JPH0624991A - ウルソデスオキシコール酸持続性製剤 - Google Patents
ウルソデスオキシコール酸持続性製剤Info
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- JPH0624991A JPH0624991A JP3148404A JP14840491A JPH0624991A JP H0624991 A JPH0624991 A JP H0624991A JP 3148404 A JP3148404 A JP 3148404A JP 14840491 A JP14840491 A JP 14840491A JP H0624991 A JPH0624991 A JP H0624991A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 コレステロール系胆石症の治療剤として有用
なウルソデスオキシコール酸持続性製剤を提供する。 【構成】 薬効成分であるウルソデスオキシコール酸が
製剤全重量中、速放性粒状剤に対し５０〜９０重量％、
徐放性粒状剤徐放部Ｉに対し４０〜８０重量％、徐放性
粒状剤徐放部IIに対し４０〜７０重量％配合されてなる
複合粒状剤であるウルソデスオキシコール酸持続性製
剤。
なウルソデスオキシコール酸持続性製剤を提供する。 【構成】 薬効成分であるウルソデスオキシコール酸が
製剤全重量中、速放性粒状剤に対し５０〜９０重量％、
徐放性粒状剤徐放部Ｉに対し４０〜８０重量％、徐放性
粒状剤徐放部IIに対し４０〜７０重量％配合されてなる
複合粒状剤であるウルソデスオキシコール酸持続性製
剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ウルソデスオキシコー
ル酸（化学名； 3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic
acid)を薬効成分として含有する持続性製剤に関する。
ル酸（化学名； 3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic
acid)を薬効成分として含有する持続性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記の式で表されるウルソデスオキシコ
ール酸は、各種胆道系疾患、慢性肝疾患における肝機能
改善及びコレステロール系胆石溶解治療剤として通常の
錠剤、顆粒剤等が市販され、長年に亘り使用されその有
用性が認められている。
ール酸は、各種胆道系疾患、慢性肝疾患における肝機能
改善及びコレステロール系胆石溶解治療剤として通常の
錠剤、顆粒剤等が市販され、長年に亘り使用されその有
用性が認められている。
【０００３】
【化１】
【０００４】例えば、イタリアのGi pharmex社より「Ｄ
ＥＵＲＳＩＬ ＲＲ」の商品名で、コレステロール系胆
石溶解剤として、１日１回就寝前服用のウルソデスオキ
シコール酸徐放性製剤が市販されている。
ＥＵＲＳＩＬ ＲＲ」の商品名で、コレステロール系胆
石溶解剤として、１日１回就寝前服用のウルソデスオキ
シコール酸徐放性製剤が市販されている。
【０００５】これは、ｐＨ依存型反復徐放性製剤で、０
０号サイズのカプセル中に径７φの３種の異なる錠剤を
含有し、各々の錠剤は特定のｐＨにより皮膜が溶解し放
出するよう設計されている。
０号サイズのカプセル中に径７φの３種の異なる錠剤を
含有し、各々の錠剤は特定のｐＨにより皮膜が溶解し放
出するよう設計されている。
【０００６】このカプセル剤はサイズが大きく、物理的
にも服用しにくい。又、３種の錠剤のうち一つは胃部で
皮膜が溶けて崩壊するが、他の二つは腸溶性基剤で被覆
されているため胃内では崩壊しない。このため、錠剤の
胃内排出時間、消化管移動速度が個体内及び個体間で変
動しやすく、かつｐＨ変化の影響も受け易い。
にも服用しにくい。又、３種の錠剤のうち一つは胃部で
皮膜が溶けて崩壊するが、他の二つは腸溶性基剤で被覆
されているため胃内では崩壊しない。このため、錠剤の
胃内排出時間、消化管移動速度が個体内及び個体間で変
動しやすく、かつｐＨ変化の影響も受け易い。
【０００７】従って、この徐放化システムでは、血中動
態に山と谷のピークを生じ、又、山と谷との間が常に一
定とならず、一定量を持続的に長時間に亙り吸収させる
ことは困難である。
態に山と谷のピークを生じ、又、山と谷との間が常に一
定とならず、一定量を持続的に長時間に亙り吸収させる
ことは困難である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】コレステロール系胆石
溶解治療に対するウルソデスオキシコール酸通常製剤の
用法用量は、例えばウルソサン錠（東京田辺製薬株式会
社；商品名）５０mgの場合、１日食後３回、１回４錠で
１日１２錠も服用しなければならず、繁雑でコンプライ
アンスを履行しにくい。
溶解治療に対するウルソデスオキシコール酸通常製剤の
用法用量は、例えばウルソサン錠（東京田辺製薬株式会
社；商品名）５０mgの場合、１日食後３回、１回４錠で
１日１２錠も服用しなければならず、繁雑でコンプライ
アンスを履行しにくい。
【０００９】元来胆石症は慢性化しやすく、又しばしば
再発を伴い、長期間の治療に及ぶことが多いことから、
患者に対して服用が簡便でコンプライアンスを高めるこ
とが可能な１日１回服用の持続型製剤が治療上からも重
要で望まれていた。
再発を伴い、長期間の治療に及ぶことが多いことから、
患者に対して服用が簡便でコンプライアンスを高めるこ
とが可能な１日１回服用の持続型製剤が治療上からも重
要で望まれていた。
【００１０】コレステロール系胆石の成因の一つとし
て、肝臓から分泌される胆汁組成のバランスがくずれ、
コレステロール量に比してこれをミセル化するに必要な
胆汁酸と燐脂質との量が相対的に低いためと考えられて
いる。元来、夜間は胆汁分泌が少なく、絶食状態にある
ため、食事摂取に伴う胆嚢からの胆汁排泄がなく、胆嚢
中にプールされたままである。このため、胆嚢壁から水
分や塩類が吸収されて胆汁が濃縮し、ミセル化能が低下
してコレステロール過飽和を起こし、結石を生じること
が容易に推察される。
て、肝臓から分泌される胆汁組成のバランスがくずれ、
コレステロール量に比してこれをミセル化するに必要な
胆汁酸と燐脂質との量が相対的に低いためと考えられて
いる。元来、夜間は胆汁分泌が少なく、絶食状態にある
ため、食事摂取に伴う胆嚢からの胆汁排泄がなく、胆嚢
中にプールされたままである。このため、胆嚢壁から水
分や塩類が吸収されて胆汁が濃縮し、ミセル化能が低下
してコレステロール過飽和を起こし、結石を生じること
が容易に推察される。
【００１１】従って、本発明は、コレステロール系胆石
症の治療剤として、１日１回就寝前服用により、夜間に
亙り一定量が持続的に長時間放出されるウルソデスオキ
シコール酸持続性製剤を提供することにある。
症の治療剤として、１日１回就寝前服用により、夜間に
亙り一定量が持続的に長時間放出されるウルソデスオキ
シコール酸持続性製剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の要件
に鑑み種々の製剤的工夫により鋭意研究したところ、新
規組成の速放性粒状剤と徐放性粒状剤とを適当な比率に
組み合わせた複合粒状剤とすることにより、生体におけ
る各種変動要因に左右されにくく、一定量を持続的に長
時間放出するウルソデスオキシコール酸持続性製剤を見
い出し本発明を完成するに至った。
に鑑み種々の製剤的工夫により鋭意研究したところ、新
規組成の速放性粒状剤と徐放性粒状剤とを適当な比率に
組み合わせた複合粒状剤とすることにより、生体におけ
る各種変動要因に左右されにくく、一定量を持続的に長
時間放出するウルソデスオキシコール酸持続性製剤を見
い出し本発明を完成するに至った。
【００１３】すなわち本発明は、薬効成分としてウルソ
デスオキシコール酸を含有する速放性粒状剤と徐放性粒
状剤との組み合わせよりなる複合粒状剤であるウルソデ
スオキシコール酸の持続性製剤を提供するものである。
デスオキシコール酸を含有する速放性粒状剤と徐放性粒
状剤との組み合わせよりなる複合粒状剤であるウルソデ
スオキシコール酸の持続性製剤を提供するものである。
【００１４】本発明に使用される速放性粒状剤は、ウル
ソデスオキシコール酸に、例えばトウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等
のデンプン類、乳糖、ブドウ糖、マンニット等の糖類、
微結晶セルロース等のセルロース類から選ばれた一種以
上の賦形剤と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等から選ばれた一種以上の結合剤と、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム等から選ばれた一種以上の崩壊剤とを加え、常法
により粒状剤としたものであり、必要によりヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等の
