WO2002087619A1

WO2002087619A1 - Preventive/therapeutic method for cancer

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Publication number: WO2002087619A1
Application number: PCT/JP2002/004217
Authority: WO
Inventors: Kenichiro Naito; Shuichi Furuya; Akihiro Tasaka; Toshikazu Ban
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-04-27
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2003-10-27
Also published as: US20040138160A1

Description

明細書癌の予防 ·治療方法

発明の属する技術分野

本発明は、癌の予防 ·治療法に関する。技術背景

化学発癌物質で誘導したラット神経芽腫から発見された NEU癌遺伝子は、 E G F受容体ファミリーに属する蛋白質をコードしていることがわかり、 E G F受容体ファミリ一との関係が示された。その後、 NEU ヒトホモログが単離され E G F受容体（E RB B) との類似性から E R B B 2または HE R 2と名づけられた。 HE R 2は、乳癌、前立腺癌、肺癌、胃癌などで発現していることが報告され、これらの癌の増殖に関与していると考えられている。

例えば、前立腺癌では、原発性の場合 2 5 %程度が HE R 2発現陽性とされているが、癌の進行に伴いその割合が増加することが報告されている（ジャーナルォブザナショナルキャンサーインスチチュ一卜 (Journal of the National Cancer Institute) ， Vol . 92, No. 23, PP1918-1925 (2000)) 。

H E R 2は通常組織では、ほとんどその発現が認められないことから、 HE R 2選択的な治療薬は癌選択的となり、毒性が軽減され極めて副作用の少ない治療薬となる。これは、これまで言われてきた癌化学療法剤とは大きく異なり、極めて安全で汎用性の高い治療方法を提供することになる。 H E R 2選択的な治療薬は、例えば HE R 2に選択性の高いチ口シンキナーゼ（りん酸化酵素）の阻害薬などが挙げられる。

癌の治療にあたって、克服すべき課題点として、（ 1 ) 癌組織の薬剤耐性の獲得による治療効果の減弱化、（2) 癌転移が挙げられる。

( 1 ) 癌細胞の薬剤耐性獲得については諸説があり、例えば P糖蛋白などの関与が言われているが、最近 E G F受容体ファミリ一（E GF受容体、 HE R 2, HE R 3など）が混在して発現することにより、薬剤耐性が促進されるとの報告がなされている（ビー、ビー、アール、シー、 2000年、 277巻、 p p 7 5 7— 7 6 3) 。 E G F受容体ファミリーの阻害薬、例えば H E R 2中和抗体は H E R 2のみを抑制する場合には有効であるが、ファミリ一が混在している場合には単独では有効な治療は期待できない。また、選択性の低いチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）は、 E G Fフアミリ一を広範囲に阻害する可能性はあるものの、他のチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）も阻害する可能性があり、必ずしも低毒性での使用は見込めない可能性が高い。

(2 ) 癌転移についても多くの成書があり諸説報告されている。最近になり、 E GF受容体フアミリーのひとつである HE R 3の癌細胞での発現頻度と該癌細胞のリンパ節転移との間に相関が認められるとの報告がある（Eur. Arch. Otorhinolaryngol. , Vol. 250, ρ 392 (1993)) 。

HER 2を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物として、特開平 1 1一 6 0 5 7 1号公報に式

〔式中、 Rは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、 Xは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、一 C (=〇）一または — CH(〇H) - を示し、 Yは CHまたは Nを示し、 mは 0〜 1 0の整数を示し、 nは 1〜 5の整数を示し、環式基

は置換されていてもよい芳香族ァゾール基を示し、環 Aはさらに置換されていてもよい〕で表される化合物が記載されている。癌組織の薬剤耐性の獲得、癌転移などの副作用を軽減できる優れた癌の予防 ·治療法の開発が切望されている。発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、

E r b B - 2 (HER 2) を選択的に阻害し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、予想外にも効率良く癌を予防 '治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、

〔 1〕 E r b B - 2 (HE R 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防 ·治療方法（A) 、

〔2〕情報シグナルの遮断が、 E r b B— 2 (HE R 2) と上皮増殖因子受容体フアミリーとの多量体の形成阻害である第〔 1〕項記載の方法、

〔3〕上皮増殖因子受容体ファミリーが E G F R (HE R D 、 E r b B - 2 (HER 2) 、 E r b B - 3 (H E R 3 ) または E r b B— 4 (H ER 4) である第〔 1〕または〔2〕項記載の方法、

〔4〕上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体が① E r b B _ 2 (HE R 2 ) と② EGF R (HE R D 、 E r b B— 3 (H E R 3 ) および E r b B— 4 (HE R 4) から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのへテロ二量体である第〔 1〕項記載の方法、

〔5〕癌がハーセプテストなどの HE R 2診断法で HE R 2陽性と判定される癌細胞を含む癌である第〔 1〕項〜〔4〕項記載の方法、

〔6〕 E r b B— 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害する手段が、 HE R 2 チロシンキナーゼ阻害薬を投与することである第〔 1〕項〜〔5〕項記載の方法、

〔7〕 E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害する手段が、 E r b B 一 2 (HE R 2) の細胞外部位の阻害薬を投与することである第〔 1〕項〜〔 5〕項記載の方法、

〔8〕 E r b B - 2 (H E R 2 ) を選択的に阻害する手段が、 H E R 2 チロシンキナーゼ阻害薬と抗 HE R 2抗体とを併用して投与することである第〔 1〕項〜〔 5〕項記載の方法、

〔 9〕抗 H E R 2抗体がトラスッズマブ（Trastuzumab) である第〔 8〕項記載の方法、

〔 1 0〕薬剤耐性癌の予防 ·治療法である第〔 1〕項〜〔8〕項記載の方法、

C 1 1 ) ホルモン非依存性癌の予防 ·治療法である第〔 1〕項〜〔8〕項記載の方法、

〔 1 2〕アントラサイクリン系薬剤（'ドキソルビシンなど）耐性癌の予防 ·治療法である第〔 1〕項〜〔8〕項記載の方法、

〔 1 3〕タキソン系薬剤（タキソール、テキソテアなど）耐性癌の予防 · 治療法である第〔 1〕項〜〔8〕項記載の方法、

〔 1 4〕白金錯体系薬剤（シスブラチン、カルポプラチンなど）耐性癌の予防 *治療法である第〔 1〕項〜〔8〕項記載の方法、

〔 1 5〕癌のホルモン非依存化を遅延または阻止する第〔 1〕項〜〔8〕項記載の方法、

〔 1 6〕 E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徵とする癌の薬剤耐性獲得を阻害する方法（B) 、

〔 1 7〕 E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の転移を阻害する方法（C 1 ) 、

〔 1 8〕 E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徵とする癌のリンパ節への転移を阻害する方法（C 2) 、

〔 1 9〕 E r b B— 2 (HE R 2) のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、 E r b B— 2 (HE R 2 ) を阻害することを特徴とする癌の予防 ·治療方法（D) 、 ■

〔2 0〕 E r b B— 2 (HE R 2 ) を選択的に組害することにより対応する A d a p t o r蛋白の E r b B _ 2 (HE R 2 )への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌を退縮する方法（E) 、；

〔2 1〕 E r b B— 2 (HE R 2 ) を阻害することによって、対応する Ad a p t o r蛋白の E r b B— 3 (H E R 3 ) への関与を阻止し、 H E R 2 -HE R 3二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法（F),

〔2 2〕ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的 E r b B - 2 (HE R 2 ) 阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法（G) 、および

〔2 3〕ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的 E r b B— 2 (H

E R 2 ) 阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および Zまたはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法（H) などに関する。

さらに、本発明は、

〔2 4〕 HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬が、式

〔式中、 Rは置換されていてもよい芳香族複素環基を、 Xは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、 — C ( = 0) —または— CH (OH) —を、 Yは CHまたは Nを、 pは 0〜 1 0の整数を、 Qは 1〜 5の整数を、式

で表される基が置換されていてもよい芳香族ァゾール基を、環 Aはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔6〕項または〔8〕項記載の方法、〔2 5〕 H E R 2チロシンキナーゼ阻害薬が、式

〔式中、 mは 1または 2、 R ¹はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよい C i ₂アルキル、 R²および R³の一方は水素原子、他方は式

N

(CH₂)n— N 」または

(式中、 nは 3または 4、 R⁴は 1〜 2個のヒドロキシ基で置換された C i ₄アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔6〕項または〔 8〕項記載の方法、

〔2 6〕式

で表される環式基が（ i ) アルキル基、（ i i ) アル一ル基（ i i i ) ヒドロキシアルキル基、（ i v ) 力ルポキシル基、（V ) アルコキシ力ルポニル基および（ V i ) 力ルバモイル基から選ばれる 1個もしくは 2 個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基またはべンズイミダゾリル基である第〔 24〕項記載の方法、〔27〕 pが 3〜 5の整数である第〔24〕項記載の方法、

〔 2 8〕 Qが 1である第〔 2 4〕項記載の方法、

〔29〕 Xが酸素原子である第〔24〕項記載の方法、

〔30〕 Rが置換されていてもよいォキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である第〔24〕項記載の方法、

〔3 1〕 Rが（ i ) ヒドロキシル基、アルコキシ基、ァリールアルコキシ基、アルキル基、シァノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる 1個または 2個の置換基で置換されていてもよいァリ一ル基、

( i i ) アルキル基、（ i i i ) ヒドロキシアルキル基、（ i V ) アルコキシカルボニルアルキル基、（V ) 1個または 2個のァリール基で置換されたアルキル基、（v i ) 1個または 2個のァリール基で置換されたアルケニル基、（V i i ) シクロアルキル基、（V i i i ) 部分飽和ナフチル基、（ i x) ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールアルコキシ基、アルキル基、シァノ基、ァリル基およびハロゲン原子から選ばれる 1個または 2個の置換基で置換されていてもよいチェニル基もしくはフリル基、（X ) ベンゾフラニル基および（X i ) ベンゾチェ二ル基から選ばれる 1個もしくは 2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいォキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基またはチアゾリル基である第〔 24〕項記載の方法、'

〔32〕 Rが（ i ) ヒドロキシル基、アルコキシ基、ァリールアルコキシ基、アルキル基、シァノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる 1個または 2個の置換基で置換されていてもよいァリール基、

( i i ) アルキル基、（ i i i ) ヒドロキシアルキル基、（ i V ) アルコキシカルポニルアルキル基、（V ) 1個または 2個のァリール基で置換されたアルキル基、（v i ) 1個または 2個のァリール基で置換されたアルケニル基、（v i i ) シクロアルキル基、（V i i i ) 部分飽和ナフチル基、（ i x) ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールアルコキシ基、アルキル基、シァノ基、ァリル基およびハロゲン原子から選ばれる 1個または 2個の置換基で置換されていてもよいチェニル基もしくはフリル基、（X ) ベンゾフラニル基および（X i ) ベンゾチェ二ル基から選ばれる 1個もしくは 2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいォキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基またはチアゾリル基であり、

Xが酸素原子であり、

pが 0〜 6の整数であり、

Qが 1であり、

式

で表される環式基が（ i ) アルキル基、（ i i ) ァリール基、（ i i i ) ヒドロキシアルキル基、（ i v ) カルボキシル基、（V ) アルコキシカルポニル基および（V i ) 力ルバモイル基から選ばれる 1個もしくは 2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基またはべンズィミダゾリル基である第〔2 4〕項記載の方法、 .

〔3 3〕 Rがァリールアルケニルもしくはァリールアルコキシーアリ一ル基で置換されたォキサゾリル基であり、

Xが酸素原子であり、

Pが 3または 4であり、

Qが 1であり、

式

で表される環式基がィミダゾリル基またはトリアゾリル基であり式

で表される基が 1， 3 —フエ二レン基または 1， 4—フエ二レン基である第〔2 4〕項記載の方法、

〔3 4〕 Rがチェニル基で置換されたォキサゾリル基もしくはチアゾリル基であり、

Xが酸素原子であり、

Pが 3または 4であり、

Qが 1であり、

式

で表される環式基がィミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、式

A

、クで表される基が 1 , 3 _フエ二レン基または 1 , 4 _フエ二レン基である第〔2 4〕項記載の方法、

〔 3 5〕 Rがチェニル基で置換されたべンゾォキサゾリル基であり、

Xが酸素原子であり、

pが 3または 4であり、

dが 1であり、

式 — N B で表される環式基がイミダゾリル基またはトリァゾリル基であり、式

A

、クで表される基が 1， 3 —フエ二レン基または 1， 4 一フエ二レン基である第〔2 4〕項記載の方法、

〔3 6〕 HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬が（ i ) 1 — [ 4 _ [ 4 _ [ 2 - [ (E) 一 2 _フエ二ルェテニル] 一 4—ォキサゾリルメトキシ] フエニル] プチル] — 1 , 2， 4一トリァゾ一ル、（ii) 4 - [ 4— [ 4— ( 1 —イミダゾリル）プチル] フエノキシメチル] — 2 — [ (E) — 2 —フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ル、（iii) 4 一 [ 4— [ 3 — ( 1 —イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] _ 2 — [ (E) - 2 - フエ二ルェテニル] ォキサゾール、（iv) 4 - [ 3 — [ 3 - ( 1 一イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] ー 2 — [ (E) — 2 —フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ル、（V ) 2 - (4—ベンジルォキシフエニル ) - 4 - [ 4— [ 4 - [ 3 — （ 1 一イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] ォキサゾール、（vi) 4 - [ 4 - [ 3 — （1 —イミダゾリル ) プロピル] フエノキシメチル] 一 2 — （ 2 _チェニル）ォキサゾール、 (vii) 4 - [ 4 - [ 3 - ( 1 一イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] — 2 — ( 5 —メチル— 2 —チェエル）ォキサゾ一ル、（vi ii) 2 - ( 5 —クロ口— 2 _チェニル） — 4 — [ 4— [ 3 — （1 —イミダゾリル）一プロピル] フエノキシメチル] ォキサゾ一ル、（ix) 4 — [ 4 _ [ 3 — （ 1 —イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] 一 2 — （ 2 _チェニル）チアゾ一ル、（X ) 5 — [ 4 - [ 3 — （1 一イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] — 2— (2—チェニル）ベンゾォキサゾールもしくはその塩あるいはそのプロドラッグである第〔24〕項記載の方法、

〔 3 7〕 R ¹がフルォロまたはトリフルォロメチルである第〔 2 5〕項記載の方法、

〔3 8〕 R ²が式

で表される基および R³が水素原子、または

R ²が水素原子および R ³が式

で表される基である第〔2 5〕項記載の方法.

〔 3 9〕 R²が式

で表される基および R ³が水素原子である第〔 2 5〕項記載の方法, 〔4 0〕 mが 1、

R 1が 4一トリフルォロメチル、

R ²が式 N

(CH₂)₄-N で表される基、および

R³が水素原子である第〔2 5〕項記載の方法、および

〔4 1〕，HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬が（ i ) l— (4— { 4— [ ( 2 - { (E) — 2— [4— （トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} - 1 , 3—ォキサゾ一ルー 4 _ィル）メトキシ] フエ二ル} ブチル ) - 1 H- 1 , 2 , 3—トリァゾール、（ii) 1— ( 3— { 3 - [ ( 2 - { (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} — 1 , 3—ォキサゾ一ル— 4—ィル）メトキシ] フエ二ル} プロピル） — 1 H— 1， 2 , 3—トリァゾ一ル、（iii) 3— （ 1— { 4 - [4— ( { 2 - [ (E) - 2 - ( 2， 4ージフルオロフェニル）ェテニル] 一 1 ， 3—才キサゾ一ルー 4ーィル } メトキシ）フエニル] ブチル } 一 1 H 一イミダゾ一ル— 2—ィル） — 1 , 2—プロパンジオールもしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔2 5〕項記載の方法を提供する。図面の簡単な説明

図 1は HER2を過剰発現する BT- 474細胞株における化合物 B 4の用量依存的リン酸化抑制作用を示した図である。上段がリン酸化 HER2量を示し、下段がリン酸化 Akt量を示す。

図 2は化合物 B 4の細胞内シク'ナル伝達阻害による細胞死誘導活性を示したグラフである。縦軸は細胞死した細胞の割合を示す（％) 。

図 3は化合物 B 4の腫瘍内の HER2のリン酸化阻害作用を示した図である。

図 4は化合物 B 4の抗腫瘍効果を示したグラフである。縦軸は相対腫瘍体積を示す。

図 5は化合物 B 4の HER2発現細胞の選択性を示す図である。発明を実施するための最良の形態

本発明の癌の予 ·治療方法（A) は、 E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする。

上皮増殖因子受容体ファミリ一としては、 E GF R (HE R D 、 E r b B— 2 (HE R 2) 、 E r b B - 3 (HE R 3) 、 E r b B - 4 (H E R 4 ) が挙げられる。

E r b B— 2 (H E R 2 ) と上皮増殖因子受容体ファミリ一との多量体としては、 ① E r b B _ 2 (HE R 2) と② E GF R (HE R D 、 E r b B— 3 (HE R 3) および E r b B— 4 (HER 4) から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体が好ましい。

情報シグナルの遮断としては、例えば、 E r b B - 2 (HE R 2) と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害などが挙げられる,

E r b B— 2 (HER 2) を選択的に阻害する手段としては、 E r b B - 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、 E r b B— 2 (HE R 2 ) に特異的な抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、 E r b B— 2 (HE R 2) の選択的阻害薬、 E r b B—, 2 (HE R 2) の発現抑制薬、 E r b B— 2 (HE R 2 ) 遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、 E r b B— 2 (HE R 2 ) 遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。

さらに好ましくは、 E r b B _ 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害する手段としては、

( 1 ) HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、

(2) E r b B - 2 (HE R 2 )の細胞外部位の阻害薬を投与すること、

(3) HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬と抗 HE R 2抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。

HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。 E r b B - 2 (HE R 2 ) の細胞外部位の阻害薬としては、 HE R 2 受容体アンタゴニスト、抗 H E R 2抗体などが用いられる。

抗 HE R 2抗体としては、例えば、トラスッズマブ（Trastuzumab;ハ —セプチン（商標））などが用いられる。

本発明の予防 ·治療方法（A) は、 E r b B _ 2 (HER 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、哺乳動物（例、ヒト、ゥマ、ゥシ、犬、猫、ラット、マウス、ゥサギ、ブ夕、サル等）の癌（例えば、乳癌、前立腺癌、滕癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、直腸癌、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、力ポジ肉腫、 A I D Sに起因する力ポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病など）の予防 ·治療方法として有用である。

また、本発明の方法は、 HER 2を特異的に阻害することができるので、癌の薬剤耐性化やホルモン非依存化を遅延または阻止することがでさる。

さらに、本発明の予防 ·治療方法（A) を実施することにより、

( 1 )癌の薬剤耐性獲得を阻害することができる（本発明の方法（B))、

(2) 癌の転移を阻害することができる（本発明の方法（C 1 ) ) 、

( 3 )癌のリンパ節への転移を阻害することができる（本発明の方法（C 2 ) ) 。

本発明の方法（D) は、 E r b B _ 2 (HE R 2) のダウンレギユレーシヨンを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、 E r b B _ 2 (HE R 2 ) を阻害することによって、癌を予防 ·治療する方法である。

E r b B— 2 (HE R 2) のダウンレギュレーションとは、細胞膜上の HE R 2分子にリガンドゃ抗体またはそれに類するものの結合など刺激ゃ細胞のたん白質分解系の活性化などにより、 HE R 2分子が細胞内に取込まれ細胞膜上の H E R 2分子が減少することをいう。

免疫機構を介さずとは、生体内のあらゆる免疫応答反応を起こさないという意味である。

このように E r b B— 2 (HER 2) のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さない手段としては、 E r b B— 2 (HE R

2 ) のチロシンキナーゼ活性の阻害や E r b B— 2 (HER 2) がそれ自身を含む HE Rファミリ一蛋白質との二量体形成をリガンド結合阻害などにより阻害する方法などが挙げられる。

本発明の方法（D) によれば、効率良く、前記の癌を予防 ·治療することができる。

本発明の方法（E) は、 E r b B— 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害することにより対応する A d a p t o r蛋白の E r b B— 2 (HE R 2) への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体フアミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、癌を退縮させる方法である。

E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害する手段としては、本発明の予防 ·治療方法（A) で説明したとおりであり、特に、後述する化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグを投与する方法などが用いられる。

対応する A d a p t o r蛋白としては、 G r b 2、 s h e , ホスファチジルイノシトール 3リン酸キナーゼ（p 8 5 ) などが挙げられる。対応する A d a p t o r蛋白の E r b B _ 2 (HE R 2) への関与としては、リン酸化チロシン部位への結合などが挙げられる。

このように、 E r b B _ 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害することにより、対応する A d a p t o r蛋白の E r b B— 2 (HE R 2) への結合が阻止され、上皮増殖因子受容体フアミリーの多量体の情報シグナルが遮断される。

上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルの遮断とは、前記の本発明の予防 ·治療方法（A) で説明したとおりである。

本発明の方法（E) によれば、効率良く、癌を退縮させることができ、癌を効果的に治療することができる。

本発明の方法（F) は、 E r b B _ 2 (HE R 2 ) を阻害することによって、対応する Ad a p t o r蛋白の E r b B— 3 (HER 3) ベの関与を阻止し、 HER 2— HE R 3二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法である。

E r b B— 2 (H E R 2 ) を阻害する手段としては、 E r b B— 2 (H E R 2 ) を阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、 E r b B - 2 (HER 2) に対する抗体（ポリクロ一ナル抗体、モノクロ一ナル抗体）、 E r b B— 2 (HE R 2) 阻害薬、 E r b B - 2 (HE R 2) の発現抑制薬、 E r b B— 2 (HER 2) 遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、 E r b B— 2 (H E R 2 ) 遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。

さらに好ましくは、 E r b B— 2 (HE R 2 ) を阻害する手段としては、

( 1 ) HER 2チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、

(2) E r b B - 2 (HER 2)の細胞外部位の阻害薬を投与すること、

(3) HER 2チロシンキナーゼ阻害薬と抗 HE R 2抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。

HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。

対応する A d a p t o r蛋白としては、前記と同様のものが挙げられる。

対応する A d a p t o r蛋白の E r b B— 3 (HE R 3) への関与としては、ホスファチジルイノシトール 3リン酸キナーゼ（p 8 5 ) 、 s h c、 G r b 7などが挙げられる。

このように、 E r b B— 2 (HE R 2) を阻害することにより、対応する Ad a p t o r蛋白の E r b B— 3 (H E R 4 ) への関与が阻止され、 HER 2— HER 3二量体からの情報シグナルの発生が抑制される。

HE R 2 -HE R 3二量体からの情報シグナルとしては、細胞増殖シダナル、細胞死抵抗シグナル（生存シグナル）、細胞遊走シグナル、血管新生誘導シグナなどが挙げら'れる

本発明の方法（F) によれば、効率良く H E R 2— H E R 3二量体からの情報シグナルの発生を抑制することができるので、前記の癌を効果的に予防 '治療することができる。

本発明の方法（G) は、ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的 E r b B - 2 (HE R 2) 阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法である。

ホルモン依存性癌としては、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頡癌などが挙げられる。

選択的 E r b B— 2 (HE R 2 ) 阻害剤としては、例えば、 E r b B 一 2 (HE R 2 ) に特異的な抗体（ポリクロ一ナル抗体、モノクロ一ナル抗体）、 E r b B— 2 (HE R 2 ) の選択的阻害薬、 E r b B _ 2 (H E R 2 ) の発現抑制薬、 E r b B— 2 (H E R 2 ) 遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、 E r b B— 2 (HE R 2) 遺伝子のプロモータ一活性を阻害する物質などが用いられ、特に、後述する化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。

本発明の方法（G) によれば、ホルモン依存性癌からホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止することができるので、前記のホルモン依存性癌を効果的に予防 ·治療することができる。

本発明の方法（H) は、ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的 E r b B— 2 (HE R 2) 阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および/またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法である。

ホルモン非依存性癌としては、前記と同様のものが挙げられる。

選択的 E r b B - 2 (HE R 2 ) 阻害剤としては、本発明の方法（G) と同様のものが用いられ、特に後述する化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。

他の抗癌剤としては、選択的 E r b B— 2 (HE R 2) 阻害剤以外の種々の抗癌剤が用いられる。具体的には、後述する抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）などが用いられる。

ホルモン療法剤としては、後述するホルモン療法剤などが用いられる。抗癌剤の投与量は、後述する化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの投与量と同様である。

本発明の方法（H) によれば、選択的 E r b B - 2 (H E R 2 ) 阻害剤の投与により、いったん癌細胞をホルモン依存性とすることができるので、その後、他の抗癌剤および/またはホルモン療法剤をさらに投与することにより、前記のホルモン非依存性癌を効果的に予防 ·治療することができる。

上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体を測定する方法としては，例えば、遺伝子診断または抗体による診断などが用いられる。

遺伝子診断には、 DNA診断および mRNA診断があるが、いずれの場合も前記した上皮増殖因子受容体フアミリーに属す受容体をコードする DNAまたは RNAをプローブとして用いて行うことができる。

前記プローブとしては、ゲノム DNA、ゲノム D N Aライブラリー、各種細胞 ·組織由来の c DN A、各種細胞 ·組織由来の c DN Aライブラリー由来の DNAまたはこれらより作成した RNA、また合成 DNA や合成 RNAのいずれでもよい。ライブラリーに使用するべクタ一は、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、細胞 ·組織より total R N Aまたは mR N A画分を調製したものを用いて直接 Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (以下、 R T- P C R法と略称する）によって増幅することもでさる。

前記上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体のプローブとしては、具体的には、 HE R 2をコードする DNA (ネイチヤー，第 3 1 9巻， 2 3 0〜 2 34頁（ 1 9 8 6年））、 HE R 3をコードする DNA (プロシージングズ ' ォブ 'ザ ' ナショナル . アカデミー · ォブ 'サイェン —-

19 シィズ ' ォブ 'ュ一エスエー，第 8 6巻， 9 1 9 3〜 9 1 9 7頁（ 1 9 8 9年））、

H E R 4をコードする D N A (プロシージングズ ' ォブ 'ザ · ナショナル ' アカデミー ' ォブ 'サイェンシィズ ' ォブ 'ユーエスエー，第 9 0 巻， 1 746〜 1 7 5 0頁（ 1 9 9 3年））などが用いられる。

上皮増殖因子受容体フアミリーに属す受容体のプローブは、癌細胞に発現している受容体をコードする DN Aまたは mRNAの異常（遺伝子異常）を検出することができるので、例えば、該 DNAまたは mRNA の欠失、増幅、組換え（遺伝子融合）、損傷、突然変異あるいは発現低下や発現過多などの遺伝子診断を行うことができる。

遺伝子診断は、例えば、自体公知のサザンハイブリダィゼーシヨン、 F I S H (fluorescence in situ hybridization) 、ノーザンノヽィフリダイゼ一シヨン、 P C R— S S C P法（ゲノミックス（Genomics) ，第 5巻， 8 74〜 8 7 9頁（ 1 9 8 9年）、プロシージングズ ·ォブ ·ザ · ナショナル · アカデミー · ォブ ·サイェンシィズ · ォブ ·ユーエスエー (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)，第 8 6巻， 2 7 6 6〜 2 7 7 0頁（ 1 98 9年））、 DNAチップ法、 DN Aアレイ法などにより実施することができる。抗体による診断は、前記の上皮増殖因子受容体に対する抗体を用いて行うことができる。当該抗体は、前記の上皮増殖因子受容体を認識し得る抗体であれば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであつてもよい。抗体は、アミノ酸配列、タンパク修飾、立体構造など認識する事ができるので、例えば、リン酸化、ァセチル化、糖鎖付加など該増殖因子受容体のタンパク修飾状態の変化、あるいはアミノ酸変異、立体構造など該増殖因子受容体のタンパク修飾を伴なわない構造変化を認識し得る抗体なども用いることができる。

当該抗体としては、公知の抗体（例えば、抗 HE R 2抗体であるトラスッズマブ）を用いることもできるし、前記の上皮増殖因子受容体を抗原として用いて、き体公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。

抗体による診断は、例えば、自体公知のウェスタンブロッテイングや免疫組織学染色法、エライザ法などにより実施することができる。

〔モノクローナル抗体の作製〕

( a ) モノクロナール抗体産生細胞の作製

増殖因子は、哺乳動物に対して投与により抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントゃ不完全フロイントァジュバントを投与してもよい。投与は通常 2〜 6週毎に 1回ずつ、計 2 〜 1 0回程度行なわれる。用いられる哺乳動物としては、例えば、サル、ゥサギ、ィヌ、モルモット、マウス、ラット、ヒッジ、ャギが挙げられるが、マウスおよびラットが好ましく用いられる。

モノクローナル抗体産生細胞の作製に際しては、抗原を免疫された温血動物、例えば、マウスから抗体価の認められた個体を選択し最終免疫の 2〜 5日後に脾臓またはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させることにより、モノクローナル抗体産生ハイプリドーマを調製することができる。抗血清中の抗体価の測定は、例えば、後記の標識化増殖因子と抗血清とを反応させたのち、抗体に結合した標識剤の活性を測定することにより行なうことができる。融合操作は既知の方法、例えば、ケ一ラーとミルスタインの方法〔ネイチヤー (Nature) 2 5 6巻、 49 5頁（ 1 9 7 5年）〕に従い実施することができる。融合促進剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（P E G) やセンダイウィルスなどが挙げられるが、好ましくは P E Gが用いられる。

骨髄腫細胞としては、例えば、 N S— 1、 P 3 U 1、 S P 2 0などが挙げられるが、 P 3 U 1が好ましく用いられる。用いられる抗体産生細胞（脾臓細胞）数と骨髄腫細胞数との好ましい比率は 1 ： 1〜 2 0 ： 1程度であり、 P E G (好ましくは、 P E G 1 0 0 0〜P EG 6 0 0 0) が 1 0〜 8 0 %程度の濃度で添加され、約 2 0〜 40 ：、好ましくは約 3 0〜 3 7 で約 1〜 1 0分間インキュベートすることにより効率よく細胞融合を実施できる。

