Pyranosidderivate Download PDF

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WO2002034761A1
WO2002034761A1 PCT/EP2001/012128 EP0112128W WO0234761A1 WO 2002034761 A1 WO2002034761 A1 WO 2002034761A1 EP 0112128 W EP0112128 W EP 0112128W WO 0234761 A1 WO0234761 A1 WO 0234761A1
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Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to new pyranosidide derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the new pyranoside derivatives correspond to the general formula I.
  • 1 and n are each 0 or 1, and 1 + n is 1.
  • the new compounds can also be used in combination with other active ingredients, such as those used for the same indications, or e.g. with antiallergics, secretolytics, ß2-adrenergics, inhalable steroids, antiMstaminika, PDE4 inhibitors, peptido-leukotriene-antagonists and / or PAF-antagonists.
  • Administration can be topical, oral, transdermal, nasal, parenteral or inhalative.
  • the ingredients are processed in the usual way to tablets of 500 mg weight. If desired, the active substance content can be increased or decreased and the amount of glucose reduced or increased accordingly.
  • Active ingredient according to the invention 100 parts by weight
  • Lactose powdered 45 parts by weight of cocoa butter 1555 parts by weight
  • the ingredients are processed in the usual way into suppositories weighing 1.7 g.
  • Carboxyl group optionally in the form of a C 1 -C 4 alkyl ester and the hydroxyl groups in
  • X represents a leaving group which can be substituted by a phenolate oxygen, is reacted as a phenolate and, if appropriate, the ester groups are saponified.
  • the aid acidic catalysts such as methanesulfonic acid or tetrafluoroboric acid or with the aid of Lewis acids such as BF3, AICI3, ZnCl2, SnCl4, or TiCl4, or from alcoholate derivatives of these Lewis acids in inert solvents such as aliphatic, aromatic, alkyl-substituted aromatics or in a halogenated
  • C ⁇ -C4-Alk l stands in the sense of the above.
  • the following hydrocarbon radicals may be mentioned as examples: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and 1,1-dimethylethyl.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyranosidderivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Description

PYRANOSIDDERIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyranosididderivate, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Pyranosidderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
worin 1, m und n eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 und 4 bedeuten und l+m+n<4 bedeuten - in Form ihrer Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare und jeweils als freie Basen oder Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, vorliegen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin m 3 ist,
1 und n jeweils 0 oder 1 sind, und 1 + n 1 ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel JA,
Figure imgf000003_0001
worin R für COOH oder CH2OH steht.
Insbesondere die erfindungsgemäßen Verbindungen 3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)- ethoxy]-l, r-biphenyl-4-carboximidamid-O-ß-D-glucuronid und 3'-n-Propyl-4'-[2-(3- hydroxyphenoxy)-ethoxy]-l,r-biphenyl-4-carboximidamid -O-glucose sind potente LTB4- Antagonisten.
Die Verbindung aus Beispiel 1 entsteht in vivo als Metabolit einer LTB4-antagonistischen Verbindung und hat im Rezeptorbindungstest einen Kj-Wert von 3,6 nM.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen:
Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, cystische oder pulmonäre Fibröse, Alzheimer-Krankheit, Schock, ReperfusionsschädenIschämien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt, Atherosklerose, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis.
Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustände, bei denen die Kombination des LTB4 oder eines anderen Wirkstoffs (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4~Rezeptor einen Einfluß auf die Zell-Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukämie).
Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z.B. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, AntiMstaminika, PDE4 Hemmern, Peptido-leukotrien-antagonisten und/oder PAF- Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.
Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17 - auf die hier inhaltlich Bezug genommen wird - dargestellt sind.
Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt.
Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5 % Wirkstoff. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.
Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen:
Formulierungsbeispiele
1. Tabletten Zusammensetzung :
Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 Gew. -Teile
Stearinsäure 6 Gew. -Teile
Traubenzucker 474 Gew. -Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew. -Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew. -Teile Kakao-Butter 1555 Gew. -Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μ m) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 33 45 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Methoden die an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Art und Weise hergestellt werden, dass man das aus der WO 98/11062 bekannte 3,-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)-ethoxy]-l,r-biphenyl-4-carboximidamid der Formel II in Form des entsprechenden Phenolats
Figure imgf000006_0001
mit einem Glucosederivat der allgemeinen Formel HI umsetzt,
Figure imgf000006_0002
. (HOOC)n worin 1, m und n die voranstehende Bedeutung aufweisen, und in dem im Falle n>0 die
Carboxylgruppe gegebenenfalls in Form eines Cι-C4-Alkylesters und die Hydroxylgruppen in
Form von Acylgruppen mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure geschützt sind, und
X eine durch einen Phenolatsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet, als Phenolat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus hergestellt werden aus einem gegebenenfalls geschützten Glucosederivat (HI) und dem oben genannten Phenol (LT.) mit Hilfe von basischen Schwermetallverbindungen wie z.B. Ag2θ oder CdCθ3 in inerten Solventien wie Toluol oder Dichlormethan. Gegebenenfalls wird das Produkt durch Verseifung der Schutzgruppen freigesetzt.