胃溶性コーティング基剤を用いて皮膜を施すことができ
る。
ソデスオキシコール酸に、例えばトウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等
のデンプン類、乳糖、ブドウ糖、マンニット等の糖類、
微結晶セルロース等のセルロース類から選ばれた一種以
上の賦形剤と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等から選ばれた一種以上の結合剤と、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム等から選ばれた一種以上の崩壊剤とを加え、常法
により粒状剤としたものであり、必要によりヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等の
胃溶性コーティング基剤を用いて皮膜を施すことができ
る。
【００１５】又、これらのフィルム基剤にタール系色素
及びそのレーキ又は天然色素類を配合して着色被覆粒状
剤とすることもできる。
及びそのレーキ又は天然色素類を配合して着色被覆粒状
剤とすることもできる。
【００１６】本発明に使用される徐放性粒状剤は、速放
性粒状剤による速やかな放出後、絶えることなく更に一
定の放出量を持続化すべく組み合わされたもので、速放
性粒状剤１重量部に対して徐放性粒状剤の配合量が１〜
１１重量部、好ましくは１〜６重量部組み合わせてなる
粒状剤である。
性粒状剤による速やかな放出後、絶えることなく更に一
定の放出量を持続化すべく組み合わされたもので、速放
性粒状剤１重量部に対して徐放性粒状剤の配合量が１〜
１１重量部、好ましくは１〜６重量部組み合わせてなる
粒状剤である。
【００１７】この徐放性粒状剤は、薬効成分であるウル
ソデスオキシコール酸の溶解度のｐＨ依存性がきわめて
高いことから、消化管移動に伴うｐＨ変化に対応して一
定量を持続的に長時間放出するために、ｐＨ6.５〜７で
一定に放出するように調節された徐放部Ｉと、ｐＨ7.５
〜８で一定に放出するように調節された徐放部IIとを適
当な比率に組み合わせた複合粒状剤としたものである。
ソデスオキシコール酸の溶解度のｐＨ依存性がきわめて
高いことから、消化管移動に伴うｐＨ変化に対応して一
定量を持続的に長時間放出するために、ｐＨ6.５〜７で
一定に放出するように調節された徐放部Ｉと、ｐＨ7.５
〜８で一定に放出するように調節された徐放部IIとを適
当な比率に組み合わせた複合粒状剤としたものである。
【００１８】徐放部Ｉの放出制御基剤としては、親水性
高分子、疎水性高分子、腸溶性物質より選ばれた一種又
は二種以上が挙げられる。又、徐放部IIの放出制御基剤
としては、疎水性高分子、ワックス類、ロウ類及び高級
脂肪酸又はその金属塩より選ばれた一種又は二種以上が
挙げられる。
高分子、疎水性高分子、腸溶性物質より選ばれた一種又
は二種以上が挙げられる。又、徐放部IIの放出制御基剤
としては、疎水性高分子、ワックス類、ロウ類及び高級
脂肪酸又はその金属塩より選ばれた一種又は二種以上が
挙げられる。
【００１９】尚、徐放部Ｉ及び徐放部IIの徐放性粒状剤
は、必要によりヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーＥ等の胃溶性コーティング基剤を用い
て皮膜を施すことができる。
は、必要によりヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーＥ等の胃溶性コーティング基剤を用い
て皮膜を施すことができる。
【００２０】又、これらのフィルム基剤にタール系色素
及びそのレーキ又は天然色素類を配合して着色被覆粒状
剤とすることもできる。
及びそのレーキ又は天然色素類を配合して着色被覆粒状
剤とすることもできる。
【００２１】次に、本発明に使用される放出制御基剤に
ついてさらに詳しく説明する。
ついてさらに詳しく説明する。
【００２２】まず、徐放部Ｉの親水性高分子としては、
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシ
ビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、プルラン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
疎水性高分子としては、エチルセルロース、アミノアル
キルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。腸溶性
物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、メタアクリル酸コポリマーＳ、Ｌ、
ＬＤ、カルボキシメチルエチルセルロースが挙げられ
る。
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシ
ビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、プルラン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
疎水性高分子としては、エチルセルロース、アミノアル
キルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。腸溶性
物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、メタアクリル酸コポリマーＳ、Ｌ、
ＬＤ、カルボキシメチルエチルセルロースが挙げられ
る。
【００２３】又、徐放部IIの疎水性高分子としては、エ
チルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマー等が挙げられる。ワックス類としては、パラフィ
ンワックス、ライスワックス、カルナバロウワックス等
が挙げられる。ロウ類としては、ミツロウ、カルナバロ
ウ、ゲイロウ等が挙げられる。高級脂肪酸又はその金属
塩としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン
酸あるいはそれらのナトリウム、カルシウム、マグネシ
ウム塩等が挙げられる。
チルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマー等が挙げられる。ワックス類としては、パラフィ
ンワックス、ライスワックス、カルナバロウワックス等
が挙げられる。ロウ類としては、ミツロウ、カルナバロ
ウ、ゲイロウ等が挙げられる。高級脂肪酸又はその金属
塩としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン
酸あるいはそれらのナトリウム、カルシウム、マグネシ
ウム塩等が挙げられる。
【００２４】そして、これらをそれぞれ単独ないしは二
種以上の組み合わせで配合し、混末として又は水若しく
は含エタノール水に分散、溶解させた結合液として練合
造粒法により、あるいは含エタノール水又は有機溶媒に
分散、溶解させ、噴霧乾燥造粒法により、それぞれマト
リックス粒状物、コーティング粒状物が調製される。
種以上の組み合わせで配合し、混末として又は水若しく
は含エタノール水に分散、溶解させた結合液として練合
造粒法により、あるいは含エタノール水又は有機溶媒に
分散、溶解させ、噴霧乾燥造粒法により、それぞれマト
リックス粒状物、コーティング粒状物が調製される。
【００２５】又、放出制御基剤に高融点のロウ類、ワッ
クス類を用いる場合は、加熱造粒法で調製される。ここ
でいうマトリックス粒状物とは、マトリックス細粒、顆
粒又は粒状組成物で、コーティング粒状物とは、コーテ
ィング細粒、顆粒又は粒状組成物である。
クス類を用いる場合は、加熱造粒法で調製される。ここ
でいうマトリックス粒状物とは、マトリックス細粒、顆
粒又は粒状組成物で、コーティング粒状物とは、コーテ
ィング細粒、顆粒又は粒状組成物である。
【００２６】徐放部Ｉの放出制御基剤は、製剤全重量に
対し５〜４０重量％、好ましくは１０〜３０重量％に配
合される。又、徐放部IIの放出制御基剤は、製剤全重量
に対し２〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％に配
合される。
対し５〜４０重量％、好ましくは１０〜３０重量％に配
合される。又、徐放部IIの放出制御基剤は、製剤全重量
に対し２〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％に配
合される。
【００２７】これらの各種放出制御基剤は、その種類、
組み合わせ又は薬効成分との配合比により、ｐＨ6.５〜
７で任意に一定量放出するように調節された徐放部Ｉ及
びｐＨ7.５〜８で任意に一定量放出するように調節され
た徐放部IIが得られる。
組み合わせ又は薬効成分との配合比により、ｐＨ6.５〜
７で任意に一定量放出するように調節された徐放部Ｉ及
びｐＨ7.５〜８で任意に一定量放出するように調節され