モノクローナル抗体産生ハイブリドーマのスクリ一ニングには種々の方法が使用できるが、例えば、増殖因子を直接あるいは担体とともに吸着させた固相（例、マイクロプレート）にハイプリドーマ培養上清を添加し、次に放射性物質や酵素などで標識した抗免疫グロブリン抗体（細胞融合に用いられる細胞がマウスの場合、抗マウス免疫グロプリン抗体が用いられる）またはプロテイン Aを加え、固相に結合したモノクロ一ナル抗体を検出する方法、抗免疫グロプリン抗体またはプロティン Aを吸着させた固相にハイプリドーマ培養上清を添加し、放射性物質や酵素などで標識した増殖因子を加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法などが挙げられる。

モノクローナル抗体の選別は、自体公知あるいはそれに準じる方法に従って行なうことができるが、通常は H A T (ヒポキサンチン、ァミノプテリン、チミジン）を添加した動物細胞用培地などで行なうことができる。選別および育種用培地としては、ハイプリドーマが生育できるものならばどのような培地を用いても良い。例えば、 1〜 2 0 %、好ましくは 1 0〜 2 0 %の牛胎児血清を含む R P M I 1 6 4 0培地、 1〜 1 0 %の牛胎児血清を含む G I T培地（和光純薬工業（株））またはハイプリドーマ培養用無血清培地（S F M— 1 0 1、日水製薬（株））などを用いることができる。培養温度は、通常 2 0〜4 0 ：、好ましくは約 3 7 である。培養時間は、通常 5日〜 3週間、好ましくは 1週間〜 2 週間である。培養は、通常 5 %炭酸ガス下で行なうことができる。ハイプリドーマ培養上清の抗体価は、上記の抗血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。

( b ) モノクロナール抗体の精製

モノクローナル抗体の分離精製は、通常のポリクローナル抗体の分離精製と同様に免疫グロブリンの分離精製法〔例、塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体（例、 D E A E ) による吸脱着法、超遠心法、 .ゲルろ過法、抗原結合固相またはプロテイン A あいはプロテイン Gなどの活性吸着剤により抗体のみを採取し、結合を解離させて抗体を得る特異的精製法〕に従って行なうことができる。〔ポリクローナル抗体の作製〕

本発明のポリクロ一ナル抗体は、それ自体公知あるいはそれに準じる方法にしたがって製造することができる。例えば、免疫抗原（増殖因子）とキヤリァ一蛋白質との複合体をつくり、上記のモノクローナル抗体の製造法と同様に哺乳動物に免疫を行ない、該免疫動物から増殖因子に対する抗体含有物を採取して、抗体の分離精製を行なうことにより製造でさる。

哺乳動物を免疫するために用いられる免疫抗原とキヤリア一蛋白質との複合体に関し、キヤリァ一蛋白質の種類およびキヤリァ一とハプテンとの混合比は、キヤリァ一に架橋させて免疫したハプテンに対して抗体が効率良くできれば、どの様なものをどの様な比率で架橋させてもよいが、例えば、ゥシ血清アルブミン、ゥシサイログロブリン、キーホール · リンぺット ·へモシァニン等を重量比でハプテン 1に対し、約 0 . 1〜 2 0、好ましくは約 1〜 5の割合でカプルさせる方法が用いられる。

また、ハプテンとキャリアーの力プリングには、種々の縮合剤を用いることができるが、ダルタルアルデヒドやカルポジイミド、マレイミド活性エステル、チオール基、ジチオビリジル基を含有する活性エステル試薬等が用いられる。

縮合生成物は、温血動物に対して、抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントゃ不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は、通常約 2〜 6週毎に 1回ずつ、計約 3 〜 1 0回程度行なうことができる。

ポリクローナル抗体は、上記の方法で免疫された哺乳動物の血液、腹水など、好ましくは血液から採取することができる。

抗血清中のポリクローナル抗体価の測定は、上記の血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。ポリクロ一ナル抗体の分離精製は、上記のモノクローナル抗体の分離精製と同様の免疫グロプリンの分離精製法に従って行なうことができる。

抗体は、前記増殖因子を特異的に認識することができるので、被検波中の増殖因子をサンドィツチ免疫測定法などによって定量することができる。例えば、

( i ) 抗体と、被検波および標識化増殖因子とを競合的に反応させ、該抗体に結合した標識化増殖因子の割合を測定するか、または

(ii) 被検波と担体上に不溶化した抗体および標識化された抗体とを同時あるいは連続的に反応させたのち、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することによって、増殖因子の定量法を行う。

上記（ii) においては、一方の抗体が増殖因子の N端部を認識する抗体で、他方の抗体が増殖因子の C端部に反応する抗体であることが好ましい。

増殖因子に対するモノクローナル抗体（以下、モノクローナル抗体と称する場合がある）を用いて増殖因子の測定を行なえるほか、組織染色等による検出を行なうこともできる。これらの目的には、抗体分子そのものを用いてもよく、また、抗体分子の F (a b')₂ 、 F a b'、あるいは F a b画分を用いてもよい。増殖因子に対する抗体を用いる測定法は、特に制限されるべきものではなく、被測定液中の抗原量（例えば、増殖因子の蛋白質量）に対応した抗体、抗原もしくは抗体一抗原複合体の量を化学的または物理的手段により検出し、これを既知量の抗原を含む標準液を用いて作製した標準曲線より算出する測定法であれば、いずれの測定法を用いてもよい。例えば、ネフロメトリ一、競合法、ィムノメトリック法およびサンドイッチ法が好適に用いられるが、感度、特異性の点で、後に記載するサンドィツチ法を用いるのが特に好ましい。

標識物質を用いる測定法に用いられる標識剤としては、例えば、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などが用いられる。放射性同位元素としては、例えば、〔¹²⁵ I〕、〔¹³¹ I〕、〔³H〕、〔¹⁴C〕などが用いられる。上記酵素としては、安定で比活性の大きなものが好ましく、例えば、）3—ガラクトシダ一ゼ、）3—ダルコシダーゼ、アル力リフォスファターゼ、バーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素などが用いられる。蛍光物質としては、例えば、フルォレスカミン、フルォレツセンイソチオシァネートなどが用いられる。発光物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニンなどが用いられる。さらに、抗体あるいは抗原と標識剤との結合にピオチン—アビジン系を用いることもできる。

抗原あるいは抗体の不溶化に当っては、物理吸着を用いてもよく、また通常、蛋白質あるいは酵素等を不溶化、固定化するのに用いられる化学結合を用いる方法でもよい。担体としては、例えば、ァガロース、デキストラン、セルロースなどの不溶性多糖類、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリコン等の合成樹脂、あるいはガラス等が用いられる。サンドィツチ法においては不溶化したモノクローナル抗体に被検液を反応させ（ 1次反応）、さらに標識化したモノクローナル抗体を反応させ（2次反応）た後、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することにより被検波中の増殖因子の蛋白質量を定量することができる。 1次反応と 2次反応は逆の順序に行なっても、また、同時に行なってもよいし時間をずらして行なってもよい。標識化剤および不溶化の方法は上記のそれらに準じることができる。

また、サンドイッチ法による免疫測定法において、固相用抗体あるいは標識用抗体に用いられる抗体は必ずしも 1種類である必要はなく、測定感度を向上させる等の目的で 2種類以上の抗体の混合物を用いてもよい。

サンドィツチ法による増殖因子の測定法においては、 1次反応と 2次反応に用いられるモノクローナル抗体は増殖因子の結合する部位が相異なる抗体が好ましく用いられる。すなわち、 1次反応および 2次反応に用いられる抗体は、例えば、 2次反応で用いられる抗体が、増殖因子の C端部を認識する場合、 1次反応で用いられる抗体は、好ましくは C端部以外、例えば N端部を認識する抗体が用いられる。

ノクローナル抗体をサンドィツチ法以外の測定システム、例えば、競合法、ィムノメトリック法あるいはネフロメトリ一などに用いることができる。競合法では、被検液中の抗原と標識抗原とを抗体に対して競合的に反応させたのち、未反応の標識抗原と（F ) と抗体と結合した標識抗原（B ) と.を分離し（B Z F分離）、 B , Fいずれかの標識量を測定し、被検波中の抗原量を定量する。本反応法には、抗体として可溶性抗体を用い、 B / F分離をポリエチレングリコール、上記抗体に対する第 2抗体などを用いる液相法、および、第 1抗体として固相化抗体を用いるか、あるいは、第 1抗体は可溶性のものを用い第 2抗体として固相化抗体を用いる固相化法とが用いられる。

ィムノメトリック法では、被検波中の抗原と固相化抗原とを一定量の標識化抗体に対して競合反応させた後固相と液相を分離するか、あるいは、被検波中の抗原と過剰量の標識化抗体とを反応させ、次に固相化抗原を加え未反応の標識化抗体を固相に結合させたのち、固相と液相を分離する。次に、いずれかの相の標識量を測定し被検波中の抗原量を定量する。

また、ネフロメトリーでは、ゲル内あるいは溶液中で抗原抗体反応の結果、生じた不溶性の沈降物の量を測定する。被検液中の抗原量が僅かであり、少量の沈降物しか得られない場合にもレーザーの散乱を利用するレーザーネフ口メトリーなどが好適に用いられる。

これら個々の免疫学的測定法を本発明の測定方法に適用するにあたつては、特別の条件、操作等の設定は必要とされない。それぞれの方法における通常の条件、操作法に当業者の通常の技術的配慮を加えて上皮増殖因子の測定系を構築すればよい。これらの一般的な技術手段の詳細については、総説、成書などを参照することができる〔例えば、入江寛編「ラジオィムノアツセィ〕（講談社、昭和 4 9年発行）、入江寛編「続ラジオィムノアツセィ〕（講談社、昭和 5 4年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（医学書院、昭和 5 3年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（第 2版）（医学書院、昭和 5 7年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（第 3版）（医学書院、昭和 6 2年発行）、「メソッズ 'イン ' ェンザィモロジ一（Methods in ENZYMOLOGY) 」 Vol. 70(Immunochemical Techniques (Part A))、同書 Vol.

73 (Immunochemical Techniques (Part B))、同書 Vol.

7 (Immunochemical Techniques (Part C))、同書 Vol.

8 (Immunochemical Techniques (Part D:Selected Immunoassays) )、同書 Vol. 92 (Immunochemical Techniques (Part E:Monoclonal Ant ibodies and General Immunoassay Methods) ) > 同書 Vo 1. 121 (Immunochemical Techniques (Part I： Hybr idoma Technology and Monoclonal

Antibodies)) (以上、アカデミックプレス社発行）など参照」。

以上のように、抗体を用いることによって、上皮増殖因子を感度良く定量することができる。

HE R 2チロシンキナーゼ阻害薬としては、式

R- (CH J q— X Α· -(CHク） p—

、丫ク

〔式中、 Rは置換されていてもよい芳香族複素環基を、 Xは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、 — C (=0) —または— CH (OH) 一を、 Yは CHまたは Nを、 pは 0〜 1 0の整数を、 Qは 1〜 5の整数を、式

で表される基が置換されていてもよい芳香族ァゾ一ル基を、環 Aはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。

上記式（ I ) 中、 Rで示される置換されていてもよい芳香族複素環基における複素環基としては、（ 1 ) 環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1〜4個の原子を含む 5員もしくは 6員の芳香族単環式複素環基、および（ 2) ( i ) 環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1〜4 個の原子を含む 5員もしくは 6員の芳香族単環式複素環と、（ i i ) 環構成原子として炭素原子以外に 1 もしくは 2個と窒素原子を含む 5員または 6員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に 1個硫黄原子を含む 5員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。

このような芳香族複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、

2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル）、ピリミジニル（例、 2 一ピリミジニル、 5—ピリミジニル、 6 _ピリミジニル）、ピリダジニル（例、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジニル）、ピラジニル（例、 2 —ビラジニル）、ピロリル（例、 1—ピロリル、 2—ピロリル）、イミダゾリル（例、 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4 _イミダゾリル、 5—イミダゾリル）、ピラゾリル（例、 1—ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾリル）、イソォキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、 2 _チアゾリル、 4一チアゾリル、 5 _チアゾリル）、ォキサゾリル（例、 2—ォキサゾリル、 4一才キサゾリル、 5—ォキサゾリル）、ォキサジァゾリル（例、 1 , 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 5— ィル等の 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例、 1， 2 ,

3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジァゾリル）、トリァゾリル（例、 1， 2， 4—トリァゾ一ルー 1—ィル、 1 , 2， 4—トリァゾール— 5—ィル等の 1， 2， 4—トリアゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル— 1一ィル、 1， 2， 3—トリァゾ一ル — 2—ィル、 1， 2 , 3—トリァゾ一ルー 4—ィル等の 1， 2 , 3—トリアゾリル) 、テトラゾリル（例、テトラゾール— 1—ィル、テトラゾ —ルー 5—ィル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾールー 1 一ィル、ベンズイミダゾ一ルー 2 _ィル）、インドリル（例、インドールー 1 _ィル、インド一ルー 3 _ィル）、インダゾリル（例、 1 H—ィンダゾール— 1 _ィル、 1 H—インダゾ一ルー 3—ィル）、ピロロビラジニル（例、 1 H—ピロ口〔2, 3 - b ] ピラジニル）、ピロ口ピリジル（例、 1 H—ピロ口〔2， 3 _ b〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、 1 H—イミダゾ〔4， 5 - b] ピリジル、 1 H—イミダゾ〔4, 5 — c〕ピリジル）、イミダゾピラジニル（例、 1 H—イミダゾ〔4， 5 一 b〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル（例、ピロ口〔 1， 2— b〕ピリダジニル）、ビラゾルピリジル（例、ピラゾ口〔 1， 5 _ a〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ〔 1， 2— a〕ピリジル、ィミダゾ〔 1， 5 _ a〕ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ〔 1， 2— b〕ピリダジニル）、イミダゾピリミジニル（例、イミダゾ〔 1， 2— a〕ピリミジニル）、フリル、チェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル（例、ベンゾ〔b〕チェニル）、ベンズォキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばォキサゾリル、チアゾリル、イソォキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリルなどの 5員の単環式芳香族ァゾール基や、例えばべンズォキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合ァゾール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの 6員の単環式芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに好適な例としては、例えばォキサゾリル基、チアゾリル基などの 5員の単環式芳香族ァゾール基が挙げられる。

Rで示される芳香族複素環基および式

で示される芳香族ァゾール基としては、（ 1 ) 環構成原子として炭素原子以外に 1〜 4個の窒素原子を含み、 1個の酸素原子あるいは 1個の硫黄原子を含んでいてもよい 5員の芳香族単環式複素環基、および（ 2 )

( i ) 環構成原子として炭素原子以外に 1〜4個の窒素原子を含み、 1 個の酸素原子あるいは 1個の硫黄原子を含んでいてもよい 5員の芳香族単環式複素環と、（ i i ) 環構成原子として炭素原子以外に 1もしくは 2個と窒素原子を含む 5員または 6員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に 1個硫黄原子を含む 5員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。

このような芳香族ァゾール基としては、例えばピロリル（例、 1ーピ口リル）、イミダゾリル（例、 1 一イミダゾリル）、ピラゾリル（例、 1 一ピラゾリル）、トリァゾリル（例、 1， 2， 4—トリァゾール— 1 —ィル、 1 , 2 , 3 _トリァゾール— 1 一ィル）、テトラゾリル（例、テトラゾールー 1—ィル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール — 1—ィル）、インドリル（例、インド一ル _ 1 _ィル）、インダゾリル（例、 1 H—インダゾ一ルー 1 一ィル）、ピロロビラジニル（例、 1 H—ピロ口〔2， 3— b〕ピラジン一 1—ィル）、ピロ口ピリジル（例、 1 H—ピロ口〔2 , 3 - b ] ピリジン— 1—ィル、イミダゾピリジル

(例、 1 H—イミダゾ〔 4 , 5— b〕ピリジン— 1 —ィル）、イミダゾビラジニル（例、 1 H—イミダゾ〔4， 5 - b ] ピラジン— 1—ィル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子を介して一（C H 2 ) m—と結合する。芳香族ァゾール基の好適な例としてはィミダゾリル基および卜リァゾリル基が挙げられる。 Rで示される芳香族複素環基および式

で示される芳香族ァゾール基は、置換可能な位置に置換基を 1〜 3個（好ましくは 1または 2個）有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。

環 Aは Xおよび（C H ₂ ) pの他に、さらに置換可能な位置に置換基を 1〜4個（好ましくは 1または 2個）有していてもよい。該置換基としては、 Rで示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよい置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、八ロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基等が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。脂肪族炭化水素基としては、炭素数 1〜 1 5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。

アルキル基の好適な例としては、炭素数 1〜 1 0のアルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e cーブチル、 t e r t —ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t 一ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、 1 , 1 ージメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3 , 3 _ジメチルブチル、 2 —ェチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられる。

アルケニル基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、例えばビニル（ェテニル）、ァリル、イソプロぺニル、 1 一プロぺニル、 2 —メチル _ 1 一プロべニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2 —ェチル _ 1 —ブテニル、 3 —メチル— 2—ブテニル、 1 _ ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4 一ペンテニル、 4— メチル— 3 _ペンテニル、 1 一へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数 2〜 6のアルケニル基が挙げられる。

アルキニル基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のアルキニル基、例えばェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチェル、 2 —ブチニル、 3—ブチニル、 1 _ペンチニル、 2 _ペンチニル、 3—ぺンチニル、 4 一ペンチニル、 1—へキシニル、 2—へキシニル、 3 _へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数 2〜 6のアルキニル基が挙げられる。

脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数 3〜 1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙げられる。

シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等、炭素数 6〜 1 0のビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔2. 2. 1〕ヘプチル、ビシクロ〔2. 2. 2〕ォクチル、ビシクロ〔3. 2. 1〕ォグチル、ビシクロ〔3. 2. 2〕ノニル、ビシクロ〔 3. 3. 1〕ノニル、ビシクロ〔4 . 2. 1〕ノニル、ビシクロ〔4. 3. 1〕デシル等が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数 5〜 1 0のシクロアルケニル基、例えば 2—シクロペンテン _ 1—ィル、 3—シクロペンテン _ 1 _ィル、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1—ィル等が挙げられる。

シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数 5〜 1 0のシク口アルカジエニル基、例えば 2 , 4—シクロペン夕ジェン _ 1一ィル、 2， 4—シクロへキサジェン— 1 _ィル、 2 , 5—シクロへキサジェン一 1—ィル等が挙げられる。

部分不飽和縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、ィンダニル基、部分飽和ナフチル基（例、 3 , 4—ジヒドロー 2 _ナフチル等のジヒドロナフチル基、 1， 2， 3 , 4ーテトラ七ドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等のベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数 9〜： 1 2の基が挙げられる。

芳香族炭化水素基としては、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例としては炭素数 6〜 1 4のァリール基、例えばフエニル、ナフチル、アントリル、フエナン卜リル、ァセナフチレ二ル、 9 一フルォレノン— 2—ィル等が挙げられ、なかでもフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の単環式もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。

芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、例えば 1 〜3個（好ましくは 1または 2個）の炭素数 7〜2 0の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば 1〜 3個の C ₆ _ _{1 4}ァリ一ル基で置換された C i — ₆アルキル基（例えば、ベンジル、 2—フエニルェチル、 1 , 2—ジフエニルェチル、 2 , 2—ジフェニルェチル等の 1〜 3個のフエニル基で置換された C i _ ₆アルキル基、 1〜 3個のナフチル基で置換された Cェ— 6アルキル基、 9—フルォレニル— C i — ₆アルキル等）、 1〜3個の C ₆— _{1 4}ァリール基で置換された C ₂ _ ₆アルケニル基（例えば、（E ) — 2—フエ二ルェテニル、（Z ) — 2—フエ二ルェテニル、 2， 2—ジフエ二ルェテニル、 2 — ( 2—ナフチル）ェテニル、 4—フエニル— 1， 3 —ブタジェニル等の 1〜 3個のフエニル基で置換された C ₂ _ ₆アルケニル基、 1〜 3個のナフチル基で置換された C ₂— ₆アルケニル、 9 一フルォレニリデンアルキル基）等が挙げられる。

脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、 1〜 3個 (好ましくは 1または 2個）の上記脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような脂環式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロピルメチル、 'シクロプロピルェチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、 2—シクロペンテニルメチル、 3 —シクロペンテニルメチル、シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニルメチル、 3—シクロへキセニル —

34 メチル、シクロへキシルェチル、シクロへキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロへプチルェチル等の 1〜 3個の C ₃— i。シクロアルキル基で置換された C ₁— ₆アルキル基、 1〜3個の C ₃— クロアルキル基で置換された C ₂— ₆アルケニル基、 1〜3個の C ₅— 。シクロアルケニル基で置換された C i _ ₆アルキル基、 1〜 3個の C ₅ _ i。シクロアルケニル基で置換された C ₂— ₆アルケニル基等が挙げられる。

芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル、フラザニル , 1 , 2 , 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1， 3 ， 4—チアジアゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1〜 4個の原子を含む 5員または 6員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソべンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、イソインドリル、 1 H—インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、 1， 2—ベンズィソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1， 2—べンズイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α—力ルポリニル、 /3 —カルポリニル、ァ—カルボリニル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口〔 1 , 2 _ b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔 1 , 5 _ a〕ピリジル、イミダゾ〔 1， 2 - a) ピリジル、イミダゾ〔 1， 5 _ a〕ピリジル、イミダゾ〔 1 , 2 — b〕ピリダジ'ニル、イミダゾ〔 1， 2— a〕ピリミジニル、 1 ., 2 ， 4 —トリァゾロ〔 4， 3 - a ) ピリジル、 1， 2 , 4 — トリァゾロ〔 4， 3 — b〕ピリダジニルなどの、（ i ) 環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1〜4個の原子を含む 5員または 6員の芳香族複素環と（ i i ) 環構成原子として炭素原子以外に 1もしくは 2個と窒素原子を含む 5員または 6員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に 1個硫黄原子を含む 5員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。

非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばォキシラエル、ァゼチジニル、ォキセ夕ニル、チェ夕ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1もしくは 2個の原子を含む 3〜 7員の非芳香族複素環基等が挙げられる。

芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基としては、 1〜 3個（好ましくは 1または 2個）の上記芳香族複素環基で置換された炭素数 1 〜 6の脂肪族炭化水素基（例えば、 C i — ₆アルキル基、 C ₂ _ ₆アルケニル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば 1〜 3個の例えばフリル基、チェニル基、ィミダゾリル基もしくはピリジル基で置換された C i — ₆アルキル基（例、（2—フリル）メチル、チェニルメチル、 2— ( 1 _イミダゾリル）ェチル等）、 1〜 3個のフリル基、チェニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換された C ₂ — ₆アルケニル基（例、 2— ( 2—フリル ) ェテニル、 2—チェニルェテニル等）等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数 1〜 1 0のァルキル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、炭素数 5〜 1 0のシクロアルケニル基、炭素数 1〜 1 0のァシル基または炭素数 6〜 1 2の芳香族炭化水素基によりモノ—もしくはジ—置換されていてもよいアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルアミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルアミノ、シクロへキシルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルァミノ、フエニルァミノ、 N —メチル—N —フエニルァミノ等）、 4〜 6員環状アミノ基（例えば、 1—ァゼチジニル、 1—ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、 1 ーピペラジニルなど）が挙げられる。

ここにおいて、 4〜 6員環状アミノ基は、 ① C i— eアルキル基、 ②ハロゲン， C i _ ₆アルコキシ基またはトリフルォロメチルで置換されていてもよい C ₆ — _{1 4}ァリール基（例、フエニル、ナフチルなど）、 ③環構成原子として炭素以外に 1〜 2個の窒素原子を含む 5または 6員複素環基（例、 2 —ピリジル、ピリミジニル）または④ 6員環状アミノ基（例えば、ピベリジノ-、 1 ーピペラジニルなど）等によりさらに置換されていてもよい。

置換されていてもよいァシル基におけるァシル基としては、炭素数 1 〜 1 3のァシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、炭素数 2〜 6のァルケ二ル基、炭素数 5〜 1 0のシクロアルケニル基、炭素数 6〜 1 2の芳香族炭化水素基（例、フエニル、ナフチル等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル基の結合したもの、例えば C ₂ — ₇アルカノィル基 (例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォク夕ノィル等）、 C 3— i。シクロアルキル—カルボニル基（例、シクロブタン力ルポニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等）、 C ₃ _ ₇アルケノィル基（例、クロトノィル等）、 C ₅ _ i。シクロアルケ二ルーカルボニル基（例、 2—シクロへキセンカルボニル等'）、ベンゾィル基、ニコチノィル基等が挙げられる置換されていても-よいァシル基における置換基としては、例えば炭素数 1〜 3のアルキル基、炭素数 1〜 3のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、アルケニルォキシ基、シクロアルケニルォキシ基、ァラルキルォキシ基、ァリールォキシ基、ァシルォキシ基等が挙げられる。

アルコキシ基の好適な例としては、炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c . —ブトキシ、 t e r t . —ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ノニルォキシ等が挙げられる。

シクロアルキルォキシ基の好適な例としては、炭素数 3〜 1 0のシク口アルキルォキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルォキシ、シク口へキシルォキシ等が挙げられる。

アルケニルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のァルケ二ルォキシ基、例えばァリル（a 1 1 y 1 ) ォキシ、クロチルォキシ、 2 —ペンテニルォキシ、 3—へキセニルォキシ等が挙げられる。

シクロアルケニルォキシ基の好適な例としては、炭素数 5〜 1 0のシクロアルケニルォキシ基、例えば 2—シクロペンテニルォキシ、 2—シク口へキセニルォキシ等が挙げられる。

ァラルキルォキシ基の好適な例としては、炭素数 7〜 2 0のァラルキルォキシ基、例えば C ₆ _ _{1 4}ァリール一 C — ₆アルコキシ基、具体的にはフエ二ルー C i— eアルコォキシ基（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）、ナフチルー C i— eアルコキシ基等が挙げられる。

ァリ一ルォキシ基の好適な例としては、炭素数 1〜 3のアルキル基、炭素数 1〜 3のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基、例えばフエノキシ、 4 一クロロフエノキシ等が挙げられる。ァシルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 5のァシルォキシ基、例えば炭素数 2 ~ 7のアルカノィルォキシ基（例、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、イソプチリルォキシ等）、 C

₆—_{1 4}ァリール一カルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォキシ等）等が挙げられる。

置換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカプト基、ァルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、ァラルキルチォ基、ァリールチオ基、ヘテロァリ一ルチオ基、ヘテロァリールアルキルチオ基、ァシルチオ基等が挙げられる。

アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 t e r t—ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。

シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキルチオ基、例えばシクロプチルチオ、シクロペンチルチオ、シク口へキシルチオ等が挙げられる。

アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のアルケニルチォ基、例えばァリル（ a 1 1 y 1 ) チォ、クロチルチオ、 2 _ペンテ二ルチオ、 3—へキセニルチオ等が挙げられる。ァラルキルチオ碁の好適な例としては、炭素数 7〜2 0のァラルキルチォ基、例えば C ₆— _{1 4}ァリールチオ基、具体的にはフエ二ルー C丄_ ₆ アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フエネチルチオ等）、ナフチルー C i _ ₆アルキルチオ基等が挙げられる。

ァリ一ルチオ基の好適な例としては、炭素数 1〜 3のアルキル基、炭素数 1〜 3のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 4のァリールチオ基、例えばフエ二ルチオ、ナフチルチオ、 4—クロ口フエ二ルチオ等が挙げられる。

ヘテロァリールチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基により置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ（例、 2 —ピリジルチオ、 3 —ピリジルチオ等）、イミダゾリルチオ（ 2—イミダゾリルチオ等）、トリァゾィルチオ（ 1， 2， 4 一トリァゾ一ルー 5 ーィルチオ等）等が好ましい。

ヘテロァリールアルキルチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基で置換された上記アルキルチオ基が挙げられる。ヘテロァリールチォ基も好適な例としては、ピリジル— ^ - eアルキルチオ基（例、 2— ピリジルメチルチオ、 3—ピリジルメチルチオ等）が挙げられる。

ァシルチオ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 5のァシルチオ基、例えば炭素数 2〜 7のアルカノィルチオ基（例、ァセチルチオ、プロピォニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）、 C ₆— _{1 4}ァリール —力ルポ二ルチオ（例、ベンゾィルチオ、ナフトイルチオ等）等が挙げられる。

エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。

エステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、ヘテロァリ一ルアルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。

アルコキシカルポニル基の好適な例としては、炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ二ル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルポニル等が挙げられる。

ァラルキルォキシカルポニル基の好適な例としては、炭素数 8〜 2 1 のァラルキルォキシカルポニル基、例えばフエ二ルー C ₂ — ₇アルコキシカルポニル（例、ベンジルォキシカルボ二ル等）、ナフチルー C ₂ — ₇ァルコキシカルポニル等が挙げられる。

ァリールォキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数 1〜 3のァルキル基、炭素数 1〜 3のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 5のァリールォキシカルボニル基、例えばフエノキシカルボニル、 p —トリールォキシカルボニル等が挙げられる。

ヘテロァリールアルキルォキシカルボニルとしては、例えば上記した芳香族複素環基により置換された上記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロァリ一ルアルキルォキシカルポニル基の好適な例としては、ピリジルー C ₂ _ ₇アルコキシカルボニル基（例、 2—ピリジルメトキシカルボニル、 3—ピリジルメトキシカルポニル等）等が挙げられる。アミド化されたカルボキシル基としては、式： — C O N i R ¹ ) ( R ²

)

〔式中、 R ¹および R ²は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。 R ¹または R ²で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては Rで示される芳香族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。また、 R ¹または R ²で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、 Rで示される芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。 R ¹または R ²における炭化水素基または複素環基への置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基等から選ばれる 1〜 3個の置換基が挙げられる。

