WO2002087549A1

WO2002087549A1 - Comprimes a liberation prolongee du type a unites multiples

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Publication number: WO2002087549A1
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Authority: WO
Inventors: Shinji Aoki
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date: 2002-11-07
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Description

明細書マルチプルュニット型徐放性錠剤技術分野

本発明はマルチプルユニット型徐放性錠剤の改良に関する。より詳細には、薬剤の速放性部分と徐放性部分からなるマルチプルュニット型徐放性錠剤において. 速放性部分からの成分の溶出速度を向上させたマルチプルュニット型徐放性錠剤に関する。背景技術

徐放性製剤は、薬剤の放出速度を制御することにより投与回数を減らし、患者の服薬という負担を軽減させることを目的とした剤形である。徐放性製剤の主要な形態として、錠剤全体に徐放性膜を被覆したシングルユニット型徐放性錠剤と、徐放性膜を被覆した多数の薬剤頼粒からなるマルチプルュニット型徐放性錠剤とが知られている。薬物の吸収について個体内及び個体間におけるバラツキを小さくするためにはマルチプルュニット型の製剤が優れていることが知られている。またマルチプルュ-ット型の製剤では徐放性部分とともに薬剤を速やかに放出し得る部分（速放性部分）を配合し得るので、薬物の有効血中濃度を迅速に得、かつ持続することができる。例えば、鎮痛成分を速やかに放出しかつ徐放することにより、何らかの原因により痛みを持つ患者において痛みを速やかに抑制するとともに長時間にわたって痛みを抑制することができる。

マルチプルュ-ット型徐放性製剤に薬剤を速やかに放出する成分を配合する場合、上記のような薬剤の素顆粒に徐放性膜を被覆した徐放性顆粒と、薬剤を速やかに放出する速放性顆粒とを配合することが一般的である。これらの徐放性顆粒と速放性顆粒とは良好な混合を得るためにできるだけ近い粒子寸法を有していることが必要である。徐放性顆粒は上記のように薬剤素顆粒に徐放性膜を被覆して製造するので比較的粒子径が大きくならざるを得ず、速放性顆粒もそれに合わせて比較的大きな粒子を使用する必要がある。また、徐放性顆粒は比較的粒子径が揃っており、徐放性を保持させるため硬い顆粒として設計されるので圧縮成形性に劣ることから、徐放性顆粒と速放性顆粒とを打錠して成形する場合、成形性に優れた速放性顆粒を使用する必要がある。

一般的に流動層造粒法により調製した顆粒は他の造粒法により調製した顆粒と比較して圧縮成形性は優れているが、その顆粒を圧縮して錠剤にすると得られる錠剤の崩壊時間が長くなることが多く、速放性部分を配合した意義が損なわれてしまう。しかし、錠剤の崩壊性を高くするために速放性顆粒に崩壊剤を多量に添加すると造粒物（顆粒）の粒子径を大きくすることが困難になり、比較的粒子径が大きい徐放性顆粒と同程度の粒子径の速放性顆粒を得にくくなる。この場合、結合剤を増量すると造粒物（顆粒）の粒子径は大きくすることができるが、再び錠剤の崩壊性が悪くなる。

このように従来の方法では、徐放性顆粒と速放性顆粒とを配合したマルチプルュニット型徐放性錠剤において、速放性顆粒の結合剤と崩壊剤の配合を調整することのみによっては、徐放性顆粒及び速放性顆粒の粒子径を同程度のものとし、十分に成形が可能で、かつ崩壊性に優れた錠剤とするという目的を同時に達成することは困難であった。発明の開示

従って本発明は、徐放性顆粒と速放性顆粒とを配合したマルチプルュニット型徐放性錠剤において、徐放性顆粒及び速放性顆粒の粒子径を同程度のものとすることができ、従って両者の良好な混合が得られ、また十分に成形が可能で、かつ崩壊性に優れたマルチプルュニット型徐放性錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は、徐放性顆粒と速放性顆粒とを配合したマルチプルュ-ット型徐放性錠剤において、その速放性顆粒の造粒方法及び成分を適切に選択し、さらに速放性顆粒に添加される結合剤を粉末として添加することにより、徐放性顆粒と同程度の粒子径を有し、かつ成形性に優れた速放性顆粒を得ることができ、従って徐放性顆粒と速放性顆粒との良好な混合が得られ、また十分に成形が可能で、かつ崩壊性に優れたマルチプルュニット型徐放性錠剤が得られることを見出した。すなわち本発明は、薬物を持続的に放出する打錠用顆粒（以下、「徐放性顆粒」ともいう）と薬物を速やかに放出する打錠用顆粒（以下、「速放性顆粒」ともいう）からなるマルチプルユニット型徐放性錠剤において、速放性顆粒が崩壊剤及び結合剤を含み、速放性顆粒の製造において結合剤が粉末の状態で混合されることを特徴とする徐放性錠剤を提供する。