た徐放部IIが得られる。
【００２８】又、同一放出制御基剤であっても、薬効成
分との配合比あるいは結合液種、液量、乾燥温度等の製
造条件によっては、徐放部Ｉないし徐放部IIの徐放性粒
状剤として用いることが可能で、更に上記要因により、
細粒、顆粒、粒状組成物等所望の剤型が調製される。
分との配合比あるいは結合液種、液量、乾燥温度等の製
造条件によっては、徐放部Ｉないし徐放部IIの徐放性粒
状剤として用いることが可能で、更に上記要因により、
細粒、顆粒、粒状組成物等所望の剤型が調製される。
【００２９】尚、徐放部Ｉ及び徐放部IIよりなる徐放性
粒状剤は、徐放部Ｉ１重量部に対して徐放部IIを0.５〜
４重量部、好ましくは１〜2.５重量部組み合わせてなる
ことが、生体における消化管移動に伴うｐＨ変化及び薬
効成分自身が有するｐＨ依存性に対応して長時間一定の
放出量を持続する上で好ましい。
粒状剤は、徐放部Ｉ１重量部に対して徐放部IIを0.５〜
４重量部、好ましくは１〜2.５重量部組み合わせてなる
ことが、生体における消化管移動に伴うｐＨ変化及び薬
効成分自身が有するｐＨ依存性に対応して長時間一定の
放出量を持続する上で好ましい。
【００３０】又、本発明のウルソデスオキシコール酸持
続性製剤は、薬効成分であるウルソデスオキシコール酸
が製剤全重量中速放性粒状剤に対し５０〜９０重量％、
徐放性粒状剤徐放部Ｉに対し４０〜８０重量％、徐放性
粒状剤徐放部IIに対し４０〜７０重量％含有してなる複
合粒状剤である。剤型としては、粒状剤すなわち細粒、
顆粒又は粒状組成物である。本製剤は、速放性粒状剤と
徐放性粒状剤とを適当な比率で組み合わせてなる複合粒
状剤で、一製剤投与単位が多数個に分割された形態であ
り、個体間の胃内排出速度及び消化管移動速度、それに
伴うｐＨ変化に対する変動を小さくすることが可能であ
る。
続性製剤は、薬効成分であるウルソデスオキシコール酸
が製剤全重量中速放性粒状剤に対し５０〜９０重量％、
徐放性粒状剤徐放部Ｉに対し４０〜８０重量％、徐放性
粒状剤徐放部IIに対し４０〜７０重量％含有してなる複
合粒状剤である。剤型としては、粒状剤すなわち細粒、
顆粒又は粒状組成物である。本製剤は、速放性粒状剤と
徐放性粒状剤とを適当な比率で組み合わせてなる複合粒
状剤で、一製剤投与単位が多数個に分割された形態であ
り、個体間の胃内排出速度及び消化管移動速度、それに
伴うｐＨ変化に対する変動を小さくすることが可能であ
る。
【００３１】コレステロール系胆石溶解治療を目的とす
る就寝前１日１回投与の本製剤は、薬効成分であるウル
ソデスオキシコール酸１投与単位として３００〜８００
mg含有し、１製剤単位重量が簡便に服用可能な量である
0.５〜1.８ｇに設定され、ストリップパッケージ（ＳＰ
包装）、スティック包装などの分包単位として提供され
る。
る就寝前１日１回投与の本製剤は、薬効成分であるウル
ソデスオキシコール酸１投与単位として３００〜８００
mg含有し、１製剤単位重量が簡便に服用可能な量である
0.５〜1.８ｇに設定され、ストリップパッケージ（ＳＰ
包装）、スティック包装などの分包単位として提供され
る。
【００３２】以上、本発明の持続性製剤及びその配合組
成は、文献末記載の新規知見であり、本発明者らの鋭意
研究の結果見い出されたものである。
成は、文献末記載の新規知見であり、本発明者らの鋭意
研究の結果見い出されたものである。
【００３３】
【作用】本発明持続性製剤の溶出試験及び胆管瘻ラット
モデルにおけるインビボ(In vivo) 試験の徐放性につい
て示す。
モデルにおけるインビボ(In vivo) 試験の徐放性につい
て示す。
【００３４】〔溶出試験〕第十一改正日本薬局法溶出試
験法第２法（パドル法）に準じ、本発明持続性製剤の速
放性粒状剤及び徐放性粒状剤徐放部Ｉ、IIについて、そ
れぞれ試験液としてｐＨ6.５、７、８の0.０５Ｍリン酸
緩衝液（Clark-Lubs；KH2PO4-NaOH)９００ml、パドル回
転数１００ｒｐｍ、液温３７±１℃の条件で、各試料
（ウルソデスオキシコール酸として５０mg相当量）を試
験液に投入し、経時的に、0.４５μｍのメンブランフィ
ルターを通過してくる溶出液５mlを分取し、総胆汁酸測
定用キットを用いて酵素比色法によりウルソデスオキシ
コール酸量を測定した。又、本発明持続性製剤及び従来
製剤（ウルソサン錠５０mg）について、試験液のｐＨを
経時的に変化させた方法により、同じく溶出試験を行っ
た。結果を図１〜図４に示す。
験法第２法（パドル法）に準じ、本発明持続性製剤の速
放性粒状剤及び徐放性粒状剤徐放部Ｉ、IIについて、そ
れぞれ試験液としてｐＨ6.５、７、８の0.０５Ｍリン酸
緩衝液（Clark-Lubs；KH2PO4-NaOH)９００ml、パドル回
転数１００ｒｐｍ、液温３７±１℃の条件で、各試料
（ウルソデスオキシコール酸として５０mg相当量）を試
験液に投入し、経時的に、0.４５μｍのメンブランフィ
ルターを通過してくる溶出液５mlを分取し、総胆汁酸測
定用キットを用いて酵素比色法によりウルソデスオキシ
コール酸量を測定した。又、本発明持続性製剤及び従来
製剤（ウルソサン錠５０mg）について、試験液のｐＨを
経時的に変化させた方法により、同じく溶出試験を行っ
た。結果を図１〜図４に示す。
【００３５】以上の結果から明らかなように、速放性粒
状剤は、ｐＨ6.５の試験液で比較的速やかな溶出挙動を
示し、徐放性粒状剤の徐放部ＩはｐＨ7.０の試験液で、
徐放性粒状剤の徐放部IIはｐＨ8.０の試験液でそれぞれ
０次放出に近似した徐放性を示した。又、これらの各部
を適切な比率で組み合わせた本発明の持続性製剤は、生
体内を考慮したｐＨ変化法による溶出試験において、い
ずれも従来製剤と比べ顕著な徐放性を示し、約７〜８時
間に亙り一定量の放出が維持された。
状剤は、ｐＨ6.５の試験液で比較的速やかな溶出挙動を
示し、徐放性粒状剤の徐放部ＩはｐＨ7.０の試験液で、
徐放性粒状剤の徐放部IIはｐＨ8.０の試験液でそれぞれ
０次放出に近似した徐放性を示した。又、これらの各部
を適切な比率で組み合わせた本発明の持続性製剤は、生
体内を考慮したｐＨ変化法による溶出試験において、い
ずれも従来製剤と比べ顕著な徐放性を示し、約７〜８時
間に亙り一定量の放出が維持された。
【００３６】〔胆管瘻ラットモデルによるIn vivo 試
験〕体重２００〜２５０ｇのウィスター系雄性ラットを
用いて１群３匹とし、胆管瘻ラットを作製した後、本発
明の持続性製剤及びメノウ乳鉢で粉砕した従来製剤（ウ
ルソサン錠５０mg）を0.５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液に加えて
懸濁液とし、ウルソデスオキシコール酸２００mg／3.７
５ml／kg相当量を経口用ゾンデを用いて強制投与した。
験〕体重２００〜２５０ｇのウィスター系雄性ラットを
用いて１群３匹とし、胆管瘻ラットを作製した後、本発
明の持続性製剤及びメノウ乳鉢で粉砕した従来製剤（ウ
ルソサン錠５０mg）を0.５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液に加えて
懸濁液とし、ウルソデスオキシコール酸２００mg／3.７
５ml／kg相当量を経口用ゾンデを用いて強制投与した。
【００３７】胆管カニューレ先端より常時流出してくる
胆汁を一定時間ごとに0.１ml分取し、エタノール２mlを
加えて希釈混合後、遠心分離し、上澄液を試料溶液と
し、液体クロマトグラフ法によりウルソデスオキシコー
ル酸及びその抱合体の経時的な排泄量を測定した。結果
を図５〜図７に示す。
胆汁を一定時間ごとに0.１ml分取し、エタノール２mlを
加えて希釈混合後、遠心分離し、上澄液を試料溶液と
し、液体クロマトグラフ法によりウルソデスオキシコー
ル酸及びその抱合体の経時的な排泄量を測定した。結果
を図５〜図７に示す。
【００３８】以上の結果から明らかなように、本発明持
続性製剤は、従来製剤と比べ、初期の吸収が制御され、
胆汁中へのウルソデスオキシコール酸抱合体が一定量徐
々に排泄され、持続性が認められた。
続性製剤は、従来製剤と比べ、初期の吸収が制御され、
胆汁中へのウルソデスオキシコール酸抱合体が一定量徐
々に排泄され、持続性が認められた。
【００３９】次に、本発明の持続性製剤の製造例を実施
例をもって示すが、これらが本発明を限定するものでは
ない。
例をもって示すが、これらが本発明を限定するものでは
ない。
【００４０】
【実施例１】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸１５０ｇ、トウモロコシデン
プン１０５ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム
３０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達Ｈ
ＰＣ−Ｌ；商品名）１５ｇを加えて混合後、３０％(W/
W）エタノール水溶液１２０ｇを徐々に加えて２分間撹
拌練合した。この練合物をイクストルーダ（φ1.０mm）