一般式（ I ) 中、 Rで示される芳香族複素環基、式

で示される芳香族ァゾール基または環 Aへの置換基が脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を 1〜 3個（好ましくは 1または 2個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 2〜 6のアルケニル基、炭素数 2〜 6のアルキニル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、炭素数 5〜 1 0のシクロアルケニル基、炭素数 6〜 1 4のァリール基（例、フエニル、ナフチル等）、芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピぺラジニル等）、炭素数 7〜 2 0のァラルキル基（例、フエニル— — ₆ アルキル基、ナフチル— C i — ₆アルキル基等）、アミノ基、 N —モノ（ C _{1 -- 6} ) アルキルアミノ基、 N , N —ジ（い ₆ ) アルキルアミノ基、炭素数 2〜 7のァシルァミノ基（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノなどの c ₂ — ₇アルカノィルァミノ基、ベンゾィルァミノ基等）、ァミジノ基、炭素数 2〜7のァシル基（例、炭素数 2〜 7のアルカノィル基、ベンゾィル基等）、力ルバモイル基、 N —モノ — アルキル力ルバモイル基、 N， N —ジ（C i - J アルキル力ルバモイル基、スルファモイル基、 N —モノ（C i— 6 ) アルキルスルファモイル基、 N , N ージ（C i— アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数 2 〜 7のアルコキシカルポニル基、炭素数 8〜2 1のァラルキルォキシ力ルポニル基（例、フエニル— C ₂ — ₇アルコキシカルボニル、ナフチルー C ₂ _ ₇アルコキシカルボニル等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 2〜 6のアルケニルォキシ基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキルォキシ基、炭素数 5〜1 0のシクロアルケニルォキシ基、炭素数 7〜2 0のァラルキルォキシ基（例、フエニル— Cェ_ ₆アルコキシ基、ナフチル _ Cェ— ₆アルコキシ基等）、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基（例、フエノキシ、ナフチルォキシ等）、メルカプト基、炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキルチオ基、炭素数 7〜2 0のァラルキルチオ基（例、フエ二ルー C i — ₆アルキル基、ナフチルー C i _ ₆アルキルチオ基等）、炭素数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シァノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。

上記置換されていても'よい炭素数 1〜 6のアルコキシ基および置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基等から選ばれる 1〜3個の置換基が挙げられる。

置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基としては、例えばトリフルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、 2， 2 , 2— トリフルォロエトキシ、 1， 1ージフルォロエトキシ等が挙げられる。

置換された炭素数 1〜 6のアルキル基としては、例えばトリフルォロメチル、ジフルォロメチル、 2, 2 , 2— トリフルォロェチル、トリク口ロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 2 —メトキシェチル、 2， 2—ジメトキシェチル等が挙げられる。

一般式（ I ) 中、 Rで示される芳香族複素環基、式

で示される芳香族ァゾール基または環 Aへの置換基が脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を 1〜 3個（好ましくは 1または 2個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピぺリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、アミノ基、 N—モノ（C i— ₆ ) アルキルアミノ基、 N， N—ジ（C i— ₆) アルキルアミノ基、炭素数 2〜 7のァシルァミノ基（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノなどの C 2— 8アルカノィルァミノ基、ベンゾィルァミノ基等）、アミジノ基、炭素数 2〜 7のァシル基（例、炭素数 2〜 7のアルカノィル基、ベンゾィル基等）、力ルバモイル基、 N—モノ（C i— ₆) アルキルカルバモイル基、 N, N—ジ（C i— ₆) アルキル力ルバモイル基、スルファモイル基、 N—モノ（C i— ₆) アルキルスルファモイル基、 N, N—ジ (C !-e) アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数 2〜 7 のアルコキシカルボ二ル基、炭素数 8〜 2 1のァラルキルォキシカルボニル基（例、フエニル— C ₂-₇アルコキシカルボニル基、ナフチルー C ₂_₇アルコキシ力ルポニル基等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 2〜 6のアルケニルォキシ基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキルォキシ基、炭素数 5〜 1 0のシクロアルケニルォキシ基、炭素数 7〜 2 0のァラルキルォキシ基（例、フエニル— C i ₆アルコキシ基、ナフチル— C i_₆アルコキシ基等）、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基（例、フエノキシ、ナフチルォキシ等）、メルカプト基、炭素数 1 ~ 6のアルキルチオ基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキルチオ基、炭素数 7〜 2 0のァラルキルチオ基（例、フエ二ルー C ₁_₆アルキル基、ナフチルー C i ₆アルキルチオ基等）、炭素数 6〜 1 4のァリールチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シァノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。

上記置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等 ) 、ヒドロキシル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基等から選ばれる 1〜 3個の置換基が挙げられる。

上記置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基としては、例えばトリフルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、 1 , 1—ジフルォロエトキシ等が挙げられる。

Rとしては（ i ) ヒドロキシル基、アルコキシ基（例、 C ₁_₆アルコキシ基）、ァリールアルコキシ基（例、フエニル _ C i_₆アルコキシ基 ) 、アルキル基（例、 — ₆アルキル基）、シァノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる 1個または 2個の置換基で置換されていてもよいァリール基（例、フエニル基、ナフチル基）、（ i i ) アルキル基（例、 Ci i。アルキル基）、（ i i i ) ヒドロキシアルキル基 (例、ヒドロキシー C i 。アルキル基）、（ i v) アルコキシカルボニルアルキル基（例、 C ₂— ₇アルコキシカルボ二ルー C i— i Qアルキル基

) 、（V ) 1個または 2個のァリール基で置換されたアルキル基（例、 1個または 2個のフエニル基で置換された C i— ₆アルキル基）、（V i ) 1個または 2個のァリール基で置換されたアルケニル基（例、 1個または 2個のフエニル基で置換された C₂_₆アルケニル基）、（v i i ) シクロアルキル基（例、 C₃— i。シクロアルキル基）、（V i i i ) 部分飽和ナフチル基（例、ジヒドロナフチル基）、（ i x) ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールアルコキシ基、アルキル基、シァノ基、ァリル基およびハロゲン原子から選ばれる 1個または 2個の置換基で置換されていてもよいチェニル基もしくはフリル基、（X ) ベンゾフラニル基および（X i ) ベンゾチェ二ル基から選ばれる 1個もしくは 2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいォキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、ァリールアルケニル基（例、フエ二ルー C ₂_₆アルケニル基）で置換されたォキサゾリル基およびァリ一ルアルコキシーアリール基（例、フエニル— C — ₆アルコキシ—フエ二ル基）で置換されたォキサゾリル基がさらに好ましい。

式

で示される芳香族ァゾール基としては、（ i ) アルキル基（例、 C i— i 。アルキル基）、（ i i ) ァリール基（例、フエニル基）、（ i i i ) ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ— C i—ェ。アルキル基）、（ i v ) 力ルポキシル基、（V ) アルコキシ力ルポニル基（例、 C ₂_₇アルコキシカルポニル基）および（v i ) 力ルバモイル基から選ばれる 1個もしくは 2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基またはベンズィミダゾリル基が好ましく、ィミダゾリル基およびトリァゾリル基がさらに好ましい。

環 Aは Yの種類（〇^^または1^) により、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、さらに好適な例としては 1もしくは 2個の C i— ₆アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。

式

で表される基の好適な例としては、式

A または A

Yク ζ 、 'V丫で表される基が挙げられ、最も好適な例としては、 1， 3—フエ二レン基または 1 , 4一フエ二レン基が挙げられる。

Xは酸素原子（Ο) 、酸化されていてもよい硫黄原子〔S (O) k ( kは 0〜 2の整数を示す〕、 — C ( = 0) —または— CH (OH) 一を示し、好適な例としては酸素原子等が挙げられる。

pは 0〜 1 0の整数を示し、好適な例としては 0〜 6の整数が挙げられ、より好適な例としては 3〜 5の整数が挙げられる。

Qは 1〜 5の整数を示し、好適な例としては 1が挙げられる。

化合物（ I ) の具体例としては、特開平 1 1一 6 0 5 7 1号公報の実施例で製造されている化合物が用いられるが、なかでも（ i ) 1一 [4 ― [4一 [ 2 - [ (E) _ 2—フエ二ルェテニル] 一 4—ォキサゾリルメトキシ] フエニル] プチル] 一 1 , 2， 4一トリァゾール、（ii) 4 一 [4 - [4— ( 1—イミダゾリル）プチル] フエノキシメチル] 一 2 一 [ ( E ) - 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール、（iii) 4 - [4— [ 3— （ 1一イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] _ 2— [ ( E) _ 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール、（iv) 4— [ 3— [ 3—

( 1—イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] — 2— [ (E) - 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール、（V ) 2 - (4一べンジルォキシフエニル） — 4— [4— [4— [ 3 - ( 1—イミダゾリル）プロピル ] フエノキシメチル] ォキサゾール、（vi) 4— [4— [ 3— （ 1—ィミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] — 2— （2—チェニル）ォキサゾ—ル、（_{vi i)} 4 - [4一 [ 3— ( 1—イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] 一 2— （ 5—メチル— 2 _チェニル）ォキサゾ一ル、 (viii) 2— （ 5 _クロ口— 2 _チェニル） — 4— [4一 [ 3— ( 1 一イミダゾリル）一プロピル] フエノキシメチル] ォキサゾ一ル、（ix ) 4— [4一 [ 3 - ( 1—イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル ] - 2 - (2—チェニル）チアプール、（X ) 5— [4— [ 3— ( 1 - イミダゾリル）プロピル] フエノキシメチル] — 2— (2—チェニル）ベンゾォキサゾールなどが好ましい。

また、上記化合物（ I ) としては、例えば、式

( I ')

〔式中、 mは 1または 2、 R ¹はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよい C ₁_₂アルキル、 R ²および R ³の一方は水素原子、他方は式

(CH₂)n— N または

(式中、 nは 3または 4、 R⁴は 1〜 2個のヒドロキシ基で置換された Cェ_₄アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物（ I I ) などが好ましい。

上記式.（ 1，）中、 R¹で示される「ハロゲン」としては、例えば、フルォ口、クロ口、ブロモ、ョードなどが挙げられる。このうちフルォロが好ましい。

R¹で示される「ハロゲン化されていてもよい C i ₂アルキル」の「ハロゲン」としては、例えば、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョードなどが挙げられる。このうちフルォ口が好ましい。

R ¹で示される「ハロゲン化されていてもよい C i ₂アルキル」の「 C i_₂アルキル」としては、メチル、ェチルが挙げられ、メチルが好ましい。

該「C ₁_₂アルキル」は、上記ハロゲンを、置換可能な位置に 1〜 3 個、好ましくは 2〜 3個有していてもよく、該ハロゲンの数が 2個以上の場合、各ハロゲンは同一または異なっていてもよい。

該「ハロゲン化されていてもよい C i_₂アルキル」の具体例としては、メチル、ェチル、トリフルォロメチルなどが挙げられる。

R ¹としては、ハロゲンまたはハロゲン化された C i_₂アルキルが好ましく、フルォロおよびトリフルォロメチルがさらに好ましい。

mが 2の場合、各 R ¹は異なっていてもよい。

R ²または R ³で示される式

〔式中、 R⁴は上記と同意義を示す〕で表される基は、好ましくは式

〔式中、 R⁴は上記と同意義を示す〕で表される基である。

R ⁴で示される「 1 ~ 2個のヒドロキシ基で置換された C i— アルキル基」の「C i— ₄アルキル基」としては、例えば、メチル、エヂル、プ口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t 一ブチルなどが挙げられる。中でもェチル、プロピルなどが好ましい該「 1〜2個のヒドロキシ基で置換された d — 4アルキル基」の具体例としては、 2—ヒドロキシェチル、 2， 3—ジヒドロキシプロピル、 1， 3—ジヒドロキシプロピルなどが挙げられる。中でも好ましくは 2 ， 3—ジヒドロキシプロピルである。

上記式中、 R ²が式

で表される基および R ³が水素原子である場合が好ましい，

R ²が水素原子および R ³が式

で表される基である場合も好ましい，

R ²が式

〔式中、 nは上記と同意義を示す〕で表される基および R ³が水素原子である場合も好ましく、さらに好ましくは nが 4である。

化合物（ 1，）の好ましい例としては、式

〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。

化合物（ I ) 中、 mが 1、 R ¹が 4 _トリフルォロメチル、 R²が式

で表される基、および R ³が水素原子である化合物またはその塩が好ましい。

化合物（ I，）の具体例としては、

① 1— (4一 { 4 - [ ( 2 - { (E) - 2 - [4一（トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} 一 1 , 3—ォキサゾール— 4一ィル）メトキシ] フエ二ル} プチル） — 1 H— 1， 2， 3—トリァゾール、

② 1 _ (3— { 3 - [ (2 - { (E) - 2 - [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} — 1， 3—ォキサゾ一ル— 4 _ィル）メトキシ] フエ二ル} プロピル） — 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル、

③ 3— ( 1— { 4 - [4— ( { 2— [ (E) - 2 - ( 2 , 4—ジフルォ口フエニル）ェテニル] — 1 , 3 _ォキサゾール— 4ーィル } メトキシ ) フエニル] ブチル } 一 1 H—イミダゾ一ルー 2 _ィル）一 1 , 2—プ口パンジォールなどが挙げられる。

化合物（ I ) の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム、カリゥム塩などのアル力リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；アルミ二ゥム塩；アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルアミシ、 N , N ' —ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。'無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、ダル夕ミン酸などとの塩が挙げられる。

化合物（ I ) には、（Z ) —ェテニル体および（E ) —ェテニル体の 2種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。

また、化合物（ I ) が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。

化合物（ I ) またはその塩は、自体公知の方法、例えば特開平 1 1— 6 0 5 7 1号公報に記載の方法に準じた方法などにより得られる。

特に、化合物（ I ') またはその塩は、例えば以下の反応式 A〜Hで示される方法等により得られる。

以下の反応式の略図中の化合物の各記号は上記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含む。反応式 A

(ID

X¹で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン（例、クロ口、ブロモなど）または式：一 OS〇₂R⁵ 〔式中、 R⁵はアルキルまたは置換基を有していてもよいァリールを示す〕で表される基などが挙げられる。

R⁵で示される「アルキル」としては、例えばメチル、エヂル、プロピルなどの C i_₆アルキルなどが挙げられる。

R⁵で示される「置換基を有していてもよいァリール」の「ァリール」としては、例えば、フエニルなどの C ₆— ₁₄7リールが挙げられる。

R⁵で示される「置換基を有していてもよいァリール」の「置換基」としては、メチル、ェチル、プロピルなどの Cェ— eアルキルなどが挙げられる。

該「置換基を有していてもよいァリール」の具体例としては、 C i_₆ アルキルを有していてもよいフエニル（例、 p —トリルなど）などが挙げられる。

化合物（ I I ) と化合物（ I I I ) とを反応させ、化合物（ I ') を得る。

本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ I I ) と化合物（ I I I ) とを縮合させる。

該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジン、トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリンなど）、アルカリ金属またはアル力リ土類金属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウム t e r t —ブトキシドなど）などが挙げられる。

「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ I I ) に対して約 1〜 5モル当量である。

「化合物（ 1 1 1 ) 」の好ましい使用量は、化合物（ I I ) に対して約 0. 5〜 5モル当量である。

本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常— 5 0〜十 1 5 0 ：、好ましくは約— 1 0〜十 1 0 0でである。反応時間は、通常 0. 5〜48時間である。

化合物（ I I ) は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、 Xがクロ口である化合物（ I l a) は、以下の反応式 Bで示される方法等により製造できる。

反応式 B

(IV) (lla) 化合物（ I V) と 1 , 3—ジクロロアセトンとを縮合 ·脱水反応に付して化合物（ I I a) を得る。

化合物（ I V) は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

「 1 , 3—ジクロロアセトン」の使用量は、化合物（ I V ) に対して、約 1当量〜大過剰（溶媒量）である。

本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、八ロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常 5 0〜 1 5 0 、好ましくは約 6 0〜 1 2 0 である。反応時間は、通常 0 . 5〜4 8時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。

化合物（ I I I ) うち、 R ³が水素原子である化合物（ I I I a ) は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式 Cで示される方法により製造できる。

反応式 C

(V)

(VIII) (Ilia) 上記式中、 P ^aは水素原子または保護基、 X ^aは脱離基を示す < P ^aで示される「保護基」としては、例えばアルキル（例、メチル、ェチルなどの C i — eアルキルなど）、フエ二ルー C アルキル（例、ベンジルなど）、 C i _ ₆アルキル一カルボニル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、 t e r t —プチルジメチルシリルなど）などが挙げられる。

X^aで未される「脱離基」としては、例えば上記 X¹で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。

化合物（V) と化合物（V I ) または化合物（V I I ) とを縮合させて化合物（V I I I ) を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ I l i a) を得る。

化合物（V) 、化合物（V I ) および化合物（V I I ) は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

該「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

該「塩基」としては、上記反応式 Aで詳述した塩基が用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（V) に対して約 1〜 5モル当量である。

「化合物（V I ) または化合物（V I I ) 」の好ましい使用量は、化合物（V) に対して約 0. 5〜 5モル当量である。

該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常— 5 0〜十 1 5 0 ：、好ましくは約一 1 0〜十 1 0 0 である。反応時間は約 0. 5〜48時間である。

得られた化合物（V I I I ) は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。

該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選択することができる。例えば P ^aがアルキルの場合、化合物（V I I I ) を酸（例、臭化水素酸などの鉱酸、四塩化チタンなどのルイス酸など）処理に付す。例えば P ^aがフエ二ルー C i ₆アルキルの場合、化合物（V I I I ) を水素添加反応に付す。

例えば P ^aがアルキル置換シリルの場合、化合物（V I I I ) とフッ化物（例、テトラプチルアンモニゥムフルオリドなど）とを反応させる得られた化合物（ I l i a) は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。

化合物（ I I I ) うち、 R ²が水素原子である化合物（ I I I b) は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式 Dで示される方法により製造できる。

反応式 D

(IX) (X)

脱保護

(1Mb) 上記式中、 P ^bは水素原子または保護基、 X^bは脱離基を示す

P ^bで示される「保護基」としては、上記 P ^aで示される「保護基」と同様のものが挙げられる。 X^bで示される「脱離基」としては、例えば上記 X¹で示される「脱離基丄と同様のものが挙げられる。

' 上記反応式 Cに記載の方法と同様の方法により、化合物（ I X) と化合物（V I ) または化合物（V I I ) とを縮合させて化合物（X) を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ I I l b

) を得る。

化合物（ I X) は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

化合物（ I，）のうち、 R ³が水素原子である化合物（ I，a) は、以下の反応式 Eに記載の方法に従っても製造できる。

反応式 E

(VI) または (VII)

(XI)

(I'a) 上記式中、 x^eは脱離基を示す。

X^cで示される「脱離基」としては、例えば上記 X¹で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。

化合物（X I ) と化合物（V I ) または化合物（V I I ) とを反応させ、化合物（ l a) を得る。本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（X I ) と化合物（V I ) または化合物（V I I ) とを縮合させる。

該「塩基」としては、上記反応式 Aで詳述した塩基が用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（X I ) に対して約 1〜 5モル当量である。

「化合物（V I ) 」および「化合物（V I I ) 」の好ましい使用量は

、化合物（X I ) に対して、それぞれ約 0. 5〜 5モル当量である。本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類

、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常— 2 0〜十 1 5 0で、好ましくは約一 1 0〜十 1 0 である。反応時間は、通常 0. 5〜48時間である。

化合物（X I ) は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式 Fで示される方法により製造できる。反応式 F

(XI)

(ii)

上記式中、 x^dは脱離基を示す。

X^dで示される「脱離基」としては、例えば上記 X¹で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、 X¹よりも反応性の低い脱離基である。

上記反応式 Aに記載の方法と同様の方法により、化合物（ I I ) と化合物（X I I ) とを反応させて化合物（X I ) を得る。化合物（X I I ) は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

化合物（ 1，）のうち、 R²が水素原子である化合物（ I，b) は、以下の反応式 Gに記載の方法に従っても製造できる。

反応式 G

(VI) または (VII)

(XIII)

( b) 上記式中、 X^eは脱離基を示す。

X^eで示される「脱離基」としては、例えば上記 X¹で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。

上記反応式 Eに記載の方法と同様の方法により、化合物（X I I I ) と化合物（V I ) または化合物（V I I ) とを反応させ、化合物（ 1 ' b) を得る。

化合物（X I I I ) は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従つて製造でき、例えば、以下の反応式 Hで示される方法により製造できる。反応式 H

(Xlll:

上記式中、 x ^f は脱離基を示す。

X^fで示される「脱離基」としては、例えば上記 X¹で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、 X¹よりも反応性の低い脱離基である。

上記反応式 Aに記載の方法と同様の方法により、化合物 '（ I I ) と化合物（X I V) とを反応させて化合物（X I I I ) を得る。

化合物（X I V) は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

上記「芳香族炭化水素類」としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。

上記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサンなどが用いられる。

上記「ケトン類」としては、例えばアセトン、 2—ブタノンなどが用いられる。

上記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。

上記「アミド類」としては、例えば N， N—ジメチルホルムアミドなどが用いられる。 .

上記「スルホキシド類」としては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。

上記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。

上記の反応において、置換基中にアミノ（NH₂) 、ヒドロキシ（〇 H) 、カルボキシル（COOH) 等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。ァミノの保護基としては、例えばァシル（例、ァセチル等の C i_₆アルキル一力ルポニル；ベンジルォキシカルポニル； t e r t —ブトキシカルボニル等の C — ₆アルコキシ一カルボニル；フタロイル；ホルミル等）などが挙げられる。ヒドロキシの保護基としては、例えば C ₁_₆アルキル（例、メチル、ェチル等）、フエ二ルー Cェ— ₆アルキル（例、ベンジル等）、 C i— eアルキル—力ルポニル（例、ァセチル等）、ベンゾィル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、 t e r t —プチルジメチルシリル等）などが挙げられる。カルボキシルの保護基としては、例えば C i— eアルキル（例、メチル、ェチル等）、フエ二ルー C i_₆アルキル（例、ベンジル等）などが挙げられる。 - かくして得られた化合物（ 1，）〔（ I 'a) および（ I，b) を含む〕は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。

化合物（ 1，）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。

化合物（ I ) は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。化合物（ I ) が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（R) 体または（S) 体に分離することができる。

化合物（ i ) は同位元素（例、 ³H、 ¹⁴c等) などで標識されていて fcよい。

化合物（ I ) またはその塩（以下、化合物（ I ) と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ I ) に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ I ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（ I ) に変化する化合物をいう。化合物（ I ) のプロドラッグとしては、化合物（ I ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（ I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（ I ) から製造することができる。

また、化合物（ I ) のプロドラッグは、広川書店 1 990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 1 63頁から 1 98頁に記載されているような生理的条件で化合物（ I ) に変化するものであってもよい。

化合物（ I ) (プロドラックも含む）は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して哺乳動物（例、ヒト、ゥマ、ゥシ、犬、猫、ラット、マウス、ゥサギ、ブ夕、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。

医薬組成物の中に化合物（ I ) とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など）などを含有させてもよい。

化合物（ I )を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロ力プセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣への投与を含む。

化合物（ I ) の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重 4 0ないし 8 0 k g ) に抗癌剤として経口投与する場合、例えば 1 日 0 . 5〜 1 0 O m g Z k g体重、好ましくは 1 日 l〜 5 0 m g , k g体重、さらに好ましくは 1 日 1〜 2 5 m g / k g体重である。この量を 1 日 1回または 2〜 3回に分けて投与することができる。

化合物（ I ) は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもでさる。

賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D —マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレンダリコール、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、

D —マンニトールなどが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。

防腐剤の好適な例としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、化合物（ I ) を製剤全量に対して通常 0 . 1〜 9 5 % ( wZw ) 含有させることにより、常法に従って製造することができる。

また、（ 1 ) 化合物（ I ) の有効量を投与することと、（ 2 ) ①他の抗癌剤の有効量を投与すること、 ②ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および③非薬剤療法から成る群から選ばれる 1〜 3種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防 ' 治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを 2種以上組み合わせることもできる。

例えば、化合物（ I ) は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）など（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。

化合物（ I ) は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによつて、その効果をより一層増強させることができる。

該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジェチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ァリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レポルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クェン酸タモキシフェン、クェン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチォスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、 L H— R Hァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リユープロレリンなど）、ドロロキシフェン、ェピチォスタノール、スルホン酸ェチニルエストラジオール、ァロマ夕ーゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾ一ル、アナストロゾ一ル、レトロゾール、ェキセメスタン、ポロゾ一ル、フオルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、フル夕ミド、ビカル夕ミド、二ル夕ミドなど）、 5 α -レダク夕一ゼ阻害薬（例、フイナステリド、エブリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメ夕ゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが挙げ ,

66 られ、なかでも L H— R Hァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ましい。

該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。

「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタ一ドー N—ォキシド、クロラムブチル、シクロフォスフアミド、ィホスフアミド、チォテパ、カルボコン、トシル酸ィンプロスルファン、ブスルファン、塩酸二ムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、口ムスチン、ストレブトゾシン、ピポブロマン、ェトグルシド、カルポプラチン、シスプラチン、ミポプラチン、ネダプラチン、ォキサリブラチン、アルトレ夕ミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジゥム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リポムスチン、テモゾ口ミド、トレォスルフアン、トロフォスフアミド、ジノス夕チンスチマラマー、力ルポコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、 6—メルカプ卜プリンリポシド、チォイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シ夕ラビン、シタラビンォクフォスフアート、塩酸アンシタビン、 5— F U系薬剤（例、フルォロウラシル、テガフール、 U F T、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシ夕ビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フオリネィトカルシウム、レポフオリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフ —ル、フルダラビン、ゲムシ夕ビン、ヒドロキシカルバミド、ペントス夕チン、ピリトレキシム、イドキシゥリジン、ミトグァゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。

「抗癌性抗生物質」としては、例えば、ァクチノマイシン D、ァクチノマイシン C、マイトマイシン C、クロモマイシン A 3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸べプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸 ±ピルビシン、ネオカルチノス夕チン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン,、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。

「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸ェ卜ポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリ夕キセル、ドセタクセル、ビノレルビン、カンプトテシン、塩酸イリノテカンなどが挙げられる。

該「免疫療法剤（B RM) 」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベ二メクス、イン夕一フエロン、インターロイキン、マクロファージコロニ一刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、 B C Gワクチン、コリネパクテリゥムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライド K、プロコダゾールなどが挙げられる。

該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が 2 0 , 0 0 0以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1) E G F (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、 E G F、ノヽレダリン（H E R 2 リガンド）など〕、（2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、 IG F (insulin-like growth factor) - 1 、 IG F— 2など〕、（3) F G F (fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性 F G F、塩基性 F G F、 K G F (keratinocyte growth factor) 、 F G F- 1 0など〕、（4) その他の細胞増殖因子〔例、 C S F (colony stimulating factor) 、 E P 〇 (erythropoietin), I L— 2 ( inter leukin-2) 、 N G F erve growth factor) , P D G F (platelet-derived growth factor) 、 Ύ G F β ( t rans forming growth factori3 ),H G F (hepatocyte growth factor)、 V E G F (vascular endothelial growth factor) など〕などがあげられる。

該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、 E G F受容体、ハレダリン受容体（HE R 2 ) 、インシュリン受容体、 I G F受容体、 F G F受容体一 1または F G F受容体一 2などがあげられる。

該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスッズマブ (ハーセプチン（商標）；抗 HE R 2抗体）、 Z D 1 8 3 9 (ィレッサ）、グリーベック（GLEEVEC) などがあげられる。

前記の薬剤の他に、 L—ァスパラギナ一ゼ、ァセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン · コバルト錯塩、水銀へマトポルフィリン *ナトリウム、トポイソメラーゼ I阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼ I I阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミン D類など）、血管新生阻害薬、 α—ブロッカー（例、塩酸夕ムス口シンなど）なども用いることができる。

上記した中でも、併用薬としては、 LH— RHァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、トラスッズマブ（抗 HE R 2抗体）などが好ましい。化合物（ I ) と併用薬物との併用に際しては、化合物（ I ) と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（ I ) と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。化合物（ I ) と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（ I ) と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（ 1 ) 化合物（ I ) と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（ 2) 化合物（ I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 ( 3) 化合物（ I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4) 化合物（ I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（ 5) 化合物（ I ) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（ I ) →併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

また、前記のように本願発明方法を、例えば（ 1 ) 手術、（ 2) アンジォテンシン IIなどを用いる昇圧化学療法、（ 3) 遺伝子療法、（4) 免疫療法、（ 5) 温熱療法、（6) 凍結療法、（ 7 ) レーザー焼灼法、 ( 8 ) 放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。

例えば、本願発明方法を手術等の前または後に、あるいはこれら 2、 3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival) の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。

また、本願発明方法による治療と、支持療法〔（i)各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン ^TMなどの 3—ラクタム系、クラリスロマイシン ^TMなどのマクロライド系など）の投与、（ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（iii) 疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、 D I C、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および（V)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。前記の処置を施す前または施した後に、本願発明方法を実施するのが好ましい。

手術等の前に本願発明方法実施する場合の時期としては、例えば、手術等.の約 3 0分〜 24時間前に 1回実施することもできるし、あるいは手術等の約 3ヶ月〜 6ヶ月前に 1〜 3サイクルに分けて実施することもできる。このように、手術等の前に本願発明方法を実施することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしゃすくなる。手術等の後に本願発明方法を実施する場合の時期としては、手術等の約 3 0分〜 24時間後に、例えば数週間〜 3ヶ月単位で反復実施することができる。このように、手術等の後に本願発明方法を実施することにより、手術等の効果を高めることができる。

E r b B - 2 (HER 2) の細胞外部位の阻害薬（特に、トラスッズマブ）の投与量は、投与ル一ト、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重 40ないし 8 0 k g) に抗癌剤として静脈内投与する場合、例えば 1週 0. 5〜 1 0 0mg/k g体重、好ましくは 1週 1〜 1 Omg/k g体重、さらに好ましくは 1週 l〜 5mg/k g 体重である。実施例

以下に本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 TL C (Th i n L a y e r C h r oma t o g r a p h y, 薄層クロマ卜グラフィ一）による観察下に行われた。 TL Cの観察においては、 TL Cプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル 6 0 F ₂₅₄プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィ一で溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法として UV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 F ₂₅₄ ( 7 0〜 2 3 0メッシュ ) を用いた。 NMRスペクトルは、プロトン NMRを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて V A R I AN G em i n i - 2 0 0 ( 2 0 0 MH z型スぺクトロメータ一）で測定し、 δ値を p pmで表した。

参考例で用いる略号は、次のような意義を有する。

S シングレツ卜

b r ブロード（幅広い）

d ダブレツト

t 卜リブレツト

Q クヮルテツト

d d ダブルダブレツ卜

d t ダブルトリブレツト

m マルチプレツ卜

J カツプリング定数

H z ヘルツ

DMF N, N—ジメチルホルムアミド

TH F テトラヒドロフラン

参考例 A 1

4 _クロロメチル一 2 _ [ (E) - 2 (4—メチルフエニル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール

( i ) (E) - 3 - (4—メチルフエニル）一 2—プロペナミド

4一メチル桂皮酸（ 1 5. 1 9 g) の THF ( l O OmL) 溶液に D MF (5滴）を加え、氷冷下、塩化ォキサリル（ 9. 6 mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。塩化ォキサリル（4. OmL) を追加し、さらに室温で 1時間攪拌後、濃縮乾固した。残留物を酢酸ェチル（ 5 OmL ) に溶解し、氷冷下 2 5 %アンモニア水（ 5 OmL) —酢酸ェチル（ 2 OmL) 混液に滴下した。水層を塩祈し、有機層を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。析出物をへキサンおよびジェチルエーテルで洗浄し、標題化合物（ 1 1. 6 3 g ) を無色結晶として得た。 ^-NMR (CDC 1 ₃) δ : 2. 3 7 ( 3 H, s ) , 5. 5 6 ( 2 H, b r s ) , 6. 4 1 ( 1 H, d, J = 1 5. 8) ， 7. 1 8 ( 2 H， d , J = 8. 0) ， 7. 42 ( 2 H, d , J = 8. 0) ， 7 • 6 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 8 ) .