上記本発明の徐放性錠剤においては、速放性顆粒の製造において粉末の状態で混合される結合剤は、好ましくは 1 0 0 μ m以下、より好ましくは 7 5 m以下の平均粒子径を有する粉末である。

速放性顆粒の製造に使用される崩壊剤は、 1 0 0 μ m以下の平均粒子径を有することが好ましく、また低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及ぴクロスポビドンからなる群から選択される一種または二種以上の物質であることが好ましい。

速放性顆粒の製造に使用される結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される一種または二種以上の物質であることが好ましい。

上記速放性顆粒に含まれる崩壊剤の量は、速放性顆粒全体に対して好ましくは 5

〜50重量％、より好ましくは 10〜30重量％程度である。

上記速放性顆粒に含まれる結合剤の量は、速放性顆粒全体に対して好ましくは 1

〜20重量％、より好ましくは 3〜15重量％程度である。

本発明の徐放性錠剤においては、徐放性顆粒は、好ましくは 1 0 0〜 1 0 0 0 m、より好ましくは 2 0 0〜8 0 0 μ mの平均粒子径を有し、速放性顆粒は、好ましくは 1 0 0〜： L O O O m、より好ましくは 1 5 Q〜8 0 0 mの平均粒子径を有する。本発明の徐放性錠剤は、徐放性顆粒及び速放性顆粒に加えて崩壊剤を含んでもよい。この徐放性顆粒及び速放性顆粒以外の部分に含まれる崩壊剤としては、上記速放性顆粒に使用されるものと同様の崩壊剤を使用することができ、その量は徐放性錠剤全体に対して好ましくは 1〜25重量％、より好ましくは？〜 15重量％程度である。

さらに本発明は、薬物を持続的に放出する打錠用顆粒（徐放性顆粒）と薬物を速やかに放出する打錠用顆粒（速放性顆粒）を圧縮打錠することを含むマルチプルュニット型徐放性錠剤の製造方法において、速放性顆粒が崩壊剤及び結合剤を含み、速放性顆粒の製造において結合剤を粉末の状態で混合することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法を提供する。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤は、薬物を持続的に放出する打錠用顆粒（徐放性顆粒）と薬物を速やかに放出する打錠用顆粒（速放性顆粒）からなり、速放性顆粒が崩壊剤及び結合剤を含み、速放性顆粒の製造において結合剤が粉末の状態で混合されることを特徴とする。

すなわち本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤は、その製造において速放性顆粒を流動層造粒法等により製造する際に、結合剤を通常の流動層造粒法のように溶液状態で添加するのではなく、粉末として添加することを特徴とし、それ以外は従来の徐放性顆粒と速放性顆粒とからなるマルチプルュ-ット型徐放性錠剤と同様に製造することができる。すなわち、薬物等の活性成分、崩壊剤、その他の添加剤に結合剤を粉末で添加し、混合した混合粉末を調製する。そしてその混合粉末に水分を噴霧することにより流動層造粒法により速放性顆粒を得、その速放性顆粒と別途調製した徐放性顆粒及び必要に応じて滑沢剤や崩壊剤等の添加剤を混合し、その顆粒混合物を圧縮することにより、本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤を製造することができる。上記のようにして製造することにより、速放性顆粒は徐放性顆粒と同程度の比較的大きな粒子寸法に製造することができ、しかも良好な崩壊性と圧縮成形性を維持した速放性顆粒とすることができる。従って、製造されるマルチプルュニット型徐放性錠剤においては、徐放性顆粒と速放性顆粒とが十分に混合されており、マルチプルュニット型徐放性錠剤自体は適切な硬度を保有し、かつ崩壊時間の非常に短い錠剤となる。すなわち、従来のマルチプルユニット型徐放性錠剤において、崩壊剤と結合剤の配合量を調節することのみによっては達成することができなかった、速放性顆粒の十分な粒子寸法、崩壊性及び圧縮成形性を同時に実現し得るものである。