を用いて造粒し、５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、
１２〜３２メッシュに整粒し、速放性顆粒剤２４０ｇを
得た。
プン１０５ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム
３０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達Ｈ
ＰＣ−Ｌ；商品名）１５ｇを加えて混合後、３０％(W/
W）エタノール水溶液１２０ｇを徐々に加えて２分間撹
拌練合した。この練合物をイクストルーダ（φ1.０mm）
を用いて造粒し、５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、
１２〜３２メッシュに整粒し、速放性顆粒剤２４０ｇを
得た。
【００４１】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− ウルソデスオキシコール酸３００ｇ、乳糖５０ｇ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム１００ｇ及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（信越化学、メトローズ
９０ＳＨ；商品名）５０ｇを加えて混合後、水２５０ｇ
を徐々に加えて３分間撹拌練合した。この練合物をイク
ストルーダ（φ1.０mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃
で３時間乾燥させた後１２〜３２メッシュに整粒し、徐
放性顆粒剤徐放部Ｉ４００ｇを得た。
ボキシメチルセルロースナトリウム１００ｇ及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（信越化学、メトローズ
９０ＳＨ；商品名）５０ｇを加えて混合後、水２５０ｇ
を徐々に加えて３分間撹拌練合した。この練合物をイク
ストルーダ（φ1.０mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃
で３時間乾燥させた後１２〜３２メッシュに整粒し、徐
放性顆粒剤徐放部Ｉ４００ｇを得た。
【００４２】−徐放性粒状剤徐放部II− ウルソデスオキシコール酸２００ｇ、乳糖１７５ｇ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム７５ｇ及びエチル
セルロース（日商岩井、エトセルＥＣ−Ｎ７；商品名）
５０ｇを加えて混合後、局方エタノール１５０ｇを徐々
に撹拌しながら加えて練合した。この練合物をイクスト
ルーダ（φ1.０mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃で３
時間乾燥させた後、１２〜３２メッシュに整粒し、徐放
性顆粒剤徐放部II４００ｇを得た。
ルボキシメチルセルロースナトリウム７５ｇ及びエチル
セルロース（日商岩井、エトセルＥＣ−Ｎ７；商品名）
５０ｇを加えて混合後、局方エタノール１５０ｇを徐々
に撹拌しながら加えて練合した。この練合物をイクスト
ルーダ（φ1.０mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃で３
時間乾燥させた後、１２〜３２メッシュに整粒し、徐放
性顆粒剤徐放部II４００ｇを得た。
【００４３】次に、これらの速放性顆粒剤、徐放性顆粒
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ１重量部、2.５重量
部、2.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部
に対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせてなる複合
粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.２ｇ（ウルソデ
スオキシコール酸６００mg含有）としてストリップパッ
ケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ１重量部、2.５重量
部、2.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部
に対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせてなる複合
粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.２ｇ（ウルソデ
スオキシコール酸６００mg含有）としてストリップパッ
ケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
【００４４】
【実施例２】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸２５０ｇ、部分アルファー化
デンプン１２０ｇ、微結晶セルロース７０ｇ、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ及びポリビニルピ
ロリドン１０ｇを加えて混合した後、３０％(W/W）エタ
ノール含有水溶液２５０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練
合した。この練合物をイクストルーダ（φ0.５mm）を用
いて造粒し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた
後、４２〜８０メッシュに整粒し、速放性細粒剤３５０
ｇを得た。
デンプン１２０ｇ、微結晶セルロース７０ｇ、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ及びポリビニルピ
ロリドン１０ｇを加えて混合した後、３０％(W/W）エタ
ノール含有水溶液２５０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練
合した。この練合物をイクストルーダ（φ0.５mm）を用
いて造粒し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた
後、４２〜８０メッシュに整粒し、速放性細粒剤３５０
ｇを得た。
【００４５】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− ウルソデスオキシコール酸１５０ｇ、乳糖９7.５ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース２2.５ｇ及びカルボキシビ
ニルポリマー１５ｇを加えて混合した後、これにメタア
クリル酸コポリマーＳ（樋口商会、オイドラギットＳ−
１００；商品名）１５ｇに局方エタノール２５０ｇを加
えて溶解した液を徐々に加えて３分間撹拌練合した。こ
の練合物をイクストルーダ（φ0.５mm）を用いて造粒
し、５５〜６０℃で３時間乾燥後、４２〜８０メッシュ
に整粒して徐放性細粒剤徐放部Ｉ２２０ｇを得た。
ドロキシプロピルセルロース２2.５ｇ及びカルボキシビ
ニルポリマー１５ｇを加えて混合した後、これにメタア
クリル酸コポリマーＳ（樋口商会、オイドラギットＳ−
１００；商品名）１５ｇに局方エタノール２５０ｇを加
えて溶解した液を徐々に加えて３分間撹拌練合した。こ
の練合物をイクストルーダ（φ0.５mm）を用いて造粒
し、５５〜６０℃で３時間乾燥後、４２〜８０メッシュ
に整粒して徐放性細粒剤徐放部Ｉ２２０ｇを得た。
【００４６】−徐放性粒状剤徐放部II− ウルソデスオキシコール酸１５０ｇ、乳糖９６ｇ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム３０ｇ、エチルセル
ロース１５ｇ、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マー（樋口商会、オイドラギットＲＳ；商品名）９ｇを
加えて混合した後、局方エタノール１６０ｇを徐々に加
えて５分間撹拌練合した。この練合物をイクストルーダ
（φ0.５mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃で３時間乾
燥させた後、４２〜８０メッシュに整粒して徐放性細粒
剤徐放部II２４０ｇを得た。
ボキシメチルセルロースナトリウム３０ｇ、エチルセル
ロース１５ｇ、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マー（樋口商会、オイドラギットＲＳ；商品名）９ｇを
加えて混合した後、局方エタノール１６０ｇを徐々に加
えて５分間撹拌練合した。この練合物をイクストルーダ
（φ0.５mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃で３時間乾
燥させた後、４２〜８０メッシュに整粒して徐放性細粒
剤徐放部II２４０ｇを得た。
【００４７】次に、これらの速放性細粒剤、徐放性細粒