1 R (KB r ) ： 1 6 7 1 , 1 6 0 1， 1 5 1 8, 1,3 9 7 , 1 2 54, 1 1 2 3, 9 9 0， 8 1 6 c m—¹.

( i i ) 4—クロロメチルー 2— [ (E) - 2 - (4—メチルフエニル ) ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール

(E) - 3 - (4—メチルフエニル） — 2—プロペナミド（8. 0 6 g) および 1 , 3—ジクロ口アセトン（ 6. 9 8 g) をトルエン（ 5 0 mL) 中 3時間還流した。冷後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) に付して精製し、標題化合物（ 8. 44 g) を白色粉末晶として得た。

^XH-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 2. 3 8 ( 3 H, s ) ， 4. 54 (

2 H, s ) ， 6. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 6. 2) , 7. 2 0 (2 H, d, J = 8. 2) ， 7. 4 3 ( 2 H, d， J = 8. 2) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 2) , 7. 6 2 ( 1 H， s ) .

I R (K B r ) : 1 642 , 1 6 0 7， 1 5 9 1， 1 5 3 7 , 1 34 5， 1 2 6 7 , 9 7 6 , 94 3, 8 1 0 c m"¹.

参考例 A 2

4—クロロメチル— 2— [ (E) - 2 - (4一フルオロフェニル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール

4一フルォロ桂皮酸（2 5 g) をジクロロメタン（ 3 0 0mL) に懸濁し、氷冷 ·撹拌下、 DMF ( 0. 5 mL) 、ついで塩化ォキサリル（ 1 5. 3 6 mL) を滴下し、 3時間同温度を保ち、徐々に室温に戻した。減圧下、溶媒を留去して残留物を酢酸ェチル（ 1 0 0 mL) に溶解した。本溶液を、氷冷した 2 5 %アンモニア水（ 2 5 0mL) および酢酸ェチル（ 5 2. 5 mL) の混合溶液に滴下した。反応液を酢酸ェチル（ 40 OmL X 2) で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出結晶を濾取 '乾燥し、（E ) - 3 - (4—フルオロフェニル） — 2—プロペナミド（24. 4 g) を得た。

得られた（E) - 3 - (4—フルオロフェニル） — 2—プロペナミド ( 1 7. 5 5 g) および 1， 3—ジクロロアセトン（ 1 2. 8 5 g) を 1 3 0 で溶融し、 1. 5時間かきまぜた。室温に戻して酢酸ェチルで抽出し、氷水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジェチルエーテル：へキサン = 1 : 9→ 3 : 1 7) に付して精製し、標題化合物（ 1 0. 5 g) を無色結晶として得た。

— NMR (C D C 1 ₃) 5 : 4. 54 ( 2 H, s ) , 6. 84 ( 1 H, d, J = 1 6. O H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, t， J = 8. 8 H z ) ， 7. 4 7 - 7. 5 5 ( 3 H, m) ， 7. 6 3 ( 1 H, s ) . I R (K B r ) : 3 1 7 3 , 3 1 3 3 , 3 0 6 3 , 3 04 0 , 1 64 5， 1 6 0 1， 1 5 9 1 , 1 5 3 7 , 1 5 0 8 , 1 43 5， 1 4 1 6， 1 3 5 0 , 1 2 7 5 , 1 2 3 3, 1 1 6 7， 1 1 0 1 , 9 9 9 c m一 ¹.

参考例 A 3

4 _クロロメチルー 2— [ (E) - 2 - (4一トリフルォロメチルフェニル）ェテニル] 一 1， 3—才キサゾ一ル

( i ) (E) - 3 - (4一トリフルォロメチルフエニル） — 2—プロペナミド

4 _トリフルォロメチル桂皮酸（ 1 9. 4 g) 、 DM F ( 6滴）の T H F ( 1 0 0 mL) 懸濁液に 0でで塩化ォキサリル（ 1 1. 7 mL) を滴下し、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル ( 6 0 m L ) に溶解し、 2 5 %アンモニア水一酢酸ェチル（ 5 : 1、 1 2 0 mL) に ftいだ。. 水層を塩析後、酢酸ェチル— TH F ( 1 2 : 1 ) 混液（ 6 5 0 m'L) 、酢酸ェチル（ 1 0 0 mL X 2 ) で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、標題化合物（ 1 8. 0 g) を無色板状結晶として得た。

H - NM R (CD C 1 ) δ ： 5. 5 8 ( 2 H, b r s

) ， 6. 5 3 ( 1 Η, d , J = 1 5. 8 H z ) , 7. 6 3 - 7. 7 2 ( 5 H, m)

I R (KB r ) : 3 3 2 6 , 3 1 6 7 , 1 6 8 6 , 1 6 3 6 ， 1 6 1 7 , 1 404, 1 1 9 0 c m-¹.

( i i ) 4一クロロメチル一 2— [ (E) — 2— (4—トリフルォロメチルフエエル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール

(E) 一 3— （4一トリフルォロメチルフエニル）一 2—プロペナミド（ 1 7. 9 g) 、 1， 3—ジクロロアセトン（ 1 4. 8 g) のトルェン溶液（8 3mL) 溶液をディーン ' スターク（D e a n— S t a r k ) 装置を用いて 9時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸メチル = 6 ： 1→ 5 ： 1 ) で精製し、標題化合物 ( 1 5. 1 g) を無色針状結晶として得た。

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) <5 : 4. 5 5 ( 2 H, d , J = 0. 8 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 1 6. 2

H z ) , 7. 5 6 ( 1 H， d, J = 1 6. 2 H z ) ,

7. 64 - 7. 6 8 ( 5 H, m) . I R (K B r ) ： 1 3 5 0 , 1 3 2 5 , 1 1 7 0 , 1 1 3 6 1 1 1 3， 1 0 7 1 , 9 5 9 , 8 2 6, 7 2 7 , 7 0 8 c m—¹.

参考例 A 4

4—クロロメチル — 2— [ (E) - 2 - (2 , 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール

(E) 一 3 - （2 , 4ージフルオロフェニル）一 2—プロペナミド（ 9. 1 6 g) 、 1 , 3—ジクロ口アセトン（7. 6 2 g) を用いて参考例 A 1— ( i i ) と同様の反応を行い、標題化合物（6 3 1 g) を無色結晶として得た。

^- MR (CD C 1 ₃) δ ： 4. 5 5 ( 2 H, s ) ， 6. 8— 7. 0 ( 2 H, m) ， 6. 9 6 ( 1 H, d， J

1 6. 8) ， 7. 4 5 - 7. 7 ( 3 H, m) .

参考例 A 5

4一クロロメチル— 2— [ (E) — 2— ( 2 6一ジフルオロフェニル）ェテニル] 一 1 , 3—才キサゾ一ル

(E) 一 ( 2 , 6—ジフルオロフェニル）一 2—プロペナミド（ 9. 0 g) および 1 , 3—ジクロロアセトン（ 7. 49 g) を用いて参考例 A 1— ( i i ) と同様の反応を行い、標題化合物（ 7. 1 8 g) を淡黄色固体として得た。

^- MR (CD C 1 ₃) δ ： 4. 5 5 ( 2 H, s ) , 6. 8 5 - 7. 0 ( 2 Η, m) 7. 2 - 7 3 5 ( 2 H, m) , 7. 5 5 - 7. 7 ( 1 Η m) , 7 6 6 ( 1 H, s ) .

参考例 A 6

3 - ( 1 H—イミダゾール— 2—ィル）一 1， 2—プロパンジオール 3， 4ージヒドロキシブチロニトリリレ（ 3 0. 3 3 g) を無水メタノール（ 1 2. 2 mL) に溶解し、氷冷 ·撹拌下、 5. 1 2規定塩化水素エーテル溶液（6 2 mL) を 5°C以下で加えた。同温度で 3 5時間撹拌すると二層の溶液が得られた。上層を除き、下層を無水メタノール（4 5 mL) 溶解した。アミノアセトアルデヒドジメチルァセタール（ 3 1. 5 g) の無水メタノール（4 5 mL) 溶液を氷冷 ·撹拌下、 2 0 °C 以下で加え、 2 7時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に水（ 5 7 mL) と濃塩酸（ 1 4 2 mL) を加えて室温で 2時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水溶液を加え PH 1 0に調整後、再度溶媒を留去した。残渣をエタノール（ 5 0 0 mL) で抽出し、濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ィォン交換樹脂（アンバーリスト 1 5) で脱塩処理し、標題化合物（ 1 3. 1 6 g) を淡褐色結晶として得た。

mp 9 8 - 1 0 0 V.

¹ H - NMR (DM S O - d ₆) δ 2. 6 0 ( 1 H, d d， J = 7. 6 H z， 1 4. 8 H z ) , 2. 8 0 ( 1 H, d d， J = 5. 0 H z , 1 4. 8 H z ) ， 3. 2 8 ( 1 H， d d， J = 5. 6 H z , 1 0. 2 H z ) ， 3. 3 5 ( 1 H, d d， J = 5. 4 H z'， 1 0. 2 H z ) ， 3 . 7 2 - 3. 8 5 ( 1 H, m) ， 6. 8 8 ( 2 H, s ) .

1 R (K B r ) : 3 1 6 7 , 3 0 94, 2 9 2 8 , 2 6 5 6 , 1 5 5 9 , 1 4 5 6， 1 4 1 6 , 1 3 7 9 , 1 3 2 7 , . 1

2 9 1 , 1 2 7 5 , 1 2 4 2 , 1 2 0 2 , 1 1 5 2 , 1 1 1

1 , 1 0 9 2 , 0 4 4 c m'

参考例 A 7

( 2 R) 一 3 - ( 1 H—イミダゾ一ル— 2 _ィル） 2—プロパンジオール

( i ) ( 2 R) (ベンジルォキシ） — 3— ( 1 _トリチル—

H—イミダゾール— 2—ィル）一 2—プロパノール 1—トリチルイミダゾ一ル（ 3. 1 0 g) の TH F溶液（8 0 mL) にアルゴン雰囲気中、氷冷下、 n _ブチルリチウム（ 1. 6Mへキサン溶液、 6. 9m l ) を滴下した。同温度で 3 0分間攪拌後、（R) - 2 一 [ (ベンジルォキシ）メチル] ォキシラン（ 1. 5 2 mL) を加えた。氷冷下で 1. 5時間、室温で 1時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) に付して精製し、標題化合物 ( 1. 40 2 g) を淡黄色油状物として得た。

一 NMR (C D C 1 ₃) <5 ： 2. 0 6 ( 2 H, d d, J = 2. 8 H z , 1 8. 0 H z ) , 3. 0 8 ( 1 H, d d , J = 5. 4H z , 9. 8 H z ) , 3. 2 1 ( 1 H, d d ， J = 5. 4 H z , 9. 8 H z ) , 3. 5 5— 3. 7 ( 1 H， m) ， 4. 36 ( 2 H, s ) , 6. 7 3 ( 1 H, d ， J = 1. 4H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 1 - 4H z ) , 7. 0— 7. 4 ( 2 0 H, m) .

( i i ) ( 2 R) - 1 - (ベンジルォキシ）一 3— （ 1 H—イミダゾ —ル— 2—ィル）一 2—プロパノール

( 2 R) - 1 - (ベンジルォキシ） — 3— ( 1—トリチル— 1 H—ィミダゾ一ル— 2—ィル）一 2 _プロパノール（ 1. 4 0 g) のアセトン (8 mL) 溶液に 1規定塩酸（8mL) を加え、 5 0 で 1時間攪拌した。 1規定塩酸（8mL) 追加し、さらに 5 0 で 2時間撹拌した。反応液を濃縮して水を加え、ジェチルェ—テルで 2回洗浄した。水層を重曹水で中和後、酢酸ェチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1 ) に付して精製し、標題化合物（424mg) を無色油状物として得た。 H - NMR (C D C 1 ,) δ ： 2. 8 5 ( 1 H， d d

= 7. 8 H z , 1 5. 6 H z ) , 2 9 9 ( 1 H， d d , J = 3. 6 H z , 1 5. 6 H z ) , 3. 3 9 ( 1 H, d d , J = 7. 0 H z , 9. 5 H z ) , 3. 5 2 ( 1 H, d d ， J = 4. 4 H z， 9. 5 H z ) ， 4. 1 - 4. 3 ( 1 H ， m) ， 4. 5 5 ( 2 H， s ) ， 6. 9 4 ( 2 H, s ) ， 7. 3 — 7. 4 5 ( 5 H, m) .

( i i i ) ( 2 R) - 3 - ( 1 H—イミダゾール— 2 —ィル） _ 1 , 2 -プロパンジオール

( 2 R) - 1 - (ベンジルォキシ） — 3 — （ 1 H_イミダゾールー 2 —ィル）一 2 —プロパノール（4 2 4m g) のメタノール（ 1 0 mL) 溶液に 1 0 %パラジウム炭素（ 5 0 %含水、 8 5 m g) を加え、水素雰囲気下、 5 0 — 6 0 で 2日間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、標題化合物（ 2 5 4 m g) を白色固体として得た。

H - NMR (C D C 1 J 6 2. 5 8 ( 1 H， d d

6 H z , 4. 6 H z ) ， 2 7 8 ( 1 H, d d , J = 5 . 2 H z , 1 4. 6 H z ) 3. 1 7 ( 1 H, d， J = 5. 2 H z ) , 3. 2 - 3. 3 ( 1 H, m) ， 3. 7 - 3 8 5 (

1 H, m) ， 4. 6 - 4 7 ( 1 H, m) ， 4. 8 6 ( 1

H， d， J = 4. 8 H z ) , 66.. 77 66 (( 11 HH,, bb rr ss )) , 6 . 9 5 ( 1 H, b r s ) .

l a ] _D ^{2 2} = + 2. 5 ° ( c = 1 0 , メタノール）参考例 A 8

( 2 S ) - 3 - ( 1 H—イミダゾールー 2 ィル） _ 1 , 2—プロパンジオール

( i ) ( 3 S ) - 4 - (ベンジルォキシ） — 3— (トリメチルシリルォキシ）プチロニトリル ( 2 S ) - 2 - [ (ベンジルォキシ）メチル] ォキシラン（ 6. 5 7 g) とトリメチルシランカルボ二トリル（ 5. 0 g) の混合液にシアン化カリウム（2 6mg) と 1 8—クラウン一 6 ( 1 0 6 m g ) を加えてアルゴン雰囲気下、 1 3 5°Cで 7 5分間還流した。冷後、減圧蒸留に付し、標題化合物（ 7. 42 g) を得た。

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) <5 ： 0. 1 5 ( 9 H, s ) , 2. 5 2 ( 1 H, d d , J = 6. 6 Η ζ , 1 6. 6 Η ζ ) , 2. 6 5 ( 1 Η， d d , J =4. 6 Η ζ , 1 6. 6 Η ζ ) , 3. 3 9 ( 1 Η， d d， J = 6. 8 Η ζ , 9. 6 Η ζ ) , 3. 5 0 ( 1 Η, d d , J = 4. 8 Η ζ , 9. 6 Η ζ ) , 4. 0 1— 4. 1 4 ( 1 Η, m) , 4 . 5 2 ( 2 Η, s ) , 7. 2 6 - 7. 44 ( 5 Η, m) .

I R (n e a t ) : 3 0 6 5, 3 0 3 2 , 2 9 5 7 , 2 9 0 3 , 2 8 6 5, 2 2 5 1 , 1 6 0 7 , 1 5 8 8 , 1 49 7 , 1 4 54, 1 4 1 6, 1 3 6 6 , 1 2 54, 1 2 0 9, 1 1 1 7 , 1 0 0 1 c m-¹.

( i i ) ( 3 S) - 4 - (ベンジルォキシ）一 3—ヒドロキシプチ口二トリル

( 3 S) - 4 - (ベンジルォキシ）一 3— [ (トリメチルシリル）ォキシ] プチ口二トリル（ 7. 4 1 g) をテトラヒドロフラン（2 8. 2 mL) に溶解し、氷冷撹拌下、 1 M—テトラプチルアンモニゥムフルォリド丁11 溶液（2 8. 2mL) を加えて 1. 5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製し標題化合物（4. 5 8 g) を無色油状物として得た。

^- MR (DMS 0- d ₆) (5 : 2. 5 6 ( 1 H, d d, J = 6. 4 H z， 1 6. 8 H z ) ， 2. 7 0 ( 1 H， d d, J = 4. 6 H z , 1 6. 8 H z ) , 3. 3 4 ( 1 H, d d， J = 6. 2 H z， 9. 8 H z ) ， 3. 44 ( 1 H， d d , J = 5. 4 H z , 9. 8 H z ) , 3. 8 5 - 3. 9 5 ( 1 H, m) ， 5. 5 2 ( 2 H, d, J = 5. 2 H z ) , 7. 2 5 - 7. 40 ( 5 H, m) .

I R (n e a t ) : 3 6 0 0— 3 2 0 0 , 3 0 6 5 , 3 0 3 2， 2 8 6 7 , 2 2 5 3 , 1 6 0 5, 1 5 8 6 , 1 49 7 , 1

4 54, 1 4 1 6 , 1 3 64, 1 3 0 8 , 1 2 54， 1 2 0

8， 1 1 0 1 , 1 0 7 8 c m—¹.

( i i i ) ( 2 S ) - 1 - (ベンジルォキシ） — 3— ( 1 H—イミダゾール— 2—ィル）一 2—プロパノール

( 3 S ) — 4一（ベンジルォキシ）一 3—ヒドロキシブチロニトリル ( 6. 5 1 g) 、 5. 1 2規定塩化水素エーテル溶液（ 7. 0 mL) 、アミノアセトアルデヒドジメチルァセ夕一ル（3. 5 8 g) を用いて参考例 6と同様の反応を行い、標題化合物（2. 2 2 g) を淡褐色油状物として得た。

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) 5 : 2. 84 ( 1 H, d d， J = 7. 8 H z ， 1 5. 4H z ) ， 2. 9 7 ( 1 H, d d， J = 3. 6 H z , 1 5. 4 H z ) , 3. 4 1 ( 1 H, d d, J = 6. 8 H z , 9. 4 H z ) , 3. 5 1 ( 1 H, d d , J = 4. 4H z， 9. 4 H z ) , 4. 1 1 — 4. 2 3 ( 1 H, m) ， 4. 54 ( 2 H, s ) ， 6. 9 1 ( 2 H ， s ) , 7. 2 7 ( 5 H, m) .

I R (n e a t ) : 340 0— 3 1 40 , 3 0 6 5 , 3 0 3 2， 2 9 0 3 , 2 8 6 5 , 1 6 0 1 , 1 5 5 7 , 14 9 5 , 1 4 54, 1 42 7 , 1 3 6 6 , 1 3 1 2 , 1 2 06 , 1 1 0 1 , 1 0 2 8 c m^{- 1}.

[ a] _D ^{2 2} = 一 2. 3 ° ( c = 1. 04，メタノール）

( i v) ( 2 S ) - 3 - ( 1 H—イミダゾールー 2—ィル）ー 1， 2 一プロパンジオール ( 2 S ) - 1 - (ベンジルォキシ） _ 3— （ ^ーィミダゾ一ル_ 2 一ィル）一 2—プロパノール（ 1. 7 2 5 g) をエタノール（ 3 OmL ) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素（ 1. 04 g) を加え、 6 0°C、 5 気圧の水素雰囲気下、 24時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物（0. 94 5 g) が得られた。

本品のスペクトルデータ H— NMR、 I R) は参考例 6の化合物と一致した。

参考例 A 9

( i ) 4— (4一べンジルォキシフエニル） — 3—ブテン _ 1—ォール

アルゴン雰囲気下、 3—ヒドロキシプロピルトリフエニルホスホニゥムブロミド（4. 0 2 g) を脱水 THF (3 OmL) に懸濁し、 6 0 % 油性水素化ナトリウム（0. 4 g) を加えて、 3時間還流した。反応液に 4—ベンジルォキシベンズアルデヒド（2. 1 2 g) の脱水 THF溶液（ 7mL) を滴下し、 6 7時間還流した。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→4 ： 1 ) に付して精製し、題記化合物（ 1 . 7 6 g) を無色結晶として得た。

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) <5 ： 2. 46 (0. 8 H, d q , J = 1. 4H z , 6. 2 H z ) , 2. 6 1 ( 1. 2 H, d q , J = 1. 6 H z , 6. 4 H z ) , 3. 7 1 - 3. 7 8 ( 2 H, m) ， 5. 0 6 ( 1. 2 H, s ) ， 5. 0 7 ( 1. 8 H， s ) ， 5. 5 9 (0. 6 H, d t , J = 7. 2 H z , 1 1. 6 H z ) , 6. 0 7 ( 0. 4H, d t , J = 7. 2 H z , 1 5. 8 H z ) , 6. 4 5 ( 0. 4 H, d, J = 1 5. 8 H z ) , 6. 5 2 ( 0. 6 H, d， J = 1 1. 6 H z ) , 6. 8 9— 6. 9 8 ( 2 H, m) , 7. 2 2 - 7. 46 ( 7 H, m) .

I R (KB r ) : 3 2 7 9， 3 0 6 3 , 3 0 3 6 , 3 0 1 1 ， 2 9 1 1 , 2 8 6 7 , 1 6 0 7 , 1 5 7 4 , 1 5 1 0 , 1 4 7 0 , 1 4 5 4 , 1 3 8 3， 1 3 0 2 , 1 2 5 0 , 1 1 7 7 , 1 1 1 7 , 1 0 5 3 , 1 0 1 7 c m- ( i i ) 4一（4—ヒドロキシブチル）フエノール

4— (4—ベンジルォキシフエニル）一 3—ブテン— 1 一オール（ 1 . 7 0 g) をメタノール— THF混液（ 1 ： 1， 2 0mL) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素（0. 1 7 g) を添加後、水素雰囲気下、 1. 5 時間激しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（ 1. l g) を無色結晶性粉末として得た。

iH— NMR (C D C 1 ₃) <5 ： 1. 5 0— 1. 7 6 ( 4 H, m) , 2. 5 7 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 3. 6 7 ( 2 H, t， J = 6. 2 H z ) , 6. 7 4 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 7. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) .

I R (KB r ) ： 3 5 0 0 - 3 1 0 0 , 3 0 2 5 , 2 9 4 0 , 2 8 5 9 , 1 6 1 5 , 1 5 9 7 , 1 5 1 4, 1 4 5 6 , 1

3 6 2 , 1 2 4 0 , 1 1 7 3 , 1 1 0 7 , 1 0 5 5 , 1 0 2

4 c m—¹.

( i i i ) 4 - [4一（ベンジルォキシ）フエニル] — 1ーブ夕ノール

アルゴン雰囲気下、 4一（4ーヒドロキシブチル）フエノール（ 9. 4 3 g) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（2. 4 g) に乾燥 DM F ( 1 1 5 mL) を加え 1 5分間かきまぜた。次いで氷冷撹拌下、ベンジルブロミド（ 9. 8 7 g) の乾燥ジメチルホルムアミド（2 9. 5 mL) 溶液を滴下し同温度で 2時間かきまぜた。反応液に、氷水および 1規定硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（ 1 0. 6 7 g) を無色結晶性粉末として得た。

¹ H - NM R (DM S O - d ₆) δ ： 1. 34— 1. 6 4 (4 Η, m) ， 2. 5 0 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 3. 3 9 (2 H, d t ， J = 5. 2 H z , 6. 4 H z ) , 4. 34 ( 1 H, t , J = 5. 2 H z ) , 5. 0 5 ( 2 H, s ) , 6. 9 0 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ， 7. 2 8— 7.

4 7 ( 5 H, m) .

I R (K B r ) ： 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 0 48 , 3 0 3 6 , 2 9 2 8 , 2 9 0 7 , 2 8 6 1 , 2 840 , 1 6 1 5， 1

5 8 2 , 1 5 1 4， 1 47 2 , 1 4 54, 1 3 7 9, 1 3 6 0， 1 2 9 8， 1 2 8 5, 1 2 5 0 , 1 1 7 5 , 1 1 1 9 ,

1 0 6 3 , 1 0 1 2 c m-¹.

( i v ) 4 - [4— (ベンジルォキシ）フエニル] ブチルメタンスルホナ一ト

4— ( 4—ベンジルォキシフエニル）ブタノ一ル（ 1 0 g) の酢酸ェチル（ 3 9 0 mL) 溶液に氷冷下、トリェチルァミン（ 8. 1 6 m L ) 及びメタンスルホニルクロリド（4. 5 3 mL) を滴下した。同温度で 3 0分、室温で 1時間撹拌した後、氷水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去すると標題化合物（ 1 4 g ) が油状物として得られた。本品は精製する事なく次の工程に用いた。 ¹ H - NMR (C D C 1 ₃) δ ： 1. 64— 1. 8 6 ( 4 Η, m) , 2 . 6 0 ( 2 H, t., J = 7. 1 Η ζ ) ， 2. 9 8 ( 3 H, s ) , 4 . 2 3 ( 2 H, t , J = 6. 1 H z ) , 5. 0 5 ( 2 H, s ) ， 6 . 9 1 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d， J = 8 . 8 H z ) , 7. 3 2— 7. 48 ( 5 H, m) . I R (n e a t ) : 3 0 6 3, 3 0 3 1 , 2 94 0 , 2 8 6 5 ， 1 6 1 1 , 1 5 84, 1 5 1 2 , 1 4 5 6 , 1 3 54, 1 3 3 7 , 1 240 , 1 1 7 5 , 1 1 1 5 , 1 0 1 5 c m-¹, (v) ベンジル 4— (4—ョ一ドブチル）フエニルエーテルヨウ化ナトリウム（ 2 9. 2 5 g) をアセトン（ 1 9 5mL) に溶解し、 4— [4一（ベンジルォキシ）フエニル] ブチルメタンスルホナ一ト（ 1 3 g) を加えて、 8 0"Cで 1. 5時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチル（ 7 5 0 mL) を加え、水、チォ硫酸ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去すると標題化合物（ 1 4. 2 9 g) が油状物として得られた。本品は精製する事なく次の工程に用いた。

NMR (C D C 1 ₃) δ ： 1. 6 3— 1. 9 3 ( 4 Η, m) , 2 . 5 7 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 3. 1 9 (2 H， t , J = 6 . 8 H z ) , 5. 04 ( 2 H, s ) , 6 9 0 ( 2 H, d , J = 8 . 8 H z ) , 7. 0 9 (2 H, d, J = 8 8 H z ) , 7. 3 0 - 7. 47 ( 5 H, m) .

1 R (n e a t ) : 3 0 6 3 , 3 0 3 1， 2 9 3 2, 2 8 5 7 , 1 6 1 1 , 1 5 8 2 , 1 5 1 0 , 1 4 54, 1 3 8 1， 1

2 9 8, 1 2 3 8 , 1 1 7 5 , 1 1 2 1， 1 0 2 6 cm-¹.

( v i ) 1— [4— ( 4一べンジルォキシフエニル）ブチル] _ 1 H — 1， 2 , 3 _トリァゾール

ベンジル 4— (4—ョ一ドブチル）フエニルエーテル（ 1. l g ) 、 1 H— 1， 2， 3—トリァゾール（ 0. 3 1 g) 、炭酸力リウム（ 0. 6 2 2 g) を DMF ( 7. 5 m L ) に懸濁して、 7 0 で 2 6. 5 時間かきまぜた。冷後、反応液を酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1→ 2 ： 3 ) に付し、標題化合物（0. 3 9 1 g ) を得た。

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) δ ： 1 . 6 1 ( 2 Η, q u i n t e t， J = 7. 8 H z ) , 1 9 3 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 8 H z ) , 2. 5 9 ( 2 H t， J = 7. 6 H z ) ， 4. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 5. 0 4 ( 2 H, s ) , 6. 9 0 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 0 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 3 0 - 7. 4 8 ( 5 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H， s ) , 7 . 6 9 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 1 0 6 , 3 0 3 4 , 2 9 4 0， 2 8 6 1， 1 6 1 1， 1 5 8 2 , 1 5 1 2 , 1 4 5 4 , 1 3 8 7 , 1 2 9 8 , 1 2 4 4 , 1 1 7 7， 1 1 1 3 , 1 0 8 0， 1 0 4 0， 1 0 2 8 c m" ¹.