Die Verbindungen (I) können auch hergestellt werden aus Derivaten der Formel (HI) und dem oben genannten Phenol (II) mit Hilfe von Lewis-Säuren wie z.B. BF3, AICI3, ZnCLj, SnCl4, oder ΗCI4, oder aus Alkoholat-derivaten dieser Lewissäuren in inerten Solventien wie Toluol, Dichlormethan etc.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt werden aus einem gegebenenfalls geschützten Derivat (HL) mit X=OH und dem obengenannten Phenol mit Hilfe saurer Katalysatoren wie z.B. Methansulfonsäure oder Tetrafluoroborsäure oder mit Hilfe von Lewis-Säuren wie z.B. BF3, AICI3, ZnCl2, SnCl4, oder TiCl4, oder aus Alkoholat-derivaten dieser Lewissäuren in inerten Solventien wie aliphatischen, aromatischen, alkylsubstituierten Aromaten oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff- vorzugsweise in Toluol oder in Dichlormethan.
Dabei steht Cι-C4-Alk l im Sinne der o.a. Herstellungsverfahren im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 4'- [2-(3-Hydroxyphenoxy)ethoxy]-3'-propyl-l,r-biphenyl]-4-carboximidamide oder dessen Säureadditionssalz mit einem Acetobromo-α-D-glucuronsäurealkylester in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Metallalkoxides, insbesondere Natriummethylat, meist bevorzugt in Form einer als 30%igen Lösung in Methanol, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, einem Polyether wie zum Beispiel Dhnethoxyethan, einem Alkohol wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, ödere einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von - 80 bis + 100 °C, von -40 bis +80 °C, insbesondere von bei - 25 bis + 40 ° C umgesetzt. Bei den genannten bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in der Regel in 2 bis 36 Stunden, vorzugsweise 6 bis 18 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgehend von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen u.a. nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß diese Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum
Zweck der Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind. Beispiel 1
Figure imgf000008_0001
3 '-n-Propyl-4'-[2-(3 -hydroxyphenoxy)-ethoxy]- 1 , 1 -biphenyl-4-carboximidamid-O-ß-D- glucuronid
4 g, 4'-[2-(3-Hydroxyphenoxy)ethoxy]-3,-propyl-l, r-biphenyl]-4-carboximidamide Monochlorid, 3,8 ml Natriummethylat (als 30%ige Lösung in Methanol) in 100 ml Dimethoxyethan werden bei -20-30° C in zwei Portionen langsam 3 - 5 g Acetobromo-α-D- glucuronsäuremethylester in 50 ml Methanol gegeben und 12 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit Ether versetzt und der Überstand abgegossen. Das Öl wird in Essigsäureethylester/Methanol über wenig Kieselgel filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und einer Lösung von 0,5 g LiOH in 5 ml Wasser 90 Mnuten bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung werden 1,1 g der Zielverbindung erhalten. Fp. >100°C (Zersetzung).
Beispiel 2
Figure imgf000008_0002
3 '-n-Propyl-4'-[2-(3 -hydroxyphenoxy)-ethoxy]- 1 , 1 ' -biphenyl-4-carboximidamid -O-glucose Die Verbindung wird nach dem Verfahren aus Beipiel 1 aus 3'-n-Propyl-4'-[2-(3- hydroxyphenoxy)-ethoxy]-l,r-biphenyl-4-carboximidamid und Tetraacetylbromglucose hergestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Neue Pyranosidderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000010_0001
( I ) worin
1, m und n eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 und 4 bedeuten und l+m+n<4 bedeuten - in Form ihrer Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als
Diastereomerenpaare und jeweils als freie Basen oder Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin m 3 ist,
1 und n jeweils 0 oder 1 sind, und 1 + n 1 ist.
3. Verbindungen der Formel IA
Figure imgf000011_0001
worin R für COOH oder CH2OH steht.
4. 3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)-ethoxy]-l,r-biphenyl-4-carboximidarnid- O-ß-D-glucuronid.
5. 3 '-n-Propyl-4'- [2-(3 -hydroxyphenoxy)-ethoxy]- 1 , V -biphenyl-4-carboximidamid -O-glucose.
6. Verbindungen der Formeln I oder IA nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur
Verwendung als Arzneimittel.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder IA nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxybenzamidin der Formel TJ,
Figure imgf000011_0002
mit einem Glucosederivat der allgemeinen Formel JLI umsetzt
Figure imgf000012_0001
(HOOC)n in dem 1, m und n die in den Anprüchen 1 genannten Bedeutungen haben, und in dem im Falle n>0 die Carboxylgruppe gegebenenfalls in Form eines Cι-C4-Alkylesters und die Hydroxylgruppen in Form von Acylgruppen mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure geschützt sind, und
X eine durch einen Phenolatsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet, als Phenolat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von einer sauer reagierenden Katalysatoren bzw. einer Lewis- Säure durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer basisch reagierenden Übergangsmetallverbindung durchgeführt wird.
9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittel.
11. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels mit LTB4-antagonistischer Wirkung.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln L oder IA nach einem der Ansprüche 1 bis 5, deren Stereoisomere sowie deren Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Arthiritis, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierter Gastro- oder Enteropathie, cystischer oder pulmonäre Fibröse, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien, Atherosklerose, multipler Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis.
13. Methode zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, in denen LTB4 Antagonisten einen therapeutischen Nutzen entfalten, durch Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, deren Stereoisomere oder deren Säureadditionssalze.
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