本発明はいかなる理論にも拘束されるものではないが、上記のような本発明の効果は、主として、上記のような特徴を有する流動層造粒法等の造粒法により調製した速放性顆粒における結合剤の分布が従来法により製造した顆粒におけるものとは異なることによると考えられる。すなわち、従来の流動層造粒法のように結合剤を溶剤に溶解して溶液として用いた場合、結合剤は崩壊剤、活性成分等の粒子の内部と表面全体とに均一に分布され、それにより崩壊剤、活性成分等の粒子が接着され顆粒が成長する。このような状態で比較的大きな顆粒を得るためには結合剤の量が相対的に多くなり、また顆粒の表面に結合剤が多く存在して顆粒の溶解や崩壊が阻害され、結果として崩壊性に欠ける顆粒となってしまう。これに対し本発明によれば、粉末状で添加された結合剤は、粉末の粒子として崩壊剤、活性成分等の粒子の表面に分布し、崩壊剤、活性成分等の粒子が接着され顆粒が成長する。これにより結合剤は顆粒の内部に多く存在し、顆粒の表面に存在する結合剤は少なくなり、場合により顆粒がそれ以上成長しない程度まで顆粒の表面に存在する結合剤は少なくなり得る。このように結合剤を溶液として用いて得られる顆粒よりも顆粒表面上に存在する結合剤が少ない顆粒とすることにより、顆粒の溶解や崩壊が阻害されることがなく、崩壊性に優れ、圧縮成形性にも優れた顆粒が得られる。

本発明において、結合剤を粉末の状態で添加するとは、結合剤を溶剤等に溶解することなく原粉末のまま添加することを意味し、粉末であれば特に限定されないが、通常は平均粒子径として好ましくは 1 0 0 // m以下、より好ましくは 7 5 μ m以下の粒子径を有する粉末を使用する。このような粒子径を有する結合剤を使用することにより、崩壊性に優れ、かつ比較的大きい粒子径の速放性顆粒を製造することができる。

速放性顆粒は、少なくとも崩壊剤、結合剤及び活性成分とからなる。速放性顆粒を構成する崩壊剤及び結合剤は従来から知られているものを使用することがでさる。

崩壊剤の例としては、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、部分ァルファー化デンプン及びカルボキシメチルスターチナトリゥム等のデンプン類、軽質無水ケィ酸、乳糖、カンテン末、微結晶セルロース、カルボシキメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口一ス、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられ、これらの 1種以上を使用することができる。これらのうち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カノレボキシメチルセノレロース、クロスカルメロースナトリゥム及びクロスポビドンが特に好ましい。

結合剤の例としては、デンプン類、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、糖類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセノレロース、低置換度ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、ポリビュルピロリドン、マクロゴール等が挙げられ、これらの 1種以上を使用することができる。これらのうち、ヒドロキシプロピノレセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。

活性成分としては、本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤の速放部として配合して溶出性の向上が期待できる物質であれば特に限定されず、種々の医薬品化合物等を使用することができる。具体例としては、塩酸口ペラミド、ァクリノール、クレオソート、カフェイン、無水カフェイン、塩酸メクリジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フエニルプロパノールァミン、リン酸ジヒドロコディン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノス力ピン、塩酸アンブロキソール、メキタジン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸ジサイクロミン、臭化水素酸スコポラミン、ベラドンナエキス、ビタミン B 1、フルスルチアミン、ニコチン酸ァミド、イブプロフェン、ァセトァミノフェン、プソィドエフエドリン等を挙げることができる。

本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤の速放性顆粒は、上記の成分の他、必要に応じて乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成もしくは天然ガム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤等、アビセル等のような成形助剤、糖類等の添加剤を含んでいてもよい。尚、本発明のマルチプルユニット型徐放性錠剤の速放性顆粒に糖類を使用する場合は、溶解した際に溶液が高い粘性を示すものは結合剤と同様の機能を果たし、崩壊性に悪影響を与えるので好ましくなく、乳糖、マンニット等の溶解速度が速く、溶解した際の溶液の粘性が低い糖類を使用することが好ましい。