( v i i ) 4— [ 4 一 ( 1 H- 1 , 2 , 3 —トリァゾール— 1 —ィル ) プチル] フエノール

1 ー [ 4 — ( 4 —ベンジルォキシフエニル）ブチル] — 1 H— 1， 2 , 3 —トリァゾ一ル（0. 3 8 g) をメタノール（ 7. 6 mL) に溶解して、 1 0 %_パラジウム炭素（0. 1 g) を添加し、水素雰囲気下、 1 4時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（ 0. 2 6 8 g) を結晶性粉末として得た。

i H— NMR (C D C 1 ₃) δ 1 . 6 0 ( 2 Η, q u i n t e t , J = 7. 0 H z ) , 1. 9 3 ( 2 Η, q u i n t e t , J = 7 4

H z ) , 2. 5 7 ( 2 H, t J = 7. 5 H z ) , 4. 4 0 ( 2 H , t , J = 7. 0 H z ) , 6 7 9 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ，

6. 9 9 ( 2 H, d , J = 8 6 H z ) , 7. 5 1 ( 1 H， s ) ,

7. 7 1 ( 1 H， s ) .

I R (K B r ) : 3 1 4 8 , 3 1 2 9 , 3 0 1 7 2 9 4 6 , 2 8 6 1 , 2 8 1 4 , 1 6 1 5 , 1 5 9 3 , 5 1 4 , 1 4 6 2 , 1 3 8 1 , 1 2 6 9 , 1 2 4 2 , 1 2 2 5 , 1 1 2 3 , 1 0 7 8 c m-¹.

参考例 A 1 0

4一 [ 3— ( 1 H- 1 , 2 , 3 _トリァゾ一ル _ 1 —ィル）プロピル ] フエノール

ベンジル 4— ( 3—ョードプロピル）フエニルエーテル（2. 4 7 g) 、 l H— 1， 2， 3—トリアゾール（ 6 2 9 mg 1 ) 、炭酸力リゥム（ 1. 2 6 g l ) を DMF ( 1 7. 5 mL) に懸濁して、 7 0 で 1 8. 5時間かきまぜた。室温に戻し、酢酸ェチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1→ 2 ： 3 ) に付して精製を行い 1 — [ 3— （4—ベンジルォキシフエニル）プロピル] 一 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾール（8 5 6 mg) を得た。

1 H - NMR ( C D C 1 ₃) 6 : 2. 2 3 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 2 H z ) ， 2. 6 0 ( 2 H, t , 1 = 7. 5 H z ) , 4 . 3 8 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 5. 0 5 ( 2 H, s ) , 6 . 9 2 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 1 0 ( 2 H, d , J = 8 . 8 H z ) ， 7. 3 0 - 7. 4 8 ( 5 H, m) ， 7. 5 2 ( 1 H, s ) ， 7. 7 2 ( 1 H, s ) .

1 R (K B r ) : 3 1 0 0 , 3 0 3 0， 2 9 6 0 , 2 9 2 6 , 2 8 6 0 , 1 6 1 3 , 1 5 8 5， 1 5 1 4， 1 4 5 4， 1

3 8 3 , 1 2 9 8 , 1 2 5 0 , 1 2 1 5 , 1 1 7 7， 1 1 1 5， 1 0 8 2 , 1 0 44， 1 0 2 8 , 1 0 1 9 c m"¹.

1 _ [ 3— ( 4—ベンジルォキシフエニル）プロピル] — 1 H— 1 ,

2 , 3—トリァゾ一ル（8 5 Omg) をメタノール（2 9 m L ) に溶解して、 1 0 %—パラジウム炭素（0. 1 g) を添加し、水素雰囲気下、

1 3時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（ 6 0 0 mg) を結晶性粉末として得た。

^H-NMR (CD C I 3) <5 ： 2. 2 2 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 0 H z ) , 2. 5 6 ( 2 H, t， J = 7. 0 H z ) , 4. 3 8 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 6. 8 7 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 04 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H， s ) , 7. 74 ( 1 H, s ) .

1 R (K B r ) : 3 1 2 7 , 3 1 0 0 , 3 0 1 5 , 2 9 3 2 , 1 6 1 5 , 1 5 9 5， 1 5 1 6, 1 4 5 6, 1 37 3 , 1

244, 1 2 2 3， 1 1 7 5 , 1 1 2 1 , 1 0 8 0， 1 0 3 8 c m^{- 1}.

参考例 A 1 1

3 - [ 3— ( 1 H- 1 , 2， 3—トリァゾールー 1—ィル）プロピル ] フエノール

( i ) 3 - [ 3— （ベンジルォキシ）フエニル] _ 1 _プロパノールアルゴン気流下、 3—ベンジルォキシベンズアルデヒド（ 2 1. 3 g ) とジェチルホスホノ酢酸ェチル（2 3. 6 g) を乾燥 DM F ( 2 5 0 mL) に懸濁させた。氷冷 ·撹拌下、 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 3 . 8 8 g) を少量ずつ添加し、添加終了後、室温で 2時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去すると（E) - 3 - [ 3— (ベンジルォキシ）フエニル] 一 2—プロペン酸ェチルの粗生成物 3 3. 1 5 gが油状物として得られた。本品をエタノール（4 0 6 m L) に溶解し、エチレンジァミンで処理した 5 %パラジウム炭素 [P d - C (e n) , 2. 7 g] を加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。水素（ 1. 7 5 L) を消費させて水素添加を終了し、触媒を濾去した。減圧下溶媒を留去し、残渣を脱水 THF ( 1 2 OmL) に溶解した。本溶液を氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（4. 6 1 g) を懸濁させた脱水 THF ( 1 2 OmL) 混液に滴下した。氷冷下で 1. 5時間、さらに室温で 1時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酸性に調整後、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、標題化合物（ 1 4. 3 9 g) を無色油状物として得た。 ¹ H - NMR (C D C 1 ₃) δ : 1. 8 0— 1. 9 6 (2 H， m) ， 2. 6 9 ( 2 H, t , J = 7. 7 H z ) , 3. 6 6 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z ) , 5. 0 5 ( 2 H, s ) ， 6. 7 7 - 6. 8 7 ( 3 H, m) , 7. 2 0 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 8— 7. 48 ( 5 H, m) .

I R (n e a t ) : 3 3 3 0 , 3 0 6 3， 3 0 3 2 , 2 940 , 2 8 6 7， 1 5 9 9， 1 5 8 2 , 1 4 8 7 , 1 4 5 3 , 1 3 8 1 , 1 3 1 4， 1 2 5 8 , 1 1 5 5, 1 0 2 6 c m-¹.

( i i ) 3 - [ 3 - (ベンジルォキシ）フエニル] プロピルメタンスルホナート

3 - ( 3—ベンジルォキシフエニル）プロパノール（ 1 3. 5 g) 、トリェチルァミン（8. 1 6 mL) およびメタンスルホニルクロリド（ 4. 5 3mL) を用いて、参考例 A 9 - ( i v) と同様の反応を行い、標題化合物（ 1 9. 7 g) を油状物として得た。

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) 6 : 2. 0 0 2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 7 3 ( 2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 2. 9 8 ( 3 H， s ) ， 4. 2 2 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 5. 0 6 ( 2 H, s )

， 6. 7 7 - 6. 8 8 (3 H， m) ， 7. 2 2 ( 1 H, t , J = 7 . 7 H z ) , 7. 3 1 - 7. 4 8 ( 5 H, m) .

I R (n e a t ) : 3 0 3 2 , 2 940 , 2 8 7 0 , 1 5 9 9 ， 1 5 84, 1 48 7, 1 4 5 3 , 1 3 8 1 , 1 3 54, 1

2 6 0 , 1 7 5, 0 2 6 c m一 1 ( i i i ) ベンジル 3— （ 3—ョードプロピル）フエニルェ一テル' .

3— [ 3— （ベンジルォキシ）フエニル] プロピルメタンスルホナ一ト（ 1 9. 7 g) およびヨウ化ナトリウム（ 2 9. 2 5 g) を用いて参考例 A 9— （V ) と同様の反応を行い標題化合物（ 1 8. 4 g) を油状物として得た。

^-NMR (CD C 1 ₃) 0 : 2. 1 1 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 3 H z ) , 2. 7 0 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 3. 1 6 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) ， 5. 0 6 ( 2 H, s ) ， 6. 7 8 — 6. 8 7 ( 3 H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, t , J = 7. 2 H z ) ,

7. 3 2 - 7. 48 ( 5 H, m) .

I R (n e a t ) : 3 0 6 3 , 3 0 3 1， 2 9 34, 2 8 6 1 , 1 5 9 9 , 1 5 8 2, 1 48 7 , 1 45 1 , 1 3 8 1 , 1 3 1 6 , 1 2 5 8 , 1 2 1 3 , 1 1 5 5， 1 0 8 0， 1 0 2 8 c m—¹.

( i v) 1— [ 3 - ( 3—べンジルォキシフエニル）プロピル] — 1 H— 1 , 2， 3—トリァゾ一ル

アルゴン雰囲気下、 1 H— 1， 2 , 3—トリァゾール（0. 9 g) を DMF ( 2 0 mL) に溶解し、 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 0. 48 g) を添加した。 3 0分撹拌後、ベンジル 3— ( 3—ョードプロピル ) フエニルエーテル（3. 5 3 g) の DMF ( 5 mL) 溶液を加え、室温で 1 9時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ一に付し、標題化合物（ 1. l g) を無色結晶として得た。

m p 74 - 7 5 .

!H- MR (C D C 1 ₃) <5 : 2. 2 5 (2 H, q u i n t e t , J = 7. 2 H z ) , 2. 6 3 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z ) , 4 . 3 7 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 5. 0 5 ( 2 H, s ) , 6 . 7 5 - 6. 8 8 ( 3 H， m) ， 7. 2 3 ( 1 H， t , J = 8. 2 H z ) ， 7. 3 1 - 7. 4 7 ( 5 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H, d, J = 1. 0 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d , J = l . 0 H z ) .

I R (K B r ) : 3 1 2 5 , 3 0 6 3， 3 0 3 2, 2 944, 2 86 7 , 1 5 9 9 , 1 5 84, 1 48 7 , 1 4 5 3 , 1 3 8 1， 1 3 1 6 , 1 2 6 0 , 1 2 1 5 , 1 1 5 7, 1 1 1

3 , 1 0 74， 1 0 2 8 c m一 1

( V ) 3 - [ 3 - ( 1 H- 1 2， 3—トリァゾールー 1—ィル）プ口ピル] フエノール

1— [ 3— ( 3 _ベンジルォキシフエニル）プロピル] 一 1 H— 1， 2 , .3—トリアゾール（0. 9 3 7 g) のメタノール溶液（3 2 mL) に 1 0 %—パラジウム炭素（ 0. 1 g) を添加し、水素雰囲気下、室温で 8時間激しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧下濃縮乾固し、標題化合物（0. 5 9 3 g) を無色結晶として得た.。

m p 8 5 - 8 6 .

H-NMR (CD C 1 J a 2. 24 ( 2 H, q u i n t e t

, J = 7. 1 H z ) , 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 4 . 3 8 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 6. 6 8 - 6. 7 9 (3 H， m) , 6. 9 6 ( 1 H， s ) ， 7. 1 6 ( 1 H, t J = 8. 1 H z ) ， 7. 54 ( 1 H, d, J = l . 0 H z ) , 7 7 3 ( 1 H, d， J = 1. 0 H z ) .

I R (K B r ) : 3 1 2 9 , 3 0 7 7 , 3 0 54, 2 94 9 , 2 86 3 , 2 7 2 2 , 2 6 1 4, 1 5 9 9 , 1 5 8 8, 1 4 8 3 , 1 4 5 8， 1 3 6 2 , 1 3 3 7， 1 2 8 1 , 1 2 2

， 1 1 5 7 , 1 2 1 0 8 0， 1 0 3 8 c m

参考例 A 1 2 4 - { 4一 [ 2— ( 2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾールー 1 —ィル] ブチル } フエノール

( i ) 2— ( 1— { 4 - [ 4 - (ベンジルォキシ）フエニル] ブチル } — 1 H—イミダゾールー 2 _ィル） _ 1一エタノール

ベンジル 4— (4ーョ一ドブチル）フエニルエーテル（ 1 4. 2 9 g) 、 2— （ 2—ヒドロキシェチル）ィミダゾール（ 1 3. 1 g) 、炭酸カリウム（ 5. 3 9 g) を DMF ( 3 9 0 mL) 中、 6 0 で 1 6 時間かきまぜた。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メ夕ノール = 1 9 : 1→9 : 1 ) に付して精製した。溶出物を酢酸ェチル—メタノ一ルから再結晶し、標題化合物（ 1 0. 9 9 g) を無色結晶として得た。

m p 7 5 - 7 7 .

iH— NMR (CD C 1 ₃) δ ： 1 5 3— 1. 8 2 (4 H, m) , 2 . 5 8 ( 2 H， t , J = 7. 1 H z ) , 2. 7 8 ( 2 H, t , J = 5 . 5 H z ) , 3. 8 1 ( 2 H, t , J = 6. 9 H z ) , 4. 0 3 ( 2 H, t， J = 5. 5 H z ) ， 5. 04 ( 2 H, s ) , 6. 8 0 ( 1 H， d， J = 1. 2 H z ) , 6. 9 0 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z

) ， 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 1. 2 H z ) , 7. 0 5 (2 H， d ， J = 8. 6 H z ) ， 7. 34 - 7. 47 ( 5 H, m) .

I R (K B r ) : 3 144, 3 0 3 2 , 2 9 34, 2 8 5 9 , 1 6 1 1， 1 5 8 2 , 1 5 1 4, 1 4 9 5， 1 4 5 6 , 1 4 3 1 , 1 3 8 1 , 1 2 9 8, 1 2 7 3 , 1 2 44, 1 1 7 5 , 1 1 5 0， 1 1 2 1， 1 1 0 9， 1 0 5 1 , 1 0 2 6 c m - 1

( i i ) 4— { 4 - [2— （ 2—ヒドロキシェチル）一 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィル] ブチル } フエノール

2 — ( 1 — { 4 - [ 4 - (ベンジルォキシ）フエニル] ブチル } - 1 H 一イミダゾール— 2 —ィル）一 1—エタノール（ 1 0. 6 7 g) および 1 0 %パラジウム炭素（ 1 . 6 g ) を用いて、参考例 A 1 1 - ( V ) と同様の反応を行い、標題化合物（ 5. 3 g) を得た。

mp 1 1' 8 - 1 1 9 "C.

^- NMR (C D C 1 ₃) (5 ： 1. 5 0 — 1 . 8 0 (4 H, m) , 2 . 5 5 ( 2 H, t， J = 7. 0 H z ) ， 2. 7 9 ( 2 H, t， J = 5 . 8 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 3. 9 7 ( 2 H, t， J = 5. 8 H z ) ， 3. 8 5 - 4. 4 0 ( 1 H， b r ) ， 6. 7 7 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, s ) , 6. 9 4 ( 1 H， s ) ， 6. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) .

I R (K B r ) : 3 6 0 0 - 2 4 0 0 , 1 6 1 5， 1 5 9 3 , 1 5 1 6， 1 4 8 9 , 1 4 5 6 , 1 3 7 3， 1 2 5 2 , 1 1 7 1 , 1 1 5 0， 1 1 2 5 , 1 1 0 3 , 1 0 5 5 c m" ¹.

参考例 A 1 3

( i ) 2 — （ 1 — { 3 - [ 4— (ベンジルォキシ）フエニル] プロピル} — 1 H—イミダゾ一ル— 2 _ィル） _ 1—エタノール

ベンジル 4一（ 3 —ョードプロピル）フエニルエーテル（ 5. 2 8 g) 、 2 — ( 2 —ヒドロキシェチル）ィミダゾ一ル（ 5. 0 5 g) および炭酸力リウム（2. 0 7 g) を用いて、参考例 A 1 2 - ( i ) と同様の反応を行い、標題化合物（2. 7 8 g) を無色結晶として得た。

m p 8 0 - 8 2 V,.

²H - NMR (C D C 1 ₃) δ ： 2. 0 3 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 4 H z ) , 2. 5 8 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 2. 7 4 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H， t , J = 7. 4 H Z ) ， 4. 0 1 ( 2 H, t， J = 5. 6 H z ) , 5. 0 5 ( 2 H, s ) ， 6. 8 3 ( 1 H, s ) , 6. 9 2 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ， 6. 94 ( 1 H, s ) ， 7. 0 7 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 3 2 - 7. 47 (5 H, m) .

1 R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 1 0 0 , 3 1 1 0 , 3 0 6 3， 3

0 3 2 2 9 34, 2 8 6 5 , 1 6 1 1 , 1 5 84, 1 5 1

2， 1 4 9 5, 1 4 54 1 3 8 1， 1 2 9 8 1 240 , 7 7， 1 5 2， 2 1， 1 0 5 7， 024 c m 一 1

( i i ) 4— { 3 - [ 2 - (2—ヒドロキシェチル） - 1 H _イミダゾ一ル— 1—ィル] プロピル } フエノール

2 - ( 1— { 3 - [ 4 - (ベンジルォキシ）フエニル] プロピル）一 1 H—イミダゾール— 2 _ィル） — 1—エタノール（2. 5 3 g) および 1 0 %パラジウム炭素（0. 3 8 g) を用いて、参考例 A 1 1 - ( V ) と同様の反応を行い、標題化合物（ 1. 8 5 g) を無色結晶として得た。

m p 1 1 6 - 1 1 7 V.

^-NMR (CD C 1 3 + C D 3OD) δ ： 2. 0 3 ( 2 Η, q u i η t e t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 7 5 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z ) , 3. 8 3 ( 2 H, t ， J = 7. 3 H z ) , 3. 9 1 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z ) , 6 . 7 7 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 6. 84 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 1. 2 H z ) , 6. 9 7 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 1 0 0 , 3 1 1 9 , 2 9 34， 2 8 6 1 , 1 6 1 5 , 1 5 9 3 , 1 5 1 6, 1 4 9 5 , 1 4 5 4， 1 3 7 3 , 1 2 5 2 , 1 1 7 3 , 1 1 5 2 , 1 1 2 3, 1 0 5 3 c m—¹.

参考例 A 1 4

3 - { 3 - [ 2— (2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾール— 1一ィル] プロピル } フエノール

( i ) 2 - ( 1— { 3— [ 3— (ベンジルォキシ）フエニル] プロピル} 一 1 H—イミダゾ一ルー 2 _ィル） — 1—エタノール

ベンジル 3— ( 3—ョ一ドプロピル）フエニルエーテル（ 3. 5 3 g) 、 2 - (2—ヒドロキシェチル）イミダゾール（ 1. 46 g) および 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 0. 48 g) を用いて、参考例 A 1 1一（ i V ) と同様の反応を行い、標題化合物（2. 6 6 g) を無色油状物として得た。

^-NMR (CD C 1 ₃) (5 : 2. 0 5 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 3 H z ) , 2. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 2. 7 3 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ) , 3. 8 1 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 4. 0 2 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ) , 5. 0 6 (2 H， s ) ， 6. 7 3— 6. 8 8 ( 3 H, m) , 6. 8 2 ( 1 H, d , J = 1. 2 H z ) , 6. 9 5 ( 1 H, d , J = 1. 2 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H， t , J = 8. 2 H z ) , 7. 3 1— 7. 4 8 ( 5 H, m)

I R (n e a t ) : 3 5 0 0— 3 1 0 0， 3 0 6 7 , 3 0 34,

2 9 3 8, 2 8 6 7 , 1 5 9 9， 1 5 84, 1 5 2 4, 1 49 1， 1 4 5 3 , 1 3 8 1 , 1 3 1 6 , 1 2 6 0, 1 1 5 5 , 1 1 1 9 , 1 0 5 3 , 1 0 2 6 c m-¹.

( i i ) 3 - { 3 - [ 2 - ( 2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾールー 1—ィル] プロピル } フエノール

2 - ( 1 - { 3 - [ 3— （ベンジルォキシ）フエニル] プロピル } - 1 H—イミダゾールー 2—ィル） _ 1 _エタノール（2. 4 2 g) および 1 0 %パラジウム炭素（0. 2 4 g) を用いて、参考例 A 1 1 — （V ) と同様の反応を行い、標題化合物（ 1 . 6 9 g) を無色結晶として得た。

m 1 1 1 - 1 1 3 " .

1 H - NMR (C D C 1 ₃) δ ： 2 0 7 ( 2 H, q u i n t e t , J = 6. 9 H z ) , 2. 5 5 ( 2 H t , J = 7. 3 H z ) , 2. 7 3 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z ) , 3. 8 0 ( 2 H, t， J = 7. 1 H z ) ， 4. 0 0 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z ) , 6. 5 5 — 6 7 6 ( 3 H, m) ， 6. 8 6 ( 1 H, d , J = l . 4 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 1. 4 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) .

I R (K B r ) : 3 5 0 0 - 3 1 0 0 , 3 0 4 6 , 2 9 4 0， 2 8 6 5 , 2 7 1 2 , 2 6 0 4 , 1 5 9 9， 1 5 8 8 , 1 5 2 8 , 1 4 8 3， 1 4 5 6 , 1 3 7 2 , 1 2 7 9 , 1 2 5 0 ,

1 1 5 5， 1 1 2 3 , 1 0 5 7 c m" ¹.

参考例 A 1 5

3 - { 1 - [ 4 - (4ーヒドロキシフエニル）プチル] 一 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル } — 1， 2 —プロパンジオール

( i ) 3 - { 1 - [ 4一（ 4—ベンジルォキシフエニル）ブチル] 一 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル } 一 1 , 2 _プロパンジオール

ベンジル 4— ( 4ーョードブチル）フエニルエーテル（2. 0 5 g) 、 2 - ( 2， 3 —ジヒドロキシプロピル）イミダゾール（ 1. 0 g ) および 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 0. 2 5 9 g) を用いて、参考例 A 1 1 — ( i V ) と同様の反応を行い、標題化合物（ 1. 2 3 g ) を無色結晶として得た。

H - NMR (C D C 1 ₃) δ 1 . 5 2 1 . 8 3 ( 4 Η, m) , 2 5 7 ( 2 Η, t , J = 7. 1 H z ) , 2. 7 8 ( 2 Η, d , J = 5 . 2 H z ) , 2. 7 9 ( 1 H, d , J = 6. 8 H z ) , 3. 6 2 ( 1 H， d d , J = 4. 8 H z , 1 1. 2 H z ) , 3. 7 4 ( 1 H, d d , J = 4. 8 H z , 1 1. 2 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H, t , J = 7 . 1 H z ) , 4. 1 2 - 4. 2 3 ( 1 H, m) , 5. 0 4 ( 2 H, s ) ， 6. 7 9 ( 1 H， d , J = 1. 4 H z ) , 6. 9 0 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 6. 9 1 ( 1 H， d , J = 1. 4 H z ) , 7 . 0 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) 7. 3 0 - 7. 4 7 ( 5 H, m) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 0 6 5 , 3 0 3 0， 2 9 3 2 , 2 8 6 1 , 1 6 1 1， 1 5 8 2 , 1 5 1 0 , 1 4 9 5 , 1 4 5 4， 1 3 7 9 , 1 2 9 6 , 1 2 7 5 , 1 2 4 0 , 7 7， 1 1 5 0， 1 1 2 3 , 1 0 8 0， 1 0 2 6 c m 一 1

( i i ) 3— { 1 - [4— ( 4ーヒドロキシフエニル）プチル] _ 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル } — 1 , 2—プロパンジオール

3 - { 1 - [4一（4一べンジルォキシフエニル）プチル] 一 1 H_ イミダゾール— 2—ィル } 一 1， 2—プロパンジオール（ 1. 2 2 g) および 1 0 %パラジウム炭素（ 0. 1 8 g) を用いて、参考例 A 1 1 一 ( V ) と同様の反応を行い、標題化合物（0. 9 1 8 g ) を無色結晶として得た。

^-NMR (C D C 1 3 + C D 3 OD) 6 : 1. 5 0— 1. 8 0 ( 4 H , m) ， 2. 5 5 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 2. 7 5 ( 1 H , d , J = 7. 2 H z ) , 2. 7 6 ( 1 H, d , J = 5. 6 H z ) , 3. 4 9 ( 1 H, d d , J = 5. 4 H z , 1 1. 6 H z ) ， 3. 6 2 ( 1 H, d d, J = 4. 2 H z , 1 1. 6 H z ) , 3. 8 4 ( 2 H , t , J = 7. 0 H z ) , 3. 9 7 - 4. 0 8 ( 1 H, m) , 6. 7 5 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z ) ， 6. 8 9 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z ) ， 6. 9 7 ( 2 H， d , J = 8. 6 H z ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 1 0 0 , 3 0 1 1， 2 9 3 6 , 2 8 5 9 , . 1 6 1 3 , 1 5 9 5， 1 5 1 6 , 1 4 8 9 , 1 4 5 6， 1 3 7 2 , 1 3 6 0， 1 2 5 2 , 1 1 7 1 , 1 1 5 0 ,

1 1 2 5， 1,1 0 1， 1 0 3 0 c m-¹.

参考例 A 1 6

( i ) 3 - { 1 - [ 3— （ 3—ベンジルォキシフエニル）プロピル] 一 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル } — 1， 2—プロパンジオール

ベンジル 3 _ ( 3—ョ一ドプロピル）フエニルエーテル（ 1. 9 8 g) 、 2 - (2 , 3—ジヒドロキシプロピル）イミダゾ一ル（ 1. 0 g) および 6 5 %油性水素化ナトリウム（0. 2 5 9 g) を用いて、参考例 A 1 1— ( i v) と同様の反応を行い、標題化合物（ 1. 3 1 g) を無色油状物として得た。

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) (5 : 2. 0 5 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 3 H z ) ， 2. 6 0 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z ) , 2 , 7 3 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) , 2. 7 4 ( 1 H, d , 1 = 7 , 2 H z ) ， 3. 6 1 ( 1 H, d d， J = 4. 8 H z , 1 1. 2 H z ) , 3 . 7 4 ( 1 H, d d, J = 4. 8 H z , 1 1. 2 H z ) , 3. 8 2 (

2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 4. 1 2 - 4. 2 3 ( l H, m) ， 5 . 0 6 ( 2 H, s ) , 6. 7 3 - 6. 8 8 ( 3 H, m) , 6. 8 1 ( 1 H, d， J = l . 2 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 1. 2 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, t , J = 8. 4 H z ) , 7. 3 1 — 7. 4 8 ( 5 H， m) .

I R (n e a t ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 0 6 3， 3 0 3 2 , 2 9 3 4, 2 8 6 5 , 1 5 9 9， 1 5 8 4, 1 5 2 6 , 1 4 8 9 , 1 4 5 4, 1 3 8 1 , 1 3 1 6 , 1 2 6 0 , 1 1 5 5， 1 1 2 3 , 1 0 8 2 , 1 0 2 8 c m -¹.

( i i ) 3— { 1 - [ 3— （ 3—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル } — 1， 2—プロパンジオール

3 - { 1 - [ 3— （ 3—べンジルォキシフエニル）プロピル] — 1 H —イミダゾール— 2—ィル } 一 1， 2—プロパンジオール（ 1. 3 0 g ) および 1 0 %パラジウム炭素（0. 1 9 5 g) を用いて、参考例 A 1 1 - ( V ) と同様の反応を行い、標題化合物（0. 9 7 9 g ) を無色油状物として得た。

^-NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ ： 2. 0 7 ( 2 H, q u i η t e t , J = 7. 4 H z ) , 2. 5 8 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) ， 2. 7 2 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 2. 7 2 ( 1 H, d， J = 5. 8 H z ) , 3. 5 0 ( 1 H, d d， J = 5. 4 H z , 1 1. 4H z ) ， 3. 6 1 ( 1 H， d， J = 4. 2 H z , 1 1. 4 H z ) , 3. 8 5 ( 2 H, t , 1 = 7. 3 H z ) , 3. 9 8— 4. 1 0 ( 1 H, m) ， 6. 6 0 - 6. 74 ( 3 H, m) ， 6. 8 6 ( 1 H, d ， J = 1. 4 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d , J = 1. 4H z ) , 7 . 1 4 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) .

I R (n e a t ) : 3 5 0 0 - 3 1 0 0 , 3 040 , 2 942 , 2 8 6 3 , 1 5 9 9， 1 5 8 8， 1 5 3 0 , 1 48 3 , 1

4 5 6， 1 3 6 0， 1 2 7 9 , 1 2 54, 1 1 5 5， 1 1 2

5 , 1 0 8 8, 1 0 3 0 cm^{- 1}.

参考例 A 1 7

2 - [ (E) — 2— (2， 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] 一 4 一 [ [4一（4—ョードプチル）フエノキシ] メチル] — 1 , 3—ォキサゾール

( i ) 4— [ 4 - [ 2— (E) - [ 2— (2 , 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾール _ 4一ィル] メトキシフエ二ル ] 一 1一ブ夕ノール

4— (4—ヒドロキシフエニル）一 1—ブ夕ノール（ 1. 9 9 g) の DMF ( 2 0 mL) 溶液に、氷冷下 6 0 %油性水素化ナトリウム（ 5 2 8mg) を加え、室温で 3 0分間攪拌した。氷冷下、（E) — 4—クロロメチルー 2— [ 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] ォキサゾール（3. 3 7 g) を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水、 1 規定塩酸を加えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸ェチルージェチルエーテル一へキサンより再結晶し、標題化合物（ 3. 7 1 g) を無色結晶として得た。

m p 7 5 - 7 6 X： .