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ３重量部、1.５重量
部、1.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部
に対し、徐放性粒状剤が１重量部組み合わせてなる複合
粒状剤とした。これを１製剤投与単位0.６ｇ（ウルソデ
スオキシコール酸３００mg含有）としてストリップパッ
ケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ３重量部、1.５重量
部、1.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部
に対し、徐放性粒状剤が１重量部組み合わせてなる複合
粒状剤とした。これを１製剤投与単位0.６ｇ（ウルソデ
スオキシコール酸３００mg含有）としてストリップパッ
ケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
【００４８】
【実施例３】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸３２０ｇ、乳糖４８ｇ、微結
晶セルロース２０ｇ及びヒドロキシプロピルスターチ１
２ｇを加えて混合した後、１５％(W/W) エタノール含有
水溶液１６０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合した。こ
の練合物をスピードミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて
造粒し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、６
０〜１２０メッシュに整粒し、速放性細粒剤３００ｇを
得た。
晶セルロース２０ｇ及びヒドロキシプロピルスターチ１
２ｇを加えて混合した後、１５％(W/W) エタノール含有
水溶液１６０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合した。こ
の練合物をスピードミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて
造粒し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、６
０〜１２０メッシュに整粒し、速放性細粒剤３００ｇを
得た。
【００４９】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− エチルセルロース９０ｇをジクロルメタン１５００ｇに
加えて超音波処理して溶解した液にウルソデスオキシコ
ール酸２１０ｇを加えて撹拌しながら均一な懸濁液を調
製し、噴霧乾燥造粒装置を用いて常法に従って造粒し、
８０〜１５０メッシュに整粒して徐放性細粒剤徐放部Ｉ
２５０ｇを得た。
加えて超音波処理して溶解した液にウルソデスオキシコ
ール酸２１０ｇを加えて撹拌しながら均一な懸濁液を調
製し、噴霧乾燥造粒装置を用いて常法に従って造粒し、
８０〜１５０メッシュに整粒して徐放性細粒剤徐放部Ｉ
２５０ｇを得た。
【００５０】−徐放性粒状剤徐放部II− エチルセルロース９０ｇ、アミノアルキルメタアクリレ
ートコポリマー３０ｇをジクロルメタン１５００ｇに加
えて超音波処理して溶解した液にウルソデスオキシコー
ル酸１８０ｇを加えて撹拌しながら均一な懸濁液を調製
し、噴霧乾燥造粒装置を用いて常法に従って造粒し、８
０〜１５０メッシュに整粒して徐放性細粒剤徐放部II２
６０ｇを得た。
ートコポリマー３０ｇをジクロルメタン１５００ｇに加
えて超音波処理して溶解した液にウルソデスオキシコー
ル酸１８０ｇを加えて撹拌しながら均一な懸濁液を調製
し、噴霧乾燥造粒装置を用いて常法に従って造粒し、８
０〜１５０メッシュに整粒して徐放性細粒剤徐放部II２
６０ｇを得た。
【００５１】次に、これらの速放性細粒剤、徐放性細粒
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ１重量部、２重量
部、３重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部に
対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせてなる複合粒
状剤とした。これを１製剤投与単位0.９ｇ（ウルソデス
オキシコール酸６００mg含有）としてストリップパッケ
ージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ１重量部、２重量
部、３重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部に
対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせてなる複合粒
状剤とした。これを１製剤投与単位0.９ｇ（ウルソデス
オキシコール酸６００mg含有）としてストリップパッケ
ージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
【００５２】
【実施例４】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸２１０ｇ、乳糖２４ｇ、トウ
モロコシデンプン４５ｇ、架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム１２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース９ｇを加えて混合した後、３０％(W/W) エタノ
ール含有水溶液１１０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合
した。この練合物をスピードミル（２mm巾ヘリンボン）
を用いて造粒し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させ
た後、６０〜１５０メッシュに整粒し、速放性細粒剤２
２０ｇを得た。
モロコシデンプン４５ｇ、架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム１２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース９ｇを加えて混合した後、３０％(W/W) エタノ
ール含有水溶液１１０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合
した。この練合物をスピードミル（２mm巾ヘリンボン）
を用いて造粒し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させ
た後、６０〜１５０メッシュに整粒し、速放性細粒剤２
２０ｇを得た。
【００５３】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート（信越化学、ＡＱＯＡＴ〔ＨＦ〕；商品名）９０
ｇ、メチルセルロース３０ｇを３０％(W/W) エタノール
含有水溶液１２００ｇに加えて超音波処理して溶解した
液にウルソデスオキシコール酸１８０ｇを加えて撹拌し
ながら均一な懸濁液を調製した後、噴霧乾燥造粒装置を
用いて常法に従って造粒し、８０〜１５０メッシュに整
粒して徐放性粒状組成物徐放部Ｉ２３０ｇを得た。
ネート（信越化学、ＡＱＯＡＴ〔ＨＦ〕；商品名）９０
ｇ、メチルセルロース３０ｇを３０％(W/W) エタノール
含有水溶液１２００ｇに加えて超音波処理して溶解した
液にウルソデスオキシコール酸１８０ｇを加えて撹拌し
ながら均一な懸濁液を調製した後、噴霧乾燥造粒装置を
用いて常法に従って造粒し、８０〜１５０メッシュに整
粒して徐放性粒状組成物徐放部Ｉ２３０ｇを得た。
【００５４】−徐放性粒状剤徐放部II− アミノアルキルメタアクリレートコポリマー１０５ｇを
ジクロルメタン２０００ｇに加えて超音波処理して溶解
した液にステアリン酸マグネシウム１５ｇ、ウルソデス
オキシコール酸１８０ｇを加えて撹拌しながら均一な懸
濁液を調製した後、噴霧乾燥造粒装置を用いて常法に従
って造粒し、８０〜１５０メッシュに整粒して徐放性粒
状組成物徐放部II２１０ｇを得た。
ジクロルメタン２０００ｇに加えて超音波処理して溶解
した液にステアリン酸マグネシウム１５ｇ、ウルソデス
オキシコール酸１８０ｇを加えて撹拌しながら均一な懸
濁液を調製した後、噴霧乾燥造粒装置を用いて常法に従
って造粒し、８０〜１５０メッシュに整粒して徐放性粒
状組成物徐放部II２１０ｇを得た。
【００５５】次に、これらの速放性細粒剤、徐放性粒状
組成物徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ1.５重量部、３
重量部、1.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重
量部に対し、徐放性粒状剤が３重量部組み合わせてなる
複合粒状剤とした。これを１製剤投与単位0.８ｇ（ウル