速放性顆粒中の崩壊剤及び結合剤の量は、上記のようにして製造される速放性顆粒について十分な顆粒寸法、崩壊性、圧縮成形性が得られ、さらにその速放性顆粒を使用して得られるマルチプルユニット型徐放性錠剤について十分な硬度と崩壊性が得られる限り特に限定されないが、速放性顆粒全体に対して、崩壊剤の量は好ましくは 5〜50重量％、より好ましくは 10〜30重量％程度であり、結合剤の量は好ましくは 1〜20重量％、より好ましくは 3〜15重量％程度である。

上記のような成分を均一に混合して混合粉末を得、その混合粉末を造粒することにより速放性顆粒を得る。速放性顆粒の造粒方法、造粒条件等は特に限定されず、通常用いられる公知の造粒方法、造粒条件等が適宜使用できるが、流動層造粒法により造粒することが好ましい。流動層造粒法による造粒は、従来の流動層造粒機を用いて行うことができるが、本発明においては上記結合剤を既に含む混合粉末に対し水等の溶媒のみを噴霧することによって行う。水等の溶媒の量は従来の流動層造粒法において結合剤の溶液として添加される場合と同様の量あるいは若干多い量が好ましい。例えば使用される溶媒と混合粉末の重量比は約 1 ： 2 程度とすることができるが、流動層造粒法においては溶媒が蒸発するため、造粒中における溶媒と混合粉末の重量比は通常約 1 ： 9 ~ 2 ： 8程度である。

上記のようにして製造される速放性顆粒は、徐放性顆粒との良好な混合が得られるような粒子径に製造する。速放性顆粒の粒子径は、徐放性顆粒の粒子径と同程度で、徐放性顆粒との良好な混合が得られる限り特に限定されないが、速放性顆粒の平均粒子径が徐放性顆粒の平均粒子径の 2 0〜 2 0 0 %であることが好ましく、より好ましくは 5 0〜 1 0 0 %である。また速放性顆粒の平均粒子径と徐放性顆粒の平均粒子径の差は、好ましくは約 2 0 0 m以下、より好ましくは約 1 5 0 μ m以下である。速放性顆粒は、好ましくは 1 0 0〜： 1 0 0 0 μ πι、より好ましくは 1 5 0〜8 0 0 m程度の平均粒子径を有し、かつその平均粒子径が上記の条件を満たすように造粒されることが特に好ましい。尚、徐放性顆粒は通常 3 0 0〜： I 0 0 0 m程度の粒子径を有する。

本発明のマルチプルユニット型徐放性錠剤においては、前記速放性顆粒のみを 8 m m径、 2 4 O m g Z錠、打錠圧 2. 4 MPaで打錠した場合の錠剤の硬度が 1 0 k p以上、好ましくは 1 4 k p以上で、後述の実施例に示した崩壊試験における崩壊時間が 2 0分以内、好ましくは 1 0分以内であることが望ましい。このような硬度及び崩壊度とすることにより、速放性顆粒に求められる綻剤圧縮成形性と活性薬剤の速い放出性とが十分に両立される。

本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤に含まれる徐放性顆粒は、従来のマルチプルュニット型徐放性錠剤に使用されるものと同様のものとすることができ、例えば、活性成分及び任意にその他の添加剤からなる顆粒（素顆粒）に徐放性膜をコーティングした徐放性顆粒とすることができる。

素顆粒は活性成分とともに任意に上記速放性顆粒について挙げたものと同様の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を使用して流動層造粒法等の常法により製造することができる。また素顆粒には、結晶セルロース球形顆粒（商品名：セルフィァ）、乳糖 '結晶セルロース球形顆粒（商品名：ノンバレル）等の添加剤を用いることができる。活性成分の例としては、上記速放性顆粒について挙げたものと同様の薬剤が挙げられる。

徐放性膜を構成する徐放化基剤としては、ェチルセルロース、アクリル酸ポリマー等が挙げられる。アクリル酸ポリマーの具体例としては、商品名オイドラギット N E 3 0 D、同 R S、同 R Lで販売されているもの等が例示される。本発明においては、ェチルセルロースが好ましく使用される。これらの徐放化基剤はそれぞれ単独で用いてもよく、 2種以上を併せて用いてもよい。

上記徐放化基剤を素顆粒に被覆するための溶液または分散物を形成するための溶剤としては、水と低級アルコールとの混合物または低級アルコールが好ましレ、。低級アルコールとしてはエチルアルコールが最も好ましい。溶剤の使用量は所望の被覆に適した使用量とすることができる。徐放化基剤の溶液は上記のような溶媒中に通常の方法により溶解あるいは分散することにより得られるが、徐放化基剤は溶媒中に均一に溶解または分散されていることが好ましく、撹拌機等の装置を用い、十分撹拌して製造することが好ましい。また、徐放化基剤の溶液または分散物には硬化油、ステアリン酸、セタノール等のコーティング助剤、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリァセチン、クェン酸トリェチル、セタノ一ル等の可塑剤等を添加してもよレ、。