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) δ ： 1. 5— 1. 7 (4 Η, m) ， 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 3. 6 6 ( 2 H, t , J = 6. 0 H z ) , 5. 0 2 ( 2 H, s ) ， 6. 8— 6. 9 ( 1 H, m) ， 6. 8 9 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H， d, J = 1 7. 0

H z ) , 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 8 4 H z ) , 7. 5 - 7. 6 ( 1 H, , m) ， 7. 5 9 ( 1 H， d， J = 1 7. 0 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H， s ) .

I R (K B r ) ： 1 6 1 3， 1 5 1 4， 1 4 9 3, 1 43 ， 1 2 7 9 , 1 24 6 , 1 1 40, 9 6 8， 8 5 6 c m一 1

( i i ) 2— [ (E) 一 2— (2， 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 4— [ [4— (4—ョ一ドブチル）フエノキシ] メチル] — 1 , 3一ォキサゾール

4— [ 4 - [ 2— (E) 一 [ 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1 , 3—才キサゾ一ルー 4一ィル] メトキシフエ二ル] _ 1 ーブ夕ノール（ 3. 4 7 g) の THF ( 5 0 mL) 溶液にトリェチルァミン（ 1. 3 7mL) を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル（ 0. 7 7 mL) を加え、室温で 3 0分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物にアセトン（ 1 0 OmL) 、ヨウ化ナトリウム ( 6. 7 5 g) を加え、 40— 5 0でで 2時間攪拌した。反応液を濃縮して水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液をチォ硫酸ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をろ取し、ジェチルエーテル一へキサンで洗浄し、標題化合物（3 . 5 5 g) を淡黄色粉末として得た。

¹ H- NMR (C D C 1 ₃) <5 ： 1. 6— 1. 9 ( 4 H, m) ， 2. 5— 2. 7 ( 2 H, m) ， 3. 1— 3. 3 ( 2 H, m ) , 5. 0 2 ( 2 H, s ) , 6. 8— 7. 2 ( 6 Η, m) ， 7. 5 - 7. 7 5 ( 4 H, m) .

1 R (K B r ) ： 1 6 1 5， 1 5 1 4, 1 49 3， 1 4 3 1 ， 1 2 7 9， 1 246 , 1 1 40 , 9 6 6， 8 5 6 c m-¹. 参考例 A 1 8

2 - [ (E) - 2 - (4一ブロモフエニル）ェテニル] — 4— [ [4 一（4—ョードプチル）フエノキシ] メチル] — 1， 3—才キサゾ一ル

4— (4—ヒドロキシフエ二ル）. 一 1ーブタノール（4. 9 9 g) および（E) — 4 _クロロメチルー 2— [ 2— （4—ブロモフエニル）ェテニル] ォキサゾール（ 7. 43 g) を用いて、参考例 A 1 7 - ( i ) と同様の反応を行い、 4— [4— [ 2 - (E) ― [2— (4—ブロモフェニル）ェテニル] _ 1， 3—才キサゾ一ルー 4—ィル] メトキシフエニル] — 1—ブ夕ノール（ 9. 7 0 g) を得た。得られた化合物（4.

2 8 g ) を用いて、参考例 A 1 7 - ( i i ) と同の反応を行い、標題化合物（4. 4 7 g) を白色粉末として得た。 H - NM R (C D C 1 ,) δ : 1 . 6 5 1 . 9 5 ( 4 H, m) ，

2. 5 8 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) 3. 2 0 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 5. 0 2 ( 2 H, s ) 6. 9 2 ( 1 h , d , J = 1 6. 4 H z ) , 6. 9 2 ( 2 H, d J = 8. 6 H z ) , 7. 3 8 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7 4 7 ( 1 H, d , J = 1 6.

4 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, s ) .

参考例 B 1

[ 1 — [ 4 - [ 4— [ [ 2 — [ (E) - 2 - (4 —メチルフエニル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾ一ルー 4 _ィル] メトキシ] フエニル] プチル] _ 1 H— 1， 2， 3 —トリァゾ一ル

4 - [ 4 - ( 1 H - 1 , 2 , 3 —トリァゾ一ル _ 1 —ィル）プチル] フエノール（ 1 7 4 m g) の DMF ( 4 m L ) 溶液に氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム（ 3 5 m g) を加え、室温で 3 0分間攪拌した。氷冷下、（E) — 4—クロロメチル— 2 — [ 2 — （4 一メチルフエニル）ェテニル] ォキサゾール（ 2 0 6 m g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水洗した。ろ取物を TH F—酢酸ェチル混液に溶かし、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、標題化合物（2 8 l mg) を無色結晶として得た。

m p 1 5 4 - 1 5 5 X： .

^- NMR (C D C 1 ₃) (5 : 1. 5 - 1. 7 ( 2 H, m) ， 1. 8 5 - 2. 0 5 ( 2 H, m) ， 2. 3 8 ( 3 H, s ) , 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6. 8 7 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 6. 9 - 7. 0 ( 1 H, m ) ， 7. 1 9 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 9 ( 2 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 4 2 ( 2 H, d , J = . 8. 0 H z ) , 7. 5 - 7. 7 ( 4 H, m) .

I R (K B r ) ： 1 640 , 1 6 0 7 , 1 5 3 0， 1 5 1 4 ， 1 464, 1 3 3 9， 1 2 5 6 , 1 2 1 1 , 1 0 5 3 , 9

74, 8 1 0 c m—¹.

An a l . C a 1 c d f o r C ₂₅H₂₆N₄0₂ ： C, 7 2 . 44 ; H, 6. 3 2 ; N, 1 3. 5 2.

F o u n d ： C， 7 2. 3 6 ; H， 6. 49 ; N， 1 3 . 7 0.

参考例 B 2

1— { 4 - [4— ( { 2 - [ (E) — 2— （4一フルオロフェニル）ェテニル] 一 1， 3—才キサゾ一ル— 4—ィル } メトキシ）フエニル] ブチル } — 1 Η— 1， 2 , 3—トリァゾール

アルゴン雰囲気下、 4— [4— ( 1 H- 1 , 2， 3—トリァゾ一ル— 1 _ィル）プチル] フエノール（2 1 8mg) および 6 5 %油性水素化ナトリウム（3 9mg) に、 DMF ( 5 m L ) を加えて溶解した。氷冷撹拌下、 4— (クロロメチル） — 2— [ (E) — 2— (4—フルオロフェニル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾール（ 2 5 0 mg) を添加し、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液；クロロホルム：エタノール = 24 : 1 ) に付して精製した後、酢酸ェチルから再結晶を行い、標題化合物（ 3 6 8 mg) を無色結晶として得た。

m p 1 24 - 1 2 5 X： .

^XH-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 1. 6 2 ( 2 Η, q u i n t e t , J = 7. 0 H z ) , 1. 94 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 5 H z ) , 2. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 4. 4 0 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 1 6. 0 H z ) ， 6. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7 . 0 8 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H， t , J = 8 . 7 H z ) ， 7. 4 6 - 7. 5 7 (4 H， m) , 7. 6 6 ( 1 H, s ) , 7. 7 0 ( 1 H, d, J = l . 0 H z ) .

I R (K B r ) : 342 0 , 3 1 6 0， 3 1 2 0, 2 940，

2 9 24， 2 8 6 5 , 1 644, 1 5 9 9 , 1 584, 1 5 3 2, 1 5 1 2 , 1 46 6， 1 4 3 5 , 1 40 0, 1 3 3 7， 1 3 0 2 , 1 248 , 1 2 2 9 , 1 2 1 1 , 1 1 7 7 ,

1 1 6 1 , 1 1 1 3， 1 0 7 6 , 1 049， 1 0 3 0 c m

- 1

An a l c a l c d f o r C₂₄H₂₃N₄〇₂ F : C, 6 8. 8 8 ； H, 5. 5 5 ; N, 1 3. 3 9.

F o u n d ： C， 6 8. 7 0 ; H, 5. 5 5 ; N, 1 3. 49.

参考例 B 3

1— { 3 - [ 3— ( { 2 - [ (E) - 2 - (4—フルオロフェニル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾ一ル— 4—ィル } メトキシ）フエニル] プロピル } 一 1 H— 1， 2 , 3—トリァゾ一ル

3— [ 3— ( 1 H— 1， 2， 3—トリァゾ一ル— 1 _ィル）プロピル ] フエノール（ 2 0 8mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（3 9mg ) および 4 _ (クロロメチル）一 2— [ (E) - 2 - (4一フルオロフェニル）ェテニル] 一 1， 3—才キサゾ一ル（2 5 0mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 3 6 6 mg) を得た。 m p 1 0 5 - 1 0 6 .

^-NMR (CD C 1 ₃) δ 2. 2 6 ( 2 Η, q u i n t e t , J = 7. 2 H z ) , 2. 64 ( 2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 5. 0 3 ( 2 H, s ) , 6. 7 8 — 6. 8 9 ( 3 H, m) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 2 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, t， J = 8. 6 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H， t， J = 7. 8 H z ) , 7. 5 1 ( 1 H， d， J = 1 6. 2 H z ) , 7 . 4 7 - 7. 54 ( 3 H, m) , 7. 6 8 ( 1 H, s ) ， 7. 7 2 ( 1 H, s ) .

I R (K B r ) : 3 1 1 0 , 3 0 5 0 , 2 9 5 5 , 2 8 7 0 , 1 642 , 1 6 0 1 , 1 5 8 6， 1 5 3 2 , 1 50 7 , 1

48 9, 1 4 6 0， 1 45 3， 1 3 3 7 , 1 3 1 0, 1 2 7

3 , , 1 240, 1 2 1 3， 1 1 7 7， 1 1 5 9， 1 1 1 3， 1 0 9 7 , 1 0 8 0, 1 0 6 5 c m-¹.

An a l c a 1 c d f o r C₂₃H₂₁N₄0₂ F ： C, 6 8. 3 0

； H， 5. 2 3 ; N, 1 3. 8 5.

F o u n d ： C, 6 8. 2 2 ; H, 5. 04 ; N, 1 4. 0 0.

参考例 B 4

1— (4 - { 4 - [ (2— { (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} — 1 , 3—ォキサゾール— 4—ィル）メトキシ] フエ二ル} プチル）一 1 H— 1 , 2， 3—トリァゾ一ル

4— [4 - ( 1 H— 1， 2 , 3—トリァゾ一ル— 1一ィル）プチル] フエノール（ 1 5 2mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（2 8mg) および 4— (クロロメチル）一 2 _ { (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} 一 1， 3—ォキサゾ一ル（ 2 1 2 mg ) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 2 9 Omg ) を得た。

m 1 6 0 - 1 6 1 °C .

^XH-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 1 6 2 ( 2 Η, q u i n t e t , J = 7. 0 Η ζ ) , 1. 94 ( 2 Η q u i n t e t , J = 7. 6 H z ) ， 2. 6 1 ( 2 Η, t , J = 7 4H z ) , 4. 4 0 ( 2 H， t， J = 7. 4 H z ) ， 5. 0 2 ( 2 H, s ) , 6. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 6 H z ) , 7 . 0 8 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 5 0 ( 1 H, s ) , ' 7 . 5 6 ( 1 H, d， J = 1 6. 6 H z ) ， 7. 64 (4 H, s ) , 7 . 6 9 ( 1 H, s ) , 7. 7 1 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 1 2 0 , 2 9 3 6, 1 6 1 5 , 1 5 84, 1 5 1 2 , 1 464， 1 4 1 4, 1 3 2 7 , 1 248 , 1 1 5 9， 1 1 2 5， 1 0 6 9 c m一 ¹ .

An a l c a 1 c d f o G 2 5 H ₂₃ N O ₉ F C, 64 0 ； H, 4. 9 5 ; N, 1 1. 9 6.

F o u n d ： C, 64. 1 8 ; H， 5. 1 2 ; N， 1. 98.

参考例 B 5

1— ( 3— { 4 - [ (2— { (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} - 1 , 3—ォキサゾールー 4 _ィル）メトキシ] フエ二ル} プロピル） _ 1 H_ 1， 2， 3—トリァゾ一ル

4一 [ 3 - ( 1 H- 1 , 2 , 3—トリァゾールー 1—ィル）プロピル ] フエノール（ 1 4 3 mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（2 8mg ) および 4— (クロロメチル） — 2— { (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} 一 1 , 3—ォキサゾール（2 1 2m g) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 2 3 2 m g) を得た。

mp 1 5 7 - 1 5 8

^-NMR (CDC 1 ₃) δ 2. 24 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 2 H z ) , 2. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 5. 0 3 ( 2 H, s ) , 6. 94 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 1 6. 4 H z ) , 7. 1 1 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z ) , 7. 5 2 ( 1 H ， s ) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 4 H z ) , 7. 64 (4 H, s ) ， 7. 6 9 ( 1 H, s ) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) ： 3 1 2 9 , 3 1 0 0 , 2 9 34, 1.6 1 3， 1 5 84， 1 54 7 , 1 5 1 0, 1 44 9 , 1 4 1 6 , 1 3 3 7， 1 3 2 9 , 1 2 9 1 , 1 2 3 8 , 1 1 7 9 , 1 1 4 0， 1 1 0 9， 1 0 7 1 , 1 0 0 9 c m—¹.

An a l c a 1 c d f o r C₂₄H₂₁N₄0₂ F ₃ : C, 6 3. 4 3 ； H, 4. 6 6 ; N, 1 2. 3 3.

F o u n d ： C , 6 3. 2 1 ; H, 4. 7 3 ; N, 1 2. 2 6.

参考例 B 6

1— (3 - { 3 - [ (2 - { (E) - 2 - [4 - (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} — 1， 3 _ォキサゾール _ 4 _ィル）メトキシ] フエ二ル} プロピル） — 1 H— 1 , 2， 3—トリアゾール

3 - [ 3— ( 1 H- 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル— 1—ィル）プロピル ] フエノール（ 1 2 3mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 24mg ) および 4 _ (クロロメチル） — 2— { (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} - 1 , 3—ォキサゾール（ 1 8 3 m g) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 248 m g) を得た。

m ρ 1 1 5 - 1 1 6 X： .

^XH-NMR (CD C 1 ₃) 8 : 2. 2 6 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 2 H z ) , 2. 64 (2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 5. 04 ( 2 H, s ) , 6. 7 7 一 6. 9 1 ( 3 H， m) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 6. 6 H z ) ， 7. 2 5 ( 1 H, t， J = 8. 4 H z ) , 7. 5 2 ( 1 H， s ) , 7. 5 6 ( 1 H, d , J = 1 6. 6 H z ) ， 7. 64 ( 4 H, s ) ， 7. 7 1 ( 2 H, s ) . I R (K B r ) : 3 1 40, 3 0 5 0， 2 940， 2 8 6 0 , 1 6 1 0， 1 5 9 9 , 1 5 8 6 , 1 48 7 , 1 4 5 1 , 1 4 1 5 , 1 3 2 7 , 1 2 6 2 , 1 1 6 9 , 1 1 2 5 , 1 1 1 3， 1 0 6 9 , 1 0 1 7 c m"¹.

An a l c a l c d f o r C₂₄H₂₁N₄0₂ F ₃： C, 6 3. 4 3 ； H， 4. 6 6 ; N, 1 2. 3 3.

F o u n d ： C, 6 3. 3 6 ; H， 4. 7 3 ; N 1 2. 2 6.

参考例 B 7

1 - { 4 - [4 - ( { 2 - [ (E) - 2 - (2 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾ一ル— 4— メトキシ）フエニル] プチル} — 1 H— 1， 2， 3—トリァゾ一ル

4— [ 4 - ( 1 H- 1 , 2， 3—トリァゾールー 1 _ィル）ブチル] フエノール（ 1 5 2mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 2 8mg) および 4— (クロロメチル） _ 2— [ (E) — 2— (2， 4—ジフルォ口フエニル）ェテニル] — 1， 3—ォキサゾール（ 1 8 8mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 2 54mg) を得た mp 1 1 5 - 1 1 7 t:.

— NMR (CDC 1 ₃) (5 : 1. 6 2 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 2 H z ) , 1. 94 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 5 H z ) ， 2. 6 0 ( 2 H, t， J = 7. 5 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. l H z ) ， 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6. 8 1— 6. 9 8 ( 2 H, m) , 6. 9 1 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d， J = 1 6. 2 H z ) , 7. 0 7 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ， 7. 4 7 - 7. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, s ) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 1 6. 2 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 7 0 ( 1 H, s ) . I R (K B r ) : 3 1 3 3 , 2 9 3 2 , 2 8 6 3 , 1 644， 1 6 1 5 , 1 5 9 0 , 1 5 3 2 , 1 5 1 4, 1 49 3 , 1

46 8， 1 4 3 1 , 1 34 5， 1 2 9 8 , 1 2 7 9, 1 24

6 , 1 2 1 5 , 1 1 7 9 , 1 1 40， 1 0 8 6 , 1 04 9 , 1 0 3 2 c m—¹.

An a l c a 1 c d f o r C₂₄H₂₂N₄0₂ F ₂ : C, 6 6. 0 5

； H, 5. 0 8 ; N, 1 2. 84.

F o u n d ： C , 6 6. 0 3 ; H, 5. 0 0 ; N, 1 3. 0 3.

参考例 B 8

1— { 3 - [ 3— ( { 2 - [ (E) - 2. - (2， 4ージフルオロフェニル）ェテニル] — 1， 3—ォキサゾール— 4ーィル } メトキシ）フエニル] プロピル } - 1 H- 1 , 2， 3—トリァゾ一ル

3— [ 3— （ 1 H— 1， 2 , 3—トリアゾール _ 1一ィル）プロピル ] フエノール（ 1 4 3mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 2 8mg ) および 4— (クロロメチル） — 2— [ (E) — 2— （ 2， 4ージフルオロフェニル）ェテニル] _ 1， 3—ォキサゾール（ 1 8 8mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（2 5 7 mg) を得た。

m p 8 9 - 9 0 .

!H-NMR (CD C 1 ₃) δ 2. 2 6 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 3 H z ) , 2. 64 ( 2 H, t， J = 7. 4 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, t , J = 7. l H z ) ， 5. 0 3 ( 2 H, s ) , 6. 7 7 — 6. 9 8 ( 5 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, d, J = 1 6. 8 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) ， 7. 4 7 - 7. 6 0 ( 1 H, m) ， 7. 5 2 ( 1 H, s ) ， 7. 5 9 ( 1 H, d , J = 1 6. 8 H z ) ， 7. 6 8 ( 1 H， s ) ， 7. 7 1 ( 1 H， s ) . I R (K B r ) : 3 1 2 7 , 3 0 7 1 , 2 9 34, 2 8 6 8 , 1 6 44， 1 6 1 5 , 1 5 9 9 1 5 3 4, 4 9 5 , 1 4 5 3 , 1 4 3 3 , 1 3 5 4 , 2 7 3 , 1 2 5 , 1 5

9 , 1 1 4 2 , 1 0 9 0 , 1 0 2 8 c m

An a l c a 1 c d f o r C 2 3 H 2 0 N₄0₂ F ₂ C , 6 5. 3 9 ； H, 4. 7 7 ; N, 1 3. 2 6.

F o u n d ： C, 6 5. 3 2 ; H, 4. 5 6 ; N, 1 3 3 4

参考例 B 9

[ 1 — [4— [ 4 - [ [ 2— [ (E) - 2 - ( 2 , 6—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾ一ルー 4一ィル] メトキシ] フェニル] プチル] — 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル

4 - [4— ( 1 H— 1， 2 , 3—トリァゾール— 1 一ィル）プチル] フエノール（ 2 1 7 mg) の DMF (4mL) 溶液に氷冷下、 6 5 %油性水素化ナトリウム（4 1 mg) を加えた。室温で 3 0分間攪拌後、氷冷下、 4— (クロロメチル） — 2— [ (E) — 2— ( 2， 6—ジフルォ口フエニル）ェテニル] 一 1 , 3—ォキサゾ一ル（2 8 1 mg) を加え、室温で一夜攪拌した。氷冷下、水を加えて析出物をろ取し、水洗後、 THF—酢酸ェチルに溶解させた。水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、標題化合物.（ 3 4 8 mg) を無色結晶として得た。

^-NMR (CD C 1 ₃) δ 1. 5— 1. 7 ( 2 Η, m) ， 1. 8 5 - 2. 0 5 ( 2 Η, m) , 2. 6 0 ( 2 Η, t , J = 7. 4 H z ) , 4. 3 9 ( 2 Η, t , J = 7. 2 H ζ ) ， 5. 0 2 ( 2 Η, s ) , 6. 9 2 ( 2 Η d， J = 8. 8 H z ) , 6. 9 4 ( 1 Η， d 1 7. 4 H z ) , 6. 8 5— 7. 3 5 ( 3 Η, m) 7. 0 7 ( 2 H d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 7. 4 H z ) , 7. 4 5 - 7. 7 ( 3 H, m) . I R (KB r ) ： 1 6 2 0 , 1 5 8 6 , 1 5 1 4, 1 4 6 4， 1 2 44, 1 0 2 4 , 9 9 9 , 9 6 8 , 7 8 3 c m"¹.

An a l . C a 1 c d f o r C ₂₄H₂₂ F ₂N ₄0₂ ： C, 6 6. 0 5 ; H, 5. 0 8 ; N， 1 2. 8 4.

F o u n d ： C， 6 5. 8 3 ; H, 5. 0 6 ; N, 1 2 . 9 3.

参考例 B 1 0

2 - [ 1 — [4— [4— [ [ 2— [ (E) - 2 - (4一メチルフエ二ル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾール— 4—ィル] メトキシ] フエ二ル] プチル] 一 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル] — 1—エタノール

4— [ 4 - [ 2— ( 2—ヒドロキシェチル） — 1 H_イミダゾ一ルー 1—ィル] プチル] フエノール（ 2 6 0 mg) と（E) — 4—クロロメチル— 2— [ 2— （4一メチルフエニル）ェテニル] ォキサゾ一ル（ 2 5 7 mg) を参考例 B 1と同様の反応を行い、標題化合物（ 3 3 1 mg ) を無色結晶として得た。

mp 1 0 8 - 1 0 9 X： .

^-NMR (CD C 1 ₃) S ： 1. 5— 1. 8 (4 H， m) , 2. 3 8 ( 3 H， s ) ， 2. 5 8 ( 2 H, t， J = 7

0 H z ) , 2. 7 9 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ) , 3 8 2 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 4. 0 3 ( 2 H t， J = 5. 6 H z ) 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6 8— 6. 8 5 ( 2 H, m) , 6. 8 9 ( 1 H, d , J = 1 6. 6 H z ) , 6. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z , 7. 0 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 9

( 2 H, d, J =· 7. 8 H z ) , 7. 4 3 ( 2 H, d J = 7. 8 H z ) , 7. 5 1 ( 1 H, d , J = 1 6. 6 H z ) , 7 64 ( 1 H, s ) .

I R (K B r ) ： 1 5 1 0 , 1 2 40 , 1 0 5 5 8 0 6 c m

An a l . C a 1 c d f o C 28H₃ i N ₃〇₃ ： C 7 3. 5 0 ; H, 6. 8 3 ; N, 9. 1 8.

F o u n d ： C, 7 3 3 6 ; H, 6. 6 6 N, 9 . 1 2.

参考例 B 1 1

2 - [ 1 - [4 - [4— [ [2— [ (E) - 2 - ( 3—メチルフエ二ル）ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾール— 4一ィル] メトキシ] フエ二ル] プチル] 一 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル] 一 1一エタノール

4— [4— [ 2 - (2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾールー 1一ィル] プチル] フエノール（ 2 6 0 mg) と（E) — 4—クロロメチル— 2— [2— （3—メチルフエニル）ェテニル] ォキサゾール（ 2 5 7 mg) を用いて参考例 B 1と同様の反応を行い、標題化合物（2 9 Omg) を無色結晶として得た。

m p 1 0 9 - 1 1 1 t:.

^-NMR (CDC 1 ₃) 6 1. 5 5— 1. 8 (4H m) ,

2. 3 8 ( 3 H, s ) 2 5 8 ( 2 H, t , J = 7 0 H z ) , 2. 7 8 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ) , 3

8 2 ( 2 H, 7. 0 H z ) 4. 0 3 ( 2 H t , J = 5. 6 H z ) 5. 0 1 ( 2 H, s ) 6

8 0 ( 1 H d , J = 1. 4 H z ) 6. 9 2 ( 1 H d J = 1 6. 6 H z ) 6. 9 2 ( 2 H, d J

= 8 8 H z ) 6. 9 3 ( l.H, d - J = 1. 4 H z ) 7. 0 7 ( 2 H, d , J = 8 8 H z ) , 7. 1

2 ( 1 H m) 7. 2 - 7. 4 ( 3 H m) , 7 . 5 1 . ( 1 H, d , J = 1 6. 6 H z ) , 7. 6 5 1 H， s ) .

I R (KB r ) ： 1 5 1 4, 1 46 0 , 2 5 0 , 0 5 1， 9 7 6 , 8 2 8， 7 8 9 c m"¹.

An a l . C a 1 c d f o r C ₂₈H_{3 1}N ₃0₃ · 0. 2 H₂0 ： C, 7 2. 9 2 ; H, 6. 8 6 ; N, 9. 1 1.

F o u n d ： C， 7 2. 7 1 ; H， 6. 74 ; N, 8 . 9 7.

参考例 B 1 2

2 - [ 1— [4— [4一 [ [ 2 - [ (E) - 2 - (2—メチルフエ二ル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール— 4—ィル] メトキシ] フエ二ル] プチル] — 1 H_イミダゾ一ルー 2—ィル] — 1—エタノール

4— [4— [ 2— (2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル] プチル] フエノール（ 1 5 3mg) と（E) — 4—クロロメチルー 2— [ 2— （2—メチルフエニル）ェテニル] ォキサゾール（ 1 5 1 mg) を用いて参考例 B 1と同様の反応を行い、標題化合物（ 1 6 7 mg) を無色結晶として得た。

m p 9 1 - 9 3 （酢酸ェチルーへキサン） .

— NMR (C D C 1 ₃) <5 ： 1. 5— 1. 8 (4 H, m) ， 2. 46 ( 3 H, s ) , 2. 5 9 ( 2 H, t， J = 7 . 0 H z ) , 2. 7 9 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ) , 3

8 2 ( 2 H， t , J = 7. 0 H z ) ， 4. 0 3 ( 2 H t , J = 5. 6 H z ) 5. 0 2 ( 2 H, s ) , 6 8— 6. 9 ( 3 H, m) , 6. 9 2 ( 2 H， d， J = 8. 6 H z ) , 7. 0 7 ( 2 H d , J = 8. 6 H z ) 7. 2— 7. 3 ( 3 H, m) 7. 5 5 - 7. 6 5 ( 1 H m) 7. 6 6 ( 1 H s ) ， 7. 7 9 ( 1 H, d , J = 1 6. 2 H z ) .

1 R (K B r ) ： 1 5 0 8， 1 464, 1 2 3 1 , 1 0 6 1， 1 0 0 9, 8 6 2, 7 5 2 c m-¹.

An a l . C a l c d f o r C ₂₈H_{3 1}N₃O₃ - 0. 2 H₂0 ：

C , 7 2. 9 2 ; H， 6. 8 6 ; N, 9. 1 1.

F o u n d ： C， 7 2. 9 8 ; H, 6. 7 0 ; N, 9 . 2 3.

参考例 B 1 3

2— [ 1 - [4— [4一 [ [2— [ (E) ー 2— （4—ェチルフエ二ル）ェテニル] _ 1， 3—ォキサゾールー 4一ィル] メトキシ] フエ二ル] プチル] _ 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル] _ 1一エタノール

4一 [4— [ 2 - (2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾール— 1一ィル] プチル] フエノール（ 2 6 0mg) の DMF (4mL) 溶液に氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム（44mg) 加えた。室温で 3 0分間攪拌後、氷冷下、（E) _ 4—クロロメチルー 2— [ 2— （4一ェチルフエニル）ェテニル] ォキサゾ一ル（ 2 7 2 mg) を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸ェチルに溶かし、乾燥後（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、標題化合物（2 9 7 mg ) を無色結晶として得た。

m p 94— 9 5

¹ H - NMR (C D C 1 ₃) Θ 1. 2 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z ) ， 1. 5— 1. 8 5 ( 4 H, m) , 2. 5 9 (

2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 2. 6 7 ( 2 H, q , J = 7. 4 H z ) , 2. 7 9 ( 2 H, t , J = 5. 4 H z ) ,. 3. 8 2 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 4. 0 4 ( 2 H, t , J = 5. 4) ， 5. 0 1 (2 H, s ) , 6. 8— 7. 0 ( 3 H， m) ， 6. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 0 7 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 2 - 7. 3 ( 2 H, m) , 7. 4— 7. 5 ( 2

H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) ： 1 5 0 8 , 1 4 6 2 , 1 2 3 1， 1 1 8

1， 1 0 6 1， 1 0 0 7 , 8 6 4, 8 3 3 c m^{- 1}.

An a l . C a 1 c d f o r C ₂₉ H ₃₃ N ₃ O ₃ : C， 7 3. 8

6 ； H, 7. 0 5 ; N, 8. 9 1.

F o u n d ： C, 7 3. 7 3 ; H， 6. 7 9 ; N, 8. 7 6.

参考例 B 1 4

2 - ( 1— { 4 - [4一 ( { 2 - [ (E) — 2— （4一フルオロフェニル）ェテニル] _ 1， 3—ォキサゾール— 4ーィル } メトキシ）フエニル] ブチル } — 1 H—イミダゾ一ルー 2 _ィル）一 1—エタノール

4— [ 4 - [ 2 - ( 2—ヒドロキシェチル） _ 1 H—イミダゾ一ルー 1 —ィル] プチル] フエノール（ 3 9 1 mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（ 6 0 mg) および 4— (クロロメチル） — 2— [ (E) - 2 - (4—フルオロフェニル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール（3 7 5 mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 5 8 3 mg) を得た。

m p 1 3 0 - 1 3 2 V.