ソデスオキシコール酸５００mg含有）としてストリップ
パッケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
組成物徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ1.５重量部、３
重量部、1.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重
量部に対し、徐放性粒状剤が３重量部組み合わせてなる
複合粒状剤とした。これを１製剤投与単位0.８ｇ（ウル
ソデスオキシコール酸５００mg含有）としてストリップ
パッケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
【００５６】
【実施例５】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸２７０ｇ、部分アルファー化
デンプン１５ｇ、架橋カルボキシメチルセルロース６ｇ
及びヒドロキシプロピルセルロース９ｇを加えて混合し
た後、３０％(W/W) エタノール含有水溶液１２０ｇを徐
々に加えて２分間撹拌練合した。この練合物をスピード
ミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて造粒し、次いで５５
〜６０℃で３時間乾燥させた後、４８〜１２０メッシュ
に整粒し、速放性細粒剤２４５ｇを得た。
デンプン１５ｇ、架橋カルボキシメチルセルロース６ｇ
及びヒドロキシプロピルセルロース９ｇを加えて混合し
た後、３０％(W/W) エタノール含有水溶液１２０ｇを徐
々に加えて２分間撹拌練合した。この練合物をスピード
ミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて造粒し、次いで５５
〜６０℃で３時間乾燥させた後、４８〜１２０メッシュ
に整粒し、速放性細粒剤２４５ｇを得た。
【００５７】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− ウルソデスオキシコール酸２００ｇ、乳糖１４０ｇ、ポ
リビニルアルコール２０ｇ及びプルラン（林原商事、プ
ルランＰＩ−２０；商品名）４０ｇを加えて混合後、水
２３０ｇを徐々に加えて５分間撹拌練合した。この練合
物をイクストルーダ（φ0.５mm）を用いて造粒し、５５
〜６０℃で３時間乾燥させた後、４８〜１００メッシュ
に整粒し、徐放性細粒剤徐放部Ｉ２８０ｇを得た。
リビニルアルコール２０ｇ及びプルラン（林原商事、プ
ルランＰＩ−２０；商品名）４０ｇを加えて混合後、水
２３０ｇを徐々に加えて５分間撹拌練合した。この練合
物をイクストルーダ（φ0.５mm）を用いて造粒し、５５
〜６０℃で３時間乾燥させた後、４８〜１００メッシュ
に整粒し、徐放性細粒剤徐放部Ｉ２８０ｇを得た。
【００５８】−徐放性粒状剤徐放部II− パラフィンワックス８０ｇ、ステアリン酸２０ｇを加え
て８０〜９０℃に加熱溶融した後、これにウルソデスオ
キシコール酸１６０ｇ、乳糖１４０ｇを加えて３分間撹
拌練合した。次いで撹拌しながら室温まで冷却して固化
した後、スピードミル（１６＃スクリーン）で粉砕し、
４８〜１００メッシュに整粒して徐放性粒状剤組成物徐
放部II３２０ｇを得た。
て８０〜９０℃に加熱溶融した後、これにウルソデスオ
キシコール酸１６０ｇ、乳糖１４０ｇを加えて３分間撹
拌練合した。次いで撹拌しながら室温まで冷却して固化
した後、スピードミル（１６＃スクリーン）で粉砕し、
４８〜１００メッシュに整粒して徐放性粒状剤組成物徐
放部II３２０ｇを得た。
【００５９】次に、これらの速放性細粒剤、徐放性細粒
剤徐放部Ｉ及び粒状組成物徐放部IIをそれぞれ１重量
部、１重量部、４重量部の割合で混合し、速放性粒状剤
１重量部に対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせて
なる複合粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.２ｇ
（ウルソデスオキシコール酸６００mg含有）としてスト
リップパッケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を
得た。
剤徐放部Ｉ及び粒状組成物徐放部IIをそれぞれ１重量
部、１重量部、４重量部の割合で混合し、速放性粒状剤
１重量部に対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせて
なる複合粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.２ｇ
（ウルソデスオキシコール酸６００mg含有）としてスト
リップパッケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を
得た。
【００６０】
【実施例６】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸１８０ｇ、マンニット６９
ｇ、微結晶セルロース１５ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム２2.５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース１3.５ｇを加えて混合後、１５％(W/W) エタノール
含有水溶液１５０ｇを徐々に加えて３分間撹拌練合し
た。この練合物をイクストルーダ（φ1.０mm）を用いて
造粒し、５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、１６〜４
８メッシュに整粒し、速放性顆粒剤２５０ｇを得た。
ｇ、微結晶セルロース１５ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム２2.５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース１3.５ｇを加えて混合後、１５％(W/W) エタノール
含有水溶液１５０ｇを徐々に加えて３分間撹拌練合し
た。この練合物をイクストルーダ（φ1.０mm）を用いて
造粒し、５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、１６〜４
８メッシュに整粒し、速放性顆粒剤２５０ｇを得た。
【００６１】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− ウルソデスオキシコール酸２００ｇ、乳糖１７５ｇ、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化
学、ＨＰＭＣＰ〔ＨＰ−５５〕；商品名）７５ｇ及びア
ルギン酸ナトリウム５０ｇを加えて混合後、水２４０ｇ
を徐々に加えて３分間撹拌練合した。この練合物をイク
ストルーダ（φ1.０mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃
で３時間乾燥させた後、１６〜４８メッシュに整粒し、
徐放性顆粒剤徐放部Ｉ４２０ｇを得た。
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化
学、ＨＰＭＣＰ〔ＨＰ−５５〕；商品名）７５ｇ及びア
ルギン酸ナトリウム５０ｇを加えて混合後、水２４０ｇ
を徐々に加えて３分間撹拌練合した。この練合物をイク
ストルーダ（φ1.０mm）を用いて造粒し、５５〜６０℃
で３時間乾燥させた後、１６〜４８メッシュに整粒し、
徐放性顆粒剤徐放部Ｉ４２０ｇを得た。
【００６２】−徐放性粒状剤徐放部II− ライスワックス１００ｇ、カルナバロウ５０ｇを加えて
８０〜９０℃に加熱溶融した後、これにウルソデスオキ
シコール酸３５０ｇを加えて３分間撹拌練合した。次い
で撹拌しながら室温まで冷却して固化した後、スピード
ミル（１２＃スクリーン）で粉砕し、１６〜４８メッシ
ュに整粒して徐放性顆粒剤徐放部II４００ｇを得た。
８０〜９０℃に加熱溶融した後、これにウルソデスオキ
シコール酸３５０ｇを加えて３分間撹拌練合した。次い
で撹拌しながら室温まで冷却して固化した後、スピード
ミル（１２＃スクリーン）で粉砕し、１６〜４８メッシ
ュに整粒して徐放性顆粒剤徐放部II４００ｇを得た。
【００６３】次に、これらの速放性顆粒剤、徐放性顆粒
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ1.５重量部、2.５重
量部、２重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部
に対し、徐放性粒状剤が３重量部組み合わせてなる複合
粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.０ｇ（ウルソデ
スオキシコール酸５５０mg含有）としてストリップパッ
ケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ1.５重量部、2.５重