有効成分の種類により徐放性顆粒に望まれる活性成分の溶出速度は異なるが、有効成分と徐放化基剤との配合比、徐放性膜厚、徐放性基剤の種類、分子量等を適当に選択することにより溶出速度を調節することができる。例えば、徐放化基剤がェチルセルロースである場合は、ェチルセルロースの分子量を変えることにより溶出速度を制御することができる。

素顆粒上に徐放化基剤の皮膜を形成させる方法としては、複合型コーティング機、転動流動コーティング機及び流動層コーティング機等を利用することができる。また、必要に応じキュアリングを行うことも効果的である。キュアリングは徐放化基剤の軟化点以上で行うことが好ましい。本発明においては、その後の速放性顆粒との圧縮成形による徐放性顆粒の活性成分の溶出速度の変化をより少なくするために、徐放性顆粒の外層をさらに水溶性高分子の保護皮膜で被覆してもよい。この場合に用いられる水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセノレロース、ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。水溶性高分子の量は徐放性顆粒に対して 1 5重量％以下とすることが好ましい。

本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤は、上記のような速放性顆粒と徐放性顆粒とを、通常の混合機、打錠機を用い、通常の方法により圧縮打錠することにより製造することができる。打錠圧は適度な硬度の錠剤が形成される限り特に制限されないが、通常 0. 5〜4. 0 MPa、好ましくは 1. 4〜3. 0 MPa程度である。本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤の硬度は、例えば錠剤の直径が 8 m mの場合は、通常 3 k p以上、好ましくは 4 k p以上である。

本発明のマルチプルュニット型徐放性錠剤における速放性顆粒と徐放性顆粒との配合割合は、活性成分の速放及び徐放性能によっても変化し、両者を適度な硬度を有する錠剤として打錠できる限り特に制限されないが、通常は、速放性顆粒と徐放性顆粒との重量比で 1 : 0 . 5〜： 1 : 3、好ましくは 1 : 0 . 5〜： 1 : 1 程度である。速放性顆粒の量が少なすぎると錠剤の成形性の悪化などを招き、速放性顆粒の量が多すぎると錠剤が大きくなり服薬しにくくなる、あるいは徐放性顆粒を速やかに放出するための崩壊が妨げられる等の問題が起こり得る。

上記のように、本発明のマルチプルユニット型徐放性錠剤は、その速放性顆粒の製造において結合剤が粉末の状態で混合されることを特徴とする。従って本発明は、薬物を持続的に放出する打錠用顆粒（徐放性顆粒）と薬物を速やかに放出する打錠用顆粒（速放性顆粒）を圧縮打錠することを含むマルチプルユニット型徐放性錠剤の製造方法において、速放性顆粒が崩壊剤及び結合剤を含み、速放性顆粒の製造において結合剤を粉末の状態で混合することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法も提供する。実施例

以下の実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例及び試験例により限定されるものではない。徐放性顆粒の調製

塩酸フエ二ノレプロパノーノレアミン 810g、ェチルセルロース 608gをエタノーノレ 85 86g、水 2147gの混合液に溶解し造粒液とした。セルフィァ 800gを内筒付きボトムスプレー型流動層造粒コーティング機に投入し、先に調製した造粒液を給気温度 5 0°C、スプレー速度を 20〜30g/mi nの範囲でスプレーし、造粒液 12000gをスプレーした後、給気温度 80°Cで約 30分乾燥しコーティング前の素顆粒を得た。

次に、ェチルセルロース 497g及びクェン酸トリェチル 24. 9gをエタノール 7935g、水 1983gの混合液に溶解し、徐放性膜塗布液とした。前記コーティング前の素顆粒 810gを内筒付きボトムスプレー型流動層造粒コーティング機に投入し、給気温度 3 5°C、スプレー速度を 20〜30g/mi nの範囲で調整して徐放性膜塗布液 10128gをスプレーした後、給気温度 80°Cで約 20分乾燥した。凝集物を篩過により除去して徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒は 3 7 8 / mの平均粒子径を有していた。