^JH-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 1. 5 6— 1. 8 4 ( 4 Η, m) ， 2 . 1 0 - 2. 9 0 ( 1 H, b r ) , 2. 5 8 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 2. 7 8 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H ， t , J = 7. l H z ) ， 4. 0 3 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6. 8 0 - 6. 9 4 ( 5 H, m) , 7. 04 - 7. 1 3 ( 4 H, m) , 7. 46— 7 · 5 5 ( 3 H, m) , 7 . 6 5 ( 1 H， s ) .

1 R (KB r ) : 3 1 5 0 , 3 1 1 3 , 3 0 4 8 , 2 9 3 6 , 2 8 6 1 , 1 642 , 1 5 9 9, 1 5 8 2 , 1 5 3 2 , 1

5 1 2 , 1 464, 1 42 2 , 1 3 9 9 , 1 3 7 5, 1 3 3 7 , 1 3 0 2, 1 2 7 7 , 1 246 , 1 2 2 9 , 1 2 0 9 ,

1 1 7 7 , 1 1 5 9， 1 1 48, 1 1 0 5 , 1 0 5 1 , 1 0 0 1 c m"¹.

An a l c a 1 c d f o r C ₂₇H₂₈N₃〇₃ F C, 7 0. 2 6 ； H, 6. 1 1 ; N, 9. 1 0.

F o u n d ： C, 7 0. 1 5 ; H, 6. 0 6 ; N, 9 3 5

参考例 B 1 5

2 - [ 1一 [4一 [4— [ [ 2— [ (E) - 2 - (4—クロ口フエ二ル）ェテニル] 一 1， 3—才キサゾ一ルー 4 _ィル] メトキシ] フエ二ル] プチル] — 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル] — 1—エタノール

4— [4— [ 2— ( 2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾールー 1一ィル] プチル] フエノール（ 1 3 0mg) の DMF (4mL) 溶液に氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム（2 2mg) 加えた。室温で 3 0分間攪拌後、氷冷下、（E) — 4一クロロメチルー 2— [ 2— (4 - クロ口フエニル）ェテニル] ォキサゾ一ル（ 1 4 0mg) を加えた。 0 でで 1時間、室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取、水洗し、 TH F—酢酸ェチル混液に溶かした。この溶液を硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール一酢酸ェチルージェチルエーテルより再結晶し、標題化合物（ 1 6 8mg) を無色結晶として得た。

m p 1 2 7 - 1 2 8 X： .

!H-NMR (CDC 1 J δ ： 1. 5— 1. 8 ( 4 H, m) ， 2. 5 8 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 2. 7 8 ( 2 H, t , J -- 5. 4 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H, t , J

= 7. 0 H z ) , 4. 0 3 ( 2 H_; t， J = 5. 4 H z ) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6 8 - 7. 0 ( 5 H, m ) , 7. 0 7 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) 7. 3 5

( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) _: 7. 4 6 ( 2 H, d , J = 8. 4H z ) , 7. 4— 7. 5 5 ( 1 H m) ， 7 . 6 6 ( 1 H, s ) .

I R (K B r ) ： 1 5 1 4， ί 1 474, 1 34 2 6

1 - ,6

4， 1 246 , 1 0 7 6， 9 6 6 , 8 1 4 c m- An a l . C a l c d f o r C ₂₇H₂₈C 1 N₃0₃ C，

6 7. 8 5 ; H， 5. 9 0 ; N, 8. 7 9.

F o u n d ： C， 6 7. 8 5 ; H, 5. 7 2 ; N, 9 . 0 9.

参考例 B 1 6

2 -. [ 1 - [4一 [4— [ [ 2 - [ (E) - 2 - (4—ブロモフエ二ル）ェテニル] — 1， 3 _ォキサゾ一ル— 4一ィル] メトキシ] フエ二ル] プチル] 一 1 H—イミダゾール— 2—ィル] _ 1一エタノール

2 - ( 1 H_イミダゾール— 2 _ィル） —エタノール（449mg) の DMF ( 1 0 mL).溶液に氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム（ 1 7 6mg) を加えた。室温で 3 0分間攪拌後、氷冷下、 4— [ [4 - ( 4—ョ一ドブチル）フエノキシ）メチル] — 2— [ (E) - 2 - (4一ブロモフエニル）ェテニル] — 1， 3—ォキサゾール（ 2. 1 5 g) を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。酢酸ェチル— THF 混液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、標題化合物（2. 0 9 g) を淡黄色結晶として得た。 m p 1 4 9 - 1 5 0 .

1 H - N M R (CD C 1 ₃) δ 1. 5 5 - 1. 8 ( 4 H m) ,

2. 5 8 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 2 , 7 8 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H， t， J

= 7. 0 H z ) ， 4. 0 3 ( 2 H, t， J = 5. 6 H z ) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6. 9 1 ( 2 H, d , J

= 8. 8 H z ) ， 6. 9 2 ( 1 H, d， J ― 1 6 3 H z ) , 6. 8 - 7. 0 ( 2 H, m) , 7. 0 7 ( 2 H, d ， J = 8. 8 H z ) ， 7. 3 8 ( 2 H， d， J = 8 . 6 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H d， J = 1 6. 3 H z )

7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) 7. 6 6 1 H, s ) .

I R (KB r ) ： 1 5 1 4， 1 48 7， 1 2 54, 1 0 5 5， 9 7 2, 8 2 6, 8 1 4 c m -¹.

An a l . C a 1 c d f o r C₂₇H₂₈B r N₃0₃ ： C， 6 2. 0 7 ; H， 5. 40 ; N, 8. 04.

F o u n d ： C, 6 1. 8 2 ; H, 5. 2 6 ; N, 7 . 9 0.

参考例 B 1 7

2 - [ 1— [ 4 - [ 4 - [ 2— [ (E) — 2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ェテニル] ォキサゾ一ルー 4一ィル] メトキシフエ二ル ] ブチル— 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル] — 1一エタノール

アルゴン雰囲気下、 6 5 %水素化ナトリウム（40. 6 mg) および 4一 [4— [ 2— （ 2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾ一ル— 1. —ィル] ブチル] フエノール（ 2 6 0 mg) に 0 で DMF (4mL) を加えた。室温で 3 0分攪拌後、 0 で [ 2— [ (E) 一 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ェテニル] ォキサゾールー 4一ィル] メチルクロライド（ 3 1 6 m g ) を加え、室温で 1 5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水、イソプロピルエーテルで洗浄後、アセトン一へキサンより再結晶を行い、標題化合物（ 3 9 3 mg) を淡黄色針状結晶として得た。

i H— NMR (C D C 1 ₃) δ ： 1 . 5 6 - 1 . 7 4 ( 4 H, m ) ， 2. 5 9 ( 2 Η, t， J = 6. 6 H z ) , 2 7

8 ( 2 H, t , J = 5 4 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H, t J = 6. 8 H z ) , 4. 0 3 ( 2 H, t ,

5 4 H z ) , 5. 0 2 ( 2 H, d， J = 1 2 H z ) 6. 8 1 ( 1 H, d J = 1 . 6 H z ) 6.

9 0 - 6. 9 5 ( 4 H, m) ， 7. 0 2 ( 2 H, d , J = 1 6. 2 H z ) , 7. 5 2 — 7. 6 9 ( 6 H, m)

I R (K B r ) ： 5 ] 2， 1 3 2 3， 1 2 4 4. 1 1 7 5

, 1 1 3 2 , 1 1 1 3， 0 6 7 , 0 5 5 c m'

参考例 B 1 8

2 - [ 1 — [ 3 — [ 4— [ 2 — [ (E) - 2 - ( 4—トリフルォロメチルフエニル）ェテニル] ォキサゾールー 4—ィル] メトキシフエ二ル ] プロピル] _ 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル] 一 1—エタノール

6 5 %水素化ナトリウム（4 0. 6 mg) 、 4— [ 3 - [ 2 - (ヒド口キシェチル） — 1 H—イミダゾールー 1—ィル] プロピル] フエノール（ 2 4 6 m g) および [ 2 _ [ (E) — 2 — ( 4—トリフルォロメチルフエニル）ェテニル] ォキサゾールー 4 —ィル] メチルクロライド（ 3 1 6 m g) を用いて、参考例 B 1 7と同様の反応を行い、標題化合物 ( 3 3 O m g) を無色針状結晶として得た。

^XH - NMR (C D C 1 ₃) δ ： 2. 0 1 — 2. 0 8 ( 2 Η, m) ， 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 7. 8 H z ) , 2. 7 4 ( 2 H, t , J = 5. 8 H z ) , 3. 8 3 ( 2 H , t , J = 7. 4 H z ) , 4. 0 3 ( 2 H, t , J 二— 5. 8 H z ) , 5. 0 3 ( 2 H, s ) , 6. 8 4 ( 1 H， d， J = 1 2 H z ) , 6. 9 6 - 7. 1 2 ( 6 H, m) , 7. 5 2 - 7. 7 0 ( 6 H, m) .

I R (KB r ) : 1 5 1 2 , 1 3 2 7 , 1 2 4 6 , 1 1 7 3

， 1 1 2 5 , 1 0 6 9， 1 0 1 7， 8 2 6 c m-¹.

参考例 B 1 9

2— [ 1 - [4一 [4— [ [ 2— [ (E) — 2— ( 2， 4—ジフルォ口フエニル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール— 4一ィル] メトキシ ] フエニル] プチル] — 1 H—イミダゾール— 2—ィル] _ 1 —ェタノ —ル

4一 [4一 [ 2— （2—ヒドロキシェチル） — 1 H—イミダゾール— 1 一ィル] プチル] フエノール（ 2 6 0 mg) の DMF ( 4 m L ) 溶液に氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム（44mg) を加えた。室温で 3 0分間攪拌後、氷冷下、（E) — 4—クロロメチルー 2— [ 2 - ( 2 ， 4 _ジフルォロフエニル）ェテニル] ォキサゾ一ル（ 2 8 1 mg) を加えた。室温で 3日間攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸ェチルー TH F混液に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、標題化合物（ 2 7 5 mg) を淡黄色結晶として得た。

m p 9 3— 9 5 .

^-NMR (CD C 1 3) 6 ： 1. 5 5 - 1. 8 5 ( 4 H, m ) ， 2. 5 8 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) 2. 7 8

( 2 H, t , J = 5. 4 H z ) ， 3. 8 2 ( 2 H, t ， J = 7. 0 H z ) , 4. 0 3 ( 2 H, t , J = 5 . 4 H z ) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) ， 6. 8- 7 0 ( 6 H m) 6. 9 8 ( 1 H d , J = 6. 3 H z ) ， 7 . 0 7 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 5— 7. 6

( 1 H， m) , 7. 5 9 ( 1 H, d , J = 1 6.. 3 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) .

I， R (K B r ) ： 1 6 1 1 , 1 5 0 8 , 1 2 7 7 , 1 2 3 1 , 1 1 4 0， 1 1 0 3 , 1 0 6 3 , 9 7 0 , 8 6 0 c m"¹

An a l . C a l c d f o r C₂₇H₂₇ F ₂N₃〇₃ • 0 · 1 H₂ O ： C , 6 7. 3 8 ; H, 5. 7 0 ; N, 8. 7 3. F o u n d ： C, 6 7. 24 ; H, 5. 7 4 ; N, 8. 5 5.

参考例 B 2 0

2— [ 1 - [ 3 - [4 - [ [ 2 - [ (E) 一 2 - （2， 4一ジフルォ口フエニル）ェテニル] — 1， 3—ォキサゾ一ルー 4一ィル] メトキシ ] フエニル] プロピル] — 1 H—イミダゾ一ル— 2 _ィル] 一 1—エタノール

4一 [4一 [2— (2—ヒドロキシェチル）一 1 H—イミダゾールー 1一ィル] プロピル] フエノール（2 46mg) の DMF ( 4 mL) 溶液に氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム（44mg) を加えた。室温で 3 0分間攪拌後、氷冷下、（E) — 4—クロロメチルー 2— [ 2— ( 2， 4ージフルオロフェニル）ェテニル] ォキサゾール（2 8 1 mg) を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下で水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸ェチルに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エヂルージェチルエーテル—へキサンより再結晶し、標題化合物（ 2 7 2 mg) を無色結晶として得た。

mp 94 - 9 6 X： .

^XH-NMR (CD C 1 ₃) S ■ 1. 9 5— 2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 5 - 2. 6 5 ( 2 H, m) , 2. 6 5 - 2. 8 ( 2 H , m) , 3 7 5 - 3. 9 ( 2 H, m) , 3. 9 5— 4. 1 ( 2 H, m) , 5. 0 2 ( 2 H, s ) ， 6. 8 - 7. 1 5 ( 9 H, m) ， 7. 4 5 - 7. 7 ( 3 H, m) .

I R (KB r ) ： 1 6 0 9 , 1 5 1 2 , 1 2 7 7 , 1 2 3 1 , 1 1 40, 1 0 6 1 , 1 0 2 0 , 9 74， 8 6 0 c m—¹.

An a l . C a l c d f o i C 2 6 H₂₅ F N₃0 3 - 0. 4H₂0 ： C , 6 6. 0 6 ; H, 5. 5 0 ; N， 8. 8 9.

F o u n d ： C， 6 6. 1 3 ; H, 5. 3 8 ; N, 8 . 5 5.

参考例 B 2 1

2 - [ 1— [ 3— [4— [ [ 2 - [ (E) — 2— (2， 6—ジフルォ口フエニル）ェテニル] 一 1， 3—才キサゾ一ルー 4—ィル] メトキシ ] フエニル] プロピル] _ 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル] 一 1一エタノール

2 - (2—ヒドロキシェチル） — 1— [4— (4—ヒドロキシフエ二ル）プチル] イミダゾ一ル（ 2 6 0mg) 、 6 0 %油性水素化ナトリウム（4 1 mg) および（E) — 4—クロロメチル— 2— [ 2— （2， 6 ージフルオロフェニル）ェテニル] ォキサゾール（2 8 1 mg) を用いて、参考例 B 1 9と同様の反応を行い、標題化合物（3 5 9 mg) を無色結晶として得た。

m p 1 0 6 - 1 0 7 X： .

^-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 1. 5 - 1. 8 ( 4 H， m) ， 2. 5 8 ( 2 H, t , J = = 7. 0 H z ) 2. 7 8 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ) ， 3. 8 2 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 4. 0 3 ( 2 H， t , J = 5. 6 H z ) ， 5. 0 2 ( 2 H, s ) , 6. 8 - 7 0 ( 6 H, m ) ， 7. 0 7 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 2 - 7. 3 5 ( 2 H, m) ， 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 1 6. 8 H z ) , 7. 6'8 ( 1 H， s ) .

I R (K B r ) ： 1 6 1 8 , 1 5 1 6 , 1 4 7 2 , 1 4 5 6 , 1 246 , 1 0 6 5， 1 0 0 1 , 9 7 4, 7 8.9 c m—¹

An a l . C a 1 c d f o r C₂₇H₂₇ F ₂N₃0₃ C, 6 7. 6 3 ; H, 5 6 8 ; N， 8. 7 6.

F o u n d ： C， 6 7. 7 8 ; H, 5. 5 7 N, 9 . 0 1.

参考例 B 2 2

3 - （ 1一 { 4 - [4 ( { 2 - [ (E) - 2 - ( 3—メチルフエ二ル）ェテニル] 1， 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル } メトキシ）フエ二ル] ブチル } 一 H—イミダゾールー 2—ィル） — 1， 2 -プロパンジオール

3— { 1 - [4— (4—ヒドロキシフエニル）プチル] — 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル } — 1， 2 _プロパンジオール（ 1 54mg) 、 6 5 %油性水素化ナ卜リウム（2 1 mg) および 4一（クロロメチル） ― 2— [ (E) - 2 - (3—メチルフエニル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾ一ル（ 1 3 1 mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 1 5 6mg) を得た。

m p 1 0 2 - 1 04 .

- NMR (CD C 1 ₃) 5 2— 1 8 2 ( 4 H， m) ， 2

. 3 9 ( 3 H, s ) , 2. 5 9 ( 2 H, t J = 7. 0 H z ) ， 2 . 7 7 ( 1 H, d, J = 5. 0 H z ) , 2 7 8 ( 1 H, d , J = 6 . 8 H z ) , 3. 64 ( 1 H, d d , J = 4. 8 H z , 1 1. 2 H z ) , 3. 7 6 ( 1 H, d d， J = 4. 2 H z , 1 1. 2 H z ) , 3 . 8 2 ( 2 H, t， J = 7. 0 H z ) ， 4. 1 2— 4. 24 ( 1 H， m) , 5. 0 2 ( 2 H, s ) ， 6. 8 0 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) ， 6. 9 2 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 1 6. 2 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ) ,

7. 0 8 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 1 3 - 7. 3 9 (4 H, m) , 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 1 6. 2 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 1 1 2， 3 0 2 9， 2 9 34, 2 8 6 5 , 1 645 , 1 6 0 9 , 1 5 84, 1 5 1 0， 1 4 9 1， 1 46 2, 1 3 7 9 , 1 3 5 0 , 1 242 , 1 1 7 7 , 1 1 5 0 , 1 1 2 3, 1 1 0 0， 1 0 2 6 c m

An a l c a l c d f o r C₂₉H₃₃N ₃0₄ - 0. 5 H₂0 : C,

7 0. 1 4 ; H， 6. 9 0 ; N, 8. 46.

F o u n d ： C , 7 0. 3 9 ; H, 6. 6 3 ; N, 8. 5 1.

参考例 B 2 3 ,

3 - ( 1— { 4 - [ 4 - ( { 2 - [ (E) - 2 - (4—フルオロフェニル）ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾ一ルー 4ーィル } メトキシ）フエニル] ブチル } _ 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル） _ 1， 2—プロパンジオール

3— { 1 - [ 4 - ( 4ーヒドロキシフエニル）ブチル] — 1 H—イミダゾ一ル _ 2—ィル } 一 1， 2—プロパンジオール（ 2 9 1 mg) 、 6 5 %油性一水素化ナトリウム（ 3 9mg) および 4一（クロロメチル） - 2 - [ (E) — 2— (4—フルオロフェニル）ェテニル] — 1， 3— ォキサゾール（ 2 5 0 mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 347 mg) を得た。

mp 1 1 4 - 1 1 6 t:. ^XH-NMR (C D C 1 ₃) δ 1. 5 2 - 1. 8 3 (4 H， m) , 2 . 5 9 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 7 6 ( 1 H， d , J = 5 . 2 H z ) , 2. 7 7 ( 1 H, d , J = 7. 0 H z ) , 3. 6 4 ( 1 H， d d , J = 4. 8 H z , 1 1. 4 H z ) , 3. 7 6 ( 1 H, d d, J = 4. 2 H z , 1 1. 4 H z ) ， 3. 8 2 ( 2 H, t , J = 6 . 8 H z ) , 4. 1 2 - 4. 2 4 ( l H， m) ， 5. 0 1 ( 2 H, s ) ， 6. 8 0 ( 1 H， d， J = 1. 4 H z ) 6. 8 6 ( 1 H, d， J = 1 6. 8 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d J = 1. 4 H z ) ,

6. 9 3 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7 0 7 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 0 9 ( 2 H， d , J = 8 7 H z ) , 7. 4 6— 7. 5 6 ( 3 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 1 5 2 , 3 1 0 4 , 3 0 44， 2 9 4 0 , 2 8 6 5 , 1 6 44, 1 5 9 9, 1 5 8 4， 1 5 3 2 , 1 5 1 2 , 1 4 9 5 , 1 4 6 2 , 1 4 2 2 ,

1 4 0 0， 1 3 3 9 , 1 3 0 0 , 1 2 4 6 , 1 1 7 7 , 1 1 5 9 , 1 0 9 8 , 1 0 4 7 c m"¹.

An a l c a l c d f o r C ₂₈H₃。N₃0₄ F : C， 6 8. 4 2 ； H, 6. 1 5 ; N, 8. 5 5.

F o u n d ： C , 6 8. 1 6 ; H, 5. 9 8 ; N, 8. 4 6

参考例 B 2 4

3— [ 1 — (4 - { 4 - [ ( 2 - { (E) — 2— [4 - (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} 一 1， 3—ォキサゾールー 4—ィル）メトキシ] フエ二ル} プチル） — 1 H—イミダゾール— 2—ィル] — 1 ， 2—プロパンジオール

3— { 1 - [ 4 - ( 4ーヒドロキシフエニル）プチル] 一 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル } — 1， 2—プロパンジオール（2 0 4mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（2 8mg) および 4一（クロロメチル）一 2 - { (E) - 2 - [4一（トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル } 一 1， 3—ォキサゾール（ 2 1 2mg) を用いて参考例 B 2と同様の反応を行い標題化合物（ 2 8 5 mg) を得た。

mp 1 4 2 - 1 4 3 V.

^-NMR (CD C 1 ₃) δ 1. 5 3— 1. 8 2 ( 4 H, m) , 2 . 5 9 ( 2 Η, t , J = 7. 1 H z ) , 2. 7 6 ( 1 H, d， J = 5 . 0 H z ) ， 2. 7 7 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z ) ， 3. 6 4 ( 1 H， d d , J = 4. 8 H z , 1 1. 4 H z ) ， 3. 7 6 ( 1 H, d d， J = 4. 2 H z , 1 1. 4H z ) , 3. 8 3 ( 2 H, t , J = 6 . 8 H z ) ， 4. 1 2 - 4. 2 4 ( 1 H, m) , 5. 0 2 ( 2 H, s ) ， 6. 8 1 ( 1 H, d， J = 1. 4 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H , d , J = 1. 4 H z ) , 6. 9 3 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ,

6. 9 5 ( 1 H, d , J = 1 6. 4 H z ) , 7. 0 8 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 1 6 , 4 H z ) ， 7. 6 4 (4 H， s ) ， 7. 7 0 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 1 4 8 , 3 0 7 1 , 2 9 3 6 , 2 8 6 7 , 1 6 4 2 , 1 6 1 5 , 1 5 8 2 , 1 5 1 0， 1 4 9 1， 1 4 6 6 , 1 4 1 6 , 1 3 9 7 , 1 3 2 3 , 1 2 4 6 , 1 1 7 3 , 1 1 3 8 , 1 1 1 7， 1 0 6 7 , 1 0 4 6 , 1 0 1 7 c m—¹.

An a l c a 1 c d f o r し 2 9 H ₃₀N₃リ ₄ F₃ C, 6 4. 3 2

； H, 5. 5 8 ; N, 7. 7 6.

F o u n d ： C , 6 4. 2 6 ; H 5. 7 0 ； N, 7. 6 2

参考例 B 2 5

3 - [ l - ( 3 - { 3 - [ ( 2 { (E) — 2— [4— （トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} 1， 3—ォキサゾール— 4一ィル）メトキシ] フエ二ル} プロピル） 1 H—イミダゾールー 2—ィル] 一 1 , 2 '—プロパンジオール

3— { 1 - [ 3— （ 3—ヒドロキシフエニル）プロピル] — 1 H—ィミダゾ一ルー 2—ィル } 一 1， 2一プロパンジオール（ 1 9 4mg) 、

6 5 %油性水素化ナトリウム（2 8mg) および 4一（クロロメチル）一 2— { (E) - 2 - [ 4 - (トリフルォロメチル）フエニル] ェテニル} _ 1， 3—ォキサゾ一ル（ 2 1 2 mg) を用いて、参考例 B 2の反応と同様にして、標題化合物（ 2 5 5 mg) を得た。

m p 1 0 2 - 1 0 4

^-NMR (CD C 1 ₃) δ 2. 0 8 ( 2 Η, q u i n t e t , J =

7. 0 H z ) ， 2. 6 2 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 2. 7 2 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z ) ， 2. 7 3 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 3. 6 3 ( 1 H， d d， J = 4. 8 H z , 1 1. 4 H z ) , 3 . 7 4 ( 1 H， d d , J = 4. 2 H z , 1 1. 4 H z ) , 3. 8 3 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 1 3 - 4. 2 4 ( 1 H, m) , 5 . 0 3 ( 2 H, s ) ， 6. 7 7 - 6. 9 1 ( 3 H, m) , 6. 8 4 ( 1 H, d， J = 1. 4 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 1 6. 4 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H , t， J = 7. 8 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 6. 4 H z ) , 7. 6 4 (4 H, s ) , 7. 7 1 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 1 0 8 , 3 0 5 6 , 2 9 3 2 , 2 8 6 7 , 1 6 1 3 , 1 5 9 9 , 1 5 8 6 , 1 5 3 4， 1 4 8 9 , 1 4 5 1， 1 4 1 6， 1 3 2 5， 1 2 6 0 , 1 1 6 7 , 1 1 2 5， 1 0 6 9 , 1 0 3 0， 1 0 1 7 c m 一 i

A n a l c a 1 c d f o r C ₂₈H₂₈N₃0₄ F ₃ : C, 6 3. 7 5 ； H, 5. 3 5 ; N, 7. 9 7.

F o u n d ： C , 6 3. 6 0 ; H, 5. 3 2 ; N, 7. 8 8. 参考例 B 2 6

3 - （ 1— { 4 - [4 - ( { 2 - [ (E) - 2 - ( 2 4 -ジフルォ口フエニル）ェテニル] _ 1， 3—ォキサゾール— 4—ィル } メトキシ ) フエニル] ブチル } — 1 H—イミダゾール— 2—ィル）一 1 , 2—プ口パンジオール

3— { 1 - [4一（4—ヒドロキシフエニル）プチル] — 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル } 一 1， 2—プロパンジオール（ 2 04mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（2 8mg) および 4一（クロロメチル）一

2— [ (E) ー 2— （2， 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1，

3—ォキサゾール（ 1 8 8 mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（2 2 3 mg) を得た。

m 1 2 6 - 1 2 8 で.

H-NMR (CD C 1 ,) δ 5 2 - 1. 8 1 ( 4 H, m) , 2

. 5 8 ( 2 H, t , J = 6. 9 H z ) 2. 7 7 ( 2 H, d , J = 5 . 4 H z ) , 3. 6 3 ( 1 H, d d J = 4. 8 H z , 1 1. 4 H z ) , 3. 7 5 ( 1 H, d d, J = 4 2 H z , 1 1. 4H z ) , 3 . 8 2 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 4 1 0 - 4. 24 ( 1 H， m) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6. 7 6 7. 0 2 ( 7 H, m) , 7. 0 7 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 48 - 7. 5 1 ( 1 H， m) ， 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 1 6 6 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 1 0 6， 3 0 7 3 , 3

0 3 2, 2 9 34, 2 8 6 5, 1 644, 1 6 1 3 , 1 5 9 3， 1 5 3 2 , 1 5 1 2 , 1 4 9 5 , 1 46 2 , 1 4 3 1 ,

1 3 54, 1 2 9 8 , 1 2 7 5 , 1 244, 1 1 7 7 , 1

1 4 2 , 1 0 9 0， 1 0 2 8 c m—¹.

An a l c a 1 c d f o r C 2 8 H 2 9 N , O . F C, 6 6. 0 0 ； H, 5. 7 4 ; N, 8. 2 5.

F o u n d ： C, 6 5. 8 9 ; H, 5. 9 4 ; N, 8. 3 7.

参考例 B 2 7

3— ( 1 — { 3 - [ 3— ( { 2 - [ (E) — 2— ( 2 , 4—ジフルォ口フエニル）ェテニル] — 1 , 3 _ォキサゾ一ルー 4—ィル } メトキシ ) フエニル] プロピル } 一 1 H—イミダゾ一ル— 2—ィル）一 1 , 2— プロパンジオール

3 - { 1 - [ 3 - ( 3—ヒドロキシフエニル）プロピル] — 1 H—ィミダゾ一ル— 2—ィル } — 1， 2—プロパンジオール（ 2 0 3 mg) 、 6 5 %油性水素化ナトリウム（2 9mg) および 4— (クロロメチル） — 2— [ (E) — 2— ( 2， 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1 ， 3一才キサゾ一ル（ 1 9 7 mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（2 2 O mg) を得た。

mp 9 2 - 9 4 °C .

^-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 2. 0 8 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 2 H z ) ， 2. 6 2 ( 2 H， t， J = 7. 3 H z ) ， 2. 7 3

( 1 H, d， J = 5. 0 H z ) ， 2. 7 4 ( 1 H, d， J = 7. O H z ) , 3. 6 3 ( 1 H， d d， J = 4. 8 H z , 1 1. 2 H z ) , 3 . 7 4 ( 1 H, d d， J = 4. 2 H z , 1 1. 2 H z ) , 3. 8 3 ( 2 H， t , J = 7. 4 H z ) , 4. 1 4— 4. 2 4 ( 1 H, m) , 5 . 0 2 ( 2 H, s ) ， 6. 7 6 - 6. 9 8 ( 5 H, m) , 6. 8 4

( 1 H， d， J = 1. 4 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 1 6. 4 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H ， t , J = 7. 9 H z ) , 7. 4 8 - 7. 6 1 ( l H， m) ， 7. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 6. 4 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) : 3 5 0 0 - 3 2 0 0 , 3 1 0 6， 3 0 6 7 , 3 0 4 2 , 2 9 3 8， 2 8 7 2 , 1 6 44, 1 6 1 3 , 1 5 9 9， 1 5 34, 1 4 9 5 , 1 4 5 3 , 1 4 3 1 3 7 9 ,

1 3 54, 1 2 7 5 , 1 1 5 5 , 1 1 42 , 2 3， 1 0 9 0 , 1 0 2 8 c m^{- 1}.

An a l c a 1 c d f o r C 2 7 H₂₇N,O. F C , 6 5. 44 ； H, 5. 49 ; N, 8. 48.