量部、２重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部
に対し、徐放性粒状剤が３重量部組み合わせてなる複合
粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.０ｇ（ウルソデ
スオキシコール酸５５０mg含有）としてストリップパッ
ケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
【００６４】
【実施例７】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸１５０ｇ、トウモロコシデン
プン１０５ｇ、微結晶セルロース１５ｇ、カルボキシメ
チルセルロース２１ｇ及びポリビニルピロリドン９ｇを
加えて混合した後、１５％(W/W) エタノール含有水溶液
１５０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合した。この練合
物をスピードミル（３mm巾ヘリンボン）を用いて造粒
し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、１２〜
４８メッシュに整粒し、速放性顆粒剤２５０ｇを得た。
プン１０５ｇ、微結晶セルロース１５ｇ、カルボキシメ
チルセルロース２１ｇ及びポリビニルピロリドン９ｇを
加えて混合した後、１５％(W/W) エタノール含有水溶液
１５０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合した。この練合
物をスピードミル（３mm巾ヘリンボン）を用いて造粒
し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、１２〜
４８メッシュに整粒し、速放性顆粒剤２５０ｇを得た。
【００６５】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− ウルソデスオキシコール酸３２０ｇ、カルボキシメチル
セルロースナトリウム４０ｇ及びアミノアルキルメタア
クリレートコポリマー１０ｇを加えて混合した後、これ
にヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、Ｔ
Ｃ−５Ｒ；商品名）３０ｇに水３５０ｇ加えて溶解した
液を徐々に加えて３分間撹拌練合した。
セルロースナトリウム４０ｇ及びアミノアルキルメタア
クリレートコポリマー１０ｇを加えて混合した後、これ
にヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、Ｔ
Ｃ−５Ｒ；商品名）３０ｇに水３５０ｇ加えて溶解した
液を徐々に加えて３分間撹拌練合した。
【００６６】この練合物をイクストルーダ（φ1.０mm）
を用いて造粒し、５５〜６０℃で３時間乾燥後、１２〜
４８メッシュに整粒して徐放性顆粒剤徐放部Ｉ３３０ｇ
を得た。
を用いて造粒し、５５〜６０℃で３時間乾燥後、１２〜
４８メッシュに整粒して徐放性顆粒剤徐放部Ｉ３３０ｇ
を得た。
【００６７】−徐放性粒状剤徐放部II− カルナバロウワックス８０ｇ、パルミチン酸１０ｇを加
えて８０〜９０℃に加熱溶融した後、これにウルソデス
オキシコール酸２１０ｇを加えて３分間撹拌練合した。
次いで撹拌しながら室温まで冷却して固化した後、スピ
ードミル（１２＃スクリーン）で粉砕し、１２〜４８メ
ッシュに整粒して徐放性顆粒剤徐放部II２４０ｇを得
た。
えて８０〜９０℃に加熱溶融した後、これにウルソデス
オキシコール酸２１０ｇを加えて３分間撹拌練合した。
次いで撹拌しながら室温まで冷却して固化した後、スピ
ードミル（１２＃スクリーン）で粉砕し、１２〜４８メ
ッシュに整粒して徐放性顆粒剤徐放部II２４０ｇを得
た。
【００６８】次に、これらの速放性顆粒剤、徐放性顆粒
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ0.５重量部、2.５重
量部、3.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量
部に対し、徐放性粒状剤が１１重量部組み合わせてなる
複合粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.２ｇ（ウル
ソデスオキシコール酸８００mg含有）としてストリップ
パッケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ0.５重量部、2.５重
量部、3.５重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量
部に対し、徐放性粒状剤が１１重量部組み合わせてなる
複合粒状剤とした。これを１製剤投与単位1.２ｇ（ウル
ソデスオキシコール酸８００mg含有）としてストリップ
パッケージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
【００６９】
【実施例８】 −速放性粒状剤− ウルソデスオキシコール酸１５０ｇ、マンニット９０
ｇ、トウモロコシデンプン３０ｇ、ヒドロキシプロピル
スターチ２１ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース９ｇ
を加えて混合した後、１５％(W/W) エタノール含有水溶
液１７０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合した。この練
合物をスピードミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて造粒
し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、３２〜
１００メッシュに整粒し、速放性細粒剤２４０ｇを得
た。
ｇ、トウモロコシデンプン３０ｇ、ヒドロキシプロピル
スターチ２１ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース９ｇ
を加えて混合した後、１５％(W/W) エタノール含有水溶
液１７０ｇを徐々に加えて２分間撹拌練合した。この練
合物をスピードミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて造粒
し、次いで５５〜６０℃で３時間乾燥させた後、３２〜
１００メッシュに整粒し、速放性細粒剤２４０ｇを得
た。
【００７０】−徐放性粒状剤徐放部Ｉ− ウルソデスオキシコール酸１６０ｇ、乳糖１００ｇ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム８０ｇ及びプルラ
ン４０ｇを加えて混合した後、これにエチルセルロース
２０ｇに局方エタノール２５０ｇを加えて溶解した液を
徐々に加えて３分間撹拌練合した。この練合物をスピー
ドミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて造粒し、５５〜６
０℃で３時間乾燥させた後、３２〜１００メッシュに整
粒し、徐放性細粒剤徐放部Ｉ３１０ｇを得た。
ルボキシメチルセルロースナトリウム８０ｇ及びプルラ
ン４０ｇを加えて混合した後、これにエチルセルロース
２０ｇに局方エタノール２５０ｇを加えて溶解した液を
徐々に加えて３分間撹拌練合した。この練合物をスピー
ドミル（２mm巾ヘリンボン）を用いて造粒し、５５〜６
０℃で３時間乾燥させた後、３２〜１００メッシュに整
粒し、徐放性細粒剤徐放部Ｉ３１０ｇを得た。
【００７１】−徐放性粒状剤徐放部II− エチルセルロース８０ｇ、アミノアルキルメタアクリレ
ートコポリマー２０ｇをエタノール：ジクロルメタン
（１：１）混液１８００ｇに加えて超音波処理して溶解
した液にウルソデスオキシコール酸１６０ｇ、ダイラク
トース１２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇを
加えて撹拌しながら均一な懸濁液を調製し、噴霧乾燥造
粒装置を用いて常法に従って造粒し、６０〜１２０メッ
シュに整粒して徐放性細粒剤徐放部II２８０ｇを得た。
ートコポリマー２０ｇをエタノール：ジクロルメタン
（１：１）混液１８００ｇに加えて超音波処理して溶解
した液にウルソデスオキシコール酸１６０ｇ、ダイラク
トース１２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇを
加えて撹拌しながら均一な懸濁液を調製し、噴霧乾燥造
粒装置を用いて常法に従って造粒し、６０〜１２０メッ
シュに整粒して徐放性細粒剤徐放部II２８０ｇを得た。
【００７２】次に、これらの速放性細粒剤、徐放性細粒
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ１重量部、３重量
部、２重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部に
対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせてなる複合粒