この徐放性顆粒を以下の実施例及び比較例に用いた。

(実施例 1 )

表 1に示す処方で、無水カフェイン 100g、塩酸フエニルプロパノ一ルァミン 32 g、マレイン酸カルビノキサミン 12 g、グリチルリチン 30g、乳糖 180g、軽質無水ケィ酸 14g、クロスカルメロースナトリウム 130g、ヒドロキシプロピノレセルロース 4 0gを混合し、フロイント産業社製流動層造粒機に投入した。給気温度 70°C、スプレー速度 5〜8g/mi nの範囲で 278gの水をスプレーし、速放性顆粒を得た。得られた速放性顆粒は 2 0 5 μ mの平均粒子径を有していた。

この速放性顆粒 430g、前記徐放性顆粒 160g、ステアリン酸マグネシウム 2. 7gをビニール袋に入れて混合し、打錠用顆粒混合物とした。この混合物を菊水製作所製打錠機コレクト 1 2 HUを用いて打錠し（圧縮圧 2. 96MPa) 、直径 8ram、 1錠重量約 185. 5mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は約 4kpであった。 (比較例 1 )

表 1に比較例 1 として示す処方を使用し、実施例 1 と同様の手順で速放性顆粒を調製した。但し結合剤のヒドロキシプロピルセルロースは、 7%水溶液として実施例 1でスプレーした水に代えてスプレーすることにより添加した。得られた速放性顆粒は 2 5 6 mの平均粒子径を有していた。

この速放性顆粒 326g、前記徐放性顆粒 125. 5g、ステアリン酸マグネシウム 2. 25 _gをビニール袋に入れて混合し、打錠用顆粒混合物とした。この混合物を菊水製作所製打錠機コレクト 1 2 HUを用いて打錠し（圧縮圧 2. 96MPa) 、直径 8mm、 1錠重量約 185. 5mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は約 4kpであった。

(比較例 2 )

表 1に比較例 2として示す処方を使用し、実施例 1 と同様の手順で速放性顆粒を調製した。但し結合剤のヒドロキシプロピルセルロースは、 7%水溶液として実施例 1でスプレーした水に代えてスプレーすることにより添加した。得られた速放性顆粒は 2 1 3 mの平均粒子径を有していた。

この速放性顆粒 326g、前記徐放性顆粒 125. 5g、ステアリン酸マグネシウム 2. 25 gをビニール袋に入れて混合し、打錠用顆粒混合物とした。この混合物を菊水製作所製打錠機コレクト 1 2 HUを用いて打錠し（圧縮圧 2. 96MPa) 、直径 8mtn、 1錠重量約 185. 5mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は約 4kpであった。

(比較例 3 )

表 1に比較例 3として示す処方の各成分の粉末を各々秤量し、混合してパウレック社製バーチカルグラ二ユレ一ターに投入し、適量の水を添加して造粒した。すなわち、混合造粒法により結合剤を含む粉末から造粒した。得られた湿粒をフ口イント産社製流動層乾燥機を用いて乾燥し、 24号篩を通過させて速放性顆粒を得た。得られた速放性顆粒は 2 1 2 mの平均粒子径を有していた。この速放性顆粒 424g、前記徐放性顆粒 140g、ステアリン酸マグネシウム 2. 8gをビニール袋に入れて混合し、打錠用顆粒混合物とした。この混合物を菊水製作所製打錠機コレクト 1 2 HUを用いて打錠し（圧縮圧 2. 96MPa) 、直径 8mm 1錠重量約 202. 5mgの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は約 4kpであった。速放性顆粒の処方（g)

* ；水に溶解（7%水溶液）して添加した。

* * ；処方中に粉末として添加した。

(実施例 2 )

実施例 1 と同じ処方及び手順を使用して速放性顆粒を調製した。得られた速放性顆粒は 2 1 1 mの平均粒子径を有していた。

この速放性顆粒 430. 6g、前記徐放性顆粒 160. 6g、ステアリン酸マグネシウム 2. 69g、クロスポビドン 96gをビニール袋に入れて混合し、打錠用顆粒混合物とした。この混合物を菊水製作所製打錠機コレクト 1 2 HUを用いて打錠し（圧縮圧 2. 96MP a) 、直径 8rara、 1錠重量約 215. 5ragの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は約 4kpでめつ 7こ。

(実施例 3 )