F o u n d : C, 6 5. 3 9 ; H, 5. 3 2 ; N, 8. 6 2

参考例 B 2 8

3— [ 1— [ 4 - [4 - [ [ 2 - [ (E) - 2 - (2 , 6—ジフルォ口フエニル）ェテニル] — 1 , 3—才キサゾ一ル— 4一ィル] メトキシ ] フエニル] プチル] _ 1 H—イミダゾールー 2—ィル] 一 1 , 2—プ口パンジオール

3 - { 1— [ 3— ( 3—ヒドロキシフエニル）プロピル] — 1 H—ィミダゾール— 2—ィル } — 1 , 2—プロパンジオール（ 142 mg) 、 6 0 %油性水素化ナトリウム（4 0mg) および 4一（クロロメチル） — 2— [ (E) - 2 - (2， 6—ジフルオロフェニル）ェテニル] 一 1 ， 3—才キサゾ一ル（4 9 5 mg) を用いて、参考例 B 2と同様の反応を行い、標題化合物（ 3 9 5 mg) を無色結晶として得た。

m p 1 2 3 - 1 2 5 .

iH— NMR (CDC 1 ₃) (5 ： 1. 5— 1. 8 ( 4 H, m) ， 2. 5 9 ( 2 H, t， J = 7. 0) ， 2. 7 - 2. 8 2 H, m) ， 3. 6— 3. 7 5 ( 2 H, m) , 3. 8 3 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 4. 1一 4. 2 5 ( 1 H, m) , 5. 0 3 ( 2 H, s ) , 6. 8— 7. 0 ( 4 H, m ) , 6. 9 2 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 0 7

( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 2 - 7. 3 ( 1 H m) , 7. 2 9 ( 1 H, d , J = 1 6. 8 H z ) , 7 6 1 ( 1 H, d , J = 1 6. 8 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) ： 1 6 2 0 , 1 5 0 8 , 4 5 8 2 3 6 ， 1 0 5 1 , 1 0 0 1 , 7 8 9 c m^{- 1}

An a 1. C a l c d f o r C 28H₂₉ F ₂N₃〇 C , 6

6. 0 0 ； H, 5. 74 ; N, 8. 2 5.

F o u n d ： C, 6 5. 7 1 H, 5. 7 8 N, 8 0 9.

参考例 B 2 9

( 2 R) 一 3— [ [ 1一 [4 - [4 [ [ 2 - [ (E) 2 (2 , 4ージフルオロフェニル）ェテニル] 1， 3—才キサゾ一ル— 4—ィル] メトキシ] フエニル] プチル] ― H—イミダゾールー 2—ィル] _ 1 , 2—プロパンジオール

( 2 R) - 3 - ( 1 H—イミダゾール— 2—ィル）一 1， 2—プロパンジオール（ 1 2 7mg) の DMF ( 4 m L ) 溶液に氷冷下、 6 0 %油性水素化ナトリウム（3 7mg) を加えた。室温で 3 0分間攪拌後、氷冷下、 4一 [ [4— (4—ョ一ドブチル）フエノキシ] メチル] 一 2 _ [ (E) - 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1， 3— ォキサゾール（48 5 mg) を加えた。室温で 3時間攪拌後、氷冷下、水を加えた。 TH F—酢酸ェチル混液で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 1 ) により精製後、酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、標題化合物（ 2 6 2mg) を無色結晶として得た。

m p 1 04 - 1 0 6 X： .

^-NMR CCD C l g) <5 ： 1 5— 1. 8 ( 4 H， m) ， 2. 5 9 ( 2 H, t， J = 7. 0 H z ) ， 2. 7— 2. 8 ( 2 H, m) , 3. 5 5— 3 7 5 ( 2 H, m) , 3. 7 9 ( 2 H, t , J 二 7. 0 H z ) , 4. 1 - 4. 2

H, m) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) , 6 8 - 7. 1 ( 5 H m) , 6. 9 2 ( 2 H, d J = 8. 4 H z ) , 7 . 0 7 ( 2 H, d J = 8. 4 H z ) , 7 5 - 7. 6 ( 1 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H d , J = 1 6. 2 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) .

I R (K B r ) : 1 5 0 7 , 1 4 7 2 , 1 2 7 3 , 2 3 5 ,

1 1 4 0 1 0 9 2 , 9 6 6 8 5 8 c m-¹.

A n a l . C a 1 c d f o 2 8 " 2 9 N₃0₄ C, 6 6 . 0 0 ; H 5. 7 4 ; N 8. 2 5.

F o u n d ： C 6 5. 6 9 ; H, 5. 8 2 N, 8 0 6.

[ _D ^{2 2} = + 4. 2 ° ( c = 1 0 , メタノール）参考例 B 3 0

( 2 S ) 一 3 - [ [ 1 - [ 4 — [ 4 - [ [ 2 - [ (E) — 2 - （ 2 4—ジフルオロフェニル）ェテニル] — 1 3 —ォキサゾール— 4—ィル] メトキシ] フエニル] プチル] 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル] — 1 2 -プロパンジオール

( 2 S ) — 3 — （ 1 H—イミダゾール— 2 —ィル） — 1 2 —プロパンジオール、 6 0 %油性水素化ナトリウム（ 5 0 mg) および 4 _ [ [ 4一（4ーョードブチル）フエノキシ] メチル] — 2 — [ (E) — 2 —

( 2 4 —ジフルオロフェニル）ェテニル] 一 1 3 —ォキサゾール（ 4 1 5 m g) を用いて、参考例 B 2 9と同様の反応を行い、標題化合物

( 2 1 9 m g ) を無色結晶として得た。

m p 1 0 6 - 1 0 8 X： .

! H- NMR (C D C 1 3 ) δ ： 1. 5 - 1 . 8 ( 4 H, m) , 2 . 5 8 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 2. 7 - 2. 8 ( 2 H, m) , 3. 6 - 3. 7 5 ( 2 H, m) ， 3. 8 2 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 4. 1 - 4. 2 ( 1 H， m) , 5. 0 1 ( 2 H, s ) ， 6. 8 - 7. 1 ( 5 H ， m) , 6. 8 9 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7 . 0 7 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 5— 7. 6 ( 1 H, m) , マ . 5 9 ( 1 H， d, ' J = 1 6. 4 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 H, s ) .

I R (K B r ) ： 1 6 1 5 , 1 5 1 2 , 1 4 9 7 , 1 2 7 3 , 1 2 4 6 , 1 2 2 9 , 1 1 4 0， 1 0 9 4， 1 0 4 6， 9 6 6， 8 4 7 c m—¹.

An a l . C a l c d f o r C ₂₈H₂₉ F ₂N₃〇₄ ： C， 6 6. 0 0 ; H, 5. 7 4 ; N， 8. 2 5. F o u n d ：

C， 6 5. 7 5 ; H, 5. 6 0 ; N, 8. 1 2.

[ ] _D ²² = — 3. 5 ° ( c = 1. 0 , メタノール）

参考例 C 1. ヒト乳癌細胞の受容体のチロシンのリン酸化の抑制

ヒト乳癌細胞 MC F— 7のを細胞懸濁液 5 0 0 1 ( 3 0 0 , 0 0 0 細胞 /0. 5 mLに懸濁し）を 2 4穴プレートに播き、 5 %炭酸ガスインキュベータ一中、 3 7 下で培養した。翌日、 4倍段階希釈した被検化合物溶液 2 5 0 1 を添加し、 2時間後、最終濃度が 0. 8 gZm l となるよう調製したハレダリン溶液 2 5 0 / 1 を加え、 5分後、抽出液溶解用緩衝液を加えて反応を停止させるとともに細胞溶解液夕ンパク質を抽出し得た。この細胞溶解液夕ンパク質を S D S-ポリアクリルアミドゲル電気泳動法により分画分離した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにプロットした。このフィルターと抗リン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、 E C L法によりフィルター上のリン酸化チ口シンを含む部分を発光させ、 X線用感光フィルムを感光させた。フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。ハレダリンを加えた群の HE R 2のチロシンのリン酸化量を 1 0 0 %として、各濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞の H E R 2のチロシンのリン酸化量の割合を求め、被検化合物が H ER 2チロシンのリン酸化量を対照の 5 0 %に抑制するのに必要な化合物濃度（ I C ₅。値）を算出した。

結果を表 1に示す。

これより、化合物（ I ) は、ヒト乳癌細胞が増殖因子ハレダリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を強く阻害することが示された。

[表 1 ] 参考例番号 (化合物番号）細胞内 HER 2リン酸化阻害

MCF- 7 ( I C_fin： U)

B 2 1. 9

B 3 0. 18

B4 0. 10

B 6 1. 2

B 11 1. 1

B 20 1. 5

B 22 1. 9

B 26 0. 92 参考例 C 2. in vitroでの乳癌細胞 BT— 4 74増殖抑制作用（ i n v i t r o)

ヒト乳癌細胞 B T— 4 74の細胞懸濁液 1 0 0 ^ 1 ( 1， 0 0 0細胞 / 1 0 0 1 ) を 9 6穴マイクロプレートに播き、 5 %炭酸ガスインキュベータ—中、 3 7 下で培養した。翌日、最終濃度が 0. 0 4 g, m 1 となるよう調したハレダリン溶液で 2倍段階希釈した各被検化合物溶液 1 0 0 1を添加し、培養を 5日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、 5 %トリクロ口酢酸溶液で固定後、 0. 4 % (W/V) S R B溶液（ 1 %酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナルォブナショナルキャンサーインスティチュート 8 2巻 1 1 0 7 — 1 1 1 2ぺ一ジ、 1 9 9 0年）。色素溶液を除き、 1 %酢酸溶液にて洗浄した後、 1 0 0 1の抽出液（ 1 0 mM トリス緩衝溶液）を加えて色素を'抽出溶解し、吸収波長 5 5 0 n mの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群の吸光度を 1 0 0 % としたときの各処理群の吸光度の割合を求め、残存細胞量を対照の 5 0 %に抑制するのに必要な化合物濃度（ I C ₅。）値を算出した。

結果を表 2に示す。

これより、化合物（ I ) は、ヒト乳癌細胞株 B T— 4 7 4の増殖を強く抑制することが示された。

[表 2 ] 参考例番号 (化合物番号）細胞増殖阻害

BT-474 ( I ： Μ)

B 2 <0 05

B 3 <0 05

B4 <0 05

B 6 <0 05

B 1 1 <0 05

B 1 9 0 0 1 7

B 20 <0 0 5

B 22 <0 0 5

，B 2 6 <0 0 5 参考例 C 3. in vivo での乳癌細胞増殖抑制作用（ i n v i v o )

5 0 0万個のヒト乳癌細胞 B T— 4 7 4を、マトリゲル溶液に懸濁して B AL BZ c系雌ヌードマウス（6週齢）の胸部皮下に移植した（フリードマンらプロシーデイングォブナショナルアカデミーォブサイエンス USA 87巻 6698 _ 6702ページ、 1 990 年）。移植直後ならびに移植後 7日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（ 5 mgZmL溶液） 50 Lを、後足に筋肉内投与した。移植後 14日目に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり 5匹実験に使用した。本発明の化合物の 5 %ァラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を 3 OmgZk gの用量で一日二回、 1 0日間経口投与を行った。投与開始日および投与終了翌日に腫瘍径を測定し、

式：腫瘍体積 =長径 X短径 X短径 X (1/2)

により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。

結果を表 3に示す。

化合物（ I ) は、ヌードマウスに移植されたヒ卜乳癌細胞の成長を抑制した。また、試験期間にわたりマウス体重を測定したが、化合物（ I ) の投与による体重減少は認められなかった。

[表 3] 参考例番号 (化合物番号) 増殖率 (%)

B 4 5

B 6 28

B 23 27

B 24 28

B 26 15 参考例 C 4. 化合物 B4のチロシンキナーゼ阻害活性の酵素選択性

受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、 A- 431細胞、又は NIH3T3細胞を 24穴マルチウエルプレートに播種（2 x 10⁵細胞/ゥエル）し、炭酸ガスインキュベーター（5% C0₂、 37 ）中で一夜培養した。培地を無血清培地に交換し、さらに 1日培養を続けた細胞に化合物 B4 (参考例番号（化合物番号） B4の化合物；以下同じ）を所定の濃度になるように添加し、 2時間後に A- 431細胞は EGF (20 ng/mL) で、 NIH3T3細胞は PDGF (20 ng/mL) 又は FGF (20 ng/mL) で刺激し、 5分後に培養液を除いた後、 SDSサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た（200 L)。非受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、 A431 Uakl)、 Jurkat (Src) 又は Namalwa細胞（Blk) を 6穴マルチウエルプレートに播種（5 x 10⁵細胞 /ゥエル）し、炭酸ガスインキュベータ一（5% C0₂、 37 ）中で一夜培養した。化合物 B4を所定の濃度になるように添加し、 2時間後に培養液を除いた後、 SDSサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た（200 ^L)_c 細胞溶解液（8 Π を SDS- PAGE (7.5%-15¾) にて分離、ウェスタンプロッティング後に ECL^TMシステム（amersham社）で、それぞれのリン酸化チ口シンキナーゼを検出し、画像解析によりリン酸化量を定量した。化合物 B4無処理のリン酸化量を 100%とし、各点のリン酸化量を百分率に変換後に 50%阻害が得られる化合物 B4濃度を算出、 IC₅。値とした。その結果を下記表 4に示す。

化合物 B4の HER2以外のチロシンキナーゼ活性に対する IC_5Q値はいずれも 25 IIIO1/Lより高値であった。

化合物 B4のチロシンキナーゼ阻害活性は HER2選択的であった。

[表 4 ]

Tyrosine kinase ICgoOmol/L)

EGFR >25

FGFR >25

PDGFR >25

Jak1 >25

Src >25

blk >25 参考例 C 5 . 化合物 B4の HER2発現細胞又は HER2非発現細胞株選択性（細胞内シグナル伝達）

HER2発現ヒト癌細胞株（BT-474) を 24穴マルチウエルプレートに播種 (BT-474 : 1. 2 X 10⁵細胞/ゥエル）し、炭酸ガスィンキュベ一夕一（5% C0₂、 37 ) 中で一夜培養した。化合物 B4を添加し、 2時間後に培養液を除き、 SDSサンプルバッファー（200 L) で細胞を溶解した。細胞溶解液（8 L) を SDS- PAGE ( 7. 5- 15%) にて分離、ウエスタンブロッテイング後に ECL^TM システムで、 HER2リン酸化及びリン酸化 Aktを検出し、画像解析により定量した。その結果を図 1に示す。

HER2のリン酸化は、過剰発現細胞株（BT-474細胞）では顕著であり、化合物 B4による抑制が認められた（I C₅„値： 4. 0 nmo l /L) 。化合物 B4は、 HER2発現細胞において Aktの活性化を阻害した（I C_5e値： 1. 9 nmo l/L) 。

化合物 B4は、癌細胞の情報伝達系において HER2の下流に位置する抗ァポト一シス因子 Aktの活性化を抑制した。

参考例 C 6 . 化合物 B4の細胞内シグナル伝達阻害による細胞死誘導活性 HER2発現ヒト癌細胞株を 10 cm培養皿に播種（BT- 474： 1 x 10⁶細胞/ 皿）し、炭酸ガスインキュベーター（5 C0₂、 37で）中で一夜培養する。化合物 B4 ( mol/L) を添加し、さらに 5日間培養した。培養後、培養液を除き、トリプシン処理により細胞懸濁液を調製、 70 %エタノールを用いて細胞を固定した。細胞の DNAをヨウ化プロビジゥムで染色し、フローサイトメ一夕一で DNA量を測定した。その結果を図 2に示す。 DNA量が減少している細胞がアポトーシス（細胞死）を起こした細胞となる。

化合物 B4は HER2高発現ヒト乳癌細胞 BT- 474に細胞死を誘導した。これは化合物 B4の HER2チロシンリン酸化酵素阻害、またそれに伴なう細胞内シグナル伝達（Akt活性化）阻害によるものと思われる。化合物 B4は、癌細胞の情報伝達系において HER2を阻害し、 HER2の下流に位置する抗アポトーシス因子 Aktの活性化を抑制する。これにより、癌細胞は G 1停止を起こし細胞死が誘導される。

化合物 B4は HER2阻害を通じて癌細胞に細胞死を誘導する活性を持つ有用な化合物である。

参考例 C 7. 化合物 B4の腫瘍内 HER2リン酸化阻害

乳癌細胞株 BT-474胆癌ヌードマウス、各群 6匹に化合物 B4 (20 mg/kg/ 日、一日二分割）を、連続 14日間経口投与し、投与前の腫瘍体積と最終投与翌日の腫瘍体積を測定し、抗腫瘍効果を確認した。その後、化合物 B4 (10 mg/kg, 二分割一回量）を投薬し、 4時間後に腫瘍を採取、腫瘍ホモゲネートを作成した。腫瘍ホモゲネートは SDS- PAGE (7.5-15¾) にて分離、ウェスタンブロッテイング後に ECL^TMシステムにより、 HER2及びリン酸化 HER2を検出し、画像解析により定量した。その結果を図 3に示す。

この時化合物 B4投与群の腫瘍内 HER2リン酸化（腫瘍重量当たり）は対照群の 13% (87¾ 阻害）まで阻害された。

化合物 B4投与により、その標的分子である HER2が腫瘍内でも阻害されることが明らかである。

参考例 C 8. 化合物 B4の抗腫瘍効果（併用）

HER2高発現ヒト乳癌細胞 BT- 474担癌ヌ一ドマウスに対し、化合物 B4を 14日間経口投与（20 mg/kg/日、一日二分割）、またはトラスッヅマブ (trastuzumab; Herceptin (商品名））（10 mg/kg, 週 2回）を 2週間腹腔内投与（計 4回）、もしくは化合物 B4、トラスッヅマブ双方を同時に投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。また腫瘍体積は次式により求めた。式：腫瘍体積 =長径 X短径 X短径 X ( 1 /2)

対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率（T/C (¾)) として求めた。その結果を図 4に示す。

投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量について対照群に対する投与群の比（T/C (¾)) を求めた結果、化合物 B4単独群（T/C = - 18%) 、トラスッヅマブ単独群（T/C = -17¾) 併用群（T/C = -46¾) いずれも腫瘍増殖を有意に抑制した。化合物 B4単独群、併用群においては有意な腫瘍体積の減少（5例中 5例）を認めた（化合物 B4単独群： 13 - 30¾ 縮小、併用群： 51 - 67 縮小）。化合物 B4の作用機序はトラスッヅマブとは異なる。化合物 B4と異なる作用機序をもつ抗癌薬との併用は、単独投与に比べ、より強い抗腫瘍活性を示す。

このように化合物 B4とトラスッヅマブの併用は抗腫瘍剤として非常に有用である。

参考例 C 9 . HER2発現細胞に対する化合物 B4の細胞増殖阻害作用（細胞パネル）

1 )細胞増殖阻害作用；各細胞株を 24穴マルチウエルプレートに播種（5. X 10⁴から 2 X 10⁵細胞/ゥエル）し、炭酸ガスインキュベーター（5% C0₂、 37 ) 中で一夜培養した。化合物 B4を添加し、さらに 3- 5日間、炭酸ガスィンキュベー夕一中で培養後、細胞数の測定を行った。 2) HER2発現のスコア化；細胞増殖各細胞株をマルチチャンバ一 'スライドに播種し（5 X 10³細胞/チャンバ一）、炭酸ガスインキュベーター（5% C0₂、 37t: ) 中で一夜培養後、ホルマリン固定し、 Herc epTes t^TM添付のマニュアルにしたがって染色、顕微鏡下で HER2発現程度をスコア化した。その結果を表 5に示す。なお、スコア 0は HER2非発現、 1 +以上は HER2陽性であり 3+ が最も発現量が高い。

化合物 B4は、検討したすべての癌腫（乳癌、肺癌、 fl萃癌、腎癌、卵巣癌、大腸癌）で細胞増殖阻害活性を示した。またウィルムス腫瘍、奇形腫など小児癌に対しても細胞増殖阻害活性を示した。化合物 B4は HercepTes t™ スコア 1 + 以上の HER2陽性細胞株に対し、 '細胞増殖阻害活性を示し、この活性は特定の癌腫に限定されなかった。しかし、 HER2非発現株の増殖に影響を与えなかった。

化合物 B4は、乳癌を含む多くの悪性固形腫瘍の中でも予後不良とされる HER2陽性腫瘍に対し効果がある。

[表 5 ] HcH2 1u ca柳 B4

Cancer Cell line score

Breast BT-474 3+ 0.05

DA- B-231 0 >25

Lung A549 1+ 0.008

Ma-1 0 >25

Pancreas IA-PaCa-2 1+ 0.02

BxPC-3 0 >25

Renal ACHN 1+ 0.14

786-0 0 >25

Ovarian NIH:OV-CAR-3 1+ 0.06

ES-2 0 12

Colon HCT-116 1+ <0.05

SW480 0 >25

Wilms' G401 1+ <0.05

Teratoma PA-1 1+ <0.05 参考例 C I O . HER2発現腫瘍に対する化合物 B4の抗腫瘍効果（肺癌 · 乳癌 · 胃癌）

1000万個の HER2高発現ヒト乳癌細胞 BT- 474を、マトリゲル溶液に懸濁して BALB/c系雌ヌードマウス（6週齢）の胸部皮下に移植した。移植直後ならびに移植後 7 日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（5 mg/kg溶液） 50 Lを、後足に筋肉内投与した。

HER2発現ヒト非小細胞性肺癌 A549細胞はマトリゲル溶液に懸濁し、 500 万個を BALB/c系雌ヌードマウス（ 6週齢）の胸部皮下に移植した。 HER2 発現ヒト腎癌 ACHN細胞は 200万個をヌードマウスの胸部皮下に移植した。

HER2高発現ヒ卜胃癌細胞 4- 1 STは/ /? 継代腫瘍であり、種腫瘍片（約 50 mm³ ) をヌードマウス皮下に移植した。移植後に腫瘍径を測定 (BT-474 ： 29日目、 A549、 ACHN ： 10日目、 4-1 ST ： 70日目、）し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり 4ないし 6匹（腫瘍系により異なる）実験に使用した。化合物 B4は 14日間経口投与し（15ないし 20 mg/kg/日、一日二分割）、または A-549に対してのみトラスッヅマブ（trastuzumab; Herceptin (商品名））（10 mg/kg, 週 2回）を 2週間腹腔内投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。また腫瘍体積は次式により求めた。

式：腫瘍体積 =長径 X短径 X短径 X ( 1 /2 )

対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率（T/C (%)) として求めた。その結果を表 6に示す（一部データは他図よりの引用（BT- 474， A549) ) 。

化合物 B4は HercepTest^TMスコア 3+ の乳癌細胞株と胃癌、またトラスッズマブが作用を示すことのできないスコア 1+の肺癌、腎癌株に対しても抗腫瘍活性を示した。化合物 B4は HER2非発現腫瘍に対しては抗腫瘍活性を示さなかった。

化合物 B4の抗腫瘍活性は、 in W/ro細胞増殖阻害活性とよく一致して、非小細胞肺癌などの難治性の癌を含む多くの悪性固形腫瘍患者の中でも予後不良とされる HER2陽性例に対して有効である。

[表 6 ] 化合物 B4 Trastuzmab

HER2 dose T/C(%) dose T/C (%)

Cell line score (mg/kg/day) (mg/kg/day)

BT-474 breast 3+ 20 -18

4-1 ST gastric 3+ 15 4

A549 lung 1+ 20 22 20 94

ACHN renel 1+ 20 -16

MDA-MB-231 breast 0 20 87 参考例 C 1 1. 化合物 B4の HER2発現細胞選択性（EGF受容体共発現細胞における増殖阻害作用）

1)細胞増殖阻害作用；各細胞株を 24穴マルチウエルプレートに播種（5 x 10⁴細胞/ゥエル）し、炭酸ガスインキュベータ一（5% C0₂、 37で）中で一夜培養した。化合物 B4を添加し、さらに 3日間、炭酸ガスインキュべ一夕一中で培養後、細胞数の測定を行った。 2) 受容体発現量；各細胞株を 24穴マルチウエルプレートに播種し、炭酸ガスインキュベーター（5% C0₂、 37 :) 中で一夜培養した。その後、培養液を除き、 SDSサンプルバッファー（ 200 L) で細胞を溶解した。細胞溶解液（8 L) を SDS- PAGE

(7.5-15 )にて分離、ウェスタンプロッティング後に ECL^TMシステムで、 HER2及び EGF受容体を検出し、画像解析した。その結果を図 5に示す。化合物 B4は HER2発現細胞 (Ma-46) 、 HER2/EGF-R共発現細胞 (A549) に対して、強い細胞増殖阻害作用を示した。化合物 B4は HER2非発現細胞

(Ma- 1) に対して細胞増殖阻害作用を示さなかった。 EGF-Rチロシンキナ —ゼ阻害薬（ZD- 1839) は EGF-R高発現細胞に対し、細胞増殖阻害作用を持つが、 HER2/EGF-R共発現細胞（A549) に対する細胞増殖阻害作用（IC₅。）は 3 mol/Lと比較的弱い（Raben D et al. 11th NCI-EORTC-AACR symposium on new drug in cancer therapy, LB4 2000) 。

HER2/EGF-Rヘテロ 2量体は癌細胞の増殖に重要な役割を果たしている事、また HER2/EGF- Rヘテロ 2量体の活性発現には、 EGF-Rチロシンキナーゼ活性ではなく HER2チロシンキナーゼ活性が必要な事が報告されている

(Journal of Biological Chemistry, vol . 276, No. 18， pp. 15554 - 15560, 2001 ) 。 HER2阻害薬は、 HER2/EGF- R共発現細胞において EGF- R阻害薬よりも有効である。

参考製剤例 1 (一錠当たりの用: ；)

( 1 ) 参考例 B 4で得られた化合物 1 0 0 m g

(2) 乳糖 6 0 0 m g

( 3 ) コーンスターチ 3 5 0 m g

(4) ゼラチン 3 0 m g

( 5) ステアリン酸マグネシウム 2 0 m g

参考例 B 4で得られた化合物 1 0. Omgと乳糖 6 0. Omgおよびコーンスターチ 3 5. Omgの混合物を 1 0重量％ゼラチン水溶液 0. 0 3m l (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1 mmメッシュの篩を通して顆粒化したのち、 40 で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し圧縮する。得られる中心錠をしよ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーティングを施し、ミッロウで艷出して糖衣錠を得る。

参考製剤例 2 (—錠当たりの用量）

( 1 ) 参考例 B 4で得られた化合物 1 0. Omg

(2) 乳糖 7 0. Omg

( 3 ) コーンスターチ 5 0. Omg

(4) 可溶化デンプン ' 7. Om

( 5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

参考例 B 4で得られた化合物 1 0 Omgとステアリン酸マグネシゥム 3. 0 m gを可溶化デンプンの水溶液 0. 0 7m l (可溶化デンプンとして 7. Omg) で顆粒化後、乾燥し、乳糖 7 0. Omgおよびコーンスターチ 5 0. Omgを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。産業上の利用可能性

本発明の方法は、 E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、癌の予防 ·治療方法、癌細胞の薬剤耐性獲得を阻害する方法、癌細胞のリンパ節への転移を阻害する方法などとして有用である。

Claims

14* 請求の範囲

1. E r b B— 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリ一の多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防 ·治療方法。

2. 情報シグナルの遮断が、 E r b B— 2 (HE R 2) と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害である請求項 1記載の方法。

3. 上皮増殖因子受容体ファミリーが E G F R (HE R D 、 E r b B — 2 (HE R 2 ) 、 E r b B— 3 (HE R 3) または E r b B— 4 (H E R 4) である請求項 1または 2記載の方法。

4. 上皮増殖因子受容体ファミリ一の多量体が① E r b B— 2 (HE R 2 ) と② E GF R (HE R D 、 E r b B— 3 (HER 3) および E r b B - 4 (HER 4) から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体である請求項 1記載の方法。

5. 癌が HE R 2診断法で H E R 2陽性と判定される癌細胞を含む癌である請求項 1〜 4記載の方法。

6. E r b B— 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害する手段が、 HE R 2チ口シンキナーゼ阻害薬を投与することである請求項 1〜 5記載の方法。

7. E r b B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害する手段が、 E r b B— 2 (HE R 2) の細胞外部位の阻害薬を投与することである請求項 1〜 5記載の方法。

8. E r b B - 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害する手段が、 HE R 2チ口シンキナーゼ阻害薬と抗 H E R 2抗体とを併用して投与することである請求項 1〜 5記載の方法。

9. 抗 HE R 2抗体がトラスッズマブ（Trastuzumab) である請求項 8記載の方法。

1 0. 薬剤耐性癌の予防 · 治療法である請求項 1〜8記載の方法。

1 1. ホルモン非依存性癌の予防 · 治療法である請求項 1〜 8記載の方法。

1 2. アントラサイクリン系薬剤耐性癌の予防 · 治療法である請求項 1 〜8記載の方法。

1 3. タキソン系薬剤耐性癌の予防 · 治療法である請求項 1〜 8記載の方法。

1 4. 白金錯体系薬剤耐性癌の予防 · 治療法である請求項 1〜 8記載の方法。

1 5. 癌のホルモン非依存化を遅延または阻止する請求項 1〜 8記載の方法。

1 6. E r b B - 2 (HE R 2 ) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とす？)癌の薬剤耐性獲得を阻害する方法。

1 7. E r b.B— 2 (HE R 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の転移を阻害する方法。

1 8. E r b B - 2 (HER 2) を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌のリンパ節への転移を阻害する方法。

1 9. E r b B - 2 (HER 2)のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、 E r b B— 2 (HE R 2) を阻害することを特徴とする癌の予防 ·治療方法。

2 0. E r b B— 2 (HER 2) を選択的に阻害することにより対応する Ad a p t o r蛋白の E r b B— 2 (H E R 2 ) への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌を退縮する方法。

2 1. E r b B - 2 (H E R 2 ) を阻害することによって、対応する A d a p t o r蛋白の E r b B— 3 (HE R 3) への関与を阻止し、 HE R 2— HE R 3二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法。

2 2. ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的 E r b B— 2 (HE R 2) 阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法。

2 3. ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的 E r b B— 2 (HE R 2) 阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤およびノまたはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。