状剤とした。これを１製剤投与単位1.８ｇ（ウルソデス
オキシコール酸７５０mg含有）としてストリップパッケ
ージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
剤徐放部Ｉ及び徐放部IIをそれぞれ１重量部、３重量
部、２重量部の割合で混合し、速放性粒状剤１重量部に
対し、徐放性粒状剤が５重量部組み合わせてなる複合粒
状剤とした。これを１製剤投与単位1.８ｇ（ウルソデス
オキシコール酸７５０mg含有）としてストリップパッケ
ージ（ＳＰ包装）に充填して持続性製剤を得た。
【００７３】
【発明の効果】本発明の持続性製剤は、生体内の消化管
を考慮したｐＨ変化法による溶出試験において、従来製
剤と比べ長時間一定量の放出を維持し、又、胆管瘻ラッ
トモデルにおいても、初期の吸収は制御され、胆汁中へ
持続的にウルソデスオキシコール酸抱合体が排泄され、
明らかな徐放性が認められた。
を考慮したｐＨ変化法による溶出試験において、従来製
剤と比べ長時間一定量の放出を維持し、又、胆管瘻ラッ
トモデルにおいても、初期の吸収は制御され、胆汁中へ
持続的にウルソデスオキシコール酸抱合体が排泄され、
明らかな徐放性が認められた。
【００７４】よって、本製剤は、胆汁酸分泌の少ない就
寝前１日１回の服用で夜間に亙り持続的にウルソデスオ
キシコール酸が供給されることにより確実に治療効果を
高め、かつ大幅なコンプライアンスの改善が期待できる
もので、その有用性は大である。
寝前１日１回の服用で夜間に亙り持続的にウルソデスオ
キシコール酸が供給されることにより確実に治療効果を
高め、かつ大幅なコンプライアンスの改善が期待できる
もので、その有用性は大である。
【図１】本発明の実施例１、３、５の速放性粒状剤のｐ
Ｈ6.５における溶出試験結果を示すグラフ図である。
Ｈ6.５における溶出試験結果を示すグラフ図である。
【図２】本発明の実施例１、３、５の徐放性粒状剤徐放
部ＩのｐＨ7.０における溶出試験結果を示すグラフ図で
ある。
部ＩのｐＨ7.０における溶出試験結果を示すグラフ図で
ある。
【図３】本発明の実施例１、３、５の徐放性粒状剤徐放
部IIのｐＨ8.０における溶出試験結果を示すグラフ図で
ある。
部IIのｐＨ8.０における溶出試験結果を示すグラフ図で
ある。
【図４】本発明の実施例１、３、５の持続性製剤及び市
販製剤（ウルソサン錠５０mg）のｐＨ変化法による溶出
試験結果を示すグラフ図である。
販製剤（ウルソサン錠５０mg）のｐＨ変化法による溶出
試験結果を示すグラフ図である。
【図５】従来製剤を胆管瘻ラットに経口投与した時の胆
管カニューレより経時的に排出してくる胆汁中のウルソ
デスオキシコール酸（抱合体）量の測定結果を示すグラ
フ図である。
管カニューレより経時的に排出してくる胆汁中のウルソ
デスオキシコール酸（抱合体）量の測定結果を示すグラ
フ図である。
【図６】実施例１の持続性製剤を胆管瘻ラットに経口投
与した時の胆管カニューレより経時的に排出してくる胆
汁中のウルソデスオキシコール酸（抱合体）量の測定結
果を示すグラフ図である。
与した時の胆管カニューレより経時的に排出してくる胆
汁中のウルソデスオキシコール酸（抱合体）量の測定結
果を示すグラフ図である。
【図７】実施例５の持続性製剤を胆管瘻ラットに経口投
与した時の胆管カニューレより経時的に排出してくる胆
汁中のウルソデスオキシコール酸（抱合体）量の測定結
果を示すグラフ図である。
与した時の胆管カニューレより経時的に排出してくる胆
汁中のウルソデスオキシコール酸（抱合体）量の測定結
果を示すグラフ図である。
フロントページの続き (72)発明者 小口 真奈美 埼玉県浦和市田島４丁目24番３号 アート パレス浦和Ｎｏ．２ 203号
Claims (11)
- 【請求項１】 薬効成分としてウルソデスオキシコール
酸を含有する速放性粒状剤と徐放性粒状剤との組み合わ
せよりなる複合粒状剤であるウルソデスオキシコール酸
持続性製剤。 - 【請求項２】 速放性粒状剤がウルソデスオキシコール
酸、デンプン類若しくは糖類若しくはセルロース類から
選ばれた一種又は二種以上の賦形剤、崩壊剤及び結合剤
を配合してなる複合粒状剤であることを特徴とする請求
項１記載のウルソデスオキシコール酸持続性製剤。 - 【請求項３】 徐放性粒状剤がウルソデスオキシコール
酸及び親水性高分子、疎水性高分子若しくは腸溶性物質
から選ばれた一種又は二種以上の放出制御基剤とを配合
してなる徐放部Ｉ並びに疎水性高分子、ワックス類、ロ
ウ類又は高級脂肪酸若しくはその金属塩から選ばれた一
種又は二種以上の放出制御基剤を配合してなる徐放部II
を組み合わせた複合粒状剤であることを特徴とする請求
項１記載のウルソデスオキシコール酸持続性製剤。 - 【請求項４】 薬効成分であるウルソデスオキシコール
酸が製剤全重量中、速放性粒状剤に対し５０〜９０重量
％、徐放性粒状剤徐放部Ｉに対し４０〜８０重量％、徐
放性粒状剤徐放部IIに対し４０〜７０重量％配合してな
る複合粒状剤であることを特徴とする請求項１記載のウ
ルソデスオキシコール酸持続性製剤。 - 【請求項５】 徐放性粒状剤徐放部Ｉの放出制御基剤が
製剤全重量に対し５〜４０重量％配合され、徐放部IIの
放出制御基剤が製剤全重量に対し２〜５０重量％配合さ
れてなることを特徴とする請求項３記載のウルソデスオ
キシコール酸持続性製剤。 - 【請求項６】 徐放性粒状剤がｐＨ6.５〜７で一定に放
出するように調節された徐放部ＩとｐＨ7.５〜８で一定
に放出するように調節された徐放部IIとの組み合わせよ
りなることを特徴とする請求項３又は５記載のウルソデ
スオキシコール酸持続性製剤。 - 【請求項７】 徐放性粒状剤の配合量が速放性粒状剤１
重量部に対し１〜１１重量部となるように組み合わされ
た複合粒状剤であることを特徴とする請求項１、２、３
又は４記載のウルソデスオキシコール酸持続性製剤。 - 【請求項８】 徐放部IIの配合量が徐放性粒状剤徐放部
Ｉ１重量部に対し0.５〜４重量部となるように組み合わ
された複合粒状剤であることを特徴とする請求項３、
５、６又は７記載のウルソデスオキシコール酸持続性製
剤。 - 【請求項９】 速放性粒状剤及び徐放性粒状剤が細粒組
成物、顆粒組成物又は粒状組成物であることを特徴とす
る請求項１〜８のいずれか１記載のウルソデスオキシコ
ール酸持続性製剤。 - 【請求項１０】 徐放性粒状剤がマトリックス細粒、マ
トリックス顆粒、マトリックス粒状組成物、コーティン
グ細粒、コーティング顆粒又はコーティング粒状組成物
であることを特徴とする請求項１、３〜８又は９記載の
ウルソデスオキシコール酸持続性製剤。 - 【請求項１１】 薬効成分であるウルソデスオキシコー
ル酸が１投与単位として３００〜８００mg含有され、１
製剤単位重量が0.５〜1.８ｇであることを特徴とする請
求項１記載のウルソデスオキシコール酸持続性製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3148404A JPH0624991A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | ウルソデスオキシコール酸持続性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3148404A JPH0624991A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | ウルソデスオキシコール酸持続性製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0624991A true JPH0624991A (ja) | 1994-02-01 |
Family
ID=15452028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3148404A Pending JPH0624991A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | ウルソデスオキシコール酸持続性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0624991A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN114515268A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-20 | 上海宣泰医药科技股份有限公司 | 熊去氧胆酸药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
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1991
- 1991-06-20 JP JP3148404A patent/JPH0624991A/ja active Pending
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