実施例 1 と同じ処方及び手順を使用して速放性顆粒を調製した。得られた速放性顆粒は 2 1 8 mの平均粒子径を有していた。

この速放性顆粒 430g、前記徐放性顆粒 160g、ステアリン酸マグネシウム 2. 7_g、クロスポビドン 64gをビニール袋に入れて混合し、打錠用顆粒混合物とした。この混合物を菊水製作所製打錠機コレクト 1 2 HUを用いて打錠し（圧縮圧 2. 96MPa) 、直径 8mm、 1錠重量約 205. 5m_gの錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は約 4kpであった。 (試験例 1 )

実施例及び比較例で得られた錠剤について第十三改正日本薬局方に記載の方法により崩壊試験を行った。

すなわち、第十三改正日本薬局方に記載の装置及び方法で、 36. 5°Cの水を試験液として用い、各錠剤が崩壊するまでの時間（崩壊した錠剤片の全てが試験装置底面の 2mmの網を通過するまでの時間）を測定した。結果を表 2に示す。

表 2

試験結果

試験結果から、実施例 1 〜 3の錠剤は比較例 1 〜 3ものと比較して崩壊時間が明らかに短くなつている。特に実施例 1 と比較例 2を比較すると、結合剤は実施例 1の方が多いため通常ならば崩壊時間は実施例 1の方が長くなると考えられるが、試験結果では実施例 1は崩壊時間が 2. 6分であり、比較例 2は 4. 2分であった。これらの結果より、本発明の結合剤の添加方法の効果が明確に示されている。尚、各錠剤の硬度（約 4kp) は錠剤として適切な硬度である。産業上の利用可能性

本発明によれば、崩壊時間の短いマルチプルュニット型徐放性錠剤が調製でき、より迅速な即効性と持効性とを期待できる錠剤が得られる。

Claims

請求の範囲

1 . 薬物を持続的に放出する打錠用顆粒（徐放性顆粒）と薬物を速やかに放出する打錠用顆粒（速放性顆粒）からなるマルチプルユニット型徐放性錠剤において、速放性顆粒が崩壊剤及び結合剤を含み、速放性顆粒の製造において結合剤が粉末の状態で混合されることを特徴とする徐放性錠剤。

2 . 結合剤の粉末が、 1 0 0 // m以下の平均粒子径を有する粉末であることを特徴とする請求項 1に記載の徐放性錠剤。

3 . 崩壊剤が 1 0 0 m以下の平均粒子径を有し、低置換度ヒドロキシプロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、クロスカノレメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選択される一種または二種以上の物質からなることを特徴とする請求項 1または 2に記載の徐放性錠剤。

4 . 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピノレメチルセルロースからなる群から選択される一種または二種以上の物質であることを特徴とする請求項 1〜 3のいずれかに記載の徐放性綻剤。

5 . 速放性顆粒が 5〜50重量％の崩壊剤を含むことを特徴とする請求項 1〜4のいずれかに記載の徐放性錠剤。

6 . 速放性顆粒が 1〜20重量％の結合剤を含むことを特徴とする請求項 1〜 5のいずれかに記載の徐放性錠剤。

7 . 徐放性顆粒及び速放性顆粒が 1 0 0〜 1 0 0 0 μ mの平均粒子径を有することを特徴とする請求項 1〜 6のいずれかに記載の徐放性錠剤。

8 . 徐放性顆粒及び速放性顆粒に加えて崩壊剤を含むことを特徴とする請求項 1〜 7のいずれかに記載の徐放性錠剤。

9 . 徐放性顆粒及び速放性顆粒に加えて含まれる崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセノレロース、カノレボキシメチルセノレロース、クロス力ノレメロ一スナトリゥム及びクロスポビドンからなる群から選択される一種または二種以上の物質からなることを特徴とする請求項 8に記載の徐放性錠剤。

1 0 . 徐放性顆粒及び速放性顆粒に加えて含まれる崩壊剤が、徐放性錠剤に対して 1〜25重量％の量で含まれることを特徴とする請求項 8または 9に記載の徐放性錠剤。

1 1 . 薬物を持続的に放出する打錠用顆粒（徐放性顆粒）と薬物を速やかに放出する打錠用顆粒（速放性顆粒）を圧縮打錠することを含むマルチプルユニット型徐放性錠剤の製造方法において、速放性顆粒が崩壊剤及び結合剤を含み、速放性顆粒の製造において結合剤を粉末の状態で混合することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法。